[LT] Išradimas liečia transderminę terapinę sistemą, leidžiančią uždėti fizostigminą ant odos, susidedančią iš aktyviai medžiagai nelaidaus dengiamojo sluoksnio, lipnaus rezervuaro sluoksnio ir, atskiraisatvejais, atskiriamo apsauginio sluoksnio; rezervuaro sluoksnį sudaro 10-90 svorio % polimerinės medžiagos, parinktos iš grupės, susidedančios iš blok-kopolimerų stireno ir 1,3-dienų pagrindu, poliizobutilenų, polimerų akrilat- ir/arba metakrilat-pagrindu ir hidridintos kanifolijos esterių, o taip pat turi 0-30 svorio % plastifikatoriaus angliavandenilių ir/arba esterių pagrindu ir 0,1-20 svorio % fizostigmino.
[EN]
[0001] Išradimas liečia transderminę terapinę sistemą, kurios aktyviąja dalimi yra fizostigminas, o taip pat jos pagaminimo būdą.
[0002] Fizostigmino panaudojimas Alchaimerio ligos gydymui yra aprašytas literatūroje, o medžiagos poveikis įvairių autorių yra vertinamas skirtingai. Kadangi šis alka-loidas pasižymi aukštu pirmojo praėjimo efektu - fizostigmino biorezorbcij a priėmus peroraliai sudaro 5%-ta rezultatų įvairovė aiškinama nuo priėmimo būdo.
[0003] Vokietijos akceptuotoje paraiškoje -DE-OS Nr. 3528979 aprašyta sudėtis, kurioje šalia fizostigmino yra vidutinio ilgio grandinės karboninė rūgštis; ši sudėtis ga-li būti užtepta ant binto, tarpinės arba kompreso, kurie pritvirtinami raiščiu. Toks naudojimo būdas nesu-daro terapinės sistemos, kuriai numatoma, kad bintas, tarpinė arba kompresas aprūpinti rezervuaro vidiniu sluoksniu, nelaidžia perforuota apsaugine plėvele arba nelaidžia apsaugine folija, o tarp rezervuaro ir odos patalpinama anksčiau neaprašyta reguliuojama difuzinė membrana. Nei reguliuojama difuzinė membrana, nei ap-sauginės plėvelės anksčiau nebuvo aprašytos. Karboninės rūgštys nurodomos specialiai kaip aktyvi transporto priemonė vaisto perėjimui per odą, nes negalima kitaip nurodyti vaisto praėjimą per odos barjerą. Tačiau ši nuomonė nėra moksliškai pagrįsta.
[0004] Vokietijos patente DE-PS Nr. 3606892 aprašytas prolon-guotas fizostigmino ir kitų biologiškai aktyvių medžia-gų panaudojimas transdermaliai. Tiksli receptūra neat-skleista, o priešingai, nurodoma į jau aprašytą recep-tūrą (JAV patentas -PS Nr. 3921363).
[0005] Šalia neapibrėžtų panaudojimo transderminės terapinės sistemos pavyzdžių, nei vienoje iš šių akceptuotų pa-raiškų nenurodoma jau apie žinomą fizostigmino nešta-
[0006] bilumą ( Eber W., Pharmaz. Ztg., 37, 483( 1988) ; Herzig J., Mayer H., Mh. Chem., 18, 379( 1897) ; Herzig J., Liet. H., ten pat, 39, 285( 1918) ; Solvay A. A., J. Chem. Soc. ( London), 101 , 978( 1912).
[0007] Fizostigmino nestabilumas dėl jo greito skilimo, labai susiaurina jo panaudojimo galimybes farmacijoje.
[0008] Todėl išradimo tikslu yra pagaminti fizostigmino arba jo farmaciškai tinkamų druskų transderminės terapinės sistemos vaistinę formą, kuri per 24 valandas kontro-liuojamai atiduotų fizostigminą arba jo farmaciškai tinkamą druską ir garantuotų, kad fizostigminas pagamintoje transderminėje sistemoje laikant žymiai ne-skiltų .
[0009] Tikslas pasiekiamas, kai iš specialios medžiagos pagamintame rezervuaro sluoksnyje laikomas fizostigminas arba jo farmaciškai tinkama druska, be to, šios trans-derminės sistemos rezervuaro sluoksnio komponentai, bū-tent polimerai, dervos arba plastifikatoriai neturi nei laisvų hidroksilinių grupių, nei polietoksigrupių. Der-voms ir plastifikatoriams polimeriniam sluoksniui pagaminti parenkami junginiai iš esterių arba anglia-vandenilių klasės.
[0010] Aktyvios medžiagos stabilumas, gaminant transderminę sistemą, gali būti pagerintas parenkant tinkamą tirpikli, arba jų mišinį.
[0011] Duotu atveju pirmenybė teikiama tokiems tirpikliams arba jų mišiniams, kurie virdami žemoje temperatūroje, o, be to, atsargiai džiovinami, užtikrina labai nežymų kiekį liekamosios drėgmės, mažiau negu 0, 5%, dar ge-riau, kai mažiau negu 0, 4%.
[0012] Todėl išradimo objektu yra transderminė terapinė sistema, leidžianti uždėti fizostigminą ant odos, susidedanti iš nelaidaus aktyviai medžiagai dengiamojo sluoksnio, lipnaus rezervuarinio sluoksnio, ir, jeigu reikia, atskiriamo apsauginio sluoksnio; rezervuaro sluoksnis susideda iš 10-90 svorio % polimerinės me-džiagos, parinktos iš blok-kopolimerų stireno ir 1,3-dieno pagrindu, poliizobutilenų, akrilat- ir/arba metakrilat- polimerų ir hidrintos kanifolijos esterių pagrindu:, iš 0-30 svorio % plastifikatoriaus anglia-vandenilių ir/arba esterių pagrindu ir 0,1-20 svorio % fizostigmino.
[0013] Be to, nelaidus aktyviai medžiagai dengiamasis sluoksnis gali būti iš elastingos arba neelastingos me-džiagos. Medžiagos, naudojamos jo gamybai - tai poli-merinės plėvelės arba metalinė folija, tokia, kaip aliuminio folija - gali būti panaudotos kaip tokios, arba padengtos polimeriniu substratu. Be to, gali būti panaudotos tekstilės skiautės, jeigu rezervuaro komponentai dėl jų fizikinių savybių, neprasiskverbia pro jas. Pirmenybė teikiama tokiai formai, kurioje dengiamasis sluoksnis sudarytas iš kompozicinės medžiagos - plėvelė, gaunama užpurškiant aliuminio. Rezervuaro sluoksnis susideda iš polimerinės matricos ir aktyviosios medžiagos, be to, polimerinė matrica pasižymi tokiomis savybėmis, kurios užtikrina sistemos pat-varumą. Matrica susideda iš pagrindinio polimero ir, atskirais atvejais, iš įprastų priedų. Pagrindinis polimeras parenkamas atsižvelgiant i, fizostigmino che-mines ir fizikines savybes. Polimerų pavyzdžiais yra kaučiukas, i ji panašūs polimerai, sintetiniai homo- ir ko- arba blok-polimerai, poliakrilo rūgšties esteris arba jo kopolimerai. Iš principo kalbama apie visus polimerus, naudojamus kontaktinių klijų gamybai, fizio-logiškai nekenksmingi ir neardo fizostigmino. Ypač tin-kamais yra tokie polimerai, kurie susideda iš blok-polimerų stireno ir 1,3-dienų pagrindu, poliizobutilenų arba iš polimerų akrilatų ir/arba metakrilatų pagrindu. Iš blok-kopolimerų stireno ir 1,3-dienų pagrindu, tinkamiausiu yra linijinis stireno-izopreno-blok-kopolimeras .
[0014] Tinkamiausiu polimeru akrilatų pagrindu yra 2-etilheksilakrilato ir akrilato kopolimeras, vinilacetato ir akrilo rūgšties su arba be titano chelatinio esterio. Kaip metakrilatai, tinkami yra kopolimerai dimetilaminoetilmetakrilato ir neutralaus metakrilo rūgšties esterio pagrindu.
[0015] Hidrintos kanifolijos esterių pavyzdžiu gali būti iš dalies jos metilo arba glicerino esteriai.
[0016] Galimų priedų pobūdis priklauso nuo naudojamo polimero ir aktyviosios medžiagos: pagal jų veikimą jie skirs-tomi \ plastifikatorius, lipnumo modifikatorius, stabi-lizatorius, nešiklius, priedus, reguliuojančius difu-ziją ir prasiskverbimą, ir užpildus. Medžiagos, kurios yra fiziologiškai nekenksmingos, apie kurias čia kalbama, specialistams yra žinomos.
[0017] Rezervuaro sluoksnis pasižymi tokiomis lipnumo savy-bėmis, kurios užtikrina ilgalaiki kontaktą su oda. Tin-kamų plastifikatorių pavyzdžiais galima nurodyti dikar-boninių rūgščių diesterius, pvz., di-n-butiladipatą, o taip pat trigliceridus, iš dalies, kokoso aliejaus kaprilo/kaprino rūgščių su vidutinio ilgio grandine trigliceridus. Kitu tinkamo plasti fikatoriaus pavyzdžiu yra izopropilmiristatas, dioksilcikloheksanas ir kt.
[0018] Galimas atskirti apsauginis sluoksnis, kuris liečiasi su rezervuaro sluoksniu ir kuris prieš naudojimą nuima-mas, susideda, pavyzdžiui, iš tokių pat medžiagų, kurios buvo naudojamos dengiamojo sluoksnio gamybai ir numatoma, kad jis bus gaminamas nuimamu, pvz., apdo-rojant silikonu. Kiti atskiriami apsauginiai sluoksniai - tai, pvz., politetrafluoretilenas, apdorotas popierius, celofanas, polivinilchloridas ir kt.
[0019] Jeigu siūlomas išradime liminentas prieš užnešant ap-saugini, sluoksnį bus padalintas pagal terapinio po-veikio formatą (pleistrą), tai apsauginio sluoksnio formatas gali turėti atsikišusius kraštus, kurių dėka šis sluoksnis gali būti lengvai pašalintas nuo pleistro .
[0020] Gaunama siūloma išradime transderminė terapinė sistema taip, kad aktyvią medžiagą sumaišo su lipnaus rezervuaro sluoksnio komponentais homogeniškai, po to užtepa ant nelaidaus aktyviai medžiagai dengiamojo sluoksnio, 0 po to tirpiklis/tirpikliai pašalinami.
[0021] Pabaigoje lipnus sluoksnis aprūpinamas apsauginiu sluoksniu .
[0022] Išradimas detaliau gali būti paaiškintas šiais pa-vyzdžiais
[0023] 20 g n-heptano ir 80g metiletilketono gerai sumaišoma. Šio tirpalo 90-yje gramų ištirpinama 7,2 g fizostigmino laisvos bazės pavidalu. Aktyviai medžiagai visiškai ištirpus, prideda 40 g porciją pilnai hidrintos kanifolijos glicerino esterio ir 40 g porciją linijinio stireno-izopropeno-stireno-blok-kopolimero, o taip pat 5,6 g kokoso aliejaus karpilo/kaprino rūgšties triglicerido ("trigliceridai su vidutinio ilgio grandine", DAV 8) . Ši, mišini, maišo tamsoje 8 vai. kambario tempe-ratūroje, o gautą mišini, 250 mkm pločio rakele užtepa ant padengtos aliuminiu ir silikonu polietileninės plėvelės.
[0024] Po 25 minučių džiovinimo 50°C temperatūroje pašalina tirpikli, ir klijingą sluoksnį uždengia 15 mk storio poliesterine plėvele. Su atitinkamu pjaunančiu instru-mentu išpjauna 16 cm2 plokštelę ir atskiria kraštus išpjauta gardele. Fig. 1 ir 2 vaizduoja 1 receptūros pavyzdžio grafikus. Grafikai parodo kontroliuojamą aktyvios medžiagos išsiskyrimą tiek natrio chlorido fiziologiniame tirpale, tiek ir per graužiko odos pa-vyzdi, .
[0025] Fig.l pavaizduota kreivė vientisa linija in vitro mėgi-niams, kurie buvo ištirti iš karto po pagaminimo. Štrichuota linija atitinka pavyzdžius, kurie buvo 3 mė-nesius laikyti kambario temperatūroje. Kadangi abi kreivės beveik vienodos, tai jos akivaizdžiai de-monstruoja aukščiau minėtą stabilumą. Fig. 2 taip pat parodo, kad pavyzdžių išsiskyrimo norma, kurie buvo tirti iškart po pagaminimo arba po 3 mėnesių laikymo, irgi apytikriai vienodos.
[0026] Aktyvios medžiagos stabilumas sistemoje nustatytas taip pat nustatant kieki, iš karto pagamintoje sistemoje ir po 3 mėnesių laikymo. Be to, pateikti tiek žinomi iš literatūros skilimo produktai - ezerolinas ir rubreze-rinas, tiek ir kiti, iki šiol literatūroje neaprašyti produktai.
[0027] 1 pleistrą su apsaugine plėvele sukarpo žirklėmis i, 4 dalis, apsauginę plėvelę atskiria, ir kartu su pleistro gabaliukais patalpina i, sandarų, šviesai ne-laidų stiklinį indą, kuriame įpilta 50 ml tetrahidro-furano ir purto bent 2 vai., po to 10 min. veikia ultragarsu ir galiausiai centrifūguoja.
[0028] Mėginį aukšto slėgio dujų chromatografijai skiedžia metanoliu ir dar kartą centrifūguoj a. Pabaigai fizostigmino kiekis centrifūgate nustatomas aukšto slėgio dujų chromatografijos metodu.
[0029] Vykdo 1 pavyzdžio metodiką, tik su tuo skirtumu, kad vietoje 5,6 g kaprilo/kaprino rūgščių trigliceridų naudoja 3,2 g di-n-butiladipato. Receptūros 2 išsiskyrimo grafikai pateikti fig. 3-4. Grafikai parodo kontro-liuojamą aktyvios medžiagos išsiskyrimą tiek fiziologiniame natrio chlorido tirpale, tiek ir per graužiko odą.
[0030] Kaip ir 1 pavyzdyje, vientisa linija parodo mėginio išsiskyrimą tuoj po jo pagaminimo. Štrichuota kreivė parodo mėginių išsiskyrimą, kurie buvo saugomi 3 mėn. kambario temperatūroje. Šių mėginių kreivės praeina taip pat beveik sutapdamos, taigi ir šiame pavyzdyje gautas stabilus pleistras.
[0031] Kaip ir pirmame pavyzdyje, buvo nustatytas fizostigmino kiekis po 3 mėnesių laikymo, nenustatant skilimo pro-duktų .
[0032] Į kolbą patalpino 2,0 g fizostigmino laisvos bazės pavidalu. Maišant pridėjo 25 g glicerino-kanifolijos 60%-nio esterio butanolyje ir 25 g 40%-nio stiren-butadien-blok-kopolimero tirpalo n-heptano ir butanono mišinyje santykiu 1:2. Gerai išmaišius, dar maišant prideda 2,5 g hidrintos kanifolijos metilo esterio ir 1,95 g kaprilo/kaprino rūgščių triglicerido.
[0033] Kitas operacijas atlieka taip, kaip tai aprašyta 1 pavyzdyje, o išsiskyrimo grafikai pavaizduoti fig. 5-6.
[0034] Grafikai parodo kontroliuojamą aktyvios medžiagos išsi-skyrimą tiek fiziologiniame natrio chlorido tirpale, tiek ir per graužiko odą.
[0035] Kaip ir 1 bei 2 pavyzdžiuose, vientisa linija parodo mėginio išsiskyrimą tuoj po pagaminimo. Kitaip, negu ankstesniuose pavyzdžiuose, buvo nustatytas išsisky-rimas ne tik po 3 mėn., bet ir po 6 mėnesių. Visos trys kreivės irgi beveik sutampa, todėl net ir po 6 mėnesių laikymo, išsiskyrimas bus toks pat, kaip ir ką tik pagamintame mėginyje.
[0036] Kaip ir 1 bei 2 pavyzdžiuose, aukšto slėgio dujų skys-čio chromatografijos metodas neparodo skilimo produktų po 6 mėnesių laikymo.
[0037] 8,5 g fizostigmino laisvos bazės pavidale kartu su 21,3 g katijoninio kopolimerizato dimetilaminoetilmerkaptilato pagrindu ir metakrilo rūgšties neutralių esterių iš-tirpina 21,4 gramuose etilacetato. Maišant prideda 8,5 g kaprilo/kaprino rūgščių trigliceridų ir 68,3 g nesotaus 2-etilheksilakrilat-akrilatkopolimero, vinilacetato ir akrilo rūgšties (50%-nio etilacetate). Il-giausiai, po pusės valandos maišymo kambario tempe-ratūroje, klijinga masė tampa homogeniška. Tolesni, ap-dirbimą atlieka taip, kaip tai aprašyta 1 pavyzdyje.
[0038] Išsiskyrimo duomenys pateikti fig. 7-8. Grafikai vaizduoja kontroliuojamą aktyvios medžiagos išsiskyrimą tiek fiziologiniame natrio chlorido tirpale, tiek ir per graužiko odą.
[0039] Taip pat, kaip ir ankstesniuose pavyzdžiuose, vientisa linija vaizduoja išsiskyrimą tuoj po jo pagaminimo. Tačiau kitaip, negu ankstesniuose pavyzdžiuose, buvo nustatytas išsiskyrimas ne tik po 3 mėnesių, bet ir po 6 laikymo. Visos 3 kreivės irgi beveik sutampa, tai parodo, kad ir po 6 mėnesių laikymo, išsiskyrimas yra toks pat, kaip ir tuoj pagaminus.
[0040] Taip pat, kaip ir ankstesniuose pavyzdžiuose, aukšto slėgio dujų-skysčio chromatografijos metodu, aprašytu 1 pavyzdyje, nėra skilimo produktų.
[0041] Operacijas atlieka kaip ir 4 pavyzdyje, tik su tokiu skirtumu, kad akrilato kopolimeras tirpinamas ne iki 50% etilacetate, o tirpiklių mišinyje (etilaceta-tas:etanolis:heptanas:metanolis = 64:25:9:2) iki 40%, ir turi susiuvimo agentą. Išsiskyrimo grafikai pateikti fig. 9-10.
[0042] Kaip ir aukščiau aprašytuose pavyzdžiuose, vientisa linija parodo mėginio išsiskyrimą tuoj po jo pagaminimo. Tačiau išsiskyrimas nustatytas ne tik po 3 mėnesių, bet ir po 6 mėnesių laikymo. Visos 3 kreivės irgi beveik sutampa, taigi ir po 6 mėnesių laikymo bus toks pat išsiskyrimas, kaip ir tuoj pagaminus. 5 pavyzdžio atveju reikia paminėti, kad fizostigminas nusodinamas tirpikliu, t. y. etanoliu, kuris gali hid-rolitiškai skaldyti šią biologiškai aktyvią medžiagą
[0043] (S. Phaipher, G. Bensen, L. Kiun, Pharmazic, 27, 639
[0044] (1972), tačiau be abejonių tai vyksta labai trumpai, ir be šviesos, o tirpiklis po užtepimo, bus visiškai iš-garintas atsargiai džiovinant. Remiantis šiuo aiškinimu nei pagrindinis polimeras, nei kieta derva, nei plastifikatorius neveiks i, biologiškai aktyvią medžiagą. Lemiamu veiksniu biologiškai aktyvios medžiagos stabilumui yra tai, kad naudojami polimerai, dervos ir plastifikatorius neturėtų laisvų hidroksilo ir poli-etoksigrupių, nes ta biologiškai aktyvios medžiagos dalis, kuri turi ištirpti, gali būti paveikta hidro-lizės. Todėl dervos ir plastifikatoriai parinkti iš esterių klasės.
[0045] Biologiškai aktyvios medžiagos stabilumui įtakos turi tirpiklio, arba, atitinkamai, tirpiklių mišinio pa-rinkimas. Tuo atveju, jeigu tirpiklis prieš džiovinimą kelias valandas veiks į fizostigminą, tai, būtinas kiekis aukštoje temperatūroje verdančio tirpiklio tam, kad nesusidarytų burbuliukų, būtų kuo mažesnis. Šiame išradime tai pasiekiama pavyzdžiuose 1-3 dėka to, kad parinktas mišinys iš butanono ir n-heptano, kuris sudaro azeotropinį mišinį - santykis butanono su n-heptanu sudaro 70:30, virimo temperatūra - 77°C; butanono virimo temperatūra - 7 9,6°C, o n-heptano - 98,5°C. Dėka to, atsargiai džiovinant, galima pasiekti liekamąją drėgmę mažesnę už 0,4%.
[0046] Kadangi poliakrilatai nelinkę sudaryti burbuliukų, tai pavyzdžiuose 4 ir 5 tokių priemonių nesiimta.
1. Transderminė terapinė sistema, susidedanti iš aktyviai medžiagai nepralaidaus dengiamojo sluoksnio, lipnaus rezervuaro sluoksnio ir, jeigu reikia, atskiriamo apsauginio sluoksnio, leidžianti uždėti fizostigminą ant odos, besiskirianti tuo, kad rezervuaro sluoksnį sudaro 10 - 90 svorio % polimerinės medžiagos, parinktos iš blok-kopolimerų stireno ir 1,3-dieno pagrindu, poliizobutilenų, polimerų akrilatų ir/arba metakrilatų pagrindu ir hidrintos kanifolijos esterių; iki 30 svorio % plastifikatoriaus angliavan-denilių ir/arba esterių pagrindu; 0,1 - 20 svorio % fizostigmino.
2. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga sudaryta iš linijinio stiren-izopren-stiren-blok-kopolimero.
3. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga sudaryta iš linijinio stiren-butadien-stiren-blok-kopolimero.
4. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga sudaryta iš savaime susisiuvančio 2-etilheksilakrilato, vinilacetato, akrilo rūgšties ir chelatinio titano esterio akrilat-kopolimero.
5. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga turi nesavaime susisiuvančio 2-etilheksilakrilato, vinilacetato akrilo rūgšties akrilat-kopolimero.
6. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinės medžiagos polimeras metakrilato pagrindu sudarytos iš kopolimero dimetilaminoetilmetakrilato ir metakrilo rūgšties neutralaus esterio pagrindu.
7. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinės medžiagos hidrintos kanifolijos esteriu yra jos metilo esteris.
8. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinės medžiagos hidrintos kanifolijos esteriu yra jos glicerino esteris .
9. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad rezervuaro sluoksnio plastifikatorius turi dioktilcikloheksano.
10. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad rezervuaro sluoksnio plastifikatorius turi di-n-butiladipato.
11. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad rezervuaro sluoksnio plastifikatorius turi triglicerido.
12. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad rezervuaro sluoksnio plastifikatorius turi izopropilmiristato.
13. Transderminės terapinės sistemos, nurodytos bet kuriame iš 1 - 12 punktų, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad rezervuaro sluoksnio kompo-nentus ištirpina žemai verdančiame tirpiklyje ir iš-džiovina iki maksimalios liekamosios drėgmės mažesnės negu 0,4 svorio %.
14. Transderminės terapinės sistemos gavimo būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja tirpiklių mišinį, susidedanti, iš butanono ir n-heptano.