[LT] Cefalosporino dariniai, turintys bendrą formulę@@@@@@@@@@kurioje R1 yra acilo grupė-karboksilinės rūgšties darinys;@R2 yra vandenilis, hidroksilas, žemesnysis alkilas-Qm, cikloalkilas, žemesnysis alkenilas, cikloalkenilas, žemesnysis alkinilas, arilalkilas-Qm, ariloksilas, arilalkoksilas arba heterociklinis žiedas, žemesnysis alkilas, cikloalkilas, žemesnysis alkoksilas, žemesnysis alkenilas, cikloalkenilas, žemesnysis alkinilas, arilalkilas, arilas, ariloksilas, aralkoksilas ir heterociklinis žiedas, kuris yra nepakeistas arba pakaitas - viena ar daugiau grupėms, parinktoms iš karboksilo, amino, nitrio, ciano, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo, halogeno,-CONR4R5,-N(R5)COOR9,R5CO-,R5OCO- arba R5COO-; kur R4 yra vandenilis, žemesnysis alkilas aeba cikloalkilas, R5 yra vandenilis, žemesnysisalkilas; R9 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkenilas arba karboksilinės rūgšties apsauginė grupė.@Q yra -CO- arba -SO2-; @m yra 0 arba 1;@n yra 0,1 arba 2;@taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos šių junginių druskos ir junginių, turinčių I formulę, bei jų esterių ir druskų hidratai.@Produktai pasižymi antibakteriniu aktyvumu.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas cefalosporino dariniams, turintiems bendrą formulę
[0002]
[0003] R1 yra acilo grupė - karboksilinės rūgšties darinys;
[0004] nilas, arilalkilas-Qm, arilas-Qm, ariloksilas, arilalkoksilas arba heterociklinis žiedas, žemesnysis alkilas, cikloalkilas, žemesnysis alkoksilas, žemesnysis alkenilas, cikloalkenilas, žemesnysis alkinilas, arilalkilas, arilas, ariloksilas, arilalkoksilas ir heterociklinis žiedas, kuris yra nepakeistas arba su pakaitais -
[0005] viena arba daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo, halo-
[0006] geno, -CONR4R5, -N(R5)COOR9, R5CO-, R5OCO- arba R 5 C00-; kur R 4 yra vandenilis, žemesnysis alkilas
[0007] arba cikloalkilas; R5 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; R9 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis alkenilas arba karboksilinės rūgšties apsauginė grupė.
[0008] Q yra -C0- arba -S02-;
[0009] m yra 0 arba 1;
[0010] n yra 0, 1 arba 2;
[0011] taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos šių junginių druskos ir junginių, turinčių I formulę, bei jų esterių ir druskų hidratai.
[0012] Aukščiau nurodytoje I formulėje 3 pozicijoje pakaitas gali būti junginys
[0013]
[0014] Esant šiai I formulės junginių išraiškai, n yra 0. Esant kitai I formulės junginių išraiškai, R yra žemesnysis alkilas-Q, kur Q yra -CO- arba -S02-. Esant dar kitai I formulės junginių išraiškai, R yra propargilas (2-propinilas), cianometilas, cianoetilas arba ciklo-propilmetilas. Tolimesnėse I formulės junginių išraiškose R yra 6-metoksi-piridin-3-ilas, 5-metil-izoksazol-3-ilas, 2-okso-oksazolidin-3-ilas arba 1,l-diokso-tetrahidrotien-3-ilas. Šio išradimo junginių pogrupė susideda iš junginių, kurių formulė kurioj e
[0015] Z yra -C(X)=CRaRb[ IIA] , -CH (X) NH2[ IIB] , arba
[0016] C (X) =NOR3[ IIC] , kur Ra yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba CH2C02R4, o žemesnysis alkilas yra nepakeistas arba su pakaitais - viena arba daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo, halogeno, -CONR4R5, -N(R5)COOR9, R5CO-, R5OCO~, arba R5COO-; Rb yra vandenilis arba žemesnysis alkilas;
[0017] X yra arilas, cikloheksilas, 1, 4-cifcloheksadienilas,
[0018] arba heterociklinis žiedas, kurie- gali būti nepakeisti arba su pakaitais - viena arba daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo, halogeno, -CONR4R5, -N(R5)COOR9, R5CO~, R5OCO-, arba RsCOO-; R3 yra vandenilis, žemesnysis alkilas, cikloalkilas, aralkilas, R5CO- arba C (R7R8) C02R9' ; kur R7 ir R0 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis arba žemesnysis alkilas arba R 7 ir R 8, kartu paėmus, sudaro cikloalkilo grupę; R 9 1 yra vandenilis arba R 9 ; ir R 2 , R 4 , R 5, R g ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta aukščiau, taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos šių junginių druskos ir junginių, turinčių I formulę, bei jų esterių ir druskų hidratai.
[0019] IIA, IIB ir IIC formulių, kaip nurodyta aukščiau, struktūra yra:
[0020] kuriose X, R% Rb, R2, R3 ir n reikšmės, kaip nurodyta
[0021] Šio išradimo junginių pogrupė susideda iš junginių, kurių bendra formulė
[0022]
[0023] kurioje R 2 , R 3 ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta aukščiau, taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, bei šių junginių farmacijai priimtinos druskos ir junginių, turinčių I formulę, bei jų esterių ir druskų hidratai.
[0024] III formulėje tinkamesnis R3 yra vandenilis, žemesnysis alkilas, cikloalkilas arba C (R7R8) C02R9', ypač tinkamas vandenilis.
[0025] I ir III formulės tinkami junginiai tokie, kur R2 yra vandenilis, cikloalkilas, žemsnysis alkilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas halogenu, žemesniuoju alkoksilu arba fenilu, kuris yra nepakeistas arba pakeistas vienu arba daugiau žemesniuoju alkoksilu arba halogenu.
[0026] Kiti tinkami I ir III formulės junginiai yra tokie, kur R2 yra bet kuris iš radikalų: fenilas, 4-metoksifenilas, 2,2,2-trifluor-etilas, 2-fluoretilas, ciklopropilas, 3-piridinilas, alilas, cianometilas, ciklo-propilmetilas, 2-propinilas ir 2-pi.razini.las.
[0027] Taip pat I ir III formulės junginiai tinkami, kai n yra 1.
[0028] III formulės tinkami junginiai yra:
[0029] (hidroksiimino) acetil] amino] — 3 —[ [ l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden] -metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklof 4 . 2 . 0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis;
[0030]
[0031] (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] -metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4 .2 . 0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis;
[0032]
[0033] (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4 . 2 . 0] okt-2-en-karboksilinė rūgštis;
[0034]
[0035] (hidroksiimino) acetil] amino] — 3 —[ [ l-fenil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo-[4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;
[0036]
[0037] (hidroksiimino)acetil] amino] —3—[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] —8—okso-5-tia—1— azabiciklo-[ 4 . 2 . 0] okt-2-en-2-karbaksilinė rūgštis;;-
[0038]
[0039] (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(3-piridinil)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;
[0040]
[0041] (hidroksiimino)acetil] amino] — 3 —[ [ l-cianometil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklof 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;
[0042]
[0043] (hidroksiimino)acetil] amino] —3 —[ [ l-ciklopropilmetil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4 . 2 . 0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;
[0044]
[0045] (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2-propinil)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;
[0046]
[0047] (hidroksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2-pirazinil)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;
[0048] taip pat jų lengvai hidrolizuojami esteriai, farmacijai priimtinos minėtų junginių druskos ir šių junginių bei jų esterių ir druskų hidratai.
[0049] Išradimas taip pat skirtas farmacinėms kompozicijoms ir aukščiau minėtų junginių panaudojimo būdams.
[0050] Aprašyme naudojami terminai "alkilas" ir "žemesnysis alkilas" reiškia tiek tiesios, tiek šakotos grandinės prisotintų angliavandenilių grupes, turinčias nuo 1 iki 8, tinkamiau nuo 1 iki 4, anglies atomų, pavyzdžiui, metilo, etilo, n-propilo, izopropilo, tert-butilo ir pan.
[0051] Aprašyme naudojamas terminas "žemesnysis alkoksilas" reiškia tiesios arba šakotos grandinės angliavandenilių oksi grupę, kur "alkilo" dalis yra žemesnioji alkilo grupė, kaip nurodyta aukščiau. Jų pavyzdžiai yra metoksilas, etoksilas, n-propoksilas ir pan.
[0052] Aprašyme naudojamas terminas "halogenas" arba "halo" reiškia visas keturias formas, kurios yra chloras arba chlor-; bromas arba brom-; jodas arba jod-; fluoras arba fluor-, jeigu kitaip nenurodyta.
[0053] Terminas "acilo grupė, gauta iš karboksilinės rūgšties", naudojamas kartu su R1, aprašyme reiškia visus organinius radikalus, gautus iš organinės karboksilinės rūgšties, pašalinus hidroksilo grupę. Nors R1 grupė gali būti bet kuri viena iš daugelio acilo radikalų, tam tikros acilo grupės yra labiau tinkamos, kaip nurodyta žemiau.
[0054] Tipiškos acilo grupės yra tos grupės, kurios gali būti naudojamos acilinti p-laktamo antibiotikus, jų tarpe 6-aminopenicilino rūgšti, ir darinius, ir 7-amino-cef alosporino rūgšti, ir darinius; (žr., pvz., Cephalosporins and Penicillins, edited by Flynn, Academic Press, 1972; Belgijos patentas Nr. 866038, publikuotas 1978 m. spalio mėn. 17 d.; Belgijos patentas Nr. 867994, publikuotas 1978 m. gruodžio mėn. 11 d. ir JAV patentas Nr. 3971778, išleistas 1976 m. liepos mėn. 27 d.) . Aprašyme panaudotos šių nuorodų dalys, kuriose aprašomos įvairios acilo grupės. Kitas acilo grupių sąrašas pateikiamas tolimesniam termino "acilas" pailiustravimui, neturint tikslo apriboti tą terminą tiktai toliau nurodytoms grupėms: (a) Alifatinės acilo grupės, kurių formulė
[0055] kurioje j yra 0, 1, 2 arba 3; R60, R70 ir Rg0 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, halogenas, hidroksilas, nitro, amino, ciano, karboksilas, karbamoilas, trifluormetilas, alkilas su 1-4 anglies atomais, alkoksilas su 1-4 anglies atomais arba aminometilas; ir R90 yra aminas, acilaminas, hidroksilas, karboksilinė druska, apsaugota karboksi tokia, kaip benziloksikarbonilas, formiloksi arba azidas.
[0056] Tinkamos aromatinės acilo grupės, turinčios formules:
[0057] Tinkamesnis R90 yra amino grupė, hidroksilo grupė arba karboksilinė druska arba sulfo druska.
[0058] Kiti acilo grupės pavyzdžiai, tinkami šio išradimo tikslams, yra hidroksisulfoniloksifenilacetilas, sulfa-moil-fenilacetilas, (fenoksikarbonil)fenilacetilas, (p-toliloksikarbonil)-fenilacetilas, formiloksifenilaceti-las, karboksifenilacetilas, formilaminofenilacetilas, benziloksikarbonilfenilacetilas, 2-(N,N-dimetilsulfa-moil)-2-fenilacetilas, 2-amino-2-fenilacetilas ir kt.
[0059] (c) Heteroaromatinės acilo grupės, kurių formulės
[0060]
[0061] arba
[0062] kuriose j yra 0, 1, 2 arba 3; R90 reikšmė, kaip nurodyta aukščiau; ir R101 yra heterociklinis žiedas arba heterociklinis žiedas, susijungęs kartu su benzolo žiedu.
[0063] Tinkamos heteroaromatinės acilo grupės yra tos grupės, kurių formulės nurodytos aukščiau ir kur R101 yra 2-amino- 4- tiazolilas, 2- amino- 5- halogen- 4- tiazolilas, 4-aminopiridin- 2- ilas, 2- amino- l, 3, 4- tiadiazol- 5- ilas, 5-amino- 1, 2, 4- tiadiazol- 3- ilas, 2- tienilas, 2- furanilas, 4- piridinilas, 2, 6- dichlor- 4- piridinilas, arba 2-amino- 4- benzotiazolilas.
[0064] ( d) [[ ( 4- pakeistas- 2, 3- diokso- l- piperazinil) karbonil] -
[0065] amino] - acetilo- grupės, kurių formulė
[0066]
[0067] kurioje R101 yra kaip nurodyta aukščiau ir R130 yra vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkanoilas arba C3-C7 cikloalkilas arba pakeistas žemesnysis alkilas, kur alkilo grupė yra pakeista vienu ar daugiau halogenu, ciano, nitro, amino, merkapto, žemesniuoju alkiltio, aromatine grupe (kaip nurodyta Rin), karboksilu (taip pat jų druskomis), karbamoilu, žmesniuoju alkoksikarbonilu, fe-nilmetoksikarbonilu, difenilmetoksikarbonilu, hidroksialkoksifosfinilu, dihidroksifosfini-lu, hidroksi(fenil-metoksi)-fosfinilu, di-žemesniaisiais alkoksifosfinilo pakaitais, karboksilo žemesniuoju alkilu arba karboksil-C3-C7-cikloalkilu.
[0068] Grupės
[0069]
[0070] kurioje RU1 reikšmė tokia, kaip nurodyta aukščiau, ir
[0071]
[0072] (kurioje R60, R70 ir R80 reikšmės tokios, kaip nurodyta aukščiau), vandenilis, žemesnysis alkilas, pakeistas žemesnysis alkilas, aminas, alkil-aminas, dialkilaminas, (cianoalkil)aminas, hidrazinas, alkilhidrazinas, arilhidrazinas ir acilohidrazinas.
[0073] Tinkamos (acilamino)acetilo grupės, kurių formulė pateikta aukščiau, yra tos grupės, kur R140 yra aminas arba acilaminas. Taip pat tinkamos yra tokios grupės, kur Rni yra fenilas arba 2-tienilas.
[0074] (g) Pakeistos oksiiminacetilo grupės, kurių formulė
[0075] kurioje Rin reikšmė tokia, kaip nurodyta aukščiau ir R22 bei R23 nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš vandenilio ir žemesniojo alkilo, arba R22 ir R23, kartu paėmus su anglies atomu, su kuriuo jie susiję, sudaro C3-C7 karboksilini žiedą, pvz., ciklopropilą, ciklobutilą arba ciklopentilą ir R200 yra R140 arba hidroksilas.
[0076] Aukščiau nurodytos formulės pakeistos oksiimin-acetilo grupės tinkamos yra tos, kur R200 yra hidroksilas arba amino. Taip pat tinkamos tos grupės, kur R1U yra 2-amino-4-tiazolilas .
[0077] (h) [ [ [ 3-Pakeistos-2-okso-1-imidazolindinil] karbonil] - amino] acetilo grupės, kurių formulė
[0078] kurioje Rin yra kaip nurodyta aukščiau, ir R150 yra vandenilis, alkilsulfonilas, arilmetilen-aminas (t. y., -N=CHR1U, kur Rm, kaip nurodyta aukščiau),
[0079] O
[0080] II
[0081] CR160 (kurioje R160 yra vandenilis, alkilas arba halogenu pakeistas alkilas), aromatinė grupė (kaip nustatyta RU1 aukščiau), alkilas arba pakeistas alkilas (kur alkilo grupė yra pakeista viena ar daugiau halogeno, ciano, nitro, amino arba merkapto grupėmis).
[0082] Tinkamos [ [ [ 3-pakeistas-2-okso-l-imidazolindil] -karbonil] amino] acetilo grupės, kurių formulė nurodyta aukščiau, yra tos, kuriose RU1 yra fenilas arba 2-tienilas. Taip pat tinkamos tos grupės, kuriose R150 yra vandenilis, metilsulfonilas, fenilmetilenaminas arba 2-furil-metilenaminas.
[0083] Terminas "arilas" reiškia radikalą, gautą iš aromatinio angliavandenilio atėmus vieną vandenilio atomą, ir gali būti pakeistas arba nepakeistas. Aromatiniai anglia-vandeniliai gali būti mono- arba daugiabranduoliniai. Monobranduolio tipo arilo pavyzdžiai gali būti fenilas, tolilas, ksililas, mezitilas, kumenilas ir pan. Daugiabranduolio tipo arilo pavyzdžiai yra naftilas, antrilas, fenantrilas ir pan. Arilo grupė gali turėti vieną ar daugiau pakaitų, parinktų iš, pvz., halogeno, hidroksilo, ciano, karboksi, nitro, amino, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, tokio kaip 2,4-difluorfenilas, 4-karboksifenilas, 4-nitrofenilas, 4-aminofenilas, 4-metoksifenilas.
[0084] Aprašyme naudojamas terminas "žemesnysis alkanoilas" arba "alkanoilas" yra skirtas tai daliai formulės
[0085]
[0086] kurioje R25 yra H arba Cn-Cg žemesnioji alkaninės rūgšties liekana, t.y. racetilas, . formilas, propionilas, butirilas ir pan.
[0087] Terminas "pakeistas fenilas" reiškia fenilą vieną arba 2 kartus pakeistą halogenu, žemesniuoju alkilu, amino, nitro arba trifluormetilu.
[0088] Terminas "pakeistas alkilas" reiškia "žemesnysis alkilas" arba "alkilo" dalis pakeista, pvz., halogenu, amino, ciano, karboksilu ir t.t.; taip kaip karbok-simetile, 2-fluoracetile, 2,2,2-trifluoretile.
[0089] Terminas "arilalkilas" reiškia alkilo grupę, kurioje yra arilo grupė. Tai yra angliavandenilio grupė, kurioje yra tiek aromatinės, tiek alifatinės struktūros, tai yra, angliavandenilio grupė, kurioje žemesniojo alkilo vandenilio atomas yra pakeistas monocikline arilo grupe, pvz., fenilo, tolilo ir t.t.
[0090] Šiame išradime naudojamos farmacijai priimtinos druskos yra druskos, kurios gautos iš metalų, amonio druska,
[0091] ketvirtinės amonio druskos, gautos iš organinių bazių, ir amino rūgščių druskos. Tinkami metalo druskų pavyzdžiai yra tokie, kurie gauti is šarminių metalų, pvz., ličio (Li+) , natrio (Na+) ir kalio (K+) , ir iš šarminių žemės metalų, pvz., kalcio (Ca++) ir magnio (Mg++) , nors kitų metalų, tokių kaip geležies (Fe++ arba Fe+++) , aliuminio (Al+++) ir cinko (Zn++) katijoninės formos taip pat yra šio išradimo objektas. Ketvirtinės amonio druskos, gautos iš organinių bazių, yra pavyzdžiui, tetrametilamonis (N+(CH3)4), tetraetilamonis (N+(CH2CH3) 4) , benziltrimetilamonis (N+(C6H5CH2) (CH3) 3) , feniltrietilamonis (N+(C6H5CH2) (CH2CH3) 3) ir pan ., ir 1.1. Druskos, gautos iš aminų, yra N-etil-piperidino, prokaino, dibenzilamino, N,N'-dibenzil-etilendiamino, alkilaminų arba dialkilaminų druskos, taip pat kaip ir amino rūgščių druskos, tokios kaip, pvz., arginino ar lizino druskos.
[0092] Aprašyme naudojamas "heterociklinis žiedas" reiškia neprisotintą arba prisotintą, nepakeistą arba pakeistą 5-, 6-, arba 7-narį heterociklini, žiedą, kuriame yra vienas ar daugiau heteroatomų, parinktų iš grupės, susidedančios iš deguonies, azoto, arba sieros. Heterociklinių žiedų pavyzdžiai, bet neapribojant jais, yra šie: piridilas, pirazinilas, piperidilas, piperi-dinas, N-oksido-piridilas, pirimidilas, piperazinilas, pirolidinilas, piridazinilas, N-oksidpiridazinilas, pirazolilas, triazinilas, imidazolilas, tiazolilas, 1.2.3-tiadiazolilas, 1,2,4-tiadiazolilas, 1,3,4-tiadiazolilas, 1,2,5-tiadiazolilas, 1,2,3-oksadiazolilas, 1.2.4-oksadiazolilas, 1,3,4-oksadiazolilas, 1,2,5-oksadiazolilas, 1,2,3-triazolilas, 1, 2, 4-triazolilas, lH-tetrazolilas, 2H-tetrazolilas; tienilas, furilas, heksametileniminilas, oksepanilas, lH-azepinilas, tiofenilas, tetrahidrotiofenilas, 3H-1,2,3-oksatia-zolilas, 1,2,3-oksadiazolilas, 1,2,5-oksaditiolilas, izoksazolilas, izotiazolilas, 4H-1,2,4-oksadiazinilas, 1,2,5-oksatiazinilas, 1,2,3,5-oksatiadiazinilas, 1,3,4-tiadiazepinilas, 1,2,5,6-oksatriazepinilas, 1,6,3,4-dioksaditiopanilas, oksazolidinilas, tetrahidro-tienilas, ir t.t., ir kiti. Heterociklinio žiedo pakaitai yra, pvz., žemesnieji alkilai, tokie kaip metilas, etilas, propilas ir t.t., žemesnieji alkoksilai, tokie kaip metoksilas, etoksilas ir 1.1., halogenai, tokie kaip fluoras, chloras, bromas ir t.t., halogenu pakeisti alkilai, tokie kaip trifluormetilas, trichloretilas, ir kt., amino, merkapto, hidroksilo, karbamoilo arba karboksilo grupe. Kitas pakaitas yra okso, toks kaip 2-okso-oksazolidin-3-ilas, 1,1-diokso-tetrahidrotien-3-ilas. Kiti pakeistų heterociklų pavyzdžiai yra 6-metoksi-piridin-3-ilas, 5-metil-izoksazol-3-ilas, l-metil-4-piridinas.
[0093] Terminas " cikloalkilas" reiškia 3- 7. narių prisotintą karbociklą, t.y. ciklopropilą, ciklobutilą, cikloheksilą ir t.t.
[0094] Aprašyme naudojamas "alkenilas" arba "žemesnysis alkenilas" reiškia nepakeistą arba pakeistą angliavandenilio grandinės radikalą, turinti, 2-8 anglies atomus, tinkamiau 2-4 anglies atomus, ir turinti, vieną ar daugiau olefino dvigubą jungti,, t.y. alilą, vinilą ir 1. 1.
[0095] Terminas "karbociklinis žiedas (arba žiedo dalis)" reiškia nepakeistą arba pakeistą, prisotintą, neprisotintą arba aromatini, angliavandenilio žiedo radikalą. Karbocikliniai žiedai yra monocikliniai arba kondensuoti, tiltelio arba spiropoliciklinio žiedo sistemos pavidalu. Monocikliniai žiedai turi 3-9 atomus, tinkamiau 3-6 atomus. Policikliniai žiedai turi 7-17 atomų, tinkamiau 7-13 atomų.
[0096] Aprašyme naudojamas "cikloalkenilas" reiškia karbo-ciklini, žiedo radikalą, turinti, vieną ar daugiau olefino dvigubų jungčių.
[0097] Aprašyme naudojamas " arilalkiloksilas" yra deguonies radikalas, turintis arilalkilo pakaitą.
[0098] Aprašyme naudojamas "žemesnysis alkinilas" yra nepakeistas arba pakeistas angliavandenilio grandinės radikalas, turintis 2-8 anglies atomus, tinkamiau, 2-4 anglies atomus, ir turintis vieną arba daugiau neprisotintų trigubų jungčių.
[0099] Aprašyme naudojamas "ariloksilas" yra deguonies radikalas, turintis arilo pakaitą (t.y., -O-arilas).
[0100] Aprašyme naudojamas "aciloksilas" yra deguonies radikalas, turintis acilo pakaitą (t.y. -O-acilas); pavyzdžiui, -0-C(=0)-alkilas .
[0101] Terminas "amino apsauginės grupės" reiškia apsauginės grupės, paprastai naudojamos pakeisti amino grupių rūgštų protoną. Tokių grupių pavyzdžiai aprašyti Green,T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, (John Wiley and Sons, Inc. 1981), pp. 218-287, kurie įtraukti jas paminint. Šie pavyzdžiai yra (žr. indeksą literatūros nuorodoje) karbamatai metilo, ciklopropilmetilo, 1-metil-l-ciklopropilmetilo, diizopropilmetilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 2-furanilmetilo, 2,2,2-trichloretilo, 2-halogenetilo, 2-jodetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluol-sulfonil)etilo, 2-fosfonioetilo, 1,l-dimetil-3-(N,N-dimetil-karboksamido)-propilo, 1,l-difenil-3-(N,N-dimetilamino)propilo, 1-metil-l-(1-adamantil)etilo, 1-metil-l-fenil-etilo, 1-metil-l-(3,5-dimetoksifenil) etilo, 1-metil-l-(4-bifenilil)etilo, 1-metil-l-(p-fenilazofenil)etilo, 1,l-dimetil-2-halogenetilo, 1,1-dimetil-2-halogenetilo, 1,l-dimetil-2,2,2-trichloretilo, 1,l-dimetil-2-cianetilo, izobutilo, t-butilo, t-amilo, ciklobutilo, 1-metilciklobutilo, ciklopentilo, cikloheksilo, 1-metilcikloheksilo, 1-adamantilo, izobornilo, vinilo, alilo, cinamilo, fenilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, m-nitrofenilo, S-fenilo, 8-kvinolilo, N-hidroksipiperidinilo, 4-(1,4-dimetil-piperidinilo, 4,5-difenil-3-oksazolin-2-ono, benzilo, 2,4,6-trimetil-benzilo, p-metoksibenzilo, 3,5-dimetoksibenzilo, p-decikloksibenzilo, p-nitro-benzilo, o-nitrobenzilo, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzilo, p-brombenzilo, chlorben-zilo, 2,4-dichlorbenzilo, p-cianobenzilo, o-(N,N-dimetil-karboksamido)benzilo, m-chlor-p-aciloksiben-zilo, p-(dihidroksiboril)-benzilo, p-(fenilazo)benzilo, p- (p 1-metoksifenilazo)benzilo, 5-benzisoksazolilmetilo, 9-antrilmetilo, difenilmetil,or'ii?- fenil (o-nitrofenil) metilo, di (2-piridil) metilo, ,r-:M-tnetil-l-(4-piridil) - etilo, izonikotinilo, S-benzilo, . N'-piperidinil-karbonilo, N'-p-toluolsulfonilaminok.arbonilo, N'~ fenilaminotiokarbonilo; amidai N-formilo, N-acetilo, N-chloracetilo, N-dichloracetilo,■ N-trichloracetilo, N-trifluoracetilo, N-o-nitro-fenilacetilo, N-o-nitrofe-noksiacetilo, N-acetoacetilo, N-acetilpiridino, N-(N'-ditiobenziloksikarbonilamino)acetilo, N-3-fenilpropio-nilo, N-3-(p-hidroksifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoksi)propio-nilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoksi)-propionilo, N-4-chlorobutirilo, N-izobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, N-pikolinoilo, N-(N'-acetilmetionilo), N-(N'-benzoil-fenilalkanilo), N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo, N-p-metoksibenzoilo, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloksi-metil)benzoilo, N-p-P-benzoilo; Cikliniai amidai N-ftaloilo, N-2,3-difenilmaleoilo, N-ditiasukcinoilo; N-alilas, N-aliloksikarbonilas, N-fenacilas, N-3-acetoksipropilas, N-(4-nitro-l-ciklo-heksil-2-okso-3-pirolin-3-ilas), ketvirtinės amonio druskos, N-metoksimetilas, N-2-chloretoksimetilas, N-benziloksi-metilas, N-pivaloiloksimetilas, N-[ 1-alkoksikarbo-nilamino)-2, 2, 2-trifluor] etilas, N-[ 1-trif luormetil-1-(p-chlorfenoksimetoksi)-2,2,2-trifluor] etilas, N-2-tetrahidro-piranilas, N-2,4-dinitrofenilas, N-benzilas, N-3,4-dimetoksibenzilas, N-o-nitrobenzilas, N-di(p-metoksifenil)metilas, N-trifenilmetilas, N-(p-metoksifenil)difenilmetilas, N-difenil-4-piridilmetilas, M-2-pikolilo N'-oksidas, N-5-dibenzosuberilas, N-(N',N'-dimetilamino-metilenas) , N,N'-izopropilidenas, N-benzilidenas, N-p-metoksi-benzilidenas, N-p-nitrobenzi-lidenas, N-salicilidenas, N-5-chlorsalicilidenas, N-difenilmetilenas, N-(5-chlor-2-hidroksifenil)-fenil-metilenas, N-(acilvinilas) , N-(5,5-dimetil)-3-okso-l-cikloheksinilas) , N-boranas, N-[ fenil (pentakarbonil-chromo arba -volframo)] karbonilas, N-vario arba N-cinko chelatas, N-nitro, N-nitrozo, N-oksido, N-difenil-fosfinilas, N-dimetiltiofosfinilas, N-difeniltiofos-finilas, N-dietilo fosforilas, N-dibenzilo fosforilas, N-difenilo fosforilas, N-trimetilsililas, N-benzol-sulfenilas, N-o-nitrobenzol-sulfenilas, N-2,4-dinitro-benzolsulfenilas, N-2-nitro-4-metoksibenzolsulfenilas, N-trifenilmetilsulfenilas, N-benzolsulfonilas, N-p-metoksibenzol-sulfonilas, N-2,4,6-trifenilmetilbenzol-sulfonilas, N-toluolsulfonilas, N-benzilsulfonilas, N-p-metilbenzilsulfonilas, N-trifluormetilsulfonilas, N-N-fenacilsulfonilas. Tinkamesnis yra BOC[ t-butoksikarbonilas; kitas pavadinimas: (1,1-dimetiletoksi)-karbonilas] , benziloksikarbonilas ir aliloksikarbonilas.
[0102] Terminas "karboksilinės rūgšties apsauginė grupė" reiškia apsauginę grupę, kurios paparastai naudojamos pakeisti karboksilinės rūgšties rūgštų protoną. Tokių grupių pavyzdžiai aprašyti Green,T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5 (John Wiley and Sons, Inc. 1981), pp. 152-192, kurie įtraukti jas paminint. Šie pavyzdžiai yra (žr. indeksą literatūros nuorodoje): metoksimetilas, metiltiometilas, tetrahidropiranilas, tetrahidrofuranilas, metoksietoksimetilas, benziloksi-metilas, fenacilas, p- bromofenacilas, a- metilfenacilas, p- metoksifenacilas, diacilmetilas, N- ftalimidometilas, etilas, 2, 2, 2- trichloretilas, 2- halogenetilas, ffi- chlor-alkilas, 2-( trimetilsilil) etilas, 2- metiltioetilas, 2-( p- nitrofenilsulfenil) etilas, 2-( p- toluoĮsulfonil) etilas, 1- metil- l- feniletilas, t- butilas, ciklopentilas, cikloheksilas, alilas, cinamilas, fenilas, p- metil-tiofenilas, benzilas, trifenilmetilas, difenilmetilas, bis( o- nitrofenil) metilas, 9- antrilmetilas, 2-( 9, 10-diokso) antrilmetilas, 5- dibenzosuberilas, 2, 4, 6-trimetilbenzilas, p- brombenzilas, o- nitrobenzilas, p-nitrobenzilas, p- metoksibenzilas, piperonilas, 4-pikolilas, trimetilsililas, trietilsililas, t- butildimetilsililas, i- propil- dimetilsililas, fenildimetil-sililas, S- t- butilas, S- fenilas, S- 2- piridilas, N-hidroksipiperidinilas, N- hidroksisukcinimidoilas, N-hidroksiftalimidoilas, N- hidroksibenzolotriazolilas, 0-acilo oksimai, 2, 4- dinitrofenilsulfenilas, 2- alkil- l, 3-oksazolinai, 4- alkil- 5- okso- l, 3- oksazolidinai, 5-alkil- 4- okso- l, 3- dioksolanai, trietilstanilas, tri- n-butil- stanilas; N, N- dimetilamino amidai arba hidrazidai, pirolidinilas, piperidinilas, o- nitrofenilas, 7-nitro- indolilas, 8- nitrotetra- hidrokvinolinas, p- ben-zolosulfonamidas, hidrazidai, N- fenilhidrazidas, N, N'-diizopropilhidrazidas. Tinkamesni yra benzhidrilas, t-butilas, p- nitrobenzilas, p- metoksibenzilas ir alilas.
[0103] I formulės lengvai hidrolizuojami esteriai turi būti suprantami kaip I formulės junginių karboksi grupė
[0104] ( grupės), kuri ( kurios) ( pvz., 2- karboksi grupė) yra lengvai hidrolizuojamų esterių grupės pavidalu. Tokių esterių pavyzdžiai yra žemesnieji alkanoiloksi- alkilo esteriai ( t. y., acetoksimetilo, pivaloiloksimetilo, 1-acetoksietilo ir 1- pivaloiloksi- etilo esteriai), žemesnieji alkoksikarboniloksialkilo esteriai ( t. y.,
[0105] metoksikarbonil-oksimetilo, 1-etoksi-karboniloksietilo ir 1-izopropoksikarboniloksietilo esteriai), laktonilo esteriai (t.y., ftalidilo ir tioftalidilo esteriai) žemesnieji alkoksimetilo esteriai (t.y., metoksimetilo esteris) ir žemesnysis alkanoil-aminometilo esteriai (t.y. acetamidometilo esteris).
[0106] Kiti esteriai (pvz., benzilo ir cianometilo esteriai) taip pat gali būti naudojami. Kitų tokių esterių pavyzdžiai yra: (2,2-dimetil-l-oksopropoksi) metilo esteris; 2-[ (2-metilpropoksi) karbonil] -2-pentenilo esteris; 1 —[ [ (1-metiletoksi)-karbonil] oksi] etilo esteris; 1-(acetiloksi)etilo esteris; 5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metilo esteris; 1—[ [ (cikloheksiloksi)karbonil] oksi]etilo esteris; ir 3,3-dimetil-2-oksobutilo esteris. Specialistams aišku, kad šio išradimo junginių lengvai hidrolizuojami esteriai gali būti formuojami prie junginio laisvos karboksi grupės, pvz., prie karboksi grupės 1 pozicijoje ir prie karboksi grupės - COOR9.
[0107] I formulės junginių druskų pavyzdžiai yra aukščiau išvardintos kaip "farmacijai priimtinos druskos".
[0108] I formulės junginiai, taip pat jų druskos ir lengvai hidrolizuojami esteriai gali būti hidratuojami. Hidratacija gali vykti gaminimo proceso metu arba vykti palaipsniui dėl pradinio bevandenio produkto higroskopinių savybių.
[0109] Šio išradimo junginiai naudingi kaip antibiotikai, pasižymintys potencialiu ir plačiu antibakteriniu aktyvumu. Jie taip pat pasižymi geromis absorbcinėmis savybėmis, taikant per burną.
[0110] Pagal ši, išradimą gauti produktai gali būti panaudojami kaip medikamentai, pvz., farmacinių preparatų pavidalu, panaudojant juos enteraliniu būdu (per burną). Pagal šį išradimą gauti produktai gali būti panaudojami, pavyzdžiui, peroraliai (per burną), kai produktas yra tablečių, tablečių su apvalkalu, dražė, kietų ir minkštų želatininių kapsulių, tirpalų, emulsijų ar suspensijų pavidalu arba per tiesiąją žarną, kai produktas yra žvakučių pavidalu.
[0111] Farmacinės kompozicijos, kuriose yra šie junginiai, gali būti ruošiamos įprastiniais, žinomais specialistams būdais, dozuojant ingredientus kartu su tinkamais, netoksiškais, inertiškais, terapiškai tinkamais kietais ar skystais nešikliais ir, jeigu reikia, įprastiniais farmaciniais adjuvantais.
[0112] Manoma, kad junginiai turi būti įvedami į kompozicijas tokiu būdu, kad jas naudoti būtų galima oraliniu arba parenteraliniu būdu. Šio išradimo kompozicijose kaip ingredientai gali būti naudojami įvairūs adjuvantai, kurie paparastai naudojami gaminant farmacinius preparatus. Tokiu būdu, formuojant esamas kompozicijas į oraliniu būdu tinkamas naudoti formas, galima naudoti, kaip įprastus ingredientus, užpildus, tokius kaip aliuminio hidroksido-kalcio karbonato bendras nuosėdas, dikalcio fosfatą ar laktozę, dezintegruo-jančius agentus, tokius kaip kukurūzų krakmolą; tepimo agentus, tokius kaip talkas, kalcio stearatas ir pan. Tačiau turėtų būti pilnai suprantama, kad čia nurodyti, paprastai, naudojamų ingredientų pavyzdžiai, bet išradimas neapsiriboja jų panaudojimu. Kiti gerai žinomi adjuvantai, gali būti panaudojami taip pat.
[0113] Tinkami nešikliai yra ne tik neorganinės, bet taip pat ir organinės medžiagos. Taigi, tabletėms, tabletėms su apvalkalu, dražė ir kietoms želatininėms kapsulėms gali būti panaudojami, pavyzdžiui, laktozė, kukurūzų krakmolas arba jų dariniai, talkas, stearino rūgštis arba jos druskos. Tinkami nešikliai minkštoms želati-ninėms kapsulėms yra, pavyzdžiui, augaliniai aliejai, vaškai, riebalai ir pusiau kieti arba skysti polioliai (priklausomai nuo aktyvios substancijos prigimties, nereikalingi nešikliai, kai naudojamos minkštos želatininės kapsulės). Preparatams, kurie naudojami tirpalo arba sirupų pavidalu, tinkami nešikliai yra, pvz., vanduo polioliai, sacharozė, invertinis cukrus ir gliukozė.
[0114] Kai naudojamos žvakutės, tinkami nešikliai yra, pavyzdžiui, natūralūs arba sukietinti aliejai, vaškai, riebalai ir pusiau skysti arba skysti polioliai.
[0115] Farmaciniais adjuvantais gali būti įprasti konser-vantai, tirpikliai, stabilizatoriai, drėkinantys agentai, emulgatoriai, saldinančios, dažančios, aromati-zuojančios medžiagos, druskos, reguliuojančios osmotinį slėgimą, buferiai, apvalkalus sudarantys agentai ir antioksidantai.
[0116] I formulės junginiai ir jų druskos, arba hidratai yra ypač tinkami naudoti parenteraliniu būdu ir todėl šiam tikslui preparatas ruošiamas liofilinimo būdu arba gaunant sausus miltelius, kurie tirpinami įprastais agentais, tokiais kaip vanduo arba izotoninis bendros druskos tirpalas.
[0117] Priklausomai nuo farmakologiškai aktyvaus junginio prigimties, farmaciniame preparate gali būti junginys, kuris apsaugo ir gydo nuo infekcinių susirgimų žinduolius, žmones ir ne žmones, kurio įprastinė dienos dozė apie 10-4000 mg, geriau naudojama 50-3000 mg. Specialistams žinoma, kad dienos dozė priklauo nuo amžiaus, žinduolių būklės ir ligos, nuo kurios norima apsaugoti arba išgydyti, pobūdžio. Dienos dozė gali būti vienkartinė arba padalinta į keletą dozių. Manoma, kad vidutinė vienkartinė dozė yra apie 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg ir 2000 mg.
[0118] Buvo išnagrinėti šio išradimo charakteringi junginiai.
[0119] In vitro aktyvumas buvo nustatomas pagal slopinimo minimalią koncentraciją mikroorganizmų spektre, panaudojant agaro skiedimo metodą Mueller Hinton agare.
[0120] A: [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 70 ( Z)] ] - 7-[ [ ( 2- amino- 4- tiazolil)[ ( karboksi- metoksi) imino] - acetil] amino] — 3 —[ [ 1-( 2, 2, 2-trifluoretil)- 2- okso- 3- pirolidiniliden] metil] - 8- okso- 5-tia- 1- azabiciklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties dinatrio druska;
[0121]
[0122] B: [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7{ 3 ( Z)] ] - 7-[ [ ( 2- amino- 4- tiazolil)[ ( karboksi- metoksi) imino] - acetil] amino] - 3-[ [ 1- ( 2-fluoretil)- 2- okso- 3- pirolidiniliden] metil] - 8- okso- 5-tia- l- azabiciklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties dinatrio druska;
[0123]
[0124] M: [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70 (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)
[0125] (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ l-cianometil-2-okso-3-
[0126] pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo-[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis;
[0127]
[0128] Minimalios slopinimo koncentracijos reikšmės ( mg/ l)
[0129] Kraujo užkrėtimas buvo indukuotas šveicariškos veislės albinosinėms pelėms ( Jbm MoRo [ visiškai sveikoms] ; svoris 16- 20 g, Biomedical Research Laboratories, Fullinsdorf, Switzerland). Pelės per pilvaplėvę buvo užkrėstos per naktį užauginta ir praskiesta tiriamojo organizmo kultūra. Bakterinės užkrečiančios dozės buvo 4- 10 kartų didesnės už organizmų skaičių, reikalingų norint užmušti 50% neveiktų gyvūnų per 48 vai.
[0130] Tiriami junginiai buvo įvedami p. o. arba s. c. 1 ir 3 valandas po užkrėtimo. Gydant infekciją, sukeltą Pseudomonas aeruginosa BA, papildoma dozė įvedama, praėjus
[0131] 5 vai. po užkrėtimo. Kiekvienos dozės patikrinimui buvo sudaromos grupės po 5 peles, tiek kontrolinėje, tiek gydomojoje gupėse. Efektyvumo dozė 50%
[0132] ( ED50 miligramai/ kilogramui) buvo paskaičiuota, analizuojant Finney nurodytu būdu ( Finney, D. J. 1978, Statistical method in biological assay, 3rd ed. Charles Griffin & Co., Ltd., London), pagal išgyvenimo lygį 4- ą dieną po infekcijos.
[0133] Efektyvumas prieš sistemingą infekciją pelėse ( ED50, mg/ kg)
[0134]
[0135] (c) gaminant I formulės junginių lengvai hidroli-zuojamus esterius, I formulės karboksilinė rūgštis paverčiama atitinkamu esteriu, arba (d) I formulės junginių druskos arba hidratai, arba minėtų druskų hidratai gaminami/- verčiant I formulės jungini, i, druską arba hidratą, arha . i, minėtų druskų hidratą.
[0136] IID junginių reakcija su acilinimo agentais pagal (a) punktą gali vykti žinomu būdu. Karboksilo grupė IID junginyje gali būti apsaugota; pavyzdžiui, esterinimo metu, susidarant lengvai suskylantiems esteriams, tokiems kaip sililo esteris (pvz., trimetilsililo esteris) arba benzhidrilo esteris. Karboksilo grupė taip pat gali būti apsaugota viena iš anksčiau minėtų lengvai hidrolizuoj amų esterių forma. Taip pat karboksilo grupė gali būti apsaugota susidarant druskai su neorganine arba tretine organine baze, tokia kaip trietilaminas. Amino grupės, esančios aciloksilo agente, gali būti apsaugotos. Įmanomos apsauginės grupės yra, pvz., apsauginės grupės, kurios lengvai skyla rūgštinės hidrolizės (pvz., tret. butoksikarbonilo arba tritilo grupės) metu arba bazinės hidrolizės metu (pvz., trifluoracetilo grupė) . Tinkamos apsauginės grupės yra chloracetilas, bromacetilas ir jodacetilo grupės, ypač chloracetilo grupė. Šios vėliausiai paminėtos apauginęs grupės gali būti atskeliamos, veikiant tiošlapalu. 7-amino grupė IID junginyje gali būti apsaugota, pvz., sililo apauginę grupe, tokia kaip trimetilsililo grupe.
[0137] Acilinių agentų, naudojamų pagal (a) punktą, pavyzdžiai yra halogenai (t.y., chloridai, bromidai ir fluoridai), azidai, anhidridai, ypač anhidridai maišyti su stiprio-mis rūgštimis, reaguoti galinčiais esteriais (pvz., N-hidroksisukcinimido esteriai) ir amidais (pvz., imidazolidai).
[0138] Reaguojant IID formulės junginio 7-aminui su karboksiline rūgštimi arba jos reaktyviu funkciniu dariniu, pvz., laisva karboksiline rūgštis gali reaguoti su aukščiau minėtu IID formulės junginio esteriu, panaudojant karbodiimidą, toki, kaip dicikloheksilkarbodiimidą, inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip etilo acetatas, acetonitrilas, dioksanas, chloroformas, metileno chloridas, benzolas arba dimetilformamidas ir po to esterio grupė gali būti atskeliama. Oksazolio druskos (pvz., N-etil-5-fenil-izoksazolio-3'-sulfonatas) gali būti panaudotos vietoje karbodiimidų minėtoje reakcijoje.
[0139] Pagal kitą variantą IID formulės rūgšties druska (pvz., trialkilamonio druska, tokia kaip trietilamonio druska) veikiama karboksilinės rūgšties reaktyviu funkciniu dariniu, kaip buvo minėta aukščiau, inertiniame tirpiklyje (pvz., viename iš aukščiau minėtų tirpiklių).
[0140] Pagal kitą variantą karboksilinės rūgšties halogenidas, geriausiai chloridas, veikiamas IID formulės aminu. Reakcija geriau vyksta dalyvaujant rūgštį surišančiam agentui, pvz., šarmui, ypač natrio hidroksidui, arba dalyvaujant šarminių metalų karbonatui, tokiam kaip kalio karbonatas arba dalyvaujant žemesniajam alkil-aminui, tokiam kaip trietilaminui. Kaip tirpiklis, šiuo atveju, naudojamas vanduo, kuris gali būti sumaišytas su inertiniu organiniu tirpikliu, tokiu kaip tetrahidrofuranu arba dioksanu. Reakcija taip pat gali vykti aprotoniniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas, dimetilacetamidas, dimetilsulfoksidas, arba heksametil-fosforo rūgšties triami-das. Kada naudojamas IID formulės sililintas junginys, reakcija vyksta bevandenėje terpėje.
[0141] Geresnės acilinimo sąlygos, kai amino grupės, esančios acilinimo agente, nereikia apsaugoti, tada kai naudojama karboksilinės rūgšties 2-benztiazolilo tioesteris arba 1-hidroksibenzotriazolio esteris. Pavyzdžiui, 2-benztiazolilo tioesteris su IID junginiai gali reaguoti inertiniame organiniame tirpiklyje-,'' tokiame kaip chloruotas angliavandenilis, pvz., metilo chloride, acetone, etilo acetate arba tokių tirpiklių mišinyje su vandeniu. 1-hidroksibenzotriazolio esteris gali būti panaudojamas, reaguojant karboksilinei rūgščiai su 1-hidroksibenzotriazoliu ir karbodiimidu, ypač N,N'-dicikloheksilkarbodiimidu arba N,N 1-diizopropilkar-bodiimidu inertiniame organiniame tirpiklyje, labiau tinkamas tirpiklis - metilo chloridas, dimetilformamidas, tetrahidrofuranas, acetonitrilas arba etilo acetatas.
[0142] IID formulės junginio 7-amino reakcija su karboksiline rūgštimi arba jos reaktyviu dariniu gali vykti -40°C-+60°C temperatūroje, pvz., kambario temperatūroje.
[0143] Pagal šiame išradime nurodytą (b) punkto eigą grupių, apsaugančių amino, hidroksilo arba karboksilinės grupes, esančias IIE formulės junginyje, pašalinimas gali vykti šiuo būdu:
[0144] Amino-grupę apsaugančios grupės galimos tokios, kurios naudojamos peptidų chemijoje, tokios kaip alkoksi-karbonilo grupė, pvz., t-butoksikarbonilas ir pan., pakeista alkoksilu karbonilo grupė, pvz., trichlor-etoksikarbonilas ir pan., nebūtinai pakeista aralkil-oksikarbonilo grupė, pvz., p-nitrobenziloksikarbonilas arba benziloksikarbonilas, arilalkil-o grupė, tokia kaip tritilas arba benzhidrilas arba halogen-alkanoilo grupė, tokia kaip chloracetilas, bromacetilas, jodacetilas arba trifluoracetilas.
[0145] Tinkamos apsauginės grupės yra t-butoksikarbonilas (t-BOC) ir tritilas.
[0146] Aminą apsaugančios grupės gali būti atskeliamos rūgštine hidrolize (pvz., t-butoksikarbonilo arba tritilo grupė), pvz., vandenine skruzdžių rūgštimi, arba šarmine hidrolize (pvz., trifluoracetilo grupė). Chloracetilo, bromacetilo ir jodacetilo grupės yra atskeliamos, veikiant tiošlapalu. Aminą-apsaugančios grupės, kurios gali būti atskeltos rūgštine hidrolize, geriausiai pašalinamos žemesnės alkankarboksilo rūgšties, kuri gali būti halogeninta, pagalba. Paprastai naudojama skruzdžių rūgštis arba trifluoracto rūgštis. Reakcija gali vykti rūgštyje arba kartu dalyvaujant tirpikliui, tokiame kaip halogenintas žemesnysis alkanas, pvz., metileno chloridas. Paprastai, rūgštinė hidrolizė atliekama kambario tempe-ratūroje, nors ji gali būti atliekama truputi, aukštesnėje arba truputi, žemesnėje temperatūroje (pvz., temperatūros -30°C-+40°C ribose). Apsauginės grupės, kurios atskeliamos šarminėse sąlygose, paprastai, hidrolizuojamos praskiestu vandenyje šarmu, esant 0°C-30°C temperatūrai. Chloracetilo, bromacetilo ir jodacetilo apsauginės grupės gali būti atskeliamos, panaudojant tiošlapalą rūgščioje, neutralioje arba šarminėje terpėje 0°C-30°C temperatūroje.
[0147] Galimos hidroksi-grupę apsaugančios grupės plačiai žinomos literatūroje, pvz.,
[0148] - hidroksiimino grupių apsaugai (R3=vandeniliui III formulės junginiams), paprastai, naudojamos tritilo, žemesniojo alkanoilo, geriau acetilo, tetrahidropiranilo apsauginės grupės. - hidroksi-grupės R2 apsaugai, paprastai, naudojamos benzilo arba p-nitrobenzilo apsauginės grupės.Šios apsauginės grupės gali būti pašalinamos, pvz., tokiu būdu: -tritilo rūgščiame tirpiklyje, tokiame kaip 90% skruzdžių rūgštis 0-50°C temperatūroje arba trietilsilane, ištirpintame trifluoracto rūgštyje, -20°C-+25°C temperatūroje; organiniame druskos rūgšties tirpale -50°C-25°C temperatūroj e. -acetilo silpna neorganine baze, tokia kaip natrio bikarbonatas etanolyje/vandenyje 0-50°C temperatūroj e; -tetrahidropiranilo silpnomis organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip p-toluolsulfoninė rūgštis alkoholyje, pvz., etanolyje, esant nuo 0°C iki mišinio virimo taško temperatūros; -benzilo,p-nitrobenzilo vandeniliu arba vandenilio donoru, tokiu kaip cikloheksenas arba cikloheksandienas ir katalizatoriumi, tokiu kaip Pd/C tirpiklyje, tokiame kaip alkoholiai, dichlormetanas, etilo acetatas, acto rūgštis, DMF ir pan., jų mišinyje 0-50°C temperatūroje.
[0149] Apsauginių grupių prie karbok* silo funkcinės grupės pašalinimas
[0150] Esterio grupei apsaugoti gali būti panaudojama esterio forma, kuri švelniomis sąlygomis gali virsti laisva karboksilo grupe, tokiu esterio apsauginės grupės pavyzdžiu gali būti t-butilas, p-nitrobenzilas, p-metoksibenzilas, benzhidrilas, alilas ir pan.
[0151] Apsauginės grupės gali būti pašalinamos šiuo būdu: benzhidrilo trifluoracto rūgštimi su anizolu, fenolu,
[0152] krezolu arba trietilsilanu nuo -40°C iki kambario temperatūros; vandeniliu su Pd/C alkoholyje, tokiame kaip etanolis, arba tetrahidrofurane; BF3 - eteratu acto rūgštyje apie 0-50°C temperatūroje;
[0153] t-butilo skruzdžių rūgštimi arba trifluoracto rūgštimi su arba be anizolo, fenolo, krezolo arba trietilsilano ir tirpikliu, tokiu kaip dichlormetanas nuo -10°C iki kambario temperatūros;
[0154] p-nitrobenzilo natrio sulfidu acetone/vandenyje nuo 0°C
[0155] iki kambario temperatūros; arba vandeniliu su Pd/C alkoholyje, tokiame kaip etanolis, arba tetrahidrofurane;
[0156] p-metoksibenzilo skruzdžių rūgštimi apie 0-50°C tempe-ratūroje; arba trifluoracto rūgštimi ir anizolu, fenolu arba trietilsilanu nuo -40°C iki kambario temperatūros;
[0157] alilo paladžiu(0) katalizuojama transalkilinimo reakcija, panaudojant 2-etilkaprono rūgšties natrio arba kalio druska, žr., pavyzdžiui. J. Org. Chem. 1982, 4_7, 587.
[0158] Šio išradimo (b) punkto eigą taip pat apima nitro grupės, esančios Rf arba R9, redukavimas i, amino grupę. Redukavimas gali vykti žinomu būdu, pvz., pridedant natrio ditionatą tinkamame tirpiklyje, pvz., tetrahidrofurane arba vandenyje, 0°C-100°C tempera-tūroje. Redukavimas gali vykti ir kitais būdais, veikiant natrio bisulfidu alkoholių su acetonu arba toluolu mišinyje, nuo kambario temperatūros iki mišinio virimo temperatūros: veikiant geležies drožlėmis ledinėje acto rūgštyje nuo 0°C iki mišinio virimo temperatūros; veikiant natrio borohidridu alkoholiuose nuo -40°C iki kambario temperatūros; veikiant katalizatoriais, tokiais kaip Pd/C ir cikloheksenu, arba cikloheksadienu, arba vandeniliu vandenyje, alkoholiuose, dichlormetane, THF, dioksane, acto rūgštyje, DMF apie 0-50°C temperatūroje.
[0159] Gaminant I formulės karboksilinių rūgščių lengvai hidrolizuoj amus esterius pagal šio išradimo (c) punkto eigą, I formulės karboksilinė rūgštis reaguoja su atitinkamu halogenidu, geriausiai jodidu, turinčiu norimą esterio grupę. Reakcija gali būti pagreitinta bazių pagalba, tokių kaip šarminių metalų hidroksidas, šarminių metalų karbonatas arba organinis aminas, toks kaip trietilaminas. Esterinimas geriausiai vyksta inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip dimetilacetamidas, heksametilfosforo rūgšties triami-das, dimetilsulfoksidas arba, ypač, dimetilformamidas. Reakcija geriausiai vyksta 0-40°C temperatūros ribose. 1 formulės junginių druskų ir hidratų pagal šio išradimo (d) punkto eigą gaminimas vyksta žinomu būdu, pvz., reaguojant I formulės karboksilinei rūgščiai arba jos druskai su ekvivalentiniu reikiamos bazės kiekiu atitinkamame tirpiklyje, tokiame kaip vanduo arba organinis tirpiklis (pvz., etanolis, metanolis, acetonas ir pan.). Atitinkamai, druskos susidaro, pridedant organines arba neorganines druskas. Temperatūra, kurioje vyksta druskų susidarymas, nėra kritinė. Paprastai, druskų susidarymas vyksta kambario temperatūroje, bet gali vykti temperatūroje šiek tiek aukštesnėje arba mažesnėje negu kambario temperatūra, pvz., 0°C-+50°C temperatūroje.
[0160] Gaminimo proceso eigoje hidratų susidarymas vyksta automatiškai arba pradinio produkto higroskopinių savybių dėka. Siekiant kontroliuoti hidratų gamybą, I formulės pilnai arba dalinai bevandenė karboksilinė rūgštis arba jos druska paveikiama drėgna atmosfera (pvz., +10°C-+40°C temperatūroje).
[0161] Gautų pagal ši, išradimą produktų reakcijos 1 ir 2 schemos pateikiamos žemiau.
[0162] Žinomų 2-cephem aldehido (1) arba 3-cephem aldehido
[0163] (2), kur Rr yra karboksilo apsauginė grupė, kaip nurodyta aukščiau Rh, ir R10 yra amino apsauginė grupė, reakcijos su Wittig reagentu, kurio pavyzdys yra 3 struktūra, metu gaunamas 4 produktas. Reakcija vyksta, panaudojant bazę, kuri gali būti tiek neorganinė (natrio arba kalio hidroksidas, natrio ar kalio karbonatas ir pan.), tiek organinė (tretiniai aminai), ličio organinis junginys, toks kaip butilo litis arba fenilo litis arba epoksidas, toks kaip 1,2-butilenoksidas. Tinkami tirpikliai tuo atveju, kai naudojamos neorganinės bazės, yra vanduo arba tirpikliai, kurie maišosi su vandeniu (acetonas, tetrahidrofuranas arba alkoholiai ir 1.1.); tuo atveju, kai naudojamos organinės bazės, tinkamas inertinis tirpiklis yra metileno chloridas, chloroformas, benzolas, tetrahidrofuranas; tuo atveju, kai naudojamas ličio organinis junginys, - benzolas arba tetrahidrofuranas; tuo atveju, kai naudojamas epoksidas, kaip tirpiklis naudojamas pats epoksidas (pvz., 1,2-butilenoksidas). Tinkama reakcijai temperatūra yra nuo -20°C-80°C. Tinkamos sąlygos parodytos pavyzdžiuose.
[0164] Normalioje Wittig reakcijoje pagal 1 schemą, E izomeras yra dominuojantis produktas. Pastoviai susidaro mažiau negu 10% Z-izomero, kiekis priklauso nuo reagentų ir sąlygų.
[0165] 4—>5 4 Junginys paverčiamas 5 - sulfoksidu, panaudojant oksidatorių, kuris gali būti vandenilio peroksidas arba perrūgštis, geriausia m-chlorperbenzoinė rūgštis.
[0166] Temperatūros ribos nuo -20°C iki kambario temperatūros ir bet koks tinkamas tirpiklis, labiau tinkamas naudoti yra chlorintas angliavandenilis arba benzolas.
[0167] 5—>6
[0168] Sulfoksido-5 deoksigenacij a vyksta, panaudojant fosforo tribromidą, ištirpintą dimetilformamide arba dimetilformamido ir N-metilacetamido mišinyje. Reakcijos temperatūra -40°C-0°C ribose.
[0169] 6—>7
[0170] Apsauginės grupės Rr ir R10 yra pašalinamos, ir reakcijos sąlygos priklauso nuo apsauginių grupių prigimties. Kai R10 yra t-butoksikarbonilas ir Rr yra benzhidrilas, naudojama trifluoracto rūgštis, temperatūra nuo -20°C iki kambario temperatūros (apie 22°C).
[0171] 7—>8
[0172] 7 Junginio acilinimas gali vykti, panaudojant organinę rūgšti,, kuri aktyvuojama žinomais reagentais, tinkamesni tionilo chloridas, oksalilo chloridas, diciklo-heksilkarbodiimidas, bis-[ benztiazolil -(2)] disul-fidas, N-hidroksi benzotriazolas arba 2-halo-N-metilpiridino druska. Reakcija vyksta su arba be bazės (neorganinės arba organinės bazės), priklausomai nuo aktyvacijos metodo ir panaudojant platų tirpiklių spektrą, pradedant vandeniu ir su vandeniu besimai-šančiu tirpikliu, baigiant inertiniais tirpikliais, tokiais kaip chloroformas, dimetilformamidas (DMF) arba dimetilsulfoksidas (DMSO). R3 grupės apsaugai, jeigu reikia, toliau gali būti pašalinta tokiomis reakcijos sąlygomis, kurios yra tinkamos pašalinant apsauginę grupę. 8—>9 8 Junginio 2-karboksilinė funkcija pervedama i, provaistinių esterių formą, o pastarieji yra lengvai hidrolizuojami in vivo. Rp gali būti bet kurie žinomi literatūroje esteriai, kurie gaunami esterinant Rp atitinkamu alkoholiu arba veikiant Rp atitinkamu halogenu ir baze, tinkami esteriai pateikti pavyzdžiuose. R3 grupės apsauga, jeigu reikalinga, vėliau gali būti pašalinama reakcijos sąlygomis, kurios tinkamos apsauginės grupės pašalinimui.
[0173] 10 + 11—>4 4 Junginys taip pat gali būti gaunamas iš 10 Wittig druskos ir 11 ketolaktamo tokiomis sąlygomis, kurios yra panašios vykdant reakciją 1 arba 2 + 3—>4 .
[0174] Po to vykdomos reakcijos nuo 4 iki 9 yra tokios pačios, kaip aprašyta 1 schemoje.
[0175] Grįžtamai Wittig reakcijai pagal 2 schemą (kuri labiau taikoma 4-narių žiedų atveju), Z/E izomerų santykis, paprastai, būna tarp 4:1 ir 1:1.
[0176] Z ir E izomerų atskyrimas vienas nuo kito yra vykdomas panaudojant žinomus metodus, tokius kaip chromatografija silikagelyje tinkamame tirpiklyje arba tirpiklių mišinyje, tokiame kaip etilo acetatas, n-heksanas, metileno chloridas arba jų mišiniai.
[0177] Karboksilo apsauginė grupė Rr 1 ir 2 schemose, jeigu reikia, gali būti išlaikomas iki produkto (8), o tada atskeliama. Sulfoksido deoksigenacij a (stadija 5—>6) gali būti atidedama, iki produktų 8 arba 9 schemose 1 ir 2, t.y., turėtų būti paskutinis etapas. Wittig reakcija pagal 1 ir 2 schemas taip pat gali būti atidėta, t.y., 3-formilo cefalosporinas (1) arba (2) yra acilinimas analogiškai kaip 6—»7-»8, ir tada atliekama Wittig reakcija analogiškai 1 ir 2 schemai. Tokiose reakcijose karboksilo apsauginė grupė Rr turėtų išlikti, o tada - po Wittig reakcijos - atskeliama.
[0178] (3) ir (11) Heterociklinius reagentus 1 ir 2 schemose geriau paruošti pagal 3, 4 ir 5 schemas. Turėtų būti pažymėta, kad heterociklinius 5- ir 6-žiedus (n=l arba 2) yra pageidautina gauti pagal 3 arba 4 schemą ir toliau tęsti pagal 1 schemą. Iš kitos pusės, heterociklinius 4-žiedus (n=0) geriau gauti pagal 5 schemą, o toliau tęsti pagal 2 schemą.
[0179] 1— >2
[0180] Žinomi dibromo rūgšties chloranhidridai (1, n=l, 2) gali būti paverčiami amidais (2), naudojant atitinkamus aminus arba aminohidrohalogenidus ir neorganines bazes, tokias kaip natrio ar kalio hidroksidas, natrio ar kalio karbonatas, ir pan., organines bazes, tokias kaip natrio metoksidas, arba tretinius aminus, tokius kaip trietilaminas, diizopropil-etilaminas ir pan. Reakcija vyksta dvifaziniuose tirpiklių mišiniuose, tokiuose kaip vanduo/dichlormetanas arba vanduo/chloroformas ir pan., panaudojant neorganines bazes. Tuo atveju, kai naudojamos organinės bazės arba tretiniai aminai, tinkamas inertinis tirpiklis, toks kaip metileno chloridas, chloroformas, benzolas, tetrahidrofuranas ir pan. Reakcijos temperatūros ribos nuo -10°C iki 100°C.
[0181] 2—>3
[0182] N-pakeisto dibromamido (2) ciklizacija vykdoma įprastu fazės perėjimo katalizės sąlygomis, panaudojant katalizatorius kaip Dowex 2x10, tetraalkilamonio druskas, tetraalkilarilamonio druskas, kraun eterius ir pan., su bazėmis, tokiomis kaip vandeninis natrio ar kalio hidroksidas, natrio ar kalio karbonatas ir pan.
[0183] Kitame variante stiprios bazės, tokios kaip natrio hidridas, ličio diizopropilamidas, kalio t-butoksidas gali būti naudojamos tirpikliuose, tokiuose kaip tetrahidrofuranas, dichlormetanas arba dimetoksietanas arba dietileteris, esant reakcijos temperatūrai nuo
[0184] l->3
[0185] Tiesioginis rūgščių chloranhidridų pervedimas bromolaktamus yra įmanomas, kai -pirmasis etapas (1— >2 ) vyksta bifaziniuose tirpiklių mišiniuose, tokiuose kaip vanduo/dichlormetanas arba vanduo/chloroformas ir pan., dalyvaujant natrio ar kalio hidroksidui kaip bazė. Katalizatorius, toks kaip Dowex 2x10, tetralkilamonio druskos, kraun eteriai ir pan., pridedami tada, kai susidaro amidas (2), pagal TLC arba HPLC analizę. Temperatūros ribos tarp 0 ir 50°C.
[0186] 3—>4
[0187] Trifenilfosfonio druskos (4) gali būti gaunamos bromolaktamus veikiant trifenilfosfinu tirpikliuose, tokiuose kaip tetrahidrofuranas, toluenas, benzenas, etilacetatas, dichlormetanas, dichloretanas, chloroformas ir pan., 0-150°C temperatūroje.
[0188] n = 1 arba 2;
[0189] R o20 = žemesnysis alkilas-Qm, arilalkilas-Qm, arilas-Qm;
[0190] Q = -C0- arba -S02-;
[0191] m = 0 arba 1;
[0192] TBDMS = t-butildimetilsililas;
[0193] 1—>2
[0194] Žinomas 3- tret- butildimetilsililoksi- pirolidin- 2- onas ( J. Org. Chem. 55, 3684 ( 1990)) ( 1) yra acilinamas,
[0195] sulfonuoj amas arba alkilinamas atitinkamais rūgščių halogenanhidridais, sulfonilo halogenidais arba alkilo halogenidais, panaudojant neorganines bazes, tokias kaip natrio ar kalio hidroksidas, natrio ar kalio karbonatas ir pan., arba bazes, tokias kaip natrio ar kalio hidridas, organini, ličio jungini,, toki, kaip butilliti,, fenilliti,, ličio diizopropilamidą arba tretinius aminus, tokius kaip trietilaminas, diizopro-piletilaminas. Reakcija vykdoma tirpiklyje, tokiame kaip vanduo, arba su vandeniu besimaišančiame tirpiklyje, tokiame kaip acetonas, tetrahidrofuranas arba alkoholis, toks kaip metanolis arba etanolis, kai naudojamos neorganinės bazės. Tuo atveju, kai naudojami hidridai, organinės ličio bazės arba tretiniai aminai, tai inertiniai tirpikliai tinkami tokie, kaip metileno chloridas, chloroformas, benzolas, tetrahidrofuranas ir pan. Reakcijos temperatūros ribos nuo -78°C iki +150°C.
[0196] 2->3
[0197] Apsauginė grupė produkto (2) gali būti pašalinama standartiniais būdais, žinomais literatūroje, tokiais kaip veikiant boro trifluorido eteratu halogenintame angliavandenilio tirpiklyje, tokiame kaip chloroformas arba metileno chloridas; veikiant tetrabutilo amonio fluoridu organiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas; veikiant kalio fluoridu 18-kraun-eteryje organiniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas arba tetrahidrofuranas; veikiant Dowex W-X8 metanolyje, temperatūra visais atvejais yra arti kambario temperatūros.
[0198] 3—>4
[0199] Produkto (3) hidroksilo grupė gali būti paverčiama metilsulfonilatu, naudojant metilsulfonilchloridą tirpiklyje, tokiame kaip chloroformas, dichlormetanas, dichloretanas, tetrahidrofuranas, dioksanas ir bazę, tokią kaip natrio hidridas, trietilaminas, diizopro-piletilaminas. Reakcijos temperatūros ribos nuo - 80°C iki + 150°C.
[0200] 4— >5
[0201] Metilsulfonilatas ( 4) gali būti paverčiamas bromidu, panaudojant tetrabutilamonio bromidą arba tetraalkil-arba tetraalkilarilamonio bromidą tirpiklyje, tokiame kaip DMF, DMSO, tetrahidrofuranas, dioksanas, metileno chloridas, chloroformas, benzenas ir pan. Reakcijos temperatūros ribos nuo - 10°C iki + 150°C.
[0202] 3— >5
[0203] Pagal kitą variantą, alkoholis ( 3) gali būti tiesiai paverčiamas bromidu, panaudojant dibromtrifenilfos-foraną tirpiklyje, tokiame kaip DMF, DMSO, tetrahidrofuranas, dioksanas, metileno chloridas, chloroformas, benzenas ir pan. Reakcijos temperatūros ribos nuo - 10°C iki + 150°C.
[0204] 5— >6
[0205] Trifenilfosfonio druska ( 6) gali būti gaunama veikiant trifenilfosfino druska bromo laktamą ( 5) tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, toluenas, benzenas, etilo acetatas, dichlormetanas, dichloretanas, chloroformas ir pan., esant temperatūrai 0°C - 120°C.
[0206] 1—>2
[0207] Amidai (2) gali būti gaunami žinomais literatūroje būdais iš (1) dibromrūgšties chloranhidrido (1) (J. Org. Chem. 20, 780 (1995)).
[0208] 2—>3
[0209] Metilenazetidinonai (3) gaunami analogiškai žinomais metodais (J. Chem. Soc. Commun., 903 (1978)) veikiant (2) baze, tokia kaip natrio arba kalio hidroksidas, natrio arba kalio karbonatas ir pan., įprastinėmis fazės perėjimo sąlygomis, panaudojant netraalkil- arba tetraalkilarilamonio druskas arba Dowex 2x10, kaip fazės perėjimo katalizatorių. Gali būti naudojami tirpikliai, tokie kaip tetrachlormetanas, dichlormetanas, dichloretanas ir t.t., reakcijos temperatūra nuo -10°C iki 50°C ribose.
[0210] 3—>4
[0211] Ketonas (4) gali būti gaunamas vykdant ozonolizę tirpikliuose, tokiuose kaip dichlormetanas, etilo acetatas, metanolas arba jų mišinys, pridėjus arba nepridėjus piridiną, kalcio karbonatą ir 1.1. Reakcija vyksta -78°C - 0°C temperatūroje.
[0212] Pasirinktinai (4) gali būti gaunamas, panaudojant oksiduojančius agentus, tokius kaip perjodo rūgštis, kalio arba natrio(meta) perjodatas, natrio arba kalio permanganatas ir t.t., su osmio tetraoksidu arba rutenio tetraoksidu tirpiklyje,' tokiame kaip tetrahidrofuranas, dioksanas, alkoholiai, acetonas, pridedant vandenį. Reakcijos temperatūra 15°C - 50°C ribose.
[0213] Pradinių medžiagų gamyba ir pirminės medžiagos, gaunant šio išradimo galutinius produktus, iliustruojama toliau skyriuje, pavadintame "Junginiai 1-18". Toliau yra "Pavyzdžiai 1-29", iliustruojantys šio išradimo galutinių produktų gamybą.
[0214] Kituose pavyzdžiuose, galutiniams produktams naudojamos dvi skirtingos nomenklatūros, kurios abi yra oficialios, t.y.
[0215] Chemical Abstracts Service, P.O. Box 3012,
[0216] Beilstein-Institut fūr Literatur der organischen Chemie, Varrentrappstrasse 40-42, Carl-Bosch-Haus, D-60000 Frankfurt (Main) 90
[0217] Galutinis 21 pavyzdžio produktas iliustruojamas žemiau pagal abi nomenklatūras: "Chemical Abstracts" : [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3 (Z)] ] -7-[ [ 2-amino-4-tiazolil)-hidroksiimino)acetil] amino] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karbok3ilinė rūgštis
[0218] "Beilstein": [6R,7R)-7-[ (Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0219] 1 Junginys
[0220] 181 g (1.3 M) 2,2,2-trifluoretilamino hidrochlorido ištirpinama 165 ml vandens ir pridedama 840 ml dichlormetano. Mišinys atšaldomas iki 0°C, stipriai maišant. Per 14 min pridedamas tirpalas 312 g (1.18 M) 2,4-dibrombutano rūgšties chlorido (J. Med. Chem., 1987, 30, 1995), ištirpinto 165 ml dichlormetane. Po to 109 g (2.71 M) NaOH, ištirpinto 165 ml vandens, tirpalo pridedama tokiu greičiu, kad temperatūra pasiliktų tarp 7 ir 10°C, ir maišoma 4 valandas tokioje temperatūroje. Pabaigoje fazės atskiriamos. Vandeninė fazė ekstrahuojama du kartus 200 ml dichlormetano. Sujungtos organinės fazės praplaunamos kartą 300 ml 0,5 M HCl, kartą - 300 ml natrio bikarbonato 5% tirpalu ir kartą 300 ml sūriu tirpalu ir džiovinamos virš magnio sulfato. Išgarinus tirpikli,, gaunamas bespalvis kietas produktas.
[0221] IR (KBr) : 1670, 1556 cm 1
[0222] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai:
[0223] MS (EI): 204(M-Br)
[0224] (R,S)-2,4-dibromo-N-prop-2-inil-butiramidas
[0225] BMR(DMSO-d6) :8 = 2.39(2H, kv) ; 3.18(1H, t); 3.57 (2H, m); 3.91(2H, m); 4.52(1H, t); 8.91(1H, pl.t).
[0226] IR (KBr) : 2245, 1665, 1537 cm"1
[0227] MS (EI): 285(M+H)®
[0228] (R,S)-2,4-dibromo-N-piridin-4-ilbutiramidas
[0229] (R,S)-2,5-dibromo-pentanoilo chloridas [Chem. Pharm. Bull 30, 1225 (1982)]
[0230] (R,S)-2,5-dibromo-pentano rūgšties 2,2,2-trifluoretilamidas
[0231] (R,S)-2,5-dibromo-pentano rūgšties ciklopropilamidas IR (KBr) : 1652 cm"1
[0232] MS (EI): 218(M-Br)+
[0233] (R,S)-2,4-dibromo-N-pirazin-2-i!Lrbutiramidas IR (KBr) : 1698 cm"1
[0234] MS (EI): 321(M)
[0235] MS (EI): 298(M+H)®
[0236] IR (KBr) : 2240, 1661, 1546 cm"1
[0237] ( a) rac- 3- bromo- l-( 2, 2, 2- trifluoretil)- 2- pirolidonas
[0238] 268 g (0.82 molio) rac-2,4-dibromo-N-(2,2,2-trifluoretil)-butanamido ištirpinama 2 1 dichlormetano ir pridedama 950 ml 50% natrio hidroksido tirpalo ir 26,8 g Dowex 2x10. Mišinys kamabrio temperatūroje 1.5 valandos energingai maišomas. Po to mišinys pilamas i, 2 1 ledinio vandens, ir fazės atskiriamos. Vandeninė fazė du kartus ekstrahuojama 1 1 dichlormetano, ir sujungtos organinės fazės praplaunamos kartą 1 1
[0239] vandens, kartą 1 1 10% natrio chlorido tirpalu ir išdžiovinamos virš magnio sulfato. Išgarinus tirpikli, 50°C temperatūroje, gaunamas bespalvis aliejus, kuris naudojamas nevalytas tolimesniame etape.
[0240] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: rac-3-bromo-l-ciklopropil-2-pirolidinonas Mikroanalizė:
[0241] rasta C 40.85, H 5.05, N 7.01, Br 39.77
[0242] MS (EI): 203 (M+)
[0243] (R, S)-3-bromo-l-(5-metil-izoksazol-3-il)-pirolidin-2-onas
[0244] IR (KBr) : 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262 cm"1
[0245] MS (EI): 244(M-l), 165(M-Br)
[0246] (R,S)-3-bromo-l-piridin-2-il-pirolidin-2-onas IR (KBr): 1703, 1588, 1469, 1434, 1399 cm"1
[0247] MS (EI): 240(M-l), 161(M-Br)
[0248] (R,S)-3-bromo-l-piridin-3-il-pirolidin-2-onas IR (KBr) : 1699, 1578, 1483, 1430, 1399, 1304 cm"1
[0249] MS (EI): 240(M-l)
[0250] (R,S)-1-(3-bromo-2-okso-pirolidin-l-il)-oksazolidin-2-onas
[0251] IR (KBr) : 1760, 1713, 1218 cm"1
[0252] MS (EI): 249(M), 169(M-Br)
[0253] (R,S)-3-bromo-l-(5-trifluormetil-1, 3,4-tiadiazol-2-il)-pirolidin-2-onas
[0254] IR (KBr): 1722, 1499, 1476, 1335, 1155, 1038 cm"1
[0255] MS (EI): 315(M-H), 236(M-Br)
[0256] IR (KBr): 1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263 cm"1
[0257] MS (EI): 246(M-H)
[0258] BMR (DMSO-d6) 8 = 2.20 (1H, m); 2.56 (1H, m); 3.32 (1H, t); 3.46 (2H, m); 4.08(2H, m); 4.70(1H, m).
[0259] (R, S)- ir (S, R)-3-bromo-l-[ (R, S)-1, 1-diokso-tetrahidrotiofen-3-il] -pirolidin-2-ono mišinys
[0260] IR (KBr) : 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 1126 cm"1
[0261] MS (EI): 202(M-Br)
[0262] (R,S)-3-bromo-l-(6-metoksi-piridin-3-il)-pirolidin-2-onas
[0263] IR (KBr): 3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288 cm"1
[0264] MS (EI): 270(M-H)
[0265] (R,S)-3-bromo-l-piridin-4-il-pirolidin-2-onas (R,S)-3-bromo-l-(2,2,2-trifluoretil)-piperidin-2-onas IR (plėvelė): 1760 cm 1
[0266] MS (EI): 259 (M+)
[0267] MS (EI): 217 (M+)
[0268] MS (EI): 241(M)
[0269] ( b) ( R, S)- 3- bromo- 2- okso- pirolidin- l- ilacetonitrilas
[0270] (R,S)-2,4-dibromo-N-cianometil-butiramidas (11,26 g, 39,7 mmolio) mažomis porcijomis pridedamas i natrio hidrido (1,14 g, 47,5 mmolio), ištirpinto THF (50 ml) suspensiją 0°C temperatūroje argono atmosferoje. Reakcijos mišinys 2 valandas 0°C temperatūroje ir 1 valandą kambario temperatūroje maišomas, tada pilamas i, prisotintą (250 ml) amonio chlorido tirpalą. Gautas mišinys ekstrahuojamas (2x150 ml) dichlormetanu. Sujungti organiniai sluoksniai praplaunami (150 ml) sūrymu, išdžiovinami virš magnio sulfato ir išgarinami. Liekana valoma chromatografijos būdu silikagelyje, kaip eliuentą panaudojant etilo acetatą/n-heksaną 2:1.
[0271] IR (KBr) : 2245, 1709 cm"1
[0272] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: (R,S)-3-(3-bromo-2-okso-pirolidin-l-il)-propionitrilas IR (plėvelė) : 2249, 170 cm"1
[0273] 3 Junginys
[0274] rac-[ 2-okso-l-(2, 2, 2-trifluoretil) -pirolidin-3-il] - trifenilfosfonio bromidas
[0275] 189 g (0,77 molio) rac-3-bromo-l-(2,2,2-trifluoretil) -2-pirolidono ištirpinama 1 1 toluolo, ir
[0276] pridedama 222 g ( 0, 85 molio) trifenilfosfino. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu per nakti argono atmosferoje, produktas pradeda iškristi i, nuosėdas. Tada mišinys atšaldomas iki 5°C ir šviesiai rusvi kristalai nufiltruojami. Tada 2 kartus išmaišomi 1 1 THF, nufiltruojami ir išdžiovinami vakuume 50°C temperatūroje.
[0277] Išeiga: 308 g ( 79%) bespalvių kristalų
[0278] 1H- BMR( CDC13) : 8 [ m. d.] 2 . 17 ( m, 1H) ; 3. 2- 3. 5( m, 3H) ; 3. 93( dd, 1H) ; 4. 24( m, lH) ; 6. 91( m, lH) ; 7. 60- 8. 03( arom., m, 15H) .
[0279]
[0280] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: ( R, S)-( 1-( 3- ciklopropil- 2- okso- pirolidin- 3- il) trifenilfosfonio bromidas
[0281] paskaičiuota C 64. 39, H 5. 40, N 3. 00, P 6. 64, Br 17. 13 rasta C 64. 12, H 5. 48, N 2. 69, P 6. 56, Br 17. 36
[0282] ( R, S)-[ 1- ( 5- metil- izoksazol- 3- il)- 2- okso- pirolidin- 3-il] - trifenilfosfonio bromidas
[0283] IR (KBr) : 1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110 cm"1
[0284] (R,S)-(2-okso-l-piridin-2-il-pirolidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas
[0285] IR (KBr) : 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305 cm"1
[0286] (R,S)-(2-okso-l-piridin-3-il-pirolidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas
[0287] IR (KBr) : 1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109 cm"1
[0288] (R,S)-[ 2-okso-l-(2-okso-oksazolidin-3-il)-pirolidin-3-il] -trifenilfosfonio bromidas
[0289] IR (KBr) : 1774, 1;711, 1439, 1111 cm"1
[0290] (R,S)-[ 2-okso-l-(5-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirolidin-3-il] -trifenilfosfonio bromidas MS (ISP): 498.4(M-Br)
[0291] IR (KBr): 3435, 1707, 1473, 1438, 1332 cm"1
[0292] (R,S)-(2-okso-l-tiazol-2-il-pirolidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas
[0293] IR (KBr): 2781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324 cm'1
[0294] (R,S)-1-(alil-2-okso-pirolidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas
[0295] IR (KBr) : 1685 cm-1
[0296] (R,S)-(2-okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas
[0297] IR (KBr) : 1690 cm"1
[0298] (R,S)-(l-cianometil-2-okso-pirolidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas
[0299] IR (KBr) : 2240, 1695 cm*1
[0300] [ (R,S)- ir [ (S,R)—1—[ (R,S)-1,1-diokso-tetrahidro-tiofen-3-il] -2-okso-pirolidin-3-il] -trifenilfosfonio bromido mišinys
[0301] IR (KBr): 3431, 1684, 1437, 1300, 1114 cm"1
[0302] (R,S)-[ 1-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-il]-trifenilfosfonio bromidas
[0303] IR (KBr) : 1688, 1602, 1493, 1437 cm"1
[0304] (R,S)-(2-okso-l-piridin-4-il-pirolidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas
[0305] (R, S)-[ 2-okso-l-(2, 2, 2-trif luor-etil)-piperidin-3-il] - trifenilfosfonio bromidas
[0306] IR (KBr) : 1747 cm"1
[0307] (R,S)-(l-ciklopropil-2-okso-piperidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas
[0308] IR (KBr) : 1638 cm"1
[0309] (R,S)-(2-okso-l-pirazin-2-il-pirolidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas
[0310] (R)- ir (S) - (l-ciklopropilmetil-2-okso-pirolidin-3-il) - trifenilfosfonio bromido mišinys MS (ISP): 400.4(M®)
[0311] IR (KBr): 167 9 cm"1
[0312] (R, S)-[ 1-(2-ciano-etil) -okso-pirolidin-3-il] - trifenilfosfonio bromidas
[0313] IR (KBr) : 2244, 1688, 1639 cm"1
[0314] (R,S)-(2-okso-l-fenil-piperidin-3-il)-trifenilfosfonio bromidas
[0315] IR (KBr) : 1645, 1437 cm"1
[0316] 4 Junginys
[0317] (R,S)-3-(tret.-butil-dimetil-silaniloksi)-1-(4-metil-fenilsulfonil)-pirolidin-2-onas 16 g (0.070 molio) (R, S)-3-(tret.-butil-dimetil-silil-oksi)-pirolidin-2-ono (J. Org. Chem. 55, 3684 [1990]) ištirpinama 150 ml THF ir atšaldoma iki -78°C. Porcijomis pridedamas (3 g, 0.077 molio) natrio hidridas, ir suspensija maišoma 30 min. Ištirpintas THF (14.7 g, 0.077 molio) toluen-4-sulfochlorido tirpalas pridedamas lašais per 30 min, ir mišinys reaguoja 1 valandą -78°C ir per nakti, 0°C temperatūroje. Tada atsargiai pridedami keli ml vandens, ir tirpalas išgarinamas. Susidaręs geltonas aliejus užpilamas 300 ml etilo acetato ir du kartus praplaunamas 150 ml vandens, kartą 150 ml sūrymo ir išdžiovinamas virš magnio sulfato. Sukoncentravus organinę fazę, liekana išmaišoma 100 ml n-heksano ir 40 ml dietilo eterio mišinyje, atšaldoma iki 0°C ir kieta medžiaga surenkama filtruojant ir išdžiovinama.
[0318] Išeiga: 17,6 g (68%) bespalvių kristalų
[0319] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: (R, S)-[ 3-tret-butil-dimetil-silaniloksi)-2-okso-pirolidin-l-il] acto rūgšties tret.-butilo esteris BMR (DMSO-d6) : 5 0-0 (6H, s); 0.78 (9H, s); 1.32 (9H, s) ; 1.67(1H, m); 2.25(1H, m); 3.20(2H, m); 3.79(2H, dd) ; 4.22(1H, t) .
[0320] 5 Junginys
[0321] {R,S)-3-hidroksi-l-(4-metil-fenilsulfonil)-pirolidin-2-onas
[0322] 15.86 g (0.043 molio) (R,S)-3-(tret-butil-dimetil-sila-niloksi)-1-(4-metilfenilsulfonil)-pirolidin-2-ono ištirpinama 250 ml chloroformo ir per nakti, veikiama 16 ml boro trifluorido eteratu. Tirpiklis išgarinamas ir prisotintu natrio bikarbonato tirpalu atregu-liuojamos liekanos pH iki 7, du kartus ekstrahuojama 300 ml dichlormetano. Sujungtos organinės fazės tris kartus praplaunamos 300 ml vandens, išdžiovinamos virš magnio sulfato ir koncentruojamos. Gauta kieta medžiaga maišoma 2 valandas dietilo eteryje, atšaldoma ir surenkama filtruojant.
[0323] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: (R,S)-(3-hidroksi-2-okso-pirolidin-l-il)-acto rūgšties tret.-butilo esteris
[0324] IR (KBr) : 1740, 1688 cm"1
[0325] 159 (M-C4H8)
[0326] Metansulfoninės rūgšties (R,S)-1-(4-metil-fenil-sulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilo esteris
[0327] 7,2 g (28.2 mmolio) (R,S)-3-hidroksi-l-(4-metil-fenil-sulfonil)-pirolidin-2-ono ir 4.7 ml (33.8 mmolio) trietilamino ištirpinama 100 ml dichlormetano ir at-šaldoma iki 0°C. Pamažu pridedama 2.6 ml (33.8 mmolio) metano sulfochlorido, ir mišinys maišomas 30 min 0-5°C ir 1 valandą kambario temperatūroje. Tada mišinys kartą praplaunamas, imant po 100 ml vandens, praskiestas HC1, 5% natrio bikarbonato tirpalo ir vandens. Organinė fazė išdžiovinama virš magnio sulfato ir koncentruojama. Liekana išmaišoma dietilo eteryje, kieta medžiaga surenkama filtruojant ir išdžiovinama.
[0328] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: (R,S)-(3-metilsulfoniloksi-2-okso-pirolidin-l-il)-acto rūgšties tret-butilo esteris
[0329] IR (KBr) : 1739, 1702 cm"1
[0330] Metansulfoninės rūgšties (R,S)-1-(4-metoksibenzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilo esteris
[0331] BMR (DMSO-d6) 8 [m.d.] 2.38(m, 1H) ; 2. 64 (m, 1H) ; 3.28(s, 3H) ; 3.69 (m, 1H) ; 3.84 (s ir m, 4H) ; 5.50 (dd, 1H) ; 7.0(d, 2H); 7.62(d, 2H).
[0332] 7 Junginys
[0333] (R,S)-3-bromo-l-(4-metil-fenilsulfonil)-pirolidin-2-onas
[0334] 8.1 g (24.3 mmolio) metansulfoninės rūgšties (R, S)-l-(4-metil-metilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilo esterio ir 8.4 g (29.2 mmolio) tetrabutilamonio bromido 3 valandas reaguoja 60 ml DMF 80°C temperatūroje. Tada tirpiklis išgarinamas, ir liekana ištirpinama 300 ml etilo acetato. Liekana 3 kartus praplaunama vandeniu, kiekvieną kartą po 150 ml, kartą - 150 ml prisotintu natrio bikarbonato tirpalu ir kartą - sūrymu. Organinė fazė išdžiovinama virš magnio sulfato ir koncentruojama, liekana valoma chromatografijos būdu silikagelyje (eliuentas: n-heksanas:etilo acetatas 4:1).
[0335] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: (R, S)-3-bromo-l-(4-metoksi-benzoil)-pirolidin-2-onas
[0336] BMR (DMSO -d6) 8 [m.d.] 2.29 (m, 1H) ; 2.74 (m, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.87 (m, 2H) ; 4.90(dd, 1H); 7.0(d, 2H); 7.62 (d, 2H) .
[0337] (R, S)-(3-bromo-2-okso-pirolidin-l-il)-acto rūgšties tret.-butilo esteris
[0338] BMR(DMSO-d6) :5 1.42(9H, s); 2.20 (1H, m); 2.61(1H, m) ; 3.38(2H, m); 3.95(2H, dd); 4.69(1H, m).
[0339] 8 Junginys
[0340] (R,S)-[ 1-(4-metil-fenilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-il] -trifenilfosfonio bromidas
[0341] 5.5 g (17.28 mmolio) (R,S)-3-bromo-l-(4-metil-fenilsulfonil ) -pirolidin-2-ono ištirpinama 80 ml THF, ir pridedama 5.4 g (20.74 mmolio) trifenilfosfino. Mišinys 72 valandas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu. Kieta medžiaga surenkama filtruojant ir išdžiovinama.
[0342] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: [ 1-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-il] -trifenilfosfonio bromidas
[0343] IR (KBr) : 1725, 1684 cm"1
[0344] MS (ISP): 480(M®)
[0345] (R,S)-(1-tret.-butoksikarbonilmetil-2-okso-pirolidin-3-il)-trifenil-fosfonio bromidas
[0346] BMR (DMSO -d6) 5 [m.d.] 1.39(s, 9H) ; 2.38(m, 1H) ; 2 . 62 (m, 1H) ; 3.31(m, 1H) ; 3.55(m, 1H) ; 3.89(s, 2H) ; 5.72(m, 1H) ; 7.7-7.9(m, 15H) .
[0347] 2.45 g (10 iranolio) 3-bromo-2-bromo-metilpropioninės rūgšties [J. Org. Chem. 20, 780 (1955)] 3.5 valandas virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 2 ml tionilo chlorido. Po to tionilo chlorido perteklius pašalinamas vakuume, ir liekana du kartus išgarinama su 3 ml tolueno. Po to liekana ištirpinama 5 ml benzolo ir pridedama lašais i, 2 ml (22 mmolio) anilino, ištirpinto 25 ml benzeno, tirpalą 10-20°C temperatūroje. Po 4 valandų į suspensiją pridedama 50 ml etilo acetato, ir mišinys ekstrahuojamas 0.2N HC1, vandeniu, (5%) natrio bikarbonato tirpalu ir sūrymu, kiekvieno imant po 25 ml. Organinė fazė išdžiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama vakuume. Kieta liekana perkristalinama iš chloroformo.
[0348] rasta C 37.57, H 3.56, N 4.19, Br 49.96
[0349] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: 3-bromo-2-brometil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-propionamidas
[0350] IR (KBr) : 1666, 1571 cm"1
[0351] 16.05 g (50 mmolio) 3-bromo-2-bromometil-N-fenil-pro-pionamido ištirpinama 250 ml dichlormetano ir pridedama 30 g natrio hidroksido, ištirpinto 30 ml vandens, tirpalą. Pridedama 1.6 g benziltrietilamonio chlorido, ir mišinys energingai maišomas 7 valandas. Tada suspensija užpilama ant 200 ml etilacetato, ir organinės fazės atskiriamos, 2 kartus praplaunama su 150 ml vandens ir išdžiovinama virš magnio sulfato. Išgarinus tirpiklį, gaunama 8.3 g aliejaus, kuris valomas chromatografijos būdu silikagelyje (eliuentas dichlormetanas) .
[0352] rasta C 75.06, H 5.76, N 8.71
[0353] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: 3-metilen-l- (2,2,2-trifluor-etil)-azetidin-2-onas IR (KBr) : 1740 cm"1
[0354] 800 mg (5 mmoliai) metilen-l-fenil-azetidin-2-ono iš-tirpinama 50 ml etilo acetato ir atšaldoma iki -70°C. Per tirpalą 15 min leidžiamas ozonas, 1 valandą - deguonis. Tada pridedama 0.5 ml dimetilsulfido, ir tirpalas 1.5 valandos maišomas -70°C temperatūroje. Temperatūra pakeliama iki 0°C ir pridedama 25 ml vandens. Po 5 min organinė fazė atskiriama, ekstrahuojama 50 ml natrio tiosulfato tirpalu ir 50 ml geležies sulfato tirpalu ir tada džiovinama virš magnio sulfato. Tirpiklis išgarinamas ir liekana valoma chromatografijos būdu silikagelyje (eliuentas benzenas).
[0355] IR (KBr) : 1822, 1757 cm"1
[0356] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai:
[0357] IR (KBr) : 1838, 1774 cm"1
[0358] rasta C 36.18, H 2.66, N 8.17
[0359] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7(3] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0360] 1.0 g (2.0 mmolio) difenilmetil [ 6R- (6a, 7(3)] -7-{ [ (1,1-dimetiletoksi)karbonil] amino] —3-formil-8-okso-5-tia-l-azabiciklc[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilata,-. 1.08 g (2.43 mmolio) rac (l-metoksi-2-okso-3-pirolidinil) -trifenllf osf onio bromido, 80 ml 1,2 dichloretano ir 1-.20 ml (8.67 mmolio) trietilamino sumaišomi ir patalpinami į iš anksto pašildytą iki 60°C aliejaus vonią ir šildomi 1 valandą. Laki medžiaga pašalinama, sumažinus slėgi,, liekana ištirpinama 50 ml dichlormetano ir praplaunama vandeniu (2x10 ml). Dichlormetano tirpalas išdžiovinamas (Na2S04) ir koncentruojamas. Liekana valoma chromatografijos būdu su silikagelio kolonėle lengvų frakcijų atskyrimui (7:3 etilo acetatas/n-heksanas) ir gaunamas 0.50 g (40% išeigos) reikiamo junginio: BMR (200 MHz, CDC13)5 1.45(s, 9H) ; 2.72(m, 1H) ; 3.35 (m, 2H); 3.82(s, 3H); 5.21(d, 1H); 5.26(s, 1H); 5.28 (m, 1H) ; 5.40 (m, 1H); 6.54(s, 1H); 6.84(s, 1H); 6.90(t, 1H); 7.23-7.30(m, 10H) .
[0361] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p] ] —7—[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0362] BMR(200 MHz, CDC13)6 1.45(s, 9H) ; 2.82(m, 2H) ; 3.24(m, 2H); 5.20 (d, 2H); 5.30(s, 1H); 5.40 (m, 1H) ; 5.82(s, 1H); 6.58(s, 1H); 6.87(s, 1H); 7.28(m, 10H).
[0363] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7P] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0364] BMR(200 MHz, CDC13)8 1.47(s, 9H) ; 2.75(m, 2H) ; 2.95(s, 3H); 3.20(m, 2H); 5.22(d, 1H); 5.30 (s, 1H) ; 5.30-5.40(m, 2H) ; 6.55(s, 1H) ; 6.86(s, 2H) ; 7.30(m, 10H) .
[0365] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-(fenilmetoksi)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0366] BMR(200 MHz, CDC13)8 1.48(s, 9H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.99(m, 2H); 5.04 (s, 2H); 5.24(d, 2H); 5.40 (m, 1H); 6.53 (s, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.90(t, 1H); 7.33(m, 15H) .
[0367] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 73] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenil-3-pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0368] BMR(200 MHz, CDC13)5 1.45(s, 9H) ; 2 . 82 (m, 2H) ; 3 . 62 (m, 2H) ; 5.27 (d, 1H) ; 5.33 (s, 1H) ; 5.30-5.40 (m, 2H) ; 6.60 (s, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.0(t, 1H); 7.25(m, 13H); 7.72(d, 2H) .
[0369] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7P] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] —3 —[ [ l-[ 4-[ (1,1 -dimetiletoksi) karbonil] fenil] -2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2 . 0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0370] BMR (200 MHz, CDC13)6 1.48(s, 9H) ; 1.60(s, 9H) ; 2.82(m, 2H) ; 3.60 (m, 2H) ; 5.27 (d, 1H) ; 5.30 (s, 1H); 5.41(m, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.87(s, 1H); 7.0(t, 1H); 7.26(m, 10H); 7.78(d, 2H); 8.02 (d, 2H).
[0371] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -3-[ [ 1- (2, 4-difluorfenil) -2-okso-3-pirolidiniliden) metil] — 7 —[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabici)cla[ 4 -2 . 0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0372] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] — 3 —[ [ l-[ (4-nitrofenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0373] BMR (200 MHz, CDC13)5 1.46(s, 9H) ; 2.89(m, 2H) ; 3.65 (m, 2H); 5.28(d, 1H); 5.32(s, 1H) ; 5.35-5.42(m, 2H) ; 6.68 (s, 1H) ; 6.88(s, 1H) ; 7.05 (t, 1H) ; 7.23(m, 10H) ; 7.92(d, 2H); 8.28(d, 2H).
[0374] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3[ [ l-[ 4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0375] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ (4-nitrofenil) metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0376] BMR(200 MHz, CDC13)5 1.47(s, 9H) ; 2.70(m, 2H) ; 3.22(m, 2H); 5.13 (s, 2H); 5.22(d, 1H); 5.27 (s, 1H); 5.30-5.42(m, 2H) ; 6.58(s, 1H) ; 6.87(s, 1H) ; 6.93(t, 1H); 7.30(m, 10H); 7.63(d, 2H); 8.24(d, 2H).
[0377] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-fenil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0378] BMR(200 MHz, CDCl3)8 1.45 (s, 9H); 1.63, 1.82(m, 2H) ; 2.38, 2.58(m, 2H) ; 3.52, 3.68(m, 2H); 5.18(s, 1H); 5.30(d, 1H); 5.32-5.44(m, 2H); 6.35( 3, 1H); 6.85(s, 1H); 7.35(m, 16H).
[0379] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] — 3 —[ [ l-[ l-[ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] -1-metil-etil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0380] BMR (200 MHz, CDC13)6 1.43(s, 9H) ; 1.45(s, 9H) ; 1.47(s, 3H); 1.57(s, 3H); 2.80 (m, 2H) ; 3.35 (m, 2H); 5.19(d, 1H); 5.29 (d, 2H); 5.40 (m, 1H) ; 6.56(s, 1H); 6.85(s, 2H); 7.30(m, 10H).
[0381] (E) (6a,70)-2-benzilhidriloksikarbonil-4-[ 3-(7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]
[0382] okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-l-il] -1-metil-piridinio jodidas (iš desmetilo darinio su metilo jodidu, DMF kambario temperatūroje.
[0383] IR (KBr) : 1784, 1716, 1518 cm"1
[0384] MS (ISP): 653.5(M®)
[0385] Aukščiau nurodyti tarpiniai produktai taip pat gali būti gaunami 2 pavyzdyje aprašytu būdu.
[0386] 13 Junginys
[0387] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73] ] —7 —[ [ 1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] —3—[ [ 1-(1,1-dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0388] 1,73 g (3.58 mmolio) rac- (l-[ 1, 1-dimetiletil] -2-okso-3-pirolidinil)-trifenilfosfonio bromido ir (7 ml) bevandenio tetrahidrofurano sumaišoma ir atšaldoma ledo vonioje. Pridedamas lašais 1.6 M n-butilličio, ištir-pinto 2.09 ml (3.34 mmolio) n-heksane, ir maišoma 1 1/2 valandų tokioje temperatūroje. 1.16 g (2.39 mmolio) difenilmetil [ 6R-(6a,7{3)] — 7 —[ [ 1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-formil-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]
[0389] okt-3-en-2-karboksilato, ištirpinto 5.5 ml tetrahidrofurano, sulašinama į mišinį ledo vonioje, po to maišoma 1 1/2 valandų. Po to reakcijos mišinys supilamas
[0390] (60 ml) sūrymą ir (200 ml) etilo acetatą ir atskiriamas. Organinė dalis praplaunama šviežiu (60 ml) sūrymu ir džiovinama (Na2SO,5) . Pašalinus džiovinimo agentą ir tirpiklį, gauta liekana valoma silikagelio chromatografijos būdu su kolonėle lengvų frakcijų atskyrimui, kaip eliuentą panaudojant 2:1 n-heksaną/etilo acetatą. Produkto frakcijos sujungiamos, tirpiklis pašalinamas, ir liekana sutrinama su 3:1 n-heksanu/etilo acetatu. Gaunama 0.99 g (70.8%) minėtos medžiagos.
[0391] BMR (200 MHz, CDC13)5 1.42 (s, 9H) ; 1.44 (s, 9H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3.30(m, 2H) ; 5.18(d, 1H) ; 5.30(d, 1H) ; 5.35(m, 1H); 6.50 (s, 1H); 6.80(m, 2H); ir 7.20-7.40(m, 11H) . Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70]] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -7-[ [ 1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0392] BMR (200 MHz, CDC13)6 0.78 (m, 4H) ; 1.44 (s, 9H) ; 2.70 (m, 3H) ; 3.10 (m, 2H); 5.20 (d, 1H); 5.30(s, 1H); 5.41 (m, 1H); 6.50(s, 1H); 6.83(m, 2H); ir 7.25-7.35(m, 11H).
[0393] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -7-[ [ 1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0394] BMR (200 MHz, CDC13)5 1.45(s, 9H) ; 2.80(m, 2H); 3.35(m, 2H) ; 3.95(m, 2H) ; 5.18(d, 1H) ; 5.29(s, 1H) ; 5.40(m, 1H); 6.50(s, 1H) ; 6.85(s, 2H) ; 6.95(m, 1H); ir 7.30(m, 11H) .
[0395] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -7-[ [ 1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0396] BMR (200 MHz, CDC13)5 1.45(s, 9H) ; 2.75(m, 2H) ; 3.40(t, 2H); 3.61, 3.75(m, 2H); 4.48, 4.70(t, 2H); 5.20(d, 1H); 5.31(d, 1H); 5.40(m, 1H); 6.56(s, 1H); 6.88(m, 2H); ir 7.21-7.33(m, 11H).
[0397] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7|3] ] -7-[ [ 1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] — 3 —[ [ l-[ l-[ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] -1-metil-etil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0398] BMR (200 MHz, CDCl3)d 1.43(s, 9H) ; 1.45(s, 9H) ; 1.47 (s, 3H); 1.57 (s, 3H); 2.80(m, 2H); 3.35(m, 2H); 5.19(d, 1H) ; 5.2 9 (d, 2H); 5.40(m, 1H); 6.56(s, 1H); 6.85(s, 2H); 7.30(m, 10H). (E)-(2R, 6R, 7R)- ir -(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1-(4-metoksi-fenil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterio mišinys 1:1.
[0399] IR (KBr): 1780, 1741, 1685, 1521 cm"1
[0400] (E)-(2R, 6R, 7R) -7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1 — ( 6 — metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0401] IR (KBr) : 1783, 1742, 1688, 1496 cm"1
[0402] MS (ISP): 669.4(M+H®)
[0403] Nurodyti 2 pavyzdžio tarpiniai junginiai taip pat gali būti gaunami 1 pavyzdyje aprašytu būdu.
[0404] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2, 2, 2-trif luoretil) -3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0405] 1,0 g (2 mmoliai) difenilmetil-[ 6R-3 (6a, 7(3)] -7-[ [ (1,1 — dimetiletoksi)karbonil] amino] -3-formil-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4 . 2 . 0] okt-2-en-2-karboksilato ir 1.23 g (2.4 mmolio) rac[ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-3-piro-lidinil] trifenilfosfonio bromido suspenduojama 8 ml 1,2-epoksibutano(1,2-butilenoksidas) ir virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Tamsiai rudos spalvos tirpalas išgarinamas, ir liekana supilama i 10 ml vandens. Mišinys ekstrahuojamas 15 ml etilo acetatu, ir organinė fazė praplaunama 15 ml sūrymu ir išdžiovinama virš magnio sulfato. Tirpiklis išgarinamas, ir tamsiai ruda liekana valoma chromatografijos būdu silikagelyje (25 g Merck, 40-63 mm, 230-400 sietas, n-heksanas:etilo acetatas=95:5, 9:1, 2:1, 1:1).
[0406] Pagal chromatografiją HPLCa) produktas yra A3 ir izomerų mišinys: 87% okt-3-enas ir 9% okt-2-eno darinys.
[0407] 1H-BMR(DMSO-d6) :5[ m.d.] 1.40 (s, 9H) ; 2.80 (pl. m, 2H) ; 3.40 (t, 2H) ; 4.20(m, 2H) ; 5.11(d, 1H) ; 5.29(dd, 1H) ; 5.57 (s, 1H); 6.83(s, 1H); 7.33(m, 11H); 8.07(d, 1H) .
[0408] Lichrosfer RP-18, 250 mm, 5 mm, 1240 ml acetonitrilas, 4 g tetradecilamonio bromidas, 570 ml vandens, 190 ml buferis, pH 7, su H3P04 parūgštintas iki pH 6.7.
[0409] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: [ 6R-[ 3-(E) , 6a, 7(3] ] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris Mikroanalizė:
[0410] rasta C 65.03, H 6.12, N 6.43, S 5.04 (E)-(2R, 6R, 7R) - ir - (2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(l-tret-butoksikarbonilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0411] IR (KBr) : 1783, 1742, 1688 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)- ir ~(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0412] IR (KBr) : 1782, 1721, 1666 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R) -7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1-(5-metil-izoksazol-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0413] IR (KBr): 1784, 1741, 1706, 1609, 1505, 1456 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-piridin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0414] IR (KBr): 1785, 1738, 1693, 1587, 1460, 1387 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-piridin-3-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0415] IR (KBr): 1772, 1735, 1693, 1482 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-[ 2-okso-oksazolidin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-1-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0416] IR (KBr): 1782, 1741, 1708, 1392, 1251 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-[ 2-okso-l-(trifluormetil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0417] IR (KBr) : 1789, 1733, 1700, 1471, 1330 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-tiazol-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0418] IR (KBr): 1782, 1748, 1695, 1504, 1465 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)- ir - (2S, 6R, 7R)-3-(l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0419] IR (KBr) : 1781, 1717, 1682 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1-(1, 1-diokso-tetrahidrotiofen-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris (1:1 epimerų mišinys).
[0420] IR (KBr): 2935, 1782, 1719, 1684, 1319, 1272, 1161 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-piridin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0421] (Z)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0422] IR (KBr) : 1780, 1715, 1671 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)- ir -(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-[ 2-okso-l-(2,2,2-trifluor-etil)-piperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.
[0423] IR (KBr): 1782, 1743, 1718, 1655 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)- ir ~(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(l-fenil-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.
[0424] IR (KBr) : 1781, 1740, 1718, 1653 cm"1
[0425] (E)-(2R, 6R, 7R)- ir ~(2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(l-ciklopropil-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-
[0426] en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.
[0427] IR (KBr) : 1787, 1721, 1656, 1611 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-pirazin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0428] IR (KBr): 1782, 1743, 1702, 1522 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R) - ir -(2S, 6R, 7R)-3-(l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0429] IR (KBr): 1781, 1717, 1682, 1642 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-piridin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0430] IR (KBr) : 1779, 1738, 1700, 1502 cm"1
[0431] (E)-(2R, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-[ 2-okso-l-(trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-piro-
[0432] lidin-3-ilidenmetil) -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0433] IR (KBr) : 1789, 1733, 1700, 1471 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R) -7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ l-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0434] IR (KBr) : 1783, 1742, 1718, 1688, 1496 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R) - ir — (2S, 6R, -7R) -7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-prop-2-inil—piroli-din-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0435] IR (KBr) : 2116, 1780, 1744, 1716, 1685 cm"1 (E)-(2R, 6R, 7R)- ir — (2S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-cikiopropiĮmeti1-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0436] IR (KBr): 1781, 1741, 1713, 1678 cm"1
[0437] (E)-(6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ (1-cianometil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-
[0438] azabiciklof 4. 2. 0] okt- 3- en- 2- karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0439] IR ( KBr) : 1781, 1743, 1695 cm" 1
[0440] ( E)-( 2R, 6R, 7R)- ir ~( 2S, 6R, 7R)- 7- tret- butoksi- kar-bonilamino- 3-[ ( 1- ciano- etil)- 2- okso- pirolidin- 3-ilidenmetil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo[ 4. 2. 0] okt- 3-en- 2- karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0441] IR ( KBr) : 2242, 1781, 1716, 1685 cm" 1
[0442] ( E)-( 2R, 6R, 7R)- 7- tret- butoksikarbonilamino- 3-[ 1-( 4-metil- fenilsulfonil)- 2- okso- pirolidin- 3- ilidenmetil] - 5, 8- diokso- 5- tia- l- azabiciklo( 4. 2. 0] okt- 3- en- 2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0443] IR ( KBr) : 1782, 1719 cm" 1
[0444] Wittig- reakcijos produktai: ( Z)-( 6R, 7R)- 7- tret- butoksikarbonilamino- 8- okso- 3-( 2- okso- l- fenil- azetidin- 3-ilidenmetil)- 5- tia- l- azabiciklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris, ( E) -
[0445] ( 6R, 7R)- 7- tret- butoksikarbonilamino- 8- okso- 3-( 2- okso- l-fenil- azetidin- 3- ilidenmetil)- 5- tia- l- azabiciklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris ir A3 izomeras ( Z)-( 6R, 7R)- 7- tret- butoksikarbonilamino- 8- okso- 3-( 2- okso- l- fenil- azetidin- 3- ilidenme-
[0446] til)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterio.
[0447] 114 mg (0.708 mmolių) l-fenil-azetidin-2,3-diono ištir-pinama 15 ml 1,2-epoksibutano(1,2-butilenoksido) ir pridedama 695 mg (0.80 mmolio) (6R, 7R)-[ 7-tret-butoksikarbonil-amino-2-difenilmetoksikarbonil-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-3-ilmetil] -trifenilfosfonio jodido, mišinys maišomas 60°C temperatūroje 1 valandą. Tada tamsiai rudas tirpalas išgarinamas, ir produkto mišinys atskiriamas chromatografijos būdu silikagelyje (eliuentas n-heksanas:etilo acetatas = 4:1, 3:1, 2:1) .
[0448] Iš pirmo eliuato gaunama 140 g (32%) geltonų (Z)~
[0449] (6R,7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterio kristalų.
[0450] IR (KBr) : 1788, 1727 cm"1
[0451] Antras eliuatas (163 mg geltono amorfinio junginio mišinys) dar kartą valomas chromatografijos būdu silikagelyje (eliuentas CH2Cl2:etilo acetatas 96:4) .
[0452] Išeiga: 82 mg (18,5%) geltonų putų (E)-(6R,7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterio eliuuojama pirmiausia.
[0453] IR (KBr) : 1790, 1727 cm"1
[0454] Toliau eliuuojama 28 mg ( 6%) bespalvių putų ( A3 izomero ( Z)-( 6R, 7R)- 7- tret- butoksikarbonil- amino- 8- okso- 3-( 2-okso- l- fenil- azetidin- 3- ilidenmetil)- 5- tia- l- azabiciklo [ 4 . 2 . 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterio).
[0455] IR ( KBr) : 1782, 1740 cm" 1
[0456] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: ( E)-( 6R, 7R)- 7- tret- butoksikarbonilamino- 8- okso- 3-[ 2-okso- 1-( 2, 2, 2- trifluoretil)- azetidin- 3- ilidenmetil] - 5-tia- l- azabiciklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0457] IR ( KBr) : 1787, 1763, 1721 cm" 1
[0458] MS ( ISP) : 630. 4( M+ H) ®
[0459] ( Z)-( 6R, 7R)- 7- tret- butoksikarbonil- amino- 8- okso- 3-[ 2-okso- 1-( 2, 2, 2- trifluoretil)- azetidin- 3- ilidenmetil] - 5-tia- l- azabiciklo[ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0460] IR ( KBr) : 1789, 1722, 1502 cm" 1
[0461] [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 7P] ] - 3-[ ( l- ciklopropil- 2- okso- 3- pirolidiniliden)- metil] — 7 —[ [ ( 1, 1- dimetiletoksi) karbonil] ami-
[0462] no] -8-okso-5-tia-l-azabiciklof 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0463] 8,94 g (14.85 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -3-[ (1-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)-metil] — 7 —[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2 . 0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio, ištirpinto (2.0 1) dichlormetane, atšaldoma iki 4°C ledo vonioje. Lašinama 5.13 g (25.2 mmolio) 80-90% m-chloroperoksibenzoinė rūgštis, ištirpinta (450 ml) dichlormetane. Po 1 valandos 4°C tempera-tūroje, reakcijos mišinys gerai praplaunamas šaltais 10% natrio tiosulfato vandeniniu tirpalu, 5% vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu. Išdžiovinus virš bevandenio natrio sulfato, pašalinamas agentas ir tirpiklis, o liekana valoma chromatografijos būdu su kolonėle lakioms medžiagoms atskirti silikagelyje (3:1 etilo acetatas/n-heksanas), gaunama 8.16 g (89%) minėto junginio.
[0464] BMR(200 MHz, CDC13)5 0.75 (m, 4H) , 1.46(s, 9H), 2.30, 2.55, 2.80(m, 3H), 3.10(m, 2H), 3.90-4.10(m, 2H), 4.50(m, 1H), 5.80(m, 2H), 7.00(m, 1H), 6.50(s, 1H), ir 7.20-7.55(m, 11H) .
[0465] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie junginiai: [ 6R-[ 3 (E) , 6a, "7P] ] -[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0466] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0467] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0468] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-[ 2-okso-3-[ [ 1-(fenilmetoksi) -3-pirolidiniliden] -metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0469] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-fenil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0470] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7(3] ] -3-[ [ 1- (2, 4- (difluorfenil) -2-okso-3-pirolidiniliden] -metil] —7 —[ [ (1,1-dimetiletoksi)karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0471] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ (1-(4-nitrofenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0472] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] —3 —[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0473] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-[ (4-nitrofenil)metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-ene-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0474] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(1,1-dimetiletil) 2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0475] BMR(200 MHz, CDC13)8 1.43(3,9H), 1.45(s,9H), 2.35, 2.65(m, 2H), 3.30(m, 2H) , 3.18-4.00(m, 2H), 4.50(m, 1H), 5.45-5.80(m, 2H), 7.00(m, 1H) ir 7.20-7.45(m, 11H) .
[0476] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73] ] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2, 2, 2-trifluoretil) -3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0477] BMR (200 MHz, CDC13)5 1.46(s, 9H) , 2.45, 2.75(m, 2H) , 3.30(m, 2H), 3.9-4.54(m, 5H), 5.38-5.80(m, 2H), 7.00(m, 1H) ir 7.25-7.45(m, 11H).
[0478] [ 6R-[ 3 (E), 6a, "7p] ] — 7—[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] —3—[ [ 1-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] - metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0479] BMR(200 MHz, CDC13)8 1.46( 3, 9H) , 2.40, 2.70(m, 2H) , 3.20-3.8 (m, 6H) , 4.10-4.45(m, 2H) , 4.70(m, 1H) , 5.40, 5.80 (m, 2H) , 7.00(m, 1H) ir 7 . 25-7 . 40 (m, 11H).
[0480] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7P] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ t 14 4-[ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] fenil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0481] [ 6R-[3(E), 6a, 70] ] -7-[ [ 1 /■ 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -34 [ 14 14 1,1-dimetiletoksi) karbonil] -1-metil-etil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas.
[0482] [ 6R4 3 (Z), 6a, 7(3]] — 7 —[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-fenil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-linės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksidas. (E) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R) -7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(2-okso-l-pirazin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0483] IR (KBr) : 1799, 1721, cm"1
[0484] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir —(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(2-okso-piridin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0485] IR (KBr) : 1797, 1718, 1501 cm"1
[0486] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-5,8-diokso-3-(2-okso-3-prop-2-inil-.
[0487] pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4. 2v0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.
[0488] IR (KBr) : 2118, 1796, 1721 cm"1
[0489] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-(l-ciklopropilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0490] IR (KBr) : 1796, 1722, 1684 cm"1
[0491] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir ~(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-(l-cianometil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0492] IR (KBr) : 2240, 1796, 1719 cm"1
[0493] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-[ 1-(2-ciano-etil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil) -5, 8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0494] IR (KBr) : 2244, 1795, 1721, 1688 cm"1
[0495] (E) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-[ 1-(4-metil-fenilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0496] IR (KBr) : 1799, 1723 cm"1
[0497] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1-(4-metoksi-fenil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-5, 8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.
[0498] IR (KBr) : 1796, 1722, 1687, 1512 cm"1
[0499] (E) - (5R, 6R, 7R) -ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-(l-tret-butoksikarbonilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0500] IR (KBr) : 1798, 1725 cm"1
[0501] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-[ 1-(5-metil-izoksazol-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0502] IR (KBr) : 1796, 1718, 1609, 1506, 1456 cm"1
[0503] (E) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(2-okso-l-piridin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0504] IR (KBr): 1795, 1724, 1698, 1587, 1500, 1460 cm"1
[0505] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir ~(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(-2-okso-l-piridin-3-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0506] IR (KBr) : 1797, 1721, 1485, 1368, 1306 cm"1
[0507] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-[ 2-okso-l-(2-okso-oksazolin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys. (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(-2-okso-l-tiazol-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0508] IR (KBr) : 2978, 1799, 1722, 1504, 1463 cm"1
[0509] (E) - (5R, 6R, 7R) -ir - (5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-[ 2-okso-l-(5-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0510] IR (KBr) : 1800, 1718, 1475, 1331, 1159 cm"1
[0511] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-{ 1-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0512] IR (KBr) : 1799, 1724, 1668 cm"1
[0513] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir ~(5S, 6R, 7R)-3-(l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-7-tret-butoksikarbonilamino-5,S-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0514] IR (KBr) : 1796, 1722, 1688 cm"1
[0515] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-[ 1,l-diokso-tetrahidro-tiofen-3il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys, (konfig. tiofeno-pusėje R:S=1:1).
[0516] IR (KBr) : 1796, 1721, 1498, 1301 cm"1
[0517] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-3-[ 1-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys (epimerų mišinys).
[0518] IR (KBr): 1797, 1722, 1495, 1285, 1233, 1161 cm"1
[0519] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(2-okso-piridin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0520] (Z) - (5R, 6R, 7R) - ir -(5S, 6R, 7R) -7-tret-butoksikarbonilamino-3- (l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.
[0521] IR (KBr) : 1795, 1722, 1682 cm"1
[0522] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-[ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-piperidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0523] IR (KBr) : 1796, 1723, 1662, 1628 cm"1
[0524] (E) - (5R, 6R, 7R)- ir -(5S, 6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-3-(l-fenil-2-okso-piperi-din-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys.
[0525] IR (KBr): 1797, 1723, 1720, 1657, 1048 cm"1
[0526] E) - (5R, 6R, 7R) - ir ~(5S, 6R, 7R) -7-tret-butoksikarbonilamino-3-(l-ciklopropil-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil)-5,8-diokso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esterių mišinys 1:1.
[0527] IR (KBr): 1796, 1722, 1654, 1610 cm"1
[0528] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 73]] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)-metil] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris
[0529] 8,16 g (13.2 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70] ] -3-[ (1-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)-metil] — 7 —[ [ (1,1-dimetiletoksi)karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-3-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio 5-oksido, (92 ml) dichlormetano, (27 ml) N-metilacetamido ir (30 ml) N,N-dimetilo formamido atšaldoma -20°C vonioje ir 10.08 ml (0.106 molio) fosforo tribromido, ištirpinto (31 ml) dichlormetane, lašinama i, maišomą tirpalą. Tirpalas maišomas 1 valandą tokioje temperatūroje, o tada pilamas i, maišomą
[0530] (400 ml) ledinio vandens ir (260 ml) dichlormetano tirpalą. Vandens sluoksnis atskiriamas ir dar kartą ekstrahuojamas (100 ml) dichlormetanu. Sujungtos organinės frakcijos praplaunamos 5 % vandeniniu natrio bikarbonatu ir vandeniu. Metileno chlorido frakcija išdžiovinama (Na2S04) ir koncentruojama. Liekana valoma chromatografijos būdu silikagelyje lakių medžiagų atskyrimo kolonėle (3:1 etilo acetatas/n-heksanas), ir gaunama 6.36 g (80 %) minėto junginio.
[0531] BMR (200 MHz, CDC13)5 0.77 (m,4H), 1.48(s, 9H) , 2.23, 2.52(m, 2H), 2.75(m,lH), 2.97, 3.12(m,2H), 3.52(s, 2H), 4.98(d,1H), 5.24(d,1H), 5.63(kv,lH), 7.0(s,lH) ir 7.12-7.48(m,11H).
[0532] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie junginiai: [ 6R-[ (E), 6a, 7(3] ] -7-[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ 2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0533] IR (KBr) : 3350 (pl.) , 1782, 1718, 1525, 702 cm-1.
[0534] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p] ] — 7 —[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0535] IR (KBr): 3350 (pl.) , 2970, 1777, 1718, 1500, 702 cm"1.
[0536] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73]] — V —[ [ (1, 1-dimetiloksi) karbonil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-linės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0537] BMR (200 MHz, CDC13)8 1.45 (s, 9H) , 2.30, 2.55 (m, 2H), 2.95 (s,3H), 3.00-3.20 (m,2H), 3.51(s,2H), 4.98(d,1H) , 5.25(d,1H) , 5.65(kv,1H), 7.0(s,lH) ir 7.22-7.45(m,11H) .
[0538] [ 6R-[ 3-(E), 6a, 73]] —7 —f [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(fenilmetoksi)-3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0539] IR (KBr) : 3300 (pl. ) , 1785, 1715, 1525, 698 cm"1.
[0540] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3f [ — 7 —[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenil-3-pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karbok-silinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0541] IR (KBr): 3350 (pl.), 1789, 1720, 1500, 697 cm"1.
[0542] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 70] ] — 3—[- [ 1-(2, 4-dif luormetil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] 7—[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0543] IR (KBr): 3300, (pl.), 1788, 1720, 1705, 698 cm"1.
[0544] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 70]] — 7 —[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] — 3 —[ [ 1-(4-nitrofenil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0545] IR (KBr): 3350, (pl.), 1783, 1720, 1672, 698 cm"1.
[0546] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70]] — 7—[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] —3—[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0547] IR (KBr): 3350, (pl.) , 1785, 1722, 1685, 700 cm"1.
[0548] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70]] — 7—[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(4-nitrofenil) metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilnės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0549] IR (KBr) : 3300, (pl.), 1785, 1720, 1525, 700 cm"1.
[0550] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7{5] ] — 7—[ [ (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1-(1,1-dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0551] BMR (200 MHz, CDC13)8 1.51(s,9H), 1.55(s,9H), 2.35, 2 .55 (m, 2H) , 3.28(m,2H), 3.55(s,2H), 4.98(d,lH), 5.24(d,1H), 5.62(kv,1H), 7.0(s,lH) ir 7.17-7.50(m,11H).
[0552] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7(3]] — 7—[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2, 2, 2-trifluoretil) -3-pirolidiniliden] metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0553] BMR (200 MHz, CDC13)8 1.48(s,9H), 2.40, 2.65 (m, 2H) , 3.20, 3.40(m,2H), 3.55(s,2H), 3.92(m,2H), 5.00(d,lH), 5.23(d,1H), 5.48(kv,1H), 7.02(s,lH) ir 7.31(m,11H).
[0554] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3] ] -7- (1,1-dimetiletoksi) karbonil] amino] — 3—[ [ 1-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0555] BMR (200 MHz, CDC13)5 1.48(s,9H), 2.38, 2.65 (m, 2H) , 3.23, 3.40 (m, 2H), 3.54(s,2H), 3.55, 3.70(m,2H), 4.45, 4.68(m,2H), 5.00(d,lH), 5.25(d,lH), 5.65(kv,lH), 7.0(s,1H) ir 7.32(m,11H).
[0556] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73]] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ 1 —[ 4 —[ (1,1-dimetiletoksi)karbonil] fenil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0557] BMR (200 MHz, CDC13)5 1.46(s,9H), 1.59(s,9H), 2.35, 2.65(m,2H), 3.40, 3.65(m,2H), 3.55(s,2H), 5.00(d,lH), 5.28(d,1H), 5.68(kv,1H), 7.05(s,lH), 7 .10-7.45(m,11H) , 7.78(d,2H) ir 7.98(d,2H).
[0558] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 70]] -7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] — 3—[ [ l-[ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] 1-metil-etil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0559] IR (KBr): 3300, (pl.), 1787, 1727, 1688, 700 cm"1.
[0560] [ 6R-[ 3 (Z), 6a, 70] ] — 7 —[ [ (1, 1-dimetiletoksi) karbonil] amino] -3-[ [ l-fenil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-linės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0561] IR (KBr): 3515 (pl.), 1785, 1720, 1672, 695 cm"1. (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-pirazin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0562] IR (KBr) : 1788, 1719, 1495 cm"1
[0563] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0564] IR (KBr) : 2115, 1794, 1720, 1688 cm"1
[0565] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-ciklo-propilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0566] IR (KBr) : 1785, 1721, 1684 cm"1
[0567] (E) - (6R,7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-cianometil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0568] IR (KBr) : 1785, 1718, 1655 cm"1
[0569] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ l-(2-ciano-etil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0570] IR (KBr) : 2241, 1786, 1729, 1688 cm"1
[0571] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1—(6 — metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0572] IR (KBr) : 1787, 1721, 1495 cm"1
[0573] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-tret-butoksi-karbonilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0574] IR (KBr) : 1781, 1724 cm"1
[0575] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-piridin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0576] IR (KBr) : 1787, 1719, 1587, 1469, 1386 cm"1
[0577] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-piridin-3-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0578] IR (KBr): 1787, 1720, 1485, 1367, 1307 cm"1
[0579] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-[ 2-okso-l-(2-okso-oksazolidin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0580] IR (KBr) : 1784, 1715, 1488, 1369, 1225 cm"1
[0581] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ -1(5-metil-izoksazol-3-il-)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0582] IR (KBr); 1788, 1718, 1609, 1507, 1456 cm"1
[0583] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-l-tiazol-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0584] IR (KBr): 1788, 1721, 1505, 1464, 1369 cm"1
[0585] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-[ -2-okso-l-(5-trifluormetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0586] IR (KBr): 1790, 1720, 1475, 1330 cm"1
[0587] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ l-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-k.arbok.si-linės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0588] IR (KBr) : 1788, 1723 cm"1
[0589] (E) - (6R, 7R)-3-(l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0590] IR (KBr) : 1785, 1720, 1686 cm'1
[0591] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ 1'— (1,1 — diokso-tetrahidrotiofen-3-il) -2-oks<5-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0592] IR (KBr): 1786, 1720, 1368, 1305, 1162 cm"1
[0593] (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-[ l-(4-metil-fenilsulfonil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris. (E) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-8-okso-3-(2-okso-piridin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil) -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0594] (Z) - (6R, 7R)-7-tret-butoksikarbonilamino-3-(1-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-
[0595] azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0596] IR ( KB) : 1787, 1721, 1686 cm" 1
[0597] [ 6R-[ 3 ( E) , ( 6a, 70)] ] — 7—[ [ ( 1, 1- dimetiletoksi) karbonil] amino] - 8- okso- 3-[ ( 2- okso- l- fenil- 3-piperidiniliden] metil] - 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris.
[0598] IR ( KBr) : 1786, 1722, 1658 cm" 1
[0599] ( E) - ( 6R, 7R)- 7- tret- butoksikarbonilamino— 8- okso- 3-[ 1- ( 2, 2, 2- trifluoretil)- 2- okso- piperidin- 3- ilidenmetil] - 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0600] IR ( KBr) : 1791, 1715, 1689, 1658 cm" 1
[0601] ( E) - ( 6R, 7R)- 7- tret- butoksikarbonilamino- 3-( 1- ciklopropil- 2- okso- piperidin- 3- ilidenmetil)- 8- okso- 5- tia- l-azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties benzhidrilo esteris.
[0602] IR ( KBr) : 1786, 1721, 1656 cm" 1
[0603] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7P] ] -7-amino-3-[ (l-ciklopropil-2-okso-l-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0604] 6.36 g (10.6 molio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a 70]] -3-[ (1-ciklopropil-2-okso-l-pirolidiniliden)metil] — 7 —[ [ 1,1-dimetiletoksi)karbonil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esterio, ištirpinto (254 ml) dichlormetane ir (25.4 ml) anizolo atšaldoma ledo/vandens vonioje ir lašinama (254 ml) trifluoracto rūgšties. Tirpalas 2 valandas maišomas kambario temperatūroje, ir tada
[0605] laki medžiaga pašalinama .rotoriniu garintuvu sumažintame slėgyje. Liekana veikiama (280 ml) etilo esteriu lašinant 4°C, maišoma 30 min ir filtruojama azoto atmosferoje, kol gaunama minėto junginio 4.42 g
[0606] (93 %) .
[0607] BMR (200 MHz, DMSO-d6)8 0.70 (s,4H), 2.80(m,lH), 3.00, 3.40 (m, 4H) , 3.91(s,2H), 5.10(d,lH), 5.18(d,lH), 7.22(s,1H).
[0608] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie junginiai: [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70] ] -7-amino-8-okso-3-[ (2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0]
[0609] -7 okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0610] BMR ( 200 MHz, DMSO- d6) 5 3. 00, 3. 10( m, 2H), 3. 28 ( m, 4H), 3. 95( s, 2H), 5. 16( d, 1H), 5, 123( d, 1H), ir 7. 26( s, 1H).
[0611] [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 70] ] - 7- amino- 3-[ ( l- metoksi- 2- okso- l-pirolidiniliden) metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0612] BMR ( 200 MHz, DMSO- d6/ D20) 8 2. 82, 2 . 92 ( m, 2H) , 3. 54 ( m, 4H), 3. 68( s, 2H), 4. 88( d, lH), 5. 05( d, 1H), ir 7. 20 ( s, 1H) .
[0613] [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 70]] - 7- amino- 3-[ ( l- metil- 2- okso- 3-pirolidiniliden) metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0614] BMR ( 200 MHz, DMSO- d6) 5 2. 86 ( s, 3H), 2. 95, 3. 08 ( m, 2H), 3. 39 ( m, 2H), 3. 96( s, 2H), 5. 18( d, lH), 5. 22( d, lH) ir 7. 25 ( s, 1H).
[0615] [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 70] ] - 7- amino- 8- okso- 3-[ [ - 1- fenil-metoksi)- 3- pirolidiniliden)- metil] - 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0616] [ 6R-[ 3 ( E), 6a, 70]] - 7- amino- 8- okso- 3-[ [ 2- okso- l-( fenil- 3- pirolidiniliden] - metil] - 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0617] [ 6R-[ 3 ( E), 6a 70]] - 7- amino- 3-[ [ 1-( 2, 4- difluorfenil)- 2- okso- 3- pirolidiniliden] metil] - 8- okso- 5- tia- l-azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0618] [ 6R—[ 3 (E) , 6a, 7^]] -7-amino-3-[ [ 1-(4-nitrofenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0619] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70] ] -7-amino-3-[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0620] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70]] -7-amino-3-[ [ l-[ (4-nitrofenil) metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] -metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0621] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7 p] ] -^7-amino—3-į [ 1-(1,1-dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniIiden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0622] BMR (200 MHz, DMSO-d6)5 1.37(s,9H), 2 . 85-2 . 96 (m, 4H) , 3.93(s,2H), 5.08(d,1H), 5.18(d,lH), ir 7.22(s,1H).
[0623] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70] ] -7-amino-8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-3-pirolidiniliden] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0624] BMR (200 MHz, DMSO-d6)5 3.05 (m,2H), 3.77(s,2H), 3.6-3.8 (m,2H), 4.08(m,2H), 5.22(d,lH), 5.32(d,lH), ir 7.75 (s,1H).
[0625] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7(5] ] -7-amino-3-[ [ (1-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0626] BMR (200MHz, DMSO-d6)5 3.0-3.25(m,4H), 3.67(m,2H), 3.92(s,2H), 4.43(t,1H), 4.68(t,lH), 5.10(d,lH), 5.18(d,1H), ir 7.26(s,lH).
[0627] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 70] ] -7-amino-3-[ [ 1-(4-karboksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0628] [ 6R-[ 3 (Z), 6a, 73]] -7-amino-3-[ [ l-fenil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0629] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7(J] ] -7-amino-3-[ [ l-[ 1-karboksi-l-metil-etil] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-linės rūgšties trifluoracto rūgšties druska
[0630] (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[ 1-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0631] IR (KBr): 1782, 1685, 1618, 1570, 1496, 1407 cm"1
[0632] (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-okso-3-(2-okso-l-pirazin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]
[0633] IR (KBr): 1787, 1697, 1619 cm"1
[0634] (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-okso-3-[ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.1)
[0635]
[0636] (Z) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ -2:roltso-l-(2, 2, 2-trifluor-etil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.13)
[0637] IR (KBr) : 1801, 1739 cm"1
[0638] (E) - (6R, 7R) -7-amino-3-[ 1-(4-metil-fenilsulfo-nil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.2)
[0639] IR (KBr) : 1790, 1721, 1624 cm"1
[0640] (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-okso-3-[ 2-okso-l-prop-2-irtil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.'2.0]
[0641] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0642] IR (KBr) : 2115, 1779, 1682, 1626 cm"1
[0643] (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-(l-ciklopropilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo
[0644] [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.7)
[0645] IR (KBr) : 1785, 1679, 1628 cm"1
[0646] (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-(l-cianometil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0]
[0647] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0648] IR (KBr) : 1781, 1688, 1628 cm"1
[0649] (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-[ 1-(2-ciano-etil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo
[0650] [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)
[0651] IR (KBr): 2245, 1784, 1720, 1675 cm"1
[0652] (E) - (6R, 7R)-4-[ 3-(7-amino-2-karboksi-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-l-il] -1-metil-piridinio jodido trifluoracetatas (1:1.15)
[0653] IR (KBr) : 1779, 1704, 1670, 1519 cm"1
[0654] (Z) - (6R, 7R)-7-2-amino-8-okso-3-[ 2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil)-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0655] IR (KBr) : 1788, 1716 cm"1
[0656] (E) - (6R, 7R) -7-amino-8-okso-3-(2-afcsia-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil) -5-tia-l-azabiiciklo [ 4.2.0]
[0657] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifTuoracetatas
[0658] IR (KBr) : 1782, 1734 cm"1
[0659] (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-(l-karboksimetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo
[0660] [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.25)
[0661] IR (KBr) : 1781, 1680 cm"1
[0662] (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-[ 5-metil-izoksazol-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo•
[0663] IR ( KBr) : 3434, 1793, 1705, 1607, 1507 cm" 1
[0664] ( E) - ( 6R, 7R)- 7- amino- 8- okso- 3-( 2- okso- l- piridin- 2- il-pirolidin- 3- ilidenmetil)- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0665] ( 1:1)
[0666] IR ( KBr) : 3437, 1789, 1690, 1388, 1204 cm" 1
[0667] ( E) - ( 6R, 7R)- 7- amino- 8- okso- 3-( 2- okso- l- piridin- 3- il-pirolidin- 3- ilidenmetil)- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0668] ( 1:2)
[0669] IR ( KBr) : 3422, 1783, 1679, 1557, 1393, 1201 cm" 1
[0670] ( E) - ( 6R, 7R)- 7- amino- 8- okso- 3-[ 2- okso- l-( 2- okso-oksazolidin- 3- il)- pirolidin- 3- ilidenmetil)- 5- tia- l-azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis IR ( KBr) : 3435, 1701, 1627, 1395 cm" 1
[0671] ( E) - ( 6R, 7R)- 7- amino- 8- okso- 3-( 2- okso- l- tiazol- l- il-pirolidin- 3- ilidenmetil)- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[0672] IR ( KBr) : 1783, 1691, 1575, 1506, 1464, 1385 cm" 1
[0673] (E) - (6R, 7R)-3-(l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-7-amino-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.65)
[0674] IR (KBr) : 1784, 1679, 1627 cm"1
[0675] (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-[ 1-(1, 1-diokso-tetrahidro-tiofen-3-il) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmet.il) -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis (1:1 epimerų mišinys)
[0676] IR (KBr) : 1782, 1678, 1296, 1200, 1124 cm" 1
[0677] (E) - (6R, 7R)-7-amino-3-[ 1-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.2)
[0678] IR (KBr) : 1785, 1726, 1665 cm"1
[0679] (E) - (6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-(2-okso-piridin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil) -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]
[0680] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0681] ( Z) - (6R, 7R)-7-amino-3-(l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil)-8-okso-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0682] IR (KBr) : 1778, 1700 cm"1
[0683] ( E) - ( 6R, 7R)- 7- amino- 8- okso- 3-[ 1-( 2, 2, 2- trifluoretil)- 2- okso- piperidin- 3- ilidenmetil)- 5- tia- l-azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracetatas ( 1:0. 32)
[0684] IR ( KBr) : 1782, 1658, 1617 cm" 1
[0685] ( E) - ( 6R, 7R)- 7- amino- 3-( l- ciklopropil- 2- okso- piperi-din- 3- ilidenmetil)- 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[0686] IR ( KBr) : 1784, 1677, 1598 cm" 1
[0687] ( E) - ( 6R, 7R)- 7- amino- 8- okso- 3-( 2- okso- l- fenil- piperi-din- 3- ilidenmetil)- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracetatas ( 1:1)
[0688] IR ( KBr) : 1784, 1676 cm" 1
[0689] Difenilmetil [ 6R- 3a, 70] ] - 7- tret- butoksikarbonilamino- 3- formil- 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksilatas
[0690] Į 500 ml trigurklę kolbą įdedamas ( 60 ml) metileno chloridas ir ( 3. 24 ml) dimetilo sulfoksidas. Mišinys atšaldomas - 50°C vonioje, ir lašinamas ( 5. 34 ml)
[0691] trifluoracto anhidridas. Mišinys 30 min maišomas -50°C vonioje, ir tada per 15 min sulašinamas lakus (1.50 g, 0.03 molio) (6R-trans)-7-[ [ (1, 1-dimetiletoksi)-karbonil] amino] -3-(hidroksimetil)8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties difenilmetilo esteris, ištirpintas (150 ml) metileno chloride. Reakcijos mišinys maišomas 30 min -50°C ir lašinamas (16.9) trietilaminas. Reakcijos mišinys patamsėja, bet lieka skaidrus.
[0692] Reakcijos mišinys maišomas vonioje dvi valandas ir temperatūrai leidžiama pakilti. Galinė temperatūra apie -20°C. Reakcijos mišinys maišant pilamas i, (360 ml) 0.5N druskos rūgšti, ir (1.0 1) etilo acetatą. Organinis sluoksnis atskiriamas, praplaunamas * sūriu tirpalu ir išdžiovinamas virš bevandenio natrio.sulfato. Pašalinus džiovinimo agentą ir tirpiklį, liekana valoma chromatografijos būdu su kolonėle : lakiom frakcijom atskirti (n-heksano/etilo acetatas 2/1) .... Produkto frakcijos sujungiamos ir tirpiklio koncentracija sureguliuojama iki 3/1 n-heksanu/etilo acetatu. Tirpalas per nakti, šaldomas ir gaunama 6.93 g medžiagos kietu pavidalu. Filtratas išgarinamas iki sauso ir sutrinamas su 3/1 n-heksanu/etilo acetatu (gaunama 1.66 g). Bendra išeiga 8.59 g (57.4 %) .
[0693] a) [ 6R-[ 3 (E), 6a, 73 (Z)]] — 7—[ [ (2-amino-4-tiazolil)
[0694] (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenil-3-pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0695] Kambario temperatūroje supilama 0. 15 g ( 0. 29 mmolio) [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 7( 3] ] - 3-[ ( 2- okso- l- fenil)] - 3- pirolidiniliden) metil] 7- amino- 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracto druskos, ( 8. 4 ml) tetrahidrofurano, ( 5. 6 ml) vandens ir 77 mg ( 0. 92 mmolio) natrio bikarbonato ir maišoma, kol susidaro tirpalas. Pridedama 0. 15 g ( 0. 43 mmolio) 2-( 2-aminotiazol- 4- il)-( Z)- 2- metoksiimino- acto rūgšties 2-benzotiazolil tioesterio. Reakcijos mišinys pasidaro tirpus per 15 min. Po 4 valandų maišymo kambario temperatūroje, sumažinant slėgį, pašalinamas tetrahidrofuranas, pridedama ( 14 ml) vandens ir 0. 16 g ( 1. 9 mmolio) natrio bikarbonato, ir reakcijos mišinys ekstrahuojamas ( 2x10 ml) etilo acetatu. Vandeninė dalis valoma su C18 atvirkštinės fazės silikagelio kolonėle, eliuuojant vandeniu/ acetonitrilu. Sujungus produkto frakcijas, gaunama 0. 17 ( 98 %) reikiamo junginio.
[0696] BMR ( 400 MHz, DMSO- d6) 8 3. 02, 3. 20 ( m, 2H), 3. 75( d, lH), 3. 83 ( m, 6H) , 5. 05( d, lH), 5. 63( d, lH), 6. 75( s, lH),
[0697] 7 . 13 ( t, 1H) , 7. 24 ( s, 2H) , 7. 40( t, 2H), 7. 54( s, lH), 7. 78( d, 2H), ir 9. 61( d, 1H). IR ( KBr) : 1765, 1670, 1615, 691 cm" 1
[0698] Pagal eigą, išdėstytą akstesniame pavyzdyje, gaunami šie junginiai:
[0699] ( metoksiimino) acetil] amino] - 8- okso- 3-[ ( 2- okso- 3-
[0700] pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0701] BMR (200MHz, D20 ) 8 3.05(m,2H), 3.48(t,2H), 3.84(kv,2H), 4 . 0 (s, 3H) , 5 .28 (d, 1H) , 5.87(d,lH), 7.02(s,2H).
[0702] (metoksiimino) acetil] amino] *-3-f (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] '"* 8-okso—5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0703] BMR (400MHz, DMSO-d6)8 2.95, 3.15 (m,2H), 3.58(m,2H), 3.72(s,3H), 3.88(s,2H), 4.09(s,3H), 5.08(d,lH), 5.83(kv,1H), 6.67(s,1H), 7.12(s,2H), 7.25(s,lH).
[0704] [ 6R-[ 3 (E) , 6a 7(3 (Z)]] — 7 —[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0705] BMR ( 400MHz, D20) 8 2. 95( m, 3H), 2. 92, 3. 02( m, 2H), 3. 54( m, 2H), 3. 80, 3. 82( kv, 2H), 4. 01( s, 3H), 5. 71( d, lH), 5. 85( d, 1H), 7. 0( s, 1H), 7. 04( s, 1H).
[0706] IR ( KBr) : 1765, 1668, 1615 cm 1.
[0707] ( metoksiimino) acetil] amino] - 8- okso- 3-[ [ 2- okso- l-( benzil- oksi)- 3- pirolidiniliden] metil] - 5- tia- l-azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0708] BMR ( 400MHz, DMSO- d6) 8 2. 5( m, 2H), 2. 83, 3. 03 ( m, 2H), 3 . 69( kv, 2H), 3. 83( s, 3H) , 4. 95( s, 2H), 5. 02( d, lH), 5 . 62 ( kv, 1H) , 6. 74 ( s, 1H) , 7. 22( s, 3H), 7. 40( m, 5H).
[0709] IR ( KBr) : 1765, 1677, 1615, 700 cm" 1.
[0710] [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 7p( Z)]] — 7 —[ [ ( 2- amino- 4- tiazolil) ( metoksiimino) acetil] amino] — 3 —[ [ 1-( 4- karboksifenil) 2-okso- 3- pirolidiniliden] metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabi-
[0711] ciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties dinatrio druska
[0712] BMR ( 200MHz, D20) 6 3. 16( m, 2H), 3. 90( kv, 2H), 4. 02( s, 3H), 4. 04( m, 2H), 5. 31( d, lH), 5. 88( d, lH), 7. 05( s, lH), 7. 23 ( s, 1H), 7, 67 ( d, 2H), 7. 93( d, 2H).
[0713] IR ( KBr) : 1765, 1670, 1602 cm" 1.
[0714]
[0715] IR ( KBr) : 1770, 1678, 1612, 700 cm" 1.
[0716] [ 6R-[ (E), 6a, 7(3 (Z)]] — 7—[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] — 3—[ [ 1-(4-nitrofenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0717] BMR (400MHz, D20) 5 3.12(m,2H), 3.83(kv,2H), 4.00(m,2H), 4.00(s, 3H), 5.28(d,1H), 5.87(d,lH), 7.03{s,lH), 7.28(s,1H), 7.87(d,2H) ir 8.29(d,2H).
[0718] IR (KBr) : 1765, 1679, 1618, 1388 cm"1.
[0719] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7( 3 (Z)]] —7 —[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] — 3—[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0720] BMR (400MHz, D20) 6 3.10(m,2H), 3.87(s,5H), 3.91(m,2H), 4.03(s,3H), 5.28(d,1H), 5.87(d,lH), 7.08(d,2H), 7.18(s,1H), 7.49(d,2H).
[0721] IR (KBr): 3420, 1762, 1670, 1615 cm"1.
[0722] [ 6R-[ 3(E), 6a, 7(3(Z)]] — 7—[ [ (2-amino-4-tiazolil)(metoksiimino) acetil] amino] — 3—[ [ 1-(4-nitrofenil) metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0723] BMR (400MHz, DMSO-d6)8 2.85(m,2H), 3.05m,2H), 3.30-3.49 (m,2H), 3.70(kv,2H), 3.85(s,3H), 5.02(d,lH), 5.12 (s,2H), 5.63(kv,1H), 6.75(s,lH), 7.23(s,2H), 7.40 (s,1H), 7.76(d,2H), 8.26(d,2H), ir 9.60(d,lH);
[0724] IR (KBr) : 1765, 1670, 1615, 691 cm"1.
[0725] (metoksiimino) acetil] amino] — 3 —[ [ 1-(1,1-dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0726]
[0727] [ 6R-[ 3(E), 6a, 7(3 (Z)] ] —7—[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] — 3—[ [ 1-(2, 2, 2-trif luoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-
[0728] azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0729] ( ciklopentoksiimino) acetil[ amino] - 3-[ [ l- metoksi- 2-okso- 3- pirolidiniliden] metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0730] BMR ( 400MHz, DMSO- d6) 8 1. 68( m, 8H), 2. 88, 3. 08( m, 2H), 3. 48- 3. 50( m, 2H), 3. 67( m, 5H), 4. 65( s, lH), 5. 03( d, lH), 5 . 64( kv, 1H), 6. 69( s, 1H) , 7. 22( s, 2H), 7. 39( s, lH), 9. 49( d, 1H) ;
[0731] IR ( KBr) : 1768, 1678, 1622, 1612 cm" 1.
[0732] - 7-[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- metoksiimino- acetil-amino] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksilinės rūgšties natrio druska ( 1:1)
[0733] IR ( KBr) : 1764, 1672, 1619 cm" 1
[0734] MS (ISP): 529.4 (M+H)+
[0735]
[0736] 300 mg (0.785 mmolio (E) - (6R, 7R)-7-amino-(1-karboksimetil-2-okso-pirolidin-3-iliden)-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas suspenduojamas 20 ml DMF ir pridedama 302 mg (0.864 mmolio) 2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-metoksiimino acto rūgšties 2-benzotiazolilo tioesterio. Mišinys 24 valandas kambario temperatūroje reaguoja, po to, sukoncentruojama vakuume iki 3 ml. Pamažu pridedama 30 ml etilo acetato, kuriuo produktas atskiriamas. Po 30 min maišymo nufiltruojama kieta medžiaga ir išdžiovinama.
[0737] IR (KBr) : 1780, 1727, 1662 cm"1
[0738]
[0739] (6R, 7R)-7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0740] IR (KBr): 1783, 1727, 1671 cm"1
[0741]
[0742] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-piperi-din-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0743] IR (KBr) : 1777, 1677, 1615 cm"1
[0744]
[0745] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-1-(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)
[0746] IR (KBr) : 1783, 1667, 1635 cm"1
[0747]
[0748] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0749] IR (KBr) : 1779, 1679, 1629, 1531 cm"1
[0750]
[0751] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4^il)-2-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropilmetil-2-okso-
[0752] pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.25)
[0753] IR (KBr) : 1781, 1675, 1630 cm"1
[0754]
[0755] (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-metoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0756] IR (KBr) : 2118, 1779, 1678, 1629 cm"1
[0757]
[0758] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7p (Z) ] ] — 3 —[ [ 1-(4-aminofenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -7-[ [ 2-amino-4-tiazolil)(metoksiimino)acetil] amino] -8-okso-5-tia-l-
[0759] azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0760] Į 105 mg (0.17 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p (Z) ] ] -3-[ [ 1-(4-nitrofenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -7-[ [ 2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-linės rūgšties mononatrio druskos, ištirpintos (10 ml) tetrahidrofurane, pridedama (15 ml) vandens ir 95 mg (0.11 mmolio) natrio bikarbonato, ir gaunamas tirpalas. Į tirpalą porcijomis pridedama 125 mg (1.7 mmolio) natrio ditionato kietu pavidalu. Tirpiklis po 15 min pašalinamas, o liekana valoma grįžtamos fazės C18 silikagelio kolonėle, eliuuojant vandeniu/acetonitrilu ir gaunama 70.5 mg (70 %) minėto junginio.
[0761] BMR (400MHz, D20)8 3.12(m,2H), 3.93(m,4H), 4.03(s,3H), 5.30(d,1H), 5.87(d,1H), 7.05(s,lH), 7.18(s,lH), 7.25 (d,2H), 7.50(d,2H);
[0762] IR (KBr) : 3430, 1762, 1662, 1618 cm"1.
[0763] (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-hidroksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0764] 65 mg (0.1 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(5 (Z)]] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] — 3 —[ [ 1 —[
[0765] (4-nitrofenil) metoksi] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druskos (4 ml) vandenyje dvi valandas prie 1 atmosferos hidrinama, panaudojant (0.5 ml) metanolį, 97 mg 10% Pd/C ir vandenili,. Pašalinus katalizatorių, liekana valoma grįžtamosios fazės C18 silikagelio kolonėle, panaudojant vandeni,/metanoli,, gaunama 25 mg (49 %) minėto junginio.
[0766] BMR (400MHz, DMSO-d6)8 2.85, 3.05(m,2H), 3.45(m,2H), 3.72(kv,2H), 3.85(s,3H), 5.0(d,lH), 5.61(kv,1H), 6.75 (s, 1H), 7.23(s,2H), 7.35(s,lH), 9.60(d,lH), 9.70(pl.s,1H).
[0767] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70 (Z)]] — 7—[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ [ 2-(1,1-dimetiletoksi)-2-oksoetoksi] amino] acetil] amino] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0768] Kambario temperatūroje sumaišoma 4.42 g (9.84 mmolio) [ 6R-[ 3 (E), 6a, 70]] -7-amino-3-[ (l-ciklopropil-2-okso-l-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono (trifluoracetato) druskos, (170 ml) tetrahidrofurano ir (170 ml) vandens. Druska pasidaro dalinai tirpi. Pridedama 2.39 g (28.4 mmolio) natrio bikarbonato ir 6.71 g (14.9 mmolio) 2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-butoksi-karbonil)metoksiimino] -acto rūgšties-2-benzo-tiazolio tioesterio. Reakcijos mišinys pasidaro tirpus per 10 minučių. Po 7 valandų maišymo kambario tempera-tūroje, sumažinus slėgi,, pašalinamas tetrahidrofuranas, pridedama (50 ml) vandens ir ekstrahuojama (2x100 ml) etilo acetatu. Vandeninė dalis atšaldoma ledo vandens vonioje ir parūgštinama 2N HCl iki pH 3. Susidariusi balta kieta medžiaga nufiltruojama ir praplaunama šaltu vandeniu, džiovinama 15 valandų prie aukšto vakuumo, susidaro 5.49 g (87 %) minėto junginio.
[0769] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p (Z)] ] -7- (2-amino-4-tiazolil)[ f 2-(1, 1-dimetiletoksi)-2-oksoetoksi] imino] acetil] amino]
[0770] -8-okso-3-[ (2-okso-3-pirolidiniliden) metil] 5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0771] BMR (200MHz, D20) natrio druskos 8 1.48(s,9H), 3.00(m,2H), 3.44(t,2H), 3.86(kv,2H), 4.68(s,2H), 5.24(d,1H), 5.85(d,1H), 6.99(s,lH), 7.07(s,lH).
[0772]
[0773] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7 P (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ [ 2-(1, 1-dimetiletoksi)-2-oksoetoksi] imino] acetil] amino] - 3—t [ 1-(1,1-dimetiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0774] IR (KBr) : 3403 (pl.) , 1762, 1669, 1617 cm"1.
[0775]
[0776] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7JJ (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ [ 2-(1, 1-dimetiletoksi)-2-oksoetoksi] imino] acetil] amino]
[0777] -8-okso-3-[ [ 2-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-3-pirolidiniliden) metil] 5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0778] IR (KBr) : 1780, 1685 cm"1
[0779] MS (LR(+)FAB) 661 (M+H).
[0780]
[0781] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tret-butoksikarbonil-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklo-propil-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.4)
[0782] IR (KBr) : 1782, 1730, 1683 cm"1
[0783] MS ( ISN) : 633. 5 ( M+ H)+
[0784] ( 6R, 7R)- 3-[ ( E)- l- alil- 2- okso- pirolidin- 3- ilidenmetil] - 7-[ ( Z) - 2-( 2- amino- tiazol- 4- il) - 2- tret- butoksikarbonil- metoksiimino] - 8~ okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] °kt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[0785] IR ( KBr) : 1782, 1727, 1679 cm" 1
[0786]
[0787] ( 6R, 6R) 7 [ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- tret- butoksikarbonil- metoksiimino- acetilamino] - 3-[ ( E)- l- karboksi- metil- 2- okso- pirolidin- 3- ilidenmetil] - 8- okso- 5-tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[0788] BMR ( DMSO- d6) 5 ( m. d) 1. 43( s, 9H), 2 . 9- 9 . 3 ( pl . m, 2H) , 3. 3- 3. 5( pl. m, 2H), 3. 91( pl. s, 1H), 4. 05( s, 2H), 4. 55 ( s, 2H), 5. 21 ( d, 1H), 5. 86( dd, 1H), 6. 78( s, lH), 7. 25 ( pl. s, 3H), 9. 64( d, 1H).
[0789] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tret-butoksikarbonil-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0790] BMR (DMSO-d6) ; 5 [m.d.] 1.43(s,9H), 2 . 9-3 . 3 (pl .m, 2H) , 3.82 (s, 5H) , 4.55( s,2H), 5.21(d,lH), 5.88(dd,lH), 6 . 7 6 (s, 1H) , 6 . 95 (d, 2H) , 7.26(s,2H), 7.4(s,lH), 7.64(d, 2H), 9.64(d,1H) .
[0791] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tret-butoksikarbonil-metoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0792] IR (KBr) : 2120, 1781, 1729, 1683, 1628 cm"1
[0793]
[0794] (6R, 7R)—7—[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tret-butoksikarbonil-metoksiimino-acetilamino] 3-[ (E)-l-ciklo-propilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.2)
[0795] IR (KBr): 1784, 1727, 1680 cm"1
[0796]
[0797] a) [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7p (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -3-[ (1-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska
[0798] 5.49 g (8.57) mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p(Z)[[ -7-[ [
[0799] (2-amino-4-tiazolil)[ [ 2- (1,1-dimetiletoksi)-2-okso-etoksi] imino] acetil] amino] -3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties, ištirpintos (220 ml) dichlormetane su (22 ml) anizolo atšaldoma ledo/vandens vonioje ir lašinama (220 ml) trifluoracto rūgštis. Tokioje temperatūroje tirpalas maišomas 1,5 valandos ir kambario temperatūroje 3,5 valandas. Lakios medžiagos pašalinamos rotoriniu garintuvu su vandens siurbliu. Liekana veikiama etilo eteriu, lašinant ji, (300 ml) 4°C temperatūroje, maišoma 30 minučių, filtruojama azoto atmosferoje, ir gaunama 5. 90 g kietos medžiagos. Kieta medžiaga ištirpinama vandenyje, pridėjus 2. 16 g ( 25. 7 mmolio) natrio bikarbonato, valoma C18 grįžtamosios fazės kolonėle ir susidaro 3. 93 g ( 75 %) reikiamo junginio.
[0800] BMR ( 400MHz), D20 ) 8 0 . 80 ( m, 4H), 2. 75( m, lH), 2 . 95 ( m, 2H) , 3. 50( t, 2H), 3. 82( kv, 2H), 4. 95( s, 2H), 5. 28( d, lH), 5. 88 ( d, 1H), 7. 02( s, 1H), 7. 07( s, 1H) ;
[0801] IR ( KBr) : 1763, 1662, 1603 cm" 1.
[0802] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: [ 6R-[ 3 ( E), 6a, 7P( Z)]] - 7-( 2- amino- 4- tiazolil)[ ( karboksimetoksi) imino] acetil] amino] - 8- okso- 3-[ ( 2-okso- 3- pirolidiniliden) metil] 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties dinatrio druska
[0803] BMR ( 200MHz, D20) 6 3. 02 ( m, 2H), 3. 42( t, 2H), 3. 77( s, 2H), 4. 53( s, 2H), 5. 24( d, 1H), 5. 82( d, 1H), 7. 00( s, 2H).
[0804] [ (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -3-[ [ 1-(1,1-dimetil-etil)2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska
[0805] BMR (400MHz), D20)5 1.42(s,9H), 2.92 (m, 1H) , 3.66(t,2H), 3.81(kv,2H), 4.58(s,2H), 5.26(d,lH), 5.88(d,lH), 6.98 (1H), 7.07(s,1H);
[0806] IR (KBr) : 1761, 1662, 1606 cm"1.
[0807] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7p (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[
[0808] (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -8-okso-3-[ [ 2-okso-1-(2,2,2-trifluoretil)-1-pirolidiniliden)metil]
[0809] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska
[0810] BMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2.93, 3.14(m,2H), 3.43(m,2H), 3.68(kv,2H), 4 .12(m,2H), 4.22(s,2H), 5.02(d,lH), 5.62(kv,1H), 6.84(s,1H), 7.18(s,lH), 7,43(s,2H);
[0811] IR (KBr): 1763, 1671, 1606 cm"1.
[0812] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7(3 (Z)]] — 7 —[ [ (2-amino-4-tiazolil)[
[0813] (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -3-[ [ l-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska
[0814] BMR (400MHz, DMSO-d6)8 2.88, 3.08(m,2H), 3.37(m,2H), 3.63 (m, 4H), 4.22(s,2H), 4.50(t,lH), 4.62(t,lH), 5.00 (d,1H), 5.62(kv,1H) , 6.84(s,lH), 7.18(s,lH), 7.35 (s,2H);
[0815] IR (KBr) : 1762, 1669, 1607 cm"1.
[0816] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7p (Z)] ] -74 [ (2-amino-4-tiazolil)[
[0817] (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -3-{ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabi-ciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska
[0818] BMl (200MIz, Eįp)8 2.92(s,3H), 3.50(t,2H), 3.78(t,2H), 4.55 (s,2H), 4.75(kv,2H), 5.24(d,1H), 5.86(d,lH), 6.98(t,lH), 7.04(s,lH).
[0819] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3 (Z)] ] — 7—[ [ (2-amino-4-tiazolil)[
[0820] (karboksimetoksi) imino] acetil] amino] — 3—[ [ l-(4-karboksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-linės rūgšties trinatrio druska
[0821] BMR (400MHz, D20)6 3.10(m,2H), 3.84(s,2H), 3.95(m,2H), 4.55(s,2H), 5.25(d,1H), 5.85(d,lH), 7.0(s,lH), 7.21(s,1H), 7.61(d,2H), 7.90( d,2H).
[0822] [ 6R-[ (E), 6a, 7P (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)[
[0823] (karboksi-l-metiletoksi) imino] acetil] amino] -3-[ (1-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dinatrio druska
[0824] BMR (200MHz, DMSO-d6)5 1.34(s,3H), 1.42(s,3H), 2.78 (s,3H), 2.50, 2.82(m,2H), 2.93(m,2H), 3.65(kv,2H), 4.96(s,2H), 5.62(kv,1H), 6.70(s,lH), 7.10(s,2H), 7.24(s,1H), 12.0(d,1H) .
[0825] [ 6R-[ 3(E), 6a, 7p(Z)]] — 7 —[ [ (2-amino-4-tiazolil)[
[0826] (karbokimetoksi) imino] acetil] amino] — 3 —[ [ 1-karboksi-l-metiletil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil]
[0827] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trinatrio druska
[0828] BMR (400MHz, DMSO-d6)5 1.36(s,3H), 1.37(s,3H), 2.75,2.95(m,2H), 3.48(m,2H), 3.66(kv,2H), 4.23(s,2H), 4.99 (d, 1H) , 5 . 60 (d, 1H) , 6.85(s,lH), 7.19(s,lH);
[0829] IR (KB) : 3414, 1764, 1658, 1597 cm"1.
[0830] b) (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboksi-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(2, 2, 2-trif luoretil)-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:2)
[0831] Į 5 ml trifluoracto rūgšties 0°C temperatūroje mažomis porcijomis per 20 min pridedama 540 mg (0.8 mmolio)
[0832] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tret-butoksikarbonil-metoksiimino-acetilamino] 3-[ (E)-1-(2, 2, 2-tirfluor-etil)-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties. Susidaręs oranžinis tirpalas 4 valandas 0°C temperatūroje maišomas, ir tada pilamas i, 25 ml dietileterio. Kietos medžiagos nufiltruojamos, praplaunamos eteriu ir n-heksanu ir išdžiovinamos.
[0833] IR (KBr) : 1780, 1725, 1664, 1638 cm"1
[0834] MS (ISP): 617.3 (M-H)"
[0835] (6R, 7R)-7-[ (Z) -2- (amino-tiazol-4-il) -2-karboksimetoksi-imino-acetil-amino] -3-[ (E)-l-karboksimetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.6) IR (KBr) : 1776, 1730, 1677, 1634 cm"1
[0836] -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)2-karboksimetoksiimino-acetil-amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties natrio druska (1:2)
[0837] IR (KBr) : 1763, 1669, 1612 cm"1
[0838]
[0839] (6R, 7R)—7 —[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboksi-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-ciklopropil)-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)
[0840] IR (KBr) : 1779, 1678, 1635 cm"1
[0841]
[0842] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboksi-metoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)
[0843] IR (KBr) : 2121, 1779, 1677, 1635 cm"1
[0844]
[0845] (6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboksi-metoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-ciklopropilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.75)
[0846] IR (KBr) : 1778, 1676, 1633 cm"1
[0847]
[0848] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7P (Z)] ] —7 —[ [ (2-amino-4-tiazolil)[
[0849] (trifenilmetoksi) imino] acetil] amino] —3 —f [ l-(4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0850] Įdedama 0.3 g (0.59 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3 (Z)]] -7-amino-3-[ [ (1-metoksifenil)] -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono(trifluoracetato) druskos, (9.5 ml) dimetilformamido ir 0.43 g (0.7 mmolio) 2-( 2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-tritiloksiimino-acto rūgšties 1-benzotriazolo esterio ir maišoma 16 valandų kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas d, (45 ml) sūrų tirpalą ir (90 ml) etilo acetatą. Etilo acetato sluoksnis praplaunamas sūriu tirpalu, išdžiovinamas virš bevandenio natrio sulfato, filtruojamas, ir tirpiklis pašalinamas. Liekana veikiama etilo eteriu, kieta medžiaga nufiltruojama, vėl veikiama etilo eteriu, ir susidaro 0.24 g (51 %) reikiamo junginio.
[0851] BMR (400MHz, CDC13) 8 2 . 99 (s, 2H) , 3.62(s,2H), 3.80(s,3H), 3.83(m,2H), 5.10(d,lH), 5.80(pl.s,2H) , 5.96(kv,lH), 6.65(s,1H), 6.90(d,2H), 7.32(m,15H), 7.58(s,lH), 7.61(d,2H).
[0852] Pagal ankščiau išdėstytą pavyzdžio eigą gaunami šie papildomi junginiai: [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7P (Z) ] ] —7 —[ [ (2-amino-tiazolil) [ (trifenilmetoksi) imino] acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenil-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0853] IR (KBr): 3492, 1781, 1687, 1620, 1587, 1468, 1385, cm"1
[0854]
[0855] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-piridin-3-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0856] IR (KBr) : 1781, 1686, 1619, 1577, 1532, 1485 cm"1
[0857]
[0858] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-(2-okso-oksazolidin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0859] IR (KBr) : 3429, 1778, 1701, 1625 cm"1
[0860] MS (ISN): 790.4 (-H)~.
[0861] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-tiazol-2-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0862] IR (KBr) : 1782, 1689, 1620, 1505, 1465, 1382 cm"1
[0863]
[0864] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino — tiazol-4-il) -2-tritiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-l-karboksimetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0]okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0865] IR (KBr) : 1784, 1727, 1661 cm"1
[0866]
[0867] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0868] IR (KBr) : 1784, 1686, 1626 cm"1
[0869]
[0870] (6R, 7R)-4-[ (E) — 3 —[ 7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -2-karboksi-8-okso-5-tia-
[0871] 1- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 3- ilidenmet. il] - 2- okso-pirolidin- l- il] - 1- metil- piridinio jodidas IR ( KBr) : 1780, 1710, 1639, 1518 cm" 1
[0872]
[0873] ( 6R, 7R)- 7-[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- tritiloksi-imino- acetilamino] - 3-[ ( Z)- l- ciklopropil- 2- okso- pirolidin- 3- ilidenmetil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[0874] IR ( KBr) : 1783, 1680 cm" 1
[0875]
[0876] ( 6R, 7R)— 7—[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- tritiloksi-imino- acetilamino] - 8- okso- 3-[ ( E)- 1-( 2, 2, 2- trif luoretil)- piperidin- 3- ilidenmetil] - 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[0877] IR ( KBr) : 1785, 1758, 1695, 1620 cm" 1
[0878] MS (ISP): 803.5 (M+H)+
[0879]
[0880] (6R, 7 R)— 7 —[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-l-fenil-piperidin-3-ilidenmetil]-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karbok-silinė rūgštis
[0881] IR (KBr) : 1786, 1686, 1658 cm"1
[0882]
[0883] (6R, 7R)—7—[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (Z) -2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia -1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0884] IR (KBr) : 1766, 1707, 1675, 1532 cm"1
[0885]
[0886] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0887] IR (KBr) : 1788, 1742, 1686 cm"1
[0888]
[0889] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-(2, 2, 2-
[0890] trifluoretil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis IR (KBr) : 1784, 1757, 1682, 1530 cm"1
[0891]
[0892] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (Z) -2-okso-l-(2, 2, 2-trifluor-etil-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0893] IR (KBr) : 1768, 1733 cm"1
[0894]
[0895] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metil-fenilsulfo-nil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[0896] IR (KBr) : 1767, 1684, 1621 cm"1
[0897] (6R, 7R)-7-[ (Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- tritiloksi-imino- acetilamino] - 2-[ ( E)- l- cianometil- 2- okso- pirolidin-3-ilidenmetil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] °kt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[0898] IR (KBr) : 1783, 1685, 1628 cm"1
[0899]
[0900] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acet ilamino] -3-[ (E)-1-(1, 1-diokso-tetrahidro-tiofen-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia~l_azabiciklo t 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0901] IR (KBr): 1781, 1680, 1626, 1531, 1490 cm"1
[0902]
[0903] (6R, 7R) —7—[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E) -l-ciklopropilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0904] IR (KBr) : 1786, 1681, 1624 cm"1
[0905]
[0906] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino] -3-[ (E) - (2-ciano-etil) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2- karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[0907] IR (KBr): 2243, 1766, 1675, 1618 cm"1
[0908]
[0909] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-tritiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0910] IR (KBr) : 2118, 1783, 1681, 1626 cm"1
[0911]
[0912] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 70 (Z)]] -7-[[ (acetiloksi) imino] (2-amino-4-tiazolil) acetil] amino] -3-{ (l-metil-2-okso-3-pirolidinil-iden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0913] 110 mg (0.26 mM) ([6R-[3(E), 6a, 70 (Z) ] ] -7-amino-3-[ (1-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracto rūgšties druskos, (4 ml) dimetilformamido ir (0.15 ml) vandens atšaldoma ledo vonioje ir pridedama 0.06 ml trietilamino. Į gelsvos spalvos tirpalą pridedama 105 mg (0.29 mM) kieto benzotriazolo-l-il-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-triti-loksiiminoacetato. Tirpalas 5 valandas maišomas ledo vonios temperatūroje. Lašinamas (80 mg) natrio-2-etilheksanoatas, ištirpintas (8 ml) etilo acetate. Gautos nuosėdos toliau sutrinamos su (12 ml) etilo acetatu, filtruojamos, praplaunamos (2x8 ml) etilo acetatu, kuriame yra 5 % dimetilformamido azoto atmosferoje ir gaunama 143 mg kietos medžiagos.
[0914] IR (KBr): 3400, 1762, 1665, 1615, 1400 cm"1.
[0915] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje gaunami šie papildomi junginiai: [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 73( Z)]]- 7-{[ ( acetiloksi) imino] ( 2- amino-4- tiazolil)- acetil] amino] - 3-[ ( l- metoksi- 2- okso- 3-pirolidinil- iden) metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0916] IR ( KBr) : 3400, 1762, 1670, 1615, 1390 cm" 1.
[0917] [6R-[3(E), 6a, 7|3(Z)]]-7-[[ (acetiloksi) imino] (2-amino-4-tiazolil} -acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenil-metoksi-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-1-azabieikio [ 4.2 . 0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0918] IR (KBr) : 3400, 1762, 1675, 1615, 700 cm"1.
[0919] [ 6R—[ 3 (E) , 6a, 70 (Z)]] -7-[ [ (acetiloksi) imino] (2-amino-4-tiazolil)-acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-l-fenil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4 .2. 0J o.kt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[0920] IR (KBr): 3450, 1762, 1670, 1615, 690 cm"1.
[0921] b) (6R, 7R)-7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-acetoksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2, 2, 2-trifluoretil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0922] 786 mg (2 mmoliai) (E)-(6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ 1-(2, 2, 2-trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:1) suspenduojama 30 ml DMF ir maišoma 1 valandą, tada pridedama 906 mg (2.4 mmolio) 2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-acetoksiimi-noacto rūgšties-2-benzotiazolilo tioesterio. Mišinys 18 valandų kambario temperatūroje reaguoja, po to koncentruojamas vakuume. Į aliejaus pavidalu liekaną pridedama 300 ml etilo acetato, organinis tirpalas 3 kartus vandeniu praplaunamas ir išdžiovinamas virš magnio sulfato. Sukoncentravus iki 20 ml tūrio, iškrenta nuosėdos, kurios nufiltruojamos, praplaunamos etilo acetatu ir išdžiovinamos. Valoma dar kartą, perkristalinant iš acetono/etilo acetato.
[0923] IR (KBr) : 1779, 1687, 1533 cm"1
[0924] MS (EI): 589.0 (M+H)+
[0925]
[0926] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2-acetoksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksilinė rūgštis
[0927] IR ( KBr) : 1777, 1679 cm" 1
[0928]
[0929] c) ( 6R, 7R)- 7-[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- 2, 2- dimetil- propioniloksiimino- acetilamino] - 3-[ ( E)- l- ciklopropil- 2- okso- pirolidin- 3- ilidenmetil] - 8- okso- 5- tia- l-azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[0930] 200 mg ( 0. 47 mmolio) [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 7(}] ] - 7- amino- 3-[ ( 1-ciklopropil- 2- okso- 3- pirolidiniliden) metil] - 8- okso- 5-tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgš-ties monotrifluoracetato suspenduojama 7 ml DMF ir maišoma 1 valandą, tada pridedama 217 mg ( 0. 52 mmolio) 2-( 2- aminotiazol- 4- il)-( Z)- 2- pivaloiloksiiminacto
[0931] Mišinys reaguoja 22 valandas kambario temperatūroje, po to koncentruojamas vakuume. Į aliejaus pavidalo liekaną pridedama 100 ml etilo acetato, organinis tirpalas praplaunamas etilo acetatu ir išdžiovinamas.
[0932] IR ( KBr) : 1783, 1682 cm" 1
[0933]
[0934] ( 6R, 7R)-[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2-( 2, 2- dimetil-propioniloksiimino- acetilamino] - 8- okso- 3-[ ( E)- 2- okso- l-( 2, 2, 2- trifluor- etil)- pirolidin- 3- ilidenmetil] - 5-tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[0935] IR ( KBr) : 1782, 1689 cm1
[0936]
[0937] [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 7P( Z)]]- 7-[[ ( 2- amino- 4- tiazolil) ( hidroksiimino) acetil] amino] — 3—[ [ ( 1-( 4- metoksifenil) - 2-okso- 3- pirolidiniliden] metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties mononatrio monohidrochlorido druska
[0938] 0. 24 g ( 0. 3 mmolio) [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 7^ ( Z)] ] - 7-[ [ ( 2-amino- 4- tiazolil) ( trifenil- metoksiimino] acetil] amino] - 3-[ [ ( 1- ( 4- metoksifenil) - 2- okso- 3- pirolidiniliden] metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2-karboksilinės rūgšties ir 90 % skruzdžių rūgšties
[0939] sudedama kambario temperatūroje ir 2 valandas maišoma. Pridedama (8 ml) etilo acetato ir nufiltruojama 0.13 g kietos geltonos medžiagos. Kieta medžiaga pridedama i, (20 ml) vandens su 57 mg natrio bikarbonato, tirpalas filtruojamas per celitą ir valomas C-18 silikagelio kolonėle (vanduo/acetonitrilas). Reikiamos frakcijos surenkamos ir gaunamas produktas - 74 mg (41 %).
[0940] BMR (400MHz, DMSO-d6)5 3.03, 3.21 (m, 2H) , 3.75 (m, 3H) , 3.86 (m, 4H), 5.15 (d, 1H), 5.28 (kv, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.50 (d, 1H), 11.31 (s, 1H);
[0941] IR (KBr) : 1768, 1668, 1620 cm"1.
[0942] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (Z)-2-okso-l-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0943] 384 mg (0.5 mmolio) (6R, 7R)— 7 —[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino] -8-okso-3-
[0944] [ (Z)-2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 75 min maišoma 4 ml 90 % skruzdžių rūgšties. Suspensija koncentruojama vakuume, ir liekana užpilama 50 ml etilo acetatu. Kieta medžiaga nufiltruojama, džiovinama ir maišoma 1 valandą su 20 ml 90 % etanolio. Produktas
[0945] atskiriamas filtruojant, praplaunamas n-heksanu ir išdžiovinamas.
[0946] IR (KBr) : 1776, 1721, 1676 cm"1
[0947] Mikroanalizė: paskaičiuota:C 50.18 H 3.45 N 15.96 S 12.18 C22HieN<p6S2 rasta: C 50.01 H 3.33 N 15.60 S 12.12
[0948]
[0949] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rilgštis
[0950] IR (KBr) : 1778, 1783, 1676, 1528 cm"1
[0951]
[0952] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3 (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-
[0953] pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties monohidrochlorido druska
[0954] 116 mg (0.21 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p (Z) ] ] —7 —
[0955] [[[ (acetiloksi)imino] (2-amino-4-tiazolil)acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-linės rūgšties mononatrio druskos 2 valandas kambario temperatūroje veikiama 15 ml metanolio/vandens (san-tykiu 1:2) ir 19 mg (0.23 mmolio) natrio bikarbonato. Reakcijos mišinio pH pareguliuojamas 2N HC1 iki pH 2, valoma C18 silikagelyje (vanduo/acetonitrilas) ir gaunama 58.8 mg (54 %) minėto junginio.
[0956] BMR (400MHz, DMCO-d6)8 2.85 (m, 3H) , 2.90, 3.10 (m, 2H) , 3. 35 (m, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 5.17 (d, 1H) , 5.83 (kv, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.12 (s, 2H) , 7.20 (s, 1H), 9.51 (d, 1H), 11.32 (s, 1H) ;
[0957] IR (KBr) : 1770, 1665 cm"1.
[0958] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)] ] (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (2-okso-l-fenil-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties monohidrochlorido druska BMR (400MHz, DMSO-d6)5 3.08, 3.22 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 5.22 (d, 1H), 5.87 (kv, 1H) , 6.67 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 9.54 (d, 1H), 11.34 (s, 1H);
[0959] IR (KBr) : 1768, 1666, 1628 cm"1.
[0960] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7P(Z)]] —7—[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties monohidrochlorido druska
[0961] BMR (400MHz, DMSO-d6)5 2 . 95, 3.14 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 5.18 (d, 1H), 5.83 (kv, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 9.51 (d, 1H) , 11.32 (s, 1H) ;
[0962] IR (KBr): 1770, 1672 cm"1.
[0963] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7(3 (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ (1-(1, 1-dimetiletil)-2-
[0964] okso- 3- pirolidiniliden] metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties monohidrochlorido druska
[0965] BMR ( 400MHz, DMSO- d6) 8 1. 36 ( s, 9H), 2. 85, 3. 00 ( m, 2H) , 3. 46 ( m, 2H), 3. 87 ( s, 2H), 5. 20 ( d, 1H), 5. 84 ( kv, 1H), 6. 79 ( s, 1H), 7. 13 ( s, 2H) , 7. 18 ( s, 1H) , 9. 67 ( d, 1H), 11. 95 ( s, 1H).
[0966]
[0967] 3.5 ml trifluoracto rūgšties atšaldoma iki 0°C ir porcijomis pridedama 430 mg (o.55 mmolio) (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-trifenilmetoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-(2, 2, 2-trifluoretil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties, palaikant temperatūrą žemiau 5°C. Į oranžinės spalvos tirpalą lašinama 0.2 ml (1.26 mmoliai) trietilsilano. Susidaro smėlio spalvos suspensija, kuri, išlaikius 20 min 0°C temperatūroje, pilama i, 20 ml dietilo esterio. Mišinys maišomas 30 min ir tada filtruojamas. Kieta medžiaga praplaunama dietilo eteriu ir n-heksanu ir išdžiovinama.
[0968] 1H-BMR (DMS0-d6) 5 [m.d.] 3.10 (pl.m, 2H) , 3.50 (t, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 4.17 (kv, 2H) , 5.20 (d, 1H) , 5.86 (dd, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.80 (d, 1H).
[0969] Mikroanalizė: C19H17F3N606S2/ paskaičiuota su 0.83 M trifluoracto rūgšties
[0970] ( 6R, 7R)- 7-[ ( Z)- 2-( 2- aminio- tiazol- 4- il)- 2- hidroksiimino- acetilamino] - 3-[ ( E)- l- ciklopropil- 2- okso- pirolidin- 3- ilidenmetil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0971] ( 1:1)
[0972]
[0973] ( 6R, 7R)- 7-{ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- hidroksiimino-acetilamino] - 8- okso- 3-[ ( E)- 2- okso- l- piridin- 2- il-pirolidin- 3- ilidenmetil] - 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[0974] IR ( KBr) : 1778, 1671, 1629, 1533, 1387 cm" 1
[0975] (6R, 7R) — 7—[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksn-mino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-piridin-3-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[0976] IR (KBr): 1777, 1672, 1537, 1483, 1389 cm"1
[0977]
[0978] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) — 1 —[ 2-okso-l-(2-okso-oksazolidin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis IR (KBr): 3381, 1769, 1630, 1530, 1392 cm"1
[0979]
[0980] ( 6R, 7R)— 7—[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- hidroksiimino- acetilamino] - 8- okso— 3-[ ( E)- l-( 2, 2, 2- trifluoretil)- 2- okso- piperidin- 3- ilidenmetil] - 5- tia- l-azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracetatas ( 1:2)
[0981] IR ( KBr) : 1774, 1679, 1635 cm" 1
[0982]
[0983] ( 6R, 7R)— 7 —[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- hidroksiimino- acetilamino] - 3-[ ( E)- l- karboksimetil- 2- okso-pirolidin- 3- ilidenmetil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracetatas ( 1:0. 77)
[0984] IR ( KBr) : 1776, 1673, 1635 cm" 1
[0985] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-piperi-din-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[0986] ( 1:1)
[0987] IR (KBr) : 1780, 1676, 1632 cm"1
[0988] MS (ISP): 519.4 (M+H)®
[0989]
[0990] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-cianometil-2-okso-pirolidin-3-
[0991] ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[0992] IR (KBr) : 2255, 1765, 1677, 1620 cm"1
[0993]
[0994] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis IR (KBr) : 1782, 1729, 1669 cm"1
[0995]
[0996] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E) -1-(6-metoksi-piridin-3-il) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)
[0997] IR (KBr) : 1781, 1677, 1496 cm"1
[0998]
[0999] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-tiazol-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties tdimetilformamidas
[1000] ( 1:1)
[1001] IR (KBr): 1781, 1670, 1505, 1465, 1386 cm"1
[1002]
[1003] (6R, 7R)-7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metil-fenilsulfonil) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.2)
[1004] IR (KBr) : 1778, 1679, 1629 cm"1
[1005] MS (ISP): 619.3 (M+H)®
[1006] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-(l, 1'-diokso-tetrahidro-tiofen-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties dimetilformamidas (1:1) (1:1 epimerų mišinys)
[1007] IR (KBr) : 1778, 1666, 1531, 1387, 1297 cm"1
[1008]
[1009] (6R, 7R)—7—[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:1)
[1010] IR (KBr): 1778, 1673, 1632 cm"1
[1011]
[1012] (6R, 7R)—7—[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-prop-2-inil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[1013] IR (KBr) : 2120, 1778, 1675, 1633 cm"1
[1014]
[1015] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-3-pirazin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1016] IR (KBr) : 1781, 1691, 1580, 1526 cm"1
[1017]
[1018] ( 6R, 7R)- 7-[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- hidroksiimino- acetilamino] - 8- okso- 3-[ ( E)- 2- okso- l-( 2, 2 , 2 - trifluor- etil) - pirolidin- 3- iliderinmetil] - 5- tia- l-azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[1019] Į 18 ml 95 % etanoli, porcijomis maišant pridedama 1. 83 g ( rnmolio) ( 6R, 7R) - 7-[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4-il)- 2- hidroksiimino- acetilamino] - 8- okso- 3-[ ( E)- 2-okso- l-( 2, 2, 2- trifluoretil)- pirolidin- 3- ilidenmetil] - 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties trifluoracetato ( 1:0. 5). Po 1, 5 vai kieta medžiaga nufiltruojama, praplaunama etanoliu, n- heksanu ir išdžiovinama.
[1020] paskaičiuota: C 41. 76 H 3. 14 N 15. 38 S 11. 73 F 10. 43 rasta: C 42. 02 H 3. 09 N 15. 32 S 11. 57 F 10. 42
[1021]
[1022] Į 0.1 ml (0.63 mmolio) trietilsilano ir 1 ml trifluoracto rūgšties tirpalą porcijomos 0°C tempera-tūroje pridedama 200 mg (0.25 mmolio) (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetil-amino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-fenil-piperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karbok-silinės rūgšties. Mišinys 30 min maišomas ir tada pilamas i, 15 ml dietilo eterio. Kieta medžiaga atskiriama ir surenkama, praplaunama dietilo eteriu ir n-heksanu ir išdžiovinama. Ji suspenduojama 10 ml vandens/l ml acetonitrilo v ic pareguliuojamas pH iki 6.5, pridedant 1N natrio .v hidroksido tirpalą. Acetonitrilas pašalinamas vakuume-, : ir likutis valomas grįžtamosios fazės chromatografijos būdu silikagelyje, (opti up) kaip eliuentą panaudojant vandenį. Frakcijos, kuriose yra produktas, surenkamos ir liofilinamos.
[1023] IR (KBr) : 1762, 1670, 1630 cm"1
[1024]
[1025] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai:
[1026] ( 6R, 7R)- 7-[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- hidroksiimino- acetilamino] - 3-[ ( E)- l- ciklopropil- 2- okso- pirolidin- 3- ilidenmetil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties Na druska ( 1:1) IR ( KBr) : 1762, 1667 cm" 1 MS ( ISN) : 503. 2 ( M- Na) e
[1027] ( 6R, 7R)— 7—[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- hidroksiimino- acetilamino] - 3-[ ( E)- 1-( 2- ciano- etil) - 2- okso-pirolidin- 3- ilidenmetil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties Na druska
[1028] ( 1:1)
[1029] IR ( KBr) : 2246, 1763, 1667, 1618 cm" 1
[1030] MS ( ISP) : 518. 3 ( M- Na+ 2H) ®
[1031]
[1032] ( 6R, 7R)- 7-[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2- hidroksiimino- acetilamino] - 8- okso- 3-[ ( E)- 2- okso- priridin- 4- il-
[1033] pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-1-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[1034] IR (KBr) : 1763, 1675, 1624 cm"1
[1035]
[1036] [6R-[3(E), 6a, 7j}(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2, 2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esteris
[1037] 110 mg (0.21 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil)-[ [ 2-(metoksiimino) acetil] amino] -3-
[1038] [ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druskos, (2 ml) dimetilformamido, (2 ml) p-dioksano ir 6 mg (71 mmolio) natrio bikarbonato sumaišoma 0°C temperatūroje. Pridedama 107 mg (439 mM) pivaloiloksimetilo jodido, ir reakcijos mišinys 0°C temperatūroje 15 valandų maišomas. Pridedama (50 ml) etilo acetato ir ekstrahuojama 10 % vandeniniu natrio tiosulfatu ir sūriu tirpalu (2 x 5 ml kiekvieno) ir džiovinama bevandeniu natrio sulfatu. Pašalinus džiovinimo agentą ir tirpikli, liekana valoma silikagelio plokštelėse, gaunamas minėtas junginys (46 %).
[1039] BMR ( 400MHz, CDC13) 5 1. 23 ( s, 9H) , 2. 90 ( m, 2H) f 3. 63 ( t, 2H), 3. 65 ( s, 2H), 3. 86 ( s, 3H), 4. 08 ( s, 3H),
[1040] 5. 12 ( d, 1H) , 5. 14 ( s, 2H) , 5. 90 ( kv, 2H) , 6. 03 ( kv, 1H), 6. 96 ( s, 1H), 7. 14 ( d, 1H) , 7. 33 ( s, 1H).
[1041] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai;
[1042] [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 73( Z)]]- 7-[[ ( 2- amino- 4- tiazolil) ( metoksiimino) acetil] amino] - 3-[ ( l- metil- 2- okso- 3- pirolidiniliden) metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2-en- 2- karboksilinės rūgšties ( 2, 2- dimetil- l- oksopropoksi) metilo esteris
[1043] BMR ( 200MHz, CDC13) 8 1. 23 ( s, 9H) , 2. 88 ( s, 2H) , 2. 96 ( s, 3H), 3. 43 ( t, 2H) , 3. 70 ( kv, 2H), 4. 07 ( s, 3H), 5. 10 ( d, 1H), 5. 93 ( m, 3H), 6. 90 ( s, 1H), 7. 32 ( s, 1H) .
[1044] [ 6R—[ 3 (E) , 6a, 70(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2-metilpropoksi) karbonil] -2-pentenilo esteris
[1045] BMR (200MHz, CDC13)5 0.93 (s, 6H) , 1.05 (t, 3H) , 1.95 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.92 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.10 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.96 (kv, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.46 (d, 1H).
[1046]
[1047] [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -3-[ (1-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (5-metil-2-okso-l,3-dioksol-4-il)metilo esteris
[1048] BMR (200MHz, CDC13)5 2.20 (s, 3H) , 2.88 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H), 3.45 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.05 (kv, 2H) , 5.10 (d, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 6.03 (kv, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.33 (m, 1H).
[1049] ( metoksiimino) acetil] amino] - 8- okso- 3-[ ( 2- okso- l-fenil- 3- pirolidiniliden) metil] - 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties 2-[ ( 2-metilpropoksi) karbonil] - 2- pentenilo esteris IR ( KBr) 2960, 1789, 1689, 690 cm" 1.
[1050]
[1051] [6R-[3(E), 6a, 7J3 (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] -8-okso-3-[ (2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 1-(acetiloksi)etilo esteris
[1052] BMR (200MHz, CDC13)5 1.56 (d, 3H) , 2.08 (d, 3H) , 2.95-3.10 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.09 (s, 3H) , 5.13 (m, 1H) , 5.253 (d, 2H) , 6.05 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H), 7.0-7.15 (m, 1H) , 7.30 (m, 3H) , 7.52 (s, 1H), 7.70 (m, 2H).
[1053] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (metoksiimino) acetil] amino] — 3—[ [ 1-(4-metoksifenil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2, 2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esteris
[1054] BMR (400MHz, CDC13)8 1.16 (s, 9H) , 3.04, 3.23 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.98 (kv, 2H), 5.26 (d, 1H), 5.87 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.24 (s, 2H) , 7.30 (s, 1H), 7.70 (d, 2H) .
[1055]
[1056] [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 7P( Z)]]- 7-[[ ( 2- amino- 4- tiazolil) [ ( trifenilmetoksi)- imino] acetil] amino] - 3-[ ( l- metoksi- 2-okso- 3- pirolidiniliden) metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties ( 2, 2-dimetil- l- okso- propoksi) metilo esteris
[1057] 0. 58 g ( 0. 69 mmolio) [ 6R-[ 3 ( E) , 6a, 70 ( Z)] ] - 7-[ [ ( 2-amino- 4- tiazolil)[ ( trifenilmetoksi)- imino] acetil] amino] - 3-[ ( l- metoksi- 2- okso- 3- pirolidiniliden) metil] - 8-okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksi-linės rūgšties, 80 mg ( 0. 34 mmolio) 18- kraun- 6 eterio ir ( 3, 5 ml) dimetilformamido atšaldoma ledo/ vandens vonioje, pridedama 180 mg ( 1. 3 mmolio) natrio bikarbonato, maišoma 20 min. Po to, pridedama 0. 5 g ( 2. 1 mM) pivaloiloksimetilo jodido, kuris 5 min buvo maišomas su nedideliu kiekiu natrio bikarbonato. Reakcijos mišinys vieną valandą maišomas ir pridedamas i, vandens/ etilo acetatą ( 200/ ml:100/ ml). Kieta medžiaga nufiltruojama ir valoma silikagelyje ( dichlormetanas/ metanolas 98:2) ir gaunama 0. 39 g ( 64 %) minėto junginio.
[1058] IR ( KBr) 3435, 1789, 1750, 1690, 698 cm" 1.
[1059] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame, pavyzdyje gaunami šie papildomi junginiai:
[1060] [ ( trifenilmetoksi)- imino] acetil] amino] - 3-[ ( l- metil- 2-okso- 3- pirolidiniliden) metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties 2-[ ( 2-metilpropoksi)- karbonil] - 2- pentenilo esteris IR ( KBr) : 3441, 1789, 1717, 1685, 701 cm" 1.
[1061]
[1062] [ ( trifenilmetoksi) - imino] acetil] amino] - 8- okso- 3-[ ( 2-okso- l- fenil- 3- pirolidiniliden) metil] - 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties 2-[ ( 2-metilpropoksi)- karbonil] - 2- pentenilo esteris IR ( KBr) : 3430, 1789, 1710, 1692, 700 cm" 1.
[1063]
[1064] [ (trifenilmetoksi) -imino] acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2-metilpropoksi)-karbonil] -2-pentenilo esteris IR (KBr) : 3400, 1789, 1717, 1685, 700 cm"1.
[1065]
[1066] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7p (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo
[1067] [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties 1—[ [ ( cikloheksiloksi) - karbonil] oksi] etilo esteris IR ( KBr) : 3440, 1790, 1758, 1700, 700 cm" 1.
[1068] [ ( trifenilmetoksi) - imino] acetil] amino] - 3-[ l- metoksi- 2-okso- 3- pirolidiniliden) metil] - 8- okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinės rūgšties ( 2, 2-dimetil- l- okso- propoksi) metilo esteris
[1069] IR ( KBr) : 3435, 1789, 1750, 1690, 698 cm" 1.
[1070] [ 6R-[3(E), 6a, 7P(Z)-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 3,3-dimetil-2-oksobutilo esteris
[1071] IR (KBr) : 3439, 1790, 1751, 1604, 700 cm"1.
[1072] (6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-2-okso-l-(2-trifluoretil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esteris
[1073] 1.893 g (2.4 mmoliai) (6R, 7R)-7—[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E) -2-okso-l-(2-trifluor-etil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgš-ties ištirpinami 25 ml DMF ir atšaldoma iki 0-5°C. Pridedama 263 mg 1,1,3,3-tetrametil-guanidino, ištir-pinto 1 ml DMF, po to 598 mg (2.4 mmolio) pivaloiloksimetilo jodido, ištirpinto 1 ml DMF, ir mišinys 2 valandas maišomas, prieš supilant \ 150 ml etilo acetato. Tirpalas ekstrahuojamas 150 ml vandens, 50 ml 5 % natrio tiosulfato tirpalo ir 150 ml 15 % sūraus tirpalo. Organinė fazė išdžiovinama virš magnio sulfato, koncentruojama vakuume iki 25 ml tūrio ir supilama į 250 ml n-heksano. Amorfinė medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinama. Medžiaga valoma chromatografijos būdu silikagelyje, panaudojant etilo acetatą.
[1074] IR (KBr) : 1790, 1754, 1691 cm"1
[1075] rasta: C 58.34 H 4.45 N 9.17 S 7.02
[1076]
[1077] (6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(2-fluor-etil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esteris
[1078] IR (KBr) : 1789, 1753, 1685 cm"1
[1079] rasta: C 61.11 H 5.11 N 9.80
[1080]
[1081] (6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-tritiloksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esteris
[1082] IR (KBr) : 1789, 1753, 1684 cm"1
[1083] paskaičiuota: C 62.78 H 5.15 N 9.76 S 7.45 rasta: C 62.56 H 5.24 N 9.78 S 7.51
[1084]
[1085] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73 (Z)]] — 7 —[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-l-oksipropoksi)-metilo esterio monohidrochlorido druska
[1086] 330 mg (0.39 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7 J3 (Z) ] ] - 7 -[ [ (2-amino-4-tiazolil)[ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden) metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-linės rūgšties (2,2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esterio sumaišoma su 90 % (4.0 ml) skruzdžių rūgšties kambario temperatūroje ir maišoma 2 valandas. Tirpiklis pašalinamas vakuume ir ištirpinama (4 ml) dichlormetane ir nusodinama etilo acetatu. Kieta medžiaga surenkama, įdedama i, (3 ml) dichlormetaną ir šaldoma ledo vonioje. Pridedama 1.1 N druskos rūgšties, 30 min maišoma, ir nusodinama, pridėjus 20 ml etilo eterio. Kieta medžiaga surenkama, gaunama 0.19 g (84.4 %) minėto junginio.
[1087] IR (KBr): 1785, 1752, 1680, 1630, 1375 cm"1.
[1088] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai:
[1089] (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2-metilpropoksi)karbonil] -2-pentenilo esterio monohidrochlorido druska
[1090] IR (KBr): 3261, 1786, 1717, 1683, 1676 cm"1.
[1091]
[1092] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 73(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties l-[ [ (cikloheksiloksi) karbonil] oksi] etilo esterio monohidrochlorido druska
[1093] IR (KBr): 2950, 1788, 1758, 1680, 1630 cm"1.
[1094] (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2-metilpropoksi)-karbonil] -2-pentenilo esterio monohidrochlorido druska
[1095] IR (KBr): 3400, 2950, 1788, 1702, 1692 cm"1.
[1096] (hidroksiimino) acetil] amino] -3-(2-okso-l-fenil-3-pirolidiniliden) metil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties 2-[ (2-metilpropoksi)-karbonil] -2-pentenilo esterio monohidrochlorido druska IR (KBr): 3300, 3200, 1785, 1712, 1682, 690 cm"1.
[1097]
[1098] (6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(2-fluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-
[1099] en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esterio hidrochloridas (1:1)
[1100] (6R, 7R)-7-[ (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-hidroksiimino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(2-trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties (2,2-dimetil-l-oksopropoksi)metilo esterio hidrochloridas
[1101] ( 1:1)
[1102]
[1103] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7P {Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [(trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1104] Į 0.9 g (2.0 mmoliai) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7p (Z)]] -7-amino-3-[ [ l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono-trifluoracto rūgšties druską kambario temperatūroje pridedama (35 ml) sauso dimetilformamido ir išmaišoma. Tada pridedama 1.60 g (2.92 mmolio)) benzotriazol-l-il-(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritil-oksiiminoacetato ir 15 valandų maišoma. Po to, supilama į (200 ml) etilo acetatą, ir mišinys 2 kartus praplaunamas sūriu tirpalu (kiekvieną kartą po 50 ml) ir vieną kartą sūriu tirpalu (20 ml) . Etilo acetatas išdžiovinamas virš bevandenio natrio sulfato, filtruojamas ir tūris sumažinamas iki 30 ml. Pridedama (40 ml) bevandenio etilo eterio, nufiltruojama ir gaunama 1.10 g (73.6 % išeigos) minėto junginio kietos medžiagos pavidalu.
[1105]
[1106] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7|3(Z)]] — 7 —[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi) -imino] acetil] amino] — 3—[ [ l-(2-fluor-etil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1107] Į 4.50 g (9.88 mmolio) [ 6R-[ 3(E), 6a, 70 (Z) ] ] -7-amino-3-[ [ 1- (2-fluoretil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-linės rūgšties mono-trifluoracto rūgšties druską kambario temperatūroje pridedama (160 ml) sauso dimetilformamido ir išmaišoma. Tada pridedama 8.00 g (14.64 mmolio)) benzotriazol-l-il-(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiiminoacetato ir 18 valandų mai-šoma. Po to, supilama i (1200 ml) etilo acetatą, ir mišinys 2 kartus praplaunamas sūriu tirpalu (kiekvieną kartą po 200 ml) , du kartus sūriu tirpalu (po 150 ml kiekvieną kartą) ir vieną kartą sūriu tirpalu (100 ml) . Etilo acetatas išdžiovinamas virš bevandenio natrio sulfato, filtruojama ir koncentruojama, kol kolboje pasirodo kieta medžiaga. Tada pridedama (100 ml) etilo acetato ir (80 ml) bevandenio etilo eterio ir 1 valandą šaldoma. Kieta medžiaga nufiltruojama ir praplaunama etilo acetatu/eteriu (4:1) azoto atmosferoje. Ši kieta medžiaga 30 min maišoma (150 ml) etilo acetate ir nufiltruojama. Gaunama 6.40 g (87.7 %) minėto junginio.
[1108] BMR (200MHz, DMSO-d6)8 2.9 (m, 2H) , 3.10 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.43 (t, 1H) , 4.70 (t, 1H), 5.24 (d, 1H) , 6.0 (kv, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 7.2-7.35 (m, 16H), 9.93 (d, 1H), 13.30 (pl.d, 1H).
[1109] [6R-[3(E), 6a, 7P (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] -3-[ [ (2,2,2-trifluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1110] Į 3.4 g (6.9 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3 (Z)] ] -7-amino-3-[ [ 1-(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono-trifluoracto rūgšties druskos kambario temperatūroje pridedama (150 ml) sauso dimetilformamido ir išmaišoma. Tada pridedama 5.60 g (10.25 mmolio)) benzotriazol-l-il-(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-tritiloksiiminoacetato ir 18 valandų maišoma. Viskas supilama i, (800 ml) etilo acetatą, ir mišinys tris kartus praplaunamas sūriu tirpalu (kiekvieną kartą po 100 ml) ir du kartus sūriu tirpalu (po 80 ml). Etilo acetatas išdžiovinamas virš bevandenio natrio sulfato, filtruojamas ir tūris sumažinamas iki 50-70 ml. Į nuosėdas, kurios yra aliejaus pavidalu, pridedama (200-300 ml) bevandenio etilo eterio. Eteris dekantuoj amas ir aliejus vėl paveikiamas nauju etilo eteriu. Nufiltravus susidaro 4.6 g kietos medžiagos. Filtratai (motininiai tirpalai) koncentruojami ir vėl paveikiami eteriu, gaunama papildomai 0.77 g kietos
[1111] medžiagos. Sudėjus kietas medžiagas, susidaro 5.37 g (98.7 % išeigos) minėto junginio.
[1112] 1H-BMR (DMSO-d6)8 [m. d.] 3.10 (pl.m, 2H) , 3.52 (t, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 4.19 (kv, 2H) , 5.19 (d, 1H) , 6.02 (dd, 1H) , 6.60 (s, 1H), 7.30 (m, 16H), 9.95 (d, 1H) , 13.9 (br., 1H).
[1113]
[1114] [6R-[3(E), 6a, 7f3(Z)]]-7-[[ (2-amino-4-tiazolil) [ (hidroksiimino] acetil] amino] -3-[ [ l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono hidrochlorido druska
[1115] 5.70 g (7.63 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7{3 (Z)] ] — 7 —[ [ 2-amino-4-tiazolil)[ (trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] 3-[ (l-ciklopropil-2-okso-3-pirolidiniliden)metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-linės rūgšties kambario temperatūroje veikiama (70 ml) 90 % skruzdžių rūgštimi. Maišoma 1.5 valandos, ir lakios medžiagos pašalinamas rotoriniu garinimo aparatu, naudojant vandens siurbli,. Liekana veikiama (60 ml) etilo acetatu, filtruojama ir praplaunama etilo acetatu azoto atmosferoje. Filtratas koncentruojamas, pakartotinai veikiamas etilo acetatu, kad gautų kietą medžiagą. Abi kietos medžiagos frakcijas sujungus gaunama 3.91 g.
[1116] Po to, X šios kietos medžiagos frakcijas metilo alkoholyje (80 ml) pridedama (14 ml) 1N HC1 izopropanole, filtruojama ir koncentruojama iki 60 ml. Pridedama (40 ml) acetono, ir tirpalas koncentruojamas iki 60 ml. Į ši, tirpalą pridedama (80 ml) acetono, po to pridedama (40 ml) bevandenio etilo eterio. Susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama iki 2.94 g. Filtrato (motininio tirpalo) koncentravimas ir etilo eterio pridėjimas davė papildomai 0.53 g kietos medžiagos. Sujungus šias kietas medžiagas, gaunama 3.47 g (85.95 % išeiga) minėto junginio.
[1117] BMR (400MHz, DMSO-d6)8 0.70 (m, 4H) , 2.80 (m, 1H) , 2.88, 3.05 (m, 2H), 3.28 (m, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 5.20 (d, 1H), 5.84 (kv, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 8.80 (pl.s, 2H), 9.74 (d, 1H), 12.2 (s, 1H).
[1118] [ 6R-[ 3 (E), 6a, 7p(Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] — 3—[ [ 1-(2-fluoretil)-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono hidrochlorido druska
[1119] 6.30 g (8.37 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 70 (Z) ] ] -7-[ [ 2-amino-4-tiazolil)[ trifenilmetoksi)-imino] acetil] amino] - 3—[ [ 1-(2-fluoretil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksi-
[1120] linės rūgšties kambario temperatūroje veikiama (150 ml) 90 % skruzdžių rūgštimi. Maišoma 1.5 valandos kambario temperatūroje ir išgarinama iki sausos liekanos. Pridedama etilo acetato ir nufiltruojama 4.6 g gautos kietos medžiagos. Kieta medžiaga suspenduojama (100 ml) pridėjus acetono su (60-70 ml) metanolio, po to pridedama (14 ml) 1N HC1 izopropanolo, kad susidarytų tirpalas. Tirpalas nufiltruojamas ir koncentruojamas iki 60 ml. Pridėjus (100 ml) etilo acetato, susidaro nuosėdos, kurias nufiltravus, gaunamas 3.1 g. Filtratas (motininis tirpalas) koncentruojamas ir pridedama nauja etilo acetato porcija, suspensija filtruojama, gaunama 0.5 g kietos medžiagos. Sujungus šias kietas medžiagas, gaunama 3.6 g (78.6 % išeigos) minėto junginio.
[1121] BMR (400MHz, DMSO-d6)8 2.95, 3.13 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.57, 3.64 (m, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 4.51 (t, 1H) , 4.65 (t, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.84 (kv, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.10 (pl.s, 2H), 9.63 (d, 1H), 11.85 (s, 1H).
[1122] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3 (Z)] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) (hidroksiimino) acetil] amino] -3-[ [ 1- (2, 2, 2-trifluoretil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mono hidrochlorido druska
[1123] 5.36 g (6.80 mmolio) [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3 (Z)] ] -7-[ [ 2-amino-4-tiazolil)[ trifenilmetoksi) -imino] acetil] amino] - 3-[ [ 1- (2, 2, 2-trif luoretil) -2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties kambario temperatūroje veikiama (60 ml) 90 % skruzdžių rūgštimi. Maišoma 1.5 valandos ir lakios medžiagos pašalinamos rotoriniu garinimo aparatu, panaudojant vandens siurblį. Į liekaną pridedama (50 ml) etilo acetato ir (200 ml) bevandenio eterio. Susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama ir suspenduojama (50 ml)acetone su (5 ml) metilo alkoholio ir (20 ml) etilo acetato ir pridedama (10 ml) 1N HC1 izopropanole. Tirpalas filtruojamas ir koncentruojamas iki 40 ml, pridedama (100-150 ml) bevandenio etilo eterio. Kieta medžiaga nufiltruojama ir praplaunama acetonu/eteriu (1:2), gaunama 3.18 g kietos medžiagos. Koncentruojant filtratą (motinini, tirpalą) , papildomai surenkama 0.17 g kietos medžiagos. Sujungus kietos medžiagos frakcijas, gaunama 3.35 g (90.3 % išeigos) minėto junginio.
[1124] BMR (400MHz, DMSO-d6)5 3.11 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 4.12 (kv, 2H) , 5.28 (d, 1H) , 5.88 (kv, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H) , 8.10 (pl.s, 2H), 9.80 (d, 1H), 12.3 (s, 1H).
[1125] (6R, 7R)-7-[ (Z)- (2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metoksi-benzoil)-2-
[1126] okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1127] 540 mg (1.18 mmolio) (E)-(6R, 7R)-7-amino-3-[ l-(4-metoksi-benzoil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karbok-silinės rūgšties trifluoracetato (1:0.2) ištirpinama 10 ml DMF ir pridedama 525 mg (1.3 mmolio) (2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-ciklopentiloksiimino-acto rūgš-ties 2-benzotiazolilo tioesterio, ir mišinys maišomas 48 valandas kambario temperatūroje. Tada tirpalas koncentruojamas 30°C vakuume ir liekana užpilama etilo acetatu. Susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama ir vėl maišoma 1 valandą etilo acetate, nufiltruojama ir išdžiovinama.
[1128] Išeiga: 509 mg (65 %) gelsvų miltelių
[1129] IR (KBr) : 1784, 1727, 1672 cm"1
[1130]
[1131] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: (6R, 7R) -7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (Z)-2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1132] IR (KBr) : 1765, 1723, 1675, 1527 cm"1
[1133]
[1134] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-fenil-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1135] IR (KBr) : 1781, 1745, 1675 cm"1
[1136]
[1137] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-piridin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis IR (KBr) : 3414, 1782, 1689, 1625, 1529, 1468, 1385 cm"1
[1138] MS (ISP): 610.4 (M+H)®
[1139] (6R, 7R) -4-[ (E) -3-[ 7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-ciklo-pentiloksiimino-acetilamino] -2-karboksi-8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-3-ilmetilen] -2-okso-pirolidin-l-il] -1-metil-piridinio jodidas IR (KBr): 1775, 1705, 1638, 1562, 1519 cm"1
[1140]
[1141] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(2, 2, 2-trif luoretil)-2-okso-piperidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis IR (KBr) : 1781, 1660, 1625 cm"1
[1142]
[1143] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (Z)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.31)
[1144] IR (KBr) : 1780, 1690, 1676 cm"1
[1145] MS (ISP): 573.4 (M+H)®
[1146] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-fenil-piperidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[1147] IR (KBr) : 1783, 1665 cm"1
[1148]
[1149] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.35)
[1150] IR (KBr) : 1778, 1678, 1614 cm"1
[1151]
[1152] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-[ 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopen-tiloksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-(2,2,2-trifluoretil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis IR (KBr) : 1757, 1675, 1531 cm"1
[1153]
[1154] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (Z)-2-okso-(2,2,2-trifluor-etil)-azetidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1155] IR (KBr) : 1765, 1738, 1676 cm"1
[1156]
[1157] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-pirazin-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis IR (KBr) : 1782, 1687, 1625, 1526 cm"1
[1158]
[1159] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(4-metil-fenilsul-fonil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1160] IR (KBr) : 1784, 1718, 1669 cm"1
[1161]
[1162] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-l-ciklopropil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas (1:0.22)
[1163] IR (KBr) : 1782, 1677, 1528 cm"1
[1164]
[1165] (6R, 7R)—7 —[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E) -l-cianometil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1166] IR (KBr) : 1781, 1681, 1629 cm"1
[1167] MS (ISP): 572.4 (M+H)®
[1168]
[1169] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E) -2-okso-l-prop-2-
[1170] inil-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis IR (KBr) : 2120, 1780, 1679, 1629 cm"1
[1171]
[1172] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-1-(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[1173] IR (KBr) : 1766, 1681, 1529 cm"1
[1174] 600 mg (1.53 mmolio) (E)-(6R, 7R) -7-amino-8-okso-3-[ 1-(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:1) ištirpinama 25 ml DMF ir maišoma 1 valandą kambario temperatūroje, prieš pridedant 694 mg (1.71 mmolio) (2-amino-tiazol-4-il)-(Z)-2-ciklopentiloksiimino-acto rūgšties 2-benzotiazolilo tioesterio. Po 4 valandų reakcijos mišinys koncentruojamas iki 10 ml ir pridedami 2 N natrio 2-
[1175] etilkapronato acetone tirpalas, sukoncentruotas iki lOml, o taip pat (1.5 ml) 2 N natrio 2-etilkapronato tirpalas acetone. Tirpalas supilamas i, 50 ml dietileterį, išsiskyrusi kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinama. Valoma grįžtamosios fazės chromatografija su opti-up geliu su eliuento gradientu, kaip eliuentą panaudojant vandenį/acetonitrilą. Frakcijos, kuriose yra produktas, sujungiamas ir liofilizuoj amos.
[1176] IR (KBr) : 1766, 1681, 1529 cm"1
[1177] MS (ISN) : 630.3 [ (M+NH3) -Na] "
[1178]
[1179] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai:
[1180] [ 6R-[ 3 (E) , 6a, 7(3 (Z) ] ] -7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) -[ (cik-lopentiloksiimino] acetil] amino] -3-[ (l-metoksi-2-okso-3-pirolidiniliden] metil] -8-okso-5-tia-1 -azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties mononatrio druska
[1181] Šis junginys yra identiškas priešpaskutiniam 1 a Pavyzdyje aprašytam junginiui.
[1182] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(5-metil-izoksazol-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[1183] IR (KBr): 3427, 1765, 1689, 1610, 1505 cm"1
[1184]
[1185] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-tiazol-2-il-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis IR (KBr) : 3420, 1767, 1681, 1620, 1504 cm"1
[1186]
[1187] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E) -l-karboksimetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska
[1188] ( 1:2)
[1189] IR (KBr) : 1764, 1665, 1609 cm"1
[1190]
[1191] (6R, 7R)-3-[ (E)-l-alil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] - 7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksiimino-acetil-amino] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[1192] IR (KBr) : 1764, 1673, 1620 cm"1
[1193]
[1194] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(1,1-diokso-tetra-hidro-tiofen-3-il) -2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[1195] IR (KBr) : 1767, 1675, 1620, 1528 cm"1
[1196]
[1197] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-l-[ 2-okso-l- (2-okso-oksazolidin-3-il)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[1198] IR (KBr) : 1769, 1679, 1630, 1530, 1392 cm"1
[1199]
[1200] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-( 6-metoksi-piridin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[1201] IR (KBr) : 1767, 1677, 1619, 1459 cm"1
[1202] MS (ISN): 655.2 (M+NH3) ; 638.3 (M-Na)"
[1203] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksi-imino-acetilamino] -3-[ (E)-1-(2-ciano-etil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -8-okso-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska
[1204] ( 1:1)
[1205] IR (KBr) : 2244, 1765, 1672, 1621 cm"1
[1206] MS (ISP): 586.4 (M+H)®
[1207]
[1208] a) (6R, 7R)-7-[ (R)-2-t-butoksikarbonilamino-2-fenil-acetil-amino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-l-(2, 2, 2-trifluoretil)-pirolidin-4-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1209] 1.88 g (7.47 irunoliai) N-t-butoksikarbonil-D-a-fenilgli-cino, ištirpinto 20 ml dioksano, atšaldoma iki 10-15°C ir veikiama 1.2 ml (8,3 mmoliais) trietilamino ir 0.79 ml (8.3 mmoliais) etilo chlorof ormato. Po 5 min gautas tirpalas supilamas i 2.35 g (6 mirioliai) (E)-(6R, 7R)-7-amino-8-okso-3-[ 1-(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-
[1210] pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:1) tirpalą, ištirpintą 12 ml vandens ir 3 ml dioksano mišinyje, kurio pH atreguliuoj amas iki 7, pridedant trietilaminą. Po 30 min kambario temperatūroje oranžinis tirpalas supilamas i, 100 ml etilo acetatą su 50 ml vandens, išdžiovinamas virš magnio sulfato ir koncentruojamas iki 30 ml. Pridedama 200 ml n-heksano ir kieta medžiaga atskiriama, nufiltruojama, praplaunama n-heksanu ir išdžiovinama. Kieta medžiaga 30 min maišoma 35 ml dietilo eterio ir vėl filtruojama bei praplaunama.
[1211] IR (KBr) : 1784, 1694, 1495 cm"1
[1212]
[1213] b) (6R, 7R)-7-[ (R)-2-amino-2-fenil-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-5-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-pirolidin-4-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetatas
[1214] 1.0 g (1.64 mmolio) (6R, 7R)—7 —[ (R)-2-t-butoksikarbonilamino-2-fenil-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-5-okso-l-(2,2,2-trifluoretil)-pirolidin-4-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma 30 min 0-5°C temperatūroje. Tirpalas supilamas i, 100 ml
[1215] dietilo eteri, ir išsiskyrusi medžiaga filtruojama. Tada ji 2 valandas maišoma 25 ml etilo acetate; išsiskyrę kristalai filtruojami ir išdžiovinami.
[1216] IR (KBr) : 1779, 1690, 1521 cm"1
[1217]
[1218] (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-5-okso-l-(2,2, 2-trifluoretil)-pirolidin-4-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties Na druska (1:1)
[1219] 393 mg (1 mmolis) (E)-(6R, 7R) -7-amino-8-okso-3-[ 1-(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:1) suspenduojama 15 ml DMF ir 1 valandą maišoma, tada pridedama 386 mg (1.1 mmolio) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-metoksiimino acto rūgšties-2-benzotiazolilo tioesterio. Mišinys reaguoja 20 valandų kambario temperatūroje ir įlašinamas 1 ml (2 mmolio) 2N natrio 2-etil-kapronato acetone. Tada mišinys supilamas i, 100 mg dietilo eterio ir nufiltruojama kieta medžiaga, praplaunama eteriu ir džiovinama. Valoma grįžtamosios fazės chromatografija
[1220] su opti-up geliu, kaip eliuentą panaudojant vandeni,. Frakcijos, kuriose yra produktas, surenkamos ir liofilinamos.
[1221] IR (KBr) : 1766, 1678, 1523 cm'1
[1222] MS (ISN): 560.2 (M-Na)"
[1223]
[1224] (6R, 7R)-7-[ (Z) -2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-(1-karbamoil-1-metil-etoksiimino-acetilamino] -8-okso-3-[ (E)-2-okso-1-(2,2,2-trifluoretil)-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinė rūgštis
[1225] 600 mg (1.53 mmolio) (E)-(6R, 7R) -7-amino-8-okso-3-[ 1-(2,2,2-trifluoretil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil] -5-tia-l-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilinės rūgšties trifluoracetato (1:1) suspenduojama 25 ml DMF ir 1 valandą kambario temperatūroje maišoma. Tada pridedama 774 mg (1.84 mmolio) 2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-(1-karbamoil-l-metil-etoksiimino-acto rūgšties-2-benzotiazolilo tioesterio, ir mišinys 4.5 valandas kambario temperatūroje maišomas. Tirpilkis išgarinamas, aliejus užpilamas i, 100 ml etilo acetato. Susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama ir perkristalinama iš acetato/etilo acetato.
[1226] Išeiga: 610 mg rusvų gelsvos spalvos miltelių ( 63 %)
[1227] IR ( KBr) : 1781, 1679, 1531 cm" 1
[1228]
[1229] Pagal eigą, išdėstytą ankstesniame pavyzdyje, gaunami šie papildomi junginiai: ( 6R, 7R)- 7-[ ( Z)- 2-( 2- amino- tiazol- 4- il)- 2-( 1- karbamoil-1- metil- etoksiimino- acetilamino] - 3-[ ( E) - 1-( 5- metil-izoksazol- 3- il)- 2- okso- pirolidin- 3- ilidenmetil] - 8-okso- 5- tia- l- azabiciklo [ 4. 2. 0] okt- 2- en- 2- karboksilinė rūgštis
[1230] IR ( KBr) : 3431, 1768, 1679, 1610, 1505 cm" 1
[1231] Pagal aukščiau išdėstytų 14, 15, 16 ir 17 pavyzdžių eigą galima gauti šiuos papildomus esterius, kur R3 yra vandenilis, metilas, žemesnysis alkilas arba karboksimetilas, ir Rp yra lengvai hidrolizuoj amo esterio liekana:
[1232] 1 g aktyvaus ingrediento liofilizatas gaunamas įprastu būdu ir užpildomas i, ampules. Sterili vandens ampulė turi 10 % propileno glikolio. Prieš panaudojimą, liofilizatas veikiamas 2.5 ml 2 % vandeninio lidokaino hidrochlorido tirpalo.
[1233] Kaip aktyvus ingredientas gali būti panaudojamas vienas iš galinių produktų, gautų pagal aukščiau nurodytus Pavyzdžius.
1. Cefalosporino dariniai, turintys bendrą formulę
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad 3-pakaitas yra E-formoje ir turi formulę
3. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad 3-pakaitas yra Z-formoje, ir turi formulę
4. Junginiai pagal bet kuri, iš 1- 3 punktų, besiskiriantys tuo, kad turi formulę
5. Junginiai pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad turi formulę
6. Junginiai pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad turi formulę
7. Junginiai pagal 4 punktą, besiskiriantys tuo, kad turi formulę
8. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad R3 yra vandenilis.
9. Junginiai pagal 7 arba 8 punktą, besiskiriantys tuo, kad X yra heterociklinis žiedas, turintis vieną ar daugiau heteroatomų, parinktų iš grupės, susidedančios iš deguonies, azoto ir sieros, ir heterociklinis žiedas, gali būti yra nepakeistas arba su pakaitais - viena ar daugiau grupėmis, parinktomis iš karboksilo, amino, nitro, ciano, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, hidroksilo ir halogeno.
10. Junginiai pagal 9 punktą, besiskiriantys tuo, kad heterociklinis žiedas turi pakaitą - aminą.
11. Junginiai pagal 10 punktą, besiskiriantys tuo, kad turi formulę
12. Junginiai pagal 11 punktą, besiskiriantys tuo, kad n yra 1.
13. Junginiai pagal 11 arba 12 punktą, besiskiriantys tuo, kad R3 yra vandenilis, žemesnysis alkilas, cikloalkilas arba C (R7R8) C02R9' .
14. Junginiai pagal 13 punktą, besiskiriantys tuo, kad R3 yra vandenilis.
15. Junginiai pagal bet kuri, iš 11-14 punktų, besiskiriantys tuo, kad R2 yra vandenilis, žemesnysis alkilas, kuris yra nepakeistas arba su pakaitais: halogenu, žemesniuoju alkoksilu arba fenilu, kuris pats yra nepakeistas arba su pakaitais - vienu arba daugiau žemesniuoju alkoksilu arba halogenu.
16. Junginiai pagal bet kuri, iš 11-14 punktų, kur R2 yra bet kuris radikalas iš šių: fenilas, 4-metoksifenilas, 2,2,2-trifluoretilas, 2-fluoretilas, ciklopropilas, 3-piridinilas, alilas, cianometilas, ciklopropilmetilas, 2-propinilas ir 2-pirazinilas.
17. Junginiai pagal bet kuri, iš 4-15 punktų, besiskiriantys tuo, kad 3-pakaitas yra E-formoje.
18. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra
19. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra
20. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra
21. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra
22. Junginys pagal 16 ir 17 punktus/ besiskiriantis tuo, kad jis yra
23. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra
24. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra
25. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra
26. Junginys pagal 16 ir 17 punktus; besiskiriantis tuo, kad jis yra
27. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiriantis tuo, kad jis yra
28. Junginys pagal 16 ir 17 punktus, besiskiri antis tuo, kad jis yra
2, 17-22 punktų prioritetas 1993 04 16
1, 3-16 ir 23-28 punktų prioritetas 1994 03 21