LT3713B

AZAMAKROCIKLINIŲ ARBA ACIKLINIŲ AMINOFOSFONATO ESTERIO DARINIŲ GAVIMO BŪDAS

PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZAMACROCYCLIC OR ACYCLIC AMINOPHOSPHONE ESTER DERIVATIVES

Referatas

[LT] Aprašytas naujas azamakrociklinių arba aciklinių aminofosfonato esterio darinių gavimo būdas. Šis būdas apima atitinkamo azamakrociklinio arba aciklinio pirminio arba antrinio amino reakciją su trialkilfosfitu ir paraformaldehidu.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas skirtas azamakrociklinių arba aciklinių aminofosfcnato esterio darinių naujam gavimo būdui. Šiuo bū-

[0002] du gaunami ligandai, kurie yra naudingi kaip diagnostinės arba terapin.es medžiagos.

[0003] Makrccikliniais arninofcsfato esteriais domimasi kaip diagnostinėmis ir terapinėmis medžiagomis. Šio tipo chelatus sudarančių medžiagų bendrojoje sintezės metodologijoje naudo-jama amino sąveika su fosforo rūgštimi, formaldehidu ir chlo-

[0004] ro vandenilio rūgštimi, susidarant aminofosfoninei rūgščiai, pvz., i,4,7,10-tecraazaciklododekan-l,4,7,iO-tetrametilenfos-foninei rūgščiai (DOTMP). Kitu būdu, metilenfosfonato grupuo-

[0005] tė gali būti įvedama ankstesnėje metodikoje fosforo rūgštį pa-keičiant di- arba trialkilfosfitu, kur susidaro atitinkamas dialkilfosfonato esteris. Bazinėse sąlygose šiuos esterius galima hidrolizucti ir gauti monoalkilfosfonato pusiau esterius. Be to, šie pilni esteriai gali būti hidrolizucjami rūgštinėse sąlygose ir gaunamos fosfoninės rūgštys, pvz. DOTMP (Sr. pub-likuotą paraišką W0 91/07911). Bendrieji aminofosfonatų sinte-zės metodai,, naudojant arba di- arba tri-alkilfosfitus, yra aprašyti literatūroje kaip įvairių linijinės grandinės aminų reakcijos, naudojant standartines metodikas.

[0006] Sis išradimas yra skirtas azamakrociklinių arba aciklinių aminofosfonato esterio, kuriame yra bent vienas antrinis arba pirminis azote atomas, prie kurio, kaip pakaitas, yra bent viena liekana, kurios formulė

[0007]

[0008] R yra - Cj- alkilas, h, Na arba k, su sąlyga, kad kiekvienas R ir R yra ta pati grupė, kai yra C,- C_- alkilas; darinių gavimo būdui, kuris apima atitinkamo nepakeisto amino junginio reakciją su trialkilfosfitu ir paraformaldehidu, susidarant dariniams, kurių formulė ( I), kurioje ir R ir R^ yra C^- C-- alkilas; ir

[0009] ( a) jeigu reikia, po to vykdoma bazinė hidrolizė vande-ninėje terpėje, susidarant ( I) formulės dariniams, kuriuose R yra C^- C^- alkilas, c R^" yra H, Na, K; ir/ arba

[0010] ( b) jeigu reikia, po to vykdoma rūgštinė hidrolizė, susidarant ( I) formulės dariniams, kuriuose visi R ir R^ yra H.

[0011] ( i) visi R ir R¹ lygūs H, ligandai priskiriami fosfoni-nėms rūgštims;

[0012] ( ii) visi R lygūs H ir visi R^" lygūs C^- C^- alkilas, ligandai priskiriami fosfonato pusiau esteriams; ir

[0013] ( iii) visi R ir R¹ lygūs C^- C-- alkilas, ligandai priskiriami fosfonato esteriams.

[0014] Kai kuriose iš mūsų eksponuotų paraiškų ir patentų mes aptarėme šių azamakrociklinių arba aciklinių aminofosfonato esterio darinių, kurių formulė ( 1), kaip diagnostinių medžia-gų, panaudojimą. Ypatingai pusiau esteriai yra naudingi kaip audinio specifinės magnetinio rezonanso atvaizdo { NMI) kont-rastinės medžiagos, kai jie sudaro chelatus su gadoliniu. Kele-tas azamakrociklinių arba aciklinių aminofosfoninių rūgščių, pvz. DOTMP arba EDTMP, sudariusių chelatus su samariu- 153, yra taikomas kaip skausmą mažinančios medžiagos vėžiu sergan-tiems pacientams, esant kalcifikuotiems augliams.

[0015] ( I) formulės junginiai, kurie yra azamakrocikliniai arba acikliniai aminofosfonato esterio dariniai ir kuriuose yra bent vienas antrinis arba pirminis azoto atomas, prie kurio yra bent viena liekana, kurios formulė

[0016]

[0017] R yra ta pati grupė;

[0018] R¹ yra C_^-C_-alkilas, K, Na arba K; su sąlyga, kad kiekvienas R ir R¹ yra ta pati grupė, kai C_^-C_^-alkilas,

[0019] apima žinomus ligandus ir taip pat ligandus, apibrėžtus mūsų eksponuotose paraiškose.

[0020] Ligandai, naudojami kaip pradinės medžiagos (I) formulės junginiams gauti, yra žinomi šioje srityje. Kai kurie iš to-_kių aciklinic amino ligandų yra

[0021] etilendiaminas (EDA);

[0022] dietilentriaminas (DTA);

[0023] trietilentetraminas (TTA); ir daugybė žinomų tiesios ar-ba šakotos grandinės pirminių aroa antrinių aminų.

[0024] Kai Kurių azamakrociklinių aminų ligandų pavyzdžiais yra

[0025] 1,4 ,7 ,1'0-tetraazaciklododekanas (ciklenas); ir kiti žino-mi antriniai azamakrocikliniai aminai.

[0026] Azamakrocikliniai arba acikliniai aminofosfonatc dariniai, turintys (I) formulės liekaną, turi turėti ber.t vieną antrinį arba pirminį azotą, prie kurio yra pakaitas, kurio formulė (I). Pageidautina, kad esančių azoto atomų, kurie ga3i būti pakeis-ti (I) formulės liekana, skaičius būtų nuo 2 iki 10, geriausia nuo 2 iki 6. Paprastai azote atolai yra atskirti vienas nuo ki-to mažiausiai dviem anglies atomais. Taigi šie dariniai gali būti atvaizduoti formule

[0027]

[0028] q yra sveikas skaičius nuo 1 iki 5 imtinai; A gali būti 0, 1 arba 2 (I) formulės liekanos arba .vandenilis; 2 gali būti 0, 1 arba 2 (I) formulės liekanos arba vandenilis;

[0029] su sąlyga, kad yra bent viena iš A arba Z (I) formulės liekana ; ir

[0030] A ir Z gali būti sujungti ir sudaryti ciklinį junginį.

[0031] Tinkamų, azamakrociklinių aminų ligandų, kurie yra aptarti mūsų eksponuotose paraiškose_# pavyzdžiai atvaizduoti šiomis formulėmis:

[0032] Terminai, naudoti ( I) formulės aprašymui ir toliau šiame išradime yra apibrėžiami taip: " C1 - C^.- alkilas" apima tiesios ir šakotos grandinės alkilo grupes. " Trialkilfosfitas" apima bet kokį alkilą, kuris gautame ( I) formulės produkte duoda pageidautiną tirpumą vandenyje# o po to vyksta hidrolizė, pa-vyzdžiui, tri( C- - C^ g- alkii) fosfitas, geriausia trifC^- C^- al-kil) fosfitas, apimantis ir tiesios, ir šakotos grandinės alkilo grupes.

[0033] Kai gaminami ( Z) formulės azamakrocikliniai ligandai, kurie yra pilni esteriai ( ir R, ir R¹ yra vienodi C-^- Cg- alkilai), slėgis nėra svarbus, taigi reakcija vykdoma atmosferos slėgyje. Kadangi reakcija yra egzoterminė, temperatūra yra kontroliuoja-ma ir turi būti palaikoma žemiau 40 °C per pirmąją valandą; po pirmosios valandos temperatūrą galima padidinti, kad pilnai įvyk-tų reakcija, bet ji neturi viršyti apie 90 °C. Reakcijos pH nė-ra svarbus, ir reakcija atliekama nevandeninėje terpėje. Reakcija vykdoma nevandeniniame skystyje, tokiame kaip tnalkilfos-fito reagente arba tirpiklyje. Geriausia naudoti tirpikliį; to-kių tirpiklių pavyzdžiais yra: aprotoniniai poliniai tirpikliai, tokie kaip cetrahidrofuranas (THF), dioksanas, acetonitrilas ir kiti panašūs inertiniai nevandeniniai tirpikliai; alkoholiai, kurių alkilo dalis yra ta pati, kaip ir gaunamas R, tokie kaip metanolis, etanolis ir propanolis. Tinkamiausias tirpiklis yra THF. Reagentų sudėjimo eilė ir pradinė medžiaga - azamakrocik-linis ar aciklinis aminofosfonatas - nėra svarbūs.

[0034] Kai gaminami (I) formulės acikliniai ligandai, kurie yra pilni esteriai (ir R, ir R^" yra vienodi CJ, .-C--alkilai) , reakcija yra daug labiau egzoterminė. Labai svarbu, kad reakcija būtų vykdoma žemiau 4 0 pirmąją reakcijos valandą. Efektyvūs tem-peratūros kontroliavimo būdai yra žinomi; jis yra lede vonios panaudojimas,"praskiedimas tirpikliais arba eilė ir/arba reagen-tų pridėjimo greitis. Pavyzdžiui, vienas iš būdų yra trialkil-fosfito ir paraformaldehido sumaišymas, pradinio mišinio atšaldv-mas, o po to kontroliuojamas aciklir.io amine pridėjimas, palai-kant temperatūrą ledo vonios pagalba.

[0035] 1

[0036] esteriai (R = C, -C_-alkilas, o R-1" = H, Na arba K) , panaudojant bazinę hidrolizę vandenyje, yra gaminami iš susidariusių atitin-kamų pilnų est-erių. Tinkamų bazių pavyzdžiais yra šarminių me-talų hidroksiaai, pvz., natrio arba kalio hidroksidas. Naudoja-mos bazės kiekis yra nuc apytikriai I-10 ekvivalentų antrinio:, amino, arba 2-20 ekvivalentų pirminio amino ekvivalentui. Kai R arba R"^*" grupės alkilo grandinės ilgis yra prepiias arba aukš-tesni alkilai, kartu su vandeniu naudojamas ir papildomas tirpiklis. 'Tinkamų papildomų tirpiklių pavyzdžiais yra organiniai besimaišantys su vandeniu tirpikliai, tokie kaip 1,4-dioksanas, TKF ir acetonas.

[0037] (I) formulės ligandų pilnos rūgštys gali būti gautos iš ati-tinkamų pusiau esterių arba pilr.ų esterių, panaudojant žinomas rūgštinės hidrolizės sąlygas (žr. publikuotą paraišką KO S1_/07S11)

[0038] Šis siūlomas būdas turi privalumų, lyginant su žinomais bū-

[0039] _"dais dėl tokių priežasčių. Ankstesnieji būdai, kuriuose buvo naudoti dialkilfosfitai vandeninėse sąlygose, duoda gerus re-zultatus aciklinių aminų atveju, tačiau gaunami mažiau nuspė-jami rezuj.tatai, kai naudojami rr.akrocikliniai ligandai. Be to, jeigu makrocikliniu ligandu yra naudojamas ciklenas, neišski-riamas nei vienas iš norimų esterių. Priešingai žinomam bū-dui, i;ai naudojamas sio išradimo būdas, norimi (I) formulės produktai yra gaunami visais atvejais, esant didesnėms negu 50 % išeigoms.

[0040] Sis išradimas toliau bus paaiškintas, nagrinėjant toliau duodamus pavyzdžius, kūne tik iliustruoja šį išradimą. Kai kurie terrr.inai, naudoti toliau duodamuose pavyzdžiuose, yra: g = gramas(ai); mg - miligramai; kg = kilogramas(ai), ml = mililitras {ai ); fil = nikrolitras (ai).

[0041] "visi reagentai gauti iš prekybininkų ir naudoti tokie, kokie gauti,1 be papildomo valyme. Bi:R spektrai užrašyti Bru-ker AC-250 MII z spektrometru su daugiabranducliniu keturių bran-duolių ("H, "'""C, ? P ir ) davikliu 197 ~K temperatūroje (jeigu nepažymėta kitaip). H spektrai D.,0 tirpaluose užrašyti, naudojant impulsų seką tirpiklio signalo nuslopinimui ("PRESAT", nomobranduclinis ikiįsisotininias) . "K spektrų standartais naudoti ii2/;amasis chloroformas (esantis CDCl^) , č 7,26, arba dioksanas(D,.0 tirpale) Kaip išorinis standartas, § 3,55. Ductuo-se 3 C ir *"31 ±P spektruose panaikinta sąveika su protonais (pla-čios juostos). ~JC {~HJ cheminių postūmių priskyrimo palengvi-nimui naudoti DE?T (neiškraipytas stiprinimas naudojant polia-rizacijos perdavimą) eksperimentai. spektrų standartu imtas CDCI piko centras S 77,00 (CDCl- tirpalo) ir dioksano (tiroaias D_0), kaip išorinio standarte, pikas S G5,c5.

[0042] 31 rl 7 ^*" ? {"H j spektrų standartu naudota 85 % H_^PO_^, kaip išorinis standartas, S 0,00. gydymosi temperatūros nustatytos sulydy-mo kapiliaro metodais ir koreguotos nebuvo. Pusiau preparaty-viniai jonų mainų chror.iatoęrafiniai išskirstymai buve atliekami žemame slėgyje ( < £ 00 psi), naudojant standartinę stikliną kolonėlę, suderintą su rankiniu būdu užpildyta Q-sefaroze (ani-jonitas) arba S?-sefaroze (katijonitas) stikline kolonėle, ir eliuentas kontroliuojamas, naudojant prijungtą UV detektorių su

[0043] 263 nm ilgio banga. GC/ MS spektrai matuoti Hewlett Packard 58S0A Gas Chrcmatograph/ 5970 Mass Sfilective Detector prietaisu.( I) formulės darinių pilnų esterių gavimo būdas buvo aptartas anksčiau. Tipiška metodika yra tokia: 1 pavyzdys 1 , 4 / 7 , 10 - tetraazaciklodocekan - l , 4 , 7 , 10 - metilep . dibutilf osf onato gavimo būdas 10 g ( 58 mmol) cikleno, 62 g ( 246 mmol) tributilfosfito ir 7, 4 g ( 246 mmol) paraformaldehiao sumaišoma 70 ml THF ir kambario temperatūroje ( temperatūra palaikoma žemiau 40 °C) maišo-ma 24 valandas. Tada homogeninis tirpalas koncentruojamas va-kuume ir gaunama klampi alyva ( kiekybinė išeiga), kuri charakterizuojama:

[0044] S 0, 88 ( m, 24_H), 1, 33 ( m, 16H), 1, 59 ( m, 16_H), 2, 80 ( s, 16_H), 2, 90 ( d, 8H), 4, 00 ( m, 16H) ; ir

[0045] 5" 13, 51, 18, 65, 32, 45, 32, 57, 49, 04, 51, 45, 53, 10, 53, 18; ir ³¹P BMR ( CDC13)

[0046] S 26, 15 ( s, 4P) ;

[0047]

[0048] Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tributilfosfito naudojant trietilfosfitą, gaunamas nerimas junginys didesne negu 98 % išeiga, kuris yra klampi alyva ir charakterizuojamas :

[0049] Č 1,19 (m, 24H), 2,71 (s, 16H), 2,80 (d, 8H), 4,01 (m, 16H>_* ir 1Jc{1H^ _BMR (_CDC13)

[0050] S j.5,32, 15,42, 42,23, 51,67, 53,18, 53,28, 61,34, 61,45; ir ³¹P BMR (CDC1₃)

[0051] S 26,02 (s, 4_P);

[0052]

[0053] 3pavyzdys N, N'- bis( metilendimetilfosfonat) - 2, ll- diazaL3. 3]( 2, 6) piridino-fano gavimas

[0054] Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tributil-fosfitc naudojant trimetilfosfitą, o vietoj cikleno - 2,11-di-azaį3.3 j(2,6Jpiridincfaną, gaunamas norimas junginys didesne negu 95 % išeiga, kuris yra labai klampi alyva, toliau charakterizuojamas :

[0055] 3,39 (d, 4H), 3,83 (d, 12H), 4,08 (s, 8H) , 6,84 (d, 4H), 7,13 (t, 2H); ir

[0056] <T 52,75 (d), 54,88 (d}, 65,21 (d), 122,71, 135,69, 157,14; ir ³¹P BMR (CDC1₃)

[0057] S 27,22;

[0058]

[0059] 4 pavyzdys

[0060] N/ N'- bisCmetilendietilfosfonat)- 2, 11- diazaI3. 3 j( 2, 6) piridino-fano gavimas

[0061] Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tributilfosfito naudojant trietilfosfitą, o vietoj cikleno - 2,11-diaza-|3.3 Į(2,6)piridinofaną, gaunamas norimas junginys su didesne negu S5 % išeiga, kuris yra labai klampi alyva, ir toliau charakterizuojamas :

[0062] 1,24 (t, 12H), 3,20 (d, 4H), 3,9₄ (s, 8H), 4,07 (kv, 8H), 6,71 (d, 4H), 6,98 (t, 2H); ir

[0063] 15,48, 55,36 (d), .'1,75 (d), 65,14 (d), 122,52, 135,41, 157,04; ir

[0064] 24,60;

[0065]

[0066] 5 pavyzdys

[0067] H -( 2 - piridilmetil )- N ', N ", N ', f - tris ( metilendietilfosfonat )-- 1 , 4 , 7 , 10 - tetraazaciklododekanas

[0068] Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tribu-tilfoBfito naudojant trietilfosfitą, o vietoj cikleno - N-( 2-- piridilmetil)- l, 4, 7, 10- tetraazaciklododekaną, gaunamas norimas junginys, su didesne negu 95 % išeiga, kuris yra labai klampi alyva, ir charakterizuojamas:

[0069] 5 1, 25- 1, 39 ( m, 18H), 2, 66- 2, 95 ( m, 22H), 3, 71 ( s, 2_H), 4, 01-- 4, 22 ( m, 12H), 7, 10-/, 15■( m, 1H), 7, 57- 7, 65 ( m, 2K), 8, 46-

[0070] 8, 52 ( m, 1H) ;

[0071] S 16, 36, 16, 46, 50, 45, 50, 67, 52, 41, 53, 19, 53, 48, 53, 58, 61, 37, 61, 47, 61, 52, 121, 67, 123, 28, 136, 19, 148, 61, 159, 90; ir 31P{1HJ BMR (CDC13, 217 °K) 5 24,18 <1P), 24,32 (2P);

[0072]

[0073] 6 pavyzdys

[0074] K - ( 2 - piridilms ' cil ) — V ' , N ' ' , N '' ' 1 - tris ( meti lendipropiif osf onat ) -- 1 , 4 , 7 , 10 - ter . raazaciklododekanas

[0075] Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tribu-tilfosfitc naudojant tripropilfosfitą, o vietoj cikleno - N-( 2- piridilmetil)- 1, 4, 7, 10- tetraazaciklododekaną, gaunamas nerimas junginys su didesne negu 95 % išeiga, kuris yra klampi alyva, ir charakterizuojamas:

[0076] S 0, 9i- l, 00 ( m, 18H) , 1, 60- 1, 76 ( m, 12h ), 2, 67- 2, 95 ( m, 22H), 3, 73 ( s, 2_H), 3, 94- 4, 05 ( ra, 12H), 7, 12- 7, 15 ( ra, 1H), 7, 46- 7, 67 ( ra, 2H), 8, 48- 8, 52 ( ra, 1H) ;

[0077] 5 S, 93, 10, 21, 23, 71, 23, 80, 50, 17, 50, 44, 52, 38, 53, 09, 53, 44, 61, 44, 66, 79, 66, 83, 121, 61, 123, 23, i36, 14, 146, 54, 15S, S2; ir 31pf1H\ BMR ( CDC13) 6 26, 20 ( 1P), 26, 23 ( 2P) ;

[0078]

[0079] Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj tribu-tilfosfitc naudojant trietilfosfitą, o vietoj cikleno - 3, 6, 9, 15-- tetraazabiciklo [ 9 . 3. 1j pentadeka- 1( 15), 11, 13- trieną, gaunamas norimas junginys su didesne negu 95 % išeiga, kuris yra klampi alyva, ir charakterizuojamas:

[0080] S 1, 23. ( m, l. BE), 2, 77 ( m, 12H) , 3, 04 ( d, 6H), 4, 13 ( m, 12H) , 7, 17 ( d, 2H), 7, 60 ( t, 1E) ; ir

[0081] S 16, 43, 50, 03, 50, 31, 50, 43, 50, 77, 51, 23, 51, 38, 52, 63, 53, 30, 60, 86, 60, 92, 61, 63, 61, 74, 61, 63, 61, 93, 62, 32, 76, 46, 76, 97, 77, 18, 77, 48, 122, 50, 137, 10, 157, 18; ir

[0082] S ₂4, 82 ( s, 2P), 24, 97 ( s, 1P) ; ir iliustruojamas formule

[0083]

[0084] Kartojant 1 pavyzdyje aprašytą metodiką ir vietoj trifcu-tilfosfito naudojant tripropilfosfitą, o vietoj cikleno - 3, 6, 9, 15- cetraazabiciklc[ 9. 3. 1Jpencaaeka- 1( 15), II, 13- trieną, gaunamas norimas junginys su didesne negu 95 % išeiga, kuris yra klampi alyva, ir charakterizuojamas:

[0085] S 0, 88 ( m, - 8H), 1, 61 ( m, 12H), 2, 72 ( m, 12H), . 3, 03 ( d, 6H), 3, 37 ( m, 12H), 7, 13 ( d, 2H), 7, 55 ( t, 1H) ; ir

[0086] S 9 , 56 , 23, 73, 49 , 84 , 50, 14, 50, 26, 50, 57, 51, 11, 51, 23, 52, 43, 53, 01, 60, 76, 50, 84, 67, 27, 67, 40, 122, 45, 137, 04, 157, 16; ir ³xP BMR ( CDCl^) 5 24, 98 ( 3P) ;

[0087]

[0088] 9 pavyzdys

[0089] 3, 6, i, i5- tetraazabiciklo| 9. 3. 1Į psntadeka- 1( 15), 11, 13- trien-3/ 6, &- metilendi( n- butil ) fosfonato gavimas

[0090] r.o naudojant 3,6,9,15-tetraazabiciklo | S . 3.1Į pentadeka-1 (15),11,13--trieną, gaunamas norimas junginys su didesne negu S5 % išei-

[0091] 5 0,64 ( ir, 18H) , 1,27 (m, 12H), 1,58 ( n, 12H), 2,57 (m, 12H), 3,01 (d, 6H), 3,59 (m, I2il), 7,12 (d, 2K) , 7,54 (t, 1H) ; ir ¹³C BI-iR (CDC1- ) 6 13,42, 13,46, 13,50, 18,5S, 32,16, 32,43, 49,3c, 50,03, 50,16, 50,63, 51,11, 51,27, 52,45, 53,16, 60,71, 60,76, 65,38, 65,58, 122,46, 126,&6, 157, 14; ir

[0092] S 24,68 (2P), 24,93 (1P);

[0093]

[0094] 4m

[0095]

[0096] Kitų esterių darinių, kuriuose esterio alkilas yra C.-C--alkilas, hidrolizė vyksta be dioksanc, kaip papildomo tirpiklio.

[0097] M, N' - ois ( metilsnf osf cr. inės rūgštiss metilo esterio)- 2 , ll- diaza-[ 3. 3j( 2, 6) piridinofanas ( SF25?)

[0098] Kartojant 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir naudojant 4 pa-vyzdžio junginį, gaunamas kietos medžiagos pavidalo norimas junginys su didesne negu i5 % išeiga, ir charakterizuojamas:

[0099] S 1,10 (t, 6H), 2, 91 (d, 4H), 3,31_' (kv, 4_K), 3,84 (s, 8K) , 5,;3 (d, 4H), 7,05 (t, 2H); ir

[0100] 18,98, 58,76{d), 63,6S(d), 66,53(d), 126,35, 140,09, 155,37; ir

[0101] f 20, 65;

[0102] ir iliustruojamas formule

[0103]

[0104] Kartojant 10 pavyzdyje apraSytą metodiką ir naudojant 9 pavyzdžio esterį, gaunamas norimas junginys didesne negu 95 iSeiga, kuris yra kieta medžiaga ir charakterizuojamas:

[0105] 5 C, 68 ( m, SH), 1, 14 ( m, 6H), i, 37 ( m, oH), 2, 76 ( d, 6H), 3, 41 ( m, 12H), 3, 73 ( m, 6H), 7, 24 ( d, 2H), 7, 76 ( t, 1E) ; ir ¹³C 3H3 ( D20)

[0106] S" 15, 76, 15, oO, 11, 12, 21, 20, 34, £ 6, 35, 06, 35, 14, 52, 08, 52, 53, 53 r jB 1 5jf % 3f f ₄3 f 54 r / Si s / r / 01 57/ 76* 62. f S 6 * 67/ 05* 671 / s f 67/ 96# 6&, 08, 125, 15, i42, 53« 152, 25; ir

[0107] 6 S, 73 ( s, 2?), 21, 00 ( s, 1P) ;

[0108]

[0109] į3 pavyzdys

[0110] 3, 6, 9. 15- tetraazabiciklo 1* 9. 3. 11 pentadeka- 1( 15). 11. 13- trien-" 3»6. 9- cietilen( n- propil) fosfonato tris( kalic druskos) ( PMPHE) gavimas

[0111] Kartojant 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir naudojant 8 pa-vyzdžio esterį, gaunamas norimas junginys didesne negu 95 I išeiga, kuris yra kieta medžiaga, toliau charakterizuojama: ³¹P BMR S 20,4S (s, 3F); ir iliustruojamas formule

[0112] 14 pavyzdys

[0113] 3, 6, 9, 15- ūetraazaoiclklc l"&. 3. ll pentadeka- 1 ( 15), 11, 13- trien- 3, 6, 9-- metilenetilfosfonato tris( kalio druskos) ( PMEHS) gavima

[0114] Kartojant 10 pavyzšyje aprašytą metodiką ir naudojant T pa-vyzdžio esterį, gaunamas norimas junginys didesne negu S5 % išeiga, kuris yra kieta medžiaga, toliau charakterizuojamas:

[0115] ⁶ 16,98, 19,82, 51,78, 52,06, 53,08, 54,46, 54,G8, 57,01, 58,22, 60,24, 53,19, 63,25, 63,36, 63,49, 63,5S, 63,95, 64,15, 64,25, 66,80, 125,62, 141,63, 159,40; ir

[0116]

[0117] 15_. pavyzdys

[0118] K -( 2 - pirigilaetil )- N ' , N ", M , tf - tris ( metilenfosfoninės rūgšties etilo esterio )- i , 4 . 7t10 - tetraaaaciklododekano ■ ( PD3EP ) gavimas

[0119] Kartojant 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir naudojant 5 pavyzdžio e_Bterį, gaunamas nerimas junginys didesne negu 55 % išeiga, kuris yra kieta medžiaga, toliau charakterizuojamas:

[0120] S 1, 41- 1, 57 ( m, SH), 3, 28- 3, 69 ( m, 22H), 4, 09- 4, 64 ( e, 6H), 6, 22- 6, 26 (si, 2H), 8, 70- 3, 75 ( s. iH), 9, 00- S, 12 ( n, 1H) ; ir 13C( iH> ₃HR eD₂0, ₃₃6 °_K)

[0121] S 15, 41, 19, 51, 52, 56, 53, 00, 52, 31, 53, 75, 53, £ 2, 55, 04, 59, 53, 64, 7) 5, 129, 86, 131, 41, 147, 31, 149, 06, 154, 34; ir 31p I^- hV _BrfR ( D2C, 356 °_K)

[0122]

[0123] lo pavyzdys

[0124] h -( 2 - siridilmecil )- Kf , K ", 3 *'- trisfnszilenfcsfoninėB rūgšties prooilo esterio )- 1 , 4 , 7 , lO - tetraasaciklcdodekano ( PD3PP ) gavimas

[0125] Kartojant 10 pavyzdyje aprašytą metodiką ir naudojant 6 pa-vyzdžio esterį, gaunamas norimas junginys didesne negu 95 % išeiga, kuris yra kieta medžiaga, ir teliau charakterizuojamas:

[0126] S " 1, 24- 1, 36 ( m, SH), 1, 95- 2, 04 ( m, 6K), 3, 03- 3, 29 ( m, 22H), 4, 10- 4, 25 ( a, 8H), 7, 74- 7, 92 ( m, 2K), 8, 23- 8, 29 ( m, 1E), 6, 87-- 8, 96 ( m, 1H) ; ir

[0127] S 13,15, 27,20, 50,43, 53,89, 54,48, 54,98, 55,42, 64,33, 69,41, 126,38, 126,30, 141,24, 152,46, 161,45; ir

[0128]

[0129] K, H'- bis( metilenfosfoninės rūgšties)- 2, 11- diaza -" 3. 31 ( 2, 6) oiri-dincfano ( BP2?) gavimas

[0130] N,K'-bis(metilendimetilf ssfonat)-2,11-diaza j 3.31 (2, S) - piridinofano, gauto 3 pavyzdyje, (255 ag, 0,53 anai) tirpalas kone. HC1 (37 %, 4 ml) virinaaias su grįžtamu šaldytuvu 2,5 vai. Atšaldžius, tirpalas sausai nugarinamas, o po tc garinamas kartu su šviežiai dejonizuotu vandeniu (3 x 2 ml), kad būtų paša-lintas ilCl perteklius. Galutinis produktas buvo išskirtas kaip higroskopinė ruda kieta medžiaga, šaltyje džiovinant koncentruo-tą vandeninį tirpalą; ir charakterizuojamas:

[0131] <5*3,55 (d, 4H), 4,46 (pl. S, 811), 6,90 (d, ₄H), 7,37 (r, 2K); ir BflR (D₂0)

[0132] S 57,60 (d), 63,74 (d), 127,02, 144,18, 152,56; ir

[0133]

[0134] Į šaldomą (0 °C) trietiifosfito (23 g, 140 maiol) ir paraformaldehido (4,2 g, 140 mmol) tirpalą THF (20 ml) maišant pridedama etilendiaminc (2 g, 33, 3 nuncl). Sudėjus etiiendiami-ną, tirpalas laipsniškai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišoma dar 12 valandų. Tada tirpalas koncentruojamas va-kuume ir gaunamas klampios alyvos pavidale tetraetilfosfonatc esteris.

[0135] Tetraetilfosfcnato esteric (2 ₉} tirpalas 12M HC1 kaici-namas iki 100 "C temperatūros u valandas. Atšaldžius tirpalą ledo voniojer gaunamas EDTMP kaip balza kristalinė medžiaga.

[0136] Uiti išradime įgyvendinimo variantai bus aiškūs šios sri-ties specialistams iš £ ia atskleistų detalizacijes svarstymų arba išradime praktikos. Tikimasi, kad astalizacija ir pavyz-džiai bus laikomi tik iliustracija, c tikra šio išradimo apim-tis ir charakteris yra . vjsakomas coliai1 duodama apibrėžtimi.

Apibrėžtis

1. Azamakrociklinių arba aciklinių aminofosfonato esterio darinių, kuriuose yra bent vienas antrinis arba pirminis azoto atomas, pakeistas bent viena liekana, kurios formulė

2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (I) formulės produkto darinyje visi R ir R"'" yra lygūs C^-Cę.-alkilui .

3. 1,4,7,10-tetraazaciklododekan-l,4,7,10-metilendibutil-fosfonato gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, Kad cikleną veikia tributilfosfi tu ir paraformai-dehiau tetrahidrofurane.

4. 1,4,7,10-tetraazaciklododekan-l,4,7,10-metilendietilfosfonato gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad cikleną veikia trietilfosfitu ir paraformaldehidu tecranidrofurane.

5. N,N'-bis(metilendime tilfosf onato)-2,ll-diaza[3.3j (2,6)-piridinofano gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 2,11-diaza[3.3|(2,6)piridinofaną veikia trimecilf osf itu ir paraformaldehidu tetrahidrof urane .

6. N,N'-bis(metilendietilfosfonato)-2,Il-diaza[3.3](2,6)-pir_Ldinofano gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 2,11-diaza[3.3|(2,6)piriaofaną veikia trietiifosfitu ir paraforinaidehidu tetrahidrofurane._/. N-( 2-piridi i meti 1)-N ' , N ' ' , N'" - tr i s ( me t i lendiet i 1 f os-fonato)-1,4,7,10-tetraazaciklododekano gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad N-(2-piridilmetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekaną veikia trietį1 fosfi tu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane .

8. N-(2-piridilmetil)-N',N",N"' - tris(metilendipropilfos-fonato)-1,4,7,10-tetraazaciklododekano gavimo būdas pagal 2 punktą, besis_Kiriantis tuo, kad N-{2-piriailme-til)-1,4,7,10-tetraazaciklododekaną veikia triprppilfosfitu ir paraformaldenidu tetrahidrofurane.

9. 3,6,9,i5-tetraazabiciklo[9.3.i]pentadeka-1(15),11,13-trien-3,6,S-metilendietilfosfonato gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 3,6,9,i 5-tetraazabiciklo-[9.3.ljpentadeka-1(15),11,13-trieną veikia trietiifosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.

10. 3.6,9,15-tetraazabiciklo[9.3.l]pentadeka-l(15),11,13--trien-3,b,9-metilendi(n-propix)fosfonato gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 3 , 6,9,15-tetraazabiciklo[3.3.ljpentadeka-l(15),11,13-trieną veikia tripropil-fosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.

11. 3,6,9,15-tetraazabiciklo[9.3.1jpentadeka-l(15),11,13-- trien-3 , 6 , 9-inetilendi ( n-butil) fosfonato gavimo būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 3 , 6,9,15-tetra-azaDiciklo[9.3.ijpentadeka-l(15),11,13-trieną veikia tributil-fosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane.

12. Būdas pagal 1 pinktą, besiskiriantis tuo, kad jame (I) formulės produkto darinyje visi R yra lygūs H, Na arba K, o visi ^p/ - lygūs C-_^-C_^-alkiiui.

13. 1,4,7,10-tetraciklcdodekan-i,4,7,10-tetrametilenbutil-fosfonato tetrakalio druskos gavimo būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis cuo, kad cikleną veikia tributil-fosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrof urane, susidarant 1,4,7,10--tetraazaciklododekan-i,4,7,10-inetilendibutilfosfonatui, po to išskiria susidariusį tarpinį, junginį ir atlieka bazinę hidroli-zę KOH, vandens ir papildomo tirpiklio dioksano mišinyje, susidarant norimam produktui.

14. N,N'-bis(metilenfosfoninės rūgšties etilo esterio)-2,11--diaza į 3.3j (2,6)piridinofano gavimo būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad 2,11-diaza [3.3j(2,G)piridino-faną veikia trietilfosf i tu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, sus įdarant N,N'-bis(meciiendietilfos fonato)-2,il-diaza[3.3j(2,6)-piridinofanui, po to išskiria susidariusį tarpinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH, vandens ir papildomo tirpiklio dioksano mišinyje, susidarant norimam produktui.

15. 3,6,9,15-tetraazabiciklo[9.3.lj pentadeka-1(15),11,13--trien-3,6,3-metiien(n-butil)fosfonato tris(kalio druskos) gavimo būdas pagal i2 punktą, besiskiriantis tuo, kad 3,6,9,15-tetraazabiciklo[9.3.l]pentadeka-i(15),ll,13-trieną veikia tributilfosfi tu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, susidarant 3,6,9,i5-tetraazabiciklo[9.3.1j pentadeka-1(15),11,13--trien-3,6,9-metiiendi(n-_Dutil)fosfonatui, po to išskiria susi-dariusį tarpinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH vandens ir papildomo tirpiklio dioksano mišinyje, susidarant norimam produktui.

16 . 3,6,9,15 - tetraazab.i. ciklo[9.3.ijpentadeka-i(15),li,13--trieu-3,6,3-metiien(n-propi1)fosfonato tris(kaiio druskos) gavimo būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad 3,6,9,15-tetraazabiciklo[9-3.ljpentaaeka-l( 15),11,13-trieną veikia tripropiifosfįtu ir paraformaidehidu tetrahidrofurane, susidarant 3,6,9,lb-tetraazabiciklo[9.3.1jpentadeka-l(15),il,13--trien-3,b,9-metilendi(n-propil)fosfonatui, po to išskiria susi-dariusį tarpinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH vandenyje, susidarant norimam produktui.

17. 3,&,9,15-tetraazabiciklo[9.3.l]pentadeka-l(15),11,13--trien-3,6,9-metilenetiifosfonato tris(kalio druskos) gavimo bū-das pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad 3,6,S,15-tetraazabiciklo[9.3.1]pentadeka-l(15),ll,13-trieną veikia trietilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, susidarant 3,b,9,15-tetraazabiciklo[9.3.l]pentadeka-1(15),11,13-tri-eti-3 , 6 , 9-rnetilendietilf osfonatui , po to išskiria susidariusį tarpinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH vandenyje, susidarant norimam produktui.lo . N- ( 2-pi ridi Įmeti 1) - N' , N" , K'"-tri s (metilenfos foninės rūgšties etilo esterio)-1,4,7,10-tetraazaciklododekano gavimo būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad N-(2-piridiimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekaną veikia trietilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahiarofurane, susidarant N - ( 2-p i. ridi Įmeti! ) - N ' , N" , N'"-tris (inetiiendietilf osf onato) -1, 4 , 7 ,10--tetraazaciklododekanui, po to išskiria susidariusį tarpinį jun-ginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH vandenyje, susidarant norimam produktui.

19 . N - ( 2-piridilmetil) - N ' , N" , N1"-tris (me t i lenf osf oninės rūgšties propilo esterio)-1,410-tetraazaciklododekano gavimo būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad N-(2-piridiimetil)-i,4,7,iO-tetraazaciklododekaną veikia tri-propilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, susidarant N- ( 2-pi ridi Įmeti i) -N ' , N" , N'"- tris ( met i lendipropiif osf onato ) --i,4,7,10-tetraazaciklodekanui, po to išskiria susidariusį tar-pinį junginį ir atlieka bazinę hidrolizę KOH vandenyje, susidarant norimam produktui.

20. Būdas pagal 1 punktą, besj-skiriantis tuo, kad jame (I) formulės produkto darinyje visi R ir R"¹" yra lygūs H, Na arba K.

21. N,N'-bis(metilenfosfoninės rūgšties)-2,il-diazaį3.3j-(2,6)piridinofano gavimo būdas pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad 2 ,11-diaza[3.3j (2,6)piridinofaną veikia trimetilfosfitu ir paraformaldehidu tetrahidrofurane, susidarant N,N'-bis(metiiendimetilfosfonato)-2,il-diaza|_.3.3j-( 2 , 6 ) piridinof ar, ui , atlieka šio tarpinio junginio rūgštinę hid-rolizę pašildyta HC1, o po to išskiria norimą produktą.

22. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame trialkiIfosfitu yra tri(C_^-C_^-aJkil)fosfitas.

23. Būdas pagal 1 punkto (a) dalį, besiskiriantis tuo, kad jame vandenine baze yra šarminio metalo hidroksidas .

24. Būdas pagal 1 punkto (a) dalį, besiskiria-neis tuo, kad jame R arba R"*" grupe yra C_^-C_--alkilas, ir dalyvauja organinis, besimaišantis su vandeniu papildomas tirpiklis.

25. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (I) formulės darinys yra azarnakrociklinis ligan-das, kuriame ir R ir R^* yra tas pats C-_^-C_^-alkilas, o tempera-tūrą per pirmąją reakcijos valandą palaiko žemiau 40 °C.

26. Būdas pagal i punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (1) formulės darinys yra azarnakrociklinis ligan-aas, kuriame R ir R¹ abu yra tas pats -C_^-aIkilas, ir dalyvauja nevandeninis skystis.

27. Būdas pagal 2 G punktą, besiskiriantis tuo, kad jame skystis yra aprotoninis polinis tirpiklis arba ai_Koholis.

28. Būdas pagal 2? punktą, besiskiriantis tuo, kad jame tirpiklis yra tetrahidrofuranas.

29. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame (1) formulės darinys yra aciklinis aminas, kuriame R ir R¹ abu yra tas pats C_^-C_^-alkilas, o temperatūrą per pirmąją reakcijos valandą palaiko žemiau 40 °C.

30. Būdas pagal 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame trialkilfosfitą ir paraformaIdehidą sumaišo ir pirmiausia atšaldo, o po to laipsniškai deda aciklinį. aminą, o reakcijos temperatūrą palaiko naudojant ledo vonią.

31. Būdas pagal 2S punktą, besiskiriantis tuo, kad jame acikliniu aminu yra etilendiaminas, dietilentriaminas aroa trietilentetraaminas.

32. Būdas pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame bazinė hidrolizė duoda mono-alkilfosfonatus.

33. Būdas pagal 32 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame rūgštinė hidrolizė duoda atitinkamus fosfoninės rūgšties darinius, kurie yra etilendiamintetrametilenfosfoninė rūgštis, aietiientriaminpentametiienfosfoninė rūgštis arba tri-etilentetraaminoneksametiienfosfoninė rūgštis.

34. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame azamakrocik1iniai arba acikliniai aminofosfonato dariniai yra formulės

Brėžiniai