[LT] Stabilus, peroraliniu būdu vartojamas farmacinis preparatas, susidedantis iš protonų siurblio inhibitoriaus ir gelį sudarančios medžiagos, skirtas su skrandžio rūgštimi susijusių ligų gydymui gyvūnų tarpe; pateiktas preparato gavimo būdas.
[EN]
[0001] Išradimas susijęs su peroraliniu būdu vartojamu farmaciniu preparatu, į kurio sudėti, įeina protonų siurblio inhibitorius, skirtu su skrandžio rūgštimi susijusių ligų gyvūnų tarpe gydymui ir jo gavimo būdu.
[0002] Protonų siurblio inhibitoriai yra stiprūs skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitoriai ir vartojami žmonių ligų, susijusių su skrandžio rūgštimi, gydymui, pavyzdžiui, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų. Šios medžiagos reaguoja i, rūgšties reaktingumo kritimą/pasikeitimą ir neutralią terpę. Farmacinių preparatų, žmonių vartojamų peroraliniu būdu, tarpe pirmenybė teikiama turintiems žarnyne tirpų apvalkalą. Šie preparatai jautrūs drėgmei ir, nesant ilgalaikiam saugojimui, turi būti laikomi gerai uždarytuose, nepralaidžiuose induose.
[0003] Virškinimo organų opos taip pat plačiai paplitusios kai kurių gyvūnų tarpe, ypač arklių ir kupranugarių. Kitais dėmesio vertais gyvūnais, ryšium su virškinimo organų °PU gydymu, yra delfinai, jūros liūtai, lamos, šunys, katės ir kiaulės. Atlikus gastro-endoskopinį arklių ištyrimą, opos rastos gleivinės paviršiuje, bet dugno liaukoje, burnos liaukelėje ir dvylikapirštėje žarnoje opų nerasta. Skrandžio-dvylikapirštės žarnos opų etiologija arklių veislių tarpe mažai žinoma, bet stresas, atrodo, kai kuriais atvejais vaidina svarbų vaidmenį.
[0004] Priešopiniai junginiai, pavyzdžiui, histamino-2-recep-torių antagonistai, arkliams turi būti įvedami keletą kartų per dieną peroraliniu būdu ar per nosies-skrandžio takus. Ši- procedūra gali traumuoti ir reikalauti lengvo arklio nuraminimo. Vaistų įvedimui būtini apmokyti asmenys.
[0005] Omeprazolis ir kiti protonų siurblio inhibitoriai yra stipriai veikiantys skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitoriai gyvūnų tarpe. Jie sulaiko skrandžio rūgšties gaminimąsi dėka H+ K+ - AT Fazės, fermento, atsakingo už vandenilio jonų gaminimąsi parietalinėse ląstelėse, inhibavimo. Protonų siurblio inhibitoriai iššaukia pilną rūgšties sulaikymą ir labiausiai skiriasi nuo kitų priešopinių junginių, pavyzdžiui H2-blokatorių, nes omeprazolis gali būti skiriamas kartą per dieną. Pagal šį išradimą, turinčios omeprazolio, padengtos žarnyne tirpiu apvalkalu granulės, įeinančios į gelio sąstatą gali būti lengvai užnešamos ant viršutinės arklio liežuvio pusės lauko sąlygomis, ką arkliai gerai perneša.
[0006] Toks drėgnas gelis, turintis savyje protonų siurblio inhibitoriaus granulių, padengtų žarnyne tirpiu apvalkalu, nėra stabilus ilgą laiką saugant kambario temperatūroje ir turi būti paruošiamas ekspromtu. Šiandien rinkoje nėra tokios technologijos.
[0007] Omeprazolis, 5-metoksi-2(((4-metoksi-3,5-dimetil-2-pi-ridinil)metil)sulfinil)-lH-benzimidazolis, aprašytas EP Nr. 5129 kaip stipriai veikiantis skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorius.
[0008] Lansoprazolis, 2—[ [ [ 3-metil-4-(2,2,2-trifluoretoksi)-2-piridil] metil] sulfinil] -lH-benzimidazolas, aprašytas EP Nr. 174726 kaip stipriai veikiantis skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorius.
[0009] Pantoprazolis aprašytas EP Nr. 166287 kaip stipriai veikiantis skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorius.
[0010] Šio išradimo tikslas - aprūpinti farmaciniais prepara-tais vartojamais peroraliniu būdu ir lengvai pernešamais arklių ir kitų gyvūnų tarpe. Protonų siurblio inhibitorius yra sausų dalelių pavidale, kaip granulės ar tabletės, kurios padengtos, vienu ar daugiau apvalkalų, vienas iš kurių - tirpus žarnyne. Granulės ar tabletės gali būti paruoštos presavimo, kristalizacijos būdu, užnešant protonų siurblio inhibitoriaus tirpalą ar suspensiją ant inertinio pagrindo, ekstrukcijos, sferonizacijos ar panašių procesų pagalba. Granulės ar tabletės, padengtos žarnyne tirpiu apvalkalu, sumaišomas su sausomis gelį sudarančiomis medžiagomis, kaip pavyzdžiui, ksantanine, guaranine, pseudoakacijos sėklų derva, tragakantu, modifikuotos celiuliozės dariniais ar panašiomis, gelį sudarančiomis medžiagomis.
[0011] Į šį mišinį pridėjus vandens, susidaro pastos konsistencijos gelis. Gelis, išbandymui užnešamas ant viršutinės gyvūno, pvz., arklio, liežuvio pusės su specialiu aplikatoriumi.
[0012] Protonų siurblio inhibitoriai, vartojami išradimo preparatuose, yra junginiai, kurių bendra formulė yra I
[0013]
[0014] R 4 i « r R 5 yra nepriklausomai parinkti iš žemesniųjų alkilų tarpo.
[0015]
[0016] R6 ir R7 yra nepriklausomai parinkti iš vandenilio, žemesniojo alkilo, žemesniojo alkoksilo, žemesniojo fluoralkoksilo, žemesniojo fluoralkilo, halogeno,
[0017] Žemesniuoju alkilu šiame išradime vadinama alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 5 anglies atomų.
[0018] Žemesniuoju alkoksilu šiame išradime vadinama alkoksilo grupė, turinti nuo 1 iki 5 anglies atomų.
[0019] Protonų siurblio inhibitorių pavyzdžiai pagal 1 formulę yra
[0020] Protonų siurblio inhibitoriai, vartojami šio išradimo preparatuose, gali būti neutraliame arba bazinių druskų, kaip pavyzdžiui Mg2+, Ca2+, Na+ ar K+ druskų, pavidale, teikiant pirmenybę Mg2+ ar Na4" druskoms. Be to, junginiai, nurodyti aukščiau gali būti vartojami racemato arba gryno enantiomero pavidale.
[0021] Vieną iš išradimo įgyvendinimo būdų sudaro žarnyne tirpų apvalkalą turinčių dalelių maišymas su atitinkamomis medžiagomis, pavyzdžiui, atitinkamomis neorganinėmis arba organinėmis vandenyje tirpiomis kalio, kalcio, magnio arba aliuminio druskos. Kai atitinkamo polimero ar junginių, kaip pavyzdžiui, kapa-karagenas, pektinas, anijoniniu polimeru, sudarančių geli, su teigiamą krūvi, turinčiais metalų jonais, ar panašių junginių vandeniniai tirpalai pridedami i, mišinį, dėl jonų sąveikos su polimerais susidaro pastos konsistencijos gelis.
[0022] Kitas išradimo įgyvendinimo būdas-kai dalelės, padengtos žarnyne tirpiu apvalkalu, sumaišomos su atitin-kamais komponentais. Kai nedidelio klampumo, tempera-tūrai jautraus polimero, pavyzdžiui, etiloksietil-celiuliozės (EHEC) ar polietilenpolipropileno glikolių ar panašių medžiagų tirpalo pridedama ir sistema pašildoma iki 33-35°C ar aukštesnės temperatūros, susidaro klampus pastos konsistencijos gelis.
[0023] Dar kitame išradimo įgyvendinimo variante dalelės, padengtos žarnyne tirpiu apvalkalu, sumaišomos su atitinkamomis gelį sudarančiomis medžiagomis. Tokios medžiagos yra akacija, agaras, algino rūgštis, kar-boksimetilceliuliozės natrio druska, osipropilceliu-liozė, oksipropilmetilceliuliozė ar kiti panašūs celiuliozės dariniai, fukoidinas, ksantaninė derva, furcelarinas, laminarinas ar panašios gelį sudarančios medžiagos.
[0024] Pirmenybę turi išradimo įgyvendinimo variantas, kai protonų siurblio inhibitoriumi yra omerprazolis. Skirtingų preparato komponentų kiekis gali keistis ir priklausyti nuo įvairių faktorių, pavyzdžiui, nuo individualių gyvūnų gydymo reikalavimų.
[0025] Geli, sudarančių medžiagų kiekis gali keistis, bet jis yra 0,02-20% ribose skaičiuojant nuo drėgno gelio svorio, teikiant pirmenybę 0,2-20% kiekiui, o ypač 0,5-5%. Aktyvios medžiagos kiekis, t.y. - dalelių, padengtų žarnyne tirpiu apvalkalu, priklauso nuo individualios gyvūnui skirtos dozės. Pavyzdžiui, dalelių padengtų žarnyne tirpiu apvalkalu, vienos dozės kiekis arkliams paprastai svyruoja 0,l-20g ribose, pirmenybę teikiant 0,2-10 gramų. Pilnas gelio, duodamo arkliams, tūris svyruoja 5-50 ml ribose.
[0026] Atitinkamos medžiagos gali būti pridedamos i, protonų siurblio inhibitoriaus daleles, padengtas žarnyne tirpiu apvalkalu, sumaišant skirtingas medžiagas su dalelėmis padengtomis žarnyne tirpiu apvalkalu i, mišinį ar reguliarų mišinį. Reguliarus mišinys gali būti paruoštas, pavyzdžiui, dėka dalelių adhezijos ar padengiant jas apvalkalu.
[0027] Protonų siurblio inhibitoriaus dalelių, padengtų žarnyne tirpiu apvalkalu ir atitinkamų komponentų mišiniai džiovinami prieš ar po sumaišymo iki tokio drėgnumo laipsnio, kad protonų siurblio inhibitorius išlaikytų gerą, ilgalaikį stabilumą. Pirmenybė teikiama mišinio paruošimui nepralaidžiame aplikatoriuje, turinčiame švirkšto formą.
[0028] Protonų siurblio inhibitoriaus granulių ar tablečių, padengtų žarnyne tirpiu apvalkalu, mišinyje su kitais komponentais gali būti atitinkama pH -buferinė medžiaga, kuri pagerins funkcini, preparato stabilumą jo judėjimo per stemplę ar skrandį metu, kol jis pasieks žarnyną, kur protonų siurblio inhibitorius ištirpinamas ir absorbuojamas. Tinkamomis buferinėmis medžiagomis yra citrinos, vyno, gintaro, obuolių, pieno, benzoinė, sorbino ir askorbininė rūgštys ir kitos medžiagos. Tokios medžiagos sumažins susidariusio gelio pH reikšmę iki 5,5 kas apsaugos žarnyne tirpų granulių arba
[0029] Be to, į dalelių, padengtų žarnyne tirpiu apvalkalu, ar atitinkamų komponentų mišinį gali įeiti inertinės dalelės, kaip kad granulės, kad palengvintų skirtingą komponentų maišymąsi su dalelėmis, padengtomis žarnyne tirpiu apvalkalu. Tokios inertinės granulės yra, pavyzdžiui, cukraus granulės, turinčios apvalkalą ar kokios nors kitos rūšies granulės, nekenksmingos gyvūnams.
[0030] Granulės ar tabletės, turinčios žarnyne tirpų apval-kalą, gali būti paruoštos pagal žinomas metodikas. Omeprazolio žirneliai, padengti žarnyne tirpiu apvalkalu, gali būti pagaminti, pavyzdžiui, pagal Europos patente Nr. 247 983 pateiktą metodiką. Tokie, turintys žarnyne tirpų apvalkalą žirneliai ar granulės padengti mažiausiai dviem sluoksniais, vienas iš kurių yra izoliuojantis sluoksnis/pagalbinis apvalkalas, o kitas
[0031] Pagal išradimą, stabilaus farmacinio preparato paruošimas atliekamas sujungiant protonų siurblio inhibitorių, turintį granulių ar tablečių kurios padengtos vienu ar daugiau apvalkalų, vienas iš kurių tirpus žarnyne, formą su pastos konsistencijos geliu.
[0032] Išsamiau: preparato, turinčio pastos konsistencijos gelio pavidalą, paruošimas atliekamas pagal bet kurį iš
[0033] šių būdų: I) sumaišant protonų siurblio inhibitoriaus padengtas daleles su sausa, gelį sudarančia medžiaga ir, pasirinktinai, pH-buferine sistema, apsaugojančia padengtas daleles, pridėjus vandens; iš karto, kaip ir anksčiau įvedant (duodant) gyvūnams, arba II) sumaišant padengtas daleles su kalio ar kalcio jonų turinčiomis druskomis ir, pasirinktinai, pH-buferine sistema ir po to iš karto kaip ir anksčiau, įvesti gyvūnams kartu su nedidelio klampumo gelį sudarančio polimero (ų) vandeniniu tirpalu, arba III) sumaišant padengtas daleles iš karto, kaip ir anksčiau skirta gyvūnams, su nedidelio klampumo gelį sudarančio, temperatūrai jautraus polimero tirpalu ir, pasirinktinai, su pH-buferine sistema, šiek tiek pašildant mišinį.
[0034] Omeprazolio žirneliai, padengti žarnyne tirpiu apvalkalu, paminėti paruošimo pavyzdžiuose žemiau, gauti pagal Europos patento Nr. 247 983 2 pavyzdį.
[0035]
[0036] Geriausias dabar žinomas išradimo pritaikymo būdas yra
[0037] 2 pavyzdyje aprašyto preparato vartojimas.
1. Veterinarinė kompozicija, skirta gyvūnams perorali-niam vartojimui, besiskirianti tuo, kad susideda iš protonų siurblio inhibitoriaus granulių arba tablečių pavidale, padengtų vienu ar daugiau apvalkalų, vienas iš kurių yra žarnyne tirpus, inkorporuotų i, pastos konsistencijos geli,.
2. Veterinarinė kompozicija, pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad granulės arba tabletės padengtos mažiausia dviem apvalkalais, vienas iš kurių yra pagalbinis, o kitas tirpus žarnyne.
3. Veterinarinė kompozicija, pagal bet kurį iš 1-2 punktų, besiskirianti tuo, kad gyvūnai, kuriems ji skirta, yra arkliai.
4. Veterinarinė kompozicija, pagal bet kuri, iš 1-2 punktų, besiskirianti tuo, kad susideda iš komponentų, kurie yra sausos granulės arba tabletės, pasirinktinai sumaišytos su sausomis medžiagomis, o pridėjus vandens arba vandeninio tirpalo, šios komponentės sudaro pastos konsistencijos gelį.
5. Veterinarinė kompozicija, pagal bet kuri, iš 1-4 punktų, besiskirianti tuo, kad susideda iš komponentų, kurie yra sausos žarnyne tirpiu apvalkalu padengtos granulės arba tabletės, sausos gelį sudarančios medžiagos ir pasirinktinai pH-buferinės ir/arba aromatinės medžiagos, o pridėjus vandens, šios komponentės sudaro pastos konsistencijos gelį.
6. Veterinarinė kompozicija, pagal bet kurį iš 1-5 punktų, besiskirianti tuo, kad sausos žarnyne tirpiu apvalkalu padengtos granulės arba tabletės, sausos gelį sudarančios medžiagos ir pasirinktinai pH-buferinės ir/arba aromatinės medžiagos sudaro mišinį.
7. Veterinarinė kompozicija, pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra susistemintas mišinys.
8. Veterinarinė kompozicija, pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš pirmos grupės komponentų - sausų, žarnyne tirpiu apvalkalu padengtų granulių arba tablečių, vandenyje tirpių organinių arba neorganinių kalio, kalcio, magnio ar aliuminio druskų ir pasirinktinai, pH buferinių ir/arba aromatinių medžiagų, ir antros grupės komponento - vandeninio gelį sudarančios medžiagos tirpalo, o sumaišius šių grupių komponentus, gaunamas pastos konsistencijos gelis.
9. Veterinarinė kompozicija, pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskirianti tuo, kad susideda iš pirmos grupės komponentų, kurie yra sausos žarnyne tirpiu apvalkalu padengtos granulės arba tabletės, pasirinktinai sumaišytos su sausomis pH-buferinėmis ir/arba aromatinėmis medžiagomis, ir antros grupės komponento, kuris yra temperatūrai jautrios, gelį sudarančios medžiagos tirpalas, o sumaišius šių grupių komponentus ir švelniai pašildžius, sudaromas pastos konsistencijos gelis.
10. Veterinarinė kompozicija, pagal bet kurį iš 1-9 punktų, besiskirianti tuo, kad protonų siurblio inhibitorius yra omeprazolis.
11. Veterinarinė kompozicija, pagal bet kurį iš 1-9 punktų, besiskirianti tuo, kad protonų siurblio inhibitorius yra lansoprazolis.
12. Veterinarinė kompozicija, pagal bet kurį iš 1-9 punktų, besiskirianti tuo, kad protonų siurblio inhibitorius yra pantoprazolis.
13. Veterinarinė kompozicija, pagal bet kurį iš 1-9 punktų, besiskirianti tuo, kad protonų siurblio inhibitorius yra leminoprazolis.
14. Veterinarinės stabilios kompozicijos rinkinys, besiskiriantis tuo, kad jis sudarytas iš sausų protonų siurblio inhibitoriaus granulių arba tablečių, padengtų žarnyne tirpiu apvalkalu ir sausų priedų, o pridėjus vandens arba vandeninio tirpalo, šie komponentai sudaro pastos konsistencijos gelį.
15. Veterinarinės stabilios kompozicijos rinkinys, besiskiriantis tuo, kad jis sudarytas iš pirmos grupės komponentų, kurie yra sausos, žarnyne tirpiu apvalkalu padengtos protonų siurblio inhibitoriaus granulės arba tabletės, vandenyje tirpios organinės arba neorganinės kalio, kalcio, magnio arba aliuminio druskos, ir pasirinktinai pH-buferinės ir/arba aromatinės medžiagos, ir antros grupės kompo-nentų, kurie yra sausos gelį sudarančios medžiagos, o sumaišius šių grupių komponentus ir pridėjus vandens, gaunamas pastos konsistencijos gelis.
16. Veterinarinės stabilios kompozicijos rinkinys, besiskiriantis tuo, kad jis sudarytas iš pirmos grupės komponentų, kurie yra sausos žarnyne tirpiu apvalkalu padengtos protonų siurblio inhibitoriaus granulės arba tabletės, pasirinktinai sumaišytos su sausomis pH-buferinėmis ir/arba aromatinėmis medžiagomis ir antros grupės komponentų, kurie yra jautrios temperatūrai, gelį sudarančių medžiagos, o sumaišius šių grupių komponentus ir pridėjus vandens bei šiek tiek pašildžius, gaunamas pastos konsistencijos gelis.
17. Veterinarinė kompozicija, pagal kurį iš 1-16 punktų, besiskirianti tuo, kad preparatas visas arba dalimis paduodamas i, švirkšto formos aplikatorių.
18. Veterinarinės kompozicijos paruošimo būdas, pagal bet kuri, iš 1-13 punktų, besiskiriantis tuo, kad protonų siurblio inhibitorių, turinti, granulės, padengtos vienu ar daugiau apvalkalų, vienas iš kurių yra tirpus žarnyne pavidalą, inkorporuoja i, pastos konsistencijos geli,.
19. Veterinarinė kompozicija pagal bet kuri, iš 1-17 punktų, skirta panaudoti su skrandžio rūgštimi susi-jusių gyvūnų ligų gydymui.