[LT] Išradimas skirtas junginiams, kurių formulė yra I:@@@@@@@@@@@kurioje R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, OSO2CH3, OSO2CF3, OCF3 ir SCF3; arba farmaciškai tinkamoms jų druskoms, šių junginių gavimo būdams, farmacinėms kompozicijoms, į kurių sudėtį kaip aktyvus ingredientas įeina šie junginiai, ir jų panaudojimui neurodegeneracijos profilaktikai ir gydymui,
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas naujiems 3-hidroksiantranilo rūgšties (3-HANA) dariniams, jų ir tarpinių produktų gavimo būdams, naujoms farmacinėms kompozicijoms ir jų panaudojimui fermento 3-hidroksiantranilato oksigenazės 3-HAO, atsakingo už endogeninės neurotoksinės chinolino
[0002] 3-HAO yra fermentas kataboliniame triptofano kelyje, atsakingas už 3-hidroksiantranilo rūgšties pavertimą chinolino rūgštimi. Ir QUIN, ir jos biosintetinis fermentas 3-HAO buvo nustatyti ir graužiko, ir žmogaus smegenų audinyje. QUIN yra dirginanti amino rūgštis, veikianti per N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių, ir neseniai ji susilaukė dėmesio dėl jos, kaip endogeninio eksitotoksino, spėjamo vaidmens, susijusio su neurode-generaciniais susirgimais, tokiais kaip Huntingtono chorėja, apopleksijos/ smegenų ischemija, hipoksija, Alzhaimerio liga ir AIDS silpnaprotystės kompleksas, taip pat epilepsija. 3-HAO aktyvumo inhibitoriai turi akivaizdžią terapinę reikšmę ligoms, kurios gali būti laikomos didelio chinolino rūgšties pertekliaus pasekme.
[0003] 4-halogeninti substrato analogai buvo aprašyti kaip 3-HAO aktyvumo inhibitoriai. 1980 metais Parli C. J., Krieter P., Schmedt B. " Metabolism of 6-chloro-tryptophan to 4-chloroanthranilic acid: A potent inhibitor of 3-hydroxyanthranilic acid oxidase", Arch. Biochem. and Biophys., 203, pp. 161-166, 1980, buvo parodyta, kad 4-chloro-3-hidroksiantranilo rūgštis, 6-chlorotriptofano metabolitas, yra stiprus 3-HAO inhibitorius pelės ir kiaulės kepenyse ir inkstuose. Vėliau Heyes M. P.r Hutto B., Markey S. P. "4-chloro-3-hydroxyanthranilate inhibits brain 3-hydroxyanth-ranilate oxidase", Neurochem. Int. 13, pp. 405-408, 1988, buvo ištirta, kad 4-chloro-3-hidroksiantranilo rūgštis taip pat yra žiurkės smegenų 3-HAO
[0004] inhibitorius. 198 9 Todd W. P., Carpenter B., K. ir Schwarcz R. "Preparation of 4-halo-3-hydroxyanth-ranilates and demonstration of their inhibition of 3-hydroxyanthranilate oxygenase activity in rats and human brain tissue", Prep. Biochem. 19, pp. 155-165, 1989, parodė, kad 4-fluoro-, 4-chloro- ir 4-bromo-3-hidroksiantranilo rūgštis pasižymi labai panašia 3-HAO blokavimo potencija žiurkės ir žmogaus smegenyse.
[0005] Šis išradimas skirtas junginiams, galintiems inhibuoti fermentą 3-HAO su panašiais dydžiais IC50 ir didesniu stabilumu negu anksčiau žinomų šioje srityje junginių.
[0006] Ir taip, išradimas skirtas junginiui, kurio bendra formulė yra
[0007]
[0008] kurioje R 1 ir R 2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, išskyrus I formulės junginį, kur R1 ir R2=H, X=Br ir Y=Me; arba jo farmaciškai tinkamai druskai.
[0009] Kitas šio išradimo tikslas yra I formulės junginio gavimo būdas, susidedantis iš: A) tuo atveju, kai R 1 i• r R 2=H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra patenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, junginio, kurio formulė yra II:
[0010] kurioje X ir Y yra tokie, kai pibrėžta E) aukščiau, alkilinimo.
[0011] Kitas šio išradimo tikslas yra I formulės junginių gavimo tarpinių produktų sintezė, būtent:
[0012]
[0013] kurioje Z ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, išskyrus II formulės junginius, kur X ir Y=j odas; X=Br ir Y=CH3
[0014]
[0015] kurioje R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra
[0016] vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, ir PG yra apsauginė grupė, tokia kaip alkilas, Bn, SEM, MEM arba MOM, išskyrus III formulės junginius, kur R1 ir R2=H, X=OCH3, Y=Br, C1 arba OCH3, ir PG=CH3;
[0017]
[0018] kurioje R 1 ir R 2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02SF3, OCF3 ir SCF3, ir R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2,-trichloretilo;
[0019]
[0020] kurioje R 1 ir R 2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3; R3 ir PG yra parenkami iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM, iškyrus V
[0021] formulės jungini,, kur R1 ir R2=H, X=OCH3, Y=C1, PG ir R3=CH3;
[0022] ir
[0023]
[0024] kurioje X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, išskyrus VI formulės jungini,, kuriame X=Br ir Y=CH3.
[0025] Visame aprašyme ir pridedamoje apibrėžtyje bus taikoma toliau pateikiama definicija.
[0026] Jei nenurodyta kitaip, terminas "alkilas" reiškia linijinę arba šakotą žemesniojo alkilo grupę, geriau Ci-Cg alkilą. Minėto žemesniojo alkilo pavyzdžiai apima metilą, etilą, n-propilą, izo-propilą, antr.-butilą, t-butilą ir linijinės arba šakotos grandinės pentilą arba heksilą.
[0027] Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas " arilas" reiškia fenilą, naftilą, furilą, tienilą, piridilą arba pirolilo grupę, kuri pati pasirinktinai pakeista.
[0028] Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas "arilalkilas" reiškia žemesniojo alkilo grupę, kaip apibrėžta aukščiau, pakeistą arilo grupę, apibrėžta aukščiau. Minėto arilalkilo pavyzdžiai apima benzilą, fenetilą, fenilpropilą, fenilbutilą, 2,4-dimetoksil-fenilmetilą, furfurilą, 3-furilmetilą, toliletilą ir tenilą.
[0029] Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas "alkoksi" reiškia linijinę arba šakotą žemesniojo alkoksilo grupę, geriau C^-Cg alkoksilą. Minėto žemesniojo a'lkoksilo pavyzdžiai apima metoksilą, etoksilą, n-propoksilą, izo-propoksilą, n-butoksilą, izo-butoksilą, antr.-butoksilą, t-butoksilą ir linijinės arba šakotos grandinės pentoksilą ir heksoksilą.
[0030] Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas "alkiltio" reiškia linijinę arba šakotą žemesniojo alkiltio grupę, geriau C1-C6 alkiltio. Minėto žemesniojo alkiltio pavyzdžiai apima metiltio, etiltio, n-propiltio, izo-propiltio, n-butiltio, izo-butiltio, antr.-butiltio, t-butiltio ir linijinės arba šakotos grandinės pentiltio ir heksiltio.
[0031] Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas "ariltio" reiškia feniltio grupę, kurioje fenilo • žiedas yra galimai dar pakeistas žemesniuoju alkilu, žemesniuoju alkoksilu arba halogenu.
[0032] Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas "ariloksi" reiškia fenoksi grupę, kurioje fenilo žiedas yra galimai pakeistas žemesniuoju alkilu, žemesniuoju alkoksilu arba halogenu.
[0033] Jei nenurodyta arba nepažymėta kitaip, terminas "halogenas" reiškia fluorą, chlorą, bromą arba jodą.
[0034] Geriausias šiuo metu žinomas būdas įgyvendinti ši, išradimą yra naudoti 4,6-dibromo-3-hidroksiantranilo rūgštį arba 4,6-dichloro-3-hidroksiantranilo rūgštį. Junginiai pagal šį išradimą gali būti naudojami neurodegeneracijos profilaktikai ir gydymui, ypač tokiose būklėse, kaip apopleksija, smegenų ischemija, hipoksija, epilepsija, ir neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzhaimerio liga, daugiainfarktinė silpna-protystė, Huntingtono chorėja ir AIDS silpnaprotystės kompleksas, gydymui.
[0035] Žemiau aprašomi I formulės junginių gavimo būdai. Junginys, kurio bendra formulė yra I:
[0036]
[0037] kurioje R 1 ir R 2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gauti vienu iš tokių būdų.
[0038] A būdas. I formulės junginys, kur R1 ir R2 yra H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gautas iš II formulės junginių
[0039]
[0040] kurioje R 1 , R 2, X ir Y yra tokie, kaip apirėžti I formulėje ir R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2,-trichloretilo, deesterifikuoj ant pvz., baze, tokia kaip KOH, tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip MeOH, kambario temperatūroje arba padidintoje temperatūroje, arba alkil- ar arilSLi arba alkil- ar arilSNa, arba su Me3SiI, po to sureguliuojant pH, kad būtų gautas 3-hidroksiantranilo rūgšties darinys. Tuo atveju, kai R3=Bn, karboninė gūgštis gali būti gauta hidrogenolize su, pvz., H2 ir Pd/C arba PtS2. 2,2,2-trichloretilesteris gali būti suskaldytas, pvz., su Zn HOAc ir SEM-esteris, pvz., su TBAF DMPU.
[0041] D būdas. I formulės junginiai, kur R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gauti iš V formulės junginių
[0042]
[0043] kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti I formulėje redukciniu alkilinimu su, pvz., aldehidu, atitinkančiu R1, ir reduktoriumi, tokiu kaip NaCNBH3 ir HC1 tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip CH3CN, H20 arba MeOH. Mono- ir di-N-alkilinti dariniai gali būti išskirti, pvz., chromatografij a.
[0044] Ha būdas. II formulės junginiai, kur X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, alkilo, alkiltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti iš VII formulės junginių
[0045]
[0046] kurioje. X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti II formulėje ir PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM, deblokuojant, pvz., pagal B būdą.
[0047] IIc būdas. II formulės junginiai, kur X=Br, Cl arba I; Y arba parenkamas iš alkoksilo, alkilo, alkiltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, ODF3 ir SCF3, gali būti gauti iš IX formulės junginių
[0048]
[0049] kurioje X yra toks, kaip apibrėžtas II formulėje halogeninimu, pvz., pagal IIc būdą.
[0050] Ile būdas. II formulės junginiai, kur X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, gali būti gauti iš XI formulės junginių
[0051]
[0052] Illa būdas. III formulės junginiai, kur R1 ir R2=H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3 ir PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM ; gali būti gauti iš VIII formulės junginių
[0053]
[0054] kurioje X, Y, R1 ir PG yra tokie, kaip apibrėžti III formulėje IIIc būde, paveikiant XIII formulės jungini, pvz., H202 ir NaOH tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip
[0055] vanduo ir dioksanas. Tada sureguliuojamas pH, kad būtų gautas antranilo rūgšties darinys.
[0056] Illd būdas. III formulės junginiai, kur R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3; PG yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM; gali būti gauti iš V formulės junginių
[0057]
[0058] kurioje R1, R2, X, Y ir PG yra tokie, kaip apibrėžti III formulėje ir R yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2,-trichoretilo ir skiriasi nuo PG, deesterifikavimu, pvz., pagal C būdą.
[0059] Ule būdas. III formulės junginiai, kur R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir parenkami iš H, alkilo, arilo ir arialkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, fluoro, chloro, ciano, 0S02CH3, OCF3 ir SCF3; PG yra parenkamas iš alkilo ir Bn; gali būti gauti iš XVIII formulės junginių
[0060]
[0061] kuroje X, Y ir R3 yra tokie, kaip apibrėžti IV formulėje redukcija, pvz., pagal A būdą.
[0062] IVb būdas. IV formulės junginiai, kur R1 ir R^ yra vienodi arba skirtingi ir parenkami iš H, alkilo, arilo ir arilalkilo; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3; ir R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2-trichloretilo; gali būti gauti iš V formulės junginių
[0063]
[0064] kurioje X, Y ir R3 yra tokie, kaip apibrėžti IV formulėje alkilinimu, pvz., pagal E būdą.
[0065] Va būdas. V formulės junginiai, kur R 1 ir R 2 =H; X i•r Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3; R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM; gali būti gauti iš XV formulės junginių
[0066]
[0067] kurioje X, Y ir R3 ir PG yra tokie, kaip apibrėžti V formulėje Vb būde ir R4=t-Bu, t-Buo arba CF3, hidrolize su, pvz., rūgštimi, tokia kaip HC1(aq) arba CF3COOH, po to sureguliuojant pH, kad būtų gautas antranilo rūgšties darinys.
[0068] Vc būdas. V formulės junginiai, kurioje R1=H, alkilas, arilas arba arilalkilas; R 2=alkilas, arilas arba arilalkilas; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3; R3 ir PG yra parenkami iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM; gali būti gauti iš XVII formulės junginių
[0069]
[0070] kurioje R1, R2, X, Y ir PG yra tokie, kaip apibrėžti V formulėje Vd būde ir Z=0S02CF3, I arba Br, paveikiant XVIII formulės junginį, pvz., Pd(OAc)2, CO, 1,3-bis(difenilfosfino)-propano ir alkoholio, atitinkančio R3, mišiniu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip DMF arba dioksanas, turinčiame bazę, tokią kaip Et3N.
[0071] Ve būdas. V formulės junginiai, kur R1 ir R2=H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, alkilo, alkiltio, fluoralkilo, chloro, fluoro, ir OSF3; PG yra parenkamas iš alkilo, SEM ir MOM; gali būti gauti iš XII formulės junginių
[0072]
[0073] kurioje X ir Y ir R3 yra tokie, kaip apibrėžti VI formulėje VIa būde, redukcija, pvz., pagal A būdą.
[0074] VIb būdas. VI formulės junginiai, kur X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3; gali būti gauti iš XIX formulės junginių
[0075]
[0076] kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti formulėje VIc būde ir R3 yra parenkamas iš alkilo, Bn, SEM, MEM, MOM ir 2,2,2-trichloretilo, deesterifikacij a, pvz., pagal C būdą.
[0077] VId būdas. VI formulės junginiai, kur X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3; gali būti gauti iš XVII formulės junginių
[0078] kurioje X ir Y yra tokie, kaip apibrėžti VI formulėje VId būde ir R3 bei PG yra parenkami iš alkilo, Bn, SEM, MEM ir MOM, deesterifikavimu ir deblokavimu, pvz., pagal D būdą.
[0079] 4, 6- dibromo- 3- hidroksiantranilo rūgšties gavimas 4, 6- dibromo- 3- hidroksi- 2- nitrobenzoninė rūgštis
[0080] Į atšaldytą maišomą 3-hidroksi-2-nitrobenzoninės rūgšties (10.47 g, 0.57 mol) ir natrio acetato (9.85 g, 0.57 mol) mišinį HOAc (100 ml) , įlašinta Br2 (6.15 ml, 0.12 mol). Mišinys maišomas 60°C temperatūroje 68 valandas, tada atšaldytas iki kambario temperatūros, ir druskos nufiltruotos. Išgarinus filtratą, gautas likutis, kuris ištirpintas Et0Ac/H20 ir parūgštintas HC1 (2 M) . Vandeninė fazė ekstrahuota EtOAc ir mišrūs organiniai sluoksniai išdžiovinti virš MgS04 bei išgarinti, taip gaunant nevalytą produktą (18.9 g). Po gryninimo impulsine chromatografija (Si02, toluolas-HOAc) ir kristalinimo iš MeOH gautas antraštėje nurodytas junginys (15.37 g).
[0081] 13C BMR (DMSO-d6) 5 164.42, 146.93, 139.10. 130.48, 116.17, 108.14
[0082] MS (EI, 70Ev): m/z sant. int.) 339, 341, 343, (M+, 49, 98, 46) .
[0083] 4. 6- dibromo- 3- hidroksiantranilo rūgštis
[0084] 4,6-dibromo-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (4.09 g,
[0085] 12 mmol) ir PtS2 (160 mg, 0.62 irimo 1) EtOH (150 ml) buvo
[0086] hidrinami atmosferos slėgyje kambario temperatūroje 45 vai. Po filtravimo ir išgarinimo gautas nevalytas produktas 3.69 g), kuris gryninamas impulsine chromatografija (Si02r toluolas-EtOAc). Po apdorojimo aktyvuota medžio anglimi MeOH bei kristalinimo iš Me0H/H20 gautas antraštėje nurodytas junginys (2.51 g), lyd. t.: 162-164.5°C.
[0087] 13C BMR (DMSO-d6) : 5 167.69, 140.56, 139.95, 121.81, 117.23, 110.45.
[0088] MS (EI, 70eV):m/z sant. int.)309, 311, 313 (M+, 36, 72, 34) .
[0089] 2 pavyzdys A būdas
[0090] 4- bromo- 3- hidroksi- 6- metoksiantranilo rūgšties gavimas 4- bromo- 3- hidroksi- 6- metoksibenzoinė rūgštis
[0091] 3-hidroksi-6-metoksibenzoinė rūgštis1 (1.24 g, 7.40 mmol) ištirpinta acto rūgštyje (100 ml) , pašildant iki 60°C. Atšaldžius iki kambario temperatūros, įlašinta
[0092] bromo (0.38 ml, 7.4 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 3 valandas, tada tirpiklis išgarintas sumažintame slėgyje, taip gaunant 1.74 g nevalyto produkto. Po gryninimo silikagelio chromatografija (HOAc-toluolas 1:10) gauta 1.5 g antraštėje nurodyto junginio.
[0093] 1H BMR (CD3OD) : 8 7.38 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) .
[0094] 13C BMR (CD3OD) : 5 168.95, 154.07, 149.60, 121.31, 119.63, 119.02, 116,57, 57.68.
[0095] 4-bromo-3-hidroksi-6-metoksi-2-nitrobenzoinė rūgštis
[0096] Natrio nitratas (361 mg, 4,25 mmol) ištirpintas vandenyje (4 ml) ir pridėta LaN03.*6H20 (18 mg, 0,04 mmol) ir HC1 (12 M, 4 ml). Tirpalas buvo atšaldytas iki 0°C ir i, reakcijos mišinį pridėta 4-bromo-3-hidroksi-6-benzoinės rūgšties dietilo eteryje (20 ml) dalimis per 10 minučių. Lėtai pakėlus temperatūrą iki kambario temperatūros, mišinys maišomas 7 valandas. Po ekstrahavimo iš H20 bei CH2C12 (3x30 ml), organinės fazės išdžiovinimo MgS04, filtravimo ir išgarinimo sumažin-tame slėgyje gautas produktų mišinys. Išgryninus silikagelio chrmatografija (HOAc-EtOOAc-toluolas 1:2:8), gautas antraštėje nurodytas junginys (0.6 g).
[0097] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.)291/293 (M+, 21/19).
[0098] 4- bromo- 3- hidroksi- 6- metoksiantranilo rūgštis.
[0099] 4-bromo-3-hidroksi-6-metoksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (52 mg, 0.18 mmol) ištirpinta EtOH (7 ml) ir pridėta PtS2 (2 mg) . Po hidrinimo atmosferos slėgyje ir kambario temperatūroje 18 valandų, filtravimo, paskui
[0100] išgarinimo sumažintame slėgyje gauta 50 mg nevalyto produkto. Po gryninimo silikagelio kolonėlėje (HOAc-EtOAc—toluolas, 1:2:8) gauta 30 g antraštėje nurodyto junginio (95% grynumas pagal DESC).
[0101] 13C BMR (CD3OD) : 8 170 .82, 154.76, 145, 58, 137.80, 115.54, 102.08, 101.61, 57.62.
[0102] MS (EI, 70eV): m/z 261/163 (M\ 80/79).
[0103] 6- fluoro- 3- hidroksi- 4- propilantranilo rūgšties hidrochlorido gavimas
[0104] Alilo-[ 5-( 1, 1- dimetiletil) diraetilsililoksi- 2- fluorofe-nilo eteris
[0105] 5-[ (1,1-dimetiletil)dimetilsililoksi] -2-fluorofenolis (65 g, 0.27 mol) paveiktas alilo bromidu (40 ml, 0.46 mol) ir K2C03 (50 g, 0.36 mol) acetone (200 ml) virinant su grįžtamu šaldytuvu 6 valandas. Po tirpiklio išgarinimo, likučio padalinimo tarp vandens ir dietilo eterio (500 ml) , vandeninės fazės ekstrahavimo dietilo eteriu (250 ml) ir mišrios organinės fazės išdžiovinimo (MgS04) , paskui išgarinimo gautas alilo [[ 5—(1,1 — dimetiletil)dimetilsililoksi] -fluoro-fenil] eteris (75 g) kaip nevalytas produktas. Bandinys gryninamas kolonėlės chromatografija (Si02) , panaudojant EtOAc-heksaną 5:95 kaip eliuentą.
[0106] XH BMR (CDCI3) : 5 6.91 (dd, Jx=8.8 ir J2=ll.l Hz, 1H) , 6.46 (dd, J1=2.8 ir J2=7.2 Hz, 1H) , 6.37-6.32 (m, 1H) , 6.12-5.89 (m, 1H) , 5.42 (dm, J=17.1 Hz, 1H), 5.30 (dm, J=10.5 Hz, 1H), 4.56 (dt, Jx=l. 6 ir J2=3.7 Hz, 2H) , 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
[0107] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 282 (M+, 7).
[0108] Alilo- [ 5-(1,1-dimetiletil)dimetilsililoksi] -2-fluorfe-nilo eteris (70 g, 70% 0.17 mol), KF (28.8 g, 0.50 mol) ir CH3 (52.5 g, 0.37 mol) reagavo DMF (300 ml) kambario temperatūroje 1 vai. 15 min. Buvo pridėta kalio karbonato (27.6 g, 0.20 mol) ir mišinys maišomas per naktį, po to 4 valandas 60°C temperatūroje. Po tirpiklio išgarinimo gautas likutis, kuris ekstrahuotas eteriu, ir organinė fazė perplauta druskos tirpalu, išdžiovinta (MgS04) ir išgarinta, taip gaunant alilo (2-fluoro-5-metoksifenil) eterį (42.4 g) kaip nevalytą produktą. Bandinys gryninamas kolonėlės chromatografija (Si02), panaudojant EtOAc-heksaną 1:9 kaip eliuentą.
[0109] XR BMR (CDC13) : 5 6. 98 dd, ^=8.8 ir J2=11.0 Hz, 1H) , 6.53 (dd, Jl=2 .9 ir J2=7.1 Hz, 1H) , 6.38 (dt Jx=3.0 ir J2=9.0 Hz, 1H), 6.16-5.95 (m, 1H), 5.42 (dm, J=17.1 Hz, 1H), 5.31 (dm, J=10.4 Hz, 1H) , 4.58 (dt, J^l.5 ir J2=5.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).
[0110] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 182 (M+, 84).
[0111] 4- Alil- 2- fluoro- 5- metoksifenolis
[0112] Alilo-2-fluoro-5-metoksifenilo eteris (32.4 g, 60%, 0.11 mol) ištirpintas etileno glikolyje (150 ml) ir šildomas iki 160°C 16 valandų. Buvo pridėta vandens (1 1) ir 2M HC1 (100 ml), po to ekstrahuota eteriu (500+2x250 ml). Mišrios organinės fazės ekstrahuotos 0.7 M NaOH (500+250 ml). Vandeninė fazė parūgštinta 2M HC1 (350 ml) ir ekstrahuota eteriu (3x250 ml), o organinė fazė perplauta druskos tirpalu (100 ml), išdžiovinta virš MgS04 ir koncentruota, taip gaunant 24.5 g nevalyto produkto. Po gryninimo kolonėlės chromatografija (Si02) , panaudojant EtOAc-heksaną 1:9 kaip eliuentą, gautas 4-alil-2-fluoro-5-metoksifenolis (5.16 g).
[0113] LH BMR (CDC13) : 5 6.85 (D, J=11.8 Hz, 1H) , 6.52 (d, J=7.8, Hz, 1H) , 6.0-5.85 (m, 1H0, 5.05 (m, 3H), 5.00(m, 1H), 3.78 (s, 3H).
[0114] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 182 (M+, 84).
[0115] 2- fluoro- 5- metoksi- propilfenolis
[0116] 4-alil-2-fluoro-5-metoksifenolis (5.16 g, 28.3 mol) ištirpintas EtOH (150 ml) ir pridėta Pd/C (5%, 250 mg). Po hidrinimo 6 valandas kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje, pridedama dar, Pd/C (5%, lOOmg) ir reakcija tęsėsi 3 valandas. Pašalinus katalizatorių ir išgarinus tirpiklį, gautas 2-fluoro-5-metoksi-4-propilfenolis (4.52 g) aliejaus pavidale.
[0117] :H BMR (DMSO-d6) :5 9.53 (s, 1H) , 6.85 (d, J=11.8 Hz, 1H) , 6.51 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3H) , 2.38 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 1.46 (m, J=7.5 Hz, 2 H), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H).
[0118] 13C BMR (DMSO-d6) :8 153.21, 144.84, (d, J=230 Hz), 142.70 (d, J=13 Hz), 120.41 (d, J=5 Hz), 116.46 (d, J=19 Hz), 101.25, 55.62, 30.68, 22.61, 13.71.
[0119] MS (EI, eV) : m/z sant. int.) 184 (M+, 69).
[0120] 2-fI^ oro-5- metoksi- 4- propilfenilo triflatas
[0121] 2-fluoro-5-metoksi-4-propilfenolis (4.52 g, 24.5 mmol) ištirpintas CH2C12 (100 ml, 49.1 mmol) bei 4-(N,N-dimetilamino) piridino (5 mg, 0.04 mmol), ir tirpalas atšaldytas iki -70°C. Per 20 minučių įlašinta trifluorometansulfoanhidrido (6.19 ml, 36.8 mmol), ir reakcijos mišinys laikomas -70°C temperatūroje dar 20 min. Pridėta CH2C12 (100 ml) , ir tirpalas perplautas vandeniu (50 ml) bei druskos tirpalu (2x50 ml), po to išdžiovintas; virš MgS04. Išgarinus tirpikli, gauta 8.2 g nevalyto produkto. Nufiltravus per Si02 (70 g), panaudojant CH2C12 kaip eliuentą, ir išgryninus impulsine chromatografija (Si02, CH2C12 -heksanas 1:2, gautas 2-fluoro-5-metoksi-4-propilfenilo triflatas
[0122] I
[0123] XH BMR (DMSO-d5) :5 7.36 (d, J=11.0 Hz), 7.21 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H, 2.52 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 1.52 (m, J=7.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H).
[0124] i 13C BMR (DMCO-d6) :5 153.62 (d, J=242 Hz), 133.63 (d,
[0125] J=15 Hz), 132.96 (d, J=6 Hz), 118.15 (kv, J=320 Hz), 117.75 (d, J=20 Hz), 106.18, 56.51, 31.00, 21.92, 13.63.
[0126] Metilo 2-fluoro-5-metoksi-4-propilbenzoatas
[0127] 2-fluoro-5-metoksi-4-pripilfenilo triflatas (3.00 g, i 9.5 mmol), trietilaminas (2.91 ml, 20.9 mmol) ir metanolis (7.0 ml, 173 mmol) ištirpinti DMF (30 ml), ir per tirpalą praleista CO srovė. Pridėta 1,3-bis (difenil-fosfino)propano (151 mg, 0.37 mmol) ir
[0128] paladžio-acetato (84 mg, 0.37 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 70°C temperatūroje ir atmosferos slėgyje 4.5 valandos. Po tirpiklio išgarinimo ir išgarinimo su ksilenu, gautas likutis, kuris
[0129] ekstrahuotas Et20 bei NaOH ir organinė fazė perplauta druskos tirpalu, išdžiovinta virš Mg S04 ir išgarinta, taip gaunant 2.3 g nevalyto produkto. Po išgryninimo impulsine chromatografija (Si02, CH2Cl2-heksanas 1:2) gautas metilo 2-fluoro-5-metoksi-4-propilbenzoatas
[0130] < (1.46 g) aliejaus pavidale XH BMR (DMSO-d6) :S 7.28 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J=11.4 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.54 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 1,53 (m, J=7.6 Hz, 2H), 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H).
[0131] 13C BMR (DMSO-d6) :8 164.01 (d, J=4 Hz), 155.21 (df J=251 Hz), 152.95, 138.30 (d, J=8 Hz), 117.93 (d, J=24 Hz), 115.26 (d, J=ll Hz), 111.75, 55.88, 52.20, 31.32, 21.83, 13.66.
[0132] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 226 (M+, 100).
[0133] Metilo 2-fluoro-5-metoksi-4-propilbenzoatas (1.27 g, 5.63 mmol) ištirpintas CH2C12 (20 ml) ir atšaldytas iki -70°C. Pridėta boro tribromido (1.64 ml, 16.9 mmol) ir temperatūra lėtai pakelta iki 0°C per 4.5 valandos. Pridėta metileno chlorido (20 ml) ir 2M NaOH (25 ml), ir mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Pridėta vandens (20 ml) , fazės atskirtos, vandeninė fazė ekstrahuota CH2C12 (20 ml) ir parūgštinta iki pH 1 koncentruota HC1, nusodinant rūgšti,. Į mišinį pridėta etilo acetato (50 ml) ir fazės atskirtos. Vandeninė fazė ekstrahuota papildomu EtOAc kiekiu (50ml), ir sujungtos organinės fazės perplautos druskos tirpalu (20 ml) , išdžiovintos virš MgS04 bei išgarintos, taip gaunant 2-fluoro-5-hidroksi-4-propilbenzoininę rūgštį
[0134] (1.09 g), lyd. t. 134-135.5 °C.
[0135] *H BMR (DMSO-d6) :8 12.88, (pl, 1H) , 9.57 (pl, 1H), 7.23 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=11.6 Hz,), 2.48 (t, J=7.5
[0136] Hz, 2H) , 1.53 (m, J=7.5 Hz, 2H) , 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H) .
[0137] 13C BMR (DMSO-d6) :5 164.96 (d, J=3 Hz), 154.38 (d, J=248 Hz), 150.84 (d, J=2 Hz), 135.82 (d, J=7 Hz), 117.44 (d, J=24 Hz), 116.28 (d, J=ll Hz), 116.22, 31.38, 21.79, 13.65.
[0138] MS ( EI, 70eV) : m/ z sant. int.) 198 ( M+, 38) .
[0139] 6- fluoro- 3- hidroksi- 2- nitro- 4- propilbenzoinė rūgš ti s
[0140] 2-fluoro-5-hidroksi-4-propilbenzoinė rūgštis (500 mg, 2.52 mmol) ištirpinta nitrometane (50 ml), pašildžius iki 40°C, ir pridėta azoto rūgšties (90%, 120 51, 2.52 mmol) . Po 10 minučių 40°C temperatūroje, po to 2 valandų reakcijos kambario temperatūroje, tirpiklis išgarintas. Likutis ištirpintas EtOAc (150 ml), perplautas druskos tirpalu (10 ml), išdžiovintas virš MgS04 ir sukoncentruotas iki sausumo, taip gaunant 640 mg nevalyto produkto. Po gryninimo impulsine chromatografija (Si02, EtOAc-HOAc 50:1) gauta gryna 6-fluoro-3-hidroksi-2-nitro-4-propilbenzoinė rūgštis (294 mg), lyd. t. 128 . 0-129.0°C.
[0141] LH BMR (DMSO-d6) :5 10.2 (pl, 1H) , 7.39 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.63 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.55 (m, J=7.5 Hz, 2H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H).
[0142] 13C BMR (DMSO-d6) :8 162.49, 151 . 66 (d, J=245 Hz), 143.69, 138.74 (d, J=5 Hz), 138.17 (d, J=8 Hz), 120.25 (d, J=23 Hz), 113.82 (d, J=21 Hz, 32.44, 21.92, 13.60.
[0143] MS (EI, 7-eV): m/z sant. int.)243 (M+, 88).
[0144] 6- fluoro- 3- hidroksi- 4- propilantranilo rūgšties hidrochloridas
[0145] 6-fluoro-3-hidroksi-2-nitro-4-propilbenzoinė rūgštis (274 mg, 1.13 mmol) ištirpinta dioksano (25 ml) ir vandens (40 ml) mišinyje, ir pridėta 5% Pd/C (25 mg) . Hidrinama kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje 3 valandas, dar pridedama katalizatoriaus (10 mg), toliau hidrinama per naktį, pašalina katalizatorių prideda dioksano (10 ml) ir naujo katalizatoriaus (30 mg), reakciją vykdo dar 3 valandas, nufiltruoja, tirpiklį išgarina ir gauna 205 g nevalyto produkto. Po gryninimo impulsine chromatografija (Si02, EtOAc-HOAc 50:1) gauta 105 g beveik gryno junginio, kuris ištirpintas THF (1.5 ml) ir pridėjus HCl/Et20 (3M, 3 ml), nusodinta hidrochlorido druska. Druska perplauta Et20 (3X3 ml) ir, išdžiovinus vakuume, gautas 6-fluoro-3-hidroksi-4-propilantranilo rūgšties hidrochloridas (88 g)lyd. t. 173 °C (skyla).
[0146] lH BMR (DMSO-d6) :5 8.27 (pl, 5H) , 6.23 (d, J=12.5 Hz), 2,48 (t, J=7.6, 2H) , 1.49 (m. J=7.5 Hz, 2 H), 0. 86 (t, J=7.3 Hz, 3H) .
[0147] 13C BMR (DMSO-d6) . :S 167.40, 155.73 (d, J=246 Hz) , 139.64 (d, J=4 Hz), 138.11, 133.93 (d, J=10 Hz), 103.91 (d, J=24 Hz), 100.91 (d, J=16 Hz), 31.68, 22.11, 13.82.
[0148] 4 t "- dichloro- 3- hidroksii -. tranilo rūgšties gavimas 4,6- dichloro- 3- hidroksi-2- nitrobenzoinė rūgštis
[0149] 4,6-dichloro-3-hidroksv. snzoinė rūgštis3 (280 mg, 1.35 mmol) ištirpinta nit: atane (35 ml) , pašildant iki 45°C. Pridėta azoto r\ .šties (90%, 63 (il, 1.35 mmol) ir
[0150] po 4 valandų 45°C temperatūroje tirpiklis išgarintas. Likutis paskirstytas tarp EtOAc (100 ml) ir vandens (5 ml) , organinė fazė perplauta druskos tirpalu (5 ml), išdžiovinta virš MgS04 ir išgarinta, taip gaunant 327 mg nevalyto produkto. Po gryninimo kolonėlės chromatografija (Si02) , panaudojant EtOAc 50:1 kaip eliuentą, buvo gauta gryna 4,6-dichloro-3-hidroksi-2-nitroben-zoinė rūgštis (232 mg), lyd. t. 186ŪC (skyla).
[0151] 13C BMR (DMSO-d6) :S 163.76, 147.25, 139.03, 133.06, 128.06, 126.28. 118.23.
[0152] MS (EI, 7 0eV): m/z sant. int.) 253/251 (M+, 34/49).
[0153] 4, 6- dichloro- 3- hidroksiantranilo rūgšties hidrochloridas
[0154] 4,6-dichloro-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (223 mg, 0.88 mmol) ištirpinta EtOH (50 ml) ir pridėta Pd/C (10%, 30 mg). Hidrinama atmosferos slėgyje ir kambario temperatūroje 1 valandą, nufiltruoja, tirpiklį išgarina ir gauna 205 mg nevalyto produkto. Išgryninus kolonėlės chromatografija (Si02, EtOAc-HOAc 50:1) gautas likutis, kuris perkristalintas iš MeOH/vandens (0.5/1.5). Išgry-ninus kolonėlės chromatografija (Si02, EtOAc-HOAc 400:1), laisvas aminas ištirpinamas THF (0.6 ml) ir nusodinamas hidrochloridas, pridedant HCl/Et20 (3M, 1 ml) ir Et20 (1 ml), gautas 4,6-dichloro-3-hidroksiantranilo rūgšties hidrochloridas (32 mg), lyd. t. 231°C (skyla).
[0155] 13C BMR (DMSO-d6) :8 167.15, 140.27, 139.05, 122.49, 121.88, 116.24, 113.99.
[0156] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 223/221 (M+, 42/65).
[0157] 5 pavyzdys A būdas
[0158] 4- bromo- 6- fluoro- 3- hidroksiantranilo rūgšties gavimas 6- fluoro- 3- metoksibenzoinė rūgštis
[0159] 4-fluoro-3-metilanizolas (1.0 g, 7.1 mmol) ištirpintas piridino (16 ml) ir vandens (32 ml) mišinyje. Pridėta kalio permanganato (3.4 g, 21 mmol), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas, tada paliktas kambario temperatūroje per naktį. Nufiltravus ir išekstrahavus CH2C12, vandeninė fazė parūgštinta HCl, nusodinant produktą (440 mg).
[0160] XH BMR (CD3OD) :5 7.44-7.47 (M, 1H) , 7.18-7.16 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H).
[0161] 13C BMR (CD3OD) :5 167.55, 158.35 (D, J=192 Hz), 156.30, 121.65 (d, J=8.7 Hz), 120.63 (d), 118.94 (d, 24,4 Hz), 117.03, 56.59.
[0162] 6- £ luoro- 3- hidroksibenzoinė rūgš ti s
[0163] 6-fluoro-3-metoksibenzoinė rūgštis (500 mg, 2.94 mmol) sumaišyta su šviežiai distiliuotu 48% HBr (20 ml) ir šildoma 100°C temperatūroje 14 valandų. Vanduo ir HBr išgarinti, ir nevalytas produktas (462 mg) naudojamas be tolesnio gryninimo.
[0164] lH BMR (CD3OC) : / 7.28-7.29 (m, 1H) , 6.92-7.12 (m, 2H) ;
[0165] 13C BMR (CD3OD) : 5 167.80, 157.26 (d, J=249 Hz), 154.77, 122.52 (d, J-10.4 Hz), 120.49 (d, J=ll Hz), 118.77 (d, 19 Hz), 118.58.
[0166] 6-fluoro-3-hidroksi-2-ni trobenzoinė rūgs tis
[0167] 6-fluoro-3-hidroksibenzoinė rūgštis (100 mg, 0.64 mmol) ištirpinta CH3N02 (10 ml) ir atšaldyta iki 0°C. Pridėta HN03 (90%, 31 jil, 0.64 mmol) , ir reakcija vyko 0°C temperatūroje 4 valandas, paskui kambario temperatūroje per naktį. Po išgarinimo ir gryninimo impulsine chromatografija Si02 kolonėlėje (toluolas-EtOAc-HOAc) gautas produktas (22 mg).
[0168] *H BMR (CD30D) : 8 7.32 (t, J=9.0 Hz, 1H) , 7.15 (dd, Jx=9 . 3 Hz, J2=4 . 4 Hz, 1H) .
[0169] 13C BMR (CD3OD) : 5 164.97, 153.68 (d, J=247 Hz), 148.78, 122.67, 122.56, 122.45, 122.13.
[0170] 4 -bromo-6-fluoro-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgš ti s
[0171] 6-fluoro-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (22 mg, 0.11 mmol) ištirpinta acto rūgštyje (2 ml). Buvo pridėta natrio acetato (10 mg, 0.12 mmol) ir Br2 (10 Įll, 0.19 mmol), ir reakcijos mišinys paliktas kambario temperatūroje 14 valandų. Temperatūra pakelta iki 50°C, ir reakcija vyko dar 4 valandas. Išgarinus gautas likutis, kuris ištirpintas vandenyje, ir, sureguliavus pH vandeninė fazė ekstrahuota EtOAc. Organinė fazė perplauta vandeniu, išgarinta ir gautas nevalytas produktas, kuris gryninamas impulsine chromatografija Si02 kolonėlėje. Po eliucijos su toluolu-EtOAc-HOAc gautas produktas (23 mg).
[0172] XH BMR (CD3OD) : 5 8.0 (d, J=8.7, 1H) ;
[0173] MS (EI, 70eV): m/z sant.int.) 279/281 (M% 40/38).
[0174] 4- bromo- 6- fluoro- 3- hidroksiantranilo rūgs ti s
[0175] 4-bromo-6-fluoro-3-hidroksi-2-nitrobenzoinė rūgštis (22 mg, 0.78 mmol) ištirpinta EtOH (10 ml) , ir pridėta PtS2 (2 mg). Hidrinama kambario temperatūroje atmosferos slėgyje 14 valandų, po to filtruojama, išgarinama ir gautas nevalytas produktas. Iš gryninimo impulsine chromatografija (Si02, toluenas-EtOAc-HOAc) gautas produktas (4 mg).
[0176] XH BMR (CD3OD) : 5 6.44 (d, J=11.3 Hz, 1H) ;
[0177] 6 pavyzdys ( Būdas B)
[0178] 4- chloro- 3- hidroksi- 6- trifluorometil- antranilo rūgšties gavimas
[0179] 1- chloro- 2- metoksi- 3- nitro- 5- trifluorometilbenzolas
[0180] 2-chloro-6-nitro-4-trifluorometilfenolis4 (5.3 g, 22 mmol) ištirpintas acetone (120 ml). Pridėta kalio karbonato (6.1 g, 44 mmol) ir dimetilo sulfato (4.3 ml, 44 mmol), ir tirpalas maišomas 3 valandas 80°C. Tirpiklis išgarintas ir nevalytas produktas ištirpintas EtOAc bei ekstrahuotas 2M NaOH (2) ir druskos tirpalu (2) . Išdžiovinus virš MgS04, nufiltravus ir išgarinus gautas rudas aliejus (7.9 g). Išgryninus silikagelio kolonėlėje (EtOZc-toluolas-HOAc 100:100:1) gautas antraštėje nurodytas junginys kaip geltonas aliejus (3.9 g).
[0181] ?H BMR ( CDCI3) : 5 7.99 (d, J=2.08 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.08 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H);
[0182] MS (EI, 7 0eV): m/z sant. int.) 257/255 (M+, 17/49).
[0183] 3- chloro- 2- metoksi- 5- trifluorometilanilinas
[0184] 1-chloro-2-metoksi-3-nitro-5-trifluorometilbenzolas (3.46 g, 13.5 mmol) ištirpintas MeOH (74 ml) . Pridėta druskos rūgšties (2 M, 13 ml, 26 mmol) bei Pd/C (10%, 0.44 g). Hidrinama atmosferos slėgyje ir kambario temperatūroje 1 valandą 30 minučių, filtruojama, tirpiklis išgarinamas ir gautas nevalytas produktas. Išgryninus impulsine chromatografija (Si02, CH2C12-heksanas 1:2, po to EtOAc-NH3 100:0.1) gautas antraštėje nurodytas junginys (3.08 g) aliejaus pavidale.
[0185] XH BMR (CDC13) : 7.00 (J=1.8 Hz, 1H) , 6.85 (d, J=1.95 Hz, 1H), 4.11 (pl s, 2H), 3.87 (s, 3H) ;
[0186] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.)227/225 (M+, 17/58).
[0187] l- chloro- 3- izonitrozoacetamido- 2- metoksi- 5- trifluorometilbenzolas
[0188] Chloralhidratas (334 mg, 2.02 mmol) ištirpintas H20 (6 ml) . Pridėtas 3-chloro-2-metoksi-5-trifluorometilani-lino (350 mg, 1.55 mmol) DMF (2 ml) , H20 (2 ml) ir HC1 (12 M, 0.14 ml, 1.7 mmol) mišinys. Reakcijos mišinys maišomas 95°C tempetarūroje 15 minučių. Pridėta hidroksilamino hidrochlorido (431 mg, 6.21 mmol), ir maišymas tęsiamas 95°C temperatūroje 2 valandas 40 minučių. Išgarinus ir išgarinus kartu su ksilolu gautas likutis, kuris ekstrahuotas EtOAc ir H20. H20 fazė neutralizuota iki pH 7 NaHC03 (vand., sot.), paskui perplauta EtOAc (2) . Sujungtos organinės fazės išdžiovintos virš Na2S04, nufiltruotos ir išgarintos. Nevalytą produktą išgryninus impulsine chromatografija (Si02, gradientas EtOAc-heksanas 1:20 1:4) gautas antraštėje nurodytas junginys (146 mg) baltų miltelių pavidale.
[0189] XH BMR (CD3OD) : 8.57 (d, J=1.96 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.46 (d, 1H), 3.94 (s, 3H);
[0190] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 298/296 (M+, 18/61).
[0191] 6- chloro- 7- metoksi- 4- trifluorometilizatinas
[0192] l-chloro-3-izonitrosoacetamido-2-metoksi-5-trifluorometilbenzolas (188 mg, 0.63 mmol) ištirpintas H2S04 (kone., 4 ml) ir maišomas 83°C temperatūroje 1 valandą 15 minučių. Reakcijos mišinys supiltas į ledini, vandeni, (75 ml) . Išekstrahavus EtOAc (2 50 ml) , išdžiovinus virš Na2S04, nufiltravus ir išgarinus tirpikli,, gautas nevalytas produktas (220 mg). Išgryninus impulsine chromatografija (Si02, gradientas EtOAc-heksanas 1:4 4:1) gautas antraštėje nurodytas junginys (13 mg) kaip tautomerų mišinys pagal BMR duomenis.
[0193] XH BMR (CD3OD) : 7.41 ir 7.35 (2s, 1H) , 3.95 ir 3.90 (2s, 3H) .
[0194] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 281/279 (M+, 24/77).
[0195] 4- chloro- 3- metoksi- 6- trifluorometilantranilo rūgštis
[0196] 6-chloro-7-metoksi-4-trifluorometilizatinas (13 mg, 0.046 mmol) ištirpintas NaOH (0.68 M, 0.20 ml, 0.13 mmol) ir H20 (0.20 ml), tada atšaldytas iki 7°C. Per 1 min. įlašinta vandenilio peroksido (30%, 14 ml, 0.14 mmol), ištirpinto NaOH (0.68 M, 0.49 ml, 0.33 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 valandą 15 minučių kambario temperatūroje. Pridėta dar H202 (10 1) 7°C temperatūroje, ir maišymas tęsiamas kambario temperatūroje 2 valandas. Pridėta acto rūgšties (54 1,
[0197] 0.94 mmol), bet nuosėdos nepasirodė. Pridėta etilo acetato ir pH buvo padidintas iki 6, pridėjus vandeninio sotaus tirpalo NaHC03. Vandens fazė perplauta EtOAc (3) ir sujungti organiniai sluoksniai išgarinti bei išgarinti kartu su toluenu (2) . Išgryninus impulsine chromatografija (Si02, gradientas EtOAc-HOAc 100:1) gautas antraštėje nurodytas junginys (5 mg).
[0198] 1H BMR (CD3OD) : 6.98 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) ;
[0199] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 271/269 (M+, 17/48).
[0200] 4- chloro- 3- hidroksi- 6- trifluorometilantranilo rūgštis
[0201] 4-chloro-3-metoksi-6-trifluorometilantranilo rūgštis (5 mg, 0.019 mmol) ištirpinta dietilo eteryje (1 ml) ir pridėta HC1 (2M, 20 1) . Tirpalas išgarintas, po to išgarintas kartu su toluenu. Likutis ištirpintas CH2C12 (2 ml), atšaldytas iki -60°C, ir pridėta BBr3 (9 1, 0.092 mmol), po to mišinys buvo maišomas -60°C temperatūroje 3 min., 0°C temperatūroje 3 vai ir kambario temperatūroje 6 valandas. Pridėta dar BBr3 (4 1, 0.04 mmol) -35°C temperatūroje, ir maišymas tęsiamas kambario temperatūroje 2 valandas. Reakcijos mišinys atšaldytas iki -20°C, ir, pridėjus ledinio NaHC03 (2 ml., sot.). maišymas tęsiamas kambario temperatūroje 1 valandą. Pridėta metileno chlorido (2 ml) ir pH buvo sureguliuotas iki 5. Fazės atskirtos ir vandens fazė perplauta EtOAc (3). Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti virš Na2S04, nufiltruoti ir išgarinti. Nevalytas produktas gryninamas silikagelio kolonėlėje (EtOAc-HOAc 100:1) ir išskirtas antraštėje nurodytas junginys (3 mg).
[0202] 1H BMR (CD3OD) : 5 6.97 (s, 1H) ;
[0203] MS (EI, 70Ev): m/z sant. int.) 257/255 (M+, 0.16/0.54).
[0204] 7 pavyzdys ( E būdas)
[0205] 4, 6- dibromo- N- 4-( 2, 4- dimetoksifenil) butil- 3-hidroksiantranilo rūgšties gavimas
[0206] Prekyboje žinomas vario (I) bromidas (7.17 g, 50 mmol) ir bevandenis ličio bromidas (8.68 g, 100 mmol) pridėti i, bevandeni, THF (100 ml) . Po smarkaus kratymo gautas tamsus žalsvas tirpalas. 11.5 ml (5.75 mmol) šio tirpalo buvo pridėta i, 1,4-dibromobutano (74.8 g, 346 mmol) mišinį THF (90 ml). Mišinys pašildytas iki 40QC, ir po to per 45 minutes pridėta 2,4-dimetoksi-fenilmagnio bromido (115 mmol) THF (100 ml) , gauto standartiniais būdais. Temperatūra nepakilo daugiau 50°C. Sudėjus mišinys maišomas dar 1 valandą 50°C temperatūroje. Reakcijos mišiniui leista atšalti iki 30°C, ir po to jis supiltas i, ledini, vandeni, (200 ml) . Po intensyvaus maišymo 10 minučių buvo gauta labai mėlyna spalva. Mišinys ekstrahuotas dietilo eteriu (2x250 ml), išdžiovintas virš MgS04 ir išgarintas. 1,4-dibromobutano perteklius distiliuotas ir likutis praleistas per trumpą silikagelio kolonėlę (heksanas-EtOAc, 95:5). Išgarinus gautas antraštėje nurodytas junginys - bespalvis skystis (23.0 g).
[0207] XH BMR (CDCl3-d) 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.44-6.39 (m, 2H) , 3.79 (s, 6H) , 3.42 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 2.56 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H).
[0208] I3C BMR (CDCl3-d) 159.13, 158.24, 129.90, 122.56, 103.74, 98.44, 55.30, 55.22, 33.87, 32.47, 28.56, (dvi persidengiančios anglys);
[0209] MS (EI, 70eV): m/z sant.int.) 274/272 (M+, 100/96), 151 (54), 121 (43), 91 (14).
[0210] 4- ( 2, 4- dimetoksifenil) butilaldehidas
[0211] 1-(4-bromobutil)-2, 4-dirnetoksibenzolo (11.0 g, 40.2 mmol), natrio hidrokarbonato (6.75 g, 89.3 mmol) ir natrio jodido (9.03 g, 60.2 mmol) mišinys DMSO (80 ml) maišomas 105°C temperatūroje 1.5 vai. Reakcijos mišiniui leista šiek tiek atšalti ir po to pridėta ledinio vandens (240 ml) . Mišinys ekstrahuotas dietilo eteriu (2x200 ml) , perplautas druskos tirpalu (50 ml) , išdžiovintas virš MgS04 ir koncentruotas vakuume. Likutis gryninamas kolonėlės chromatografija (Si02, heksanas-EtOAc, 80:20), ir gaunamas antraštėje nurodytas junginys - bespalvis skystis (3.56 g).
[0212] :H BMR (CDCl3-d) 9.74 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.45-6.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 2.59 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.90 (kvintetas, J=7.4 Hz, 2H) .
[0213] 13C BMR (CDCl3-d) 202.91, 159.32, 158.28, 130.14, 121.90, 103.78, 98.44, 55.28, 55.16, 43.25, 28.80, 22.50;
[0214] MS (EI, 70eV) : m/z sant. int.) 208 (M+, 31), 164 (44), 151 (100), 121 (76), 91 (16).
[0215] 4, 6- dibromo- N- 4- 92, 4- dimetoksifenil) butil- 3- hidroksiantranilo rūgštis
[0216] 4-(2,4-dimetoksifenil)butilaldehidas (62 mg, 0.3 mmol) sausame metanolyje (2 ml) pridėtas į 4,6-dibromo-3-hidroksi-antranilo rūgšties (93 mg, 03 mmol) ir Na2S04 (128 mg, 0.9 mmol) mišinį metanolyje (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje.
[0217] Pridėta cianoborohidrido (30 mg, 0.48 mmol) , ir mišinys maišomas dar 2 valandas. Pridėta koncentruotos acto rūgšties (1 ml), ir tirpiklis išgarintas. Likutis paskirstytas tarp EtOAc (40 ml) ir vandens (5 ml) . Sluoksniai atskirti ir vandeninis sluoksnis prisotintas NaCl (s) bei ekstrahuotas EtOAc (2x20 ml) . Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti virš MgS04 bei išgarinti. Perkristalinus iš EtOAc gauta 24 mg kristalinio produkto. Motininis skystis gryninamas kolonėlės chromatografija (Si02, EtOAc-heksanas-konc. HOAc 60:4:1), ir taip gauta dar 17 mg produkto. Sujungta perkristalinta iš EtOAc-heksano 60:40 (14 ml) . Antraštėje nurodytas junginys gautas baltų kristalų pavidale (28 mg). Lyd. t. (skyla)>150uC.
[0218] XH BMR (DMSO-d6) 7.06 (s, 1H) , 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 6.48 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 6.40 (dd, J=8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.08 (m, 2H) , 2.43 (m, 2H), 1.46 (m, 4H) ;
[0219] L3C BMR (DMSO-d6) : 5 168.29, 158.72, 157.78, 142.66, 138.29, 129.68, 122.93, (dvi persidengiančios anglys), 121.91, 111.38, 109.64, 104.26, 98.27, 55.20, 55.01, 44.93, 29.48, 28.53, 26.76;
[0220] MS (EI, 70eV): m/z sant. int.) 505/503/501 (M+, 1/2/1), 461/459/457 (21/42/23), 281/279/277 (26/54/32). Elemen-tų analizė. Apsk. : C19H21Br2N05: C, 45 . 4; H, 4.2; N, 2.8. Rasta: C, 45.0; H, 4.1.; N, 2.6.
[0221] 8 pavyzdys ( E būdas)
[0222] 4, 6- dibromo- 3- hidroksi- N-( 2- tienil)- metilantranilo rūgšties gavimas
[0223] 4, 6- dibromo- 3- hidroksi- N-( 2- tienil) metilantranilo rūgštis
[0224] 2-tiofenokarboksaldehido (38 mg, 0.34 inmol) tirpalas sausame metanolyje (0.8 ml) pridėtas i, 4,6-dibromo-3-hidroksiantranilo rūgšties (105 mg, 0.34 mmol) ir Na2S04 (240 mg, 1.7 mmol) tirpalą metanolyje (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Pridėta natrio cianoborohidrido (32 mg, 0.51 mmol), ir mišinys maišomas dvi dienas kambario temperatūroje. Pridėta koncentruotos acto rūgšties (1 ml), ir tirpiklis pašalintas vakuume. Likutis paskirstytas tarp druskos tirpalo ir EtOAc (20 ml) . Sluoksniai atskirti ir organinis sluoksnis buvo ekstrahuotas EtOAc (20 ml) . Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti virš MgS04 ir sukoncentruoti sumažintame slėgyje. Gauta medžiaga gryninama kolonėlės chromatografija (Si02, CH2C12-heksanas-EtOAc-konc. HOAc 30:30:20:3). Po prepara-tyvinės DESC (H20-acetonitrilas-konc.HOAc 50:50:1) gautas antraštėje nurodytas junginys - gelsva kieta medžiaga (17 mg).
[0225] XH BMR (CD3OD-d4) 7.26 (dd, J=5 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.99 (m, 1H) 6.92 (dd, J=5 Hz, J=5 Hz, 1H) , 4,54 (s, 2H) ;
[0226] MS (TSP) : m/z sant. int.) 410/408/406 (M+1, 5/12/7), 234/232 (31/28), 154 (100).
[0227] l.Ellis R.C., Whalky W.B., Bali K.J. Chem.Soc.,
[0228] Perkin Trans., 1(13), 1377-82, (Eng), 1976. 2.Sinhababu A.K., Kawase M., Borchardt R. T.
[0229] Tetrahedron Lett., 28 (36), 4139-42, 1987. 3.Chen A. Eur.Pat.Appl. EP 108526 A2, 16 May 1984. 4.Marhold A., Klauke E., Ger. Offen. DE 2733682, 8 Febr 1979.
[0230] (Karboksi-14C)3-hidroksinatranilo rūgštis (6 mCi/mmol) buvo gauta iš Dr. E.Shaskan ir L.Spitznagle (Connecticut universitetas, Farmington, CT, JAV) . ( H) QUIN buvo gauta iš Branduolinių tyrimų centro (Negev, Izraelis). Visi kiti chemikalai ir reagentai buvo gauti iš komercinių tiekėjų.
[0231] Įprastiems bandymams Spraque-Dawley žiurkių patinėliai (150-200 g) užmušti galvos nukirtimu ir jų smegenys greitai supjaustytos ant ledo. Visos priekinės smegenys arba atskirtos CNS sritys susmulkintos ultragarsu keturiose distiliuoto vandens tūriuose (sv./tūr.), centrifūguotos 50000 g 20 minučių 4°C temperatūroje, ir gautas supernatantas (viršutinis skysčio sluoksnis) panaudotas bandymui. Subląsteliniam frakcionavimui naudojamas Mena et al. (1980) būdas, ir surinktos tokios frakcijos: PI (branduolių frakcija), P2 (sinoptosomų frakcija), P3 (mikrosomų frakcija), tirpi (citosolinė frakcija), mielinas, sinaptosomos ir mitochondrijos. Visos netirpios frakcijos susmulkintos ultragarsu prieš bandymą.
[0232] Įprastiems bandymams 20 Įil audinio ekstrakto (ekviv. 5 mg pradinio šlapio audinio svorio) inkubuota, dalyvaujant arba nedalyvaujant inhibitoriui (10-tyje ml) , 37°C temperatūroje 30 minučių tirpale, turinčiame
[0233] 0.3 mM Fe (S04)2, 38 mM 4-(2-hidroksietil)piperazino-1-etansulfoninės rūgšties (HEPES)/NaOH buferio (pH 6.0) ir 5 |lM [ 14 C] 3 HANA bendrame 195 (il tūryje. Kontroliniai dydžiai gauti tokiose pačiose sąlygose, panaudojant audinį, kuris buvo pašildytas 5 minutes verdančio vandens vonioje. Inkubacija užbaigta, pridedant 50 įiL 6% HC104, vamzdeliai atšaldyti ledu ir nuosėdos atskirtos 2 min. centrifugavimu Beckman mikrocentrifūga. 220 |il supernatanto buvo praleista per Dowex 50 W (200-400 mešų tinklo akių colyje) katijonų mainų kolonėlę (0.5x2 cm), kuri perplauta 1 ml distiliuoto vandens, kad būtų surinkta pasigaminusi [ 14C] QUIN. Į eliuentą buvo pridėta 5.5 ml scintiliacijos skysčio, ir jo radioktyvumas nustatytas skystinės scintiliacijos spektrometrij a. Prelimina-riniais eksperimentais nustatyta, kad 90-95% [ 14C] 3HANA buvo surinkta šiuo būdu, tuo tarpu nesureagavusi [ 14C] 3HANA pasiliko kolonėlėje.
[0234] Pagal šį išradimą vaistų įvedimas gali būti oralinis, rektalinis ir parenteralus, naudojant, pvz., 1-3000 mg/kg, geriau apie 10-1000 mg/kg, geriau apie 10-10000 mg/kg ir ypač apie 25-250 mg/kg dozėmis, kurios gali būti paskirtos kas 1-4 valandas per dieną. Dozė priklausys nuo įvedimo būdo, ir ypač tinkama bus junginio pagal I formulę vandeninio tirpalo intraveninė infuzija. Suprantama, kad susirgimo laipsnis, paciento amžius ir kiti paprastai gydytojų nagrinėjami faktoriai turės įtakos režimui ir dozėms, skiriamoms konkrečiam pacientui.
[0235] Farmaciniai mišiniai, kurių sudėtyje yra šio išradimo junginių, gali būti tabletės, piliulės, kapsulės, sirupai, milteliai arba granulės oraliniam naudojimui;
[0236] sterilūs parenteraliniai tirpalai arba suspensijos
[0237] parenteraliniam naudojimui; arba žvakutės rektaliniam naudoj imui.
[0238] Farmacinių mišinių , kurių sudėtyje yra junginio pagal šį išradimą, pagaminimui dozavimo vienetais oraliniam naudojimui gali būti panaudota, pvz., laktozė, sacha-rozė, sorbitas, manitas, krakmolai, tokie kaip bulvių krakmolas, kukurūzų krakmolas arba amilopektinas, celiuliozės dariniai, surišiklis, toks kaip želatina arba polivinilpirolidonas, ir tepalas, toks kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, polietileno glikolis, vaškas, parafinas ir panašiai, ir tai suspaudžiama i, tabletes. Jei reikalingos apvilktos tabletės, aukščiau aprašytos tabletės kaip šerdis gali būti apvilktos, pvz.,gumiarabiku, želatina, talku, titano dioksidu ir panašiai. Altenatyviai tabletės gali būti apvilktos polimeru, žinomu šios srities specialistui, ištirpintu lakiame organiniame tirpiklyje arba organinių tirpiklių mišinyje. Į šiuos apvalkalus gali būti pridėtos dažomosios medžiagos, kad galima būtų atskirti tabletes su skirtingomis aktyviomis medžiagomis arba skirtingais aktyvaus junginio kiekiais.
[0239] Minkštų želatinos kapsulių paruošimui aktyvi medžiaga gali būti sumaišyta, su, pvz., augaliniu aliejumi arba polietileno glikoliu. Kietos želatinos kapsulės gali turėti aktyvios medžiagos granules, panaudojant bet kurį aukščiau paminėtą užpildą tabletėms, pvz., laktozę, sacharozę, sorbitą, manitą, krakmolus (pvz., bulvių krakmolą, kukurūzų krakmolą arba amilopektiną), celiuliozės darinius arba želatiną. Kietos želatino kapsulės taip pat gali būti užpildytos taip pat
[0240] Dozavimo vienetai rektaliniam naudojimui gali būti tirpalai arba suspensijos arba jie gali būti pagaminti žvakučių, kurių sudėtyje yra aktyvios medžiagos mišinyje su neutraliu riebiu pagrindu, pavidalo arba gali būti želatinos rektalinės kapsulės, susidedančios iš aktyvios medžiagos mišinyje su augaliniu aliejumi arba parafino aliejumi.
[0241] Skysti preparatai oraliniam naudojimui gali būti sirupų arba suspensijų pavidalo, pvz., tirpalai, kuriuose yra nuo 0.2 iki 20 svorio % aktyvios čia aprašytos medžiagos, užpildui esant iš cukraus, etanolio, vandens, glicerino ir propileno glikolio mišinio. Tokie skysti preparatai gali turėti dažančių, aromati-zuojančių medžiagų, sacharino ir karboksimetilce-liuliozės kaip tirštinančios medžiagos arba kitų nešiklių žinomų šios srities specialistui.
[0242] Tirpalai parenteraliam naudojimui injekcijoms gali būti gaminami kaip vandeniniai vandenyje tirpios aktyvios medžiagos farmaciškai priimtinos druskos tirpalai, kurių tinkamesnė koncentracija yra nuo 0.5 iki 10 svorio % aktyvios medžiagos. Tuose tirpaluose gali būti taip pat stabilizuojančių medžiagų ir/arba buferio, ir jie gali būti pagaminti įvairių dozių ampulėmis.
1. Junginys, kurio bendra formulė yra I:
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad alkilas, kai R 1 , R 2, X ir/arba Y yra alkilas; R 1 ir/arba R 2 yra arilalkilas; arba kai X ir/arba Y yra alkoksilas, alkiltio arba fluoralkilas, yra linijinės arba šakotos grandinės žemesnysis alkilas.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X ir/arba Y, kurie yra halogenai, yra parenkami iš jodo, fluoro, chloro ir bromo.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad arilas, kai R1 ir/arba R2 yra arilas arba arilalkilas; X ir/arba Y yra ariloksilas arba ariltio, yra fenilas, furilas arba tienilo grupė, kurioje žiedas yra galimai pakeistas žemesniuoju alkilu, žemesniuoju alkoksilu arba halogenu.
5. Junginio pagal 1 punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:A) tuo atveju, kai R1 ir R2=H; X ir Y yra vienodi arba skirtingi ir yra parenkami iš alkoksilo, ariloksilo, alkilo, alkiltio, ariltio, fluoralkilo, halogeno, ciano, 0S02CH3, 0S02CF3, OCF3 ir SCF3, junginį, kurio formulė yra II:
6. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus ingrediento ir farmaciškai tinkamo nešiklio, b e s i s kirianti tuo, kad aktyvus ingredientas yra I formulės junginys:
7. Junginio, kurio bendra formulė yra I:
8. Junginio pagal 7 punktą, panaudojimas neurodegeneracijos gydymui ir profilaktikai.
9. Junginio, kurio bendra formulė yra I:
10. Junginio, kurio bendra formulė yra I:
11. Junginys, kurio bendra formulė yra II:
12. Junginys, kurio bendra formulė yra III:
13. Junginys, kurio bendra formulė yra IV:
14. Junginys, kurio bendra formulė yra V:
15. Junginys, kurio bendra formulė yra VI: