[LT] Tiekiami įvairūs arilinimo agentai, aktyviai gydantys vėžį ir virusinę infekciją. Šie aktyvūs junginiai turi aromatinį žiedą su bent viena labilia atskylančia grupe ir bent viena elektrofiline grupe.Prioritetiniai aktyvūs junginiai yra chlorbenzensulforūgštys ir įvairiai halogeninti nitrobenzeno dariniai. Antivirusinio poveikio požiūriu, aktyvūs junginiai yra efektyvūs prieš ŽIV infekcijas.
[EN]
[0001] Šis išradimas siejamas su arilinimo agentais, pirmiausiai fenilinimo agentais, kurie gali būti naudojami kaip vaistai, ypač vėžiui ir virusinėms infekcijoms gydyti.
[0002] Plačiausia prasme šis išradimas siejamas su arilinimo agenatais, naudojamais navikams arba virusinėms infekcijoms, tarkim ŽIV, gydyti. Arilinimo agentas pirmiausia yra junginys, turintis arilo grupę, kurios aromatinis žiedas, geriausiai, yra karbociklinis ir kiekvienu atveju turi bent vieną labilų pakaitą ir bent vieną elektrofilinį pakaitą. Geriausiai, jei karbociklinis ar kitoks aromatinis žiedas yra monociklinis, ir bet kokiu atveju šis aromatinis žiedas turi vieną ar kelias karboksirūgšties arba sulforūgšties grupes kartu su viena ar keliomis nitro ir/arba amino grupėmis ir/arba vienu ar keliais halogenų pakaitais. Geriausia, kad pakaitų tarpe nebūtų daugiau kaip dviejų nitro pakaitų. Labiausiai efektyvi struktūra yra halogeno (pvz. chloro) ir nitro pakaitų kombinacija, ypač monocikliniame arilinimo agente, sudarytame iš žiedo, turinčio karboksilinės rūgšties pakaitą. Tokos struktūros pavyzdys gali būti junginys mono-nitro- ir mono-chlor-pakaitų pagrindu (pavyzdžiui 2-chlor-5-nitrobenzoinė rūgštis ar 2-chlor-4-nitrobenzoinė rūgštis).
[0003] Šiame išradime teikiamas junginys vėžio bei virusinės infekcijos sukeltų ligų, pirmiausiai AIDS, gydymui, ir šis junginys apima aromatinio žiedo struktūrą, turinčią
[0004] bent viena labilų atskylantį pakaitą ir bent vieną elektrofilinį pakaitą, o jei jame yra dvi orto-nitro grupės ir para-sulfogrupė arba trys simetrinės nitro grupės ir labili grupė yra pirmoje pozicijoje, apibrėžta Tarptautinės paraiškos Nr. W091/15200 aprašyme, naudojama koncentracija yra didesnė, negu lxlO~3 molio/litre.
[0005]
[0006] kurioje n yra sveikas skaičius, ne mažesnis už 2, o kiekvienas X yra tokia pati arba skirtinga labili grupė arba elektrofilinė grupė, ir tada, kai yra ne mažiau kiap dvi X grupės, kurios yra ne nitro grupės, bent viena iš jų yra labili grupė ir bent viena elektrofilinė grupė.
[0007] Kadangi, kaip manoma, gydymo mechanizmas yra arilinimas, paprastai naudojamos didelės vaistų koncentracijos ir didelės dozės. Šio išradimo junginių koncentracijos apskritai yra ne mažesnės, kaip maždaug lxl0~2 molio/litre, o dozės išraiška yra ne mažiau, kaip 5 mg/kg.
[0008] Parenkant pakaitų grupuotes šio išradimo junginiams, pagrindinis dalykas yra tai, kad kiekviename konkrečiame aromatiniame žiede turi būti bent viena pakeista labili grupė ir bent viena pakeista elektrofilinė grupė. Reikia pažymėti, kad ta pati grupė, kuri viename konkrečiame žiede laikoma labilia grupe, kitame alternatyviame žiede gali būti elektrofilinė grupė. Dar daugiau, kai bent du pakaitai yra nitro grupės, labilus pakaitas gali būti žiedo vandenilis.
[0009] Suvokus tai, kas čia pasakyta, geriausios pakaitų grupės apibrėžiamos kaip grupės, kuriose bent vienas X parenkamas iš tokių grupių:
[0010] kalis), halogenas ir NO2;
[0011] labilios grupės halogenas, SO3H, SO3M (kurioje M yra metalas),
[0012] NH2, pakeistas NH2, pavyzdžiui NHR^, NR jR2 (kur Ri ir R2 yra tokia pati arba skirtinga grupė ir ši grupė yra alkilo, alkiloksi arba hidroksialkilo grupė), COOH, CONH2, pakeista CONH2, pavyzdžiui CONHRj, CONR1R2 (kur Rj ir R2 apibrėžtos anksčiau) ir COOR3 (kur R3 yra metalas arba alkilas).
[0013] Kaip bendri šio išradimo junginių pavyzdžiai minėtini tokie junginiai: chlordinitrobenzensulforūgštys, chlorbenzensulforūgštys,
[0014] dichlorbenzensulforūgštys,
[0015] aminodinitrobenzensulforūgštys, nitrometilbenzensulforūgštys,
[0016] gliutationildinitrobenzensulforūgštys, nitrochlorbenzensulforūgštys,
[0017] trinitrochlorbenzenai, trinitrobenzensulforūgštys,
[0018] Čia minėtus junginius galima apibendrinti bendra formule:
[0019]
[0020] kurioje X' yra SO3H, SO3M (kur M yra metalas), halogenas, pavyzdžiui chloras, fluoras ir pan., COQ (kur Q yra hidroksilo, amino ar pakeista amino grupė, arba OR3
[0021] grupė, kurioje R3 yra metalas arba alkilas), NH2, pakeista NH2, NO2 arba OH, X" yra vandenilis, halogenas, glutationo arba nitro grupė,
[0022] kiekviena B grupė yra tokia pati arba skitinga, ir yra vandenilis, halogenas arba nitro
[0023] C yra vandenilis, nitro, amino (tame tarpe ir pakeista amino), halogeno, alkilo arba glutationo grupė.
[0024] X' yra SO3H, SO3M (kur M yra metalas), halogenas, pavyzdžiui chloras,
[0025] Šio išradimo junginius, turinčius priešvėžinių ir antivirusinių savybių, galima suskirstyti į keletą prioritetinių grupių, pavyzdžiui taip:
[0026]
[0027] kurioje A yra vandenilis, halogenas, pvz. chloras, fluoras ir pan., arba glutationo
[0028] grupė;
[0029] B yra vandenilis, nitro grupė arba halogenas, pvz. chloras ir pan.;
[0030] C yra vandenilis, nitro, amino (tame tarpe pakeista amino), halogeno, alkilo arba
[0031] Čia paminėti junginiai, turintys III formulę, yra prioritetiniai, nes manoma, kad sulfogrupė gali suteikti emulguojančių savybių, kurios yra naudingos, kadangi jos padidina junginių tirpumą, o tai, savo ruožtu, pagerina biologinį įsisavinimą ląstelėse.
[0032] Iš junginių, turinčių III formulę, labiau prioritetiniai yra šie junginiai:
[0033] 4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
[0034] 3-nitro-4-metilbenzensulforūgštis,
[0035] 2-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
[0036] 2-glutationil-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
[0037] 4-glutationil-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
[0038] 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis, v 4-chlorbenzensulforūgštis,
[0039] 4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,
[0040] 3-nitro-4-metilbenzensulforūgštis,
[0041] (ii) Junginys, turintis bendrą formulę:
[0042] kurioje Hal reiškia halogeną, pvz. chlorą, fluorą ar pan., o visos B grupės, kurios gali būti tokios pačios arba skirtingos, apibrėžtos anksčiau. Tarp junginių, aprašomų IV formule, labiau prioritetiniai yra šie junginiai:
[0043] 1.2-chlor-4,5-dinitrobenzenas,
[0044] Ypač prioritetiniai yra šie junginiai:
[0045]
[0046] kurioje E yra SO3H, SO3M (kur M yra metalas, pvz. kalis), NH2 arba pakeista NH2, halogenas arba hidroksilo grupė.
[0047] Tarp junginių, aprašomų V formule, labiau prioritetiniai yra šie junginiai:
[0048] (iv) Junginys, turintis bendrą formulę:
[0049] kurioje B grupės, kurios gali būti tokios pačios arba skirtingos, apibrėžtos
[0050] G yra tokia pati grupė, kaip anksčiau apibrėžta C grupė, išskyrus alkilą ir
[0051] Q yra hidroksilo, amino ar pakeista amino grupė, arba OR3 grupė, kurioje R3 yra
[0052] Tarp junginių, aprašomų VI formule, labiau prioritetiniai yra šie junginiai: 2.4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,
[0053] Iš čia išvardintų junginių, visi, išskyrus tris paskutiniuosius, yra ypač prioritetiniai, (v) Junginys, turintis bendrą formulę:
[0054] kurioje B grupės, kurios gali buti tokios pačios arba skirtingos, yra tokios, kaip apibrėžtos anksčiau, karu su jų amino pakeistais dariniais.
[0055] Tarp junginių, aprašomų VI formule, labiau prioritetiniai yra šie junginiai:
[0056] 3.5-dinitroanilinas,
[0057] Kaip jau buvo minėta anksčiau, jei yra bent du nitro pakaitai, labili grupė gali būti žiedo vandenilis. Šiuo požiūriu galima paminėti:
[0058]
[0059] Šio išradimo junginius galima gauti žinomais pakeistų benzeno darinių gavimo būdais. Šie būdai aprašyti įvairiuose standartiniuose tekstuose, pavyzdžiui Harry P. Schultz'o knygoje "Organic Syntheses", 1963, Collective Volume 4, p. 364-366, kurią išleido John Wiley and Sons Inc.
[0060] Šio išradimo junginius galima naudoti farmacinėse kompozicijose, kuriose turi būti bent vienas aktyvus junginys ir tirpiklis arba užpildas. Taigi, šis išradimas apima farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra šio išradimo junginys ir farmacijai tinkamas tirpiklis arba užpildas (pvz. vanduo).
[0061] Tokia kompozicija gali būti vienos masės formoje, tačiau geriau ją gaminti vienkartinių dozių formoje. Taigi, tokia kompozicija, pavyzdžiui, gali būti suformuota j
[0062] Kompozicijas pagal šį išradimą galima gaminti iš čia apibrėžtų aktyvių junginių tradiciniais farmacijos metodais. Čia naudojami farmacinių preparatų gamyboje gerai žinomi skiedikliai, užpildai ir 1.1, bei farmacijos praktikoje gerai žinomos vaistų formos, kurias galima parinkti priklausomai nuo esamų reikmių bei gydytojo požiūrio.
[0063] Taigi, kaip bus parodyta vėliau, šio išradimo junginius galima skirti tirpalo steriliame dejonizuotame vandenyje formoje. Be to, jei reikia, tirpumą galima pagerinti dimetilsulfoksidu (DM50).
[0064] Be to, šis išradimas apima ir jame apibrėžtų junginių panaudojimą medicininiuose preparatuose vėžio arba virusinės infekcijos profilaktikai arba terapijai, pavyzdžiui vėžio auglio augimui mažinti arba eliminuoti.
[0065] Apie šio išradimo junginių dozavimą galima spręsti pagal gyvulėlių tyrimo rezultatus, kurie aprašomi toliau. Šie tyrimai rodo, kad efektyvios dozės yra maždaug nuo 50 mg/kg iki 200 mg/kg ir net iki 400 mg/kg. Todėl reikia manyti, kad tipiškos dozės žmonėms turi būti nuo maždaug 5 mg/kg iki maždaug 20 mg/kg, o gal būt net iki 40 mg/kg ir dar daugiau. Koncentracijos ir dozės turi būti pakankamos, kad arilinimo mechanizmas pradėtų veikti.
[0066] Iš anksčiau pateiktų ypač prioriteitinių junginių sąrašų galima suprasti, kad labiausiai efektyvūs šio išradimo junginiai, surašyti tikėtinai mažėjančia efektyvumo eile, yra tokie:
[0067] 2.4-dinitrofluorbenzenas,
[0068] Ypač prioritetiniai yra tie junginiai, kuriuose bent vienas X yra parinktas iš:
[0069] arba pakeista COOH ir/arba alkilas ir/arba SO3H/SO3M
[0070] elektrofilinių pakaitų grupės 1 ar 2 nitro grupės ir/arba (iu) SO3H/SO3M ir/arba 1 ar 2 halogeno
[0071] Be to, nors šio išradimo junginių dozės apibūdintos anksčiau, jei yra trys simetriški nitro pakaitai arba aktyvus agentas yra kitoks, kaip nurodyta Tarptautinėje paraiškoje Nr. WO 91/15200, aktyvaus agento koncentracijos bet kokiame preparate turi būti ne mažesnės, kaip lxl0~2 molio/litre.
[0072] Toliau aprašomi bandymai su gyvulėliais, kurie rodo žymų šio išradimo junginių aktyvumą.
[0073] Šių tyrimų tikslas - įvertinti panašią struktūrą turinčių junginių, kurie gali veikti kaip arilinimo agentai, antivėžines savybes. Šių agentų veikimą in vivo įvertina pagal įtaką dviems ascitiniams augliams (pelių gaubtinės žarnos adenokarcinomai MAC15A ir pelių leukemijai P388) bei įvairiems kietų auglių modeliams. Ascitinio auglio MAC15A ląsteles ip inokuliacijos būdu (5xl05 ląstelių/ml) transplantuoja vyriškos lyties NMR1 pelėms (1 lentelė). P388 transplantuoja ip vyriškos lyties BDF1 pelėms (ląstelių tankis lxl06 ląstelių/ml) (2 lentelė).
[0074] Kietų auglių modeliai yra MAC13 ir MAC16 pelių gaubtinės žarnos adenokarcinomos, B16 F1 pelių melanoma bei M5076 retikulinio audinio ląstelių sarkoma.
[0075] Abiem atvejais gyvulėlius laiko grupėmis nuo 5 iki 8 gyvulėlių. MAC15A, P388, B16 F1 ir M5076 atveju gydymą pradeda po trijų dienų nuo ip transplantacijos, o MAC13 ir MAC16 kietų auglių modelių atveju atveju gydymą pradeda tada, kai vidutinis auglio dydis pasiekia 40 mm3.
[0076] Jei nepažymėta kitaip, naudojamus junginius ištirpina DMSO ir atskiedžia steriliu distiliuotu vandeniu iki reikiamos koncentracijos galutiniame 200 įjI tūryje. Priešvėžinį veikimą įvertina, lygindami išgyvenimo trukmės medianą arba auglio augimo slopinimą su tirpiklių kontrolės rezultatais. Gauti rezultatai pateikti 1-8 lentelėse.
[0077] Objektai: Gyvulėlių skaičius: 10, svoris: 22 g Dozė: 50 mg/kg gyvulėlio kūno svorio per parą, t.y. 1,1
[0078] mg pelei per parą
[0079] Bendra dozė: 55 mg aktyvaus ingrediento (atitinka 5 dienų
[0080] Preparatas: 10 ml tirpiklio ir 55 mg junginio paskirstomi į
[0081] 50 dozių po 1,1 mg, ištirpintų 200 fil tirpiklio
[0082]
[0083] 2,4 BZ 2,5a ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 51
[0084] 1.25 ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 34
[0085] 2,4 BM l,0a ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 41
[0086] 0,5 ip 1,2,3,4,5,6,7,8,9 39 0, 25 ip 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 42
[0087] a - maksimali toleruojama dozė
[0088] b - du nepriklausomi bandymai; antrame bandyme keturi gyvulėliai neturėjo auglio 2,4 BA = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis
[0089] 2,4 BM = 2,4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinės rūgšties metilo esteris sc - po oda
[0090] 5 lentelė. Priešvėžinė įtaka B16F1 pelių melanomai 12 parų po sc transplantacijos . 6 gyvulėliai grupėje . Vaistai ištirpinti kukurūzų aliejuje . Nurodytos paros dozės
[0091] Junginys Dozė ( mg/ kg) Būdas Režimas ( paros) Auglio svorio slopinimo % 2,4 BA 75a ip 1,5 71,81b
[0092] 50 ip 1,5 45,56b 25 ip 1,5 13 75 sc 1,3,5 30 50 sc 1,3,5 9
[0093] 1 ir . brėžinį Fig. 3 ^ žr. brėžinį Fig 4
[0094] Be to buvo atlikti preliminarus šio išradimo junginių, pirmiausiai 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgšties, antivirusinio veikimo bandymai.
[0095] i,
[0096] Žmogaus imunodeficito viruso ŽIV-l^p didelio titro kultūrą augina H9 ląstelėse su RPMI 1640 (Flow laboratories), pridėję fetalinio veršiuko serumo, penicilino (lOOIU/ml). Ląstelių liekanas pašalina mažo greičio centrifugavimu, o viršutinį sluoksnį, kol jo prireikia, laiko -70 °C temperatūroje. Tipiško bandymo metu C8166 T-
[0097] limfoblastoido CD4+ ląsteles inkubuoja su LOXTCID50 ŽIV21rp 37 °C temperatūroje 90 minučių, ir tada tris kartus perplauna fosfatais buferintu sūrymu (PBS). Ląstelių porcijas resuspenduoja 1,5 ml auginimo terpės tirpale 6 ml mėgintuvėliuose ir tuoj pat prideda atskiesto junginio tirpalo (nuo 1000 ųM iki 0,001 jiM). Pagrindinius 100 mM koncentracijos kiekvieno junginio tirpalus gamina dimetilsulfokside. Galutinė DMSO koncentracija audinių kultūros terpėje yra 1 %. Tada ląsteles inkubuoja 37 °C temperatūroje 5 % anglies dvideginyje (CO2). Praėjus 72 vai. po infekcijos, iš kiekvienos kultūros paima 200 ^1 viršutinio sluoksnio bandinius ir įvertina ŽIV, naudodami antigenų gaudyklę ELISA, kuri vienodai atpažįsta visus šerdies proteinus (Coulter Electronics, Luton, UK). Imami tokie kontroliniai bandiniai: viršutinis sluoksnis nuo neinfekuotų ir infekuotų ląstelių, infekuotos ląstelės, apdorotos AZT (Roche Products UK, Ltd) ir ddC (Roche). AZT ir ddC aktyvumas duoda IC50 reikšmes, esant atitinkamai 10-30 nM ir 200 nM (žr. 2 pav.). ELISA plokšteles analizuoja spektrofotometru. Kiekvieną junginio koncentraciją išbando du kartus, ir duomenys pateikiami kaip dviejų bandymų vidurkis. Bandymuose, matuojant ŽIV šerdies antigenų koncentracijas, įvertinamas junginių aktyvumas.
[0098] Chroniškai infekuotas ląsteles (H9rf) tris kartus perplauna, kad būtų pašalinti ekstraląsteliniai virusai, ir inkubuoja keturias dienas su aktyviais junginiais (200-0,2 j^M). ŽIV-1 antigeną viršutiniame sluoksnyje matuoja su ELISA.
[0099] Norint išmatuoti junginio toksiškumą, neinfekuotas H9 ląsteles inkubuoja keturias paras su išradimo junginiais. Viršutinį tirpalą nupila, o ląsteles resuspenduoja 200 (ii pg augimo terpės, kurioje yra 14C proteinų hidrolizato. Po 6 valandų ląsteles surenka ir matuoja asimiliuotos 14C kiekį.
[0100] Norint įvertinti junginio toksiškumą, 2xl05 neinfekuotų ląstelių turintys kultūrų bandinius augina 72 vai. su tiriamu junginiu. Tada ląsteles perplauna PBSA ir resuspenduoja 200 (.d augimo terpės, turinčios 14C proteinų hidrolizato. Po 12 vai. ląsteles surenka ir išmatuoja asimiliuotos 14C kiekį. Kontrolei naudoja neinfekuotas ir neapdorotas ląsteles. Toksiškumą išreiškia kaip proteinų hidrolizato 14C asimiliacijos inhibiciją.
[0101] Tokių bandymų su 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštimi rezultatai pateikti fig. 1, kuriame RC reiškia Radopath junginį C, t.y. 4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštį. Be to, rezultatų santrauka pateikta 9 lentelėje.
[0102] IC50 yra vaistų koncentracija, sukelianti ŽIV šerdies antigenų koncentracijos sumažėjimą, įvertinamą pagal Coulter P24 antigenų bandymą ir nustatomą dvigubais viršutinio sluoksnio bandinių, paimtų iš mėgintuvėlių su neapdorotomis aštriai infekuotomis ląstelėmis, praskiedimais. CD50 yra vaistų koncentracija, sukelianti 50 % ląstelių inhibiciją ir nustatoma pagal proteinų hidrolizato 14C asimiliaciją. Terapijos indeksas (TI) nustatomas, padalinus CD50 iš IC50.
[0103] Bandymų su kitais šio išradimo junginiais rezultatai apibendrinti 10 lentelėje.
[0104] Tuo pačiu metu atlikti preliminarūs bandymai rodo, kad 2-chlor-5-nitrobenzoinė rūgštis turėtų būti ne mažiau, o gal net labiau efektyvi, negu junginiai, kurių bandymų rezultatai čia pateikti.
[0105] Pagal tą pačią čia aprašytą poveikio ŽIV virusui nustatymo metodiką atlikti platesni bandymai, kurių rezultatai pateikiami 11 lentelėse.
[0106]
[0107] Nors čia aprašyta įvairios specifinės šio išradimo detalės, būtų labai gerai šio išradimo dvasioje ir rėmuose įvertinti ir daugybę kitų galimų modifikacijų. Tarkim, pavyzdžiui, funkcinės frupės gali būti įvairiose kitose pozicijose, o čia išnagrinėti tik specifiniai pavyzdžiai.
1. Junginys, skirtas panaudoti vėžio arba virusinės infekcijos sukelto susirgimo gydymui, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi aromatinio žiedo struktūrą ir bent vieną pakeistą labilią atskylančią grupę bei bent vieną pakeistą elektrofilinę grupę.
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
3. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi bendrą formulę:
4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad bent vienas X parenkamas iš tokių grupių:elektrofilinės grupės - SO3H, SO3M (kur M yra metalas), halogenas irN02;labilios grupės - halogenas, SO3H, SO3M (kur M yra metalas),NH2, pakeistas NH2, pavyzdžiui NHRj, NR1R2 (kur Ri ir R2 yra tokia pati arba skirtinga grupė ir ši grupė yra alkilo, alkiloksi arba hidroksialkilo grupė), COOH, CONH2, pakeista CONH2, pavyzdžiui CONHRį, CONR]R2 (kur Rį ir R2 apibrėžtos anksčiau) ir COOR3 (kur R3 yra metalas arba alkilas).
elektrofilinės grupės - SO3H, SO3M (kur M yra metalas), halogenas irN02;labilios grupės - halogenas, SO3H, SO3M (kur M yra metalas),NH2, pakeistas NH2, pavyzdžiui NHRj, NR1R2 (kur Ri ir R2 yra tokia pati arba skirtinga grupė ir ši grupė yra alkilo, alkiloksi arba hidroksialkilo grupė), COOH, CONH2, pakeista CONH2, pavyzdžiui CONHRį, CONR]R2 (kur Rį ir R2 apibrėžtos anksčiau) ir COOR3 (kur R3 yra metalas arba alkilas). 5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
6. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
7. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,4-chlorbenzensulforūgštis,2,5 -dichlorbenzensulforūgštis,4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,3-nitro-4-metilbenzensulforūgštis,2-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,2-glutationil-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,4-glutationil-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,3-nitro-4-metilbenzensulforūgštis,3-nitro-4-chlorbenzensulforūgštis,2,4-dinitrobenzensulforūgštis.
4-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,4-chlorbenzensulforūgštis,2,5 -dichlorbenzensulforūgštis,2,5 -dichlorbenzensulforūgštis,4-amino-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,3-nitro-4-metilbenzensulforūgštis,2-chlor-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,2-glutationil-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,4-glutationil-3,5-dinitrobenzensulforūgštis,3-nitro-4-metilbenzensulforūgštis,3-nitro-4-chlorbenzensulforūgštis,2,4-dinitrobenzensulforūgštis. 8. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:2,4-dinitrochlorbenzenas,3,4-dinitrochlorbenzenas,2,4-dinitrofluorbenzenas,1.2-chlor-4,5-dinitrobenzenas,1.3-chlor-4,5-dinitrobenzenas.
2,4-dinitrochlorbenzenas,3,4-dinitrochlorbenzenas,2,4-dinitrofluorbenzenas,1.2-chlor-4,5-dinitrobenzenas,1.3-chlor-4,5-dinitrobenzenas. 10. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
11. Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:2,4,6-trinitrofenolis (pikrino rūgštis),2,4,6-trinitroanilinas,2,4,6-trinitrobenzensulforūgštis.
2,4,6-trinitrofenolis (pikrino rūgštis),2,4,6-trinitroanilinas,2,4,6-trinitrobenzensulforūgštis. 12. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
13. 2-Chlor-5-nitrobenzoinė rūgštis, skirta panaudoti vėžio ir virusinių ligų gydymui ir profilaktikai.
14. Junginys pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:2.4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,4-chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,2.5-dichlorbenzoinė rūgštis,2.4-dinitrobenzoinė rūgštis,3.5-dinitrobenzoinė rūgštis,3-nitro-4-chloranizolas,4-amino-3,5-dinitrobenzamidas.
2.4-dichlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,4-chlor-3,5-dinitrobenzoinė rūgštis,2.5-dichlorbenzoinė rūgštis,2.4-dinitrobenzoinė rūgštis,3.5-dinitrobenzoinė rūgštis,3-nitro-4-chloranizolas,4-amino-3,5-dinitrobenzamidas. 15. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys turi bendrą formulę:
16. Junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:2,6-dinitroanilinas,2.4-dinitroanilinas,3.5-dinitroanilinas,2,4-dinitro-6-chloranilinas,2.6-dinitro-4-chloranilinas,2-chlor-4-nitroanilinas,2,4-dinitro-5-fluoranilinas.
2,6-dinitroanilinas,2.4-dinitroanilinas,3.5-dinitroanilinas,2,4-dinitro-6-chloranilinas,2.6-dinitro-4-chloranilinas,2-chlor-4-nitroanilinas,2,4-dinitro-5-fluoranilinas. 17. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad labili grupė jame yra žiedo vandenilis ir šis junginys turi bendrą formulę:
18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:1.2-dinitrobenzenas,1.3-dinitrobenzenas,1.4-dinitrobenzenas.
1.2-dinitrobenzenas,1.3-dinitrobenzenas,1.4-dinitrobenzenas.19. Junginys pagal 3 arba 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad bent vienas X yra parinktas iš:labilių pakaitų grupės (ių) - 1 ar 2 halogeno grupės ir/arba NH2 arba pakeistos NH2 , ir/arba COOH,arba pakeistos COOH, ir/arba alkilo,ir/arba SO3H/SO3M;elektrofilinių pakaitų grupės 1 ar 2 nitro grupės ir/arba (ių) - SO3H/SO3M, ir/arba 1 ar 2 halogenogrupės.
labilių pakaitų grupės (ių) - 1 ar 2 halogeno grupės ir/arba NH2 arba pakeistos NH2 , ir/arba COOH,arba pakeistos COOH, ir/arba alkilo,ir/arba SO3H/SO3M;elektrofilinių pakaitų grupės 1 ar 2 nitro grupės ir/arba (ių) - SO3H/SO3M, ir/arba 1 ar 2 halogenogrupės.20. Junginys vėžio ar virusinės infekcijos sukeltų ligų gydymui, besiskiriantis tuo, kad šis junginys yra:chlordinitrobenzensulforūgštis,chlorbenzensulforūgštis,dichlorbenzensulforūgštis,aminodinitrobenzensulforūgštis,nitrometilbenzensulforūgštis,glutationildinitrobenzensulforūgštis,nitrochlorbenzensulforūgštis, dinitrobenzensulforūgštis, dinitrochlorbenzenas, dinitrofluorbenzenas, dichlordinitrobenzenas, trinitrofenolis, pvz., pikrino rūgštis, trinitroanilinas, trinitrochlorbenzenas, trinitrobenzensulforūgštis,chlordinitrobenzoinė rūgštis,dichlorbenzoinė rūgštis,dinitrobenzoinė rūgštis, nitrochloranizolas, aminodinitrobenzamidas, dinitroanilinas, dinitrochloranilinas, chlornitroanilinas,dinitrofluoranilinas.
chlordinitrobenzensulforūgštis,chlorbenzensulforūgštis,dichlorbenzensulforūgštis,aminodinitrobenzensulforūgštis,nitrometilbenzensulforūgštis,glutationildinitrobenzensulforūgštis,nitrochlorbenzensulforūgštis, dinitrobenzensulforūgštis, dinitrochlorbenzenas, dinitrofluorbenzenas, dichlordinitrobenzenas, trinitrofenolis, pvz., pikrino rūgštis, trinitroanilinas, trinitrochlorbenzenas, trinitrobenzensulforūgštis,chlordinitrobenzoinė rūgštis,dichlorbenzoinė rūgštis,dinitrobenzoinė rūgštis, nitrochloranizolas, aminodinitrobenzamidas, dinitroanilinas, dinitrochloranilinas, chlornitroanilinas,dinitrofluoranilinas.21. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra junginio pagal bet kurį iš 1 - 20 punktų ir farmacijai tinkamo skiediklio arba užpildo.
22. Farmacinė kompozicija pagal 21 punktą, besiskirianti tuo, kad joje skiediklis arba užpildas yra vanduo.