[LT] Būdas augalų ligai, sukeltai Gaeumannomyces sp., kontroliuoti, kuriame augalų židiniui taikomas efektyvus kiekis fungicido, atitinkančio formulę,@kurioje Z1 ir Z2 žymi C arba N ir yra dalis aromatinio žiedo, atrinkto iš benzeno, piridino, tiofeno, furano, pirolio, pirazolio, tiazolio ir izotiazolio;@A yra atrinktas iš -C(X)-amino, -C(O)-SR3, -NH-C(X)R4, ir -C(=NR3)-XR7;@B žymi -Wm-Q(R2)3 arba atrinktas iš o-tolilo, 1-naftilo, 2-naftilo, ir 9-fenantrilo, kurių kiekvienas gali būti pakeistas halogenu arba R4; @Q žymi C, Si, Ge arba Sn;@W žymi -C(R3)pH(2-p)-; arba kada Q žymi C, W yra atrinktas iš -C(R3)pH(2-p)-; -N(R3)mH(1-m)-, -S(O)p-, ir -O-;@X žymi O arba S;@n lygus 0, 1, 2 arba 3;@m lygus 0 arba 1;@p lygus 0, 1 arba 2;@kiekvienas R yra nepriklausomai atrinktas iš tam tikrų radikalų; @kurioje dvi R grupės gali būti sujungtos, kad sudarytų vieningą žiedą;@kiekvienas R2 yra nepriklausomai atrinktas iš alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkenilo ir fenilo, kurių kiekvienas gali būti pakeistas R4 arba halogenu; ir kur, kada Q žymi C, R2 taip pat gali būti atrinktas iš halogeno, alkoksilo, alkiltio, alkilamino, ir dialkilamino;@kurioje dvi R2 grupės gali būti sujungtos, kad sudarytų ciklinę grupę su Q;@R3 yra C1-C4 alkilas;@R4 yra C1-C4 alkilas, halogenalkilas, alkoksilas, alkiltio, alkilaminas arba dialkilaminas; ir@R7 yra C1-C4 alkilas, halogenalkilas, arba fenilas, gali būti pakeistas halogeno, nitro, arba R4 grupėmis;@arba jo agronominė druska.
[EN]
[0001] Išradimas skirtas augalų iššutimo ligai (ofioboliozei) kontroliuoti, ypač grūdinių kultūrų, šio būdo įgyvendinimui naudojant tam tikrus pakeistus arilo junginius, kai kuriuos iš jų naujus, ir fungicidines kompozicijas.
[0002] Augalų pašaknio ligos yra rimta grūdinių kultūrų derliaus problema, ypač rugiams ir miežiams. Ją sukelia persiduodantis per dirvožemi, grybas Gaeumannomyces graminis (Gg) . Grybas užkrečia augalo šaknis ir auga per visą šaknies audinį, sukeldamas juodą puvinį. Grybo augimas šaknyse ir žemutiniame stiebe trukdo augalui gauti iš dirvožemio pakankamai vandens ir/arba maistin-
[0003] gų medžiagų, ir augalas atrodo menkas, o sunkiais ligos atvejais ofioboliozės formavimosi metu augalai yra bevaisiai arba turi kelis susitraukusius grūdus. Derlius neduoda laukiamų rezultatų. Gaeumannomyces species taip pat užkrečia kitas grūdines kultūras, pavyzdžiui, ryžius ir avižas, taip pat ir velėną.
[0004] Dabartiniu metu pagrindinės priemonės, kad išvengti derliaus nuostolių dėl dirvožemio užkrėtimo Gg, yra keisti auginamas kultūras atspariomis Gg kultūromis.
[0005] Tačiau vietovėse, kuriose pagrindinės kultūros yra javai, sėjomaina nepageidaujama ir ypač reikalingi efektyvūs kovos būdai su šia liga.
[0006] Išradimo tikslas - sukurti efektyvų būdą augalų iššutimo ligai kontroliuoti. Antras išradimo tikslas - sukurti preparatus, kurie tiktų kovai prieš Gg plitimą dirvožemyje tam, kad sumažinti derliaus nuostolius. Trečias išradimo tikslas - pagaminti fungicidines kompozicijas, kurias galima būtų naudoti kovai su iššutimo liga.
[0007] Šis išradimas numato kovos būdą su ligos sukėlėju augaluose Gaeumannomyces species, veikiant augalo locus, t. y. pati, augalą, jo sėklas arba dirvožemį, fungicidiškai efektyviu fungicido kiekiu, atitinkančiu formulę
[0008]
[0009] alkilsulfinilo, alkilsulfonilo, alkilamino, dialkilamino, alkilkarbonilamino, aminkarbonilo, al-kilaminkarbonilo, dialkilaminkarbonilo, alkilkarbonilo, alkilkarboniloksilo, alkoksikarbonilo, (alkiltio) karbonilo, fenilkarbonilamino, fenilamino grupėmis, kiekvienas gali būti pakeistas halogenu;
[0010] kurioje dvi R grupės gali būti sujungtos, kad sudarytų vieningą žiedą; kiekvienas R2 yra nepriklausomai vienas nuo kito atrinktas iš
[0011] alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkenilo ir fenilo, kiekvienas gali būti pakeistas R4 arba halogenu;
[0012] ir kurioje, kada Q yra C, R2 taip pat gali būti atrinktas iš halogeno, alkoksilo, alkiltio, alkilamino ir dialkilamino;
[0013] kurioje dvi R2 grupės gali būti sujungtos, kad
[0014] sudarytų ciklinę grupę su Q;
[0015] R3 yra C1-C4 alkilas;
[0016] R4 yra C1-C4 alkilas, halogenalkilas, alkoksilas, alkiltio, alkilamino arba dialkilamino grupė;
[0017] R7 yra C1-C4 alkilas, halogenalkilas arba fenilas, gali būti pakeistas halogeno, nitro arba R4 grupėmis;
[0018] Terminas 11 aminas" -C (X)-amine reiškia nepakeistą amino radikalą arba pakeistą su vienu arba dviem amino pakaitalais, įtraukiant heterociklų azotą. Pakaitalų pavyzdžiai amino radikalui įtraukia, bet nėra limituoti hidroksilo, alkilo, alkenilo ir alkinilo grupėms, kurios gali būti linijinės, atsišakojusios grandinės arba gali būti ciklinis; alkoksialkilas; halogenalkilas; hidroksialkilas; alkiltio; alkiltioalkilas; alkilkarbonilas; alkoksikarbonilas; aminkarbonilas; alkilaminkarbonilas; cianalkilas; mono- arba dialkilaminas; fenilas; fenilalkilas arba fenilalkenilas, kiekvienas gali būti pakeistas viena arba daugiau C1-C6 alkilo, alkoksilo, halogenalkilo, C3-C6 cikloalkilo, halogeno arba nitro grupėmis; C1-C4 alkilo arba alkenilo grupės pakeičiamos heterociklais, gali būti pakeistos viena arba daugiau C1-C4 alkilo, alkoksilo, halogenalkilo, halogeno arba nitro grupėmis. Įtrauktų azoto heteciklų pavyzdžiai, kurie yra surišti azote -C(X)—, įjungia, bet nėra limituoti morfolinui, piperazinui, piperidinui, piroliui, pirolidinui, imidazoliui ir triazolams, kiekvienas iš jų gali būti pakeistas viena arba dviem C1-C6 alkilo grupėmis.
[0019] Specialūs pavyzdžiai amino radikalų, naudingų šiame išradime, apima, bet nėra limituoti etilamino, metilamino, propilamino, 2-metiletilamino, 1-propenilamino, 2-propenilamino, 2-metil-2-propenilamino, 2-pro-pinilamino, butilamino, 1,l-dimetil-2-propinilamino, dietilamino, dimetilamino, N-(metil)etilamino, N-(metil)-1,1-(dimetil)etilamino dipropilamino, oktilamino, N-(etil)-1-metiletilamino, 2-hidroksietilamino, 1-me-tilpropilamino, chlormetilamino, 2-chloretilamino, 2-brometilamino, 3-chlorpropilamino, 2, 2, 2-trifluoretil-amino, cianmetilo, metiltiometilamino, (metilsulfonil) oksietilamino, 2-etoksietilamino, 2-metoksietilamino, N-(etil)-2-etoksietilamino, l-metoksi-2,2-dimetilpro-pilamino, ciklopropilamino, ciklobutilamino, ciklopen-tilamino, cikloheksilamino, metoksimetilamino, N-(metoksimetil)etilamino, N-(1-metiletil)propilamino, 1-metilheptilamino, N-(etil)-1-metilheptilamino, 6,6-dimetil-2-hepten-4-inilamino, 1,l-dimetil-2-propinil-amino grupėms. Tolesni pavyzdžiai įtraukia benzilamino, etilbenzilamino, 3-metoksibenzilamino, 3-(trifluor-metil)benzilamino,N-metil-3-(trifluormetil)benzilamino, 3,4,5-trimetoksibenzilamino, 1,3-benzodioksol-5-ilme-tilamino, fenilamino, 3-(1-metiletil)fenilamino, etok-sifenilamino, ciklopentilfenilamino, metoksifenilamino, nitrofenilamino, 1-feniletilamino, N-(metil)-3-fenil-2-propenilamino, benzotriazolilfenilmetilo, 2-piridinil-metilamino, N-(etil)-2-piridinilmetilamino, 2-tienilme-tilamino ir furilmetilamino grupes. Tolesni amino radikalų pavyzdžiai įtraukia metilhidrazino, dimetil-hidrazino, N-etilanilino ir 2-metilanilino grupes. Aminas gali būti pakeistas dietil-N-etilfosforamidine rūgštimi, t-butoksikarbonilu, metoksikarbonilu, etoksi-karbonilu, propoksikarbonilu ir t.t. Iš šių amino radikalo pavyzdžių tinkamiausias yra etilaminas.
[0020] Pavyzdžiai B apima, bet nėra limituoti trimetilsililo, etildimetilsililo, dietilmetilsililo, trietilsililo, dimetilpropilsililo, dipropilmetilsililo, dimetil-1-(metil)etilsililo, tripopilsililo, butildimetilsililo, pentildimetilsililo, heksildimetilsililo, ciklopropil-dimetilsililo, ciklobutildimetilsililo, ciklopentil-dimetilsililo, cikloheksildimetilsililo, dimetiletenil-sililo, dimetilpropenilsililo, chlormetildimetilsililo, 2-chloretildimetilsililo, brommetildimetilsililo, bi-cikloheptildimetilsililo, dimetilfenilsililo, dimetil-2-(metil)fenilsililo, dimetil-2-fluorfenilsililo ir kitoms panašioms sililo grupėms formulės Si(R2)3; bet kuri sililo grupė prijungta prie Z1-Z2 žiedo metileno grupe; ir bet kuri iš šių grupių, kurioje germanis arba alavas pakeičiamas siliciu. Iš šių B pavyzdžių tinkamiausias yra trimetilsililas.
[0021] Kiti B pavyzdžiai apima 1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,1-dimetilpentilo, 1-etil-l-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, 1,1-dietilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1,2-trimetilbutilo, 1,1,2,2-tetrametilpropilo, 1, l-dimetil-2-propenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1,l-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1, l-dimetil-2-butinilo, 1-ciklopropilo-l-metiletilo, 1-ciklobutil-l-metiletilo, 1-ciklopentil-l-metiletilo, 1-(1-ciklopentenil)-1-metiletilo, 1-cikloheksil-l-metiletilo, 1-(1-cikloheksenil)-1-metiletilo, 1-metil-l-feniletilo, 1, l-dimetil-2-chloretilo, 1,1-dimetil-3-chlorpropilo, 1,l-dimetil-2-metoksietilo, 1,l-dimetil-2-(metilamino)etilo, 1,l-dimetil-2-(dimetilamino)etilo, 1,l-dimetil-3-chlor-2-propenilo, 1-metil-l-metoksietilo, 1-metil-l-(metiltio)etilo, 1-metil-1-(metilamino)etilo, 1-metil-l-(dimetilamino)etilo, 1-chlor-l-metiletilo, 1-brom-l-metiletilo ir 1-jodo-l-metiletilo grupes. Iš šių B pavyzdžių, 1,1-dimetiletilas yra tinkamiausias.
[0022] Kiti B pavyzdžiai yra 1,1-dimetilamino, 1,1-dimetil-propilamino, 1,1-dimetilbutilamino, 1,1-dimetilpentil-amino, 1-etil-l-metilbutilamino, 2, 2-dimetilpropil-amino, 2,2-dimetilbutilamino, 1-metil-l-etilpropil-amino, 1,1-dietilpropilamino, 1,1,2-trimetilpropil-amino, 1,1,2-trimetilbutilamino, 1,1,2,2-tetrametilpro-pilamino, 1,l-dimetil-2-propenilamino, 1,1,2-trimetil-2-propenilamino, 1,l-dimetil-2-butenilamino, 1,1-di-metil-2-propinilamino, 1,l-dimetil-2-butinilamino, 1-ciklopropil-l-metiletilamino, 1-ciklobutil-l-metiletilamino, 1-ciklopentil-l-metiletilamino, 1-(1-ciklopentil)-1-metiletilamino, 1-cikloheksil-l-metiletilamino, 1- (1-cikloheksenil)-1-metiletilamino, 1-metil-l-feniletilamino, 1,l-dimetil-2-chloretilamino, 1,l-dimetil-3-chlorpropilamino, 1,l-dimetil-2-metoksietilamino, 1,1-dimetil-2-(metilamino)-etilamino, 1,l-dimetil-2-(dimetilamino) etilamino ir 1,l-dimetil-3-chlor-2-propenilamino. Bet kuri iš šių grupių gali taip pat turėti metilo pakaitalą prie azoto, kaip N-(metil)-1,1-dimetiletilamino ir N-(metil)-1,1-dimetilpropilamino grupėse. Iš šių B pavyzdžių 1,1-dimetiletilamino ir N-(metil)-1,1-dimetiletilamino grupės yra tinkamiausios.
[0023] Kiti B pavyzdžiai apima 1,1-dimetiletoksilą, 1,1-dimetilpropoksilą, 1,1-dimetilbutoksilą, 1,1-dimetil-pentoksilą, 1-etil-l-metilbutoksilą, 2,2-dimetilpro-poksilą, 2,2-dimetilbutoksilą, 1-metil-l-etilpropok-silą, 1,1-dietilpropoksilą, 1,1,2-trimetilpropoksilą, 1,1,2-trimetilbutoksilą, 1,1,2,2-tetrametilpropoksilą, 1,l-dimetil-2-propenoksilą, 1,1,2-trimetil-2-prope-noksilą, 1,l-dimetil-2-butenoksilą, 1,l-dimetil-2-propiniloksilą, 1,l-dimetil-2-butiniloksilą, 1-ciklo-propil-l-metiletoksilą, 1-ciklobutil-l-metiletoksilą, 1-ciklopentil-1-metiletoksilą, 1-ciklopentil-l-metil-etoksilą, 1-(1-ciklopentenil)-1-metiletoksilą, 1-cikloheksil-l-metiletoksilą, 1-(1-cikloheksenil)-1-metil-etoksilą, 1-metil-l-feniletoksilą, 1,l-dimetil-2-chloretoksila, 1,l-dimetil-3-chloropropoksilą, 1, 1-dimetil-2-metoksietoksilą, 1,l-dimetil-2-(metilamino) etoksilą, 1,l-dimetil-2-(dimetilamino)etoksilą, 1,1-dimetil-3-chlor-2-propenoksilą. Iš šių B pavyzdžių 1,1-dimetiletoksilas yra tinkamiausias.
[0024] Kiti B pavyzdžiai apima 1-metil-ciklopropilo, 1-metilciklobutilo, 1-metilciklopentilo, 1-metilciklo-heksilo, 1-metilciklopropilamino, 1-metilciklobutil-amino, 1-metilciklopentilamino, 1-metilcikloheksil-amino, N-(metil)-1-metilciklopropilamino, N-(metil)-1-metilciklobutilamino, N-(metil)-1-metilciklopentilamino ir N-(metil)-1-metil-cikloheksilamino grupes.
[0025] Rn gali būti bet kuris pakaitalas(ai), kuris(ie) tinkamai sumažina junginių efektyvumą, kad jie būtų veiksmingi kovoje su iššutimo liga. Rn paprastai yra maža grupė: "n" yra tinkamiausias 1 benzeno žiedams, ir 2 furanui ir tiofenui. R yra labiau tinkamas metilas arba halogenas, ir labiausiai tinkamas esantis greta A.
[0026] Šis išradimas taip pat susijęs su naujais aukščiau duotos formulės junginiais. Tačiau, kada Z1 ir Z2 yra benzeno žiedo dalis, kaip nauji junginiai, neįtraukiami sekantys: 1) n nėra nulis, kada B yra trimetilsililas ir A yra N,N-dietilaminkarbonilas, N,N-bis(1-metiletil) aminkarbonilas, N-metilamintiokarbonilas, N-etilamin-karbonilas, 1-piperidinilkarbonilas arba N-fenilamino-
[0027] karbonilas arba, kada B yra ortotolilas ir A yra N,N-dietilaminkarbonilas, N,N-bis (1-metiletil)aminkarbonilas, N-metilaminkarbonilas, arba O-metilkarbamilas; arba, kada B yra 1,1-dimetiletilas ir A yra N,N-dimetilamintiokarbonilas arba N-fenilaminkarbonilas; arba, kada B yra trimetilstanilas ir A yra N,N-dietilaminkarbonilas arba 0-(1,1-dimetiletil)karbami-las; 2) kada B yra 2-trimetilsililas ir A yra N,N-dietilaminkarbonilas, Rn nėra 3-fluor-6-formilas, 3-fluor-6-metilas, 3-chlor-6-formilas, 3-fluor-6-metilas, 3-chlor-6-formilas, 3-fluoras, 3-chloras, 3-chlor-6-rnetilas, 6-trimetilsililas, arba 6-metilas; 3) kada A yra 0-(1,1-dimetiletil)karbamilas ir B yra 2-trimetilsililas, Rn nėra 5-trifluormetilas; 4) kada A yra N-fenilaminkarbonilas ir B yra 2,2-dimetilpropilas, Rn nėra 3-metilas; ir 5) R nėra izotiocianatas, kada A yra -C(O)-aminas ir Wm yra -O-.
[0028] Kada Zx ir Z2 yra tiofeno, furano arba pirolo žiedo dalis, nauji šio išradimo junginiai neapima B lygaus trimetilsililui, kada A yra (dietilamino)karbonilas.
[0029] Išradimas taip pat aprašo fungicidines kompozicijas, naudojamas minėtame būde.
[0030] Šiame aprašyme panaudotas terminas "alkilas", nebent kitaip nurodytas, reiškia alkilo radikalą, linijinę arba išsišakojusią grandinę, turinčią, nebent kitaip nurodytą, nuo 1 iki 10 anglies atomų. Terminai "alkenilas" ir "alkinilas" reiškia neprisotintus radikalus, turinčius nuo 2 iki 7 anglies atomų. Tokių
[0031] alkenilo grupių pavyzdžiai įtraukia etenilą, 1-propenilą, 2-propenilą, 1-butenilą, 2-butenilą, 3-butenilą, 2-metil-l-propenilą, 2-metil-propenilą, 1-metil-etenilą ir panašius. Tokių alkinilo grupių pavyzdžiai įtraukia etinilą, 1-propinilą, 2-propinilą, 1,l-dimetil-2-propinilą ir t.t. Pakaitalų grupės gali būti ir alkenilas, ir alkinilas, pavyzdžiui, 6,6-dimetil-2-hepten-4-inilas.
[0032] Panaudotas aprašyme terminas "alkoksilas" reiškia alkilo grupę, turinčią, nebent kitaip nurodytą, nuo 1 iki 10 anglies atomų, sujungtų eteriniu, ryšiu. Tokių alkoksigrupių pavyzdžiai įtraukia metoksilą, etoksilą, propoksilą, 1-metiletoksilą ir t.t.
[0033] Panaudotas aprašyme terminas "alkoksialkilas" reiškia eterio radikalą, turintį, nebent kitaip nurodytą, nuo 1 iki 10 anglies atomų. Tokių alkoksialkilo grupių pavyzdžiai įtraukia metoksimetilą, metoksietilą, etoksimetilą, etoksietilą ir t.t.
[0034] Panaudoti aprašyme terminai "monoalkilamino" ir "dialkilamino" kiekvienas reiškia amino grupę, turinčią atitinkamai 1 arba 2 vandenilius, pakeistus alkilo grupe.
[0035] Panaudotas aprašyme terminas "halogenalkilas" reiškia alkilo radikalą, turintį vieną arba daugiau vandenilio atomų, pakeistų halogenais, įjungiančiais radikalus, turinčius visus vandenilio atomus, pakeistus halogenu. Tokių halogenalkilo grupių pavyzdžiai yra fluormetilas, difluormetilas, trifluormetilas, chlormetilas, tri-chlormetilas ir t.t.
[0036] Panaudotas aprašyme terminas "halogenas" reiškia radikalą, atrinktą iš chloro, bromo, fluoro ir jodo. Kova su Gg ligomis, tame t&rpe iššutimo liga, naudojant cheminę kovos priemonę, gali būti vykdoma įvairiais būdais. Priemonė gali būti pritaikyta tiesiogiai dirvo-žemiui, užkrėstam Gg, pavyzdžiui, sodinimo metu, per sėją. Alternatyviai priemonę galima naudoti po sodinimo ir dygimo. Tačiau šią priemonę geriausiai naudoti sėkloms su apvalkalu, prieš sėjant. Ši technika paprastai naudojama daugeliui kultūrų, kad pritaikyti fungicidus kovai su įvairiais fitopatologiniais grybais.
[0037] Šio išradimo kompozicijos apima fungicidiškai efektyvų kieki, vieno arba daugiau junginių, aprašytų aukščiau, ir vieną arba daugiau pakaitalų. Aktyvus ingredientas gali būti tokiose kompozicijose nuo 0,01 iki 95 procentų svorio. Kiti fungicidai taip pat gali būti įtraukti, kad suteiktų platesnį spektrą kovai su grybais. Fungicidų pasirinkimas priklausys nuo kultūros ir ligų, žinomų kaip grėsmingų tai kultūrai konkrečioje vietovėje.
[0038] Šio išradimo fungicidinės kompozicijos, tame tarpe koncentratai, kuriuos reikia ištirpinti prieš naudojant, gali turėti mažiausiai vieną aktyvų ingredientą ir skystos arba kietos formos adjuvantą. Kompozicijos paruošiamos, sumaišant aktyvų ingredientą su adjuvantu, apimančiu skiediklius, užpildus, nešėjus ir kondicionavimo priemones, kad paruošti kompozicijas šių formų: galutinai susmulkintų kietos medžiagos dalelių granulės, žirneliai, tirpalai, dispersijos arba emulsijos. Tokiu būdu, tikimasi, kad aktyvus ingredientas gali būti panaudotas su adjuvantu, tokiu, kaip visiškai susmulkinta kieta medžiaga, organinės kilmės tirpalas, vanduo, skystas agentas, dispersijos agentas, emulsinis agentas ir bet kuri tinkama jų kombinacija.
[0039] Tinkami skysti agentai, žinoma, apima alkilo benzeną ir alkilnaftaleno sulfonatus, sulfatintus riebiuosius alkoholius, aminus arba rūgščių amidus, ilgą grandinę turinčius natrio izotionato rūgščių esterius, natrio sulfosukcinato esterius, sulfatintus arba sulfonintus riebiųjų rūgščių esterius, naftos sulfonatus, sulfonintus daržovių aliejus, ditretinius acetileno glikolius, alkilfenolių polioksietileno darinius (ypatingai izooktilfenolio ir nonilfenolio) ir heksitolo anhidridų aukštesnių riebiųjų mono rūgščių esterių polioksietileno darinius (pvz., sorbitaną). Tinkamiausi dispergatoriai yra metilas, celiuliozė, polivinilo alkoholis, natrio lignin- sulfonatai, polimeriniai alkilnaftaleno sulfonatai, naftaleno natrio sulfonatai, ir polimetileno bisnaftaleno sulfonatas. Stabili-zatoriai taip pat gali būti naudojami stabilių emulsijų pagaminimui, tokie, kaip magnio aliuminio silikatas ir ksantano klijai.
[0040] Kitos sudėtys apima dulkių pavidalo koncentratus, turinčius nuo 0,1 iki 60% aktyvaus ingrediento svorio tinkamame užpilde; gali būti kiti priedai, kad pagerinti panaudojimo savybes, pvz., grafitas. Naudojant šias dulkes, jos gali būti praskiestos iki koncentracijos apytikriai 0,1-10% svorio.
[0041] Koncentratai taip pat gali būti vandens emulsijos, paruoštos sumaišant netirpų vandenyje aktyvaus ingrediento bevandeni, tirpalą ir emulsavimo agentą su vandeniu iki vienalytės masės, po to homogenizuojant, kad gautų labai smulkių dalelių stabilią emulsiją. Koncentratai taip pat gali būti vandens suspensijos, paruoštos malant netirpaus vandenyje aktyvaus ingrediento ir skysto agento mišinį, kad gautų suspensiją, charakterizuojamą ypatingai mažų dalelių dydžiu taip, kad atskiedžiant paviršiaus danga būtų vienalytė. Tinkamos šios sudėties koncentracijos sudaro apie 0,1-60%, geriau 5-50% aktyvaus ingrediento svorio.
[0042] Koncentratai gali būti aktyvaus ingrediento tirpalai atitinkamuose tirpikliuose kartu su aktyviu paviršiaus agentu. Šio išradimo aktyvių ingredientų tinkami tirpikliai, naudojami sėklų beicavimui, apima propileno glikoli,, furfurilo alkoholį, kitus alkoholius ir glikolius ir kitus tirpiklius, kurie iš esmės netrukdo sėklų dygimui. Jeigu aktyvus ingredientas yra taikomos dirvožemiui, tada tirpikliai yra šie: N,N-dimetilformamidas, dimetilsulfoksidas, N-metilpirolidonas, angliavandeniliai, ir su vandeniu nesusimaišantys eteriai, esteriai ir ketonai.
[0043] Koncentratų kompozicijos paprastai turi apie 1,0-95 dalių (efektyviausios 5-60 dalių) aktyvaus ingrediento, apie 0,25-50 dalių (efektyviausios 1-25 dalių) paviršiaus aktyvaus agento ir, kur būtina, apie 4-94 dalių tirpiklio; visos svorio dalys turi remtis bendra koncentrato svorio suma.
[0044] Granuliuotas mišinys naudojamas taikant kompoziciją dirvožemiui sodinimo metu. Granulės yra fiziškai stabilios smulkių dalelių kompozicijos, apimančios mažiausiai vieną aktyvų ingredientą, sukibusi, arba pasiskirsčiusi, per pagrindinę matricą iš inertiško, smulkių dalelių pavidalo užpildo. Kad palengvintų aktyvaus ingrediento praplovimą nuo smulkių dalelių, kompozicijoje turi būti aktyvus paviršiaus agentas toks, kaip aprašyta aukščiau, arba, pavyzdžiui, propileno glikolis. Natūralūs molžemiai, pirofilitai, ilitai ir vermikulitai yra naudojamų smulkių dalelių pavidalo mineralinių užpildų klasių pavyzdžiai. Tinkamiausi užpildai yra poringos, absorbuojančios, iš anksto suformuotos dalelės, tokios, kaip iš anksto suformuoti ir nusijoti smulkių dalelių pavidalo atapulgitai arba šilumą didinantys, smulkių dalelių pavidalo vermikulitai, ir gerai susmulkinti moliai, tokie kaip kaolinai, hidratuoti atapulgitai, arba bentonitiniai moliai. Šie užpildai yra užpurškiami arba sumaišomi su aktyviu ingredientu, kad suformuotų fungicidines granules.
[0045] Šio išradimo granuliuotos kompozicijos gali turėti apie 0,1-30 dalių aktyvaus ingrediento svorio, apie 100 dalių molio svorio apie 0-5 dalių aktyvaus paviršiaus agento svorio, apie 100 dalių smulkių dalelių pavidalo molio.
[0046] Šio išradimo būdas gali būti įgyvendintas, įmaišant kompoziciją, susidedančią iš aktyvaus ingrediento, į sėklas, prieš sėją, normomis 0,01-50 g sėklų kilogramui, geriau 0,1-5 g kilogramui, o geriausiai 0,2-2 g kilogramui. Jeigu norima naudoti dirvožemiui, junginiai gali būti pritaikyti normomis 10-1000 g hektarui, geriau 50-500 g hektarui. Aukštesnės naudojimo normos tinkamos lengviems dirvožemiams arba esant didesniam kritulių kiekiui, arba abiem atvejais.
[0047] Šio išradimo junginiai gali būti paruošti žinomais specialistams būdais. Sekantys pavyzdžiai iliustruoja kai kuriuos šiuos metodus ir yra paaiškinamieji; bet kuriuo atveju jie neapriboja išradimo.
[0048] Procentai yra duoti nuo svorio. Lydymosi taškai ir virimo taškai yra pateikti nepatikslinti. Plono sluoksnio chromatografija buvo atlikta, keičiant etilo acetato/heksanų eliuento koncentracijas. Tetrahidrofuranas ir eterio tirpikliai buvo distiliuojami nuo natrio metalo/benzofenono prieš pat naudojimą. N,N,N',N'-(Tetrametil)-etilendiaminas buvo distiliuojamas nuo kalcio hidrido prieš naudojimą. Visi kiti reagentai buvo įsigyti iš firmų Aldrich ir Lancaster ir naudojami be valymo. Nustatyta fizinė savybė yra pateikta kiekvienam pavyzdžiui arba elementų analizė yra duota pavyzdžių gale.
[0049] Panaudoti pavyzdžiuose sutrumpinimai turi šias reikšmes:
[0050] Lawesson's [ 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-Reagent difosfetano-2,4-disulfidas]
[0051] Frazė "apdorotas įprastu būdu" reiškia reakcijos mišinio apdorojimą 10% citrinos rūgšties vandeniniu tirpalu, ekstrahavimą dietilo eteriu, praplovimą sujungtų organinių ekstraktų koncentruotu druskos tirpalu, organinio ekstrakto išdžiovinimą ir išgarinimą vakuume iki sausumo, kad gautų nevalytą produktą, Frazė "atitinkamas" reiškia junginį, turinti, pakaitalus, reikalingus galutiniam reakcijos produktui.
[0052] A metodas. Elektrofilų įvedimas į orto-padėtį N,N-dialkilbenzamiduose.
[0053] 1,3M s-BuLi cikloheksane (1,1-1,2 mol eq) įlašinta į sausu ledu/acetonu arba eteriu/skystu azotu atšaldytą 1,0M TMEDA tirpalą (1,0-1,2 moleą) THF, po to įlašinama atitinkamo N,N-dialkilbenzamido (1,0 eq) THF. Gautas reakcijos mišinys maišomas 30-60 min., esant -78°C, kad užtikrintų arilo anijono susidarymą, po to atšaldytas iki <90°C eteriu/skysto azoto vonia, ir "sustabdymui" atsargiai pridedama atitinkamo elektrofilo. Reakcijai buvo leista lėtai atšilti iki 0°C, po to apdorojama įprastu būdu. Jeigu reikalinga, nevalytas produktas buvo išvalytas chromatografiškai, perkristalinant arba distiliuoj ant.
[0054] B metodas. Elektrofilų įvedimas į orto-padėtį N,N-dialkilbenzamiduose per atvirkščią prijungimą.
[0055] 1,3M s-BuLi cikloheksane (1,2 eq) buvo įlašintas į eterį/skystą azotą, atšaldytą 1,0M TMEDA tirpalu (1,2 eq) THF, po to įlašinama atitinkamo N,N-dialkilbenzamido (1,2 eq) THF. Vidinė reakcijos temperatūra buvo palaikyta tarp -80 ir -95°C abiem atvejais. Po prijungimo šaldymo vonia buvo pakeista sausu ledu/acetonu ir gauta reakcija buvo maišoma 1 vai. -78°C temperatūroje. Šis tirpalas buvo sulašintas į atitinkamų elektrofilų (su elektrofilų pertekliumi)
[0056] tirpalą THF tokiu greičiu, kuris palaikė vidinę temperatūrą žemiau -80°C eteriu/skysto azoto vonia. Gautam reakcijos mišiniui buvo leista lėtai atšilti iki 0°C, po to išvalytas žemiau aprašytu būdu kiekvienam komponentui•
[0057] C metodas. Elektrofilų įvedimas d, orto-padėtį N-alkilbenzamiduose.
[0058] 1,3M s-BuLi cikloheksane (2,1-2,2 eq) įlašinta į sausu ledu/acetonu arba eteriu/skystu azotu atšaldytą 1,0M TMEDA tirpalą THF (1,0-1,2 eq), po to įlašinamas atitinkamo N-alkilbenzamido (1,0 eq) tirpalas THF. Gautas reakcijos mišinys maišomas' 30-60 min. -78°C temperatūroje, kad garantuotų -užbaigtą arilo anijono susidarymą, po to buvo atšaldytas .iki <90°C eterio/skysto azoto vonioje ir atsargiai pridėta atitinkamo elektrofilo. Reakcijai buvo leista lėtai atšilti iki -30°C, po to apdorota įprastu būdu. Jeigu reikalinga, nevalytas produktas buvo išvalytas chromatografiškai, perkristalinant arba distiliuojant.
[0059] Pavyzdžio f junginys (5,0 g, 27,2 mol), TMEDA (6,6 g 57,1 mol), ir THF (100 ml) maišomi -78°C temperatūroje azoto atmosferoje, ir sulašinta 1,3M s-BuLi cikloheksane (44 ml, 57,1 mol). Mišinys maišomas 15 min., ir trimetilboratas (3,1 g, 29,9 mol) pridėtas visas iš karto. Po to mišinys maišomas 30 min. -78°C temperatūroje, prieš sušildant iki kambario temperatūros. Šis mišinys išpiltas į 100 ml 10% HC1, pašarmintas sočiu vandeniniu NaHC03 ir ekstrahuotas eteriu. Vandeninis sluoksnis buvo dar kartą parūgštintas ir ekstrahuotas CH2C12. Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti (MgS04) , koncentruoti ir perkristalinti, gauta 4,2 g 4-chlor-2-etil-l-hidroksi-1H-2,l-benzazaborol-3(2H)-baltos kietos medžiagos, l.t. 210-211°C.
[0060] Šis junginys (1,05 eq) etanolyje (2 ml) yra pridedamas i, atitinkamą aril-, benzil- arba vinilbromidą (1 eq) su katalitiniu tetrakis(trifenilfosfin)paladžio (0) kiekiu toluole (20 ml) RT azoto atmosferoje. Po to pridėtas natrio karbonato (4 ml 2M) vandeninis tirpalas, ir gautas mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu (4-24
[0061] h), ir patikrintas TLC. Po to mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, atskiestas papildomu tolueno (20
[0062] ml) kiekiu, filtruotas per celitą/silicio dioksidą, išplautas vandeniu, išdžiovintas (MgS04) ir koncentruotas. Jeigu reikalinga, nevalytas produktas valomas chromatografija arba perkristalinant iš etilo acetato/heksanų.
[0063] Atitinkamas rūgščių chlorido tirpalas (1 eq) toluene arba CH2C12 buvo įlašintas i, lediniu vandeniu atšaldytą atitinkamo amino tirpalą (>2 eq) tame pačiame tirpiklyje. Mišinys maišomas 1-16 h RT iki GLC susidarymo, po to paskirstytas tarp etilo acetato ir praskiestos rūgšties. Organinė fazė išdžiovinta (MgS04) ir koncentruota. Jeigu reikalinga, nevalytas produktas valomas chromatografuojant, perkristalinant arba distiliuojant.
[0064] Į atitinkamo amino tirpalą (>1 eq) 50 ml CH2C12 pridedama atitinkamo benzoilo chlorido (1 eq) ir katalitini, benziltrietilamonio chlorido arba piridino kiekį. Mišinys atšaldomas iki 5°C ir >1 eq NaOH (50% vandeninis tirpalas) pridedama. Mišinys maišomas 3-16 vai., plaunamas 10% HCl ir vandeniu, džiovinamas ir
[0065] koncentruojamas. Nevalytas produktas valomas chromatografuojant, perkristalinant arba distiliuojant, kad gautų išvalytą produktą.
[0066] a pavyzdys. 2-Chlor-6-(trimetilsilil) benzoinė rūgštis.
[0067] 2-Chlorbenzoinė rūgštis (3,91 g, 25 mol), THF (60 ml), ir TMEDA .(8,6 ml, 57 mol) sumaišyti azoto atmosferoje ir atšaldyti iki -100°C. 1,3M s-BuLi cikloheksane (0,055 mol, 42,3 ml) įlašinta, palaikant temperatūrą žemiau -80°C. Pasibaigus prijungimui, įlašinta TMSC1 (2,7 g, 25 mol), gautas mišinys maišomas ir jam leista lėtai sušilti iki -30°C. Įpilta 25% citrinos rūgšties (100 ml) ir mišinys ekstrahuotas dviem po 50 ml eterio porcijomis, kurios po to sujungtos ir plaunamos vandeniu tris kartus, išdžiovintos (MgS04) ir koncentruotos. Nevalytas produktas valomas HPLC, eliuojant su 2:3 etilo acetato/heksanų mišiniu. Produktas gautas baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 63%, l.t. 129-131°C.
[0068] b pavyzdys. Chlor-6-(trimetilsilil) benzoilo chloridas.
[0069] Pavyzdžio a junginys (2,4 g, 0,01 mol), tionilo chloridas (3,57 g, 0,03 mol), toluenas (50 ml) , ir 1 lašas DMF buvo maišomi RT per naktį. Reakcijos mišinys dukart koncentruotas vakuume iš tolueno (50 ml), kad gautų norimą produktą rudos spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 100%.
[0070] c pavyzdys. 2-Brom-6-(trimetilsilil) benzoinė rūgštis.
[0071] 2-Brombenzoinė rūgštis (30,15 g, 150 mol), TNF (400 ml), diizopropilaminas (33,4 g, 330 mol) sumaišomi azoto atmosferoje ir atšaldomi iki -78°C. Įlašinta 10M
[0072] n-BuLi heksanuose (31 ml, 0,31 mol), po to įlašinta TMSC1 (17,4 g, 160 mol). Mišiniui leista lėtai sušilti iki -30°C, maišoma 1 vai., po to jis išpiltas į 25% citrinos rūgšti, (100 ml) ir maišomas 15 min. Mišinys ekstrahuotas dviem po 100 ml eterio porcijomis, kurios sujungtos ir plaunamos 3 kartus su sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu. Bikarbonato tirpalas parūgštintas 25% citrinos rūgštimi ir ekstrahuotas trimis po 100 ml eterio porcijomis. Šie ekstraktai sujungti, išdžiovinti (MgS04) ir koncentruoti. Nevalytas produktas buvo valomas perkristalinant iš eterio/heksanų, ir norimas produktas gautas baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 35%, l.t. 139-141°C.
[0073] d pavyzdys. 2-Brom-6-(trimetilsilil)benzoilchloridas.
[0074] Pavadintas junginys pagamintas iš c pavyzdžio junginio pagal b pavyzdžio metodiką.
[0075] e pavyzdys. N,N-Dietil-2-chlorbenzamidas.
[0076] 2-Chlorbenzoilo chloridas reaguoja su dietilaminu, naudojant bendrą metodą El arba E2, kad pagamintų pavadintą jungini,.
[0077] f pavyzdys. N-etil-2-chlorbenzamidas.
[0078] 2-Chlorbenzoilchloridas reaguoja su etilaminu, naudojant bendrą metodą El arba E2, kad pagamintų pavadintą jungini,.
[0079] g pavyzdys. (2-(2, 6-difluorfenil)-4,4-dimetil-2-oksazolinas.
[0080] 2, 6-difluorbenzoilchlorido tirpalas (50 g, 283 mol) CH2C12 (200 ml) greitai įlašintas i, lediniu vandeniu atšaldytą 2-amino-2-metil-l-propanolo tirpalą (63,1 g,
[0081] 708 mol) CH2C12 (400 ml) . Gautas mišinys buvo maišomas RT ir sekamas GLC, po to ekstrahuojamas dukart 10% HC1 ir vienąkart - sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu. Organinė fazė išdžiovinta (MgS04) ir koncentruota, kad gautų 61,9 N-(1, l-dimetil-2-hidroksietil)-2,6-difluor-benzamidą baltos kietos medžiagos pavidale.
[0082] Šis junginys (60 g, 283 mol) pridėtas porcijomis į lediniu vandeniu atšaldytą tionilo chloridą (65 ml) . Gautas geltonas tirpalas maišomas RT 1 vai., po to išpiltas į maišomą eteri,. Kieta medžiaga surinkta ir perplauta eteriu, po to paskirstyta tarp praskiesto vandeninio NaOH ir eterio. Pastarasis eterio ekstraktas džiovinamas (MgS04), koncentruojamas, kad gautų 52,39 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 88%.
[0083] h pavyzdys. 2-Chlor-6-(trimetilsilil) fenilo izocianatas .
[0084] Pavyzdžio b junginys (5,0 mol) ištirpintas 50 ml acetonitrile ir pridėtas tetrabutilamonio azidas (Bu4N3)
[0085] (5,2 molio). Mišinys maišomas RT 0,5 vai. Tirpiklis pašalintas ir gautas aliejus ištirpintas 100 ml tolueno. Pridėjus 100 ml heksano, nuosėdos nufiltruo-tos; filtratas koncentruojamas, kad gautų 1,5 g pavadinto junginio.
[0086] 2,0M borano-dimetilsulfido tirpalas THF (100 ml) pilamas per 15 min. i, a pavyzdžio junginio tirpalą
[0087] (11,4 g, 0,05 mol) THF (200 ml) . Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 dienas, atšaldytas metanoliu (500 ml) ir leidžiama pastovėti RT 2 dienas. Po to tirpiklis pašalintas ir 2-chlor-a-hidroksi-6-
[0088] (trimetilsilil)toluenas perkristalintas iš heksano; gauta 8,9 g kristalų. Išeiga 83%, 1. temp. 40-42°C.
[0089] Šis junginys (6,4 g, 29,9 mol) pridėtas į piridino chlorchromato (7,5 g) tirpalą CH2C12 (500 ml) . Mišinys maišomas 2 dienas, ir įpilta eterio (500 ml) . Mišinys filtruojamas per silikagelį, ir tirpiklis pašalintas vakuume. Vėl buvo pridėtas eteris (200 ml), ir mišinys filtruojamas per silikagelį. Tirpiklis pašalintas, kad gautų norimo junginio 6,2 g aliejaus pavidale. Išeiga 98%.
[0090] j pavyzdys. 2-(2, 6-difluorfenil)-2-oksazolinas.
[0091] 2,6-Difluorbenzoilo chloridas (100 g, 566 mol) sulašinamas per 2 vai. i, stipriai maišomą ir lediniu vandeniu atšaldytą mišinį brometilaminohidrobromido (116,05 g, 566 mol), benziltrietilamonio chlorido (5 g, 22,0 mol), 10% vandeninio NaOH tirpalo (680 ml, 1,7 mol) ir CH2C12 (1,5 1). Gautas mišinys maišomas RT per naktį, po to plaunamas vandeniu (3x200 ml), džiovinamas (MgS04) , koncentruojamas, "kugelrohr" distiliuojamas, kad gautų 51,8 g 2-(2,6-difluorfenil)-2-oksazolino, bespalvio aliejaus pavidale. Išeiga 50%.
[0092] 70% EtNH2 (20,0 g, 310 mol) atsargiai pridėta į trimetilacetaldehidą (24,35 g, 283 mol), atšaldant lediniu vandeniu, siekiant kontroliuoti egzoterminį efektą. Kada egzoterminė reakcija baigėsi, organinis sluoksnis atskirtas ir veikiamas papildomu 70% EtNH2 (1-2 g) . Organinis sluoksnis atskirtas ir distiliuotas (v. t. 96-98°C) nuo CaH2, kad gautų 28,3 g N-etil-t-butilmetilenimino bespalvio aliejaus pavidale. Išeiga 88%.
[0093] Šie junginiai paruošti, kaip aprašyta šiuose šaltiniuose: Mills ir kt., "Directed Ortho Metalation of N,N-Diethylbenzamides. Silicon Protection of Ortho Sites and the o-Methyl Group". J. of Organic Chemistry 54: 4372-4385, 1989.
[0094]
[0095] N-(1,1-Dimetiletil)-3-fluor-N-metil-2(trimetilsilil)benzamidas.
[0096] 3-Fluorbenzoilo chloridas veikiamas N-metil-N-tret-butilaminu, naudojant pagrindini, metodą EI ir E2, kad gautų N-metil-N-(tret-butil)-3-fluorbenzamidą. Šis junginys buvo naudojamas pagrindiniame metode A, kad gautų pavadintą junginį. Po "kugelrohr" distiliacijos gauta 12,07 g analitiškai grynos norimos medžiagos, l.t. 32-35°C.
[0097] 6 pavyzdys
[0098] 1,7M t-BuLi tirpalas pentane (161 ml, 274 mmol) buvo įlašintas į 2-(2-fluorfenil)-4,4-dimetil-2-oksazolino tirpalą (žr. Meyers A.I. ir Williams B.E., Tetrahedron
[0099] Letters, 223-226 (1978)] (48,0 g., 249 mmol) THF (320 ml), palaikant reakcijos temperatūrą tarp -45 ir -40°C su sausu ledu/acetonu atšaldyta vonia. Gautas reakcijos mišinys buvo laikomas <-40°C sauso ledo/acetonitrilo vonioje ir sekamas GLC 20 min. Šis mišinys išpiltas į ledą ir ekstrahuotas tris kartus eteriu. Šie ekstraktai sujungti, išdžiovinti (MgS04), koncentruoti ir distiliuoti vakuume, kad gautų 56,87 g 2-(2-tret-butilfenil)-4,4-dimetil-2-oksazolino, išeiga 93%.
[0100] 2M trifluormetansulfoninės rūgšties anhidrido tirpalas (1 eq) CH2C12 įlašintas į lediniu vandeniu atšaldytą 0, 67M 2-(2-tret-butilfenil)-4,4-dimetil-2-oksazolino tirpalą (1 eq) CH2C12. Gautas tirpalas buvo maišomas 0°C temperatūroje 10 min., po to išpiltas į ledinio vandens vienodą tūri, ir stipriai maišomas 10 min. CH2C12 sluoksnis perplautas du kartus 10% HC1, išdžiovintas (MgS04) ir koncentruotas, kad gautų 15,59 g N-[ 2-(2-tret-butilfenilkarboksi)-1,1-dimetiletil] -trifluorme-tansulfonamido - baltos kietos medžiagos be tolesnio valymo, išeiga 95%, l.t. 69-71°C.
[0101] Ką tik paruoštas diazometano pertekliaus tirpalas sausame eteryje įpiltas i, N-[ 2-(2-tret-butilfenil-karboksi)-1,1-dimetiletil] -trifluormetansulfonamido tirpalą (13,1 g) eteryje. Gautam geltonam tirpalui buvo leista nusistovėti RT per naktį, po to perplautas 10% HCl, po to 2,5N NaOH vandeniniu tirpalu. Organinis tirpalas išdžiovintas (MgS04) ir koncentruotas, kad gautų 13,0 g gryno N-metil-N-[ 2-(2-tret-butilfenil-karboksi)-1,1-dimetiletil] -trifluormetansulfonamido baltos kietos medžiagos pavidale, išeiga 96%, l.t. 42-44°C.
[0102] N-metil-N-[ 2-(2-tret-butilfenilkarboksi)-1,1-dimetiletil] trifluormetansulfonamidas (1 eq) buvo muilinamas 2,0M KOH tirpale (3 eq) DMSO, 110cC temperatūroje 4 vai. Gautas tirpalas atšaldytas, atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas du kartus eteriu. Šie eterio ekstraktai buvo pašalinti. Po to vandens fazė parūgštinta iki pH 1 kone. HC1 ir ekstrahuota du kartus eteriu. Šie pastarieji eterio ekstraktai išdžiovinti (MgS04) ir koncentruoti, kad gautų 4,47 g 2-tret-butilbenzoinės rūgšties grynos baltos kietos medžiagos pavidale, be tolesnio valymo, išeiga 96%, l.t. 58-60°C.
[0103] 2-Tret-butilbenzoinės rūgšties tirpalas (4,0 g, 22,5 mmol) tionilo chloride (8,2 ml, 112 mmol) maišomas RT 2 vai., po to koncentruotas tris kartus iš anglies tetrachlorido, kad pašalintų visus tionilo chlorido pertekliaus pėdsakus. Dietilamino tirpalas (4,93 g, 67,4 mmol) CH2C12 (10 ml) lašinamas 10 min. į lediniu vandeniu atšaldytą nevalyto rūgšties chlorido tirpalą CH2C12 (35 ml) 10 min. po įlašinimo reakcijos mišinys buvo paskirstytas tarp eterio ir 10% HC1. Po to eterio fazė plaunama sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu, po to džiovinama (MgS04) ir koncentruojama, kad gautų kieky-binę N,N-dietil-2-tret-butilbenzamido išeigą beveik baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 38,5-40,5°C.m
[0104] N,N-dietil-2-tret-butilbenzamidas (1,00 g, 4,3 mmol) buvo panaudotas pagrindiniame metode A, kad gautų 1,05 g pavadinto junginio geltono aliejaus pavidale. Išeiga 99%.
[0105] 7 pavyzdys
[0106] 1,3M s-BuLi cikloheksane (4,8 ml, 6,2 mmol) įlašintas i, -78°C atšaldytą e pavyzdžio junginio tirpalą (1,0 g, 4,7 mmol) ir TMEDA (930 ml, 6,2 mmol) THF (15 ml) . Gautas geltonas mišinys maišomas -78°C temperatūroje 45 min., po to atšaldytas, lašinant trimetilalavo chloridą
[0107] (1,41 g, 7,1 minol) THF (5 ml) , palaikant vidinę reakcijos temperatūrą <-65°C. Gautas žalias tirpalas sušildytas iki RT, kad gautų geltoną tirpalą, kuris buvo atskiestas eteriu ir ekstrahuotas du kartus 10% HCl ir vieną kartą sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu. Eterio tirpalas džiovinamas (MgS04) , koncetruojamas ir valomas HPLC, eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais, kad gauti 1,37 g pavadinto junginio bespalvio aliejaus pavidale. Išeiga 81%.
[0108] 8 pavyzdys
[0109] 2-(1,1-Dimetiletil)-N-etil-6-metilbenzamidas.
[0110] 2-Tret-butil-6-metilanilino (1 eq) ir 97% skruzdžių rūgšties (4 eq) tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 16 vai., po to koncentruotas vakuume ir perksristalintas iš metanolio/vandens, kad gautų 2-tret-butil-6-metilformanilidą.
[0111] Fosforo oksichloridas (0,67 eq) pridėtas i, lediniu vandeniu atšaldytą, maišomą šio junginio suspensiją (1 eq) piridino (11 eq=l tūris) ir pentano (0,5 tūrio) mišinyje. Gautas mišinys trumpai pašildytas maždaug iki 40°C 10 min., po to atšaldytas. Atsargiai įpiltas ledinis vanduo (0,5 tūrio) ir atskirti du sluoksniai. Vandens sluoksnis ekstrahuojamas pentanu (0,25 tūrio), po to sujungti organiniai tirpalai plaunami tris kartus vandeniu (0,5 tūrio), išdžiovinti (MgS04) ir koncentruoti, kad gautų 2-tret-butil-6-metilfenilizocianidą.
[0112] Šis junginys šildomas, esant 250-253°C 6 vai., kad užbaigtų persigrupavimą, kas įrodoma infraraudonosios analizės pagalba. Po perkristalinimo iš heksanų gautas grynas 2-tret-butil-6-metilbenzonitrilas, l.t. 60-62°C.
[0113] Šio junginio tirpalas (500 mg, 2,9 mmol) ir 1,0M trietiloksonio tetrafluorboratas CH2C12 (5,8 ml, 5,8 mmol) maišomi RT keletą dienų azoto atmosferoje. Reakcijos mišinys atskiestas CH2C12 ir ekstrahuota sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu, po to išdžiovinta (MgS04), koncentruota ir išvalyta HPLC eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais, kad gautų pavadinto junginio 430 mg baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 68%, l.t. 110,5-111,5°C.
[0114] 2-[ (1,1-Dimetiletil)dimetilsilil] -N,N-dietil-3-fluor-benzamidas.
[0115] 1,3M s-BuLi cikloheksane (7,7 ml, 0,01 mol) įlašinta i, THF (30 ml) ir TMEDA (1,28 g, 0,011 mol) atšaldytą iki -78°C, azoto atmosferoje, maišant. Į šį mišinį sulašin-ta 0,0097 mol N,N-dietil-3-fluorbenzamido (paruošto iš 3-fluorbenzoinės rūgšties ir dietilamino pagal b ir f pavyzdžių metodikas), ištirpinto minimaliame THF kiekyje. Mišinys maišomas 10 min. ir įšvirkščiama t-butildimetilsililchlorido (3,01 g, 0,02 mol). Reakcijos mišinys maišomas ir šildomas iki RT per naktį. 25% citrinos rūgšties (15 ml) įpilta ir mišinys ekstrahuotas tris kartus eteriu. Eterio ekstraktai sujungti ir plaunami du kartus vandeniu, džiovinami (MgS04), koncentruojami ir valomi RC, eliuojant 7:15 etilo acetatu/heksanais. Pavadintas junginys gautas gelsvai rudos spalvos, kietos medžiagos pavidale. Išeiga 81%, l.t. 50-51°C.
[0116] 2-[ (1,1-Dimetiletil)dimetilsilil] -N,N-dietil-3-fluor-6-metilbenzamidas.
[0117] 1,3M s-BuLi cikloheksane (1,8 ml, 2,3 mmol) įlašinta, maišant į THF (20 ml) ir TMEDA (0,32 g, 2,7 6 mmol), atšaldytą iki -78°C azoto atmosferoje. Į šį mišinį įlašintas 9 pavyzdžio junginys (0,6 g, 2 mmol), ištirpintas minimaliame kiekyje THF. Po 10 min. maišymo įšvirkšta Mel (0,98 g, 6,9 mmol). Mišinys buvo maišomas I vai., pridėta 15 ml 25% citrinos rūgšties, ir mišinys ekstrahuotas eteriu 3 kartus. Eterio ekstraktai sujungti ir plaunami vandeniu du kartus, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Nevalytas produktas valomas RC, eliuojant 3:7 etilo acetatu/heksanais. Įvardintas junginys gautas šviesiai geltonos spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 31%.
[0118] II pavyzdys
[0119] 2-(1,1-Dimetiletil)-3-fluor-N,6-dimetil-2-(trimetilsilil) benzamidas.
[0120] 1,3M s-BuLi cikloheksane (31,4 ml, 41 mmol) įlašinta į THF (100 ml) ir TMEDA (5,35 g, 46 mmol), atšaldytą iki -100°C azoto atmosferoje, maišant. Į šį mišinį įlašintas 5 pavyzdžio junginys (10,45 g, 37 mmol), ištirpintas minimaliame kiekyje THF. Po 10 min. maišymo įšvirkšta Mel (15,8 g, 0,1114 mol). Mišinys maišomas 1 vai. ir pridėta 15 ml 25% citrinos rūgšties. Mišinys ekstrahuotas eteriu 3 kartus; Eterio ekstraktai sujungti ir plaunami vandeniu du kartus, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Nevalytas produktas valomas RC, eliuojant 1:9 etilo acetatu/heksanais. Įvardintas junginys gautas šviesiai geltonos spalvos, kietos medžiagos pavidale. Išeiga 99%, l.t. 44-47°C.
[0121] 12 pavyzdys
[0122] N-Etil-3-fluor-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0123] N-etil-3-fluorbenzamidas (4,18 g, 0,025 mol) (paruoštas iš 3-fluorbenzoinės rūgšties, naudojant b ir f pavyzdžių metodikas), ištirpintas minimaliame THF kiekyje, panaudotas pagrindiniame metode C ir išvalytas HPLC, eliuojant 3:7 etilo acetatu/heksanais. Pavadintas junginys gautas baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 53%, l.t. 80-82°C.
[0124] N,N-Dipropil-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0125] N,N-(dipropil)benzamidas (4,0 g, 0,0195 mol) (paruoštas iš benzoilchlorido ir dipropilamino, naudojant pagrindinį metodą EI ir E2) panaudotas pagrindiniame metode A, kad gautų norimą junginį, kuris išvalytas HPLC, eliuojant 1:9 etilo acetatu/heksanais ir gautas šviesiai geltonos spalvos aliejus. Išeiga 65%, nD2S=l,5094.
[0126] 14 pavyzdys
[0127] 13 pavyzdžio junginys reagavo su Mel, naudojant pagrindini, metodą A, kad gautų pavadintą jungini,. 15 pavyzdys
[0128] 3-Chlor-N,N-dietil-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0129] N,N-dietil-3-chlorbenzamidas (10,45 g, 50 mmol)
[0130] (paruoštas iš 3-chlorbenzoinės rūgšties ir dietilamino, naudojant aukščiau aprašytas metodikas) veikiamas TMSC1 (16,30 g, 150 mmol), naudojant pagrindini, metodą A, kad gautų 13,4 g pavadinto junginio oranžinės spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 95%.
[0131] Sekantys junginiai buvo gauti, veikiant b pavyzdžio jungini, atitinkamu aminu, naudojant pagrindinio metodo EI arba E2 metodikas arba panašias metodikas. Kietų medžiagų, kurios yra kietos aplinkos temperatūroje, lydymosi taškai yra pateikti °C.
[0132] Sekantys junginiai buvo paruošti, naudojant pagrindinį metodą A arba B. Pradinės medžiagos yra N,N-dietil-3-fluorbenzamidas, kuris gaunamas iš 3-fluorbenzoinės rūgšties, kaip aprašyta aukščiau, ir atitinkamo elektrofilo.
[0133] 40 pavyzdys
[0134] N,N-Dietil-3-fluor-6-jodo-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0135] 4,99 g 4 pavyzdžio junginio ir 20,3 g jodo buvo sujungti pagal pagrindini, metodą B. Gautas reakcijos mišinys išpiltas i, ledinį vandenį. Pridėta CH2C12, ir mišinys ekstrahuotas du kartus vandeniniu natrio tiosulfatu, kad pašalintų jodo perteklių. Po to organinis tirpalas buvo ekstrahuojamas du kartus druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) , ir koncentruojamas, kad gautų pavadinto junginio 5,6 g geltonos spalvos kietą medžiagą. Išeiga 77%, l.t. 58,5-64°C.
[0136] N,N-Dietil-3-fluor-6-formil-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0137] 5,34 g 4 pavyzdžio junginio ir 1,7 ml DMF sujungti pagal pagrindinį metodą B. Gautas reakcijos mišinys išpiltas į ledinį vandenį. Pridėta CH2C12 ir mišinys ekstrahuotas vandeniniu NaHC03 tirpalu, po to druskos tirpalu, po to išdžiovintas (MgS04), koncentruotas ir išvalytas HPLC eliuojant 1:3 etilo acetatu/heksanais,
[0138] kad gautų 3,5 g pavadinto junginio skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 60%.
[0139] 2-[ (Dietilamin)karbonil] -4-fluoro-3-(trimetilsilil)-benzoinė rūgštis, metilo esteris.
[0140] 20,06 g 4 pavyzdžio junginys ir C02 dujų perteklius sujungti pagal pagrindinį metodą A. Gautas reakcijos mišinys išpiltas į vandenį ir parūgštintas 2N HC1. Susiformavusi kieta medžiaga sukoncentruota filtruojant ir išdžiovinta, kad gautų atitinkamą rūgšti,.
[0141] Pora lašų DMF įlašinta i, mišinį šios rūgšties (9,34 g, 30,0 mmol) ir tionilo chlorido (11,89 g, 100 mmol) toluene (100 ml).
[0142] Reakcija buvo užbaigta po 1 vai. 70-74°C temperatūroje. Šis mišinys sukoncentruotas vakuume, kad pašalintų tionilo chlorido perteklių. Gautas neišvalytas rūgšties chloridas (0,98 g, 3,0 mmol) ištirpintas metanolyje (25 ml) ir įlašintas trietilaminas (2 eq) . Po to reakcijos mišinys atskiestas etilo acetatu ir ekstrahuota praskiesta HC1, po to sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu. Organinis tirpalas išdžiovintas (MgS04) ir koncentruotas, kad gautų 0,54 g pavadinto junginio kietos medžiagos pavidale. Išeiga 55%, l.t. 46°C.
[0143] 2-[ (Dietilamin)karbonil]-4-fluor-3-(trimetilsilil)-benzoinė rūgštis, 1-metiletilo esteris.
[0144] Rūgšties chloridas (0,98 g, 3,0 mmol) paruoštas kaip 42 pavyzdyje ištirpintas izopropilo alkoholyje (25 ml) ir įlašintas trietilaminas (1 ml, 7,0 mmol). Maišoma per naktį kambario temperatūroje, mišinys atskiestas etilo acetatu ir ekstrahuotas praskiesta HCl, po to sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu. Organinis tirpalas išdžio-vintas (MgS04), koncentruotas ir išvalytas RC eliuojant 7:3 heksanais/etilo acetatu, kad gautų pavadintą junginį bespalvio aliejaus pavidale.
[0145] 2 pavyzdžio junginys (2,49 g, 10 mmol) ir etilo jodidas (4,68 g, 30 mmol) sujungti pagal pagrindinį metodą B. Gautas reakcijos mišinys išpiltas į ledinį vandenį. Eteris pridėtas, ir mišinys ekstrahuotas vandeniniu NaHC03 tirpalu, po to druskos tirpalu, po to išdžiovintas (MgS04) ir koncentruotas, kad gautų 2,83 g pavadinto junginio bespalvio aliejaus pavidale. Išeiga 100%. 45 pavyzdys
[0146] f pavyzdžio junginys (2,2 g, 0,012 mol) veikiamas TMSC1 (3,91 g, 0,036 mol), naudojant pagrindinį metodą A. Pavadintas junginys perkristalintas iš eterio/heksanų kietos medžiagos pavidale, l.t. 105-107°C.
[0147] 46 pavyzdys
[0148] 2-Chlor-N-etil-N-(metoksimetil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0149] 2M THF tret-butilmagnio chlorido tirpalas (2,5 ml, 5 mmol) įlašintas į lediniu vandeniu atšaldytą 45 pavyzdžio junginio tirpalą (1,28 g, 5 mmol) THF
[0150] (25 ml). Pridėtas chlormetilmetilo eteris (0,44 g, 5,5 mol), reakcijos mišinys maišomas aplinkos temperatūroje 1 vai. ir po to paskirstytas tarp vandens ir etilo acetato. Organinis tirpalas išdžiovintas (MgS04) , koncentruotas ir išvalytas RC 1:9 etilo acetatu/ heksanais, kad gautų 0,80 g pavadinto junginio bespalvio aliejaus pavidale. Išeiga 53%.
[0151] 47 pavyzdys
[0152] 1M natrio bis(trimetilsilil)amidas THF (5,5 ml, 5,5 mmol) sulašinamas per keletą min. i, 45 pavyzdžio junginio tirpalą (1,28 g, 5 mmol) THF (30 ml) . Gautas mišinys šaldomas vandens vonia iki tol, kol buvo įpiltas acetilo chlorido tirpalas (0,432 g, 5,5 mmol) THF (10 ml), palaikant vidinę reakcijos temperatūrą -25°C. Po 1 vai. gautas reakcijos mišinys paskirstytas tarp sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo ir eterio. Eterio fazė išdžiovinta (MgS04) , koncentruota ir išvalyta RC 1:4 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 0,25 g pavadinto junginio blankiai geltonos spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 17%.
[0153] 48 pavyzdys
[0154] 1,3M s-BuLi cikloheksane (25,4 ml, 0,033 mol) įlašintas į THF (50 ml), TMEDA (3,83 g, 0,033 mol) ir c pavyzdžio junginį (4,10 g, 0,005 mol), kurie atšaldyti iki -78°C azoto atmosferoje, maišant. Po 20 min. maišymo pridėtas visas iš karto Mel (2,45 g, 0,01725 mol). Mišinys maišomas 1 vai., ir pridėta 25% citrinos rūgšties (50 ml) . Mišinys ekstrahuotas tris kartus CH2C12. Sujungti ekstraktai plaunami du kartus vandeniu, išdžiovinti
[0155] (MgS04) ir koncentruoti. Į gautą mišinį įpilta 30 ml tionilo chlorido ir 5 lašai DMF. Po maišymo RT per naktį, mišinys koncentruotas iki sausumo; įpilta 50ml tolueno ir vėl mišinys koncentruotas. Šis procesas buvo kartojamas 3 kartus..Neišvalytas produktas rudos spalvos aliejaus pavidale atskiestas 3Q ml tolueno ir išpiltas į 100 ml 70% etilo amino tirpalą vandenyje, kuris atšaldytas iki 5°C ledo vonioje. Po maišymo per naktį, mišinys plaunamas 10% HC1 ir tris kartus vandeniu, džiovinamas (MgS04), koncentruojamas ir valomas HPLC, eliuojant 1:3 etilo acetatu/heksanais. Gautos dvi frakcijos. Kai kiekviena buvo sukoncentruota, 48 junginys iškristalintas baltos kietos medžiagos pavidale, išeiga 20%, l.t. 115-117°C. 49 junginys iškristalintas baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 42%, l.t. 64-66°C.
[0156] N-Etilbenzamidas (74,5 g, 500 mmol) ir TMSCl (135,8 g, 1,25 mol) sujungti pagal pagrindinį metodą C ir išvalyti HPLC eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 75,75 g pavadinto junginio, baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 68%, l.t. 64,0-66,0°C.
[0157] 50 pavyzdys
[0158] 1M natrio bis(trimetilsilil)amido THF tirpalas (52,5 ml, 52,5 mmol) sulašintas per 5 min. į 49 pavyzdžio junginio tirpalą (11,07 g, 50 mmol) THF (100 ml) . Gautas mišinys šaldomas sauso ledo/acetono vonia iki tol, kol neatskiestas chlormetil metilo eteris (4,83 g, 60 mmol) įpiltas, palaikant vidinę reakcijos
[0159] temperatūrą <-70°C. Ledo vonia pašalinta ir gautam reakcijos mišiniui leista sušilti 1 vai., po to paskirstytas tarp sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo ir eterio. Eterio fazė išdžiovinta (MgS04), koncentruota ir išvalyta HPLC su 3:17 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 6,55 g pavadinto junginio, bespalvio aliejaus pavidale. Išeiga 49%.
[0160] 51 pavyzdys
[0161] 3 pavyzdžio junginio mišinys (2,0 g, 7,6 mmol) ir Lawesson's reagentas (2,3 g, 5,7 mmol) ksilene (50 ml) virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 16 vai., po to atšaldytas ir filtruotas. Filtratas paskirstytas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas 10% HC1 ir druskos tirpalu, išdžiovintas (MgS04) ir koncentruotas. Nevalytas produktas valomas RC eliuojant 1:9 etilo acetatu/heksanais, kad gauti 1,4 g pavadinto junginio geltonos spalvos aliejaus pavidale, kuris išsikristalino stovėdamas. Išeiga 66%, l.t. 82-83°C.
[0162] N, N-Dietil-6-(difluormetil)-3-fluor-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0163] Į DAST tirpalą (55 mg, 0,34 mmol) 1 ml CH2C12, 0°C temperatūroje pridėtas 41 pavyzdžio junginys (100 mg, 0,34 mmol). Tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 16 vai., ir pridėtas antras DAST molinis ekvivalentas. Ši atlikimo metodika tęsėsi iki tol, kol reakcija buvo užbaigta pagal GC analizę. Mišinys įpiltas į 10 g ledo, ir vandeninis tirpalas ekstrahuotas CH2C12. Ekstraktai sujungti, plaunami druskos tirpalu, išdžiovinti (MgS04) ir koncentruoti. Produktas išvalytas RC eliuojant 1:9
[0164] etilo acetatu/heksanais, kad gautų 800 mg pavadinto junginio geltonos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 92%, l.t. 65-67°C.
[0165] N,N-Dietil-3-fluor-6-metil-2-(trimetilsilil)tiobenzamidas.
[0166] Paminėtas junginys paruoštas iš 1 pavyzdžio junginio ir Lawesson's reagento pagal 51 pavyzdžio atlikimo metodiką. Nevalytas produktas išvalytas impulsinės chromatografijos būdu 6" silikagelio kolonėlėje eliuojant 1:19 etilo acetatu/heksanais ir po to perkristalintas iš heksanų, kad gautų 820 mg pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 78%, l.t. 68-69°C.
[0167] N,N-Dietil-3-fluor-6-(hidroksimetil)-2-(trimetilsilil)benzamidas. 41 pavyzdžio junginys (1,2 g, 4,1 mmol) ir natrio borohidridas (200 mg, 5,3 mmol) etanolyje (20 ml) maišomi aplinkos temperatūroje 2 vai. Tirpalas sukoncentruotas ir paskirstytas tarp eterio ir 10% citrinos rūgšties. Eterio sluoksnis plaunamas vandeniu ir po to druskos tirpalu, išdžiovintas (MgS04), koncentruotas ir perkristalintas iš šaltų heksanų, kad gautų 1,0 g pavadinto junginio. Išeiga 82%, l.t. 107-108°C. 55 pavyzdys
[0168] N,N-Dietil-3-fluoro-6-(fluormetil)-2-(trimetilsilil) benzamidas.
[0169] DAST tirpalas (400 mg, 2,5 mmol) ir 54 pavyzdžio junginys (660 mg, 2,2 mmol) CH2C12 (30 ml) maišomi 2 vai. 25°C temperatūroje. Tirpalas išpiltas i, ledini, vandeni, (50 ml) ir ekstrahuotas CH2C12. Organiniai ekstraktai sujungti, plaunami druskos tirpalu, džiovi-nami (MgS04) , koncentruojami ir valomi RC eliuojant 1:9 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 550 mg pavadinto junginio geltonos spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 83%.
[0170] 56 pavyzdys
[0171] N,N-Dietil-3,6-difluor-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0172] Dietilo aminas (15,4 g. 210 mmol) veikiamas 2,5-difluorbenzoilo chloridu (17,6 g. 100 mmol), naudojant pagrindini, metodą EI, kad gautų 20,0 g N,N-dietil-2,5-difluorbenzamidą skaidraus aliejaus pavidale, išeiga 94%.
[0173] Pavadintas junginys buvo paruoštas iš šio junginio ir 2,0 eq TMSC1 pagal pagrindini, metodą A. Nevalytas produktas valomas HPLC eliuojant 1:9 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 4,8 g norimo produkto skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 84%.
[0174] 57 pavyzdys
[0175] N,N-Dietil-3-fluor-4-metil-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0176] 1,3M s-BuLi (9,2 ml, 12 mmol) įlašintas i, -78°C atšaldytą 4 pavyzdžio junginio tirpalą (3,48 g, 10 mmol) ir TMEDA (1,8 ml, 12 mmol) THF. Reakcijos mišinys šildomas iki -60°C, maišomas 3 vai., atšaldomas iki
[0177] -78°C, ir pridedama Mel (5,0 g, 36 mmol). Egzoterminei reakcijai sušildžius iki -58°C, reakcijos mišiniui buvo
[0178] leista sušilti iki 0°C ir apdorota įprastu būdu. Nevalytas produktas buvo valomas HPLC eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 300 mg pavadinto junginio skaidraus aliejaus pavidale, išeiga 71%.
[0179] 58 pavyzdys
[0180] N,N-Dietil-4-metil-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0181] N,N-Dietil-4-metilbenzamidas paruoštas iš 4-metil-benzoilo chlorido ir dietilamino pagal pagrindinį metodą EI. Nevalytas produktas perkristalintas iš šaltų heksanų, kad gautų 30,4 g norimo junginio baltos kietos medžiagos pavidale, išeiga 98%, l.t. 54°C.
[0182] Pavadintas junginys paruoštas iš šio junginio ir 3,0 eq TMSCl pagal pagrindinį metodą A. Nevalytas produktas valomas HPLC eliuojant 3:17 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 7,0 g pavadinto junginio skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 8 9%.
[0183] 59 pavyzdys
[0184] N,N-Dietil-2-chlor-4-metil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0185] Paminėtas junginys paruoštas iš 58 pavyzdžio junginio ir 1,2 eq heksachloretano pagal pagrindinį metodą A. Valymas HPLC eliuojant 1:9 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 1,6 g pavadinto junginio skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 54%.
[0186] 60 pavyzdys
[0187] N,N-Dietil-2,4-dimetil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0188] Pavadintas junginys paruoštas iš 58 pavyzdžio junginio ir Mel (4,0 eq) pagal pagrindinį metodą A. Valymas HPLC eliuojant 3:17 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 1,4 g pavadinto junginio skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 83%.
[0189] N,N-Dietil-2-(trimetilsilil)-6-(trifluormetil)benzamidas.
[0190] N,N-Dietil-2-(trifluormetil)benzamidas buvo paruoštas iš 2-trifluormetilbenzoilchlorido ir dietilamino pagal pagrindinį metodą EI. Valymas nereikalingas, kad gautų 17,2 g šio junginio, išeiga 97%.
[0191] Pavadintas junginys paruoštas iš šio junginio ir 3,0 eq TMSC1 pagal pagrindini, metodą A. Nevalytas produktas valomas HPLC eliuojant 3:17 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 2,7 g pavadinto produkto skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 85%.
[0192] N,N-Dietil-2-(trimetilsilil) -3, 6-bis(trifluormetil)benzamidas.
[0193] N,N-Dietil-2,5-bis(trifluormetil)benzamidas paruoštas iš 2,5-bis(trifluormetil)benzoilo chlorido ir dietilamino pagal pagrindini, metodą EI. Norimas tarpinis junginys išskirtas be papildomo valymo, išeiga 11,3 g.
[0194] Pavadintas junginys paruoštas iš šio junginio ir 3,7 eq TMSC1 pagal pagrindini, metodą A. Valymas HPLC su 1:19 etilo acetatu/heksanais, po to "kugelrohr" distiliacija (90°C/0,1 mm Hg) įgalino gauti 2,0 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 52%, l.t. 55-56°C.
[0195] Junginys 63: N,N-Dietil-5-metil-2-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0196] Junginys 64: N,N-Dietil-3-metil-2-(trimetilsislil)-benzamidas.
[0197] Šie junginiai buvo paruošti iš N,N-dietil-3-metilbenzamido ir 2,0 eq TMSC1 pagal pagrindini, metodą A. Valymas HPLC eliuojant 1:9 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti du produktus. 63 junginys išskirtas skaidraus aliejaus pavidale, išeiga 46%. 64 junginys išskirtas 2,3 g skaidraus aliejaus pavidale, išeiga 17%.
[0198] 65 pavyzdys
[0199] N,N-Dietil-2-chloro-3-metil-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0200] Pavadintas junginys buvo paruoštas pagal pagrindini, metodą A iš 63 pavyzdžio junginio ir 1,3 eq heksachloretano. Valymas RC eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 500 mg pavadinto junginio geltonos kietos' medžiagos pavidale. Išeiga 44%, l.t. 42-44°C.
[0201] 66 pavyzdys
[0202] N,N-Dietil-2-chlor-6-(trietilsilil)benzamidas.
[0203] Pavadintas junginys paruoštas pagal pagrindini, metodą A iš e pavyzdžio junginio ir 1,4 eq chlortrietilsilano. Valymas HPLC eliuojant 1:19 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 6,0 g norimo produkto skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 92%.
[0204] 67 pavyzdys
[0205] N,N-Dietil-2-chlor-6-(dimetilfenilsilil)benzamidas.
[0206] Pavadintas junginys paruoštas pagal pagrindinį metodą A iš e pavyzdžio junginio ir 1,1 eq dimetilfenilsililo chlorido. Valymas HPLC su 1:9 etilo acetatu/heksanais igalino gauti 6,3 g norimo produkto skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 91%.
[0207] N,N-Dietil-2-chlor-6-[ tris(1-meiletil)silil] - benzamidas.
[0208] Pavadintas junginys paruoštas pagal pagrindini metodą A iš e pavyzdžio junginio ir 1,1 eq triizopropilsililo chlorido. Valymas HPLC eliuojant 1:19 etil-o acetatu/heksanais įgalino gauti 5,5 g norimo produkto skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 75%.
[0209] N,N-Dietil-2-chlor-6-[ (chlormetil)dimetilsilil] - benzamidas.
[0210] Pavadintas junginys paruoštas pagal pagrindinį metodą A iš e pavyzdžio junginio ir 1,5 eq (chlormetil) dimetilsililo chlorido. Valymas HPLC eliuojant 1:19 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 5,4 g norimo produkto skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 85%.
[0211] 70 pavyzdys
[0212] Mišinys tiofen-3-karboksilinės rūgšties (20,0 g, 178 mmol), tionilo chlorido (30 ml, 411 mmol) ir katalitinio DMF (5 lašai) maišomas RT per naktį. Šis tirpalas koncentruojamas vakuume ir keletą kartų išvalytas iš toluolo, kad pašalintų visus tionilo chlorido pertekliaus pėdsakus. Etilo amino hidrochloridas (29,03 g, 356 mmol) po to pridėtas į šį nevalytą rūgštinio chlorido, ištirpinto CH2C12 tirpalą (50 ml) . Pridėtas piridinas (31,64g, 400 mmol) ir po 1 vai. maišymo reakcijos mišinys plaunamas 10% HC1, po to vandeniu, džiovinama (MgS04) , koncentruojama ir perkristalinama iš EtOAc/heksanų, kad gautų 14,9 g N-etil-3-tiofenkarboksamido gelsvai rudos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 76%, l.t. 115-117°C.
[0213] 1,3M s-BuLi cikloheksane (37,23 ml, 48,4 mmol) įlašinta į sausu ledu/acetonu atšaldytą tirpalą N-etil-3-tiofenkarboksamido (3,41 g, 22 mmol) ir TMEDA (5,62 g, 48,4 mmol) THF (100 ml) . Po 30 min. maišymo -78°C temperatūroje pridėta viena dalis TMSC1 (5,26 g, 48,4 mmol). Reakcijai leista lėtai sušilti per 1 vai. iki -10°C, po to atšaldyta praskiestu vandeniniu citrinos rūgšties tirpalu ir ekstrahuota etilo acetatu (3X) . Sujungti organiniai tirpalai išdžiovinti (MgS04), koncentruoti ir valyti HPLC eliuojant 3:7 EtOAc/ heksanais, kad gautų 1,4 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 28%, l.t. 114-116°C.
[0214] 71 pavyzdys
[0215] N,N-Dietil-6-chlor-3-metil-2-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0216] Pavadintas junginys paruoštas pagal pagrindinį metodą A iš 64 pavyzdžio junginio 1,1 eq heksachloretano. Valymas HPLC su 1:9 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 1,5 g aliejaus, kuris išsikristalino stovint. Išeiga 83%, l.t. 36-37°C.
[0217] 72 pavyzdys
[0218] 3-Chlor-N-etil-2'-metil-[ 1,1'-bifenil] -2-karboksamidas.
[0219] Pavadintas junginys paruoštas pagal pagrindinį metodą D, išskyrus tai, kad buvo panaudotas 1-butanolas vietoje CH2C12, ekstrahuojant tarpini, boro junginį. Nevalytas tarpinis junginys vėliau veikiamas 2-bromtoluenu kaip aprašyta pagrindiniame metode D, kad gautų pavadintą junginį baltos kietos medžiagos pavidale (perkristalintas iš tolueno), bendra išeiga 55%, l.t. 131-134ŪC.
[0220] Pavadintas junginys paruoštas iš f pavyzdžio junginio ir 1-bromnaftaleno (0,76 g, 3,65 mmol) pagal pagrindinį metodą D. Buvo gauta 0,28 g baltos kietos medžiagos. Išeiga 28%, l.t. 181-182°C.
[0221] 74 pavyzdys
[0222] N,N-Dietil-3-fluor-2-(trimetilsilil)tiobenzamidas.
[0223] Mišinys N,N-dietil-3-fluorbenzamido (4,69 g, 24 mmol)
[0224] (žr. Mills ir kt., "Directed Ortho Metalation of N,N-Diethylbenzamides. Silicon Protection of Ortho Sites
[0225] and the o-Methyl Group", J. of Organic Chemistry 54: 4372-4385, 1989), Lawesson's reagento (6,47 g, 16 mmol)
[0226] ir ksilenu (150 ml) virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu per naktį, po to koncentruotas ir "kugelrohr" distiliuotas (105-110°C prie 0,25 tor), kad gautų 4,8 g
[0227] N,N-dietil-3-(fluor)tiobenzamidą geltono aliejaus pavidale, išeiga 95%.
[0228] Šis mišinys ir 1,8 eq TMSC1 buvo sujungti pagal pagrindinį metodą A ir valomi HPLC eliuojant 1:9 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 3,7 g pavadinto junginio geltonos spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 77%, l.t. 71-73°C.
[0229] 75 pavyzdys
[0230] N,N-Dietil-3-fluor-4-metil-2-(trimetilsilil) - tiobenzamidas.
[0231] Pavadintas junginys paruoštas iš 74 pavyzdžio junginio ir 3,0 eq Mel pagal pagrindini, metodą A ir perkristalintas iš šaltų heksanų/etilo acetato, kad gautų 2,5 g pavadinto junginio. Išeiga 82%, l.t. 96-97°C.
[0232] 76 pavyzdys
[0233] 2-Chlor-N-etil-6-(trimetilsilil)tiobenzamidas.
[0234] Pavadintas junginys paruoštas iš 45 pavyzdžio junginio, naudojant 51 pavyzdžio metodiką, l.t. 158, 0-159, 0°C.
[0235] 77 pavyzdys
[0236] 2-Chlor-6-(trimetilsilil)benzolkarbotiolinė rūgštis, S-etilo esteris.
[0237] b pavyzdžio junginys (1,48 g, 0,006 mol), CH2C12 (50 ml), etanotiolis (0,44 g, 0,007 mol) ir 4-(N,N-dimetilamino)piridinas (0,86 g, 0,007 mol) maišomi RT per naktį. Mišinys plaunamas 10% HC1 ir tris kartus vandeniu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas.
[0238] Nevalytas produktas valomas RC, eliuojant 1:3 etiloacetatu/heksanais. Pavadintas junginys gautas skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 61%.
[0239] Šie junginiai paruošti pagal 77 pavyzdi,, naudojant atitinkamą tiolo esteri,; žemiau nurodytos išeigos.
[0240]
[0241] 82 pavyzdys
[0242] N-Etil-2-(trifluormetil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0243] 2-(Trifluormetil)benzoilo chloridas ir etilo aminas sujungti pagal pagrindini, metodą EI ir perkristalinta iš šaltų heksanų, kad gautų 7,7 g N-etil-2-(trifluormetil)benzamidą baltos kietos medžiagos pavidale, išeiga 67%, l.t. 73-76°C.
[0244] Šis junginys sujungtas su 2,0 eq TMSC1 pagal pagrindini, metodą C. Perkristalinimas iš etilo acetato/heksanų įgalino gauti 2,0 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 69%, l.t. 134-135°C.
[0245] N-Etil-chlor-6-[ (chlormetil)dimetilsilil] -benzamidas.
[0246] Pavadintas junginys paruoštas iš f pavyzdžio junginio ir 2,0 eq (chlormetil)dimetilsililo chlorido pagal pagrindini, metodą C. Perkristalinimas iš etilo acetato įgalino gauti 3,0 g norimo produkto baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 52%, l.t. 88-89°C.
[0247] 84 pavyzdys
[0248] N,N-Dietil-2, 3-dichlor-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0249] Pavadintas junginys paruoštas iš 39 pavyzdžio junginio ir 1,5 eq heksachloretano pagal pagrindini, metodą A. Valymas RC eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 320 mg norimo produkto baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 14%, l.t. 143-147°C.
[0250] 85 pavyzdys
[0251] N,N-Dietil-2-chlor-3-etil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0252] Pavadintas junginys paruoštas iš 39 pavyzdžio junginio ir 8,5 eq etilo jodido pagal pagrindinį metodą A. Valymas RC eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 1,3 g norimo produkto žalios spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 57%.
[0253] 86 pavyzdys
[0254] N,N-Dietil-2-chlor-3,6-bis(trimetilsilil)benzamidas.
[0255] Pavadintas junginys paruoštas iš 39 pavyzdžio junginio ir 2,0 eq TMSC1 pagal pagrindini, metodą A. Valymas HPLC eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 0,9 g pavadinto produkto baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 37%, l.t. 93-96°C.
[0256] 87 pavyzdys
[0257] N-Etil-2-chlor-6-(etenildimetilsilil)benzamidas.
[0258] Pavadintas junginys buvo paruoštas iš f pavyzdžio junginio ir 1,5 eq vinildimetilsililo chlorido pagal pagrindini, metodą C. Valymas HPLC eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 630 mg norimo produkto baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 9%, l.t. 86-8 9°C.
[0259] 88 pavyzdys
[0260] N,N-Dietil-2-chlor-3-fluor-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0261] N,N-Dietil-2-chlor-3-fluorobenzamidas paruoštas iš N,N-3-fluorbenzamido (paruošto iš 3-fluorbenzoinės rūgšties ir dietilo amino, kaip aprašyta aukščiau) ir 1,4 eq heksachloretano pagal pagrindini, metodą A. Valymas HPLC eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 3,3 g norimo junginio skaidraus aliejaus pavidale, išeiga 56%.
[0262] Šis junginys sujungtas su 2,0 eq TMSC1 pagal pagrindinį metodą A. Valymas HPLC eliuojant 3:7 etilo
[0263] acetatu/heksanais įgalino gauti 2,2 g pavadinto junginio skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 50%.
[0264] 89 pavyzdys
[0265] Į f pavyzdžio junginio tirpalą (3,7 g, 20 mmol) ir TMEDA (6,0 ml, 40 mmol) bevandeniame THF (100 ml) -78°C temperatūroje azoto atmosferoje įlašinta 1,3M s-BuLi (34 ml, 44 mmol). Po 30 min. pridėta MgBr2.Et20 (15,5 g, 60 mmol), ir tirpalas šildomas iki aplinkos tempera-tūros, po to atšaldomas iki -78°C ir maišomas 1 vai., pridėjus t-Butilperoksibenzoato (4,3 g, 22 mmol). Tirpalas šildomas iki -30°C ir apdorotas įprastu būdu. Valymas HPLC eliuojant 3:17 etilo acetatu/heksanais įgalino gauti 1,7 g norimo junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 33%, l.t. 126-127°C.
[0266] 90 pavyzdys
[0267] 2-[ 1,1-Dimetiletil)tio] -N-etil-6-fluorbenzamidas.
[0268] Tirpalas 2-metil-2-propantiolo (2,7 g, 0,03 mol), THF (100 ml), natrio hidrido (0,79 g, 0,033 mol) ir g pavyzdžio junginio (3,17 g, 0,015 mol) maišoma RT per naktį, po to virinama su grįžtamuoju šaldytuvu per naktį. Mišiniui leista atšalti ir pridėta sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo (50 ml) . Šis mišinys ekstrahuotas trimis 50 ml etilo acetato porcijomis. Organiniai sluoksniai sujungti ir plaunami du kartus vandeniu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Koncentratas valomas HPLC, eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais. Šis oksazolino junginys gautas geltonos spalvos aliejaus pavidale, išeiga 83%.
[0269] Po to šis produktas buvo ruošiamas 1, 2,3 ir 4 etapais:
[0270] 2M trifluormetansulfoninio anhidrido (1,5 eq) tirpalo CH2C12 įlašinta i, lediniu vandeniu atšaldytą 0,67M oksazolino junginio tirpalą (1 eq) CH2C12. Gautas tirpalas maišomas 0°C temperatūroje 1 min., po to išpiltas į lygų ledinio vandens tūrį ir stipriai maišomas 15 min. Organinis sluoksnis plaunamas du kartus 10% HC1, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Valymas įvykdytas HPLC eliuojant etilo acetatu/ heksanais iš silicio dioksido.
[0271] Ką tik paruoštas diazometano tirpalas bevandeniame etilo eteryje įpiltas į 1 etapo produkto eterio tirpalą. Gautam geltonam tirpalui leista nusistovėti per naktį RT, prieš paveikiant acto rūgštimi (5 ml) . Po to organinis sluoksnis plaunamas 10% HC1, po to 2,5N vandeniniu NaOH, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas, kad gautų N-metilintą sulfonamidą.
[0272] Kalio hidroksidas (3 eq) ir N-metilintas sulfonamidas iš 2 etapo DMSO maišomi 110°C temperatūroje 3-4 vai. Gautas tirpalas atšaldytas, atskiestas lygiu vandens tūriu ir ekstrahuotas 3 kartus eteriu. Po to vandens sluoksnis parūgštintas 10% HC1 ir ekstrahuotas 3 kartus eteriu. Pastarieji mišiniai sujungti, džiovinti (MgS04) ir koncentruoti, kad gautų 2,6-dipakeistą-benzoinę rūgštį. 4 etapas. 2, 6-Dipakeisto-N-etil-benzamido paruošimas: Oksalilo chloridas (2,2 eq) ir 2,6-dipakeista-benzoinė rūgštis (1 eq) iš 3 etapo maišomi toluene su katalitiniu DMF RT azoto atmosferoje 1 vai. Tirpiklis pašalintas vakuume, prieš įpilant papildomą tolueną (50 ml), po to panašiai pašalintas. Gautas rūgštinis chloridas ištirpintas CH2C12 (50 ml) , veikiamas su 70% etilo aminu (3,3 eq) ir maišomas papildomai 30 min. RT. Po to organinis sluoksnis plaunamas du kartus 10% HC1 ir du kartus vandeniu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas iki baltos kietos medžiagos. Valymas buvo atliktas perkristalinant iš eterio/heksanų. Gautas galutinis produktas buvo perkristalintas iš eterio/heksanų. Pavadintas junginys buvo gautas baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 107-109°C.
[0273] 93 pavyzdys
[0274] 2-(2,2-Dimetilpropil)-N-etil-6-fluorbenzamidas.
[0275] P,p'-di-t-butilo bifenilo (5,559 g, 0,021 mol) ir THF (100 ml) mišinys maišomas 0°C argono atmosferoje. Ličio vielos (0,021 mol, 0,15 g) susmulkinti gabaliukai įberiami į mišinį ir maišoma 24 vai. 0°C temperatūroje. Mišinys atšaldomas iki -78°C ir įlašinta neopentilo chlorido (2,0 g, 0,01875 mol). Mišinys maišomas 1 vai. -78°C temperatūroje ir g pavyzdžio junginys (3,17 g, 0,015 mol) pridėtas visas iš karto. Mišinys nepertraukiamai maišomas 4 vai. ir įpilama 50 ml sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo. Šis mišinys ekstrahuotas trimis porcijomis po 50 ml etilo acetato. Sujungti ekstraktai plaunami du kartus vandeniu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Produktas valomas HPLC, eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais. Oksazolinas gautas skaidraus aliejaus pavidale, išeiga 27%.
[0276] Po to šis produktas apdorotas pagal 90 pavyzdžio 1-4 etapus. Gautas galutinis produktas perkristalintas iš
[0277] eterio/heksanų. Pavadintas produktas gautas baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 125-126°C.
[0278] N-Etil-2-fluor-6-(2-metilfenil)benzamidas.
[0279] 2-bromtolueno (2,82 g, 0,0165 mol) ir THF (100 ml) tirpalas maišomas magnetuku argono atmosferoje -78°C temperatūroje. Įlašinta 1,3M s-BuLi cikloheksane (0,018 mol, 13,85 ml). Mišinys maišomas 0,5 vai. ir g pavyzdžio junginys (3,17 g, 0,015 mol) pridėtas visas iš karto. Mišinys nepertraukiamai maišomas 4 vai., ir įpilama sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo (50 ml) . Mišinys ekstrahuotas trim porcijomis po 50 ml etilo acetato. Sujungti ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Koncentratas valomas HPLC, eliuojant su 1:4 etilo acetatu/heksanais. Oksazolinas gautas skaidraus aliejaus pavidale, išeiga 73%.
[0280] Po to šis produktas buvo apdorotas pagal 90 pavyzdžio 1-4 etapus. Gautas galutinis produktas perkristalintas iš eterio/heksanų. Pavadintas produktas gautas baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 75-77°C.
[0281] 95 pavyzdys
[0282] N-Chlor-N-(1-metiletil)-N-propil-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0283] Propionilo chlorido tirpalas (23,13 g, 250 mmol) eteryje (100 ml) įlašintas i, lediniu vandeniu atšaldytą izopropilamino tirpalą (29,56 g, 500 mmol) eteryje (200 ml) . Gautas mišinys maišomas 1 vai. RT, po to filtruojamas, kad pašalinti izopropilamino hidrochlo-ridą. N-izo-propilpropionamido tirpalas (37% filtrato, 92 mmol) atskiestas THF (90 ml) ir šaldomas ledinio vandens vonia, po to įlašinta 2M borano-dimetilsulfido THF tirpalo (100 ml, 200 mmol). Gautas tirpalas maišomas 1 vai. RT, po to virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 vai. Šaldant lediniu vandeniu, borano-dimetilsulfido perteklius "gesinamas" lašinant metanoli, (30 ml), ir mišiniui leidžiama nusistovėti per naktį RT. HC1 dujos leidžiamos į tirpalą ir renkamas N-propil-N-izopropilamino hidrochloridas.
[0284] Į mišinį b pavyzdžio junginio (2,47 g, 10 mmol) ir N-propil-N-izo-propilamino hidrochlorido (~92 mmol) toluene (100 ml) įpilamas trietilaminas (27,89 ml, 200 mmol). Maišoma per naktį aplinkos temperatūroje, po to paskirstoma tarp etilo acetato ir praskiestos citrinos rūgšties. Organinė fazė plaunama druskos tirpalu, džiovinama (MgS04) ir koncentruojama, kad gautų 2,50 g pavadinto junginio vaško-gintaro spalvos, kietos medžiagos pavidale. Išeiga 80%.
[0285] 96 pavyzdys
[0286] 2-Chlor-N-etil-N-(1-metilheptil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0287] Acetilo chlorido tirpalas (7,11 g, 100 mmol) įlašintas į lediniu vandeniu atšaldytą tirpalą 1-metilheptilo amino (8,30 g, 64 mmol) ir trietilamino (20,91 ml, 150 mmol) THF (100 ml) . Gautas mišinys maišomas 1 vai. RT, po to praskiestas etilo acetatu ir plaunamas du kartus 10% HCl tirpalu, du kartus sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu ir po to du kartus druskos tirpalu. Organinis tirpalas džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas, kad gautų 8,13 g N-(1-metilhept-l-il)acetamido, 73% išeigos.
[0288] 2M THF borano-dimetilsulfido tirpalas (31,5 ml, 63 mmol) įlašintas i, lediniu vandeniu atšaldytą N-(1-metilhept-1-il) acetamido (5,13 g, 30 mmol) tirpalą THF (60 ml). Gautas tirpalas maišomas 1 vai., po to virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu per naktį. Šaldant lediniu vandeniu, borano-dimetilsulfido perteklius "gesinamas" lašinant metanolį (10 ml) ir mišiniui leidžiama nusistovėti per naktį RT. Amino hidrochlorido negalima nusodinti, leidžiant HC1 dujas, taigi amino hidrochloridas ekstrahuotas į praskiestą HC1. Rūgštus vandeninis tirpalas ekstrahuotas eteriu, po to pavirto baziniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Etilo acetato tirpalas džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas, kad gautų 3,70 g N-etil-N-(metilhept-l-il)amino gintaro spalvos aliejaus pavidale.
[0289] Trietilaminas (2,02 g, 20 mmol) įpiltas į b pavyzdžio junginio (2,47 g, 10 mmol) ir N-etil-N-(1-metilhept-l-il) amino (3,15 g, 20 mmol) mišinį toluene (25 ml) . Maišoma 2,5 vai. aplinkos temperatūroje, po to paskirstoma tarp etilo acetato ir praskiestos citrinos rūgšties. Organinė fazė plaunama du kartus sočiu vandeniu NaHC03 tirpalu, po to druskos tirpalu, po to džiovinama (MgS04), koncentruojama ir " kugelrohr" distiliuojama vakuume. Frakcija, kuri buvo nudisti-liuota 157°C temperatūroje, koncentruojama, kad gautų 1,16 g pavadinto junginio gintaro spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 38%.
[0290] 97 pavyzdys
[0291] 2-(Difluormetil)-N,N-dietil-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0292] 2 pavyzdžio junginys (9,96 g, 40 mmol) ir DMF tirpalas (3,65 g, 50 mmol) THF (20 ml) sujungti pagal pagrindinį metodą A. Gautas reakcijos mišinys paskirstytas tarp etilo acetato ir praskiestos citrinos rūgšties. Organinė fazė plaunama sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu, po to druskos tirpalu, džiovinama (MgS04) ir koncentruojama, kad gautų 8,35 g N,N,-dietil-2-trimetilsilil-6-formilbenzamido baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 75%, l.t. 63,5-65,5°C.
[0293] DAST (0,63 ml, 4,8 mmol) įpiltas i, lediniu vandeniu atšaldytą N, N-dietil-2-trimetilsilil-6-formilbenzamido tirpalą (0, 665 g, 2,4 mmol) CH2C12 (20 ml) . Tirpalas šildomas RT ir maišomas 17 vai., po to įpilta papildomai DAST (1,0 ml, 7,6 mol). Šis mišinys maišomas dar 1 dieną, po to atšaldytas lediniu vandeniu. CH2C12 tirpalas išdžiovintas (MgS04) ir koncentruotas, kad gautų 0,69 g pavadinto junginio gintaro spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 96%.
[0294] 98 pavyzdys
[0295] N,N-Dietil-2-(fluormetil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0296] Natrio borhidridas (1,0 g, 26,4 mmol) pridėtas i, N,N-dietil-2-trimetilsilil-6-formilbenzamido, paruošto kaip 97 pavyzdyje (5,54 g, 20 mmol), tirpalą gryname etanolyje (100 ml). Po 3 vai. mišinys atskiestas eteriu, ekstrahuotas tris kartus druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04), koncentruojamas ir perkristalintas iš 1:1 etilo acetato/heksanų, kad gautų 4,12 g N,N-dietil-2-trimetilsilil-6-hidroksimetilbenzamidą baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 74%, l.t. 81-82,5°C.
[0297] DAST (0,66 ml, 5,0 mmol) įpiltas į lediniu vandeniu atšaldytą gauto junginio tirpalą (1,395 g, 5,0 mmol) CH2C12 (40 ml). Tirpalas šildomas RT ir maišomas 4 vai., po to atšaldomas lediniu vandeniu ir ekstrahuotas CH2C12. CH2C12 ekstraktai sujungti, išdžiovinti (MgS04) ir koncentruoti, kad gautų 1,38 g pavadinto junginio gintaro spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 98%.
[0298] 99 pavyzdys
[0299] 2-Chlor-6-(trimetilsilil)-2,2-dimetilhidrazidbenzoinė rūgštis.
[0300] b pavyzdžio junginio (1,48 g, 0,006 mol), CH2C12 (50 ml), 1,1-(dimetil)hidrazino (0,42 g, 0, 007 mol) ir piridino (0,55 g, 0,007 mol) tirpalas maišomas per nakti, RT. Reakcijos mišinys plaunamas 10% HC1 tirpalu ir tris kartus vandeniu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Pavadintas junginys perkristalinamas baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 43%, l.t. 134-135°C.
[0301] Sekantys pavyzdžiai paruošti pagal b pavyzdžio junginio reakciją su atitinkamu aminu, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu toluene arba per nakti, aplinkos temperatūroje veikiant dioksanu, dalyvaujant rūgšties akceptoriui, pavyzdžiui, trietilaminui. Lydymosi taškai pateikti °C.
[0302] 2-Chlor-6-(trimetilsilil)fenil] karbamino rūgštis, etilo esteris.
[0303] h pavyzdžio junginio (10 mmol) ir etanolio (75 ml) mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 vai. Mišinys koncentruojamas ir likutis ištirpinamas etilo acetate. Tirpalas plaunamas du kartus vandeniu, ir tirpiklis pašalinamas, kad gautų produktą, kuris perkristalinamas iš heksano. GC/MS parodė kai kuriuos likusius izocianatus, taigi kieta medžiaga buvo ištirpinta etanolyje ir vėl virinama su grįžtamuoju šaldytuvu, apytikriai su 0,1 g diazobisbiciklooktano. FID/GC parodė užbaigtą reakciją, etanolis pašalintas, ir gautas pavadintas junginys, l.t. 109-110°C.
[0304] 110 pavyzdys
[0305] Į h pavyzdžio junginio tirpalą (4 mmol) 50 ml toluene buvo įpilta 70% etilo amino (4 ml).p Tirpalas maišomas 0,5 vai. ir po to stovėjo per naktį. Pridedama etilo
[0306] acetato, ir mišinys plaunamas vandeniu. Organinis sluoksnis koncentruojamas iki pusiau kietos medžiagos, kuri ištrinama su heksanu. Pavadintas junginys sukoncentruotas filtravimu 0,9 g kristalų pavidale. Išeiga 83%, l.t. 161-163°C.
[0307] [ 2-Chlor-6-(trimetilsilil)fenil] karbamino rūgšties 1,1-dimetiletil esteris.
[0308] O-Chlorfenilo izocianatas (0,16 mol) ištirpintas toluene (250 ml), ir pridėtas butanolas (12,9 g, 0,174 mol) . Po virinimo su grįžtamuoju šaldytuvu per naktį, atšaldytas tirpalas filtruojamas. Tirpiklis pašalinamas iš filtrato ir gaunama (2-chlorfenil) karbamino rūgštis, 1,1-dimetiletil esteris.
[0309] Šis junginys sujungiamas su t-BuLi THF -71°C temperatūroje, naudojant aukščiau aprašytas metodikas, po to veikiamas TMSC1. Pavadintas junginys gautas 1,3 g kristalų pavidale, l.t. 90-91°C.
[0310] Junginys 112: (Z)-2-Chlor-N-l-propenil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0311] Junginys 113: (E)-2-Chlor-N-l-propenil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0312] 106 pavyzdžio junginys (17 mmol) su Wilkinson'o katalizatoriumi [ tris(trifenilfosfin)rodžio (I) chloridas] (80 mg) ištirpinamas 100 ml tolueno ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 4 dienas. Mišinys
[0313] filtruojamas per silikagelį, kuris plaunamas etilo acetatu ir sujungiamas su filtratu. Tirpiklis pašalinamas ir mišinys paskirstomas RC eliuojant 1:9 etilo acetatu/heksanu, kad gautų dvi frakcijas, turinčias skirtingas tlc dėmes. Pirma frakcija koncentruojama iki kietos medžiagos, kuri perkristalinama iš heksano ir gaunama 1,9 114 junginio (l.t. 100, 0-105, 0°C) . Ši kieta medžiaga (0,25 g) išvaloma RC, naudojant heksaną kaip tirpikli,. Gaunami gryni junginio 112 (l.t. 140,0-141,0°C) ir junginio 113 (l.t. 101,0-102,0°C) izomerai.
[0314] 115 pavyzdys
[0315] 1,3M s-BuLi cikloheksane (25,8 ml, 33,5 mmol) įlašinta i, atšaldytą iki -78°C f pavyzdžio junginio tirpalą
[0316] (2,80 g, 15,3 mmol) ir TMEDA (3,55 g, 30,6 mmol) THF (100 ml) . Pamaišius gautą reakcijos mišinį 15 min. -78°C temperatūroje, pridėtas heksametildialavas (5,0 g, 15,3 mmol) . Š x ildoma iki -60 0C ir po to paskirstoma tarp eterio ir vandens. Eteris džiovinamas (MgS04) , koncentruojamas ir valomas silikagelio chromatografija, eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 4,10 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 77%, l.t. 78-80°C.
[0317] Pavadintas junginys paruoštas, veikiant 9-bromfenantreną (0,94 g, 3,65 mmol) pagal pagrindinį metodą D. Gauta 0,55 g baltos kietos medžiagos. Išeiga 56%, l.t. 189-191°C.
[0318] 117 pavyzdys
[0319] N-Etil-2-fluor-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0320] 2-Fluorbenzoilo chloridas (2 g, 12,6 mmol) ir 70% vandeninis etilo aminas (1,78 g, 27,7 mmol) sujungti CH2C12 pagal pagrindini, metodą EI ir "kugelrohr" nudistiliuoti, kad gautų 1,85 g N-etil-2-fluorbenzamido bespalvio aliejaus pavidale, išeiga 87%.
[0321] 1,3M s-BuLi tirpalas cikloheksane (20,3 ml, 26,4 mmol) įpiltas į eteriu skystu azotu atšaldytą N-etil-2-fluorbenzamido tirpalą (2,00 g, 11,98 mmol) THF (75 ml) ir eteryje (75 ml), palaikant vidinę reakcijos temperatūrą <-95°C. Gautas mišinys maišomas šioje temperatūroje 30 min., po to pridėtas TMSC1 (1,43 g, 13,2 mmol) ir mišinys šildomas iki -60°C. Po 2 vai. reakcijos mišinys išpiltas i, vandenį (200 ml) . Organinis sluoksnis džiovinamas (MgS04) , koncentruojamas- ir valomas silikagelio chromatografija, eliuojant 3:7 etilo acetatu/heksanais, kad gautų 0,45 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 16%, l.t. 86-87°C.
[0322] 118 pavyzdys l-[ 3-Fluor-2,6-bis(trimetilsilil)benzoil] pirolidinas.
[0323] 3-Fluorbenzoilo chloridas veikiamas pirolidinu, naudojant pagrindini, metodą EI arba E2, kad pagaminti N-(3-fluorbenzoil)pirolidiną.
[0324] 1,3M s-BuLi tirpalas cikloheksane (23.91 ml, 31,1 mmol) įpiltas į eteriu/skystu N2 atšaldytą (-90°C) TMEDA tirpalą (3,97 g, 34,2 mmol) THF (40 ml), po to pridėta N-(3-fluorbenzoil)pirolidino (5,0 g, 25,9 mmol) minimaliame THF tūryje. Gautas reakcijos mišinys
[0325] maišomas 15 min. -90°C temperatūroje, po to pridėtas visas iš karto TMSC1 (6,75 g, 62,2 mmol) . Šildoma iki RT, reakcija stabdoma pridedant praskiestos citrinos rūgšties, po to ekstrahuojama eteriu (3X) . Sujungti eterio ekstraktai džiovinami (MgS04), koncentruojami ir valomi HPLC eliuojant 3:7 EtoAc/heksanais, kad gautų 0,45 g pavadinto junginio aliejaus pavidale (45% išeigą), kuris stovint sukietėja iki baltos kietos medžiagos pavidalo, l.t. 97-100°C.
[0326] 119 pavyzdys
[0327] 1,3M s-BuLi tirpalas cikloheksane (21,8 ml, 28,3 mmol) įlašintas i, sausu ledu/acetonu atšaldytą e pavyzdžio jungini, (4,6 g, 21,7 mmol) THF (60 ml), palaikant vidinę reakcijos temperatūrą <-65°C. Šis mišinys maišomas 45 min. -78°C temperatūroje, po to atšaldomas, lašinant trimetilchlorgermanio tirpalą (5,0 g, 32,6 mmol) THF (30 ml), vėl palaikant vidinę reakcijos temperatūrą <-65°C. Sušildyta iki 0°C, atskiesta eteriu ir ekstrahuota 10% HC1 tirpalu (2X), po to sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu. Eteris džiovinamas (MgS04), koncentruojamas ir valomas HPLC 6% EtOAc heksanuose, kad gautų 3,2 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 45%, l.t. 47-48°C.
[0328] 120 pavyzdys
[0329] c pavyzdžio junginys (0,0035 mol, 0,95 g), 15 ml tionilo chlorido, ir 1 lašas DMF sudedami ir maišomi per nakti, RT. Įpilamas toluenas (50 ml) ir mišinys koncentruojamas iki sausumo. Šis procesas pakartotas tris kartus, ir likutis ištirpintas CH2C12 (50 ml) .
[0330] Pridedami 2-metilanilinas (0,0035 mol, 0,37 g) ir trietilaminas (0,0035 mol, 0,39 g) ir mišinys maišomas per naktį RT. Mišinys plaunamas 10% HC1 tirpalu ir du kartus vandeniu; išdžiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Pavadintas junginys perkristalinamas iš heksanų, ir gaunamas gelsvai rudos spalvos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 71%, l.t. 113-115°C.
[0331] 121 pavyzdys
[0332] 120 pavyzdžio junginys (0, 0021 mol, 0,75 g) ir 50 ml THF atšaldomi iki -78°C azoto atmosferoje, maišant magnetuku. Sulašinta 1,3M s-BuLi (0,0026 mol, 2 ml) cikloheksane. Po 30 min. maišymo įpilta 25 ml 25% citrinos rūgšties tirpalo. Po to mišinys tris kartus ekstrahuojamas etilo acetatu, ekstraktai sujungiami ir plaunami druskos tirpalu ir du kartus vandeniu, išdžiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Pavadintas junginys perkristalinamas iš etilo acetato/heksanų, kad gautų baltą kietą medžiagą. Išeiga 54%, l.t. 117-119°C.
[0333] Pavadintas junginys buvo paruoštas, veikiant 2-brom-naftaleną (0,76 g, 3,65 mol) pagal pagrindini, metodą D. Buvo gauta 0,68 g baltos kietos medžiagos. Išeiga 60%, l.t. 182-184°C.
[0334] 123 pavyzdys
[0335] Į ličio smėlį (0,44 g, 63,0 mmol) THF (100 ml) 0°C temperatūroje, argono atmosferoje pridėta 4,4'-di-tret-butilbifenilo (13,27 g, 51,0 mmol) ir gautas mišinys maišomas per nakti, 0°C temperatūroje. Po to mišinys atšaldytas iki -78°C ir pridėta 1-chlor-l-metil-ciklopentano (3,0 g, 25,3 mmol) THF (25 ml) . [ 1-Chlor-1-metilciklopentanas skaidraus aliejaus pavidale su v. t. 87-88°C/15T gautas chlorinant 1-metil-ciklo-pentanolą HC1 dujomis. Šis mišinys maišomas 15 min. ir pridedamas g pavyzdžio junginys (5,34 g, 25,3 mmol). Gautas tirpalas maišomas -78°C temperatūroje 1 vai. prieš išpilant j, vandeni, (250 ml) . Vandens sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus eteriu ir sujungti ekstraktai džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų 2-[ 2-f luor-6-(1-metil-ciklopentil)-fenil] -4,5-dihidro-4,4-dimetiloksazolą, skaidraus aliejaus pavidale, išeiga 40%. Šis oksazolinas apdorojamas pagal 90 pavyzdžio 1-4 etapus. Gautas galutinis produktas perkristalinamas iš eterio/heksanų ir gaunama balta kieta medžiaga, l.t. 116-117°C.
[0336] 124 pavyzdys
[0337] N-Etil-3-(trimetilsilil)-4-piridinkarboksamidas.
[0338] 4-Piridinkarboksilinė rūgštis (20 g, 0,16 mol) 60 ml tionilo chloride maišoma 24 vai. RT. Po to tionilo chlorido perteklius pašalinamas vakuume. Kietos medžia-gos likutis pridedamas dalimis i, mišini, 60 g 70% etilamino vandenyje ir 200 ml CH2C12 -5°C temperatūroje ir po to maišomas 18 vai. RT. Įpilamas vanduo. Organinis tirpalas atskiriamas, plaunamas vandeniu, druskos tirpalu, džiovinamas, koncentruojamas, kad gautų 9,5 g N-etil-4-piridinkarboksamido.
[0339] N-etil-4-piridinkarboksamido tirpalas THF veikiamas ličio diizopropilamidu (paruoštu iš diizopropilo amino ir 2,5M n-BuLi heksane pagal 250 pavyzdžio metodą), ir reakcija stabdoma TMSC1, kaip 248 pavyzdžio c etape. Pavadintas junginys valomas impulsine chromatografija, iš pradžių eliuojant 20%, po to 70% etilo acetatu/heksanu ir gaunama balta kieta medžiaga, l.t. 93-95°C.
[0340] 125 pavyzdys
[0341] 2-Chlor-N-etil-N-(2-furilmetil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0342] 1,0M THF natrio bis(trimetilsilil) amido tirpalas (7,7 ml, 7,7 mmol) įlašintas į 32 pavyzdžio junginį (2,15 g, 7,0 mmol) THF (30 ml) . Po 1 vai. maišymo įpiltas etilo jodido tirpalas (1,21 g, 8,4 mmol) THF (15 ml). Maišoma per naktį RT, po to paskirstoma tarp etilo acetato ir praskiestos vandeninės citrinos rūgšties. Organinis sluoksnis plaunamas du kartus sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu du kartus druskos tirpalu, po to išdžiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas, kad gautų 1,8 g pavadinto junginio gintaro spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 77%.
[0343] 126 pavyzdys
[0344] 2-Chlor-N,N-bis(1-metiletil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0345] b pavyzdžio junginys (2,47 g, 10 mmol), diizopropilo aminas (2,23 g, 22 mol) ir toluolas (25 ml) sudedami pagal pagrindinį metodą E2. Produktas perkristalinamas iš etanolio/vandens, kad gautų 1,75 g pavadinto junginio-baltos kietos medžiagos. Išeiga 58%, l.t. 96-97,5°C.
[0346] 127 pavyzdys
[0347] N-Etil-N-(metoksimetil)-2-metil-6-(trimetilsilil) - benzamidas. 50 pavyzdžio junginys (1,33 g, 5,0 mmol) ir Mel (2,8 g, 20 mmol) sudedami pagal pagrindini, metodą B. Gautas reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilo acetato ir sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo. Organinė fazė plaunama druskos tirpalu, džiovinama (MgS04) ir koncentruojama, kad gauti pavadinto junginio kiekybinę išeigą aliejaus pavidale. 128 pavyzdys 2-Chlor-N-(2-etoksietil)-N-etil-6-(trimetilsilil)-benzamidas.b pavyzdžio junginys (4,94 g, 20 mmol), 2-etoksietilo aminas (3,92 g, 44 mol) ir toluenas (35 ml) sudedami pagal pagrindini, metodą EI. Produktas perkristalinamas iš vandeninio etanolio, kad gautų 3,97 g N-(2-etoksietil)-2-chlor-6-(trimetilsilil)-benzamido, baltos kietos medžiagos pavidale, išeiga 66%, l.t. 71-73°C. 1 M THF natrio bis(trimetilsilil)-amido tirpalas (7,7 ml, 7,7 mmol) sulašinamas per 5 min. i, N-(2-etoksietil)-2-chlor-6-(trimetilsilil)benzamido tirpalą
[0348] (2,1 g, 7 mmol) THF (30 ml). Gautas mišinys maišomas 1 vai. RT, po to įpilamas etilo jodido tirpalas (1,31 g, 8,4 mmol) THF (15 ml) švelniom egzoterminėm sąlygom. Gautas reakcijos mišinys maišomas per naktį, po to paskirstomas tarp etilo acetato ir praskiestos citrinos rūgšties. Etilo acetato fazė plaunama su sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu, po to druskos tirpalu, po to džiovinama (MgS04) ir koncentruojama, kad gautų 1,9 g
[0349] pavadinto junginio, gintaro spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 83%.
[0350] 129- 134 ir 144- 163 pavyzdžiai
[0351] Sekantys pavyzdžiai paruošti reaguojant b pavyzdžio junginiui su atitinkamu aminu pagal pagrindinį metodą EI. Lydymosi taškai yra pateikti 0°C.
[0352] Sekantys pavyzdžiai paruošti, reaguojant b pavyzdžio junginiui su atitinkamu aminu dioksane, esant mažam trietilamino moliniam pertekliui, naudojant aukščiau aprašytus amininimo metodus. Lydymosi taškai yra pateikti °C.
[0353] 143 pavyzdys
[0354] N-Etil-N-(hidroksimetil)-2-metil-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0355] 127 pavyzdžio junginys (0,80 g, 2,9 mmol) virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu acetonitrilo mišinyje (20 ml) su 2N HC1 (20 ml) . Per 2 vai. reakcija užsibaigia pagal GLC, ir reakcijos mišinys atšaldomas ir paskirstomas tarp eterio ir vandens. Eterio fazė koncentruojama ir valoma RC, eliuojant 1:4 etilo acetatu/heksanais, po to perkristalinama iš heksanų, kad gautų 160 mg pavadinto junginio kietos medžiagos pavidale. Išeiga 21%.
[0356] 164 pavyzdys
[0357] 2-Chlor-N-metil-N-(1-metiletil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0358] Tionilo chlorido (1,5 g, 12 mmol) ištirpinama 50 ml CH2C12 ir sulašinamas iš lėto 154 pavyzdžio junginys (ištirpintas 50 ml CH2C12) . Įlašinamas lašas DMF, ir mišinys maišomas per nakti,. Įpilama vandens ir mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu, kad gautų kietą medžiagą, kuri buvo perkristalinama iš 5% etilo acetato/heksano. Gaunamas 2-Chlor-N-(2-chloro-l-metiletil-6-(trimetilsilil) benzamidas (2,2 g, 7,3 mmol), išeiga 73%), l.t. 150-151 °C.
[0359] Šis junginys (1,5 g, 5,0 mmol) ištirpintas 50 ml THF, ir pridėta 5,5 ml 1M (THF) kalio t-butoksido (5,5 mmol. Po 4 vai. stovėjimo įpilta vandens ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Tirpikli, pašalinus, gautas aliejus identifikuotas kaip 2-[ 2-chlor-6-(trimetilsilil) fenil] -4,5-dihidro-4-metil-oksazolis.
[0360] Šis junginys (2,67 g, 10 mmol) ir trimetil-oksonio fluorboratas (1,5 g, 10 mmol) ištirpinti CH2C12 ir maišomi 18 dienų. Į mišinį pridėtas eteris, ir nuosėdos surinktos. Produktas, identifikuotas kaip 2-[ 2-chlor-6-(trimetilsilil)fenil] -4,5-dihidro-3,4-dimetil-oksazolio tetrafluorboratas, buvo perkristalizuotas, iš naujo ištirpinant jį CH2C12 ir pridedant eterio iki susidrumsčia, l.t. 155-157°C.
[0361] Šis junginys (1,9 g, 5,1 mmol) ir natrio ciano-borhidridas (0,32 g) sudedami į metanolį ir maišoma per naktį. Šis mišinys nufiltruotas, ir įpilta vandens į motininį tirpalą. Ekstrahavimas etilo acetatu davė aliejų, pašalinus tirpiklį. Aliejus buvo ištirpintas 50% etilo acetate/heksane ir filtruotas per silikagelį. Tirpiklį pašalinus, gautas aliejus, kuris buvo valomas RC (20% etilo acetato/heksanas).
[0362] 2-Chlor-N-[ (2-propenilamino) karbonil] -6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0363] Sidabro cianatas (3,0 g, 20 mmol) išdžiovintas per naktį 140°C temperatūroje, pridėtas į sausą tolueną, po to pridėtas 2-chlor-6-trimetilsililbenzoilo chloridas (b pavyzdys) (2,46 g, 10 mmol). Po 4 vai. virinimo su grįžtamuoju šaldytuvu, pridedamas alilo aminas (0,6 g, 10 mmol) ir mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu per naktį. Po filtravimo per silikagelį, kad pašalinti sidabro druskas, tirpiklis pašalintas, gautas aliejus. Ištrinant su heksanu, gaunama 0,7 g pavadinto junginio kietos medžiagos pavidale, l.t. 68-71°C.
[0364] 2-Chlor-N,N-dietil-6-[ (trimetilsilil)metil] -benzamidas.
[0365] e pavyzdžio junginys (1,0 eq) ir Mel (3,0 eq) sudedami kaip metode A. Produktas valomas HPLC eliuojant 1:4 EtOAc/heksanais, kad gautų 5,2 g N,N-dietilo 2-chlor-6-metilbenzamido geltonos spalvos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 92%, l.t. 48-49°C.
[0366] Šis junginys (1,0 eq) ir TMSC1 (2,0 eq) sudedami kaip metode A, ir valomi HPLC eliuojant 1:9 EtOAc/heksanais, kad gautų 2,1 g pavadinto junginio skaidraus aliejaus pavidale. Išeiga 59%.
[0367] 167 pavyzdys
[0368] 2-Chlor-N-hidroksi-N-(metiletil) -6-(trimetilsilil) - benzamidas.
[0369] Pavadintas junginys paruoštas, veikiant b pavyzdžio junginį i-propilhidroksilamino hidrochloridu dioksane, dalyvaujant dviems trietilamino ekvivalentams, naudojant aukščiau aprašytus amininimo metodus, l.t. 175-179°C.
[0370] 168 pavyzdys
[0371] 2-Chlor-N-hidroksi-N-(1-metiletil)-6-(trimetilsilil) - benzamidas, junginys su geležies hidroksidu (1:1).
[0372] 167 pavyzdžio junginys (0,47 g, 1,6 mmol) pridėtas į 40 ml 0,5 M natrio acetato tirpalą. Į šią suspensiją pridėtas acetonas iki bendro kiekio 8 0 ml. Silpnas šildant gautas homogeninis tirpalas. Pridėtas geležies (III) chloridas (0,44 g, 1,6 mmol), ištirpintas 10 ml vandens. Susidarė nuosėdos, kurios iš prigimties pasi-rodė esančios koloidinės. Pašalinant acetoną, gautos nuosėdos, kurios lengvai filtruojamos ir džiovinamos
[0373] vakuume per naktį; gaunama 0,50 g pavadinto junginio, l. t. 260°C.
[0374] 169 pavyzdys
[0375] 2-Chlor-N-etil-6-(trimetilsilil)benzenkarboksi-midotioninės rūgšties etilo esteris. 76 pavyzdžio junginio 9,66 g (36 mmol) ir 40 ml trimetiloksonio tetrafluorborato (1,0 M, 40 mol) tirpalas išlaikomas per naktį RT. Lengvosios mišinio frakcijos nudistiliuotos iki 40 ml ir įpilta 300 ml eterio; nusistovėjęs produktas identifikuotas kaip 9,5 g N-[ [ 2-chlor-6-(trimetilsilil)fenil] (etiltio)-metilen-letanamino (1:1) junginys su tetrafluorborato hidratu, l.t. 160-161 °C.
[0376] Į šio junginio 3,87 g (10 mmol) 100 ml CH2C12 pridėta 1,5 g (15 mmol) trietilamino. Po keleto minučių stovėjimo, mišinys buvo ekstrahuotas 100 ml vandens, tirpiklis pašalintas, ir gautas aliejus. Valymas atliktas RC (10% etilo acetatu/heksanu) , gauta 2,5 g gryno aliejaus.
[0377] 170 pavyzdys
[0378] N-(lH-Benzotriazol-l-ilfenilmetil)-2-chlor-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0379] 2-chlor-6-trimetilsililbenzamido (2,27 g,j 10 mmol), kuris lengvai paruošiamas, reaguoant b pavyzdžio junginiui su amonio hidroksidu, benzaldehido (1,1 g, 10 mmol), ir benzotriazolo (1,2 g, 10 mmol) mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 5 dienas toluene, panaudojant "Dean-Stark" įtaisą, kad pašalinti vandenį. Tirpiklis pašalinamas, ir gaunamas aliejus, kuris
[0380] kristalinasi. Perkristalinus iš etilo acetato gaunama 0.5 g pavadinto junginio, l.t. 184-186°C.
[0381] 171 pavyzdys
[0382] 2-Chlor-N-(2-chlor-l-metiletil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0383] Šis junginys paruoštas 164 pavyzdžio pirmame etape, 1.t. 150-151°C.
[0384] 172 pavyzdys
[0385] 2-Chlor-N-etil-N-(metiltio)-6-(trimetilsilil)-benzamidas. 45 pavyzdžio junginys (2,55 g, 10 mmol) ištirpintas 50 ml sauso THF, ir pridėta N-tiometilo ftalimido (1,93 g, 10 mmol), po to 12 ml 1M LiN(TMS)2 (THF) (12 mmol). Visos operacijos atliktos azoto atmosferoje. Po maišymo RT per naktį gc/mc analizė patvirtino norimo produkto ir ftalimido mišinį. Įpiltas vanduo, mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Tirpikli, pašalinus, gauta pusiau kieta medžiaga. Pridėjus 15% etilo acetato/ heksano, gauta kieta medžiaga, kuri buvo nufiltruota ir pašalinta. Motininis tirpalas išvalytas RC (eliuojant 15% etilo acetatu/heksanu), gauta 0,2 g.
[0386] 173 pavyzdys
[0387] 2-Chlor-N-(izopropilaminokarbonil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0388] Į 0,1 m 2-chlor-6-(trimetilsilil)benzamido, gauto reaguojant b pavyzdžio junginiui su amonio hidroksidu, etileno dichloride pridėta 1,2 eq oksalilo chlorido ir 2 lašai DMF. Po virinimo su grįžtamuoju šaldytuvu per
[0389] naktį, tirpiklis buvo pašalintas, ir gautas aliejus "Kugelrohred" - distiliuotas esant 0,2 mm (87-92°), kad gauti 21 g (84%) izocianato. Svarbu eliminuoti drėgmę, priešingu atveju susiformuoja pirminis amidas.
[0390] 2-Chlor-6-trimetilsililbenzoilo izocianatas (1,3 g, 5 mmol) ištirpintas 40 ml tolueno, ir sudedamas izopropilo aminas (1 g) per 30 sekundžių. Po 30 min. maišymo tirpiklis pašalinamas ir gaunamas aliejus. Aliejus ištirpinamas heksane ir atšaldomas sausame lede, gaunama 1,2 g pavadinto junginio kristalų, l.t. 113-116°C.
[0391] 174 pavyzdys
[0392] Į 1,1 g 2-chlor-6-(trimetilsilil)benzamido, gauto iš b pavyzdžio ir amonio hidroksido, (5 mmol), 50 ml-uose THF, įpilta 5,5 ml 1M (THF) kalio t-butoksido (5,5 mmol), o po to 0,95 g N-tiometilftalimido (5 mmol). Po stovėjimo per naktį, gc/ms patvirtino arti 50/50 mišinį produkto ir pradinio benzamido. Įpilta vandens ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Tirpiklį pašalinus, gauta pusiau kieta medžiaga. Sutrynimas su 50 ml 15% etilo acetatu/heksanu davė kietą medžiagą, kuri nufiltruota ir surinkta. Motininis tirpalas valomas RC (eliuojant 20% etilo acetatu/heksanu). Pirma porcija buvo surinkta ir nudistiliuotos lengvos frakcijos; gautas aliejus, kuris išsikristalina trinant su heksanu; gauta 0,3 g pavadinto junginio, l.t. 92-94°C.
[0393] 175 pavyzdys
[0394] 2,2,2-Trichlor-N-[ 2-chlor-6-(trimetilsilil)fenil] - acetamidas.t
[0395] Į 53,0 g (215 mmol) b pavyzdžio junginio tirpalą 500 ml acetone pridėta 15,3 g (235 mmol) natrio azido ir 50 ml vandens. Mišinys maišomas 15 min. ir dujų išsiskyrimas susilpnėjo. Po to mišinys šildomas iki virimo su grįžtamuoju šaldytuvu 22 vai. Po to acetonas pašalinamas vakuume, o likutis paskirstomas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir filtruojamas per silikagelį. Filtratas išgarintas vakuume ir gauta 42,8 g (100%) bespalvio aliejaus, identifikuoto kaip 2-(trimetilsilil)-6-chloranilinas.
[0396] Į šio junginio 2,0 g (10,0 mmol) ir 0,8 g (10,1 mmol) piridino 30 ml tirpalą sausame THF pridėta 1,82 g (10,0 mmol) trichloracetilo chlorido. Mišinys maišomas aplinkos temperatūroje 4 vai. ir po to paskirstomas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir filtruojamas per silikageli,. Filtratas išgarinamas vakuume, ir likutis sutrinamas su eteriu/heksanu, kad gautų pavadinto junginio 2,9 g baltų kristalų, l.t. 188,5-18 9°C.
[0397] 176 pavyzdys
[0398] d pavyzdžio junginys (38,19 g, 0,13 mol) veikiamas 70% vandeniniu etilaminu (53 ml) pagal pagrindinį metodą EI ir perkristalinamas iš metilcikloheksano, kad gautų pavadintą junginį šviesios gelsvai rudos spalvos kristalų pavidale, išeiga 92%, l.t. 121-122°C.
[0399] 177 pavyzdys
[0400] 2-Chlor-N-etil-4-(trimetilsilil)-3-tiofenkarboksamidas.
[0401] 3-tiofenkarboksilinės rūgšties (20 g, 178 mmol), tionilo chlorido (30 ml), ir DMF (5 lašai) mišinys maišomas per naktį, po to koncentruotas vakuume ir nudistiliuotas keletą kartų iš tolueno, kad pašalinti visus tionilo chlorido pertekliaus pėdsakus. Į šio rūgštinio chlorido ir etilamino hidrochlorido toluene (5 ml) ir CH2C12 (50 ml) mišinį įlašintas piridinas (31,64 g, 400 mmol). Po 1 vai. maišymo plaunama 10% HC1 tirpalu, po to vandeniu; po to džiovinama (MgS04), koncentruojama ir kristalinama iš etilo acetato/ heksanų, kad gautų 14,9 g N-etil-3-tiofenkarboksamidą gelsvai rudos spalvos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 76%, l.t. 115-117°C.
[0402] 1,3M s-BuLi tirpalas cikloheksane (44 ml, 57,2 mmol) įlašintas į atšaldytą iki -78°C N-etil-3-tiofenkarboks-amido (4,04 g, 26 mmol) ir TMEDA (6,65 g, 57,2 mmol) tirpalą THF (100 ml). Po 30 min. maišymo -78°C temperatūroje įlašintas heksachloretano tirpalas (13,54 g, 57,2 mmol) THF (20 ml). Gautas reakcijos mišinys šildomas iki RT 1 vai., "gesinamas" praskiesta citrinos rūgštimi ir ekstrahuotas EtOAc (3X). Sujungti organiniai ekstraktai džiovinami (MgS04), koncentruojami ir valomi HPLC eliuojant 3:7 EtOAc/heksanais, kad gauti 2,8 g N-etil-2-chlor-3-tiofenkarboksamidą geltonos spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 57%.
[0403] 1,3 M s-BuLi tirpalas cikloheksane (16,15 ml, 21 mmol) įlašintas į eteriu skystu N2 atšaldytą (-100°C) N-etil-2-chlor-3-tiofenkarboksamido (1,90 g, 10 mol) ir TMEDA (3,17 ml, 21 mol) tirpalą THF (100 ml) . Po 30 min. maišymo -100°C temperatūroje, TMSCl (2,28 g, 21 mmol) pridėta iš karto. Gautas reakcijos mišinys šildomas iki -25°C 1 vai., reakcija stabdoma praskiesta citrinos rūgštimi ir ekstrahuojama EtOAc (3X). Sujungti organiniai ekstraktai džiovinami (MgS04) , koncentruojami ir valomi HPLC eliuojant 3:17 EtOAc/heksanais, kad gautų
[0404] 0,3 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 11%, l.t. 46-48°C.
[0405] 178 pavyzdys
[0406] N-Etil-2-(trimetilsilil)-lH-pirolio-l-karboksamidas.
[0407] 60% NaH mineraliniame aliejuje (1,8 g, 45 mmol) supilama į lediniu vandeniu atšaldytą pirolio (2,01 g, 30 mmol) tirpalą THF (100 ml) per 15 min. Po 1 vai. reakcijos mišinys atšaldomas iki -78°C, ir pridėtas etilo izocianatas (1,78 g, 25 mmol). Šiam mišiniui leista sušilti iki RT ir maišoma per naktį, po to paskirstoma tarp eterio ir praskiestos citrinos rūgšties. Eterio fazė džiovinama (MgS04), filtruojama per silikagelį, koncentruojama ir perkristalinama iš eterio/heksanų, kad gauti 39% pirolio-1-(N-etilo karboksamido) išeigą.
[0408] 1,3 s-BuLi cikloheksane (18,5 m, 24 mmol) įlašinta į sausu ledu/acetonu atšaldytą pirolio-1-(N-etilo karboksamido) (1,38 g, 10 mmol) ir 2,2,6,6-tetrametilpiperidino (1,55 g, 11 mmol) tirpalą THF (50 ml). Po 30 min. maišymo -78°C temperatūroje TMSC1 (1,63 g, 15 mmol) pridėtas visas iš karto. Reakcijai leista lėtai sušilti iki RT per 30 min., po to reakcija sustabdoma praskiesta citrinos rūgštimi ir ekstrahuojama etilo acetatu (3X) . Sujungti organiniai tirpalai džiovinami (MgS04) , koncentruojami ir kristalinami iš eterio/heksanų, kad gautų 0,8 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 38%, l.t. 100-103°C.
[0409] 179 pavyzdys
[0410] 2-Chlor-6-(dimetil-2-propenilsilil)-N-etilbenzamidas.
[0411] 1,3 M s-BuLi tirpalas cikloheksane (10,5 ml, 13,6 mmol) sulašinamas i, sausu ledu/acetonu atšaldytą TMEDA tirpalą (1,0 ml, 6,5 mmol) THF (10 ml) , po to įlašinta f pavyzdžio junginio tirpalas (1,0 g, 5,45 mmol) THF (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje 30 min., po to pridedamas alildimetilchlorsilanas (10,9 mmol) ir mišinys maišomas 2,5 vai. -78°C temperatūroje, pridedama praskiestos vandeniu citrinos rūgšties, praskiedžiama vandeniu, ir ekstrahuojama EtOAc (2X) . Sujungti organiniai ekstraktai džiovinami (MgS04) , koncentruojami ir valomi HPLC eliuojant 1:19 EtOAc/cikloheksanu, kad gautų norimą junginį baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 61-63°C.
[0412] 180 pavyzdys
[0413] 2-Chlor-6-[ dimetil(1-metiletil)silil] -N-etilbenzamidas.
[0414] Pavadintas junginys paruoštas kaip 17 9 pavyzdyje iš izopropildimetilchlorsilano, išeiga 62%, l.t. 98-100°C.
[0415] 181 pavyzdys
[0416] 2-Chlor-6-(cikloheksildimetilsilil)-N-etilbenzamidas.
[0417] Pavadintas junginys paruoštas kaip 179 pavyzdyje iš cikloheksildimetilchlorsilano, išeiga 71%, l.t. 111-113°C.
[0418] 182 pavyzdys
[0419] 2-Chlor-6-(dimetiloktilsilil)-N-etilbenzamidas.
[0420] Pavadintas junginys paruoštas kaip 179 pavyzdyje iš oktildimetilchlorsilano, išeiga 78%, l.t. 62-63°C.
[0421] 183 pavyzdys
[0422] 2-(Biciklo[ 2,2,1] Hept-2-ildimetilsilil)-6-chlor-N-etilbenzamidas.
[0423] Pavadintas junginys paruoštas kaip 17 9 pavyzdyje iš 2-bicikloheptilo dimetilchlorsilano, išeiga 58%, l.t. 124-125°C.
[0424] 184 pavyzdys
[0425] 2-Chlor-6-(dimetilfenilsilil)-N-etilbenzamidas.
[0426] Pavadintas junginys paruoštas kaip 17 9 pavyzdyje iš fenildimetilchlorsilano, išeiga 44%, l.t. 89-91°C.
[0427] 2-Chlor-6-[ (1,1-dimetiletil)dimetilsilil)-N-etilbenzamidas.
[0428] Pavadintas junginys paruoštas kaip 179 pavyzdyje iš tret-butildimetilchlorsilano, išeiga 28%, l.t. 140-142°C.
[0429] 186 pavyzdys
[0430] 2-(1,1-Dimetiletil)-N-etil-N-(l-metoksi-2,2-dimetilpropil) benzamidas.
[0431] 2-tret-butilbenzoinės rūgšties (15,7 g, 88,2 mmol) ir tionilo chlorido (19,3 ml, 265 mmol) mišinys maišomas RT 1 dieną, po to koncentruojamas ir nudistiliuotas iš tolueno (2X) vakuume. Junginys iš k pavyzdžio (19,94 g, 176,5 mmol) pridėtas i, šio nevalyto 2-tret-butilbenzoilo chlorido tirpalą toluene (90 ml) , ir
[0432] mišinys šildomas 100°C temperatūroje 3 vai, po to maišomas RT per naktį. Gautas mišinys šaldomas ledinio vandens vonia, pridedama Et3N (13,4 g, 132,4 mmol), po to įlašinta metanolio (5,65 g, 176,6 mmol). Gautas reakcijos mišinys maišomas RT ir užbaigimas kontroliuojamas GLC, po to paskirstomas tarp eterio ir sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo. Eterio ekstraktas džiovinamas (MgS04), koncentruojamas ir valomas impulsine chromatografija eliuojant 1:9 EtOAc/heksanais, kad gautų 20,8 g pavadinto junginio blyškiai geltonos spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 77%.
[0433] N-Etil-N-(l-metoksi-2,2-dimetilpropil)-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0434] k pavyzdžio junginio (30 g, 265 mmol) tirpalas CH2Cl2 (60 ml) pridėtas i, lediniu vandeniu atšaldytą benzoilo chlorido tirpalą (36 g, 256 mmol) CH2C12 (180 ml). Po to šaldymo vonia pašalinta ir toliau veikta švelniomis egzoterminėmis sąlygomis. Po 1 vai. šaldoma ledinio vandens vonia, ir pridedamas Et3N (4,44 g, 43,9 mmol) vienu metu, po to įlašinta metanolio (2,55 g, 79,7 mmol), kas sąlygojo nuosėdų sus.idarymą. Maišoma RT 30 min, po to paskirstoma tarp eterio ir sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo. Eterio fazė džiovinama (MgS04) , koncentruojama ir" kugelrohr" - distiliuojama vakuume, kad gautų 61,23 g gryno N-etil-N-(1-metoksi-2,2-dimetilpropil)benzamido aliejaus pavidale, išeiga 96%.
[0435] 1,3M s-BuLi tirpalas cikloheksane (140,6 m, 182,8 mmol) sulašintas į lediniu vandeniu/acetonu atšaldytą N-etil-N-(l-metoksi-2,2-dimetilpropil)benzamido (35 g, 140,6 mol) ir TMEDA (25,44 g, 168,6 mol) tirpalą THF (280 ml) , palaikant vidinę reakcijos temperatūrą <-60°C. Geltonas tirpalas maišomas -78°C temperatūroje 1 vai.,
[0436] po to suleidžiamas i, sausu ledu/acetonu atšaldytą TMSC1 tirpalą (26,72 ml, 210,6 mol) THF (140 ml) tokiu greičiu, kuris palaikė vidinę reakcijos temperatūrą
[0437] <-55°C. Gautas mišinys šildomas iki 0°C, ir paskirstytas tarp eterio ir sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo. Eterio tirpalas džiovinamas (MgS04), koncentruojamas ir "kugelrohr" - distiliuojamas vakuume, kad gauti 44,8 g pavadinto junginio blyškiai geltonos spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 99%, l.t. 76-78°C.
[0438] 70% perchloro rūgšties (22,5 g, 157 mmol) įlašinta j, lediniu vandeniu atšaldytą antranilo (9,53 g, 80 mmol) ir tretinio butanolio (5,93 g, 80 mmol) tirpalą. Gautas mišinys maišomas RT per naktį, po to skiedžiamas eteriu, kad suformuoti skystą masę. Kieta medžiaga sukoncentruota filtravimu ir išdžiovinta vakuume, kad gautų 16,0 g N-tret butilo antranilo perchloratą - baltą kietą medžiagą.
[0439] N-tret butilo antranilo perchloratas (15,6 g, 56,6 mmol) pridėtas dalimis į trietilamino (17,2 g, 170 mmol) tirpalą CH2C12 (150 ml) . Mišinys maišomas RT 1 vai. po to koncentruojamas iki mažo tūrio, sutrinamas su eteriu, ir filtruojamas, kad pašalinti druskas. Filtratas koncentruojamas ir distiliuojamas vakuume, kad gauti 1,8 g N-tret butilo b-laktamo geltonos spalvos aliejaus pavidale, v.t. 89-90°C, prie 0,2 Torr.
[0440] Šis N-tret butilo b-laktamas (0,52 g, 3 mmol) pridėtas į vandeninį 70% EtNH2 tirpalą (0,58 g, 9 mmol) ir CH2C12 (50 ml) . Po 3 dienų maišymo RT mišinys koncentruojamas ir kristalinamas iš heksanų, kad gautų 0,61 g N-etilo
[0441] 2-(N-tret butilamino benzamido baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 37-40°C.
[0442] Šios medžiagos kalio karbonato (0,4 g, 2,86 mmol) ir metilo jodido (0,45 g, 3,15 mmol) mišinys DMF (10 ml) maišomas RT per naktį, po to paskirstomas tarp eterio ir vandens. Eteris džiovinamas (MgS04), koncentruojamas ir valomas RC, eliuojant 3:7 etilo acetatu/heksanais, po to perkristalinamas iš heksanų, kad gautų 100 mg pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 45-48°C.
[0443] 2-Chlor-6-[ (1,1-dimetiletil)metilamino] -N-etil-N-metil)benzamidas.
[0444] N-tret-butilo b-laktamo (1,1 g, 6,3 mmol), kurio paruošimas aprašytas 188 pavyzdyje ir N-etil-N-metilamino (1,2 g, 20,8 mmol) tirpalas CH2C12 (50 ml) maišomas RT per naktį. Tirpiklis išgarintas ir liekana valoma RC eliuojant EtOAc/cikloheksanu, kad gautų 1,277 g N-etil-N-metilo 2-(N-tret-butilamino)benzamido apelsinų spalvos aliejaus pavidale, išeiga 86%.
[0445] N-etil-N-metilo 2-(N-tret-butilamino) benzamido (1,89 g, 8,1 mmol), kalio karbonato (2,2 g, 15,9 mmol) ir metilo jodido (2,3 g, 16,2 mmol) mišinys DMF (40 ml) šildomas per naktį 40°C temperatūroje, po to paskirstomas tarp EtOAc ir vandens. EtOAc džiovinamas (MgS04), koncentruojamas ir valomas HPLC eliuojant 3:7 etilo acetatu/heksanu, kad gautų 1,923 g N-etil-N-metilo 2-(N-metil-N-tret-butilamino)benzamido geltonos spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 96%.
[0446] 1,3M s-BuLi tirpalas cikloheksane (3,7 ml, 4,8 mmol) įlašintas į sausu ledu/acetonu atšaldytą TMEDA tirpalą
[0447] (0,7 ml, 4,8 mmol) THF (10 ml) , po to įlašintas N-etil-N-metilo 2-(N-metil-N-tret-butilamino)benzamido (1,0 g, 4,0 mmol) tirpalas THF (5 ml). Reakcijos mišinys trumpai šildomas iki -30°C, po to atšaldytas iki -78°C ir maišomas 15 min. Įpilamas heksachloretano tirpalas (2,8 g, 12,1 mmol) THF (5 ml) . Šis mišinys maišomas 1 vai. -78°C temperatūroje, po to sušildytas iki -30°C, praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas EtOAc (2X) . Sujungti ekstraktai džiovinami (MgS04), koncentruojami ir valomi HPLC eliuojant 1:4 EtOAc/cikloheksanu, kad gautų 528 mg pavadinto junginio geltonos spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 99%.
[0448] 2-Chlor-6-[ (1,1-dimetiletil)metilamino] -N-etilbenzamidas.
[0449] 1,3M s-BuLi tirpalas cikloheksane (5,7 ml, 7,5 mmol) įlašintas į sausu ledu/acetonu atšaldytą TMEDA tirpalą
[0450] (0,5 ml, 3,6 mmol) THF (10 ml), po to įlašintas 188 pavyzdžio junginio (0,7 g, 3,0 mmol) tirpalas THF (5 ml) . Reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje 30 min., po to įpilamas heksachloretanas (2,1 g, 9,0 mmol) THF (5 ml) . Šis mišinys maišomas 30 min. -78°C temperatūroje, po to šildomas iki -30°C, praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas EtOAc (2X). Sujungti ekstraktai džiovinami (MgS04) , koncentruojami ir valomi HPLC eliuojant 3:17 EtOAc/cikloheksanu, kad gautų 495 mg pavadinto junginio geltonos spalvos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 61%, l.t. 106-108°C.
[0451] 2-Etil-2-[ (1,1-dimetiletil)metilamino] -6-metilbenzamidas.
[0452] 1,3M s-BuLi tirpalas cikloheksane (9,8 ml, 12,8 mmol) įlašintas į sausu ledu/acetonu atšaldytą TMEDA tirpalą
[0453] (0,6 ml, 3,8 mmol) THF (10 ml), po to įlašintas 188 pavyzdžio junginio tirpalas (0,75 g, 3,2 mmol) THF (5 ml) . Reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje 30 min., po to įvedamas metilo jodidas (2,3 g, 16 mmol) vienu metu. Šis mišinys maišomas 2,5 vai. -78°C temperatūroje, po to ekstrahuotas EtOAc (2X). Sujungti ekstraktai džiovinami (MgS04) , koncentruojami ir valomi HPLC eliuojant 1:4 EtOAc/cikloheksanu, kad gautų 14 6 mg pavadinto junginio šviesiai geltonos spalvos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 18%, l.t. 101-103°C.
[0454] 2-Chlor-6-[ (1,1-dimetiletil)amino] -N-etilbenzamidas.
[0455] 2-Chlor-6-fluorbenzaldehido (99,1 g, 625 mmol) ir NaN3 (81,2 g, 1249 mmol) mišinys DMSO (900 ml) lėtai šildomas iki 75°C 2 vai. Po to reakcijos temperatūra pakelta iki 100°C ir chlorantranilo susidarymas kontroliuojamas praėjus virš 3 vai. 1H-NMR aromatinės zonos analize. Tamsus tirpalas paskirstytas tarp vandens (2 litrai) ir eterio, po to filtruotas per celitą, kad disperguoti emulsiją. Vandens sluoksnis ekstrahuojamas papildomu eteriu, po to sujungti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami (MgS04) , koncentruojami ir "kugelrohr" - distiliuojami, kad gautų 81,65 g chlorantranilo šviesiai geltonos spalvos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 85%, l.t. 45-47°C.
[0456] Šio chlorantranilo (81,65 g, 532 mmol) ir tret-butanolo (43,4 g, 586 mmol) mišinys šildomas, kad gauti tirpalą, po to šaldomas ledinio vandens vonioje; pridėta 70% perchloro rūgštis tokiu greičiu, kuris palaikytų vidinę reakcijos temperatūrą <35°C. Po pridėjimo šalta vonia
[0457] pašalinta ir reakcija tęsėsi egzotermiškai 1 vai., kol susidarė nuosėdos. Po 2 vai. gautas mišinys atšaldytas ledinio vandens vonia ir suspenduotas eteryje (100 ml). Druskos sukoncentruotos filtravimu, plaunamos sausu eteriu ir džiovinamos vakuume, kad gautų 155,91 g N-tret-butil chlorantranil perchlorato druską blankiai geltonos spalvos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 95%.
[0458] Ši N-tret-butil chlorantranil perchlorato druska (155,91 g, 503 mmol) pridėta dalimis per "Gooch" vamzdi, į lediniu vandeniu atšaldytą Et3N (152,7 g, 1509 mmol) tirpalą CH2C12 (1 litras). Gautas gintaro spalvos tirpalas maišomas RT 30 min., po to koncentruotas iki mažo tūrio, praskiestas sausu eteriu (500 ml), filtruotas, kad pašalinti druskas, ir koncentruotas, kad gauti 101,11 g norimo b-laktamo auksinės spalvos aliejaus pavidale. Išeiga 96%.
[0459] Šio b-laktamo tirpalas (101,11 g, 483 mmol) eteryje (100 ml) sulašintas j, lediniu vandeniu atšaldytą vandenini, 70% EtNH2 tirpalą (465 g, 7233 mmol), palaikant vidinę reakcijos temperatūrą <-20°C. Gautas mišinys maišomas RT 30 min., po to praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas eteriu (3X). Sujungti ekstraktai džiovinami (MgS04), koncentruojami iki mažo tūrio, po to suspenduojami heksanuose (1 litras) ir filtruojami, kad gautų 111,75 g pavadinto junginio, baltos spalvos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 91%, l.t. 139-140°C.
[0460] 193 pavyzdys
[0461] 2-Chlor-N-etil-4-formil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0462] Mišinys 2-chlor-4-brombenzoinės rūgšties (5,0 g, 21,2 mmol) ir heksametilsilazano (5,0 ml, 23,7 mmol) buvo šil-domas 135°C temperatūroje 3 vai., po to distiliuotas vakuume, kad gautų 6,32 g O-trimetilsilil 2-chlor-4-brombenzoato, bespalvio aliejaus pavidale, išeiga 97%.
[0463] 2,5M n-BuLi tirpalas heksanuose (3,25 ml, 8,13 mmol) įpiltas į sausu ledu/acetonu atšaldytą 2,2,6,6-tetrametilpiperidino (1,20 g, 8,5 mmol) tirpalą THF (6 ml). Šis tirpalas maišomas -78°C temperatūroje 15 min.r po to atšaldomas iki -100°C eteriu/skystu N2, ir lėtai lašinamas O-trimetilsilil 2-chlor-4-brombenzoato (2,00 g, 6,5 mol) tirpalas THF (6 ml), palaikant vidinę reakcijos temperatūrą <-95°C. Gautas reakcijos mišinys maišomas -100°C temperatūroje 15 min., po to išpiltas i, praskiestą citrinos rūgštį, ir ekstrahuotas eteriu (2X) . Sujungti ekstraktai džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų 2-chlor-4-brom-6-trimetilsililbenzoinę rūgštį auksinės spalvos aliejaus pavidale.
[0464] 2-Chlor-4-brom-6-trimetilsililbenzoinė rūgštis praskiesta tionilo chloridu (3 ml, 41,1 mmol) ir sušildyta. Kada dujų evoliucija baigėsi, tirpalas koncentruotas ir nudistiliuotas iš tolueno (2X) vakuume, kad pašalinti tionilo chlorido perteklių. Likęs tamsus aliejus ištirpintas toluene (12 ml) , po to pridėtas k pavyzdžio junginys (2,2 g, 19,5 mmol) ir mišinys šildomas 100°C temperatūroje, kol GLC parodo reakcijos užbaigimą. Gautas mišinys šaldomas iki 0°C, ir Et3N (1,32 g, 13,0 mmol) pridėtas vienu metu, po to įlašinta metanolio (0,62 g, 19,4 mmol) toluole (1 ml) . Šildoma iki RT ir kontroliuojama iki GLC parodo užbaigimą; po to praskiesta eteriu ir ekstrahuota sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu, išdžiovinta (MgS04), koncentruota, ir likutis ištirpintas heksanuose. Heksano tirpalas atšaldytas iki -78ŪC ir filtruotas, kad pašalinti netirpias priemaišas, po to filtratas koncentruotas ir išvalytas RC eliuojant 1:49 EtOAc/heksanais, kad gauti 820 mg N-etil-N-(l-metoksi-2,2-dimetilpropil) 2-chlor-
[0465] 4-brom-6-(trimetilsilil)benzamido geltonos spalvos aliejaus pavidale.
[0466] N-etil-N-(l-metoksi-2,2-dimetilpropil)-2-chlor-4-brom-6-(trimetilsilil)-benzamido (820 mg, 1,89 mmol) tirpalas THF (2 ml) įlašintas į sausu ledu/acetonu atšaldytą 2,5M n-BuLi heksanuose (1 ml, 2,5 mmol) tirpalą THF (2 ml) . Gautas raudonas tirpalas maišomas -78°C temperatūroje 15 min., po to pridėtas DMF (500 ml, 6,5 mmol) vienu metu. Po 5 min. reakcijos mišinys išpiltas į sotų vandenini, NaHC03 tirpalą, ir ekstrahuota eteriu (2X). Sujungti organiniai ekstraktai džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, po to šio apsaugoto amido tirpalas acetone (5 ml) papildytas 6N HC1 ir maišomas RT per naktį. Gautas mišinys išpiltas į sotų vandeninį NaHC03 tirpalą ir ekstrahuotas eteriu (2X), po to sujungti ekstraktai džiovinami (MgS04), koncentruojami ir valomi RC, eliuojant 3:7 EtOAc/heksanais, kad gautų 220 mg pavadinto junginio baltos spalvos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 40%, l.t. 95-97°C.
[0467] 2-[ (1,1-Dimetiletil)sulfinil] -N-etil-6-fluorbenzamidas.
[0468] 2-metil-2-propantiolio (2,7 g, 30 mmol), g pavyzdžio junginio (3,17 g, 15 mmol) ir NaH (0,79 g, 33 mmol) mišinys THF (100 ml) maišomas RT 1 dieną, po to virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 1 dieną. Po to šis mišinys "gesinamas" sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu (50 ml) ir ekstrahuotas EtOAc (3 X 50 ml) . Sujungti organiniai ekstraktai buvo išdžiovinti (MgS04) , koncentruoti ir valyti HPLC eliuojant 1:4 EtOAc/heksanais, kad gautų 3,5 g 2-[ 2-fluor-6-(1,1-dimetiletiltio) fenil] -4,4-dimetil-2-oksazolino geltonos spalvos aliejaus pavidale, išeiga 83%.
[0469] Remiantis 6 pavyzdžio metodika, 2-[ 2-fluor-6-(1,1-dimetiletiltio)fenil] -4,4-dimetil-2-oksazolinas (3,5 g, 12,5 mol) paverčiamas N-etil-2-fluor-6-(1,1-dimetil-etiltio)benzamidu-balta kieta medžiaga, l.t. 107-109°C.
[0470] 0°C tirpalas N-etil-2-fluor-6-(1,1-dimetiletiltio) benzamido (3,45 g, 13,51 mmol) metanolyje (100 ml) sujungtas su 0°C tirpalu OXONE® (8,31 g, 13,51 mmol) vandenyje (100 ml). Šis mišinys maišomas 2 min., po to išpiltas į 25% natrio metabisulfito tirpalą (100 ml) ir ekstrahuotas eteriu (3 X 100 ml) . Sujungti organiniai ekstraktai plaunami druskos tirpalu, po to vandeniu, po to džiovinami (MgS04) , koncentruojami ir perkrista-linami iš etilo acetato/heksanų, kad gautų 2,2 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 114-116°C.
[0471] N,N-Dietil 2-[ (1,1-dimetiletil)sulfinil]-6-fluorbenzamidas.
[0472] Pavadintas junginys gautas pagal analogišką 194 pavyzdžio metodiką ir valomas RC eliuojant 1:1 etilo acetatu/heksanais, kad gauti žalios spalvos aliejų.
[0473] N- (1-Metiletil) -2-[ (1,1-dimetiletil) sulfinil] -6-fluorbenzamidas.
[0474] Pavadintas junginys gautas pagal metodiką, analogišką 194 pavyzdžiui, ir valomas perkristalinant iš eterio/ heksanų, kad gautų baltos spalvos kietą medžiagą, l.t. 120-135°C.
[0475] 197 pavyzdys
[0476] N-(2-Chloretil)-2-fluoro-6-(2-metilfenil)benzamidas.
[0477] 2,5M n-BuLi tirpalas cikloheksane (6,4 ml, 16 mmol) įlašintas i eteriu/skystu N2 atšaldytą 2-bromtolueno tirpalą (2,74 g, 16 mmol) THF (100 ml), palaikant vidinę reakcijos temperatūrą <^.85°C. Gautas tirpalas sulašinamas į eteriu/ skystu N2 atšaldytą j pavyzdžio junginio (2,93 g, 16 mmol) tirpalą THF (25 ml) . Gautas reakcijos mišinys šildomas iki -60°C ir išpiltas į sotų vandeninį NaHC03 tirpalą, po to ekstrahuotas eteriu (3 X 100 ml) . Sujungti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu (2 X 25 ml), džiovinami (MgS04) , koncentruojami, po to valomi HPLC eliuojant 3:7 EtOAc/ heksanais, kad gauti 3,2 g 2-[ 2-fluor-6-(2-metil-fenil)] -2-oksazolino, baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 78%, l.t. 65-68°C.
[0478] Dujinio HC1 perteklius leistas į 2-[ 2-fluor-6-(2-metilfenil)]-2-oksazolino (3,2 g, 12,5 mmol) tirpalą eteryje (50 ml) . Gautas mišinys maišomas per naktį, po to kristalinamas, pridėjus heksanus, kad gautų 2,4 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 51%, l.t. 78-81°C.
[0479] N-(2-Chloroetil)-2-[ (1,1-dimetiletil) sulf inil] -6-fluorbenzamidas.
[0480] LiH (0,12 g, 16 mmol) atsargiai pridėtas į 1,1-dimetiletantiolo tirpalą (1,44 g, 16 mmol) THF (100 ml) . Kada dujų evoliucija sustojo, pridėtas j pavyzdžio junginys (2,93 g, 16 mmol) vienu metu. Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu per naktį, po to atšaldomas ir paskirstomas tarp eterio ir sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo. Eteris išdžiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas, po to ištirpinama eteryje ir papildomai leidžiamas HC1 dujų perteklius. Gautas mišinys maišomas per naktį, po to kristalinamas, įvedant heksanus, kad gautų 2,2 g N-(chloretil)-2-fluor-6-(1,1-dimetiletiltio)benzamidą baltos kietos medžiagos pavidale, išeiga 47%.
[0481] 0°C tirpalas N-(chloretil)-2-fluor-6-(1,1-dimetiletil-tio) benzamido (2,0 g, 7,0 mmol) metanolyje (50 ml) sujungtas su 0°C tirpalu OXONE® (4,24 g, 7,0 mmol) vandenyje (50 ml) . Šis mišinys maišomas 2 min., po to išpilamas d, 25% natrio metabisulfito tirpalą (100 ml) ir ekstrahuotas eteriu (3 X 100 ml) . Sujungti organiniai ekstraktai plaunami druskos tirpalu, po to vandeniu, po to džiovinami (MgS04) , koncentruojami ir valomi HPLC eliuojant 1:3 etilo acetato/heksanais, kad gautų 2,1 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 98%, l.t. 80-90°C.
[0482] 199 pavyzdys
[0483] N-(2-Chloretil)-2-fluor-6-(1-metilciklobutil)-benzamidas.
[0484] 0,2M ličio 4,4'-(di-t-butil)bifenilo tirpalas (50 ml, 10 mmol) įpiltas į sausu ledu/acetonu atšaldytą 1-chlor-l-metilciklobutano (1,04 g, 10 mmol) tirpalą THF (25 ml) , palaikant vidinę temperatūrą <-55°C. Gautas mišinys maišomas -78°C temperatūroje 30 min., po to j pavyzdžio junginys (1,65 g, 9 irimo 1) pridėtas vienu metu. Po 1 vai. išlaikymo -78°C temperatūroje reakcijos mišinys išpiltas į sotų vandeninį NaHC03 tirpalą
[0485] (50 ml) , ir ekstrahuotas eteriu (3 X 50 ml) . Sujungti organiniai ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami (MgS04) , koncentruojami ir valomi RC, kad gautų 0,8 g 2-[ 2-fluor-6-(1-metilciklobutil)]-2-oksazolino
[0486] bespalvio aliejaus pavidale, išeiga 34%. Į šio oksazolino tirpalą eteryje leidžiamas dujinio HC1 perteklius. Gautas mišinys maišomas per naktį, po to kristalinamas, įvedant heksanus, kad gautų 0,5 g N-(2-chloretil)-2-fluor-6-(1-metilciklobutil)benzamido,
[0487] baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 62%, l.t. 108-110°C.
[0488] 200 pavyzdys
[0489] 3,6-Dichlor-N-etil-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0490] 2,5-Dichlorbenzoilo chloridas (51 mmol) ir 70% vandeninis EtNH2 (130 mmol) sujungti pagal EI pagrindini, metodą, kad gautų 9,4 g N-etil-2,5-dichlorbenzamido, smėlio spalvos kietos medžiagos. Išeiga 85%.
[0491] 1,5M LDA tirpalas THF (13 ml, 19,5 mmol) sulašintas i, eteriu/skystu N2 atšaldytą N-etil 2,5-dichlorbenzamido (2,0 g, 9,2 mmol) ir TMSC1 (1,5 ml, 11,5 mmol) tirpalą THF (50 ml) , palaikant vidinę reakcijos temperatūrą
[0492] <-80°C. Gautas reakcijos mišinys maišomas -100°C tempe-ratūroje 30 min., po to paskirstomas tarp eterio ir sotaus vandeninio NaHC03 tirpalo. Eterio tirpalas džiovinamas (MgS04) , koncentruojamas ir kristalinamas iš EtOAc/heksanų, kad gautų 1,15 g pavadinto junginio, baltos kietos medžiagos, l.t. 150-153°C.
[0493] 201 pavyzdys
[0494] 2-Chlor-N-etil-N-(l-metoksi-2,2-dimetilpropil)-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0495] k pavyzdžio junginio tirpalas (3,55 g, 31,4 mmol) CH2C12 (10 ml) sulašintas į lediniu vandeniu atšaldytą 2-chlorbenzoilo chlorido tirpalą (5,0 g, 28,6 mmol) CH2C12
[0496] (20 ml). Reakcija šildoma iki RT ir egzotermiškai išlaikoma 10-15 min. Gautas tirpalas šaldomas ledinio vandens vonia, ir suleidžiamas Et3N (3,0 g, 29,6 mmol), po to įlašinta MeOH (1,83 g, 57,2 mmol). Reakcijai leidžiama sušilti iki RT ir užbaigimas kontroliuojamas GLC, po to praskiedžiama eteriu ir ekstrahuojama sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu, išdžiovinta (MgS04), koncentruota ir " kugelrohr"-distiliuota vakuume, kad gautų 7,54 g N-etil-N-(l-metoksi-2,2-dimetilpropil)-2-chlor-benzamido, bespalvio aliejaus, išeiga 93%.
[0497] 1,3M s-BuLi tirpalas cikloheksane (3,53 m, 4,59 inmol) įpiltas į sausu ledu/acetonu atšaldytą TMEDA (639 ml, 4,23 mmol) ir N-etil-N-(l-metoksi-2,2-dimetilpropil)-2-chlorbenzamidą (1,0 g, 3,53 mmol) tirpalą THF (7 ml) . Reakcijos mišinys maišomas 45 min. -78°C temperatūroje, po to įpilamas TMSC1 (671 ml, 5,29 mmol) vienu metu. Reakcijai leidžiama sušilti iki 0°C ir paskirstoma tarp eterio ir 10% HCl. Po to eterio tirpalas ekstrahuojamas sočiu vandeniniu NaHC03 tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir valomas RC eliuojant 1:49 EtOAc/heksanais, kad gautų 750 mg pavadinto junginio-baltos kietos medžiagos. Išeiga 60%, l.t. 82-83°C.
[0498] 202 pavyzdys
[0499] 2-Chlor-6-(etenilmetilfenilsilil)-N-etilbenzamidas.
[0500] 1,3M s-BuLi tirpalas cikloheksane (10,5 ml, 13,6 mmol) įpiltas į sausu ledu/acetonu atšaldytą TMEDA (1 ml, 6,5 mmol) tirpalą THF (10 ml), po to įlašintas f pavyzdžio junginio tirpalas (1,0 g, 5,45 mmol) THF (10 ml), po 30 min. pridėtas fenilmetilvinilo chlorsilanas (1,5 g, 8,2 mmol), ir misinys maišomas 2 vai. -78 0 C temperatūroje. SYis turinys išpiltas į 25% citrinos rūgšties tirpalą ir paskirstytas tarp EtOAc ir vandens. EtOAc džiovinamas (MgS04) , koncentruojamas ir valomas HPLC eliuojant 1:19
[0501] EtOAc/cikloheksanu, kad gauti 0,56 g baltos kietos medžiagos, kuri perkristalinama iš EtOAc/petroleterio žemoje temperatūroje, kad gautų 0,194 g pavadinto junginio. Išeiga 11%, l.t. 85-87°C.
[0502] 203 pavyzdys
[0503] 2,3-Dichlor-N-etil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0504] 2, 3-Dichlor-6-(trimetilsilil)benzoinė rūgštis paruošta iš 2,3-dichlorbenzoinės rūgšties pagal a pavyzdžio metodiką, išeiga 45%, 3,07 g baltos kietos medžiagos, l.t. 117-119°C.
[0505] Ši rūgštis pakeista i, rūgšties chloridą pagal b pavyzdžio metodiką. Rūgšties chloridas veikiamas vandeniniu etilaminu, naudojant EI pagrindini, metodą, kad gautų pavadintą jungini,. Valoma perkristalinant iš heksanų, kad gautų 0,42 g pavadinto junginio, baltų kristalų pavidale. Išeiga 58%, l.t. 96-98°C.
[0506] 2,3-Dichlor-N-(2-propeniloksi)-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0507] Rūgštis, paruošta 203 pavyzdyje, paverčiama rūgšties chloridu pagal b pavyzdžio metodiką. Rūgšties chloridas veikiamas vandeniniu 0-alilhidroksilaminu, naudojant El pagrindini, metodą, kad gautų pavadintą jungini,. Valoma perkristalinant iš eterio/heksanų, gauta 0, 68 g pavadinto junginio-baltos kietos medžiagos. Išeiga 86%, l.t. 92-94°C.
[0508] 2,3-Dichlor-6-(trimetilsilil)benzoinės rūgšties 2,2-dimetilhidrazidas.
[0509] Rūgštis, paruošta 203 pavyzdyje, paverčiama rūgštiniu chloridu pagal b pavyzdžio metodiką. Rūgštinis chloridas veikiamas 1,1-dimetilhidrazinu, naudojant EI pagrindini, metodą, kad gautų pavadintą jungini,. Valant pekristalinant iš eterio/heksanų gauta 0,62 g pavadinto junginio, beveik baltų kristalų pavidale. Išeiga 81%, l.t. 144-145°C.
[0510] 206 pavyzdys
[0511] d pavyzdžio junginys veikiamas propargilaminu (3 eq) pagal EI pagrindini, metodą, produktas perkristalinamas iš heksanų, kad gautų 0,55 g pavadinto junginio beveik baltų adatėlių pavidale. Išeiga 81%, l.t. 120-121°C.
[0512] 207 pavyzdys
[0513] N-Etil-2-jodo-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0514] 2-jodobenzoinės rūgšties, heksametildisilazano (0,55-0,60 eq) ir TMSC1 (5 lašai) mišinys šildomas 135°C temperatūroje 2-4 vai. Reakcijos mišinys distiliuojamas vakuume, kad gautų trimetilsililo esterio 2-jodobenzoinę rūgšti,, išeiga 95%.
[0515] Į 2,2,6,6-tetrametilpiperidino tirpalą (1,1 eq) THF - 78°C temperatūroje įlašintas 1,6 M BuLi tirpalas heksanuose (1,1 eq) . Reakcijos tirpalas patalpintas i, ledinę vonią (0°C) 1 vai. ir atšaldytas iki -78°C. Įlašintas trimetilsililo benzoatas, paruoštas anksčiau,
[0516] ir maišomas -78°C temperatūroje 10-90 min. Reakcija sustabdoma praskiesta citrinos rūgštimi ir ekstrahuota eteriu. Eterio sluoksniai ekstrahuoti 0,5 N NaOH: pagrindinis vandeninis sluoksnis parūgštintas 2 N HC1 ir ekstrahuotas eteriu. Sujungti organiniai ekstraktai plaunami druskos tirpalu, išdžiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų 2-jodo-6-(trimetilsilil) benzoinę rūgšti,. Produktas valomas, perkristalinant iš heksanų, kad gautų 3,62 g baltų adatėlių, išeiga 75%, l.t. 126-133°C.
[0517] Ši rūgštis paverčiama rūgštiniu chloridu pagal b pavyzdžio metodiką. Rūgštinis chloridas veikiamas 70% vandeniniu etilaminu, naudojant EI pagrindinį metodą, kad gauti pavadintą junginį. Valant perkristalinant iš heksanų gauta 0,48 g pavadinto junginio baltų kristalų. Išeiga 88%, l.t. 135-137°C.
[0518] 208 pavyzdys
[0519] 2-Jodo-N-2-propinil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0520] Rūgštinis chloridas, paruoštas 207 pavyzdyje, veikiamas propargilaminu (3 eq) , naudojant EI pagrindinį metodą, kad gautų pavadintą junginį. Valoma perkristalinant iš heksanų, gauta 0,48 g pavadinto junginio, beveik baltos spalvos kietos medžiagos. Išeiga 85%, l.t. 109-111°C.
[0521] 209 pavyzdys
[0522] N-Ciklopropil-2-j odo-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0523] Rūgštinis chloridas, paruoštas 207 pavyzdyje, veikiamas ciklopropilaminu (3 eq) , naudojant EI pagrindinį metodą, kad gautų pavadintą junginį. Valoma perkristalinant iš heksanų, gauta 0,49 g pavadinto junginio baltų adatėlių. Išeiga 87%, l.t. 162-164°C.
[0524] Į 45 pavyzdžio junginio (1,28 g, 5 mmol) tirpalą THF (30 ml) -78°C temperatūroje įpiltas 1,7M t-BuLi tirpalas pentane (6,5 ml, 11 mmol, 2,2 eq) taip, kad temperatūra nepakiltų aukščiau -70°C. Maišoma 1,5 vai. -78°C temperatūroje, ir įpiltas etileno dibromidas (0,52 ml, 6,0 mmol, 1,2 eq). Reakcija maišoma 15 min. - 78°C temperatūroje ir užbaigta įprastu būdu. Produktas valomas RC ir perkristalinamas iš metanolio vandens tirpalo, kad gautų pavadintą junginį baltų adatėlių pavidale (0,30 g, 18%), l.t. 98-99°C.
[0525] 211 pavyzdys
[0526] [ 2-Chlor-6-(trimetilsilil)benzoil] etilkarbamino rūgšties 1,1-dimetiletilo esteris.
[0527] Į 45 pavyzdžio junginio (3,83 g, 15 mmol) ir di-t-butilo karbonato (3,60 g, 16,5 mmol) tirpalą acetonitrile pridėtas 4-dimetilaminopiridinas (0,18 g, 1,5 mmol). Tirpalas maišomas RT 1 dieną, papildomai pridėtas di-t-butilo karbonatas (3,60 g) ir maišymas tęsėsi 3 dienas. Dar pridėtas d-t-butilo karbonatas (3,60 g), maišoma per naktį ir koncentruojama. Likutis praskiestas eteriu, plaunamas sočiu citrinos rūgšties tirpalu, sočiu NaHC03 druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas, kad gautų pavadintą junginį. Produktas valomas impulsine chromatografija (etil acetatu/heksanais) ir perkristalinamas iš heksanų
[0528] (-78°C), kad gautų pavadintą junginį baltos kietos medžiagos pavidale (2,65 g, 50%), l.t. 51-52°C.
[0529] 212 pavyzdys
[0530] Į 45 pavyzdžio junginio (1,28 g, 5 mmol) ir TMEDA (0,91 ml, 6,0 mmol, 1,2 eq) tirpalą THF -78°C temperatūroje įpiltas 1,7M t-BuLi tirpalas pentane (7,1 ml, 12 mmol, 2,4 eq) taip, kad temperatūra nepakiltų aukščiau -70°C. Maišoma 2 vai. -78°C temperatūroje, ir įpiltas metilo jodidas (0,44 ml, 7,0 mmol, 1,4 eq) . Reakcija maišoma 15 min. -78°C temperatūroje ir užbaigta įprastu būdu. Produktas perkristalinamas iš metanolio vandens tirpalo ir po to iš heksanų, kad gautų pavadintą junginį baltų kristalų pavidale (0,62 g, 46%), l.t. 94-95°C.
[0531] 213 pavyzdys
[0532] 5-Chlor-N-etil-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0533] 2-Brom-5-chlorbenzoinė rūgštis paverčiama rūgštiniu chloridu pagal b pavyzdžio metodiką. Rūgštinis chloridas veikiamas 70% vandeniniu etilaminu, naudojant EI pagrindinį metodą, kad gauti amidą. Valoma perkristalinant iš metilcikloheksano/etilo acetato, gauta 4,69 g 2-brom-5-chlor-N-etilbenzamido-baltos kietos medžiagos, išeiga 75%, l.t. 98-99°C.
[0534] Į šio amido (1,05 g, 4,0 mmol) tirpalą THF (20 ml) -78°C temperatūroje sulašintas 1,6M n-BuLi tirpalas heksanuose (5,5 ml, 8,8 mmol, 2,2 eq) taip, kad temperatūra nepakiltų aukščiau -70°C. Geltonas tirpalas maišomas 30 min. -78°C temperatūroje ir sulašinamas TMSC1 (0,61 ml, 4,8 mmol, 1,2 eq) . Tirpalas maišomas 45 min. -78°C temperatūroje, ir užbaigta įprastu būdu. Produktas valomas RC (etilo acetatu/heksanais) ir perkristalinamas iš heksanų, kad gautų pavadintą
[0535] jungini, baltų adatėlių pavidale (0,27 g, 2 6%), l.t. 104-105°C.
[0536] 214 pavyzdys
[0537] Į 49 pavyzdžio amido (1,10 g, 5 mmol) tirpalą CH2C12 (50 ml), 0°C temperatūroje sulašinamas per 2 min. šaltas 70% azoto rūgšties (0,95 ml, 15 mmol) ir koncentruotos sieros rūgšties (5 ml) mišinys. Mišinys maišomas 10 min. 0°C temperatūroje ir išpilamas i, ledą. Mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu, sujungti organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu, sočiu 'NaHC03 tirpalu, druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami iki kietos sausos medžiagos " (2, 68 g, 101%), susidedančios iš 2:1 5-nitro-ir 3-nitro-izomerų. Pavadintas junginys valomas RC (etilo acetatu/ heksanais), išeiga 60%, baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 100-102°C.
[0538] 215 pavyzdys
[0539] Į 45 pavyzdžio amido (1,28 g, 5 mmol) tirpalą CH2C12 (20 ml) 0°C temperatūroje sulašinamas šaltas 70% azoto rūgšties (0,64 ml. 10 mmol) ir koncentruotos sieros rūgšties (5 ml) mišinys. Mišinys maišomas 10 min. 0°C temperatūroje ir išpilamas į ledą. Mišinys ekstrahuojamas eteriu, sujungti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaHC03 tirpalu, druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami iki kietos sausos medžiagos (1,52 g, 101%). Pavadintas junginys gautas perkristalinant iš etilo acetato/heksanų, išeiga 83%, baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 147-149°C.
[0540] 216 pavyzdys
[0541] 215 pavyzdžio motininiai tirpalai valomi RC (etilo acetatu/ heksanais), kad gautų 0,11 g pavadinto junginio, išeiga 7%, baltos kietos medžiagos pavidale. Perkristalinant iš etilo acetato/heksanų gautas grynas pavadintas junginys, l.t. 126-127°C.
[0542] 217 pavyzdys
[0543] 214 pavyzdžio nevalyto amido tirpalas (2,67 g, 10 mmol) etanolyje (50 ml) su 10% paladžio anglimi (0,3 g) hidrininamas, esant 50 psi, 3 vai. Katalizatorius nufiltruojamas per Celitą, ir tirpalas koncentruojamas. Produktas valomas RC (etilo acetatu/heksanais) ir perkristalinamas iš etilo acetato/heksanų, kad gautų pavadintą junginį, baltos kietos medžiagos pavidale (0,64 g, 27%), l.t. 143-145°C.
[0544] 218 pavyzdys
[0545] 3-Chlor-N-etil-2-fluor-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0546] 3-Chlor-2-fluorbenzoinės rūgšties trimetilsililo esteris (11,66 g) gautas su 84% išeiga, naudojant 207 pavyzdyje aprašytą būdą. Šis esteris (2,47 g) pakeistas į 0,45 g 3-chlor-2-fluor-6-(trimetilsilil)benzoinę rūgštį su 18% išeiga, naudojant 207 pavyzdžio būdą. Produktas paverčiamas rūgštiniu chloridu pagal b pavyzdžio metodiką. Rūgštinis chloridas veikiamas 70% vandeniniu etilaminu naudojant EI pagrindinį metodą, kad gautų pavadintą junginį. Valoma impulsine chromatografija (etilo acetatu/heksanais), po to
[0547] perkristalinant iš pentano, gauta 84 mg pavadinto junginio, beveik baltos spalvos kietos medžiagos (18%), l.t. 96-97°C.
[0548] 219 pavyzdys
[0549] 3-Chlor-N-etil-3-metoksi-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0550] 2-Brom-5-metoksibenzoinė rūgštis paverčiama rūgštiniu chloridu pagal b pavyzdžio metodiką. Rūgštinis chloridas veikiamas 70% vandeniniu etilaminu, naudojant EI pagrindini, metodą, kad gauti 24, 44 g 2-chlor-N-etil-3-metoksibenzamido, išeiga 95%.
[0551] Šis amidas (2,58 g, 10 mmol) ištirpinamas koncentruo-toje sieros rūgštyje (5 ml) ir N-chlor-sukcinamidas (1,47 g, 11 mol) dedamas nustatytomis dalimis per 15 min. Mišinys maišomas 2 vai. ir išpiltas i, ledini, vandeni,. Mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu, plaunamas 1,25 N NaOH, sočiu natrio sulfitu, druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas, kad gautų baltą kietą medžiagą. Produktas valomas perkristalinant iš etilo acetato/heksanų, kad gautų 6-brom-2-chlor-N-etil-3-metoksibenzamidą, baltų adatėlių pavidale (1,92 g, 66%), l.t. 181-182°C.
[0552] Į šio amido (0,58 g, 2,0 mmol) tirpalą THF (20 ml)
[0553] -78°C temperatūroje įpiltas 1,6 M n-BuLi tirpalas heksanuose (2,8 ml, 4,4 mmol). Reakcija maišoma 1 vai. -78°C temperatūroje, po to jai leista sušilti iki -30°C ir atšaldyta iki -78°C. Įpiltas TMSC1 (0,30 ml, 2,4 mmol) ir reakcijos mišiniui buvo leista sušilti iki -30°C, užbaigta įprastu būdu. Produktas valomas RC (etilo acetatu/heksanais) ir perkristalinamas iš heksanų, kad gautų pavadintą junginį-beveik baltos spalvos kietą medžiagą (45 mg, 4%), l.t. 136-137°C.
[0554] 220 pavyzdys
[0555] Į 201 pavyzdžio junginio (0,79 g, 2,2 mmol) ir TMEDA (0,44 ml, 2,9 mmol) tirpalą THF (20 ml) -78°C temperatūroje įpiltas tirpalas 0,86 M s-BuLi cikloheksane (3,3 ml, 2,9 mmol). Maišoma 30 min. -78°C temperatūroje, ir įpiltas 1,2-dibrometanas (0,26 ml, 3,0 mmol). Reakcija maišomas 15 min. -78°C temperatūroje ir sustabdyta sočiu NaHC03. Mišinys ekstrahuojamas eteriu, plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas, kad gautų geltoną aliejų. Šis aliejus ištirpintas acetono (30 ml ir 6 N HCl (15 ml)) mišinyje ir maišomas per naktį. Mišinys koncentruotas, ekstrahuotas eteriu, organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų pavadintą junginį skaidraus aliejaus pavidale. Produktas valomas RC (etilo acetatu/heksanais) ir perkristalinamas iš pentano (-78°C) , kad gautų 76 mg baltos kietos medžiagos (išeiga 10%), l.t. 105-106°C.
[0556] 221 pavyzdys
[0557] N-Etil-2-fenil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0558] 2-Fenilbenzoinė rūgštis paverčiama rūgštiniu chloridu pagal b pavyzdžio metodiką. Rūgštinis chloridas veikiamas 70% vandeniniu etilaminu, naudojant El pagrindinį metodą, kad gautų 10,59 g N-etil-2-fenilbenzamido, išeiga 94%, l.t. 77-79°C.
[0559] Šis amidas (2,25 g, 10 mmol) ir TMEDA (1,2 eq) THF sumaišyti ir atšaldyti iki -78°C, ir įlašintas 1,3 M s-BuLi tirpalas cikloheksane (2,2 eq) . Gautas reakcijos mišinys maišomas 30 min. -78°C temperatūroje, ir
[0560] įlašintas TMSC1 (1,2 eq). Reakcija maišoma 30 min. -78°C temperatūroje, ir jai leista sušilti iki -30°C, užbaigta įprastu būdu. Produktas valomas impulsine chromatografija ir perkristalinamas iš heksanų, kad gautų pavadintą junginį, baltos kietos medžiagos pavidale (1,15 g, 39%), l.t. 159-160°C.
[0561] 5-(Dimetilamino)-N-etil-N-(l-metoksi-2, 2-dimetilpropil)-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0562] 201 pavyzdžio junginio (0,72 g, 2,0 mmol) ir TMEDA (1,20 ml, 8,0 mmol) tirpalas THF (30 ml).. -78°C temperatūroje, veikiamas 1,7 M t-BuLi pentane (5,6 ml, 9,6 mmol) ir leista lėtai sušilti iki -20°C per 4 vai. Reakcija sustabdyta su 1,2-dibrometanu (0,86 ml, 10 mmol), praskiesta sočiu NaHC03, ekstrahuota eteriu, organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų pavadintą junginį. Produktas valomas RC (etilo acetatu/heksanais) ir perkristalinamas iš pentano (-78°C) , kad gautų pavadintą junginį baltos kietos medžiagos pavidale (0,14 g, 20%), l.t. 96-98°C.
[0563] 223 pavyzdys
[0564] 2-Chlor-N-etil-3-formil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0565] Kad gauti pavadintą junginį, pritaikytas 230 pavyzdžio metodas, pakeičiant DMF (2 eq) Mel. Produktas valomas perkristalinant iš etilo acetato/heksanų, kad gautų 1,16 g pavadinto junginio baltų adatėlių pavidale, išeiga 82%, l.t. 140-142°C.
[0566] 224 pavyzdys
[0567] 2-Chlor-3-(difluormetil)-N-etil-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0568] 223 pavyzdžio junginio (0,26 g, 0,92 mmol) tirpalas CH2C12 (10 ml) 0°C temperatūroje veikiamas DAST (0,12 ml, 0,92 mmol) ir išlaikomas 22 vai. Reakcija išpilta į vandenį, ekstrahuota eteriu, organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaHC03, druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų pavadintą junginį. Produktas valomas perkristalinant iš heksanų, kad gautų 0,20 g pavadinto junginio (70%) beveik baltų kristalų pavidale, l.t. 120-121°C.
[0569] 225 pavyzdys
[0570] N-Etil-5-(trifluormetil)-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0571] 3-Trifluormetilbenzoinė rūgštis paverčiama rūgštiniu chloridu pagal b pavyzdžio metodiką. Rūgštinis chloridas veikiamas 70% vandeniniu etilaminu, naudojant pagrindinį metodą EI, kad gautų pavadintą junginį. Valoma perkristalinant iš heksanų, gauta 2,24 g N-etil-3-(trifluormetil)benzamido baltų adatėlių pavidale, išeiga 19%, l.t. 98-99°C.
[0572] Šis amidas veikiamas TMSC1 (1,3 eq) kaip 221 pavyzdyje, kad gautų pavadintą junginį. Produktas valomas RC (etilo acetatu/heksanais) ir perkristalinamas iš pentano (~78°C), kad gautų 0,14 g (5%) pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 101- 102°C.
[0573] 226 pavyzdys
[0574] 5- (Dimetilamino)-N-etil-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0575] 222 pavyzdžio junginys (0,31 g, 0,85 mmol) ištirpintas CH2C12 (20 ml) ir veikiamas jodotrimetilsilanu (2,1 ml, 15 mmol) Petri lėkštelės dangteliu uždengtoje kolboje. Reakcija maišoma 2 vai. ir sustabdoma sočiu NaHC03. Mišinys ekstrahuotas eteriu, organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu ir sočiu natrio bisulfitu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų pavadintą junginį. Produktas valomas RC (etilo acetatu/heksanais) ir perkristalinamas iš heksanų, kad gautų 68 mg (5%) pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 141-143°C.
[0576] 227 pavyzdys
[0577] 2-Chlor-N-etil-3-(hidroksimetil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0578] Į natrio borhidrido tirpalą (50 mg, 1,2 mmol) etanolyje (20 ml) pridėtas 222 pavyzdžio junginys (0,62 g, 2,2 mmol). Mišinys maišomas 45 min., praskiedžiamas vandeniu ir veikiamas kalio dihidrogenfosfatu. Mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu, organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų pavadintą jungini,. Produktas valomas perkristalinant iš etilo acetato/heksanų, kad gautų baltus kristalus (0,51 g, 82%), l.t. 244-245°C.
[0579] 228 pavyzdys
[0580] 2-Chlor-N-etil-3-(fluormetil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0581] 227 pavyzdžio junginio tirpalas (0,29 g, 1,0 mmol) CH2C12 (20 ml) veikiamas DAST (0,26 ml, 2,0 mmol) ir maišomas 1 vai. Reakcija išpilta į vandenį, ekstrahuota eteriu, organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu,
[0582] džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų pavadintą junginį. Produktas valomas RC (etilo acetatu/heksanais) ir perkristalinamas iš heksanų, kad gautų 0,20 g pavadinto junginio (71%) baltų kristalų pavidale, 1.t. 104-105°C.
[0583] 229 pavyzdys
[0584] 223 pavyzdžio junginio (0,28 g, 1,0 mmol) ir hidroksilamino hidrochlorido (0,12 g, 1,7 mmol) tirpalas piridine (10 ml) maišomas 2 vai. RT. Acto rūgšties anhidridas (0,75 ml, 8,0 mmol) įpiltas, ir tirpalas šildomas 1,5 vai. 100°C temperatūroje. Mišinys koncentruojamas, įpiltas vanduo ir mišinys ekstrahuojamas eteriu. Organiniai sluoksniai plaunami 0,5 N HC1, sočiu NaHC03, druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų pavadintą junginį. Produktas valomas perkristalinant iš etilo acetato/ heksanų, kad gautų 0,21 g baltų adatėlių pavidale (74%), l.t. 111-112 °C.
[0585] 230 pavyzdys
[0586] Į 201 pavyzdžio junginio ir TMEDA (1 eq) tirpalą THF / eteryje (1:1) -100°C temperatūroje sulašinamas 1,3 M s-BuLi cikloheksane tirpalas heksanuose (2,0-2,2 eq) taip, kad temperatūra nepakilo aukščiau -95°C. Maišoma 30 min. -100°C temperatūroje, pridėta Mel (2,2 eq), ir reakcijai leista sušilti iki -30°C. Reakcija užbaigta įprastu būdu. Produktas hidrolizuojamas į N-etilbenzamidą, ištirpinant dioksane (7,5 ml/mmol) ir pridedant kone. HC1 (2,5 ml/mmol). Mišinys maišomas RT 1,5 vai. ir įpilamas druskos tirpalas. Mišinys
[0587] ekstrahuojamas eteriu, organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaHC03, druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Produktas valomas perkristalinant iš heksanų, po to perkristalinant iš vandeninio metanolio (2 kartus), kad gautų 0,18 pavadinto junginio baltų adatėlių pavidale, išeiga 27%, l.t. 120-122°C.
[0588] 231 pavyzdys
[0589] 2-Chlor-N-etil-3-(metiltio)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0590] Paverčiant metilo metantiolsulfonatą (2,2 eq) metilo jodidu, pritaikytas 230 pavyzdžio metodas, kad gautų pavadintą junginį. Produktas valomas perkristalinant iš etilo acetato/heksanų, kad gautų 1,12 g pavadinto junginio, baltų adatėlių pavidale, išeiga 74%, l.t. 137-139°C.
[0591] 232 pavyzdys
[0592] 3-Brom-6-chlor-N-etil-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0593] 2-Chlor-5-brombenzoinė rūgštis (20 g, 0,08 mol) CH2C12 (50 ml) veikiama oksalilo chloridu (30 ml, 0,34 mol) ir DMF (katalitiniu) 2 vai. RT. Reakcijos mišinys koncentruojamas vakuume, kad gauti rūgštini, chloridą. Rūgštinis chloridas veikiamas etilo aminu kaip aprašyta E2 metode, kad gautų 2-chlor-5-brom-N-etilbenzamidą.
[0594] LDA buvo paruošta, pridedant 2,5 M n-BuLi (1,7 ml, 0, 004 mol) i, diizopropilaminą (0,6 ml, 0, 004 mol) 10 ml THF -78°C temperatūroje. Mišinys greitai pašildomas iki 0°C, po to šaldomas iki -78°C. Įpiltas minėto junginio tirpalas THF (5 ml) . Po 0,5 vai. -78°C temperatūroje įpilta TMSC1 (0,31 ml, 0,0024 mol). Reakcijos mišinys šildomas iki - 40°C, išpiltas į vandenini, NaHC03 ir ekstrahuotas eteriu. Eterio ekstraktas plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Produktas valomas impulsine chromatografija (0-15% etilo acetatu/heksanais), kad gautų pavadintą jungini, baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 32%, l.t. 155-157°C.
[0595] 233 pavyzdys
[0596] 215 pavyzdžio junginio (6,85 g, 0,023 mol) ir Pt02 (katalitinio) mišinys etanolyje patalpintas Parr Hidrogenatoriuje 16 vai. Reakcijos mišinys filtruotas per celitą ir koncentruotas. Gauta kieta medžiaga ištirpinta CH2C12 ir filtruota per silikagelį tris kartus. Filtratas koncentruotas, kad gautų pavadintą junginį geltonos kietos medžiagos pavidale su 13% išeiga, l.t. 147-149°C.
[0597] 234 pavyzdys
[0598] 2,4-Dichlor-N-etil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0599] 2,4-dichlor-N-etil-benzamidas (5,8 g, 0, 027 mol) paruoštas su 92% išeiga iš 2,4-dichlorbenzoilo chlorido (4 ml, 0,03 mol) ir etilamino (70 svorio % H20), naudojant E2 metodą.
[0600] 1,5 M LDA įlašinta į minėto amido (2 g, 0,01 mol) ir TMSC1 (1,5 ml, 0,011 mol) tirpalą THF, atšaldyta iki
[0601] -100°C azoto atmosferoje. Po 30 min. reakcijos mišinys išpiltas į praskiestą vandeninį NaHC03 tirpalą ir ekstrahuotas eteriu. Eterio ekstraktas plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Produktas filtruotas per silikagelį gradientine elucija etilo acetatu/heksanais ir
[0602] koncentruotas, kad gautų pavadintą junginį baltos kietos medžiagos pavidale, išeiga 19%, l.t. 101-103°C.
[0603] 2-Chlor-4-(1,1-dimetiletil)-N-etil-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0604] 4-t-Butil-N-etilbenzamidas (9 g, 0,044 mol) paruoštas su 97% išeiga iš 4-t-butilbenzoilo chlorido (9 ml, 0.045 mol) ir etilo amino (70 svorio % vandenyje), naudojant E2 metodą.
[0605] 1,3 M s-BuLi cikloheksane (41 ml, 0,053 mol) sulašintas 1, minėto amido (5 g, 0,024 mol) ir TMEDA (4 ml, 0,r027 mol) tirpalą THF: atšaldoma iki -78°C azoto atmosferoje. Po 30 min. įpiltas heksachloretano tirpalas (6,4 g, 0,027 mol) THF. Po 0,5 vai išlaikymo -78ŪC temperatūroje reakcijos mišinys šildomas iki -30°C ir išpiltas i, praskiestą vandenini, NaHC03 ir ekstrahuotas eteriu. Eterio ekstraktas plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Gauta kieta medžiaga perkristalinama iš cikloheksano, kad gautų 5 g 2-chlor-4-t-butil-N-etilbenzamidą baltos kietos medžiagos pavidale.
[0606] Į ankstesnio junginio (2,5 g, 0,01 mol) ir TMEDA (1,66 ml, 0,011 mol) tirpalą THF, atšaldytą iki -78°C azoto atmosferoje, sulašintas 1,3 M s-BuLi cikloheksane (17 ml, 0,022 mol). Po 0,5 vai. įpiltas TMSC1 (1,6 ml, 0,0125 mol). Reakcijos mišinys maišomas 45 min -78°C temperatūroje, po to atšildytas iki -30°C ir išpiltas į praskiestą vandeninį NaHC03 tirpalą ir ekstrahuotas eteriu. Eterio ekstraktas plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Produktas valomas impulsine chromatografija (0-10% etilo acetatu/heksanais) , kad gautų pavadintą junginį
[0607] baltos kietos medžiagos pavidale (0,78 g), išeiga 25%, l.t. 124-125°C.
[0608] 236 pavyzdys
[0609] 6-Brom-N-etil-3-metoksi-2-(trimetilsilil)benzamidas.
[0610] 2-Brom-5-metoksibenzoinė rūgštis paverčiama rūgštiniu chloridu pagal b pavyzdi, ir po to etilo amidu, naudojant EI metodą.
[0611] Etilo amido (1 g, 0,004 mol) ir TMSC1 (0,63 ml, 0,005 mol) tirpalas THF (15 ml) atšaldytas iki -100°C azoto atmosferoje ir įlašinta 2 M LDA (4,5 ml, 0,009 mol). Po 0,5 vai. maišymo -78°C temperatūroje reakcijos mišinys išpiltas į vandeninį NaHC03 ir ekstrahuotas eteriu. Eterio ekstraktas plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Produktas sutrinamas su eteriu, ir gauta kieta medžiaga perkristalizuota iš vandeninio etanolio, kad gautų pavadintą j\angini, baltos kietos medžiagos pavidale (100 mg), išeiga 8%, l.t. 200°C.
[0612] 237 pavyzdys
[0613] 6-Chlor-3-(dimetilamino)-N-etil-2-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0614] 2-Chlor-5-nitro-N-etilbenzamidas paruoštas iš atitinka-mos rūgšties, naudojant 232 pavyzdžio metodą. Šio junginio tirpalas (25 g, 0,11 mol) etilo acetate (250 ml), vanduo (75 ml) ir ledinė acto rūgštis (325 ml) šildomi, po to pridedama geležies miltelių (25 g, 0,44 mol). Reakcija egzoterminė ir dujų evoliucija buvo stipri 1 vai., nors ir buvo šaldoma ledo vonia. Kada dujų evoliucija sustojo, reakcijos mišinys išpiltas į vandeni, ir CH2C12 ir filtruotas, kad pašalinti likusią
[0615] geležį. Filtratas ekstrahuotas CH2C12 keletą kartų. Organiniai sluoksniai sujungti ir plaunami vandeniu ir druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų 2-chlor-5-amin-N-etilbenzamidą aliejaus pavidale (12,5 g, 57% išeiga).
[0616] Minėto amino (3 g, 0,015 mol), kalio karbonato (3,8 g, 0, 028 mol) ir Mel (1,4 ml, 0, 022 mol) mišinys DMF maišomas RT per naktį. Reakcijos mišinys išpiltas į vandeni, ir ekstrahuotas eteriu. Eterio sluoksnis plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas, kad gautų aliejų. Valymas impulsine chromatografija (0-50% etilo acetatu/ heksanais) leido gauti N-etilo 2-chlor-5-(dimetilamino)benzamidą, geltonos spalvos kietą medžiagą, išeiga 29%.
[0617] Minėto junginio tirpalas (0,65 g, 0,003 mol) THF maišomas -78°C temperatūroje azoto atmosferoje. Pridėtas 1,7 M t-BuLi pentane. Po 0,5 vai. išlaikymo - 78°C temperatūroje įpiltas TMSCl tirpalas THF. Po 1 vai. -78°C temperatūroje reakcijos mišinys išpiltas į vandeninį NaHC03 ir ekstrahuotas eteriu. Eterio ekstraktas plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Produktas sutrinamas su heksanų/CH2Cl2/etilo acetato mišiniu ir filtruotas, kad gautų pavadintą junginį baltos kietos medžiagos pavidale (0,100 g), 11% išeiga, l.t. 179-180°C.
[0618] 238 pavyzdys
[0619] 2-Chlor-N-etil-3-(metilsulfonil)-6-(trimetilsilil)-benzamidas.
[0620] Į 231 pavyzdžio junginio tirpalą (0,30 g, 1,0 mmol) CH2C12 (20 ml) RT pridėta m-chloroperbenzoinė rūgštis
[0621] (0,59 g, 3,4 mmol) . Maišoma 7 vai., plaunama sočiu NaHC03 tirpalu, druskos tirpalu, džiovinama (MgS04) ir koncentruojama, kad gautų pavadintą junginį. Produktas valomas perkristalinant iš etilo acetato/heksanų, kad gautų pavadintą junginį baltų adatėlių pavidale (0,26 g, 79%), l.t. 139-140°C.
[0622] 239 pavyzdys
[0623] Kad gauti pavadintą junginį, buvo pritaikytas 230 pavyzdžio metodas, pakeičiant 1,2-dijodoetaną (2,3 eq) Mel. Produktas valomas impulsine chromatografija (etilo acetatu/heksanais) ir perkristalinamas iš vandeninio metanolio, kad gautų 2,72 g pavadinto junginio, baltų kristalų pavidale, 71% išeiga, l.t. 128-130°C.
[0624] 240 pavyzdys
[0625] Į 217 pavyzdžio tirpalą (0,118 g, 0,5 mmol) CH2C12 (10 ml) įpiltas trietilaminas (0,14 ml, 1,0 mmol), banzoilo chloridas (70 ml, 0,6 mol) ir 4-dimetilaminopiridinas (12 mg) . Reakcija maišoma RT 16 vai, praskiedžiama vandeniu ir ekstrahuota etilo acetatu. Ekstraktai plaunami 0,04 N HC1, sočiu NaHC03, druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų pavadintą junginį. Produktas valomas perkristalinant iš etilo acetato/heksanų, kad gautų pavadintą junginį pūkuotų baltų kristalų pavidale (0,129 g, 76%), l.t. 185-187°C.
[0626] 2-Chlor-N-etil-3-(2-(E)-nitro-etenil)-6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0627] Į 223 pavyzdžio junginio tirpalą (0,199 g, 0,7 mmol) metanolyje (5 ml) 0°C temperatūroje pilamas nitro-metanas (0,3 ml, 5,0 mol) ir 2,5 N NaOH (2,3 ml, 5,8 mol) porcijomis virš 2 vai. Suspensija ištirpinama, įpilant ledinio vandens, ir pridedama šaltos 2 N HCl (10 ml) . Nuosėdos filtruojamos ir plaunamos vandeniu, kad gautų pavadintą jungini,. Produktas valomas perkristalinant iš vandeninio metanolio, kad gautų pavadintą jungini, šviesiai geltonos spalvos pūkuotų kristalų kietą medžiagą (60 mg, 26%), l.t. 104-106°C.
[0628] 242 pavyzdys
[0629] Į 239 pavyzdžio junginio (0,191 g, 0,5 mmol) ir paladžio tetrakistrifenilfosfino (23 mg, 0,02 mmol) tirpalą toluene (10 ml) įpiltas 2 M natrio karbonatas (0,5 ml) ir fenilboro rūgštis (73 mg, 0,6 mmol). Mišinys šildomas 90°C temperatūroje 30 vai., pridėtos papildomos katalizatoriaus porcijos (20 mg) ir 2 M natrio karbonato (0,5 ml), ir šildymas tęsiamas 24 vai. Šaltas reakcijos mišinys praskiestas CH2C12 ir plaunamas 2 M natrio karbonatu (50 ml su 5 ml kone. NH4OH) . Organinis sluoksnis džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas. Produktas valomas RC (etilo acetatu/ heksanais) ir perkristalinamas iš heksanų, kad gautų pavadintą jungini, baltų adatėlių pavidale (98 mg, 59%), l.t. 134-135°C.
[0630] 243 pavyzdys
[0631] Į 223 pavyzdžio junginio tirpalą (0,284 g, 1,0 mmol) THF (20 ml) -78°C temperatūroje pilamas 1,4 M metilličio tirpalas eteryje (3,2 ml, 4,4 mmol) porcijomis per 1 vai. Reakcijos mišinys maišomas dar papildomą valandą -78°C temperatūroje ir atšaldomas sočiu citrinos rūgšties tirpalu. Mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu, ir organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų antrini, alkoholi, aliejaus pavidale.
[0632] Nevalyto alkoholio tirpalas etilo acetate įpiltas i, piridino chlorchromato (0,54 g, 2,5 mmol) suspensiją CH2C12 (50 ml). Suspensija maišoma 3 dienas, įpiltas eteris (100 ml), ir suspensija filtruota per silikagelio tirpikli, ir koncentruota, kad gautų pavadintą junginį aliejaus pavidale. Produktas valomas RC (etilo acetatu/heksanais) , po to perkristalinamas iš eterio/heksanų, kad gautų pavadintą jungini, baltų adatėlių pavidale (0,126 g, 42%), l.t. 78-80°C.
[0633] 2-Chlor-3-[ (etilamino) karbonil] -4-(trimetilsilil)-benzoinės rūgšties metilo esteris.
[0634] Į sidabro nitrato tirpalą (0,71 g, 4,2 mmol) vandenyje (20 ml) įpiltas 2,5 N NaOH (3,4 ml, 8,2 mmol), ir gauta ruda suspensija. Įpiltas 223 pavyzdžio aldehido tirpalas (0,56 g, 2,0 mmol) THF (25 ml) ir mišinys maišomas RT 2 vai. Mišinys filtruotas per Celitą, praskiestas vandeniu ir plautas CH2C12. Vandeninis tirpalas parūgštintas 2 N HC1 ir ekstrahuotas CH2C12. Organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu,
[0635] džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų karboksilinę rūgšti, baltos kietos medžiagos pavidale (0,57 g, 95%).
[0636] Karboksilinė rūgštis paverčiama rūgštiniu chloridu pagal b pavyzdžio metodiką.
[0637] Į rūgštinio chlorido (0,48 mmol) tirpalą toluene (10 ml) įpiltas trietilaminas (0,139 ml, 1,0 mmol) metanolyje (0,08 ml, 2,0 mmol). Reakcija maišoma RT 16 vai praskiesta NaHC03 ir ekstrahuota etilo acetatu. Organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų pavadintą jungini,. Produktas valomas perkristalinant iš eterio/heksanų -7 8°C temperatūroje, kad gautų pavadintą jungini, baltos kietos medžiagos pavidale (0,104 g, 69%), l.t. 103-104°C.
[0638] 245 pavyzdys
[0639] Į 217 pavyzdžio junginio (0,354 g, 1,5 mmol) tirpalą CH2C12 (25 ml) pridėtas 1,1'-tiokarbonil-2(1H) piridonas (0,35 g, 1,5 mmol). Tirpalas maišomas 40 min. RT, praskiestas CH2C12 ir plaunamas vandeniu, druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir koncentruojamas, kad gautų pavadintą jungini,. Produktas valomas impulsine chromatografija (CH2C12), po to perkristalinamas iš heksanų, kad gautų pavadintą jungini, baltų adatėlių pavidale (0,336 g, 81%), l.t. 106,5-108°C.
[0640] 246 pavyzdys
[0641] Pavadintas junginys gautas kaip pašalinis produktas, paruošiant 214 pavyzdi, ir taikant RC (etilo acetatu/heksanais). Produktas perkristalintas iš eterio/heksanų ir išdžiovintas 65°C temperatūroje 0,05 mm, kad gautų pavadintą junginį baltų adatėlių pavidale (0, 656 g, 25%), l.t. 84-86°C.
[0642] 2-Jodbenzoinė rūgštis (65,92 g, 0,266 mol), oksalilo chloridas (40,5 g, 0,319 mol), CH2C12 (200 ml) ir DMF (10 lašų) maišomi per nakti, kambario temperatūroje. Reakcijos tirpalas koncentruotas, pridėtas toluenas ir tirpalas toliau koncentruotas, kad gautų 2-jodbenzoilo chloridą.
[0643] Rūgštinis chloridas veikiamas 70% etilaminu, naudojant EI pagrindini, metodą, kad gautų N-etil-2-jodbenzamidą - gelsvai rudos spalvos kietą medžiagą (70,80 g, 97%).
[0644] Kalio t-butoksidas (12,25 g, 0,109 mol) ištirpintas piridine (50 ml) ir pridėtas vario (I) chloridas (10,81 g, 0,109 mol). Juoda suspensija maišoma 30 min. RT, ir įlašintas N-etil-2-jodobenzamidas (10,00 g, 36,4 mmol), ištirpintas piridine (20 ml) . Mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, išpiltas j, vandenini, amonio hidroksidą ir ekstrahuotas eteriu. Organiniai ekstraktai plaunami 1 N NaOH, druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų rudos spalvos pusiau kietą medžiagą. Produktas valomas impulsine chromatografija (etilo acetatu/heksanais), kad gautų pavadintą junginį-šviesiai geltonos spalvos kietą medžiagą (2,36 g, 29%), l.t. 34,5-36°C.
[0645] Pavyzdys 248: N-Etil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0646] Pavyzdys 249: N-Etil-3,5-bis(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas. (a) 20 g 2-tiofenkarboksilinės rūgšties ir 30 ml tionilo chlorido mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu 2,5 vai., po to atšaldytas ir koncentruotas vakuume, kad gautų 21 g 2-tiofenkarboksilo rūgštinio chlorido, gintaro spalvos aliejų. (b) 2-Tiofenkarboksilo rūgštinio chlorido (7,3 g, 50 ml) tirpalas 30 ml CH2C12 pridėtas d, 70% etilaminą vandenyje (11 g) -5°C temperatūroje, ir gautas tirpalas maišomas 18 vai. RT. Po to įpiltas vanduo. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Likutis valomas impulsine chromatografija eliuojant 25% etilo acetatu-heksanu; gauta 6,4 g (išeiga 83,1%) N-etil-2-tiofenkarboksamido, baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 75-78°C. (c) 2,5 M n-BuLi tirpalas heksane (18 ml) sulašintas į N-etil-2-tiofenkarboksamido (3,1 g, 20 mmol) tirpalą 50 ml THF, -65°C temperatūroje ir pozityvioje azoto atmosferoje, ir gautas tirpalas maišomas 45 min. -70°C temperatūroje.. Po to lėtai pilamas TMSC1 (9 ml) žemesnėje negu -60°C temperatūroje, ir maišymas tęsiamas žemesnėje negu -60°C temperatūroje 15 min. Tirpalui leista sušilti iki 0°C, po to jis išpiltas į vandenį ir ekstrahuotas CH2C12. Organinis sluoksnis atskirtas, plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Liekanos impulsinė chromatografija eliuojant 5% etilo acetatu-heksanu leido gauti 3,1 g 248 pavyzdžio, baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 81-84°C, ir 1,1 g 249 pavyzdžio bespalvio aliejaus pavidale, nD24 1, 5228.
[0647] 250 pavyzdys
[0648] N,N-Dietil-2,4-bis(trimetilsilil)-3-furankarboksamidas.
[0649] a) Į diizopropilamino (10 g, 0,1 mol) tirpalą 90 ml THF pozityvioje azoto atmosferoje žemiau -20°C temperatūroje
[0650] pridėtas 2,5M n-BuLi heksane (40 ml, 0,1 mol), ir gautas tirpalas 0,5 vai. maišomas žemiau -20°C temperatūroje, po to atšaldomas iki -70°C ir pilamas 3-furankarboksinės rūgšties (5,1 g, 46 mmol) tirpalas 50 ml THF, palaikant temperatūrą žemiau -70°C. Maišymas -70°C temperatūroje tęsiamas dar 1 vai. po to, kai pridėjimas baigtas. Tuomet -70°C temperatūroje sulašinama 20 ml TMSC1, ir reakcijos mišinys maišomas 0,5 vai. -70°C temperatūroje, po to leidžiama sušilti iki RT, ir jis išpilamas i, CH2C12, ledinio vandens ir 2N HC1 mišinį. Vandeninis sluoksnis atskirtas ir ekstrahuotas CH2C12. Organiniai sluoksniai sujungiami ir plaunami druskos tirpalu, džiovinami ir koncentruojami; gaunamas 2-(trimetilsilil)-3-furankarboksinės rūgšties ir 2, 4-bis-(trimetilsilil)-3-furankarboksinės rūgšties mišinys.
[0651] b) 3-furankarboksinių rūgščių chloridų mišinys, paruoštas iš a) stadijos rūgščių mišinio (1,4 g), 6 ml
[0652] tionilchlorido ir katalitinio DMF kiekio pagal 248a pavyzdžio metodiką, veikiamas 4 g dietilaminu, kaip 248b pavyzdyje. Mišinys valomas impulsine chromatografija, naudojant 10% etilacetatą/heksaną, ir gaunama 0,1 g tikslinio junginio žalsvo aliejaus pavidale, n d25 1.4812.
[0653] Pvz. 251: N-Etil-3,5-bis(trimetilsilil)-2-furankarboksamidas.
[0654] Pvz. 252: N-Etil-3-(trimetilsilil)-2-furankarboksamidas.
[0655] Naudojant 248 ir 249 pavyzdžių metodiką, 2-furan-karboksinė rūgštis paverčiama 2.7 g 251 pavyzdžio (balta kieta medžiaga, l.t. 99-102°C) ir 1 g 252 pavyzdžio (balta kieta medžiaga, l.t. 69-72°C) junginiais.
[0656] N-Etil-l-[ (trimetilsilil)metil] -lH-pirol-2-karboksamidas.
[0657] Mišinys l-metil-2-pirolkarboksilinės rūgšties (10 g, 80 mmol) 25 ml oksalilo chloride, turintis 6 lašus DMF, virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 vai., po to atšaldomas iki RT ir oksalilo chlorido perteklius pašalinamas vakuume. Rūgštinis chloridas ištirpintas CH2C12 ir lėtai pridėtas į 40 ml 70% vandeninio etilamino tarp -15 ir -10°C temperatūroje. Reakcijos tirpalas maišomas RT 1 vai., po to išpiltas i, vandeni, ir ekstrahuotas CH2C12. Organinis tirpalas plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Likutis valomas impulsine chromatografija, eliuojant 25% etilo acetatu/heksanu, kad gautų 9,5 g norimo produkto, šviesiai geltonos spalvos, kietos medžiagos pavidale.
[0658] Į etilo amidą (1,5 g, 10 mmol) 16 ml THF pozityvioje azoto atmosferoje įpilta 12 ml 2,5 M n-BuLi heksane maždaug 30°C temperatūroje, ir gautas tirpalas maišomas
[0659] aplinkos temperatūroje 1 vai. Po to lėtai pilama 6 ml TMSC1 0°C temperatūroje, ir maišymas tęsiamas aplinkos temperatūroje 1 vai. Po to tirpalas išpiltas i, ledinį vandeni, ir ekstrahuotas CH2C12. Organinis tirpalas plaunamas vandeniu, druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas vakuume. Liekanos impulsinė chromatografija su 10% etilo acetatu/heksanu davė 0,6 g norimo produkto, apelsino spalvos aliejaus, n,,25 1, 5185.
[0660] 254 pavyzdys
[0661] 5-Chlor-N-etil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0662] Pavadintas junginys paruoštas iš 5-chlor-2-tiofen-karboksinės rūgšties, naudojant 248 pavyzdžio būdus; gauta 1,5 g baltos kietos medžiagos, l.t. 105-108°C.
[0663] 255 pavyzdys
[0664] Į 248 pavyzdžio junginio (1,1 g, 5 mmol) tirpalą 10 ml THF pozityvioje azoto atmosferoje -40°C temperatūroje įlašinta 2,4 ml 2,5 M n-BuLi heksane. Maišymas tęsiamas 1 vai. temperatūroje tarp -30 ir -20°C. Po to įlašinta 2 g etilo jodido. Gautam reakcijos tirpalui leista sušilti iki RT, maišyta RT 18 vai. ir po to jis išpiltas į vandenį ir CH2C12. Organinis sluoksnis atskirtas, plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas vakuume. Likutis valomas silikagelio kolonėlėje eliuojant 10% etilo acetatu/heksanu gautas 1 g pavadinto junginio bespalvio aliejaus pavidale, n,)25 1,5218.
[0665] 256 pavyzdys
[0666] N-Etil-5-metil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0667] Pavadintas junginys paruoštas iš 5-metil-2-tiofen-karboksilinės rūgšties, naudojant 248 pavyzdžio būdus; gauta 3, 6 g baltos kietos medžiagos, l.t. 1125-1158°C.
[0668] 257 pavyzdys
[0669] N-Etil-5-jodo-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0670] 248 pavyzdžio junginys veikiamas jodu, naudojant 248 pavyzdžio c etapo būdą, kad gautų 0,5 g pavadinto junginio, baltos kietos medžiagos, l.t. 85-88°C.
[0671] 258 pavyzdys
[0672] N-Etil-formil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0673] a) Į diizopropilaminą (12,6 g, 0,125 mol) 100 ml THF lėtai pilamas 2,5 M n-BuLi heksane (52 ml, 0,13 mol)
[0674] -40°C temperatūroje ir maišomas 0,5 vai. toje tempe-ratūroje. Tirpalas atšaldytas iki -60°C, įpiltas 248 pavyzdžio (12,1 g) tirpalas 60 ml THF, ir maišymas tęsiamas temperatūroje tarp -50 ir 60°C 1 vai. Po to reakcijos mišinys išpiltas d, eterio-sauso ledo mišinį ir ekstrahuotas vandeniu. Vandeninis sluoksnis parūgš-tintas kone. HC1 ir ekstrahuotas CH2C12. Organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas vakuume, kad gauti 5-[ (etilamino)-karbonil] -4-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksinę rūgšti,. b) Į a etapo rūgšties tirpalą (3,6 g, 12 mmol) 30 ml THF įlašinta 30 ml 1 M diborano THF 0°C temperatūroje.
[0675] Kai pridėjimas baigtas, gautas reakcijos mišinys maišomas RT 1 vai., po to atsargiai išpiltas į ledinį vandenį ir ekstrahuotas CH2C12. Organinis tirpalas plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas vakuume. Produktas valomas impulsine chromą-tografija, naudojant 30% etilo acetato-heksaną kaip eliuentą, kad gauti 2,5 g N-etil-5-(hidroksimetil)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamido.
[0676] c) Į ši, b etapo jungini, (1,3 g, 5 mmol) 40 ml CH2C12, turinti, 1,8 g celito, pridėta 2,4 g piridinio
[0677] chlorchromato, ir gautas reakcijos mišinys maišomas RT 2 vai. CH2C12 tirpalas filtruojamas per celitą, plaunamas vandeniu, druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas vakuume. Likutis valomas impulsine chromatografija, eliuojant 10% etilo acetatu-heksanu, kad gautų 1,1 g norimo produkto, šviesiai geltonos spalvos kietos medžiagos, l.t. 62-65°C.
[0678] 259 pavyzdys
[0679] a) 5-Izotiazolkarboksinė rūgštis paruošta iš izotiazolo, n-BuLi ir sauso ledo pagal 258 pavyzdžio a etapo
[0680] b) Šis junginys buvo pakeistas i, pavadintą junginį, veikiant 70% vandeniniu etilaminu, po to TMSC1,
[0681] naudojant 248 pavyzdžio būdą; gauta 0,3 g pavadinto junginio, geltonos spalvos aliejaus, n^ 1,5275.
[0682] 260 pavyzdys
[0683] N-Etil-5- (metilsulfinil)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0684] Į tirpalą 3,4 g 50:50 mišinio 248 pavyzdžio junginio ir 5-(metiltio)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamido (gauto iš 248 pavyzdžio junginio reakcijos su metilmetantiosulfonato, naudojant 248 pavyzdžio c etapo būdą) 30 ml metanolyje pridėtas natrio perjodatas (1 g, 4 mmol), ir gautas mišinys maišomas RT 18 vai. Po to tirpiklis pašalintas vakuume ir likutis chromato-grafuotas silikagelio kolonoje eliuojant 10%, 30% ir po to 70% etilo acetatu-heksanu, kad gautų 1 g pavadinto junginio, baltos kietos medžiagos, l.t. 71-76°C.
[0685] N-Etil-5-(metiltio)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0686] Į 260 pavyzdžio junginio (0,6 g) ir NaJ (0,8 g) tirpalą 10 ml acetono lėtai lašinama 0,4 ml trifluoracto anhidrido 0°C temperatūroje, ir mišinys maišomas papildomą valandą 0°C temperatūroje. Po to įpilti CH2C12 ir sotus vandeninis natrio meta-bisulfitas. Organinis sluoksnis atskirtas, plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Liekanos impulsinė chromatografija su 10% etilo acetatu-heksanu leido gauti 0,5 g pavadinto junginio, baltos kietos medžiagos, l.t. 58-61°C.
[0687] 262 pavyzdys
[0688] 5-Chlor-N-(2-propenil)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0689] Pavadintas junginys paruoštas iš 5-chlor-2-tiofenkarboksilinės rūgšties ir alilamino, po to, reaguojant su TMSC1, naudojant 248 pavyzdžio būdus, gauta 0,7 g pavadinto junginio, baltos kietos medžiagos, l.t. 63-66°C.
[0690] 263 pavyzdys
[0691] 5-Chlor-N-(2-hidroksietil)-3-trimetilsilil-2-tiofenkarboksamidas.
[0692] Pagal 248 pavyzdžio c etapo būdą 5-chlor-2-tiofenkarboksilinės rūgšties (3,3 g, 20 mmol) tirpalas THF veikiamas 20 ml 2,5 M n-BuLi heksane, ir po to reakcija stabdoma pridėjus 8 ml TMSC1, kad gautų 5-chlor-3- (trimetilsilil) -2-tiofenkarboksilo rūgšti,.
[0693] Ši rūgštis ir DMF katalitinis kiekis 10 ml tionilo chloride virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 vai., po to atšaldytas iki RT, ir tionilo chlorido perteklius pašalintas vakuume. Rūgštinis chloridas veikiamas 2-aminetanoliu pagal 248 pavyzdžio b etapo būdą, kad gautų 0,9 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos, l.t. 110-114°C.
[0694] 5-Chlor-N-(2-chloretil)-3-(trimetil)-2-tiofenkaboksamidas.
[0695] 263 junginio (0,4 g) ir 1 ml tionilo chlorido tirpalas 6 ml CH2C12 virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 vai., po to atšaldytas ir išpiltas i, ledinį vandenį. Papildomai įpilta CH2C12. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Liekanos impulsinė chromatografija eliuojant 5% etilo acetatu-heksanu leido gauti 0,4 g norimo produkto baltos kietos medžiagos, l.t. 68-72°C.
[0696] 265 pavyzdys
[0697] 5-Chlor-N-[ 2[ (metilsulfonil) oksiletil] -3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0698] Į 263 pavyzdžio junginio (0,4 g) ir 0,5 ml trietilamino tirpalą 10 ml CH2C12 0°C temperatūroje įpiltas metansulfonilo chloridas (0,2 ml), ir gautas reakcijos
[0699] tirpalas maišomas RT 2 vai. Įpiltas vanduo ir du sluoksniai atskirti. Organinis tirpalas plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Valoma impulsine chromatografija su 30% etilo acetatu-heksanu, gauta 0,4 g produkto, baltos kietos medžiagos, l.t. 82-8 6°C.
[0700] 266 pavyzdys
[0701] 5-Brom-N-etil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0702] Pavadintas junginys paruoštas iš 248 pavyzdžio junginio ir bromo pagal 248 pavyzdžio c etapą. Valant impulsine chromatografija su 5% etilo acetatu-heksanu gaunama 0,6 g produkto, baltos kietos medžiagos, l.t. 96-98°C.
[0703] 267 pavyzdys
[0704] 4-Brom-N-etil-2-(trimetilsilil)-3-tiofenkarboksamidas.
[0705] a) Į 3,4-dibromtiofeno (15 g, 62 mmol) tirpalą 80 ml eteryje pozityvioje azoto atmosferoje įlašintas 75 ml
[0706] 1,7 M t-BuLi pentane žemesnėje negu -73°C tempera-tūroje, ir gautas reakcijos tirpalas maišomas 0,5 vai.
[0707] -78°C temperatūroje. Po to eterio tirpalas išpiltas į sausą ledą ir ekstrahuotas vandeniu. Vandeninis tirpalas plaunamas eteriu ir po to parūgštintas koncentruota HC1. Kieta medžiaga filtruojama ir džiovinama oro srove, kad gautų 9 g 4-brom-3-tiofenkarboksilo rūgšties, išeiga 70,3%. b) N-Etil-4-brom-3-tiofenkarboksamidas paruoštas iš 4-brom-3-tiofenkarboksilinės rūgšties (7 g, 34 mmol) ir 70% etilamino vandenyje pagal 248 pavyzdžio a ir b etapus, išeiga 64,5%. Šio junginio tirpalas (1,9 g, 8,1 mmol) THF veikiamas LDA (paruošto iš diizopropilamino ir 2,5 M n-BuLi heksane, naudojant 250 pavyzdžio būdą) ir TMSC1 pagal 248 pavyzdžio c etapo būdą, kad gautų 1,1 g pavadinto junginio, baltos kietos medžiagos, išeiga 44,5%, l.t. 93-96°C. 268 pavyzdys5-Brom-N-etil-2-(trimetilsilil)-3-tiofenkarboksamidas. a) Į 3-tiofenkarboksilinės rūgšties (7,7 g, 60 mmol) tirpalą 70 ml acto rūgštyje įpiltas 9,6 g bromo tirpalas 50 ml acto rūgštyje RT, ir maišymas tęsiamas RT 0,5 vai. Po to reakcijos mišinys išpiltas i, 600 ml ledinio vandens. Nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos oro srove, kad gautų 7,9 g 5-brom-3-tiofenkarboksilo rūgšti,. b) 5-Brom-N-etil-tiofenkarboksamidas paruoštas iš 5-brom-3-tiofenkarboksilinės rūgšties (2,1 g, 10 mmol) ir 70% etilamino vandenyje pagal 248 pavyzdžio a ir b etapų būdus, išeiga 70% . c) b etapo junginys (1,3 g, 5,6 mmol) veikiamas LDA (paruošto iš diizopropilamino ir 2,5 M n-BuLi heksane,
[0708] naudojant 250 pavyzdžio būdą) ir TMSC1 pagal 248 pavyzdžio c etapo būdą, kad gautų 70,6 g pavadinto junginio, baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 96-98°C.
[0709] N-Etil-2- (trimetilsilil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzofB] tiofen-3-karboksamidas.
[0710] a) Į cikloheksanono (20 g, 0,2 mol) , etilo cianacetato { 22, G g, 0,2 mol) ir sieros (6,8 g, 0,22 mol) mišinį 70 ml
[0711] absoliutaus etanolio greitai supilama 20 ml dietilamino. Reakcijos mišinys atšaldomas vandens vonia, kad palaikyti temperatūrą žemiau 60°C, ir po to maišomas 2 vai. palaikant temperatūrą tarp 30 iki 46°C. Po to įpiltas vanduo. Nuosėdos filtruojamos, džiovina-mos oro srove ir perkristalinamos iš etanolio, kad gautų 31 g etilo 2-amin-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[ B] -3-karboksilato. b) Į vario (II) bromidą (14 g) ir 90% t-butilo nitritą
[0712] (10 ml) 40 ml acetonitrilo 50°C temperatūroje buvo
[0713] pridėta porcijomis 11 g a etapo amino taip, kad temperatūra neviršytų 65°C. Kai pridėjimas baigtas, gautas reakcijos mišinys maišomas papildomai 0,5 vai., po to paskirstytas tarp vandens ir etilo acetato. Po to etilo acetato tirpalas plaunamas vandeniu, druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Produktas chromatografuojamas, naudojant 2% etilo acetatą-heksaną, kad gautų 6,5 g 3:1 mišinį etilo 2-brom-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[ B] tiofen-3-karboksilato ir etilo 4,5,6,7-tetrahidrobenz-[ B] tiofen-3-karboksilato.
[0714] Etilo esterių (5 g) ir kalio hidroksido (3 g) mišinio tirpalas 20 ml etanolio virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 vai., atšaldytas, ir tirpiklis pašalintas vakuume. Į kietą liekaną įpiltas vanduo ir vandeninis tirpalas parūgštintas kone. HC1. Kieta medžiaga filtruojama, plaunama vandeniu, džiovinama oro srove, kad gauti 3,8 g rūgščių mišinio.
[0715] Dviejų rūgščių mišinys (3,3 g) ir DMF katalitinis kiekis 10 ml tionilo chlorido virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 vai., po to atšaldytas ir koncentruotas vakuume. Šis rūgštinių chloridų mišinys ištirpintas 20 ml CH2C12, ir įpiltas 20 ml 70% etilamino vandenyje, žemesnėje negu -20°C temperatūroje, ir mišinys maišomas 18 vai. RT. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Produkto impulsinė chromatografija su 15% etilo acetatu-heksanu leido gauti 3,2 g 2-brom-N-etil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[ B] tiofen-3-karboksamido ir 0,4 g N-etil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[ B] tiofen-3-karboksamido.
[0716] c) 2-brom-junginys veikiamas TMSCl pagal 248 pavyzdžio c etapo būdą. Valoma chromatografija kolonėlėje
[0717] eliuojant 12% etilo acetatu-heksanu, gauta 1,1 g pavadinto junginio, baltos kietos medžiagos, l.t. 107-112°C.
[0718] 4,5-Dimetil-N-etil-2-(trimetilsilil)-3-tiofenkarboksamidas.
[0719] Naudojant metodikas 270 pavyzdžio junginio sintezei ir metilo etilo ketoną kaip pradinę medžiagą, pavadintas junginys gautas kietos medžiagos pavidale, l.t. 90-94°C.
[0720] N-Etil-N-(metiltio)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0721] Į 248 pavyzdžio junginio tirpalą (1,6 g, 6,5 mmol) 20 ml THF pozityvioje azoto atmosferoje sulašinta 3 ml 2,5 M n-BuLi heksane žemesnėje negu -70°C temperatūroje, ir gautas tirpalas maišomas 1 vai. -78°C temperatūroje. Po to įlašintas metilo metantiosulfonato tirpalas (0,9 g, 7,1 mmol) THF žemesnėje negu -70°C temperatūroje, ir maišymas tęsiamas papildomą 1 vai. -78°C temperatūroje.
[0722] Po to tirpalas šildomas iki 0°C ir išpiltas į vandenį. Pridėtas vandeninis CH2C12 sluoksnis atskirtas ir ekstrahuotas CH2C12. Sujungti organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Produkto valymas silikagelio kolonėlėje eliuojant 10% etilo acetatu-heksanu leido gauti 1,2 g pavadinto junginio, bespalvio aliejaus pavidale, nD 24 1,5519.
[0723] 273 pavyzdys
[0724] 5-Chlor-N-(metiltio)-N-2-propenil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0725] 262 pavyzdžio junginys (1,1 g) veikiamas 0,52 g metilo metantiosulfonatu, naudojant metodiką, aprašytą ruošiant 272 pavyzdžio junginį. Pavadintas junginys (0,6 g) valomas impulsine chromatografija su 2% etilo acetatu-heksanu ir gautas bespalvio aliejaus pavidale, nD2 1,5698.
[0726] N-Etil-3-(trimetilsilil)-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[ B] tiofen-2-karboksamidas.
[0727] Į 9,4 ml DMF 30 ml 1,2-dichloretano įlašinta 9,3 ml fosforo oksichlorido žemesnėje negu 10°C temperatūroje. Mišiniui leista sušilti iki RT ir įpiltas 10,3 ml cikloheksanonas 10 ml 1,2-dichloretano. Po pridėjimo mišinys šildomas 3 vai. 60-65°C temperatūroje, po to atšaldytas iki RT, ir pilamas 30 g natrio acetato tirpalas 60 ml vandenyje žemesnėje negu 20°C tempera-tūroje. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, druskos tirpalu ir džiovinamas.
[0728] Į aldehidą 1,2-dichloretane įpilta 1 dalis 9 ml metilo tioacetato, po to įlašintas 20 ml trietilaminas.
[0729] Palaikoma egzoterminė reakcija ir mišinys maišomas 18 vai. aplinkos temperatūroje. Po to organinis sluoksnis plaunamas 3N HC1, vandeniu, druskos tirpalu, džiovina-mas ir koncentruojamas.
[0730] Į šį aliejų įpiltas 20% natrio metoksidas metanolyje ir 60 ml metanolio, ir gautas tirpalas virinamas 2 vai. su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpalas atšaldytas ir tirpiklis pašalintas vakuume. Įpiltas vanduo ir CH2C12. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas, kad gautų 12,6 g metilo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[ B] tiofen-2-karboksilato,
[0731] 2,2 g šio metilo esterio ir 20 ml 70% etilamino vandenyje mišinys maišomas 72 vai. RT. Po to įpiltas vanduo ir CH2C12. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas, kad gautų 2 g etilamido, šviesiai geltonos spalvos kietos medžiagos, l.t. 133-135°C.
[0732] Pavadintas junginys paruoštas iš šio etilamido (1,1 g, 5 mmol) ir TMSCl pagal 248 pavyzdžio c etapo būdą. Valymas impulsine chromatografija su 10% etilo acetatu-heksanu leido gauti 1 g produkto, baltos kietos medžiagos, l.t. 126-128°C.
[0733] 275 pavyzdys
[0734] Į 217 pavyzdžio junginio (0,29 g, 1,2 mmol) ir benzotriazolio (0,143 g, 1,2 mmol) tirpalą absoliučiame etanolyje (5 ml) RT įpiltas 37% vandeninis formal-dehidas (0,090 ml, 1,2 mmol). Alikvota įvedama, kad susidarytų nuosėdos, šaldant ir įpilant mažą vandens kiekį. Nuosėdos supilamos atgal į reakcijos mišinį,
[0735] kuris maišomas RT per nakti, ir šaldomas šaldytuve 6 vai. Gautas mišinys filtruojamas ir džiovinamas vakuume (P205) , kad gautų 5-[ (lH-benzotriazol-l-il-metil) amino] - N-etil-2-(trimetilsilil)benzamidą baltos kietos medžia-gos pavidale (0,308 g, 70%), l.t. 207-208°C.
[0736] Šio junginio (0,222 g, 0,6 mmol) ir natrio borohidrido (45 mg, 1,2 mmol) mišinys THF (10 ml) virinamas su -grįžtamuoju šaldytuvu 30 min. Šalta reakcija išpilta i, vandenį, sumaišyta su 2, 5 N NaOH ir ektrahuota eteriu. Organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu, džiovinami (MgS04) ir koncentruojami. Produktas valomas perkristalinant iš heksanų, kad gautų pavadintą jungini, baltos kietos medžiagos pavidale (0,114 g, 76%), l.t. 101-102°C.
[0737] 2-Chlor-N-etil-6-(trimetilsilil)-3-[ (trimetilsilil)-etinil] benzamidas.
[0738] Į 239 pavyzdžio junginio (0,763 g, 2,0 mmol), bis (trifenilfosfin)paladžio dichlorido (28 mg, 0,04 mmol) ir vario jodido (15 mg, 0,08 mmol) suspensiją bevandeniame trietilamine (10 ml) pridėtas trimetil-sililacetilenas (0,236 g, 2,4 mmol). Ruda suspensija maišoma 3,5 vai. RT, koncentruojama, suspenduojama eteryje ir filtruojama per silikageli, (eteris) . Produktas toliau valomas impulsine chromatografija (etil acetatu/heksanais), po to perkristalinamas iš heksanų, kad gautų pavadintą jungini, baltų kristalų pavidale (0,618 g, 88%), l.t. 131-132°C.
[0739] 277 pavyzdys
[0740] Į 239 pavyzdžio junginio (0,382 g, 1,0 mmol), tetrakis (trifenilfosfin)-paladžio(O) (23 mg, 0,02 mmol) ir 2,6-di-t-butil-4-metilfenolo (1,5 mg) tirpalą toluene (10 ml) buvo pridėtas viniltributiltinas (0, 349 g, 1,1 iruriol) . Šviesiai geltonos spalvos tirpalas virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 24 vai., pridėtas papildomai tetrakis(trifenilfosfin)paladis(O) (15 mg), ir virinimas su grįžtamuoju šaldytuvu tęsiamas 24 vai. Šaltas mišinys atskiestas eteriu, filtruojamas per celitą, koncentruojamas ir valomas RC (etilo acetatu/heksanais). Toliau produktas valomas perkristalinant iš pentano, kad gautų pavadintą jungini, baltų adatėlių pavidale (0,060 g, 21%), l.t. 127-128°C.
[0741] 278 pavyzdys
[0742] [ 2-Chlor-6-(trimetilsilil)benzoil] etilfosfoamido rūgšties dietilo esteris.
[0743] Į 5,0 g (29,0 mmol) dietilo chlorfosfato tirpalą 70 ml dichloretane, atšaldyto ledo vonioje, pridėtas 4,1 g (63,8 mmol) etilamino (70% vandeninis tirpalas). Mišinys maišomas 30 min RT ir paskirstomas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir filtruojamas. Filtratas išgarintas vakuume, ir likutis distiliuojamas "kugelrohr" (0,8 tor, 90°C) , kad gautų 2,7 g (52%) dietilo N-etilfosforamidato, bespalvio aliejaus.
[0744] Į 0,8 g (4,4 mmol) šio f osforamidato tirpalą 40 ml bevandenio THF, atšaldytą iki -70°C, įpiltas 1,8 ml (4,5 mmol) n-BuLi (2,5 M, heksane) . Mišinys maišomas - 70°C temperatūroje 10 min, ir įpiltas 1,0 g (4,05 mmol) b pavyzdžio junginio tirpalas 10 ml bevandenio THF. Mišiniui leista sušilti iki RT, ir jis maišomas dar 45 min. Po to mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 30 min ir jam leista atšalti iki RT. Mišinys
[0745] paskirstytas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir filtruojamas per silikagelį. Filtratas išgarintas vakuume, ir liekana chromatografuojama (HPLC, eliuojant 35% etilo acetatu/heksanu), kad gautų 1.0 g (62%) bespalvio aliejaus, nj,25 = 1, 5060.
[0746] 2-Chlor-N-etil-N-[ (metiltio)metil] -6-(trimetilsilil)benzamidas.
[0747] Į 2,0 g (7,8 mmol) 45 pavyzdžio junginio tirpalą 30 ml sauso THF įpiltas 7,9 ml (7,9 mmol) natrio bis(trimetilsilil)amidas (1,0 M THF). Į gautą mišinį pridėtas 1,0 g (10,4 mmol) chlormetilo metilsulfidas. Mišinys maišomas 15 min. ir dar pridėta 0,65 g (6,7 mmol) chlormetilo metilsulfido. Maišymas RT tęsiamas 1 vai. ir po to mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 28 vai. Mišiniui leista atšalti iki RT, ir po to paskirstytas tarp eterio ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas (MgS04) ir filtruojamas per silikagelį. Filtratas išgarintas vakuume, ir liekana chromatografuojama (HPLC, eliuojant 8% etilo acetatu/heksanu), kad gautų 1.1 g (45%) bespalvio aliejaus, n^ = 1,5526.
[0748] 2-[ (1,1-Dimetiletil) sulfonil] -N-etil-6-fluor-benzamidas.
[0749] 0°C temperatūros N-etilo 2-fluor-6-(1,1-dimetiletiltio) benzamido, aprašyto 194 pavyzdyje, (0,15 g, 0,59 mmol) tirpalas metanolyje (5 ml) sujungtas su 0°C 0X0NE® tirpalu (1,08 g, 1,76 mmol) vandenyje (5 ml) . Mišinys maišomas per naktį, po to išpiltas į 25% vandeninį
[0750] natrio metabisulfitą (100 ml) ir ekstrahuotas eteriu (3 X 100 ml) . Sujungti organiniai junginiai plaunami druskos tirpalu, po to vandeniu, po to džiovinami (MgS04) ir koncentruojami, kad gautų pavadintą jungini, skaidraus aliejaus pavidale.
[0751] 2-Chlor-6-[ (1,1-dimetiletil)metilamino] -N,N-(dietil)benzamidas.
[0752] Tirpalas N-tret-butilo b-laktamo (3,3 g, 18,9 mmol) , aprašyto 188 pavyzdyje, ir dietilamino (4,6 g, 62,4 mmol) CH2C12 (100 ml) maišomas per naktį RT. Tirpiklis išgarintas, po to liekana sutrinama su cikloheksanu, ir filtratas koncentruotas iki aliejaus. Šios medžiagos 500 mg valoma RC, eliuojant EtOAc/cikloheksanu, kad gautų 478 mg N,N-dietil-2-(N-tret-butilamin)benzamido apelsino spalvos aliejaus pavidale, išeiga 95%.
[0753] N, N-dietil-2-(N-tret-butilamino)-benzamido (4,2 g, 17 mmol), kalio karbonato (3,1 g, 22 mmol) ir Mel (3,1 g, 22 mmol) mišinys DMF (75 ml) šildomas per naktį palaikant 40°C temperatūrą. Reakcija nebuvo užbaigta, taigi pridėta papildomai Mel (3,1 g, 22 mmol), ir reakcija šildoma 1 dieną, palaikant 40°C, po to paskirstyta tarp EtOAc ir vandens. EtOAc džiovinamas (MgS04) , koncentruojamas ir valomas HPLC, eliuojant 1:4 etilo acetatu/ cikloheksanu, kad gautų 3,22 g N,N-dietil-2-(N-metil-N-tret-butilamino)benzamido, geltonos spalvos aliejaus pavidale, išeiga 72%.
[0754] 1,3 M s-BuLi tirpalas cikloheksane (3,5 ml, 4,6 mmol) sulašintas į sausu ledu/acetonu atšaldytą TMEDA tirpalą
[0755] (0,7 ml, 4,8 mmol) THF (10 ml), po to įlašintas N,N-dietil-2-(N-metil-N-tret-butilamino)benzamido (1,0 g, 3,8 mmol) tirpalas THF (5 ml). Reakcijos mišinys
[0756] maišomas 50 min. -78°C temperatūroje, po to įpiltas heksachloretano (2,7 g, 11,4 mmol) tirpalas THF (5 ml). SX is mišinys maišomas 30 min. -78 0C temperatūroje, po to šildomas iki -30°C, praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas EtOAc (2X). Sujungti organiniai ekstraktai džiovinami (MgS04) , koncentruojami ir valomi HPLC, eliuojant 3:17 EtOAc/cikloheksanu, kad gautų 577 mg pavadinto junginio geltono aliejaus pavidale, išeiga 51%.
[0757] 282 pavyzdys
[0758] 2-Chlor-N-etil-5-(trimetilsilil)-4-tiazolkarboksamidas.
[0759] a) 90% etilo brompiruvato (54,2 g, 0,25 mol) ir tiokarbamido (20 g, 0, 263 mol) mišinys 500 ml
[0760] absoliutaus etanolio virinimas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 vai. ir po to maišomas 2 vai. aplinkos temperatūroje. Etanolis pašalintas vakuume, ir liekana suspenduojama lediniame vandenyje, neutralizuojama kietu kalio karbonatu iki bazinio produkto. Kieta medžiaga filtruojama, kruopščiai plaunama vandeniu ir džiovinama oru, kad gautų 42 g etilo-2-amin-4-tiazolkarboksilato.
[0761] b) Į vario (II) chlorido (20 g, 0,15 mol) ir 90% t-butilo nitrito (24 ml, 0,18 mol) mišinį 500 ml
[0762] acetonitrilo 60°C temperatūroje pridėtas dalimis etilo 2-amin-4-tiazolkarboksilatas (21 g, 0,12 mol), palaikant temperatūrą tarp 60-65°C. Po pridėjimo gautas reakcijos mišinys šildomas 1 vai. 80°C temperatūroje, po to atšaldytas iki RT ir išpiltas į vandens, CH2C12 ir 25 ml kone. HC1 mišinį. Sujungti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, druskos tirpalu, džiovinami ir koncentruojami, kad gautų 21,5 g etilo 2-chlor-4-tiazolkarboksilato. c) NaOH (1,9 g, 47,5 mmol) ir etil-2-chlor-4-tiazol-karboksilato (7,6 g, 40 mmol) mišinys 100 ml absoliutaus etanolio maišomas 4 vai. RT. Po to etanolis pašalintas vakuume, ir likutis ištirpintas vandenyje. Vandens sluoksnis plaunamas eteriu, ir po to parūgš-tintas kone. HC1. Kieta medžiaga filtruojama ir džiovinama oro srove, kad gautų 4 g 2-chlor-4-tiazol-karboksilo rūgšti,. d) 2-Chlor-4-tiazolkarboksilinės rūgšties chloridas (paruoštas iš 2-chlor-4-tiazolkarboksilinės rūgšties,
[0763] tionilo chlorido ir DMF katalitinio kiekio) veikiamas 70% etilaminu vandenyje, kad gauti 2-chlor-N-etil-4-tiazolkarboksamidą. Šis junginys veikiamas TMSCl, naudojant 248 pavyzdžio c etapo būdą. Valymas impulsine chromatografija su 3% etilo acetatu-heksanu leido gauti 2,5 g pavadinto junginio šviesiai geltonos spalvos ali• ejaus pavidale, išeiga 55,6%, nD 26 1,5313.
[0764] 283 pavyzdys
[0765] 2-Chlor-N-etil-3-(trimetilsilil)-4-tiazolkarboksamidas.
[0766] 2-Chlortiazolas paruoštas iš 2-amin-tiazolo pagal 282 pavyzdžio b etapą. Distiliuojant gautas skaidrus skystis v.t. 145-150 0 C. Sxis junginys veikiamas n-BuLi ir sausu ledu, naudojant 258 pavyzdžio a etapo būdą, kad gauti 2-chlor-5-tiazolkarboksinę rūgštį.
[0767] Šis junginys veikiamas 70% etilaminu, po to TMSCl, naudojant 248 pavyzdžio būdus, kad gauti 0,9 g pavadinto junginio baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 54,2%, l.t. 101-103°C.
[0768] 284 pavyzdys
[0769] Į pirazolo (1,7 g, 25 mmol) ir 4 ml trietilamino tir-palą 50 ml sauso THF pridėtas etilo izocianatas (2 g, 28 mmol) 0°C temperatūroje, ir gautas reakcijos tirpalas maišomas 18 vai. RT. Pridėti etilo acetatas ir 2N HC1 vandens sluoksnis atskirtas ir ekstrahuotas etilo acetatu. Sujungti etilo acetato sluoksniai plaunami druskos tirpalu, džiovinami ir koncentruojami vakuume, kad gautų aliejų. Aliejus sutrinamas su šaltu heksanu, kad gautų 2,5 g N-etil-lH-pirazol-l-karboksamido, baltos kietos medžiagos.
[0770] Šio junginio tirpalas THF veikiamas ličio diizopropilamidu (paruoštu iš diizopropilamino ir 2,5M n-BuLi heksane kaip 250 pavyzdžio a etape ir atšaldytas TMSC1 kaip 24 8 pavyzdyje, kad gautų 0,6 g pavadinto junginio apelsinų spalvos aliejaus pavidale, n^6 1,6627.
[0771] 285 pavyzdys
[0772] 2-Chlor-N-etil-6-(1,1-dimetiletil)benzamidas.
[0773] 2-tret-butil-N-etilbenzamidas paruoštas iš 2-tret-butil-benzoilo chlorido, gauto 186 pavyzdyje, ir 70% etilamino vandenyje pagal 248 pavyzdžio b etapo būdą.
[0774] Į 2-tret-butil-N-etilbenzamido (44 g, 215 mmol) ir TMEDA (70 ml, 446 mmol) tirpalą 500 ml THF -70°C temperatūroje ir pozityvioje azoto atmosferoje greita srove pilama 520 ml 1,3M s-BuLi cikloheksane, palaikant temperatūrą žemiau -60°C. Kai pridėjimas užbaigtas, gautas reakcijos tirpalas šildomas iki -30°C ir maišomas 50 min palaikant temperatūrą tarp -30°C ( ir -26°C. Po to tirpalas atšaldytas iki žemiau -70°C, ir heksachloretano tirpalas (80 g) 250 ml THF pilamas palaikant temperatūrą tarp -70°C ir 65°C. Maišymas tęsiamas 0,5 vai. žemesnėje negu -70°C temperatūroje.
[0775] Po to gautas reakcijos tirpalas išpiltas į vandenį. Pridėti CH2C12 ir 3N HC1. Sujungti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, džiovinami ir koncentruojami vakuume. Kieta medžiaga sutrinama su heksanu ir po to valoma impulsine chromatografija, eliuojant 15% etilo acetatu/heksanu, kad gautų norimą produktą baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 121-123°C.
[0776] 4,5-Dimetil-N-etil-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0777] Pavadintas junginys paruoštas iš metilo etilo ketonų, naudojant 274 pavyzdžio būdus, ir gautas baltos kietos medžiagos pavidalo, l.t. 77-80°C.
[0778] 287 pavyzdys
[0779] 5-Chlor-N-hidroksi-N-(1-metiletil)-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksamidas.
[0780] 5-Chlor-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksilinės rūgšties chloridas paruoštas, reaguojant 1 g 5-chlor-3-(trimetilsilil)-2-tiofenkarboksilinės rūgšties (paruoš-tos kaip 2 63 pavyzdyje ir 6 ml tionilo chlorido, naudojant 24 8 pavyzdžio a etapo metodiką. Šis produktas ištirpintas CH2C12 0°C temperatūroje ir išpiltas į mišinį N-izopropilhidroksiamino hidrochlorido (0,55 g, 5 mmol) su 4 g NaHC03, 2 0 ml CH2C12, ir 20 ml vandens. Gautas reakcijos mišinys maišomas papildomai 3 vai. RT. Organinis sluoksnis atskirtas, plaunamas druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Likutis valomas impulsine chromatografija eliuojant 8% etilo acetatu/heksanu, kad gautų 80 mg pavadinto junginio, l.t. 146-150°C.
[0781] 288 pavyzdys
[0782] N-Etil-l-metil-5-(trimetilsilil)-lH-pirazol-4-karboksamidas.
[0783] Etilo (etoksimetilen) cianacetato (68 g, 0,4 mol) ir metilhidrazino (18,5 g, 0,4 mol) tirpalas 200 ml absoliutaus etanolio virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1,5 vai., po to atšaldytas iki RT ir filtruojamas. Filtratas koncentruotas vakuume ir liekana sutrinama su eteriu, kad gautų 54 g etilo 5-amin-l-metil-lH-pirazol-4-karboksilato su 75,4% išeiga.
[0784] Į 90% t-butilo nitrito tirpalą (50 ml, 0,37 mol) 200 ml DMF pridėtas porcijomis etilo 5-amin-l-metil-lH-pirazol-4-karboksilatas (39 g, 0,23 mol), palaikant temperatūrą apie 30°C. Po pridėjimo gautas mišinys šildomas iki 50°C ir maišomas šioje temperatūroje 0,5 vai. Mišinys išpiltas i, 100 ml kone. HC1 ir 40 ml vandens ir ekstrahuotas CH2C12. Organinis tirpalas plaunamas vandeniu, druskos tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Liekanos distiliacija vakuume leido gauti 32,4 g etilo l-metil-lH-pirazol-4-karboksilato skaidraus tirpalo pavidale, v.t. 65-80°C, prie 0,1 tor.
[0785] Etilo l-metil-lH-pirazol-4-karboksilato (20,2 g, 131 mmol) ir NaOH (6,3 g, 158 mmol) tirpalas 200 ml absoliutaus etanolio virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 vai. ir maišymas tęsėsi 18 vai. RT. Po to tirpiklis pašalintas vakuume. Likutis ištirpintas vandenyje. Vandeninis tirpalas plaunamas eteriu ir parūgštintas koncentruota HC1. Kieta medžiaga filtruojama, plaunama vandeniu ir džiovinama oru, kad gautų 14,2 g l-metil-lH-pirazol-4-karboksilo rūgšti,, 86% išeiga.
[0786] N-Etil-l-metil-lH-pirazol-4-karboksamidas paruoštas iš l-metil-lH-pirazol-4-karboksilinės rūgšties ir 70% etilamino vandenyje, naudojant 248 pavyzdžio a ir b etapų būdus. Produktas valomas impulsine chromatografija eliuojant 10% etilo acetatu-heksanu, ir gautas baltos kietos medžiagos pavidale. Išeiga 54,7%, l.t. 103-106°C.
[0787] Šis junginys veikiamas TMSC1 kaip 248 pavyzdyje, kad gautų 1,2 g pavadintą jungini, baltos kietos medžiagos pavidale, l.t. 77-81°C.
[0788]
[0789] Junginiai, gauti aukščiau aprašytuose pavyzdžiuose, parodė Gg kontrolę viename ar abiejuose testo būduose. Rezultatai pateikiami tolesnėse lentelėse.
[0790] Testo junginiai (0,25 ml atitinkamo bazinio tirpalo acetone) yra įjungti i, 25 ml minimalios terpės agarą
[0791] [paruoštą autoklavuojant 17,5 g Czapek Dox buljono
[0792] tirpalą (Difco), 7,5 g išvalyto agaro arba Bacto-agaro (Difco), ir 500 ml distiliuoto/dejonizuoto vandens, po to įpilama 50 ml 1 mg/ml tiamino hidrochlorido ir 50 ml 1 mg/ml biotino 5% etanolyje] ir paruošiamos lėkštelės.
[0793] Kiekviena lėkštelė yra okuliuojama, patalpinant tris trikampio formos 4-mm kamščius Gaeumannomyces grominis var. tritici (Ggt), užaugusio ant aukščiau aprašyto minimalios terpės agaro. Lėkštelės yra inkubuojamos tamsoje 19-20°C temperatūroje nuo 4 iki 5 dienų. Fungus augimas yra matuojamas grybo augimo diametru. Rezul-
[0794] tatas išreiškiamas inhibicijos procentu, apskaičiuotu kaip [ 1—[ (mm augimas bandymo lėkštelėje - 4)/(mm augimas kontrolinėje lėkštelėje - 4)]] X 100.
[0795] Junginiai yra testuojami Ggt kontrolei su "Bergen" arba "Anza" kviečių rūšimis, užaugintomis 76,2 mm (3-colių) kvadratiniuose puoduose, kuriuose dirvožemis užkrėstas Ggt. Užkrėtimas atliktas, maišant dirvožemi, su sėklomis, paruoštomis auginant Ggt ant 1/4 bulvių gliukozės agaro koncentracijos (4,875 g bulvių gliukozės agaro, 5,0 g Bacto agaro, 500 ml distiliuoto, dejonizuoto vandens) lėkštelėse, ir naudojant kamščius nuo lėkštelių, norint užkrėsti sterilias avižas (400 cm3 avižų, 350 ml dejonizuoto vandens, autoklavuota). Po vieno mėnesio inkubacijos periodo kambario temperatūroje avižos išdžiovinamos ir sumaišomos su dirvožemiu, santykiu 4% tūrio. 4 kviečių sėklos padedamos ant kiekvieno puodo dirvožemio viršaus. Testo junginiai paruošiami kaip 1:9 acetono/vandens (tūrio) tirpalas, turintis 0,18% Tween® 20, užtikrinant 0,5 mg aktyvaus ingrediento normą kiekviename puode. Penki puodai naudojami kiekvienam apdorojimo lygiui ir kontroliniams: neapdoroti, apsėti ir neapsėti puodai.
[0796] Po vienos valandos džiovinimo sėklos labiau apiberiamos atitinkamu dirvožemiu ir vermikulitu. Puodai pastatomi augimo kambaryje ir laistomi kiekvieną dieną. Po keturių savaičių kiekvienas puodas įvertinamas pagal ligos egzistavimą, nagrinėjant kiekvieno augalo užuomazgines šakneles pro preparavimo lupą. Naudojamas įvertinimo mastas nuo 0 iki 5, turintis sekančias reikšmes: 0 = nėra atsišakojimo hifos arba pakenkimų 1 = yra atsišakojimas hifa ir keletas mažų pakenkimų ant <10% šaknų sistemos 2 = yra atsišakojimas hifa ir maži pakenkimai ant 10-25% šaknų sistemos 3 = yra atsišakojimas hifa ir pakenkimai ant 25-50% šaknų sistemos 4 = yra atsišakojimas hifa ir daug stambių suaugimų ant >50% šaknų sistemos 5 = šaknų sistema ir stiebelis pilnai užpildytas pakenkimais ir atsišakojimų hifa.
[0797] Iš kiekvienos grupės penkių pakartotų bandymų rezultatų yra atmetamas aukščiausias ir žemiausias rezultatas, ir pakartojamo bandymo vidurkis apskaičiuojamas iš likusių trijų rezultatų vidurkių. Po to šis vidurkis palyginamas su neapdorotu kontrolės vidurkiu, ir apskaičiuojamas ligos sėkmingos kontrolės procentas. Šie rezultatai pateikti žemiau lentelėje. Jeigu paskaičiavimas baigiasi " 0" arba mažiau, palyginus su neapdorotu kontrolės bandiniu, "N" skirtas išreikšti kontrolės neefektyvumui.
[0798] Testo rezultatai In vitro ( d/ t)
[0799] Testo rezultatai In vitro ( d/ t)
[0800] Testo rezultatai In vitro ( d/ t)
[0801] Testo rezultatai In vifcro ( d/ t)
[0802] Testo rezultatai Iii vitro (d/t)
[0803] Testo rezultatai Iri vitro ( d/ t)
[0804] Testo rezultatai In vitro ( d/ t)
[0805] Testo rezultatai In vifcro ( d/ t)
[0806] Testo rezultatai In vifcro ( d/ t)
[0807] Testo rezultatai In vitro ( d/ t)
[0808] Testo rezultatai In vitro ( d/ t)
[0809] Testo rezultatai In vitro ( d/ t)
[0810] Testo rezultatai In vitro ( d/ t)
[0811] Pavyzdžių 1-90, 93-99 ir 101-288 junginiai sujungti su įvairiais stimuliatoriais, nešikliais ir kitais priedais ir sumaišyti su kviečių ir miežių sėklomis santykiuose nuo 0,01 iki 50 g aktyvaus ingrediento kilogramui sėklų, tai silpnina Gg poveiki, anksčiau apkrėstuose laukuose, palyginus su kontrolės laukais, apsėtais neapdorotomis sėklomis.
[0812]
[0813] Iš viso aprašymo aišku, kad geriausiai pritaikyti šį išradimą, norint pasiekti visus aukščiau iškeltus tikslus ir šiam išradimui būdingus pranašumus.
[0814] Suprantama, kad konkrečios savybės ir subkombinacijos yra naudojamos, ir jos gali būti pritaikomos be nuorodų i, kitas savybes ir subkombinaci jas. Tai yra numatyta ir atsispindi išradimo apibrėžties punktuose.
[0815] Kadangi galimi ir daugiau išradimo įgyvendinimo būdų, laikantis nurodytų apimčių, turi būti suprantama, kad visa informacija, išaiškinta arba parodyta ją lydinčioje iliustracinėje medžiagoje, bet kuriuo atveju turi būti interpretuojama kaip iliustracinio pobūdžio, o ne apribojanti.
į.Budas augalų ligai, sukeltai Gaeumannoiriyces sp., kontroliuoti, besiskiriantis tuo, kad augalų židiniui taikomas efektyvus kiekis fungicido,atitinkančio formulę