[LT] Šio išradimo objektas yra intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema, sudaryta iš lanksčios palaikančiosios dalies ir aktyvaus agento tiekimo dalies, pritvirtintos prie palaikančios dalies ir turinčios aktyvų agentą. Sistema pasižymi tuo, kad palaikančioji dalis (1) yra sudaryta iš šerdinės dalies (1'), turinčios iš esmės atviro žiedo formą, o aktyvaus agento tiekimo dalis sudaryta iš ne mažiau kaip vieno rankovės pavidalo polimerinio korpuso (2), kuris apjuosia šerdinę dalį kaip diržas išilgai.
[EN]
[0001] Šio išradimo objektas yra intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema, sudaryta iš lanksčios palai-kančios dalies ir aktyvaus agento tiekimo dalies, pritvirtintos prie palaikančios dalies ir turinčios aktyvų agentą. Tokios aktyvaus agento tiekimo sistemos yra vartojamos skirti įvairiems aktyviems ir gydomiesiems agentams, kurie absorbuojami per makštį, pavyzdžiui hormonų skyrimui gydant menopauzę.
[0002] Literatūroje yra žinoma daug įvairių vaistinių ir kontraceptinių žiedų konstrukcinių sprendimų. Papras-čiausi sprendimai yra tokie, kur aktyvaus agento tiekimo sistema yra paprasčiausiai sudaryta iš vaistą tal-pinančio polimerinio matrikso, turinčio žiedo formą
[0003] (JAV 3 545 439). Vienas iš variantų yra uždaras žiedas, sudarytas iš neturinčios vaisto šerdinės dalies, kurią apjuosia vaistinis matriksas pasirinktinai turintis daugelį įvairių vaistų ir, be to, pasirinktinai pačiame pakraštyje polimerinę membraną (JAV 3 920 805, JAV 4 292 965) . Šių sprendimų bendras trūkumas yra tas, kad vaisto išskyrimą iš jų sunku reguliuoti, ir ši problema ypač išryškėja vartojant vaistų mišinį.
[0004] Besiskiriantis nuo anksčiau minėtų sprendimas yra ap-rašytas, pavyzdžiui, JAV patente 4 012 496, kur vaistą talpinanti žiedo dalis yra sudaryta iš vienos ar kelių vaistinių matrikso skaidulų, įtvirtintų įpjovoje, be-sitęsiančioje žiedo pakraščiu, ir kurių kiekvienoje yra tik vienas vaistas. Priklausomai nuo konkretaus vaisto ir jo išsiskyrimo charakteristikų, vaistinė skaidula kai kuriais atvejais gali būti labai plona, dėl to kartais kyla gamybos bei techninės problemos. Kitas šios konstrukcijos trūkumas yra tai, kad aktyvus agentas pasižymi tendencija difunduoti iš vaistinės skaidulos į polimerinį korpusą, kas savo ruožtu ap-sunkina vaisto išsiskyrimo kontrolę.
[0005] Kelių vaistų skyrimas tuo pačiu metu panaudojant intravaginalind, žiedą taip pat aprašytas JAV patente 4 596 576. Šiame patente yra aprašytas sprendimas, kuriame aktyvų agentą turintys konteineriai yra pri-tvirtinti išilgai žiedo pakraščio, atskirti vienas nuo kito kaiščiu ar kuo nors panašiu, padarytu iš iner-tiškos medžiagos, tai neleidžia vaistui sklisti iš vieno konteinerio į kitą tam, kad užtikrintų netrukdomą vaistų išsiskyrimą reikiama proporcija. Metalai, tokie kaip taurieji metalai, stiklas, keramika ir 1.1, buvo pasiūlyti naudoti kaip inertinės medžiagos. Taip pat šis sprendimas yra sudėtingas gamybos bei techniniu požiūriu, kadangi naudojami vamzdžio formos pagaminti iš įvairių medžiagų įvairių dydžių korpusai, kuriuos tenka sujungti klijuojant ar kokiu nors kitu būdu.
[0006] Aprašomo išradimo objektas yra eliminuoti trūkumus, susijusius su anksčiau minėtais žinomais sprendimais, pasiūlant lengvai įgyvendinamą sprendimą, kuris užtik-rina kontroliuojamą vaisto ar vaistų išsiskyrimą rei-kalingomis proporcijomis. Išradime aprašomam sprendimui būdinga tai, kad palaikančioji dalis susideda iš pa-grindinės dalies, dažniausiai atviro žiedo pavidalo, o aktyvaus agento tiekimo dalis susideda iš mažiausiai vieno movos pavidalo polimerinio korpuso, kuris apsupa pagrindinę dali, tarytum diržais išilgai pagrindinės dalies ilgio.
[0007] Paprastai palaikančioji dalis pagaminama iš medžiagos, kuri yra biologiškai suderinama ir išlieka nepakitusi ilgą laiką makštyje esančiomis sąlygomis.
[0008] Pagal išradimą pageidautina, kad vidinis movos pavidalo darinio paviršius turėtų kontaktą su medžiaga, kuri žymia dalimi leidžia išvengti aktyvaus agento išsisky-rimo i palaikančiąją dali. Todėl dalis palaikančiosios dalies, būtent išorinis paviršius, mažiausiai priglunda prie movos pavidalo darinio, arba visa palaikančioji dalis gali būti pagaminta iš medžiagos, kuri apskritai yra inertiška atžvilgiu aktyvaus agento, esančio movos pavidalo korpuse. Terminas "apskritai inertiška" šiuo atveju reiškia, kad minėtas aktyvus agentas negali ryškiai difunduoti ar kokiu kitu keliu pereiti iš movos pavidalo korpuso i, palaikančią j ą dali,. Tinkamos palai-kančios ar pernešančios medžiagos yra tokios lanksčios polimerinės medžiagos: guma su kryžminėmis jungtimis, tokios kaip, pavyzdžiui, natūrali guma, butilo guma ir polidimetilsiloksano elastomerai, lanksčios termoplas-tinės dervos, tokios kaip etilvinilacetatas (EVA), termoplastiniai elastomerai, tokie kaip stireno kopolimerai (SEBS, SBS, SIS), poliuretanai ir termoplastiniai poliolefinai.
[0009] Palaikančioji dalis gali būti pagaminta paprastai iš tinkamos polimerinės medžiagos, pavyzdžiui, suspau-džiant, kaip tai daroma šablone, arba ištempiant i, lazdos formos reikiamo skersmens dali, ir nupjaunant norimo ilgio fragmentus, iš kurių išeina šerdinė dalis, kuri vulkanizuojama, norint gauti norimą, iš esmės žiedo formą. Šerdinė dalis gali būti iš kieto polimero arba tuščiavidurė. Paprasčiausioje realizacijoje šer-dinės dalies skerspjūvis iš esmės yra žiedinis, kur skerspjūviu yra laikomas skerspjūvio plokštumos, kurią kerta šerdinės dalies sudaryto atviro žiedo ašis.
[0010] Pagal ši, išradimą aktyvaus agento tiekimo sistemoje faktiškai aktyvaus agento tiekimo dalis yra sudaryta iš vieno arba kelių movos arba vamzdelio formos korpusų, pritvirtintų, pvz. užmautų ant šerdinės dalies, ir apjuosiančių arba apgaubiančių tą pati,, kur movos pavidalo korpusai turi polimerą ir aktyvų agentą. Geriausiu atveju movos pavidalo korpuso skerspjūvis iš esmės atitinka šerdinės dalies skerspjūvi,. Movos pavidalo korpusas tęsiasi išilgai šerdinės dalies, tuo tarpu ištęsimo laipsnis gali būti įvairus ir priklauso nuo daugelio faktorių, tokių kaip medžiagų pasirinkimas ir aktyvių agentų pasirinkimas ir 1.1. Tuo būdu movos ilgis yra mažesnis, paprastai tik dalis šerdinės dalies ilgio. Jeigu kelios movos yra vartojamos, tai tokios movos paprastai užima tik dali, šerdinės dalies ilgio. Movos sienelės storis ir forma priklauso nuo vartojamų medžiagų ir aktyvių agentų, o taip pat nuo pageidaujamo išsiskyrimo pobūdžio, tačiau paprastai storis sudaro tik dali, šerdinės dalies storio.
[0011] Jeigu yra keli movos pavidalo korpusai, tai skirtingi korpusai gali turėti pakankamai skirtingus aktyvius agentus, kad būtų galima taikyti kombinuotą gydymą. Ta-čiau remiantis išradimu, movos pavidalo korpusai gali turėti tą pati, aktyvų agentą. Šis sprendimas yra pranašesnis už gamybos ir technini, požiūriu, kai var-totino vaisto kiekis yra didesnis, tuo tarpu atskira mova gali būti mažesnė ir lengviau užmaunama ant pa-laikančiosios dalies.
[0012] Šiam tikslui tinkami polimerai yra tokie, kai aktyvus agentas gali difunduoti iš movos i, makšti,. Pavyzdžiui, tinkamos medžiagos yra organiniai polisiloksanai, bū-tent polidimetilsiloksanas, poliuretanas, EVA-kopolimerai. Kadangi aktyvaus agento išsiskyrimo greitis priklauso nuo movos pavidalo korpuso paviršiaus ploto, todėl išsiskyrimo lygis gali būti keičiamas keičiant paviršiaus plotą.
[0013] Pasirinkimas polimero, vartojamo tiek palaikančioje dalyje, tiek movoje, taip pat priklauso nuo pasirinkto aktyvaus agento. Taigi, pavyzdžiui, kai kuriems aktyviems agentams mova, pagaminta iš EVA-polimero, gali būti vartojama ant palaikančioje žiedo iš SEBS, tuo tarpu kai kitiems polimerams tinkamas EVA-palaikantysis žiedas, suderintas su siloksano mova.
[0014] Geriausioje išradimo realizacijoje aktyvaus agento išsiskyrimo lygis gali būti reguliuojamas membrana, ap-gaubiančia movos pavidalo korpusą, pavyzdžiui, polisiloksano membrana, išsiskyrimo lygis gali būti reguliuojamas taip pat keičiant membranos stori,.
[0015] Pagal išradimo realizaciją vidinis movos pavidalo korpuso paviršius gali būti apdengtas inertiškai nelei-džiančia difunduoti medžiaga, būtent tinkama polimerine plėvele. Pagal alternatyvini, sprendimą toks inertinis sluoksnis gali suformuoti nepriklausomą apsaugini, sluoksnį tarp movos vidinio paviršiaus ir palai-kančiosios dalies išorinio paviršiaus.
[0016] Movos pavidalo korpusas gali būti pagamintas paprastu būdu suspaudžiant, pvz. pagal šabloną, arba presuojant mišinį, turinti, aktyvų agentą ir polimerą, paskui mišinį supjaustant i, tinkamo ilgio gabalus. Jeigu movos pavidalo korpusas padengtas su membrana arba turi ant vidinio paviršiaus inertini, sluoksnį, movos pavidalo korpusas geriausiai paruošiamas karu suspaudžiant aktyvaus agento matriksą, membraną ir/arba vidini, paviršių arba padengiant kokiu nors kitu būdu. Movos pavidalo korpusas taip pat gali būti gaminamas pirmiausiai pa-ruošiant lapo pavidalo korpusą, nebūtinai padengtą su polimerine membrana, nuo kurio atkerpamos tinkamo dy-džio juostos ir susukamos, norint suformuoti movą, kurios siūlės suklijuojamos arba sulydomos.
[0017] Movos pavidalo korpusas yra montuojamas ant palai-kančiosios dalies, geriau padidinant jos diametrą tam tikru laipsniu, ir paskui paprastai užstumiant ant palaikančiosios dalies. Kai movos pavidalo korpusas yra iš silikono dervos arba gumos su kryžminėmis jungtimis, jis gali padidėti, pavyzdžiui, išbrinkinant movos pavidalo korpusą tinkamame organiniame tirpiklyje, po to išbrinkęs korpusas montuojamas ant palaikančiosios dalies, o tirpiklis išgarinamas, o mova sustandėja ant palaikančiosios dalies.
[0018] Kitu atveju movos pavidalo korpusas gali būti užtem-piamas mechaniškai su tinkama priemone ir patalpinamas ištemptas ant palaikančiosios dalies. Kai nebelieka tempimo jėgos, movos pavidalo korpusas sustandėja ant palaikančiosios dalies.
[0019] Aktyvaus agento tiekimo sistemos pagalba bet kuris aktyvus agentas gali būti skiriamas, jeigu tinka intra-vaginaliniam vartojimui. Taigi, pavyzdžiui, galėtų būti vartojami įvairūs vaistai, skirti gydyti virusinės, grybėlinės ar bakterinės kilmės infekcijoms, arba, pavyzdžiui, įvairių tipų hormonai, skirti gydyti meno-pauzės sutrikimams. Išradimo sistemos pagalba kaip tik galima taikyti kombinuotą gydymą estrogeniniais ir progestageniniais hormonais.
[0020] Remiantis išradimo aktyvaus agento tiekimo sistema įma-noma pasiekti aktyvaus agento išsiskyrimą, beveik linijiškai priklausanti, nuo movos paviršiaus ploto, nestebint nekontroliuojamo aktyvaus agento išsiskyrimo pradinėse vartojimo stadijose (taip vadinamo sprogimo efekto, kuris priklauso nuo aktyvaus agento difuzijos į palaikantįjį žiedą). Kaip anksčiau aprašyta, išsi-skyrimo pobūdis toliau gali būti reguliuojamas membrana, ypač keičiant jos storį.
[0021] Atlikti bandymai, be to, parodė, kad atviras žiedas ir uždaras žiedas laikosi vienodai. Faktiškai buvo paste-bėta, kad didesnis lankstumas atsiradęs dėl atviros žiedo formos palengvina žiedo įdėjimą. Jį galima pagaminti ir naudoti vieno dydžio, tinkantį visoms moterims, o tai yra gamybos techninis privalumas. Toliau išradimas iliustruojamas detaliau remiantis nuorodomis i, pridedamą piešini,, kur Fig. 1 perspek-tyvoje parodyta sistemos realizacija atitinkanti išra-dimą, Fig. 2 parodytas skerspjūvis išilgai piešinio Fig. 1 linijos A-A, ir Fig. 3 parodytas kitas reali-zacijos skerspjūvis.
[0022] Piešinyje parodyta aktyvaus agento tiekimo sistemos realizacija, kuri skirta vieno aktyvaus agento tie-kimui. Ji yra sudaryta iš palaikančiosios dalies 1, kurią sudaro atviro žiedo formos šerdinė dalis 1'. Šerdinės dalies skerspjūvis yra iš esmės žiedinis. Jis yra padarytas iš polimerinės medžiagos, kuri bent iš dalies lanksti. Ant palaikančiosios dalies yra pri-tvirtintas movos pavidalo korpusas 2, kuris sudaro tikrąją aktyvaus agento tiekimo priemonę. Šio movos pavidalo korpuso konstrukcijos geriau matosi Fig. 2, kuriame parodytas šerdinės dalies skerspjūvis. Į aktyvaus agento tiekimo dali ieina realizacijoje parodytas aktyvų agentą turintis polimerinis matriksas 3 ir membraninė danga 4. Fig. 1 ir 2 parodytoje realizacijoje palaikančiosios dalies 1 medžiaga yra iš esmės inertiška aktyvaus agento atžvilgiu, arba jos pavir-šinis sluoksnis yra iš tokios medžiagos, kad aktyvus agentas negali migruoti i, pačią palaikančią j ą dali, ir tuo būdu pakeisti išsiskyrimo pobūdį. Taip pat aki-vaizdu, kad movos 2 vidinis diametras yra iš esmės lygus šerdinės dalies išoriniam diametrui.
[0023] Fig. 3 parodyta kitokia movos pavidalo korpuso konst-rukcija, kuri gali būti vartojama su palaikančiąja dalimi, pagaminta iš kitokių negu anksčiau minėtieji inertiški polimerai. Šioje realizacijoje be sluoksnių, parodytų Fig. 2, yra vidinis sluoksnis 5, neleidžiantis difunduoti aktyviam agentui.
[0024] Jeigu tuo pačiu metu reikia skirti du ar daugiau aktyvių agentų, vartojamas atitinkamas skaičius movų, užtemptų ant tos pačios palaikančiosios dalies.
[0025] Toliau parodomi išsiskyrimo bandymų rezultatai, kur buvo tiriamas iš vienos pusės progestageninio, o iš kitos pusės estrogeninio agento išsiskyrimas. Bandymų sistemose stiklinė lazdelė buvo naudojama stimuliuoti palaikančiąją dalį. Ant stiklinės lazdelės buvo už-temptas padarytas iš juostos ir turintis po vieną iš visų aktyvių agentų ir polidimetilsiloksaną movos pavidalo matrikso korpusas. Be to, kai kuriuose bandymuose movos pavidalo korpusas buvo padengtas polidimetilsiloksano membrana. Išsiskyrusio vaisto kiekis buvo matuojamas kratymo įrenginyje 0,9% NaCl tirpale 37°C temperatūroje.
[0026] Buvo gauti tokie rezultatai;
[0027] Matriksas: levonorgestrelis : polidimetilsiloksanas (1:9)
[0028]
[0029] Matriksas: 17-beta-estradiolis : polidimetilsiloksanas (1:9)
[0030]
[0031] Iš rezultatų matosi, kad kiekvieno vaisto išsiskyrimas beveik linijiškai priklauso nuo matrikso movos pa-viršiaus ploto. Tai tinka tiek membrana padengtai, tiek ir nepadengtai movai.
[0032] Vartojimo paprastumui nustatyti aktyvaus agento tiekimo sistema buvo palyginta su įprastiniu uždaru žiedu. Tiriamieji asmenys buvo 12 savanorių moterų, vyresnių negu 18 metų amžiaus. Tiriamieji asmenys vartojo kiek-vieną žiedą penkias dienas iš eilės. Po žiedo vartojimo periodo sekė dviejų dienų periodas be žiedo.
[0033] Išoriniai žiedų skersmenys pagal išradimą buvo 50 ir 54 mm, atitinkamai, o uždaro žiedo skersmuo 54 mm. Visi žiedai buvo padaryti iš polidimetilsiloksano. Bandymuose buvo tiriamos tokios savybės kaip išvaizda, dydis, pavi-dalas, pritaikomumas, priežiūra, jutimas, skausmas, pajudinamumas ir t.t.
[0034] Pagal gautus rezultatus atviras žiedas buvo ne blo-gesnis už uždarą žiedą, kuris yra plačiai ištirtas kli-niškai. Pagal kai kurias charakteristikas mažesnis žie-das buvo geriau toleruojamas negu didesnis.
1. Intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema sudaryta iš lanksčios palaikančios dalies ir aktyvaus agento tiekimo dalies, pritvirtintos prie palaikan-čiosios dalies ir turinčios aktyviąją medžiagą, besiskirianti tuo, kad palaikančioji dalis (1) sudaryta iš šerdinės dalies (1'), turinčios iš esmės atviro žiedo formą, o aktyvaus agento tiekimo dalis sudaryta iš ne mažiau kaip vieno rankovės pavidalo polimerinio korpuso (2) , kuris apjuosia šerdinę dali, kaip diržas išilgai.
2. Intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad rankovės pavidalo korpusas yra padarytas iš polisiloksano, tokio kaip polidimetilsiloksanas, poliuretanas arba EVA-kopolimeras.
3. Intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad palaikančioji dalis yra guma su kryžminėmis jungtimis, tokia kaip natūrali guma, butilo guma ir polidimetilsiloksano elastomeras, lanksti termoplastinė derva, tokia kaip etilvinilacetatas (EVA), termoplastinis elastomeras, toks kaip stireno kopolimeras (SEBS, SBS, SIS), poliuretanas arba termoplastinis poliole-finas.
4. Intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema pagal bet kuri, iš 1-3 punktų, besiskirianti tuo, kad vidinis rankovės pavidalo korpuso paviršius liečiasi su medžiaga, kuri iš esmės neleidžia pasklisti aktyviai medžiagai iš rankovės pavidalo korpuso i, palaikančią j ą dali,.
5. Intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad visa palaikančioji dalis yra padaryta iš medžiagos, neleidžiančios pasklisti aktyviam agentui.
6. Intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema pagal bet kuri, iš ankstesnių punktų, besiskirianti tuo, kad aktyvaus agento tiekimo dalis yra sudaryta iš dviejų rankovės pavidalo korpusų, kurių kiekviename yra skirtingas aktyvus agentas.
7. Intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema pagal bet kuri, iš 1-6 punktų, besiskirianti tuo, kad rankovės pavidalo korpuse yra progestageninis arba estrogeninis agentas.
8. Intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema pagal bet kuri, iš 1-5 arba 7 punktų, besiskirianti tuo, kad i, ją i,eina du rankovės pavidalo korpusai, kurių abiejuose yra tas pats aktyvus agentas.
9. Intravaginalinė aktyvaus agento tiekimo sistema pagal bet kuri, iš ankstesnių punktų, besiskirianti tuo, kad rankovės pavidalo korpusas yra padengtas membrana (4), kuri leidžia difunduoti aktyviam agentui, ypač polisiloksano membrana.
10. Intravaginalinės aktyvaus agento tiekimo sistema, nurodyta bet kuriame iš ankstesnių punktų, skirta gydymui hormonais, tokiam kaip menopauzės gydymui.
11. Intravaginalinės aktyvaus agento tiekimo sistemos, urodytos 1 punktą, paruošimo būdas, besiskiriantis tuo, kad rankovės pavidalo korpuso su aktyviu agentu ir polimeru skersmenį padidina, pavyzdžiui, tempiant, pvz. mechaniškai, arba išpučiant, šioje būklėje užmauna ant šerdinės dalies, ir jam lei-džia susitraukti ant palaikančios dalies.
12. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad rankovės pavidalo korpusą daro koekstruzijos būdu kartu su polimerine membrana, kuri skirta sudaryti išorini, rankovės sluoksni, užmovus ją ant šerdinės dalies.