[LT] Guanidino apsaugotų w-aminoalkilo grandinių gavimo būdas, susidedantis iš diamino vienos amino grupės selektyvios reakcijos su alkoksikarbonilo arba aralkoksikarbonilo apsaugotu elektrofiliniu guanilinimo reagentu. Išradimo būdas yra bendras ir gali būti efektyviai įgyvendintas viena stadija, gaunant labai gryną naudingos išeigos produktą. Išradimas taip pat skirtas kai kuriems iš esmės naujiems junginiams ir kai kuriems junginiams, naudojamiems pagal šio išradimo būdą kaip tarpiniai produktai.
[EN]
[0001] Išradimas skirtas guanidino apsaugotų aminoalkilo guanidinų gavimo būdui, ypač alkoksikarbonilu arba arilalkoksikarbonilu apsaugotų o- aminoalkilo guanidinų, tokių kaip N-t-butoksikarbonil-N' - (co-amino-alkil) guanidinai ir N-benziloksikarbonil-N' (co-aminoal-kil)guanidinai. Šios junginių grupės atstovai yra naudingi arba potencialiai naudingi kaip peptidų struktūros blokai, kaip arginino liekanos imitatoriai. Atskiru atveju išradimas skirtas naujam vienos stadijos būdui, susidedančiam iš diamino vienos amino grupės selektyvios reakcijos su alkoksikarbonilu arba alkoksikarbonilu apsaugotu elektrofiliniu guanilinimo reagentu. Konkrečiau, išradimas skirtas būdui, pagal kuri, simetrinis l,n-diamino alkanas reaguoja su alkoksikarbonilu arba alkoksikarbonilo izokarbamidu ir gaunamas guanidino apsaugotas co - aminoalkilo guanidinas. Toliau išradimas skirtas kai kuriems junginiams, kurie iš esmės yra nauji. Šie nauji junginiai buvo gauti, panaudojant šio išradimo būdą. Be to, išradimas skirtas kai kuriems naujiems junginiams, naudojamiems pagal išradimo būdą.
[0002] Apsaugoti guanidinai vaidina svarbų vaidmenį peptidų, turinčių arginino liekaną, sintezėje. Įvairūs arginino imitatoriai buvo naudojami kaip peptido struktūros blokai. Sintezės ir komerciniu požiūriu supaprastintos struktūros arginino imitatoriai yra ypač svarbūs. Gal būt labiausiai tinkamas arginino struktūros supaprasti-nimas yra karboksilo grupės arginine pakeitimas nechiraline vandenilį atpalaiduojančia molekule. Svar-biausi arginino dariniai šiame kontekste yra noragmatinas (N-(3-aminopropil)-guanidinas) ir agmatinas (N-(4-aminobutil)guanidinas). Kalbant bendriau, besikei-čiančio ilgio grandinės co - aminoalkilo guanidinai yra svarbūs kaip peptido struktūriniai blokai, ypač kaip arginino galo peptide pakaitai.
[0003] Anksčiau žinomi bendro tipo peptidų struktūros blokų
[0004]
[0005] panaudojimo pavyzdžiai
[0006] JAV patentas Nr. 4 387 049, atskleidžiantis pavyzdį, kai n=3 (noragmatinas) ir
[0007] JAV patentas Nr. 4 346 078, atskleidžiantis pavyzdį, kai n=4 (agmatinas).
[0008] Laisva guanidino grupė 1NH-C(=NH)-NH2 I sudaro sinte-zės sunkumų ir tam, kad būtų naudinga sintezėje, struktūros blokai reikalauja apsauginės grupės (PG) , kuri gali būti atskirta nuo guanidino grupės pageidaujamoje sintezės stadijoje
[0009]
[0010] Dažnai naudojamos apsauginės grupės guanidino grupei anginine yra, pavyzdžiui, alkoksikarbonilai, tokie kaip t-butoksikarbonilas (Boc) ir aralkoksikarbonilai, tokie kaip benziloksikarbonilas (Z), žiūrėti, pavyzdžiui, Wūnsch E. "Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl), Svntheses von Peptiden", 1974,15/1,506 ff. ir Rzeszotarska Masiukiewicz Org. Prep. Proc. Int. 1988,20,427 ff.
[0011] Pažymėjimai Boc ir Z yra naudojami toliau pateikiamame aprašyme kaip atitinkamai t-butoksikarbonilo ir benziloksikarbonilo pažymėjimai.
[0012] Guanidino apsaugoti © - aminoalkilo guanidinai
[0013] 3, 5- dimetil- pirazo- l- il/ N02 ir 3, 5- dimetil- pirazo- l-ilas/ tozilas;
[0014] MeS/ N02;
[0015] MeS/ tezilas ( žiūrėti, pavyzdžiui, Int. J. Peptide Res. 1991, 37, 425) ;
[0016] MeO/ benziloksikarbonilas ( žiūrėti, pavyzdžiui, DE 3 222 342 A 1)
[0017] MeS/ benziloksikarbonilas ( žiūrėti, pavyzdžiui, GB 2 085 444 A)
[0018] Mono apsaugotas diaminas paprastai yra gaunamas iš atitinkamo alkoholio pagal keturių stadijų būdą, parodytą 2 schemoje ( žiūrėti, pavyzdžiui, Mattingly, Synthesis, 1990, 366).
[0019] Todėl žinomi šioje srityje būdai iš viso reikalauja 6-7 sintezės stadijų, kad būtų gautos guanidino apsaugotos cd - aminoalkilo guanidinas PG2-NH-C (=NH) -NH- | CH2 | n-NH2 (3). Žiūrėti abi 1 ir 2 schemas. Tokie junginiai, kur apsauginė grupė (PG) yra alkoksikarbonilas arba arilalkoksikarbonilas, toks kaip, pavyzdžiui, t-butoksikarbonilas arba benziloksikarbonilas, dabar gali būti gauti efektyviau viena sintezės stadija, panaudojant šio išradimo būdą.
[0020] Ši. išradimą galima laikyti žinomų šioje srityje aminoalkilo guanidinų gavimo būdų patobulinimu. Be to, šis išradimas yra įnašas i, simetrinių substratų desimetrizavimo, tiksliau, simetrinių diaminų desimetrizavimo meną. Šis išradimas pateikia naują ir efektyvų guanidino apsaugoto - aminoalkilo guanidino, kurio bendra formulė
[0021] RO-C (0)-NH-C (=NH)-NH-CnH2n-NH2 (III) arba tautomero
[0022] R-O-C (O) -N=C (NH2) -NH-CnH2n-NH2 arba jų druskų gavimo būdą,kurioje R yra alkilo arba arilalkilo grupė ir n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 18. R geriau yra liekana, duodanti kristalini, produktą. Konkrečiau, pagal ši, būdą vykdoma reakcija simetrinio pirminio 1, n-diaminoalkano (I) su guanilinimo reagentu (II), nešančiu apsauginę grupę, taip gaunant apsaugotą co - aminoalkilo guanidiną (III) viena stadija, parodyta 3 schemoje.
[0023]
[0024] Reakcija gali būti vykdoma, dalyvaujant tirpikliui arba be jo, bet geriau reakciją vykdyti be tirpiklio. Jei naudojamas tirpiklis, tai gali būti aromatinis angliavandenilis, toks kaip alkilbenzenas, konkrečiau, toluenas arba ksilenas; angliavandenilis, kuris gali būti linijinis arba šakotas, ciklinis arba aciklinis, toks kaip heksanas, heptanas arba cikloheksanas; alkilo nitrilas, toks kaip acetonitrilas; alkoholis, toks kaip izopropanolis; arba vanduo.
[0025] Diamine yra dvi amino grupės, kurios gali būti guanilintos. Kad būtų nuslopintos pašalinės reakcijos, kuriose abi amino grupės yra guanilintos, reakcija vykdoma, naudojant bent stechiometrini, diamino reagento kieki,, lyginant su guanilinimo reagentu, geriau naudojant diamino reagento perteklių. Reakcija gali būti vykdoma, naudojant apie 1-10 mol ekvivalentų arba geriau 1,5-6 ekvivalentus, arba geriausiai 2-4 diamino reagento ekvivalentus, lyginant su guanilinimo reagentu .
[0026] Pagal šio išradimo procesą, reagentai ir tirpiklis gali būti pridėti i, reakcijos indą bet kuria tvarka tinka-moje temperatūroje. Geriau reagentus ir galimai tirpiklius (i,) sumaišyti kambario temperatūroje. Reakcija gali būti vykdoma maždaug 20-80°C temperatūroje, geriau 40-60°C temperatūroje. Reakcijos laikas yra apie 1-60 vai., geriau 2-48 valandos. Kai reakcijos laikas yra prailginamas, guanidino apsaugotas aminoalkilo guanidinas, gautas iš diaminų, kur n=2,3 arba 4, t.y. diamino etano, propano arba diamino butano, gali patirti intramolekulinę ciklizaciją, sudarydamas 5,6 ir 7 narių ciklini, guanidiną kaip šalutini, produktą. Todėl reakcijos su šiais aminais turėtų būti baigiamos, kai apie 80-98%, arba geriau apie 85-95%, o geriausiai apie 90-95% guanilinimo reagento yra sunaudota. Reakcija paprastai kontroliuojama PSC (plonasluoksne chromatografija) arba DESC (didelio efektyvumo skystine chromatografija), žiūrėti pridedamus pavyzdžius.
[0027] Svarbus šio išradimo būdo pranašumas yra guanidino apsaugoto aminoalkilo guanidino išskyrimas kristalizacija (nusodinimu). Pagal ši, išradimą, kristalizacija gali įvykti, kai susidaro produktas, arba kaip kita stadija, pasibaigus reakcijai, sutrinant su tinkamu tirpikliu arba tirpiklių mišiniu, geriau angliavande-niliu, tokiu kaip heptanas. Kristalizacija gali įvykti, dalyvaujant nesureagavusiam aminui arba be jo, geriausia dalyvaujant nesureagavusiam diaminui. Nesureagavęs aminas gali buti atskirtas prieš kristalizaciją vakuumine distiliacija.
[0028] Kitas svarbus šio išradimo pranašumas yra didelis būdo efektyvumas, gaunant produktą, ypač kai nenaudojamas tirpiklis, kur iš 300 ml reakcijos mišinio gaunama apie 10 0 g produkto.
[0029] Guanilinimo reagentai yra gaunami, acilinant O- arba S-alkilizokarbamidą arba 3,5-dimetilpirazolio formamidino nitratą pagal anksčiau žinomus būdus arba jų modifikacijas, žiūrėti literatūros nuorodas aukščiau. Kai kurie iš guanilinimo reagentų, naudojamų šio išradimo būde, yra iš esmės nauji junginiai.
[0030] Pagal šio išradimo būdą guanidino apsaugotas aminoalkilo guanidinas yra kristalinamas kaip laisva bazė, gaunant gryną nevalytą produktą, pavyzdžiui, filtravimu arba centrifugavimu. Šis produktas, jei reikia, gryninamas perkristalinant, ištirpinant poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis, pavyzdžiui, metanolis, po to sutrinant su nepoliariniu tirpikliu, tokiu kaip angliavandenilis arba alkilbenzolas, toks kaip toluenas arba ksilenas. Produktas gali būti nusodintas ir išgrynintas kaip druska su tinkama rūgštimi, tokia kaip druskos rūgštis.
[0031] Išradimo pailiustravimui toliau pateikiami pavyzdžiai, kuriais išradimas neapribojamas. Reakcijos buvo kontro-liuojamos PSC (silicio dioksidas, metileno chloridas/ etanolis/amonio hidroksidas (vand., 25%)=85/15/4), vizualizuojant UV (254 nm) arba jodu; arba DESC (UV, 210 nm) , panaudojant silicio dioksido kolonėlę (Merck, RP atrinktas B), eliucijai panaudojant 30% acetonitrilą, 70% vandenini, NH,,H2P04 (50 mM, pH=3) . BMR spektrai buvo registuojami 200 MHz Bruker FT-spektrometru ir poslinkiai (d) yra pateikti m.d. tetrametilsilano (TMS) atžvilgiu.
[0032] N-(3-aminopropil)-N1-benziloksikarbonilo guanidino (Illa) gavimas
[0033] Į 1000 ml kolbą su apvaliu dugnu įdėta N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (150 g, 0,72 mol), tolueno (450 ml, 0,62 ml/mmol) ir 1,3-diamino propano (Ia) (150 ml, 1,8 mol). Reakcijos mišinys šildomas iki 30 - 40°C ir maišomas 7 valandas, po to maišomas kambario temperatūroje per naktį. Buvo pridėta tolueno (200 ml) ir po 15 minučių maišymo kambario temperatūroje kristalai buvo surinkti filtravimu. Baltas kristalinis produktas perplautas toluenu (4x200 ml) ir išdžiovintas (vakuumas, 30 - 35°C, 8 vai.). N-(3-aminopropil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (Illa) išeiga 118 g (65% teor.).
[0034] ?H BMR (1M DC1/D20) :7,28 (5H, Ph) , 5,11 (2H, s, OCH2Ph) , 3,28 (2H, t, CH2N-C) , 2,92 (2H, s, CH2NH2) , 1,86 (2H, kv, C-CH2-C) . Lyd. t. 103 - 105°C.
[0035] Į 10 ml apvaliadugnę kolbą įdėta N-benziloksikarbonil-S-metil-izotiokarbamido (II-SMe) (0,45 g, 2,0 mmol), tolueno (3,5 ml) ir 1,3-diamino propano (Ia) (0,22 g, 3,0 mmol). Reakcijos mišinys šildomas iki 40°C ir maišomas 9 valandas, po to maišomas kambario tempera-tūroje per naktį. Balti kristalai surinkti filtruojant, perplauti toluenu (2x1 ml) ir išdžiovinti (vakuumas, 30 - 35°C, 4 vai.). N-(3-aminopropil)-N'-benziloksi-
[0036] karbonilo guanidino (Illa) išeiga buvo 0,37 g (74% teor.).
[0037] 3 pavyzdys
[0038] N-benziloksikarbonil-l-|3, 5-dimetilpirazoliljformamidinas (II-pir) (0,55 g, 2,0 mmol) ir 1,3-diamino propanas (Ia) (0,37 g, 5,0 mmol) maišomi toluole (3,5 ml) 40°C temperatūroje 5 valandas, po to maišomi kambario temperatūroje 1 valandą. Po filtravimo, perplovimo toluenu (2x1 ml) ir išdžiovinimo (35°C, 15 mbar, 2 vai.) buvo gauta 0,31 g (62%) (Illa) junginio kaip kristalinio produkto.
[0039] Buvo panaudotas 2 pavyzdžio būdas, bet toluenas pakeistas ksilenu (3,5 ml/2 mmol II-SMe) ir buvo panaudota 1,5 ekvival. diaminopropano (Ia). Reakcijos mišinys maišomas 8 vai. 60°C temperatūroje ir per naktį 25°C temperatūroje. Po filtravimo, perplovimo (ksilenu) ir išdžiovinimo gauta 0,35 g (70%) Illa.
[0040] Buvo panaudotas 1 pavyzdžio būdas, bet toluenas pakeistas ksilenu (3,5 ml/2 mmol II-OMe) ir panaudota 4 ekviv. diaminopropano (Ia). Reakcijos mišinys maišo-mas 40°C temperatūroje 12 valandų, po to 25°C tempera-tūroje 3 vai. Po filtravimo, perplovimo (toluenu) ir išdžiovinimo gauta 0,31 g (62%) Illa.
[0041] Buvo panaudotas 1 pavyzdžio būdas, bet toluenas buvo pakeistas n-heksanu (3,5 ml/2 mmol II-OMe) ir buvo panaudota 2,0 ekviv. diaminopropano (Ia). Reakcijos mišinys maišomas 40JC temperatūroje 2 valandas ir 25°C temperatūroje 1 valandą. Po filtravimo, perplovimo (heksanu) ir išdžiovinimo gauta 0,45 g (85%) Illa.
[0042] Buvo panaudotas 1 pavyzdžio būdas, bet toluenas pakeistas cikloheksanu (3,5 ml/2 mmol II-OMe) ir panaudota 2,0 ekvivalentai diaminopropano (Ia). Reakcijos mišinys maišomas 40°C temperatūroje 3 valandas ir 25°C temperatūroje 0,5 valandos. Po filtravimo, perplovimo (cikloheksanu) ir išdžiovinimo gauta 0,45 g (85%) Illa.
[0043] Buvo panaudotas 1 pavyzdžio būdas, bet toluenas buvo pakeistas acetonitrilu (3,5 ml/2 mmol II-OMe) ir panaudota 2,0 ekviv. diaminopropano (Ia). Reakcijos mišinys maišomas 40°C temperatūroje 2 valandas, 25°C temperatūroje 1 valandą ir 0°C temperatūroje 0,5 valandos. Po filtravimo, perplovimo (acetonitrilu) ir išdžiovinimo buvo gauta 0,09 g (18%) Illa.
[0044] N'-Benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamidui (0,42 g, 2,0 mmol) ir 1,3-diaminopropanui (Ia) (0,37 g, 5,0 mmol) leista reaguoti izopropanolyje (1 ml) 40°C temperatūroje. Po 7 valandų maišymo pridėta n-heksano (3,5 ml) ir reakcijos mišinys maišomas 0,5 valandos 25°C temperatūroje, po to nufiltruotas. Kristalai perplauti heksanu (2x1 ml) ir išdžiovinti, taip gaunant 0,35 g (70%) Illa.
[0045] 10 pavyzdys
[0046] N'-Benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamidas (II-OMe)
[0047] (10.0 g, 0,048 mol) ir 1,3-diaminopropanas (Ia) (17,8 g, 0,240 mol) maišomi 20°C temperatūroje 18 valandų ir 0°C temperatūroje 0,5 valandos. Kristalinis produktas surinktas filtracija, perplautas toluenu (4x15 ml) ir išdžiovintas vakuume (35°C, 3 vai.), taip gaunant 8,2 g (68%) baltų kristalų Illa.
[0048] II-OMe (0,42 g, 2,0 mmol) ir Ia (0,88 g, 12 mmol) mišinys maišomas 40°C temperatūroje 2,5 valandos ir 25°C temperatūroje 1 valandą, po to buvo pridėta tolueno (3,5 ml) . Po reakcijos mišinio maišymo 1 valandą kristalai surinkti filtravimu, perplauti toluenu (2x1 ml) ir išdžiovinti (35°C, 15 mmHg, 16 valandų) . Išeiga 0,21 g (42%) Illa.
[0049] N-benziloksikarbonil-O-etil-izokarbamido (II-OEt) (0,16 g, 0,7 mmol), tolueno (1,3 ml) ir 1,3-diaminopropano (Ia)
[0050] (0,13 g, 0,7 mmol), mišinys buvo maišomas 40°C temperatūroje 8 valandas ir kambario temperatūroje 48 valandas. Kristalinis produktas surinktas filtruojant, perplautas toluenu (2x1 ml) ir išdžiovintas vakuume (35°C, 2 vai.), taip gaunant 0,09 g (51%) baltų kristalų Illa.
[0051] N-(3-aminopropil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino gryninimas
[0052] N-(3-Aminopropil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas (Illa) (1,0 g) ištirpintas MeOH (3 ml) ir pridėta tolueno (10 ml). Reakcijos mišinys redukuotas (apytikriai 50%) vakuume ir šaldomas 1 valandą. Kristalai surinkti filtruojant ir išdžiovinti vakuume. Illa išeiga 0,89 g (89%) .
[0053] Į maišomą N-(3-aminopropil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (Illa) (4,0 g, 16,0 mmol), 2-propanolio (22 ml) ir metanolio (9 ml) tirpalą kambario temperatūroje per 30 minučių pridėta HCl/2-propanolio, 5M, (13 ml, 64 mmol). Reakcijos mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 30 minučių. Buvo pridėta N-(3-aminopropil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino chlorido (apytikriai 2 mg), ir iš karto iškrito nuosėdos. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas, po to maišomas 5°C temperatūroje 1,5 valandos. Kristalinis produktas surinktas filtruojant, perplautas 2-propanoliu/metanoliu=6/l (2x10 ml), ir išdžiovintas vakuume (35°C, 2 vai.), taip gaunant 4,26 g (82%) baltų N-(3-aminopropil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino dihidrochlorido kristalų
[0054] N-(4-aminobutil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (Illb) gavimas
[0055] N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (0,42 g, 2,0 mmol), tolueno (3,5 ml) ir 1,4-diamino butano (Ib)
[0056] (0,26 g, 3,0 mmol) mišinys buvo maišomas 60°C tempera-tūroje 20 valandų, 25°C temperatūroje 1,5 valandos ir
[0057] 0°C temperatūroje 2 valandas. Baltas kristalinis produktas nufiltruotas, perplautas su toluenu (2x1 ml) ir išdžiovintas (vakuume, 30-35°C, 2,5 vai.). N-(4-amino-butil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (Illb) išeiga 0,36 g (68% teor.)
[0058] ?H BMR (1M DCL/D20) :7,28 (5H, Ph) , 5,10 (OCHzPh) , 3,20 (2H, t, GH2N-C) , 2,87 (2H, t, CH2-NH2) , 1,4-1,6 (4H, C-CH2CH2-C) . Lyd. t. =110-111°C .
[0059] 16 pavyzdys
[0060] N-benziloksikarbonil-S-metil-izotiokarbamido (II-SMe)
[0061] (0,45 g, 2,0 mmol), tolueno (3,5 ml) ir 1,4-diamino butano (Ib) (0,26 g, 3,0 mmol) mišinys maišomas 40°C temperatūroje 20 valandų ir 25°C temperatūroje 12 valandų. Baltas kristalinis produktas nufiltruotas, perplautas toluenu (2x1 ml) ir išdžiovintas (vakuumu, 30-35°C, 2 vai.). N-(4-aminobutil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (Illb) išeiga buvo 0,24 g (45% teor.).
[0062] Buvo panaudotas 15 pavyzdžio būdas, bet toluenas buvo pakeistas ksilenu ir reakcijos mišinys maišomas 40°C temperatūroje 26 valandas bei 25°C temperatūroje 5 valandas. Po filtravimo, perplovimo (ksilenu) ir išdžiovinimo buvo gauta 0,36 g (68%) Illb.
[0063] Buvo panaudotas 15 pavyzdžio būdas, bet reakcija vykdoma be tirpiklio ir panaudota 6 ekviv. diaminobutano (Ib). Reakcijos mišinys maišomas 40°C temperatūroje 2 valandas ir 0°C temperatūroje 1 valandą. Po filtravimo, perplovimo (4x1 ml tolueno) ir išdžiovinimo gauta 0,18 g (68%) Illb.
[0064] 19 pavyzdys. N-( 2- Aminoetil)- N'- benziloksikarbonilo guanidinas.
[0065] N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol) ir 1,2-diaminoetano (lc) (0,72 g, 12 mmol) mišinys buvo maišomas 40°C temperatūroje 3 valandas ir 25°C temperatūroje 1 valandą. Kristalai surinkti filtruojant. Baltas kristalinis produktas perplautas toluenu (4x1 ml) , ir išdžiovintas (vakuumas, 30-35°C, 2 valandos). N-(2-aminoetil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (IIIc) išeiga 0,28 g (60% teor.).
[0066] lH BMR (1M DC1/D20) :7, 28 (5H, Ph) , 5,11 (2H, s, OCH2Ph) , 3,54 (2H, t, CHN-C) , 3,13 (2H, t, CH2NH2) . Lyd. t.: 106-113°C.
[0067] 20 pavyzdys. N-( 2- Aminoetil)- N'- benziloksikarbonilo guanidinas
[0068] Buvo panaudotas 19 pavyzdžio būdas, bet naudojama 2,5 ekviv. diaminoetano ir reakcija vykdoma toluene (3,5 ml/2 mmol II-OMe). Reakcijos mišinys maišomas 40°C temperatūroje 23 valandas ir 25°C temperatūroje 1 valandą, tada filtruotas. Po perplovimo ir išdžio-vinimo gauta 0,32 g (68%) IIIc.
[0069] 21 pavyzdys. N-( 5- Aminopentil)- N'- benziloksikarbonilo guanidinas
[0070] N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), tolueno (3,5 ml) ir 1,5-diaminopentano (0,50, 5,0 mmol) mišinys maišomas 40°C temperatūroje 48 valandas. Reakcijos mišinys sukoncentruotas vakuume (35°C, 0,3 mbar), taip gaunant nevalytą produktą, kuris kristalintas, pridedant tolueno, po to heptano. N-(5-aminopentil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas (Illd) išeiga buvo 0,3 g (60% teor.).
[0071] :H BMR (CDCI3) :7,3 (5H, Ph) , 5,04 (2H, s, OCH2Ph), 3,16 (2H, t, CH2N-C), 2,62 (2H, t, CH2NH2) , 1,3-1,4 (6H, m).
[0072] 22 pavyzdys. N. { 8- Aiainooktil)- N'- benziloksikarbonilo guanidinas
[0073] N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe)
[0074] (0,42 g, 2,0 mmol) ir 1,8 diaminoktano (le) (0,72 g, 12 mmol) mišinys toluene (3,5 ml) maišomas 40°C temperatūroje 24 valandas ir 6°C temperatūroje 1 valandą. Kristalai surinkti filtruojant. Baltas kristalinis produktas perplautas toluenu (3x1 ml) ir išdžiovintas (vakuumas, 30-35°C, 2 vai.). N-(8-aminooktil)-N'-benziloksikarbonilo guanidino (IIIc) išeiga 0,32 g (50% teor.).
[0075] :H BMR (CDCI3) : 7,33 (5H, Ph) , 5,06 (2H, s, OCH2Ph) , 3,03 (2H, t, CH2-N-C), 2,64 (2H, t, CH2-NH2), 1,2-1,4 (12H) . Lyd.t.: 108-112°C.
[0076] 23 pavyzdys. N-( 12- Aminododecil)- N'- benziloksikarbonilo guanidinas
[0077] N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), tolueno (3,5 ml) ir 1,12-diaminododekano (If)
[0078] (1,02 g, 5,0 mmol) mišinys buvo maišomas 40°C temperatūroje 12 valandų ir 20°C temperatūroje 1 valandą. Kristalinis produktas buvo surinktas filtruojant, perplautas toluenu (3x1 ml), išdžiovintas vakuume (35°C, 1,5 vai.), taip gaunant 0,55 g (73%) N-(12-aminododecil)-N*-benziloksikarbonilo guanidino (Illf) baltų kristalų.
[0079] LH BMR (CDCI3) :7, 36-7,28 (5H, Ph) , 5,08 (2H, s, PCH2Ph) , 3,07 (2H, t, J=7, 0, H-l) , 2,66 (2H, t, J=7,0, H-12) , 1, 42-1,26 (16H, m, CH2)
[0080] 24 pavyzdys. N-( 3- aminopropil)- N'- tretbutoksikarbonilo guanidinas
[0081] Tret-butoksikarbonil-1-(3,5-dimetilpirazolil)-formamidino (0,38 g, 1,5 mmol) ir 1,3-diaminopropano (0,53 g, 7,5 mmol) mišinys maišomas kambario temperatūroje 17 valandų. Kristalinis produktas buvo surinktas filtruojant, perplautas toluenu (2x0,7 ml) ir išdžiovintas vakuume (35°C, 1,5 vai.)/ taip gaunant 0,15 g (47%) N-(3-aminopropil)-N'-tret-butoksikarbonilo guanidino baltų kristalų (Illg).
[0082] XH BMR (CDCI3) : 3, 33 (2H t, J=5,8, H-l, 2,80 (2H, t, J=6,0, H-3, 1,63 (2H, kv, J=6,0 H-2), 1,44 (9H, s, CH3 Boc).
[0083] 25 pavyzdys. N- benziloksikarbonilo 1-( 3, 5- dimetilpirazolil) formamidinas ( II- pir).
[0084] Į maišomą natrio hidroksido (2,5 g, 62 mmol) ir 3,5-dimetilpirazolil-l-formamidino nitrato (5,0 g, 24,1 mmol) tirpalą vandenyje (60 ml) 0°C temperatūroje per 10 minučių buvo pridėta benzilo chloroformiato (4,35 g, 23,0 mmol). Šaldymo vonia nuimta ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4,5 valandos. Kristalinis produktas surinktas filtruojant, perplautas šaltu vandeniu (2x20 ml) ir išdžiovintas vakuume (35°C, 26 vai.), taip gaunant 4,34 g (69%) II-pir baltų kristalų.
[0085] BMR (CDCI3) :7, 4-7,3 (5H, Ph) , 5,95 (1H, s, C=CH-C), 5,20 (2H, s, OCH2Ph), 2,64 (3H, s, CH3) , 2,21 (3H, s, CH3) .
[0086] 26 pavyzdys. N- Benzi. loksikarbonil- 0- etil- izokarbamidas
[0087] N-benziloksikarbonil-O-metil-izokarbamido (II-OMe) (0,42 g, 2,0 mmol), etanolio (10 ml) ir sieros rūgšties (95%, 0,33 g, 5,8 mmol) mišinys maišomas 40°C temperatūroje 14 valandų. Reakcijos mišinys filtruotas, išgarintas ir išdžiovintas (eliucija) su 0, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 80 ir 100% etilacetatu/n-heksanu per silikagelio kolonėlę, taip gaunant 0,49 g (15%) skaidraus II-OEt aliejaus.
[0088] ?H BMR (CDCI3) :7, 40-7, 30 (5H, Ph), 5,15 (2H, s, OCH2Ph) , 4,32 (2H, kv, J=7,2, OCH2Me) , 1,27 (3H, t, J=7,l, CH3) .
[0089] 27 pavyzdys. Tret- butoksikarboni. 1- 1-( 3, 5- dimetilpirazolil)- formamidinas
[0090] Į maišomą natrio hidroksido (2,5 g, 62 mmol) ir 3,5-dimetilpirazolil-l-formamidino nitrato (5,0 g, 24,1 mmol) tirpalą vandenyje (60 ml) 5°C temperatūroje per 1 minutę buvo pridėta di-tret-butil-karbonato (4,78 g, 21,9 mmol). Reakcijos mišinys maišoma 4 valandas 5°C temperatūroje ir po to per naktį kambario tempera-tūroje. Reakcijos mišinys ekstrahuotas etilacetatu (2x25 ml), išgarintas ir išplautas (eliucija) 0, 1,25, 2,5, 5, 10, 20, 40, 80 ir 100% etilacetatu/n-heksanu per silikagelio kolonėlę, taip gaunant 3,31 g (62%) skaidraus tretbutoksikarbonil-1-(3,5-dimetilpirazolil)-formamidino aliejaus.
[0091] 1H BMR (CDCI3) :2, 62 (3H, s, CH3) , 2,19 (3H, s, CH3) , 1,50 (9h, s, CH3)
[0092] Geriausias šiuo metu žinomas šio išradimo būdas yra aprašytas 10 pavyzdyje.
[0093] Išradimo būdas yra bendras ir gali būti efektyviai įgyvendintas viena stadija, gaunant labai gryną naudingos išeigos produktą.
1. Aminoalkilo guanidinų, kurių bendra formulė III:
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad -CnH2n- yra žemesniojo alkilo grupė, kur n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 12.
3. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad -CnH2n- yra linijinė alkilo grupė, kur n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5, 8 arba 12, o R yra t-butilo arba benzilo grupė.
4. Būdas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad n yra 3 ir R yra benzilo grupė.
5. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nurodytą reakciją vykdo tirpiklyje arba be jo, geriau be tirpiklio; arba jei tirpiklis naudojamas, tai geriau naudoja aromatini, angliavandenilį, toki, kaip alkilbenzolą, tiksliau, tolueną arba ksileną, kuriame angliavandenilis yra linijinis arba šakotas, ciklinis arba aciklinis, toks kaip heksanas, heptanas arba cikloheksanas; alkilo nitrilą, toki, kaip acetonitrilą; alkoholi,, toki, kaip izopropanoli,; arba vandeni,.
6. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nurodytą reakciją vykdo su bent stechio-metriniu diamino reagento kiekiu, geriau 1-10 mol ekvivalentų diamino reagento, lyginant su guanilinimo reagentu.
7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja 1,5 - 6 mol ekvivalentų diamino reagento, lyginant su guanilinimo reagentu, geriau 2 - 4 mol ekvivalentai.
8. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nurodytą reakciją vykdo maždaug 20-80°C temperatūroje, geriau maždaug 40-60°C temperatūroje.
9. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad III jungini, išskiria iš reakcijos mišinio nusodinant ji, kristalinio produkto pavidale.
10. Būdas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad III jungini, nusodina rūgštimi, geriau druskos rūgštimi.
11. Junginys, kurio formulė yra III
12. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad -CnH2n- yra linijinio alkilo grupė, kur n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 12.
13. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad -CnH2n- yra linijinio alkilo grupė, kur n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5, 8 arba 12, ir R yra t-butilo arba benzilo grupė.
14. N-(3-aminopropil)-N'-t-butiloksikarbonilo guanidinas, N-(2-aminoetil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas, N-(5-aminopentil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas, N-(8-aminooktil)-N 1-benziloksikarbonilo guanidinas ir N-(12-aminododecil)-N'-benziloksikarbonilo guanidinas .
15. N-benziloksikarbonil-l-[ 3,5-dimetilpirazolil] forma-midinas ir t-butoksikarbonil-1-(3,5-dimetilpirazolil)-formamidinas.
16. Junginys, kurio formulė yra III, jo tautomeras arba jo druskos,