[LT] Išradimas aprašo junginius, kurių bendra formulė@@@@@@@@@kurioje R1 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, arilas arba žemesnysis aralkilas, R2 yra vandenilis, arilas arba žemesnysis alkilas, nebūtinai pakeistas hidroksi,aciloksi, aminu, mono (žemesniojo alkilo) aminu, di (žemesniojo alkilo) aminu, karboksi, žemesniuoju alkoksikarbonilu arba aminokarbonilu ir m ir n yra 1 arba 2, taip pat I formulės rūgščių junginių su bazėmis ir I formulės bazinių junginių su rūgštimis farmacijai tinkamos druskos, kurie naudingi ligų gydymui ir profilaktikai, ypač gydymui ir profilaktikai tokių ligų, kaip uždegiminiai procesai, imunologiniai, onkologiniai, bronchų-plaučių, dermotologiniai ir širdies indų sutrikimai, gydant astmą, AIDS arba diabetines komplikacijas, arba stimuliuojant plaukų augimą.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas pakeistiems piroliams. Išradimas labiau skirtas junginiams, kurių bendra formulė I
[0002]
[0003] kurioje R1 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, ari• las arba žemesnysis aralkilas, R2 yra vandenilis, arilas arba žemesnysis alkilas, nebūtinai pakeistas hidroksi, aciloksi, aminu, mono(žemesniojo alkilo) aminu, di(žemesniojo alkilo)aminu, karboksi, žemesniuoju alkoksikarbonilu arba aminokarbonilu ir m ir n yra 1 arba 2,
[0004] taip pat I formulės rūgščių junginių su bazėmis ir I formulės bazinių junginių su rūgštimis farmacijai tinkamos druskos.
[0005] EP 328 026 aprašomi pakeistieji piroliai, kurie 3-padėtyje turi pakeistą indolo žiedą, o 4-padėtyje - arba dar vieną indolo žiedą, arba karbociklinę arba heterociklinę aromatinę grupę. EP 384 349 taip pat aprašomi pakeistieji bent vienu indolo žiedu piroliai, be to, viena indolo dalis 1,2 arba 1,7-padėtyje papildomai turi kondensuotą karbociklini, arba hetero-ciklinį žiedą su vienu pakaitu. EP 470 490 aprašomas tolesnis junginių pagal EP 384 349 modifikavimas: šiuo atveju tai tiktai bis- indolil- pakeistiej i piroliai, kurių vienas indolo žiedas 1, 2- padėtyje vėl turi karbociklinį žiedą, kuris, savo ruožtu taip pat turi kondensuotą karbo- arba heterociklini, žiedą.
[0006] Skirtingai nuo aukščiau minėtų paraiškų, ši paraiška aprašo tiktai bis- indol- pakeistuosius pirolius, kurie ( panašiai kaip ir junginiai pagal EP 384 349) viename indolo žiede 1, 2 - padėtyje turi papildomai kondensuotą pakeistą karbociklini, žiedą. Šis pakaitas žiede, kaip matyti iš formulės I, turi nustatytą struktūrą - CHNH2- R1 ir iki šiol nebuvo aprašytas nei vienoje patentinėje paraiškoje.
[0007] Šio išradimo tikslas yra I formulės junginiai ir aukščiau minėtos jų druskos, kaip savaime tokios, ir kaip aktyvios terapinės substancijos; minėtų junginių ir druskų gavimo būdas ir nauji tarpiniai junginiai, naudingi šiame procese; medikamentai, kurių sudėtyje yra minėti junginiai ir druskos, ir šių medikamentų gavimo būdas; minėtų junginių ir druskų panaudojimas ligų gydymui ir profilaktikai, ypač tokių ligų, kaip uždegiminiai procesai, imunologiniai onkologiniai, bronchų- plaučių, dermatologiniai ir širdies indų sutrikimai, gydant astmą, AIDS arba diabetines komplikacijas, arba stimuliuojant plaukų augimą, arba gaminant vaistus, kurie gydo uždegimini, procesą, imunologinius, onkologinius, bronchų - plaučių, dermatologinius ir širdies indų sutrikimus, arba astmą, AIDS arba diabetines komplikacijas, arba stimuliuoja plaukų augimą.
[0008] Aprašyme naudojamas terminas " žemesnysis alkilas", vienas arba derinyje, reiškia tiesios grandinės arba šakotos grandinės alkilo grupę, kuri turi 1- 6 anglies atomus, tokią kaip metilas, etilas, propilas, izopro-pilas, butilas, antrinis butilas, tretinis butilas, pentilas arba pan. Terminas "žemesnysis alkoksi", vienas arba derinyje, reiškia alkilo grupę, kaip apibūdintą aukščiau, kuri prijungia per deguonies atomą, alkoksi grupės, pavyzdžiui yra metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, tret. butoksi ir pan. Terminas "žemesnysis cikloalkilas" reiškia cikloalkilo grupę, turinčią 3-6 anglies atomus, t.y. ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą ir cikloheksilą. Terminas "arilas" reiškia nepakeistą fenilą arba fenilą, turinti, vieną arba daugiau pakaitų, parinktų iš, pvz., halogeno, žemesniojo alkilo arba žemesniojo alkoksi, tokio kaip p-chlorfenilas, p-tolilas ir p-metoksifenilas. Terminas "žemesnysis aralkilas" reiškia žemesniojo alkilo grupę, kaip apibūdintą aukščiau, kurioje vienas vandenilio atomas yra pakeistas arilo grupe, kaip aukščiau nustatyta, pvz., benzilas, 2-feniletilas, p-chlorbenzilas, p-metilbenzilas ir p-metoksibenzilas. Terminas "aciloksi" reiškia aciloksi grupę, gautą iš alkanoinės rūgšties, turinčios iki 6 anglies atomų, pvz., acetoksi, propioniloksi arba butiriloksi, arba iš aromatinės karboksilinės rūgšties, kuri nebūtinai gali būti pakeista, pvz., halogenu, žemesniuoju alkilu ir/arba žemesniuoju alkoksi, pvz., benzoiloksi, p-chlorobenzoiloksi, p-toluoliloksi ir p-metoksibenzoiloksi. Terminas "halogenas" reiškia fluorą, chlorą, bromą arba jodą.
[0009] I formulės junginiai turi du chiralinius anglies atomus ir gali būti racematinėje arba optiškai aktyvioje formoje. Šio išradimo tikslas yra ne tik racematai, bet taip pat optiškai aktyvūs izomerai.
[0010] I formulės junginiuose R1 geriau yra žemesnysis alkilas, ypač žemesnysis alkilas, turintis 1-3 anglies atomus. R2 geriau yra žemesnysis alkilas, ypač metilas. Geriau, kai m reikšmė yra 1 ir n reikšmė yra 2. Labiausiai tinkami I formulės junginiai, minėti aukščiau, yra: 3-[ 8 (S) —[ 1 (R arba S)-aminopropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-1H-pirol-2,5-dionas ir
[0011] 3-[ 8 (S) -[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6, 7,8,9-tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas.
[0012] 3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminoetil] -6,7,8,9-tetra-hidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil) - lH-pirol-2,5-dionas, 3 —[ 8(R arba S)-1(R arba S)-aminopropil]-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
[0013] 3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminobutil] -6,7,8,9-tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas ir
[0014] 3[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-amino-2-metilpropil]-6,7,8,9-tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas.
[0015] 3-[ 8 (S) -1 (R) -amino-2-metilpropil] -6, 7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, 3[ 8 (R arba S)-[ alfa (R arba S)-aminobenzil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
[0016] 3 —[ 8 (S)—[ R arba S)-(amino)(ciklopentil)metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
[0017] 3-[ 2 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-amino-2-metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il)-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
[0018] 3-[ 8 (RS) -[ 1 (RS) -amino-2-metilpropil] -7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-ll-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
[0019] 3-[ 7 (RS) -[ 1 (RS) - (amino-2-metilpropil] -6, 7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas,
[0020] 3-[ 8 (S) -[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas.
[0021] Pagal šio išradimo būdą I formulės junginiai, taip pat kaip ir farmacijai tinkamos druskos, kurios susidaro, reaguojant I formulės rūgštiems junginiams su bazėmis ir I formulės baziniams junginiams su rūgštimis, gaunami, atskeliant apsauginę grupę, pažymėtą R3, nuo junginio, kurio bendra formulė
[0022] kurioje R1, R2, m ir n reikšmės, kaip nurodyta aukščiau ir R3 yra uretano apsauginė grupė,
[0023] ir, jeigu reikia, modifikuojant reaktyvaus pakaito, esančio gauto I formulės junginio radikale R3 funkciją ir, jeigu reikia, I formulės rūgštų jungini,, paverčiant farmacijai tinkama druska, reaguojant su baze, arba I formulės bazinį junginį, paverčiant farmacijai tinkama druska, reaguojant su rūgštimi.
[0024] Kaip uretano apsauginė grupė, II formulėje pažymėta R3, geriau tinka žemesnysis alkoksikarbonilas, ypač tret.bu-toksikarbonilas arba žemesnysis aralkoksikarbonilas, ypač benzilkarbonilas.
[0025] Apsauginė grupė, pažymėta R3, iš II formulės junginio, gali bu— ti atskeliama žinomu būdu. Pavyzdžiui, kai R 3 yra žemesnysis alkoksikarbonilas, atskėlimas gali būti vykdomas, panaudojant mineralinę rūgšti,, tokią, kaip druskos rūgštis inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip ciklinis eteris, pvz., tetrahidrofuranas arba dioksanas, alkanolis, pvz., metanolis arba etanolis, esteris, toks kaip etilo acetatas arba halogenintas, ypač chlorintas, angliavandenilis, pvz., dichlormetanas, arba panaudojant trifluoracto rūgšti,. Kai R3 yra aralkoksikarbonilo grupė, tai atskėlimas vykdomas žinomu hidrogenolizės būdu, pvz., panaudojant vandenilį, kai esama katalizatoriaus, tokio kaip paladis/anglis (suodžiai).
[0026] Reaktyvaus pakaito, kuris yra gauto I formulės junginio radikale R , funkcinis modifikavimas gali susidėti iš karboksi grupės esterinimo iki žemesniojo alkoksikarbonilo grupės, aciloksi grupės hidrolizės iki hidroksi grupės arba žemesniojo alkoksikarbonilo grupės pavertimo į karboksi grupę. Visos modifikacijos gali būti vykdomos žinomais būdais.
[0027] I formulės rūgštaus junginio pavertimas farmacijai tinkama druska gali būti vykdomas žinomu būdu, veikiant tinkama baze. Tinkamos druskos yra ne tik neorganinių bazių dariniai, pvz., natrio druskos, kalio druskos, kalcio druskos ir pan., bet taip pat ir tos, kurios gautos veikiant organinėmis bazėmis, pvz., etilen-diamino, monoetanolamino, dietanolamino ir kitos druskos. I formulės bazinio junginio pavertimas farmacijai tinkama druska, gali vykti žinomu būdu, veikiant tinkama rūgštimi. Tinkamos druskos yra ne tik neorganinių rūgščių dariniai, pvz., hidrochloridai, hidrobromidai, fosfatai, sulfatai ir pan., bet taip pat ir tos, kurios gautos, veikiant organinėmis rūgštimis, pvz., acetatai, citratai, fumaratai, tartratai, maleatai, metansulfonatai, p-toluolsulfonatai ir pan.
[0028] Aukščiau nurodytos II formulės pradinės medžiagos yra naujos ir taip pat yra šio išradimo tikslas. Jas galima gauti, pavyzdžiui, taip: (a) reaguojant junginiui, kurio bendra formulė
[0029] kurioje R2 reikšmė tokia, kaip nurodyta aukščiau ir R4 yra žemesnysis alkilas,
[0030] dalyvaujant stipriai bazei ir hidrolizinant ir dehidratuojant gautą hidroksi-pirolinoną, kurio bendra formulė
[0031] kurioje R1, R2, R3, R4, m ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta aukščiau,
[0032] arba
[0033] (b) reaguojant aktyvuotam glioksilatui, kurio formulė IV, kaip nurodyta aukščiau, su indolilacto rūgštimi, kurios bendra formulė
[0034] kurioje R1, R2, R3, m ir n reikšmės tokios, kaip nurodyta aukščiau, i, atitinkamą imidą, kuris yra II formulės pradinė medžiaga.
[0035] III formulės junginio reakcija su oksalilo chloridu, paprastai, vykdoma panaudojant inertini, organini, tir-piklį, tinkamas yra halogenintas alifatinis angliavandenilis toks, kaip dichlormetanas. Ši reakcija paprastai atliekama, esant temperatūrai apie 0°C.
[0036] Aktyvuoto IV formulės glioksilato kondensacija su V formulės imidatu, kuris yra žinomas junginys arba žinomo junginio analogas, paprastai, vykdoma inertiniame organiniame tirpiklyje. Tinkamos bazės yra, pavyzdžiui, tretiniai aminai, tokie kaip trietilaminas, diizopropiletilaminas, 4-dimetilaminopiridinas, N-etilmorfolinas ir 1,4-diazabiciklo [ 2.2.2] oktanas, taip pat ir piridinas. Tinkami tirpikliai yra, pavyzdžiui, halogeninti alifatiniai angliavandeniliai, tokie kaip dichlormetanas arba chloroformas, nebūtinai halogeninti aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzolas, toluolas ir chlorbenzolas, atviros grandinės ir cikliniai eteriai, tokie kaip dimetoksietanas, tret.butilo metilo eteris ir tetrahidrofuranas, formamidai, tokie kaip dimetilformamidas, esteriai, tokie kaip etilo acetatas ir nitrilai, tokie kaip acetonitrilas. Kondensacij ai labiau tinkama temperatūra apie 0°C-40°C, ypač tinkama kambario temperatūra. Taip pat šią kondensaciją tinkama atlikti " in situ" .
[0037] VI formulės hidroksi-pirolinono hidrolizė ir dehidri-nimas, gaunant II formulės junginį, vykdoma atitinkamai veikiant neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip druskos rūgštis arba sieros rūgštis, arba veikiant organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip metansulfoninė rūgštis arba p-toluolsulfoninė rūgštis, arba veikiant, paprastai kambario temperatūroje, acilinančiu reagentu, tokiu kaip trifluoracto anhidridas ir tinkama baze, tokia kaip piridinas.
[0038] Hidroksipirolinonas, kurio IV formulė, geriau hidrolizinamas ir dehidratuoj amas "in situ".
[0039] Aktyvuoto glioksilato, kurio IV formulė, reakcija su indolilacto rūgštimi, kurios VII formulė ir kuri yra žinomas junginys arba žinomo junginio analogas, paprastai, vykdoma analogiškai aukščiau aprašytam aktyvuoto glioksilato, kurio formulė IV, kondensacijos su V formulės imidatu, būdui.
[0040] Pakeistas furandionas, kurio VIII formulė, paverčiamas norima imido pradine II formulės medžiaga, veikiant heksametildisilazanu, esant alkanoliui, tokiam kaip metanolis, inertiniame organiniame tirpiklyje. Tinkami tirpikliai yra, pavyzdžiui, halogeninti alifatiniai angliavandeniliai, tokie kaip dichlormetanas ir chloroformas, nebūtinai halogeninti aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzolas, toluolas ir chlorbenzolas, atviros grandinės ir cikliniai eteriai, tokie kaip dimetoksietanas, tret.butilo metilo eteris ir tetrahidrofuranas, arba formamidai, tokie kaip dimetilformamidas. Reakcijos temperatūra labiau tinkama nuo kambario temperatūros iki 100°C, ypač apie 50°C. Aukščiau nurodyti III formulės junginiai gali būti gaunami, pavyzdžiui, kaip iliustruojama reakcijos schemoje I, kur R1, m ir n reikšmės duotos aukščiau.
[0041] Homochiraliniai III formulės junginiai, toliau žymimi kaip IIIA, gali būti gaunami, pavyzdžiui, kaip iliustruojama kitoje II reakcijos schemoje, kur R1, m, n reikšmės, kaip aukščiau nurodyta, ir R5 yra žemesnysis alkilas.
[0042] Kita III reakcijos schema, iliustruoja alternatyvų homochiralinės IIIA formulės pradinės medžiagos gavimo kelią. Šioje reakcijos schemoje R1, m ir n reikšmės, kaip nurodyta aukščiau ir Ms yra metansulfonilas.
[0043] I formulės junginiai ir jų farmacijai tinkamos druskos yra proteino kinazės inhibitoriai; jie inhibuoja ląstelės procesus, pavyzdžiui, ląstelės proliferaciją ir sekreciją, ir gali būti panaudojami, gydant susirgimus arba jų išvengiant, pavyzdžiui, uždegiminių procesų gydymui arba profilaktikai, tokių kaip artritas, imuninių susirgimų, psoriazių, kontaktinių dermatitų, transplantuojant organus, ir taip pat onkologijoje. Jie slopina infekciją ląstelėse sukeltą žmogaus imunodeficito virusu arba Epstein-Bar virusu, taigi, tokiu būdu, galima panaudoti gydant nuo AIDS ir infekcinės mononukleozės. Šio išradimo junginiai ir druskos slopina lygiųjų raumenų susitraukimą ir todėl gali būti naudojami kardiovaskuliariniams ir broncho-pulmonariniams sutrikimams gydyti. Toliau, jie taipogi gali būti naudojami astmos terapijoje. Šie junginiai ir druskos taip pat slopina plokštelinę agregaciją ir gali būti panaudojami, reguliuojant arba užkertant kelią trombozėms. Taip pat jie slopina tarpininkų atlais-vinimą iš aktyviųjų neutrofilų ir gali būti panaudojami, gydant išemiją, pvz., širdies arba smegenų. Vėlgi, jie gali slopinti neurotoksiškumą, susidariusi, padidėjus gliukozės kiekiui, ir tokiu būdu gali būti panaudojami, gydant diabeto komplikacijas. Pagaliau šio išradimo junginiai ir druskos stimuliuoja plaukų augimą ir gali būti panaudojami, apsaugant arba sumažinant plikimą.
[0044] Šio išradimo junginių aktyvumas, slopinant proteino kinazę C, gali būti pademonstruotas in vitro testu, kuris bus vėliau aprašytas.
[0045] Buvo naudojama bandymo sistema, aprašyta Takai ir kt., BBRC ^9, 1218 (1979) . Reakcijos mišiniai (100 jil) turėjo 10 |iM [ y-32P] ATP, 0.2 mg/ml (apie 15 |iM) lizinu turtingo histono, 0,5 mM CaCl2 ir 40 Įig/ml fosfatidilserino 25-iuose mM Tris HC1, 5 mM MgN03 (pH 7.5) buferio. Enzimas proteino kinazė C buvo išskiriamas iš žiurkių smegenų pagal Kikkawa ir kt. metodiką, J.Biol. Chem. 257, 13341 (1982).
[0046] Reakcija pradedama, pridedant enzimą, vyksta 10 min. 30°C temperatūroje ir sustabdoma, panaudojant 1 ml ledinės 10% trichloracto rūgšties. Rūgštimi nusodintas proteinas surenkamas ant stiklo pluošto diskų filtruojant. Tada šie diskai praplaunami 5% trichloracto rūgštimi, kurioje yra 20 mM natrio pirofosfato (pašalinti nesureagavusią ATF), po to etanoliu. Diskai išdžiovinami ir apskaičiuojami. Skaičiavimai, surišti su kiekvienu disku, panaudojami kaip matavimo priemonė 32P įjungimo iš [ y-32P] ATF i.
[0047] histoną. Enzimo blokados laipsnis kiekvienai testuojamo junginio koncentracijai paskaičiuojamas iš
[0048]
[0049] IC50 reikšmė yra tokia testuojamo junginio koncen-tracija, kuri 50% sumažina proteino kinazės - indukuotą 32P inkorporavimą aukščiau nurodytomis bandymo sąly-gomis .
[0050] Rezultatai, gauti aukščiau minėtame teste su I formulės pagrindiniais junginiais, pateikti lentelėje.
[0051] Lentelė
[0052]
[0053] I formulės junginiai ir jų aukščiau minėtos druskos gali būti panaudojami kaip medikamentai, pavyzdžiui, farmacinių preparatų formoje. Farmaciniai preparatai gali būti panaudojami oraliniu būdu, pavyzdžiui, kaip tabletės, tabletės su kapsule, dražė, kietos ir minkštos želatininės kapsulės, tirpalai, emulsijos arba suspensijos. Tačiau jie gali būti naudojami ir rektaliniu būdu (pvz., medicininių žvakių pavidalu) arba parenteraliniu būdu (pvz., injekcinių tirpalų pavidalu).
[0054] Farmaciniai preparatai gali būti gaminami, I formulės junginius ir jų aukščiau minėtas druskas komponuojant su terapiniais inertiniais, neorganiniais arba organi-niais nešėjais. Laktozė, kukurūzų krakmolas arba jo dariniai, talkas, stearino rūgštis arba jos druskos ir kt. taip pat gali būti panaudojami, pavyzdžiui, kaip nešėjai tabletėse, tabletėse su kapsule, dražė ir kietose želatinėse kapsulėse. Tinkami nešėjai minkštoms želatininėms kapsulėms yra, pavyzdžiui, augaliniai aliejai, vaškai, riebalai, pusiau-kieti ir skysti poliolai ir pan. Priklausomai nuo aktyvios substancijos prigimties, naudojant minkštas želatinines kapsules, nešėjai nebūtinai reikalingi. Tinkami nešėjai, gaminant tirpalus arba sirupus, yra, pvz., vanduo, poliolai, sacharozė, invertinis cukrus, gliukozė ir pan. Tinkami nešėjai injekciniams tirpalams yra, pavyzdžiui, vanduo, alkoholis, poliolai, glicerinas, augaliniai aliejai ir pan. Tinkami nešėjai medicininėms žvakutėms yra, pavyzdžiui, natūralūs arba sukietinti aliejai, vaškai, riebalai, pusiau skysti poliolai ir pan.
[0055] Farmaciniai preparatai taip pat gali turėti pagalbinius agentus, tirpinančius agentus, stabilizuojančius agentus, drėkinančius agentus, emulguojančius agentus, saldinančius agentus, spalvinančius agentus, gerinan-čius kvapą agentus, druskas, keičiančias osmotini, slėgį, buferius, agentus kapsulei sudaryti arba antioksidantus. Taip pat jų sudėtyje gali būti ir kitos terapiniai vertingos substancijos. Tokie medikamentai, kurių sudėtyje yra I formulės junginiai arba jų druskos, kaip nurodyta aukščiau, taip pat terapiniai tinkami inertiniai nešėjai ir šių medikamentų gavimo būdas yra šio išradimo tikslas. Šis metodas apima aukščiau nurodyto I formulės junginio arba jo druskos suformavimą kaip galeninės vaistinės formos kartu su terapiniai inertine nešėjo medžiaga ir, jeigu reikia, viena arba daugiau terapiniai aktyvių substancijų.
[0056] Kaip jau minėta aukščiau, I formulės junginiai ir jų aukščiau minėtos druskos gali būti naudojami ligų gydymui ir profilaktikai, ypač uždegiminių procesų, imunologinių bronchopulmonarinių, dermatologinių ir kardiovaskuliarinių sutrikimų, gydant astmą, AIDS arba diabetines komplikacijas arba stimuliuojant plaukų augimą. Dozės gali būti labai skirtingos, tačiau reguliuojamos, priklausomai nuo individualių poreikių, kiekvienu atveju skirtingai. Paprastai, juos naudojant suaugusiems oraliniu būdu, skiriama dienos norma yra maždaug nuo 5 mg iki 500 mg, nors viršutinė riba, jeigu tikslinga, gali būti padidinta. Dienos norma gali būti vienkartinė arba padalinta i, keletą dozių.
[0057] 1.25 g (2.32 mmolio) 3-[ 8 (R arba S) -[ 1 (R arba S)-tretbutoksiformamidetil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero A) tirpalo 10-yje ml etilo acetato veikiami 30 ml prisotintu druskos rūgšties tirpalu etilo acetate, ir maišoma 18 vai. kambario tempera-tūroje. Gauta kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžio-vinama, gaunama 1.0 g 3—[ 8 (R arba S)-[1(R arba S)-aminoetil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] - 4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A), tai kieta raudona medžiaga, kurios lydymosi temperatūra 324-325°C.
[0058] 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret-butoksiformamid-etil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A), kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0059] (i) 27 g (126 mmolio) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8-karboksilinės rūgšties suspensija, išmaišyta 30 ml vandens ir 450 ml acetono, atšaldoma iki 0°C ir veikiama paeiliui 14.7 g (145 mmolio) trietilamino ir 17.3 g (159 mmolio) etilo chloroformato. Po 0.5 valandos pridedama 6.3 ml .8 80 amoniako ir 1 valandą maišoma. Tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgi,, ir liekana sutrinama su vandeniniu etanoliu. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas, gaunama 13 g 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8-karboksamido, baltos kietos medžiagos pavidalu, lydymosi temperatūra 165-168°C. (ii) 25.7 g (126 mmolio) trifluoracto rūgšties anhidrido lašinama i, maišomą suspensiją, susidedančią iš 26.5 g (123 mmolio) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8-karboksamido ir 23.4 g (300 mmolio) piridino, 500 ml-uose sauso dioksano, esant 10°C. Pilnai viską sudėjus, tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgi,, ir liekana kristalinama iš metanolio, gaunama 13 g 6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-8(RS)-karbonit-rilo, šviesiai rusvos spalvos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 106-109°C. (iii) Tirpalas 1.4 g (7.2 mmolio) 6,7,8,9-tetrahidro-piridino [ 1,2-a] indol-8(RS)-karbonitrilo 400-se ml sauso toluolo veikiamas 7 ml (21 mmolio) 3M metilmagnio chlorido tirpalu tetrahidrofurane, gautas tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu azoto atmosferoje 0,5 valandos. Tada tirpalas supilamas i, 17 ml (17 mmolio) 1M ličio aliuminio hidrido tirpalą tetrahidro-furane. Gautas tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 15 minučių, atšaldomas ir veikiamas, įlašinant apie 20 ml vandens. Nuosėdos nufiltruojamos ir praplaunamos 100 ml etilo acetato ir, sujungus filtratą bei praplovimus, išgarinama, sumažinus slėgimą, ir gaunama 1.55 g šviesiai rudo aliejaus.
[0060] Aliejus ištirpinamas 70 ml sauso dichlormetano ir veikiamas 1.5 g (15 mmolio) trietilamino, po to 1.8 g (7.4 mmolio) di-tret. butilo dikarbonato 0°C temperatūroje azoto atmosferoje. Išmaišytam tirpalui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir 1 valandą toliau maišoma.
[0061] Tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgimą, ir produktas valomas impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, naudojant eliuavimui dietilo eteri,/petroleini, eteri, (1:2), gaunama 925 mg tret. butil [ 1(R arba S)-(6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8 (R arba S)-il)etil karbamato diastereomerų mišinio, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 114-117°C.
[0062] (iv) Išmaišytas 3.0 g (9.57 mmolio) tret.butil[ 1(R arba S) - ( 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (R arba S)etil] -karbamato tirpalas 150-yje ml dichlormetane veikiamas, lašinant 0°C temperatūroje 1.28 g (10.3 mmolio) oksalil chlorido. Po 5 min. tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgi,, liekana ištirpinama 150 ml dichlormetano ir veikiama 2.94 g (11 mmolio) izopropilo l-metil-3-indolacetimidato hidrochlorido ir 4.38 g (43 mmolio) trietilamino 0°C temperatūroje azoto atmosferoje. Sušildžius iki kambario temperatūros, tirpalas maišomas 24 valandas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas virš magnio sulfato. Tirpiklis pašalinamas garinant, ir liekana ištirpinama 30 ml piridino. Išmaišytas tirpalas atšaldomas iki ledo vonios temperatūros ir veikiamas lašinant 1.5 ml (10.8 mmolio) trifluoracto anhidrido. Po 15 min. tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgi,, ir liekana paskirstoma tarp 200 ml etilo acetato ir 200 ml 0.2M druskos rūgšties. Organinis sluoksnis praplaunamas 50 ml natrio bikarbonato tirpalu, džiovinamas virš magnio sulfato ir išgarinamas iki sausos būklės. Liekana valoma impulsi-nės chromatografijos būdu silikagelyje, kaip eliuentą panaudojant etilo acetatą/petroleini, eteri, (1:2), gaunama 1.35 g 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret.butoksi-formamidetil] -6,7,8, 9-tetra-hidropirido
[0063] [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)lH-pirol-2,5-
[0064] diono (diastereomero A), raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 225-7°C.
[0065] Toliau eliuojant gaunama 1.38 g diastereomero B, raudonos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 230-233°C.
[0066] Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio pirmame paragrafe, iš 1.38 g 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S) - tret .butoksiformamidetil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero B), gauto 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu, gaunama 930 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-aminoetil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B), raudonos kietos medžiagos, lydymosi tempera-tūra 254-258°C.
[0067] Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio pirmame paragrafe, iš 180 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamidopropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)lH-pirol-2,5-diono (diastereomero A) , gaunama 115 mg 3-[ 8(R arba S)-[ 1 (R arba S)-aminopropil] -6,7,8,9-te-trahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A) , raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 321-323°C.
[0068] 3-[ 8 (R arba S)-[1(R arba S)-tret .butoksiformamidopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] - 4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A) , naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0069] i) Analogišku būdu, aprašytu 1 (iii) pavyzdyje, iš 500 mg (2.5 mmolio) 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (RS)-karbonitrilo ir iš 2.5 ml (5 mmolio) 2M etil-magnio bromido, ištirpinto tetrahidrofurane, gaunama 480 mg tret .butil[ 1 (R arba S)-(6,7,8,9-tetrahidro-pirido[ 1, 2-a] indol-8 (R arba S)-il) propil] karbamato, kaip diastereomerų mišinio, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 153-156°C. (ii) Analogišku būdu, aprašytu l(iv) pavyzdyje, iš 440 mg (1.34 mmolio) tret. butil[ 1 (R arba S)-(6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8 (R arba S)-il) propil] karbamato, gaunama 180 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamidopropil] -(6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero A) raudonos dervos. Toliau eliuojant gaunama 130 mg diastereomero B raudonos dervos pavidalu.
[0070] Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš 130 mg 3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-tret .butoksiformamidopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono[ diastereomero B, gauto 3 (ii) pavyzdyje aprašytu būdu] gaunama 65 mg 3-[ 8 (R arba S)-[1(R arba S)-aminopropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 2 45-24 9°C.
[0071] Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš 400 mg (0.7 mmolio) 3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-fa v
[0072] tret.butoksiformamidobutil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono[ diastereomero A), gaunama 310 mg 3—[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-aminobutil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2, 5 diono hidrochlorido (diastereomero A), raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 237-241°C.
[0073] 3-[ 8-(R arba S)-1(R arba S)-tret.butoksiformami-dobutil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A), naudojamas kaip pradinė medžiaga, buvo gaunamas tokiu būdu: Analogišku būdu, aprašytu l(iii) ir l(iv) pavyzdyje, iš 1,0 g (5 mrnolių) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8-(RS)-karbonitrilo ir 5,0 ml (10 mmolių) 2M n-propilmagnio chlorido tirpalo dietilo eteryje gaunama 470 mg 3-[ 8-(R arba S) —[ 1 (R arba S)-tret .butoksi-formamidobutil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2, 5-diono (diastereomero A) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 227-9°C. Toliau eliuuojant gaunama 285 mg diastereomero B, raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 169-172°C.
[0074] Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš 270 mg (0.48 mmolio) 3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-tret.butoksiformamidobutil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil))-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero B), gauto pagal 5 pavyzdyje antrame paragrafe aprašytą būdą, gaunama 210 mg 3-[ 8-(R arba S)-[1(R arba S) aminobutil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-1H-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 235-238°C.
[0075] Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš 400 mg (0.7 mmolio) 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamid-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil) ) -1H-pirol-2,5-diono (diastereomero A), gaunama 300 mg 3-[ 8-(R arba S)-[ (R arba S) amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 254-256°C.
[0076] 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil))-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A), naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0077] (i) 2.0 g (10 mmolių) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8(RS)-karbonitrilo, ištirpinto 150 ml sauso toluolo, veikiamas 10 ml (20 mmolių) 2M izopropilmagnio chlorido tirpalu tetrahidrofurane, ir gautas tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 20 min. Tirpalas atšaldomas ir veikiamas lašinant 24 ml (24 mmoliai) 1 M ličio aliuminio hidrido tirpalą tetrahidrofurane. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1.5 valandos, atšaldomas ir veikiamas, įlašinant apie 20 ml vandens. Nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos 100 ml dichlormetano ir, sujungus filtratus, išgarinama prie sumažinto slėgio, gaunama 7.2 g šviesiai rudos spalvos aliejus. Aliejus ištirpinamas 100 ml sauso dichlormetano ir veikiamas 2.34 g (23.4 mmolio) trietilamino, po to 2.8 g (11.6 mmolio) ditret.butil-karbonatu 0°C temperatūroje azoto atmosferoje. Išmai-šytam tirpalui leidžiama sušilti iki kambario tempera-tūros ir maišoma 70 valandų. Tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgi,, ir produktas valomas impulsine chromatografija silikagelyje, eliuuojant dietilo steriu/petroleiniu eteriu (1:2), gaunama 800 mg tret.butil[ 1 (R arba S)-[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (R arba S)-il] -2-metilpropil] karbamato (diastereomero A), baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 118-9°C. Toliau eliuuojant, gaunama 420 mg diastereomero B, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 128-129°C. (ii) Išmaišytas 770 mg (2.25 mmolio) tret.butil[ 1(R arba S)-[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (R arba S)-il-2-metilpropil] karbamato (diastereomero A) tirpalas 30-yje ml dichlormetano 0°C veikiamas, lašinant 287 mg (2.4 mmolio) oksalil chlorido. Po 5 minučių tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgimą, liekana ištirpinama 30 ml dichlormetano, ir veikiama 686 mg (2.57 mmolio) izopropil l-metil-3-indolacetamido hidrochlorido ir 1.02 g (10 mmolio) trietilamino 0°C temperatūroje azoto atmosferoje. Pašildžius iki kambario temperatūros, tirpalas maišomas 18 valandų, praplaunamas 50 ml vandens ir išdžiovinamas virš magnio sulfato. Tirpiklis pašalinamas išgarinant, ir liekana ištirpinama 10 ml piridino. Išmaišytas tirpalas atšaldomas iki ledo vonios temperatūros ir veikiamas, lašinant 664 įj.1 (4.8 mmolio) trifluoracto anhidrido. Po 15 min. pridedama 50 ml etilo acetato ir organinė fazė praplaunama vandeniu ir 2M druskos rūgštimi, išdžio-vinama virš magnio sulfato ir išgarinama iki sausos formos. Liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant etilo acetatą/ petroleini, eteri, (1:2), gaunama 460 mg 3-[ 8 (R arba S)-1 (R arba S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido [ 1, 2-a] indol-10-il] -4-(1-metil-3-indolil))-lH-pirol-2, 5-diono (diastereomero A), raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 223-224°C.
[0078] Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš 270 mg (0.48 mmolio) 3-[ 8 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetra-hidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil))-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero B), gaunama 180 mg 3-[8-(R arba S)-[1(R arba S)amino-2-metil-propil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] —4 — 9— (1 — metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 248-250°C.
[0079] 3-[ 8 (R arba S) —[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil))-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras B), naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu: Analogišku būdu, aprašytu 7 (ii) pavyzdyje, iš 385 mg tret.butilf 1 (R arba S)-[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (R arba S)-il] -2-metilpropil] karbamato (diastereomero B), kuris gautas 7(i) pavyzdyje aprašytu būdu, gaunama 270 mg 3-[ 8-(R arba S)-[ 1 (R arba S)tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il-4-(l-metil-3-indolil)-1H-pirol-2,5-diono (diastereomero B), raudonos spalvos dervos pavidalu medžiagos.
[0080] Analogišku būdu, aprašytu 1 pavyzdžio 1 paragrafe, iš 1.2 g (2.17 mmolio) 3-[ 8(S)—[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamidopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil))-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero A), gaunama 850 mg 3-[8(S)-l(R arba S) aminopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido{ 1,2-a] indol-10-il] -4 (l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A) raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 304-308°C.
[0081] 3-[ 8(S)-[ 1 (R arba S)-tret .butoksiformamidopropil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A), naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu: (i) Leduose atšaldytas 50.0 g (248 mmolio) 8(S)-hidroksimetil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indolo tirpalas 500 ml dichlormetano 20 min. veikiamas 50 ml (358 mmolio) trietilamino ir 52.0 g (298 mmolio) metansulfoninio anhidrido. Po 2 valandų pripilama 250 ml vandens, ir organinė fazė praplaunama dviem porcijomis po 250 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo ir 200 ml vandens. Organinė fazė išdžiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama. Kieta liekana sutrinama su eteriu, nufiltruojama ir išdžiovinama vakuume, gaunama 65.4 [ 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-il] metil metansulfonato, šviesiai rausvos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 114-5°C.
[0082] (ii) 18.0 g (367 mmolio) natrio cianido pridedama d, tirpalą, susidedanti, iš 65.0 g (233 mmolio) (6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-8(S)-il)metil metansulfonato, ištirpinto 500 ml dimetilformamido, ir mišinys kaitinamas 24 valandas 7 0°C. Mišinys paskirstomas tarp 1000 ml vandens ir 600 ml etilo acetato. Vandens fazė ekstrahuojama du kartus, kiekvieną kartą po 700 ml etilo acetato ir sujungti ekstraktai du kartus
[0083] praplaunami po 50 0 ml vandens, džiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama. Gauta ruda, kieta medžiaga ištirpinama etilo acetate, ir tirpalas filtruojamas per silikagelio sluoksnį. Tirpiklis pašalinamas vakuumu, ir liekana kristalinama iš metanolio, gaunama 25.8 g 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S) -acetonitrilo, šviesiai rudos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 100-101°C.[ a] o20 -4 0 . 6° (c=0 .84%, CH2C12) . (iii) 27.0 g (129 mmolių) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8(S)-acetonitrilo ir 120 ml 2M natrio hidroksido tirpalas 400 ml 1,2-etandiolo, tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas, pridedama 400 ml etilo acetato ir organinė fazė gerai praplaunama 500 ml vandens, 150 ml 2M druskos rūgšties ir trimis porcijomis vandens po 500 ml, išdžiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama, gaunama 29 g [ 8(S)-(6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indolil] acto rūgšties, šviesiai rausvos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 118-120°C. (iv) 29 g (127 mmolių) 8(S) -(6, 7, 8, 9-tetrahidropirido [1,2-a] indolil)acto rūgšties ir 5 ml koncentruotos sieros rūgšties tirpalas 500 ml metanolio virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Mišinys koncentruojamas, sumažinus slėgimą, ir produktas filtruojamas, džiovinamas, gaunama 28.4 g metil[ 8(S)-(6,7,8,9-tetrahidropiridof 1,2-a] indolil] acetato šviesiai rausvos spalvos, kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 84-87°C. (v) 10 g (100 mmolių) diizopropilamino, ištirpinto 60 ml sauso tetrahidrofurano, veikiama 0°C tempera-tūroje azoto atmosferoje 63 ml (100 mmolių) 1.6 M n-butiličio tirpalu heksane ir maišoma 15 minučių. Gautas tirpalas atšaldomas iki -78°C ir įlašinamas 14.9 g (61.3 mmolio) metil[ 8 (S) - (6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indolil] acetato tirpalas 60 ml tetrahidrofurano. Po 30 min. pridedama 15.6 g (100 mmolių) etilo jodido, ir mišinys 0.5 valandos maišomas. Toliau pridedama 8 g etilo jodido, ir mišiniui per 1 valandą leidžiama atšilti iki kambario temperatūros. Mišinys pasiskirsto tarp iOO ml dietilo eterio ir 20 ml 2M druskos rūgšties. Organinė fazė praplaunama tris kartus po 300 ml vandens, išdžiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama, gaunama 17 g šviesiai oranžinės spalvos aliejaus. Mėginys kristalinamas iš metanolio, gaunamas metil alpha (R arba S)-etil-6,7,8, 9-tetrahidropirido{ 1,2-a] indol-8 (S) acetatas (diastereomerai A+B) , šviesiai ružavos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 87-90°C. (vi) 17 g (63 mmolių) metil alpha (R arba S)-etil-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8 (S) -acetato (diastereomerai A+B), ištirpinto 150 ml metanolio, veikiama 130 ml 2M natrio hidroksido ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 18 valandų. Atšaldytas tirpalas supilamas i, 150 ml 4M druskos rūgšties, ir susidariusios nuosėdos nufiltruojamos ir paskirstomos tarp 200 ml dichlormetano ir 100 ml vandens. Organinė fazė atskiriama, išdžiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama, gaunama 15 g alpha (R arba S)-6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8 (S)-acto rūgšties (diastereomerai A+B) , šviesiai ružavos spalvos kietos medžiagos. (vii) Išmaišytas 15 g (58.4 mmolio) alpha (R arba S)-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8 (S)-acto rūgš-ties (diastereomerai A+B) tirpalas 450 ml toluolo veikiamas 6.5 g (65 mmolių) trietilamino ir 18.6 g (67.5 mmolio) difenilfosfonil azido kambario tempera-tūroje azoto atmosferoje. Po 1 valandos kambario temperatūroje mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 0.5 valandos, atšaldomas, ir tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgimą. Liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, panaudojant eliuavimui dietilo eteri,/petroleini, eteri, (1:3), gaunama 14 g izocianato, bespalvio aliejaus. Aliejus ištirpinamas 400 ml dioksano ir 150 ml 2M druskos rūgšties ir gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 18 valandų. Tirpalas koncentruojamas ir paskirstomas tarp 300 ml etilo acetato ir 2M natrio hidroskido tirpalo. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 100 ml etilo acetato, ir sujungti organiniai tirpalai praplaunami du kartus po 400 ml vandens, išdžiovinus virš magnio sulfato ir išgarinus iki sausos būsenos, gaunama 7.7 g kreminės spalvos putos. Ši puta 200 ml sauso dichlormetano veikiama 7.6 g (75 mmolių) trietilamino ir 10.9 g (50 mmolių) ditret.butil dikarbonatu, ir mišinys maišomas 3 valandas kambario temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgimą, ir liekana valoma impulsinės-chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant dietilo eterį/petroleini, eteri, (1:2), gaunama 4.5 g tret.butil[ 1 (R arba S)-[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-il] propil] karbamato (diastereomerai A+B), baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 152-158°C.
[0084] (viii) Analogiškai l(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 4.3 g (13.1 mmolio) tret.butil[ 1 (R arba S)-[ 6,7,8,9--tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-il] propil] karbamato
[0085] (diastereomerai A+B) gaunama 1.2 g 3-[ 8 (S) —[ 1 (R arba S)tret.butoksiformamidopropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2, 5-diono (diastereomero A) ir 2.0 g diastereomero B, abu raudonos spalvos, kietos medžiagos.
[0086] Analogiškai 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 2.0 g (3.62 mmolio) 3-[ 8 (S) —[ 1 (R arba S)tret.butoksiformamidopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomerai B) , gauto kaip aprašyta 9 pavyzdyje, gaunama 1.2 8 g 3-[ 8 (S) —[ 2 (R arba S)-aminopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2, 5-diono hidrochlorido (diastereomero B) , raudonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 247-253°C.
[0087] Analogiškai 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 1.46 g 3-[ 8 (S) -[ 1 (S)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2, 5-diono (diastereomero B), gauto kaip aprašyta 9 pavyzdyje, gaunama 1.29 g 3-[ 8(S)—[ 1 (S)-amino-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido, raudonos spalvos, kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 253-256°C.
[0088] 3-[ 8 (S) —[ 1 (S) -tret .butoksif ormamido-2-metilpropil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0089] (i) Į 40 g (114 mmolių) 6,7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8(S)-karboksilinės rūgšties 1-mentilo esterio pridedama 50 ml koncentruotos sieros rūgšties, ir gautas mišinys maišomas, kol pradinė medžiaga ištirpsta (apie 20 minučių) . Tirpalas atsargiai supilamas i, 1500 ml ledinio vandens, susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, praplaunamos petroleiniu eteriu/toluolu (3:1) ir išdžiovinamos, gaunama 24.2 g 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-karboksilinės rūgš-ties, baltos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 251-253°C. (ii) Išmaišyta suspensija, susidedanti iš 24.0 g (111 mmolių) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8 (S) - karboksilinės rūgšties 500-se ml dichlormetano, veikiama 0°C temperatūroje 24 ml (138 mmolių) diizopro-piletilamino, 13.24 g (136 mmolių) N,0-dimetil-hidroksilamino hidrochloridu, 10 mg dimetilamino-piridino ir 23.04 g (112 mmolių) dicikloheksilkar-bodiimido.
[0090] Gautas mišinys maišomas 18 valandų kambario tempera-tūroje ir filtruojamas, kieta medžiaga du kartus praplaunama po 100 ml dichlormetano. Sujungti filtratai išgarinami iki sausos būsenos, ir liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelye, eliuavimui panaudojant etilo acetatą/petroleini, eteri, (1:3), gaunama 22.6 g baltos spalvos kietos medžiagos. Mėginys sutrinamas su eteriu/petroleiniu eteriu, gaunama 6,7, 8, 9-tetrahidr.o-N-metoksi-N-metil-pirido [ 1,2-a] indol-8(S)-karboksamido, baltos kietos medžia-gos, lydymosi temperatūra 78-80°C. (iii) Išmaišytas 10.0 g (38.7 mmolio) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-N-metoksi-N-metil-pirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-karboksamido tirpalas 250 ml tetrahidrofurano veikiamas, lašinant 0°C temperatūroje 60 ml (120 mmolių) 2M izopropilmagnio chlorido tirpalas tetrahidrofurane. Mišinys maišomas 18 valandų kambario temperatūroje ir supilamas i 250 ml prisotinto amonio chlorido tirpalą. Vandeninė fazė keturis kartus praplaunama, kiekvieną kartą po 100 ml dietilo eterio, ir sujungti eteriniai ekstraktai, praplaunami 200 ml sūrymu, džiovinama virš magnio sulfato ir išgarinama iki sausos būsenos. Produktas valomas impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, panaudojant eliuavimui etilo acetatą/ petroleinį eteri, (1:3), gaunama 4.4 g izopropilo 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8 (S)-il ketono, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 78-79aC. (iv) 4.0 g (16.6 mmolio) izopropilo 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-il ketono suspensija 120-yje ml etanolio veikiama 2.30 g (33 mmolių) hidroksilamino hidrochlorido ir 1.0 g (25 mmolio) natrio hidroksido, ištirpintais 20 ml vandens, tirpalu. Gautas mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 3.5 valandos, atšaldomas ir filtruojamas. Kieta medžiaga išdžiovinama ir gaunama 3.54 g oksimo, baltos kietos medžiagos.
[0091] Oksimas ištirpinamas 150 ml sauso tetrahidrofurano ir veikiamas 12.5 ml (12.5 mmolio) 1M ličio aliuminio hidrido tirpalu tetrahidrofurane. Gautas tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas azoto atmosferoje, atšaldomas ir atsargiai veikiamas 150 ml vandens. Mišinys ekstrahuojamas 200 ml etilo acetato, tada dviem porcijomis po 150 ml etilo acetato, sujungti organiniai ekstraktai džiovinami virš magnio sulfato ir išgarinami iki sausos būsenos. Liekana ištirpinama 150 ml dichlormetano, ir gautas tirpalas veikiamas 3 ml (21.5 mmolio) trietilamino ir 3.4 g (15.6 mmolio) di-tret.butil dikarbonatu ir maišomas 18 valandų. Mišinys praplaunamas 150 ml prisotinto amonio chlorido tirpalu, išdžiovinamas virš magnio sulfato ir išgarinamas, sumažinus slėgį. Valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant dietilo eterį/petroleinį eterį (1:3), gaunama 1.4 g tret.butil[ 1 (R) -(6,7,8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8 (S) - il)-2-metilpropil] karbamato, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 122-124°C. Toliau eliuojant, gaunama 1.1 tret.butil[ 1 (S)-(6,7,8,9-tetrahidropirido
[0092] [ 1,2-a] indol-8 (S) il] -2-metilpropil] karbamato, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 154-155°C. (v) Analogišku 1 (v) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.1 g tret.butil[ 1 (S) —[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8(S)il] -2-metilpropil] karbamato gaunama 1.46 g 3-[ 8(S)-[ 1(S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono, raudonos spalvos putų.
[0093] Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 0.5 g (0.88 mmolio) 3-[ 8 (S)-[ 1(R)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono gaunama 0.41 g 3-[ 8 (S) —[ 1 (R)-amino-2-metilpropil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido, raudonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 235-242°C.
[0094] 3-[ 8 <S) —[ 1 (R)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu: Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 0.94 g tret.butil[ 1 (S) —[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-il] -2-metilpropil] karbamato, paruošto ll(i)-(iv) pavyzdyje aprašytu būdu, ir gaunama 1.05 g 3-[ 8(S)-[ 1(S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono, raudonos spalvos putų.
[0095] Analogišku aprašytu 1 pavyzdžio pirmame paragrafe būdu iš 100 mg 3-[ 8 (R arba S) —[ alpha (R arba S) tret.butoksiformamidobenzil-6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomeras A) gaunama 50 mg 3-[ 8(R arba S)-[ alpha .-(R arba S)-aminobenzil-6,7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A), raudonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 234-237°C.
[0096] 3-[ 8 (R arba S)-[alpha (R arba S) -tret .butoksiformamido benzil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas (diastereomeras A) , kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0097] (i) Analogišku 1 (iii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.0 g (5.1 mmolio) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8(RS)-karbonitrilo ir 3.7 ml (11 mmolių) 3M fenilmagnio bromido tirpalo tetrahidrofurane gaunama 0.9 g tret.butil[ alpha (R arba S) - (6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8(R arba S)-il)benzil] karbamato, kaip diastereomerų mišinio, baltos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 160-165°C. (ii) Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 800 mg (2.1 mmolio) tret .butil[ alpha (R arba S)-(6, 7,8,9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-8 (R arba S)-il)benzil] karbamato gaunama 330 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ alpha (R arba S)-tret.butoksiformamidobenzil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero A) raudonos spalvos dervos. Toliau eliuuojant gaunama 280 mg diastereomero B, raudonos dervos.
[0098] Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu, iš 200 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ alpha (R arba S)-tret.butoksiformamidobenzil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2, 5-diono (diastereomeras B), gauto kaip aprašyta 13(ii) pavyzdyje, gaunama 70 mg 3-[ 8 (R arba S)-[ alpha (R arba S)-aminobenzil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B), kietos raudonos spalvos medžiagos, lydymosi temperatūra 226-233°C.
[0099] Analogišku 1(1) pavyzdyje aprašytu būdu iš 200 mg 3-[ 8 (S)—[ (R arba S)-(tret.butoksiformamido) (ciklopentil) metil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2, 5-diono (diastereomero A) gaunama 150 mg 3 —[ 8 (S) —[ (R arba S)-(amino) (ciklopentil) metil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2, 5-diono hidrochlorido (diastereomero A) , raudonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 236-241°C.
[0100] 3-[ 8(S)—[ (R arba S) (tret.butoksiformamido) (ciklopentil)metil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0101] (i) Analogišku 11 (iii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 2.0 g (7.75 mmolio) 6,7,8,9-tetrahidro-N-metoksi-N-metil-pirido( 1,2-a] indol-8 (S) -karboksamido ir 15 ml (30 mmolių) 2M ciklopentilmagnio chlorido tirpalo dietilo eteryje gaunama 1.1 g ciklopentil 6,7,8, 9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-8(S)-ilo ketono, šviesiai geltonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 69°C. (ii) Analogišku 11(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.05 g (3.9 mmolio) ciklopentilo 6,7,8,9-tetrahidro-piridof 1,2-a] -8(S)-il ketono gaunama 330 mg 8 (S) 4 R arba S) (tret.butoksiformamido) ciklopentil)metil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a) indolo (diastereomeras A), baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 140-143°C. Toliau eliuuojant gaunama 430 mg diastereomero B baltos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 58-63°C. (iii) Analogišku l(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 300 mg 8 (S)—[ (R arba S)-tret.butoksiformamido)
[0102] (ciklopentil)metil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indolo (diastereomero A) gaunama 200 mg 3-[ 8(S)—[ (R arba S)-(tret.butoksiformamido)-(ciklopentil)-metil]-6, 7, 8, 9-tetrahidopirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono, raudonos spalvos dervos pavidalu medžiagos.
[0103] Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 250 mg 3 —[ 8 (S) —[ (R aba S) - (tret .butoksiformamido)-(ciklopentil)metil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero B) gaunama 160 mg 3 —[ 8 (S) —[ (R arba S)-(amino) (ciklopentil)metil] -6,7,8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero B), raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 241-245°C.
[0104] 3-[ 8 (S)—[ (R arba S) (tret.butoksiformamido) (ciklopentil) metil] -6,7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-
[0105] il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu: Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 400 mg 8 (S)—[ (R arba S)-tret.butoksiformamido) (ciklopentil) metil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indolo (diastereomero B), gauto 15(i)-(ii) pavyzdyje aprašytu būdu, gaunama 250 mg 3-[ 8 (S) —[ (R arba S) (tret.butoksiformamido) (ciklopentil)metil] -6, 7, 8,9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono, raudonos spalvos dervos pavidalu medžiagos.
[0106] Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 40 mg 3-[ 2 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono (diastereomero A) gaunama 20 mg 3-[ 2 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-amino-2-metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono hidrochlorido (diastereomero A), raudonos spalvos, kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 224-230°C.
[0107] 3-[ 2 (R arba S)-[1(R arba S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0108] (i) 8.0 g (35 mmolių) etilo 2,3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-2(RS)-karboksilato, ištirpinto 100 ml etanolio ir 100 ml vandens, veikiama 3.0 g (75 mmolių) natrio hidroksido. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 15 minučių, tada atšaldomas ir parūgštinamas 60 ml (120 mmolių) 2M druskos rūgšties. Suspensija filtruojama, nuosėdos praplaunamos 50 ml vandens ir išdžiovinamos, gaunama 5.9 g 2, 3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-2(RS)-karboksilinės rūgšties, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 171-173°C. (ii) Analogišku 11(ii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 4.0 g (20 mmolių) 2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1, 2-a] indol-2 (RS) - karboksilinės rūgšties gaunama 2.35 g 2,3-dihidro-N-metoksi-N-metil-lH-pirol[ 1,2-a] indol-2(RS)-karbamato, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 87-88°C. (iii) Į 840 g (35 mg-atomų) magnio drožlių suspensiją 60-yje ml tetrahidrofurano lašinama 4.4 g (37 mmolių) 2-bromopropeno, ištirpinto 10 ml tetrahidrofurano, tirpalo. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 30 minučių, tada atšaldomas iki 0°C, ir i, tirpalą, esant tokiai pat temperatūrai, pridedama 2.3 g (9.4 mmolio) 2,3-dihidro-N-metoksi-N-metil-lH-pirol [ 1,2-a] indol-2(RS)-karboksamido, ištirpinto 50 ml tetrahidrofurano. Po 30 minučių maišymo prie 0°C, mišinys išpilamas i, 200 ml prisotinto vandeninio amonio chlorido tirpalo. Tirpalas ekstrahuojamas 200 ml etilo acetato, organinė fazė džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Pridėjus petroleinio eterio (v. t. 40-60°C) , gaunamos nuosėdos, kurios nufiltruojamos ir išdžiovinamos. Gaunama 1.6 g baltos kietos medžiagos, kuri ištirpinama 100 ml etanolio ir 1 valandą atmosferos slėgyje hidrogeninama, panaudojant 10% paladžio/anglies katalizatorių, apie 200 mg. Katali-zatorius pašalinamas filtruojant, filtratas koncentruojamas, sumažinus slėgimą, kol įvyksta kristali-zacija. Produktas nufiltruojamas ir išdžiovinamas, gaunama 1.55 g izopropil 2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2(RS)-il ketono, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 104-105°C. (iv) Analogišku 11(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.5 g izopropil 2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2 (RS)-il ketono gaunama 830 mg tret.butil[ 1 (R arba S)-[2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2 (R arba S)-il] -2-metilpropil]-karbamato, kaip diastereomerų mišinio. Mišinys 2 valandas maišomas 20-yje ml etilo acetato, prisotinto vandenilio chloridu. Gauta kieta medžiaga nufiltruojama ir valoma impulsine chromatografija silikagelyje, eliuavimui panaudojant metanoli,/ dichlormetaną (1:10), gaunama 150 g 2 (R arba S)-amino-2-metilpropil] -2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indolo hidrochlorido (diastereomero A) , baltos kietos medžiagos. Toliau eliuuojant gaunama 150 mg diastereomero B, baltos kietos medžiagos. (v) 100 mg (0.38 mmolio) 2 (R arba S) -[ (R arba S)-amino-2-metilpropil] -2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indolo hidrochlorido (diastereomero A) tirpalas 30-yje ml dichlormetano veikiamas 110 mg (0.5 mmolio) di-tret.butildikarbonato ir 100 mg (1 mmolio) trietilamino ir maišoma 72 valandas. Tirpalas gerai praplaunamas 30 ml 1M druskos rūgšties ir 30 ml prisotinto vandeninio natrio bikarbonato ir tada išdžiovinama virš magnio sulfato. Filtruojama, sumažinus slėgi,, filtratas koncentruojamas, liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu, eliuavimui panaudojant dietilo eteri,/ petroleini, eteri, (v. t. 40-60°C) (1:2), gaunama 100 mg tret.butil[ 1 (R arba S)-[ 2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2-(R arba S) -il] -2-metilpropil] -karbamato (diastereomero A) aliejaus. (vi) Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 55 mg tret.butil[ 1 (R arba S)-[ 2,3-dihidro- lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2-(R arba S)-il] -2-metilpropil] karbamato (diastereomero A) gaunama 4 0 mg 3-[ 2 (R arba S)-[1(R arba S)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] - 2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono, raudonos spalvos aliejaus .
[0109] Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe nurodytu būdu iš 80 mg 3-[ 2 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo [ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono (.diastereomero B) gaunama 40 mg 3-[ 2 (R arba S) - amino-2-metilpropil] 2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2, 5-diono hidrochlorido (diastereomero B) , raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 220-225°C.
[0110] 3-[ 2 (R arba S)-[1(R arba S)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0111] (i) Analogišku 17(v) pavyzdyje aprašytu būdu iš 90 mg (0.34 mmolio) 2 (R arba S) —[ 1 (R arba S)-amino-2-metilpropil] -2, 3dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol hidrochlorido (diastereomero B) , gauto pagal 17 (iv) pavyzdi,, gaunama 10 0 mg tret.-butil[ 1 (R arba S)-[ 2,3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2-(R arba S) — il] -2-metilpropil] karbamato (diastereomero B) aliejaus. (ii) Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 100 mg tret.butil[ 1 (R arba S)-[ 2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-2-(R arba S)-il] -2-metilpropil] karbamato gaunama 80 mg 3-[ 2 (R arba S)-[ 1 (R arba S)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -2, 3-dihidro-lH-pirolo[ 1,2-a] indol-9-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono, raudonos spalvos aliejaus.
[0112] Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 320 mg 3-[ 8 (RS) -[ 1 (RS)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -7, 8, 9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-ll-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono gaunama 220 mg 3-[ 8(RS)-[ 1 (RS)-amino-2-metilpropil] - 7, 8, 9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-ll-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono hidrochlorido, raudonos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 248-256°C.
[0113] 3-[ 8 (RS)-[ 1 (RS)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] - 7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-ll-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0114] (i) Analogišku 11 (ii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.0 g (4.4 mmolio) 7, 8, 9,10-tetrahidro-6H-azepino( 1,2-a] indol-8 (RS)-karboksilinės rūgšties gaunama 0.8 g 7,8,9,10-tetrahidro-N-metoksi-N-metil-6H-azepino[ 1,2-a] indol-8(RS)-karbaksamido, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 134-135°C. (ii) Analogišku 17 (iii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 0.8 g (2.9 mmolio) 7,8,9,10-tetrahidro-N-metoksi-N-metil-6H-azepino[ 1,2-a] indol-8(RS)-karbaksamido gaunama 0.56 g izopropil 7, 8, 9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1, 2-a] indol-8(RS)- il ketono, baltos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 7 9-8 0°C. (iii) Analogišku 11(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 0.56 g (2.2 mmolio) izopropil 7, 8, 9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-8 (RS)-il ketono gaunama 330 mg tret.butil [ l(RS)-[ 7, 8, 9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-8 (RS)-il]-2-metilpropil] karbamato, diastereomerų mi-
[0115] X v
[0116] šinio, baltos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 152-153°C.
[0117] (iv) Analogišku 1(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 300 mg tret .butil[ 1 (RS) -[ 7,8,9, 10-tetrahidro-6H-azepino-
[0118] [ 1,2-a] indol-8 (RS)-il] -2-metilpropil] karbamato gaunama 350 mg 3-[ 8 (RS)-[ 1 (RS)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -7, 8, 9,10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-11-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2, 5-diono, raudonos spalvos aliejaus.
[0119] Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 800 mg 3-[ 7 (RS) -[ 1 (RS) -tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono gaunama 480 mg 3-[ 7(RS)-[ 1 (RS)-amino-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-diono hidrochlorido, raudonos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 238-244°C.
[0120] 3-[ 7 (RS)-[ 1 (RS)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5-dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0121] (i) Analogišku 11 (ii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 2.0 g (9.3 mmolio) 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-7 (RS) karboksilinės rūgšties gaunama 1.6 g 6,7,8,9-tetrahidro-N-metoksi-N-metil-pirido[ 1,2-a] indol-7(RS)-karboksamido, šviesiai geltonos spalvos aliejaus. (ii) Analogišku 17 (iii) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.6 g 6, 7, 8, 9-tetrahidro-N-metoksi-N-metil-pirido( 1, 2-a] indol-7 (RS) karboksamido gaunama 1.05 g izopropil 6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-7(RS)-il ketono, rusvos spalvos, kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 43-44°C. (iii) Analogišku 11(iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 1.0 g izopropil 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1, 2-a] indol-7(RS)-il ketono gaunama 800 mg tret.butil [ 1(RS)-[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-7 (RS) — i 1] -2-metilpropil] karbamato, baltos, kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 55-57°C (kaip diastereomerų mišinys). (iv) Analogišku 1 (iv) pavyzdyje aprašytu būdu iš 700 mg tret.butil [ l(RS)-[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido( 1,2-a] indol-7 (RS) -il] -2-metilpropil] karbamato gaunama 800 mg 3-[ 7(RS)-[ 1 (RS)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -
[0122] 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirolo-diono, raudonos spalvos dervos pavidalu medžiagos.
[0123] Analogišku 1 pavyzdžio pirmame paragrafe aprašytu būdu iš 1.3 g 3-[ 8 (S)-[ 1(S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5 diono gaunama 1.12 g 3[ 8 (S) —[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil)-1H-pirolo-2,5-diono hidrochlorido, raudonos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 235-245°C.
[0124] 3-[ 8 (S) —[ 1 (S) -tret .butoksiformamido-2-metilpropil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil)-lH-pirolo-2,5 dionas, kuris naudojamas kaip pradinė medžiaga, gaunamas tokiu būdu:
[0125] (i) Į leduose atšaldytą 10 g (51.8 mmolio) 1-fenilindolo, ištirpinto 100 ml bevandenio dietilo eterio, tirpalą, 5 minutes lašinamas 6 ml (68.8 mmolio) oksasilo chlorido, ištirpinto 20 ml bevandenio dietilo eterio, tirpalas. Mišinys 3 valandas maišomas, atšaldant leduose, po to veikiamas viena 25 ml etanolio porcija. Maišoma 10 min., tada tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgi,, kieta liekana kristalinama iš 60 ml etanolio, gaunama 12.38 g etil l-fenilindolo-3-glioksilato, šviesiai geltonos spalvos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 109-110°C. (ii) Mišinys, susidedantis iš 10 g (34.1 mmolio) etilo l-fenilindolo-3-glioksilato ir apie 25 g Renejaus (Raney) nikelio 350 ml etanolio, 150 ml vandens, virinamas 6 valandas su grįžtamuoju šaldytuvu. Suspensija filtruojama per stiklo pluošto filtrini, popierių, ir nuosėdos praplaunamos keturiomis porcijomis po 50 ml etilo acetato, neleidžiant nuosėdoms išdžiūti. Filtratas koncentruojamas, sumažinus slėgi,, ir liekana valoma impulsinės-chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant etilo acetatą/heksaną (1:2). Gaunama 6.38 g etilo l-fenilindolo-3-acetato, geltonos spalvos aliejaus. (iii) 6.3 g (22.6 mmolio) etilo l-fenilindolo-3-acetato, ištirpinto 20 ml etanolio, tirpalas veikiamas 20 ml (40 mmolių) 2M natrio hidroksido tirpalo ir paliekama 17 valandų kambario temperatūroje. Etanolis pašalinamas, sumažinus slėgi,, ir vandeninis tirpalas praplaunamas dviem porcijomis po 20 ml dietilo eterio. Vandeninė fazė parūgštinama koncentruota druskos rūgštimi, ir gauta suspensija 0°C išlaikoma 2 valandas. Suspensija filtruojama ir nuosėdos kristalinamos iš metanolio/vandens (2:1), gaunama 5.6 g l-fenilindolo-3-acto rūgšties, melsvai pilkos spalvos kietos medžiagos, lydymosi temperatūra 131-135°C. (iv) Į leduose atšaldytą 3 g (8.77 mmolio) tret.butilo [ 1 (S) —[ 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-8 (S)-il] -2-metilpropil]-karbamato tirpalą, gautą pagal 11(iv) pavyzdi,, ištirpintą 50 ml bevandenio dietilo eterio, azoto atmosferoje apie 5 minutes lašinamas 0.85 ml (9.74 mmolio) oksalilo chlorido, ištirpinto 5 ml bevandenio dietilo eterio, tirpalas. Dar po 5 minučių tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgį, liekana ištir-pintų 50 ml sauso dichlormetano. Tirpalas lašinamas 0°C temperatūroje i, išmaišytą 2.2 g (8.77 mmolio) 1-fenilindolo-3-acto rūgšties ir 3.65 ml (26.3 mmolio) trietilamino mišini, 50-yje ml sauso dichlormetano. Mišinys 17 valandų maišomas, po to tirpiklis pašalinamas, sumažinus slėgį. Valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant etilo acetatą/heksaną (1:2), po to kristalinama iš etilo acetato/heksano, ir gaunama 1.6 g 3[ 8 (S) —[ 1 (S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil) furan-2,5-diono, oranžinės spalvos, kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 148-150°C. (v) 1.6 g (2.54 mmolio) 3[ 8 (S) —[ 1(S)-tret.butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido [ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil)-furan-2,5-diono tirpalas 20-yje ml sauso N,N-dimetilformamido, veikiamas 5.35 ml (25.4 mmolio) heksametildisilazano ir 0.41 g (12.8 mmolio) metanolio. Tirpalas kaitinamas 3 valandas 50°C temperatūroje, o tada toliau veikiamas 5.35 ml (24.8 mmolio) heksametildisilazanu ir 0.41 g (12.8 mmolio) metanolio. Praėjus iš viso 6 valandoms, tirpiklis išgarinamas, sumažinus slėgi,, ir liekana dar kartą išgarinama su 20 ml metanolio. Liekana valoma impulsinės chromatografijos būdu silikagelyje, eliuavimui panaudojant etilo acetatą/heksaną (1:2), gaunama 1.35 g 3[ 8 (S) -[ 1 (S)-tret .butoksiformamido-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil)-lH-pirolo-2, 5-diono, raudonos kietos medžiagos, kurios lydymosi temperatūra 165-168°C.
[0126] Toliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja tipiškus farma-cinius preparatus, kuriuose yra šio išradimo junginiai:
[0127] Tabletės, kuriose yra šie komponentai, gaunami įprastu būdu:
[0128]
[0129] Kapsulės, kuriose yra šie komponentai, gaunami tokiu būdu:
1. Junginiai, kurių bendra formulė I
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R1 yra žemesnysis alkilas, ypač žemesnysis alkilas turintis 1-3 anglies atomus, R2 yra žemesnysis alkilas, m reikšmė yra 1 ir n reikšmė yra 2.
3. 3-[8(S)-[l(R arba S)-aminopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas.4 . 3-[ 8 (S) -[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6, 7,8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-dionas.5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš:3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminoetil]-6,7,8,9-tetra-hidropiridof 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminopropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-11] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3 —[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-aminobutil] -6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il]-4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono ir3-[ 8 (R arba S)-1(R arba S)-amino-2-metilpropil] - 6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono.6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra parinktas iš:3-[ 8 (S) -1 (R) -amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-pirodo[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-1H-pirol-2,5-diono,3 —[ 8 (R arba S)-[ alfa (R arba S)-aminobenzil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3 —[ 8 (S)—[ (R arba S)-(amino) (ciklopentil)metil-6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3-[ 2 (R arba S)-[1(R arba S)-amino-2-metilpropil] -2,3-dihidro-lH-pirolo-[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3-[ 8 (RS) -[ 1 (RS) -amino-2-metilpropil] -7,8, 9, 10-tetrahidro-6H-azepino[ 1,2-a] indol-ll-il] -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirol-2,5-diono,3-[ 7 (RS) -[ 1 (RS) - (amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-9-il] -4-(l-metil-3-indolil)-1H-pirol-2,5-diono ir3-[ 8 (S) -[ 1 (S) -amino-2-metilpropil] -6, 7, 8, 9-tetrahidropirido[ 1,2-a] indol-10-il] -4-(l-fenil-3-indolil)-1H-pirol-2,5-diono.7. Junginiai, kurių bendra formulė