[LT] Išradimas yra apie naujus teigiamą intropiją ir liuzitropiją sukelenčius junginius, apibūdinamus formule@@@@@@@@@farmacijoje įprastai naudojamas jų druskas, gaunamas paveikus rūgštimi, bei stereoizomerus, kur L yra radikalas, apibūdinamas formule -O-Alk-(NH)p-C(=O)-R1, jų farmacines kompozicijas, minėtų junginių bei tarpinių jungiklių gavimo būdus.
[EN]
[0001] Šis išradimas yra apie naujus pirolchinolino darinius, konkrečiai apie naujus 1, 3-dihidro-2H-pirol[ 2,3-b] -chinolin-2-ono darinius, turinčius bendrąją formulę (I),
[0002]
[0003] farmacijoje tinkamas jų druskas bei stereoizomerus, pasižyminčius teigiamu inotropiniu ir liuzitropiniu veikimu, vaistų kompozicijas šių junginių pagrindu bei minėtų junginių gavimo būdus.
[0004] EP patente Nr. 0.406.958 yra aprašyti imidazochinolinų dariniai, turintys inotropiniu ir liuzitropiniu savy-bių. Iš patentų GB Nr. 2.190.676 ir EP Nr. 0.426.180 žinoma daug imidazochinolinų, tokių kaip cAMF fos-fodiesterazės inhibitoriai. US patente Nr. 5.196.428 aprašomi imidazochinolinonai, kurie slopina ADP suke-liamą trombocitų sulipimą žmogaus trombocitais pratur-tintoje plazmoje.
[0005] Perkin ir Robinson leidinyje J. Chem. Soc., 103, 1973
[0006] (1913) aprašo 1, 3-dihidro-2H-pirol[ 2, 3-b] chinolin-z-ono gavimą. Tačiau pagal Tanaka et al. , J. Het. Chem., 9,135 (1972), Perkin'ui ir Robinson'ui pavyko gauti ne aukščiau minėtą pirolchinolinono jungini, ° gana pa-prastus chinolino darinius.
[0007] Šio išradimo junginiai skiriasi nuo žinomų technikos srityje junginių ypatinga pirolchinolinono dalies subs-titucija bei palankiai veikiančiomis teigiamamomis ino-tropinėmis ir 1iuzitropinėmis savybėmis.
[0008] Išradimas yra apie naujus 1, 3-dihidro-2H-pirol[ 2,3-b]-chinolin-2-ono darinius, apibūdinamus formule
[0009] L yra radikalas, apibūdinamas formule -O-Alk- (NH)p-C(=0)-R1, kurioje
[0010] R 2 yra vandenilis arba Cj^alkilas; ir R 3 yra C3.7cikloalkilas arba piperidinilas, kuris pasirinktinai keičia-mas Cj.^alkilu, fenilmetilu arba C3.7cikloalkilmetilu;
[0011] R 2 ir R 3, sujungti kartu, gali sudaryti piperazinilą, pasirinktinai pakeistą C3_ 7ci kloa 1 ki lu, C-, 7cikloalkilmetilu, C,.6alkilą, pasirinktinai pakeistą viena arba dviem hidroksigrupėmis, 2,2-dimetil-l,3-dioksolanmeti-lą, benzilą, halogenfenilmetilą, (ciklopentiloksi) (me-toksi) fenilmetilą, difenil C^alkilą, piridinilą, pi-rimidinilą arba fenilą, pasirinktinai pakeistą C^alkiloksigrupe arba halogenu; arba
[0012] R2 ir R3 kartu gali sudaryti piperidinilą, pasirinktinai pakeistą imidazolilkarbonilu.
[0013] Aukščiau naudotuose pažymėjimuose halogenu yra fluoras, chloras, bromas ir jodas; Cj^alkilas reiškia linijinės arba šakotos grandinės sotų angliavandenilio radikalą, turinti, nuo 1 iki 4 anglies atomų, kaip antai, metilą, etilą, propilą, 1-metiletilą, butilą, 1-metilpropilą, 2-metilpropilą ir 1,1-dimetiletilą; C^.galkilas reiškia C1.4alkilą ir aukštesnius jo homologus, tokius kaip pentilą, heksilą ir pan. ; C3_7cikloalkilas reiškia ciklopropilą, ciklobutilą, ciklopentilą, cikloheksilą, ir cikloheptilą; C^alkandiilas reiškia linijinės arba šakotos grandinės dvivalenti, angliavandenilio radikalą, turinti, nuo 1 iki 6 anglies atomų, kaip antai, meti-leną, 1,2-etandiilą, 1, 3-propandiilą, 1, 4-butandiilą, 1,5-pentandiilą, 1,6-heksandiilą, 1,1-etandiilą, 1,1-pro-pandiilą, 1,2-propandiilą ir pan.
[0014] Aukščiau minėtos "farmacijoje įprastai naudojamos druskos" yra terapiškai veiklios netoksinės druskos, kurias gali sudaryti formulės (I) junginiai. Bazinių savybių turintys formulės I junginiai gali būti paversti mi-nėtomis druskomis paveikus juos atitinkamomis neorga-ninėmis rūgštimis, kaip antai, vandenilio halogenidų rūgštimis, pvz., druskos, vandenilio bromido ir pan. rūgštimis, sieros, azoto, fosforo ir pan. rūgštimis; arba organinėmis rūgštimis, kaip antai, acto, propiono, hidroksiacto, 2-hidroksipropiono, 2-oksopropiono, etan-diono, propandiono, butandiono, (Z)-2-butendiono, (E)-2-butendiono, 2-hidroksibutandiono, 2,3-dihidroksi-butandiono 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksiline rūgš-timi, metansulfo-, etansulfo-, benzensulfo-, 4-metil-benzensulforūgštimi, cikloheksansulfamine, 2-hidrok-sibenzoine, 4-amino-2-hidroksibenzoine ir pan. rūgš-timis. Antra vertus, druska, paveikta šarmu, gali būti paversta laisva baze.
[0015] Formulės (I) junginius, turinčius rūgšties protoną, galima taip pat paversti terapiškai veikliomis ne-toksinėmis metalų arba aminų druskomis, paveikus juos atitinkamomis organinėmis arba neorganinėmis bazėmis. Atitinkamų bazių druskos yra, kaip antai, amonio druskos, šarminių ir žemės šarminių metalų druskos, pvz. , ličio, natrio, kalio, magnio, kalcio druskos ir pan. , druskos, sudarytos su organinėmis bazėmis, pvz., benzatino, N-metil-D-gliukamino, hidrabamino druskos, ir druskos, sudarytos su aminorūgštimis, pvz., argi-nino, lizino ir pan.
[0016] Terminas "farmacijoje įprastai naudojama druska" taip pat apima hidratus ir solvatus, kuriuos formulės (I) junginiai geba sudaryti. Tokiais pavyzdžiais yra, kaip antai, hidratai,alkoholiatai, pvz., etanoliatai, ir pan.
[0017] Gryni formulės (I) junginių stereocheminiai izomerai gali būti gauti taikant žinomas srityje procedūras. Diastereoizomerai yra atskiriami fizikinių metodų, tokių kaip selektyvi kristalizacija ir chromatografija, pagalba, pvz., priešingos srovės pasiskirstymas, skys-tinė chromatografija ir pan.; enantiomerai vienas nuo kito atskiriami žinomais srityje išskyrimo metodais, kaip antai, selektyviai kristalizuojant jų diaste-reomerų druskas chiralinėmis rūgštimis. Grynosios ste-reocheminių izomerų formos taip pat gali būti gaunamos iš tinkamų pradinių medžiagų atitinkamų grynųjų stereo-cheminių izomerų formų, jei reakcijos metu išlieka erdvinis specifiškumas. Kitu būdu, enantiomerai atskiriami skystinės chromatografijos pagalba, naudojant chiraliniu požiūriu stacionarią fazę. Akivaizdu, kad formulės (I) junginių stereoizomerai yra susiję su
[0018] '■^rie šio išradimo junginiai gali būti skirtingų
[0019] .j. ".ų. Visos tr : 'tomerinės formos j s i jusic: su šiuo išradir'-j
[0020] Ižk :::';ics (I) -įsi yra tie, kuriuose L yra roc ."ic!inaFTB5 ::r:". jįe -O-Alk-C (=0) -R1, kurioje
[0021] R 1 yra hidroksigrupė, Cį.^alkiloksigrupė arba -NR 2 R 3, kur R 2 yra vandenilis arba C^alkilas; ir
[0022] R3 yra C3_ 7cikloalkilas ar piperidinilas, pasirinktinai pakeistas C^alkilu arba fenilmetilu;
[0023] R 2 ir R""*, sujungti kartu, taipogi gali sudaryti pipera-zinilą, pasirinktinai pakeistą C3_7cikloalkilu, C3_7cikloalkilmetilu, C^alkilu, benzilu, difenil C^alkilu, piridinilu, pirimidinilu arba fenilu, pasirinktinai pakeistą C, _4alkiloksigrupe arba halogenu; arba
[0024] R2 ir R3, sujungti kartu, sudaro piperidinilą, kuris pasirinktinai pakeistas imidazolilkarbonilu.
[0025] Tinkamesni formulės (I) junginiai yra tie, kuriuose R1 yra -NR2R3.
[0026] Dar tinkamesni junginiai yra tie junginiai, kurių R ir R3, sujungti kartu, sudaro piperazinilą, pakeistą Cj 7cikloalkilmetilu.
[0027] Dar labiau tinkamesni junginiai iš dar tinkamesnių junginių yra tie, kurių R1 yra 4-(cikloheksilmetil)piperazinilas.
[0028] Patys tinkamiausi formulės (I) junginiai yra
[0029] 1-(cikloheksilmetil)-4-[ 4 -[ (2 , 3-dihidro-2-okso-lH-pi-rol[ 2, 3—b] chinolin-6-il) oksi] -1-oksobutil] piperazinas
[0030] ir 1-(cikloheksilmetil) -4-[ 5-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il)-oksi] -1-oksopentil] piperazinas, farmacijoje įprastai naudojamos jų druskos ir stereoizomerai.
[0031] Formulės (I) junginius galima gauti, tarpini jungini,, apibūdinamą formule II, veikiant tinkamu dehidrinančiu reagentu inertiškame reakcijos požiūriu tirpiklyje.
[0032] Ši reakcija gali būti įprastai atliekama, naudojant, pvz . , 4,5-dichlor-3,6-diokso-l,4-cikloheksadien-l, 2-di-karbonitrilą ir pan. kaip dehidrinimo reagentą, iš-tirpintą tetrahidrofurane, 1,4-dioksane ar šių tir-piklių mišinyje. Kitaip minėta, reakcija vykdoma esant atitinkamam katalizatoriui, pvz., platinai ant medžio anglies, paladžiui ant medžio anglies, atitinkamame tirpiklyje, pvz., toluene, diizopropilbenzene, ksilene, kumene, ir pan., pasirinktinai pridedant katalizatorių neutralizuojančios medžiagos, pvz., tiofeno, ir pasirinktinai, esant vandenilio akceptoriui, pvz., 2,5-di-metil-2,4-heksadienui, cikloheksanui ir pan. Kai junginio (I) gavimo iš junginio (II) metu naudojami aukš-čiau aprašyti katalizatoriai, reakcija atliekama, esant aukštesnei temperatūrai ir/arba slėgiui.
[0033] Formulės (I) junginiai taip pat gali būti gauti veikiant tarpini, jungini,, apibūdinamą formule (III), kai esama tinkamo katalizatoriaus, pvz., bis(trife-ni1 fosfin)paladžio(II)chlorido, tetrakis(trifenilfos-fin)paladžio(0), paladžio su medžio anglimi ir pan., tinkamame tirpiklyje, pvz., metilbenzene, acto, propiono, 2-metilpropiono, 2,2-dimetilpropiono rūgštyje ir pan.
[0034] Formulės (I) junginius galima paversti vienas kitu atliekant šioje srityje įprastas funkcinių grupių trans-formavimo procedūras, pvz., (trans)esterinimą, (trans)ami-dinimą ir pan.
[0035] Pavyzdžiui, formulės (I) junginiai, kurių R' yra hi-droksigrupė, gali būti gauti hidrolizuojant atitinkamus junginius, kurių R1 yra C^alkiloksigrupė, įprastų srityje procedūrų pagalba, pvz., esant bazei ar rūgščiai.
[0036] Toliau, formulės (I) junginiai, kurių R ' yra -NR 2 R 3, gaunami, kai atitinkama karboksilinė rūgštis sąveikauja su HNR'R", esant amidus sudarančiam reagentui, pvz., difenilfosforilazidui. Kai naudojamas pastarasis azido junginys, geriau reakciją vykdyti esant tinkamai bazei, pvz., N,N-dietiletanaminui, pasirinktinai esant kata-litiniam kiekiui N,N-dimetil-4-piridinaminui, reakcijos požiūriu inertiškame tirpiklyje, pvz., N,N-dimetil-formamide, l-metilpirolidin-2-onui ir pan. Pastarąją procedūrą atliekant aukštesnėje temperatūroje (geriau 180-200 "C), gali vykti Curtius tipo mainų reakcija, aprašyta J. Med. Chem. 1993, 36, 22, 3252, ir, tuo būdu, gauti formulės (I) junginiai, kurių p yra 1.
[0037] Kitu atveju, minėta karboksilinė rūgštis gali būti paversta i, atitinkamą reaguojanti, funkcini, jos darini,, kaip antai, pavyzdžiui, acilo halogenidą arba rūgšties anhidridą, dar prieš įvykstant reakcijai su HNR 2 R 3. Minėtą reaguojanti, funkcini, darini, galima gauti šioje srityje žinomų metodų pagalba, pavyzdžiui, reakcijos tarp karboksilinės rūgšties ir halogeninimo reagento, tokio kaip tionilo chlorido ir pan., metu. Rūgšties anhidridas gali būti gautas acilo halogenido dariniui reaguojant su karboksilato druska. Aprašytų aukščiau funkcinių darinių R1 yra halogenas arba C1.4alkil-oksikarboniloksigrupė.
[0038] Formulės (I) junginiai, kurių R 2 ir R 3 sudaro piperazinilo grupę, gali būti gauti debenzilinant atitinkamą fenilmetilpiperazino jungini, pagal šioje srityje įpras-tas procedūras, pvz., hidrinimą. Tuomet formulės (I) junginiai, kurių R 2 ir R 3 sudaro piperazinilo grupę, gali būti N-alkilinami pagal šioje srityje žinomas N-alkilinimo procedūras, pvz., redukcini, N-alkilinimą. Formulės (I) junginiai, kurių R2 ir R3 sudaro piperazinilo grupę, pakeistą 2,3-dihidroksipropilu, gali būti gauti, kai atitinkamas piperazino darinys, pakeistas 2, 2-dimetil-l,3-dioksolanil-metilu, reaguoja esant rūgščiai.
[0039] Visuose aukščiau ir žemiau aprašytuose gavimo etapuose reakcijos produktus galima išskirti iš reakcijos miši-nio ir, jei būtina, valyti pagal bendrai taikomas metodikas.
[0040] Formulės (II) tarpiniai junginiai gali būti gauti ciklinant formulės (III) tarpinius junginius, kai vykdomas katalitinis hidrinimas, esant tinkamam katalizatoriui, pvz., paladžiui ant medžio anglies, reakcijos požiūriu neutraliame tirpiklyje, pvz., metoksietanolyje, acto rūgštyje ir pan.
[0041] Kitaip formulės (II) tarpiniai junginiai gali būti gauti ciklinant formulės (IV) tarpinius junginius, kai vykdomas katalitinis hidrinimas, esant tinkamam katalizatoriui, pvz., paladžiui su medžio anglimi, reakcijos požiūriu neutraliame tirpiklyje, pvz., etanolyje, 2-metoksietanolyje ir pan.
[0042] Formulės (III) tarpiniai junginiai gali būti gauti tar-pinių junginių, apibūdinamų formule (IV), katalitinio hidrinimo metu esant tinkamam katalizatoriui, pvz., pa-ladžiui su medžio anglimi, reakcijos požiūriu neutraliame tirpiklyje, pvz., 2-metoksietanolyje ir pan., geriau esant katalizatoriniams nuodams, pvz., tiofenui.
[0043] Formulės (IV) tarpiniai junginiai gali būti gauti reaguojant formulės (V) tarpiniam junginiui su fosforo ilidu, apibūdinamu formule VI (Wittig'o reakcija), reakcijos požiūriu neutraliame tirpiklyje, pvz., etanolyje ir pan.
[0044] Junginiai, apibūdinami formule (I), farmacijoje įpras-tai naudojamos jų druskos ir stereoizomerai, o taip pat tarpiniai junginiai, apibūdinami formule (II), farmacijoje įprastai naudojamos jų druskos ir stereoizomerai yra stiprūs šiltakraujų gyvūnų, ypač žmonių, III-ojo tipo fosfodiesterazės (kardiotoninio jautrumo FDE III) inhibitoriai. FDE III slopinimas sukelia cAMF padidėjimą širdies raumenyje, o tas, savo ruožtu, padidina sarkolernos Ca'" patekimą i, ląstelę, padidina Ca 2 t atpalaidavimą ir sėmimą sarkoplazminiame tinkle ir, greičiausia, taipogi padidina susitraukimo baltymų jautrumą Ca'" jonams. To pasekmė esti padidėjusi širdies susitraukimo jėga (teigiama inotropija), o taip pat greitesnis širdies atsipalaidavimas (teigiama liuzitropija) .
[0045] Ypač svarbu pažymėti, kad teigiami inotropijos ir liuzitropijos reiškiniai apskritai nesutampa su vienu metu vykstančiu kitų hemodinaminių rodiklių, kaip antai, širdies pulso dažnio ir kraujospūdžio padidėjimu. Kartu vykstąs širdies pulso dažnio ir/ar kraujospūdžio padidėjimas papildomai apkrautų širdį ir panaikintų palankiai veikiančią teigiamą širdies inotropiją ir liuzitropiją. In vivo eksperimentuose naudojant atskirus formulės (I) junginius, pastebimas vidutinis sisteminis indų išsiplėtimas ir tuo būdu kraujospūdžio sumažėjimas. Bendrai, širdies pulso dažnis padidėja tik vartojant dideles dozes. Apskritai, atskiri formulės (I) junginiai žymiai pagerina širdies darbą dėl širdies teigiamos inotropijos ir 1iuzitropijos, stipriai ne-veikdami širdies pulso dažnio ir/arba kraujospūdžio.
[0046] Taigi manoma, kad junginiai, apibūdinami formulėmis (I) ir (II), yra vertingi vaistai gydyti šiltakraujus gyvū-nus, ypač žmones, negaluojančius dėl širdies nepa-kankamumo. Širdies nepakankamumas yra tokia patopsicho-loginė būklė, kuomet širdis negeba pumpuoti reikiamo kraujo kiekio i, organizmo periferines vietas, ir tuo nepatenkina kūno metabolinio poreikio. Tokios sąlygos gali susidaryti po širdies smūgio, esant širdies infek-cijai, lėtinei hipertonijai, nepakankamumui, operuojant širdies vožtuvus, bei esant širdies negalavimams, sukeliantiems širdies nepakankamumą.
[0047] Kai kurie išradimo junginiai geriau nei kiti šios srities junginiai tirpsta vandenyje.
[0048] Atsižvelgiant i, palankiai veikiančias teigiamas ino-tropines ir liuzitropines savybes, išradimo junginiai gali būti įjungiami į įvairių pavidalų farmacinius preparatus, skirtus vartojimui. Ruošiant išradimo far-macinę kompoziciją, kaip veiklioji sudėtinė dalis ima-mas efektyvus kiekis tam tikro junginio druskos, gaunamos paveikus baze arba rūgštimi, ir gerai sumai-šomas su farmacijoje įprastai naudojamu nešikliu. Priklausomai nuo vaistų vartojimo paskirties, far-macinės kompozicijos gali būti įvairių pavidalų. Pagei-dautina, kad šios farmacinės kompozicijos būtų vien-kartinių dozių pavidalu, tinkamų, visų pirma, vartoti per burną, į tiesiąją žarną, per odą, ar paren-teralinėms injekcijoms. Pavyzdžiui, gaminant kompozi-cijų dozuotes, skirtas gerti, tinkama bet kuri įprasta farmacinė terpė, kaip antai, vanduo, glikoliai, alie-jai, alkoholiai ir pan. geriamiems skystiesiems prepa-ratams, tokiems kaip suspensijos, sirupai, eliksyrai ir tirpalai; arba kieti nešikliai, kaip antai, krakmolas, cukrai, kaolinas, tepalai, tvarsčiai, smulkinantys agentai ir pan. milteliams, piliulėms, kapsulėms ir tabletėms. Dėl vartojimo patogumo tabletės ir kapsulės laikomos patogiausiu dozuotu vaistų, skirtų gerti, pavidalu, tuo atveju dažniausiai yra vartojami kietieji farmaciniai nešikliai. Parenteralinėse kompozicijose nešikli,, kaip taisyklė, sudaro sterilus vanduo, bent jau didžiąja dalimi, nors gali būti įjungtos ir kitos sudedamosios dalys, pavyzdžiui, tirpumui užtikrinti. Švirkščiamuose tirpaluose, pavyzdžiui, nešikli, sudaro fiziologinis tirpalas, gliukozės tirpalas arba jų mišinys. Švirkščiamieji tirpalai gali būti ruošiami naudojant reikiamą skystą nešikli,, suspenduojanti, agentą ir pan. Kompozicijose, skirtose vartoti pro odą, nešikli, pasirinktinai sudaro skvarbumą didinantis agentas ir/arba tinkamas drėkinantis agentas, kurie pasirinktinai jungiami su bet kuriais atitinkamai mažesnio kiekio priedais, nesukeliančiais jokio žalingo poveikio odai. Minėti priedai gali palengvinti varto-jimą pro odą ir/ar būti naudingi ruošiant reikiamą kompoziciją. Šias kompozicijas galima vartoti įvairiais būdais, kaip pro odą veikianti, pleistrą, užtepant lokaliai ar kaip tepalą. Dėl apibūdinamų formule (I) junginių druskų didesnio tirpumo vandenyje, lyginant su atitinkamomis bazių formomis, jas žymiai geriau vartoti ruošiant vandenines kompozicijas.
[0049] Aukščiau minėtas kompozicijas itin naudinga gaminti dozuotų pakuočių pavidalu, tuo palengvinant vartojimą ir siekiant tolygaus paskirstymo. Dozuotų pakuočių pavidalas reiškia fiziškai atskirus vienetus, tinkamas vienkartinėms dozėms, kuriose kartu su reikalingu far-macinio nešikliu esama tokio veikliosios sudėtinės dalies nustatyto kiekio, kad būtų gautas laukiamas gydomasis poveikis. Tokie dozuotų pakuočių pavidalai yra tabletės (ir pažymėtos ar padengtos tabletės), kapsulės, piliulės, miltelių vokeliai, dražetės, švirkščiamieji tirpalai ar suspensijos ir pan., bei jų didesnio skaičiaus atskiros pakuotės.
[0050] Atsižvelgus i, išradimo junginių teigiamą poveiki, gydant širdies nepakankamumą, akivaizdu, kad išradime siūlomas šiltakraujų gyvūnų su širdies nepakankamumu poveikio būdas, kuomet sistemiškai vartojamas farmaciškai veiklus kiekis junginio, apibūdinamo formulėmis (I) arba (II), jo farmacijoje įprastai naudojama druska ar stereoizomeras mišinyje su farmaciniu nešikliu. Apskritai laikoma, kad veiklus dienos kiekis turėtų sudaryti nuo 0,01 mg/kg iki 4 mg/kg kūno svorio, geriau nuo 0,04 mg/kg iki 2 mg/kg kūno svorio.
[0051] Akivaizdu, kad minėtas veiklus dienos kiekis gali būti sumažintas arba padidintas priklausomai nuo veikiamojo individo atsako ir/arba nuo gydytojo, skiriančio junginius, nuožiūros. Aukščiau nurodyti veikliųjų dienos kiekių intervalai tėra apytikslės ribos ir tuo nesie-kiama kokiu nors mastu apriboti išradimo tikslo ar panaudojimo galimybių.
[0052] Žemiau pateikti pavyzdžiai iliustruoja išradimą jokiu būdu nesiaurindami jo apimties.
[0053] a) Etilo 5-(3-formil-4-nitrofenoksi)pentanoato (0,60 mol) ir (4,5-dihidro-2-hidroksi-5-okso-lH-pirol-3-il)trife-nilfosfonio hidroksido vidinės druskos (0,57 mol), ištirpintos 1500 ml etanolio mišinys buvo maišomas ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 vai. Tirpiklis pašalintas. Nuosėdos išmaišytos metilbenzole. Susidariusias nuosėdas nufiltravus, praplovus metilbenzolu, 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovinus gauta 137,3 g (61 %) (E)-etil 5 —[ 3—[ (2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil] -4-nitrofenoksi]-pentanoato; l.t. 112,4°C (tarpinis junginys 1) .
[0054] (E)-etil 4-[ 3-[ (2, 5-diokso-3-pirolidiniliden) metil] -4-ni-trofenoksi]-butanoatas (t.junginys 2); (E)— 3 —[ (2-nitrofenil)metilen] -2,5-pirolidindionas; l.t. 174, 1°C (t.junginys 3);
[0055] etilo (E) -[ 3-[ (2, 5-diokso-3-pirolidiniliden) metil] -4-ni-trofenoksi] acetatas; l.t. 147,8°C (t.junginys 9); ir
[0056] metilo (E)-6-[ 3-[ (2, 5-diokso-3-pirolidiniliden) metil] -4-ni-trofenoksi]-heksanoatas (t.junginys 10).
[0057] b) Tarpinio junginio 1 (0,179 mol), ištirpinto 2-metoksietanolyje (600 ml), ir tiofeno 4 % tirpalo (4
[0058] ml) mišinys hidrinamas 50°C temperatūroje, esant platinos ant aktyvuotos anglies (5 %) (8 g) katalizatoriui. Pritekėjus teoriškai nustatytam vandenilio kiekiui, katalizatorius nufiltruotas. Pernakt susidariusias nuosėdas nufiltravus, praplovus etilo acetatu bei 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovinus vakuume, gauta 42,7 g produkto. Filtratas nugarintas ir nuosėdos išmaišytos etilo acetate. Nufiltravus nuosėdas, praplovus etilo acetatu bei 2,2'-oksibispropanu, ir išdžiovinus vakuume, gauta kita produkto dalis (13,8 g), kurią kristalizuojant metoksietanolyj e, gauta 8,3 g. Bendras kiekis: 51 g (82,2 %) etilo (E)— 5 —[ 4-amino-3-
[0059] [ (2,5-diokso-3-pirolidiniliden)meti 1] fenoksi] pentanoato;
[0060] etilo 4-[ 4-amino-3-[ (2, 5-diokso-3-pirolidiniliden) metil] fenoksi] -butanoatas; l.t. 176,5°C (t.junginys 5).
[0061] metilo (E)— 6 —[ 4-amino-3-[ (2,5-diokso-3-pirolidiniliden)metil] fenoksi] -heksanoatas; l.t. 178,4°C (t.junginys 12); ir
[0062] etilo (E) -[ 4-amino-3-[ (2, 5-diokso-3-pirolidiniliden) metil] fenoksi] -acetatas; (t. junginys 13) .
[0063] c) Tarpinis junginys 5 (0,06 mol), ištirpintas acto rūgštyje (250 ml), hidrinamas 50°C temperatūroje, esant
[0064] paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %) (4 g) katalizatoriui. Pritekėjus teoriškai nustatytam vandenilio kiekiui, katalizatorius nufiltruotas ir praplautas acto rūgštimi. Nugarinus filtratą, nuosėdos buvo virinamos etanolyje. Nuosėdas nufiltravus, praplovus etanoliu, 2,2'-oksibis-propanu ir išdžiovinus vakuume, gauta 15,2 g (80 %) etilo 4-[ (2,3,3a,4-tetrahidro-2-okso-lH-pi-rol[ 2, 3-b] chinolin-6-il) oksi] butanoato (t. junginys 6).
[0065] b) Tarpinio junginio 1 (0,007 mol), ištirpinto etanolyje (150 ml) , mišinys hidrinamas 50°C temperatūroje
[0066] ir normaliame slėgyje, esant platinos ant aktyvuotos anglies (10 %) (2 g) katalizatoriui. Pritekėjus teo-riškai nustatytam vandenilio kiekiui, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas nugarintas. Šią frakciją išmaišius verdančiame etilo acetate, nufiltravus, praplovus etilo acetatu bei 2,2'-oksibispropanu ir išdžio-vinus vakuume, gauta 1,0 g (45 %) etilo 5-[ 2, 3,3a, 4-tetrahidro-2-okso-lH-pirol[ 2, 3-b] chinolin-6-il) oksi] pentanoato; l.t. 179,7°C (t.junginys 7);
[0067] etilo 4-[ 2,3,3a,4-tetrahidro-2-okso-lH-pirol[ 2, 3-b] -chinolin-6-il)oksi] -butanoatas; l.t. 177, 1°C (t.junginys 6);
[0068] metilo 6-[ 2, 3, 3a, 4-tetrahidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il)oksi] -heksanoatas; l.t. 199,3°C (t.junginys 15); ir
[0069] etilo [ 2 , 3, 3a, 4-tetrahidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il)oksi] -acetatas (t.junginys 16) .
[0070] Tarpinio junginio 3 (0,0215 mol), ištirpinto acto rūgštyje (150 ml), tirpalas hidrinamas normaliame slėgyje, esant platinos ant aktyvuotos anglies (10 %)
[0071] (2 g) katalizatoriui. Pritekėjus teoriškai nustatytam vandenilio kiekiui, reakcijos mišinys buvo maišomas ir virinamas grįžtamajame šaldytuve 4 vai. (H2 paša-linimui) . Tuomet katalizatorius nufiltruotas ir filtratas nugarintas. Nuosėdas praplovus 2-propanoliu (40 ml) ir išdžiovinus, gauta 2,53 g (64 %) 1,3-dihid-ro-2H-pirol[ 2 , 3-b] chinolin-2-ono; l.t. 261, 1°C (t. junginys 8) .
[0072] a) Tarpinio junginio 6 (0,0064 mol), ištirpinto tetrahidrofurane (80 ml), tirpalas maišomas 70°C tempe-ratūroje (aliejaus vonioje) . Vienu kartu pridėjus 4,5-dichlor-3,6-diokso-l,4-cikloheksadien-1,2-dikarbonitri-lo (2,16 g), mišinys maišomas 5 min. Pridėjus kitą 4,5-dichlor-3,6-diokso-l,4-cikloheksadien-l,2-dikarbonitri-lo dali, (0,00158 mol), reakcijos mišinys maišomas dar 10 min. Tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išmaišytos
[0073] CH2C12/CH30H mišinyje santykiu 90/10 ir praplautos vandeniu. Neištirpusios medžiagos pašalintos filtruojant, o filtratas nugarintas . Nuosėdos buvo išgrynintos chromatografinėje kolonėlėje su silicio dioksidu (eliuentas : CH2C12/CH30H santykiu 95/5) . Grynosios frakcijos surinktos, o tirpiklis nugarintas. Nuosėdos išmaišytos verdančiame etanolyje (30 ml) . Susidariusios nuosėdos nufiltruotos, praplautos etanoliu bei 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovintos (vakuumas; 60-70°C), ir gauta 0,76 g (38,1 %) etilo 4-[ (2, 3-dihidro-2-okso-l-H-pirol[ 2, 3-b] chinolin-6-il] oksi] butanoatas; l.t. 181, 4°C (junginys 1).
[0074] etilo 5-[ 2 , 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2, 3 —b] chinolin-6-il] oksi] -pentanoatas; l.t. 180, 9°C (junginys 2) . b) Junginio 1 (0,0130 mol) tirpalo ir 1N natrio hidroksido (0, 040 mol), ištirpinto etanolyje (40 ml) , miši-nys maišomas kambario temperatūroje iki reakcijos pa-baigos. Tada pridėta 1N HC1 (40 ml) ir gautas mišinys sukoncentruotas žemesniame slėgyje. Nuosėdos išmaišytos vandenyje ir susidariusios netirpios medžiagos nufiltruotos, praplautos vandeniu ir išdžiovintos (vakuumas; 70UC) . Ši frakcija maišoma verdančiame etanolyje, nu-filtruojama, praplaunama etanoliu ir 2,2'-oksibis-propanu, tuomet džiovinama (vakuumas; 60-70°C) ir gaunama 3,22 g (86,5 %) 4-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pi-rol[ 2, 3—b] chinolin-6-il] oksi] butano rūgšties; l.t. 260°C ( j unginys 3) .
[0075] 5-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] ok-si] pentano rūgštis; l.t. didesnė už 260°C (junginys 4);
[0076] 6-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] ok-si] heksano rūgštis (junginys 18); ir
[0077] [ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] ok-si] acto rūgštis (junginys 19) .
[0078] Tarpinio junginio 6 (0,06 mol) ir 2,5-dimetil-2,4-heksadieno (40 g), ištirpinto metilbenzole (400 ml), mišinys kaitinamas per nakti, 195°C temperatūroje (už-darame inde), esant platinos ant aktyvuotos anglies (10 %)
[0079] (3 g) katalizatoriui ir 4 %-ų tiofeno tirpalui (2 ml) . Mišinys atšaldytas, nufiltruotas per dikalitą ir praplautas metilbenzolu.
[0080] Nuosėdos išmaišytos dichlormetano ir acto rūgšties mišinyje (50/50) ir nufiltruotos per dikalitą. Filtratą nugarinus ir nuosėdas išmaišius verdančiame etanolyje, nufiltravus, praplovus ir išdžiovinus vakuume, gauta 14,5 g (77 %) etilo 4-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pi-rol[ 2, 3-b] chinolin-6-il] oksi] butanoato (junginys 1) .
[0081] etilo 5-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2, 3-b] chinolin-6-įl] oksi] -pentanoatas (junginys 2);
[0082] metilo 6-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b]chinolin-6 — i 1] oksi] -heksanoatas (junginys 20) ;
[0083] etilo [ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] acetatas (junginys 21)
[0084] Difenilfosf orilazido (0,0085 mol) pridedama i, junginio 3 (0,0059 mol), 1-(cikloheksanilmetil)piperazino (0,0072 mol), N,N-dietiletanamino (0,0124 mol) ir N,N-dimetil-4-piridinamino (katalitinio kiekio), ištirpinto N,N-di-metilformamide (30 ml) mišinį, maišoma kambario tem-peratūroje. Reakcijos mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Pridėjus dichlormetano (200 ml), mišinys praplautas vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovintas, nufiltruotas ir tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išmaišytos verdančiame metanolyje (20 ml). Susidariusios nuosėdos nufiltruotos, praplautos metanoliu ir 2,2'-oksibispropanu, tuomet išdžiovintos. Ši frakcija (1,5 g) ištirpinta metanolio/metanolio (NH3)/trichlor-metano mišinyje (5/5/90) ir nufiltruota per silikagelio kolonėlę. Reikiamos frakcijos surinktos, tirpiklis išgarintas. Nuosėdas išmaišius verdan-čiame metanolyje (20 ml) , nufiltravus, praplovus metanoliu bei 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovinus vakuume 60°C, gauta 1,36 g (51,2 %) 1-(cikloheksilmetil) -4-[ 4-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-oksobutil] piperazino; l.t. 227, 2°C (junginys 5) .
[0085]
[0086] ir 4-[ (2 , 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2, 3 —b] chinolin-6-il] oksi] -N-metil-N-(l-metil-4-piperidinil)butanamidas;
[0087] b) Junginys 6 (0,0033 mol) maišomas verdančiame etanolyje (20 ml). Šis mišinys parūgštinamas HCl/2-pro-panolio tirpalu. Mišinys atšaldomas. Nuosėdas nufiltravus, praplovus etanoliu, 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovinus vakuume, gauta 1,40 g (84,7 %) l-(cikloheksilmetil)-4-[ 5-[ (2, 3-dihidro-2-okso-l-H-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-oksopentil] piperazino monohidro-chlorido; l.t. 271,8°C (junginys 15).
[0088] Panašiai gautas: 1-(cikloheksilmetil)-4-[ 4-[ (2,3-dihid-ro-2-okso-lH-pirol-[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-oksobu-til]piperazino dihidrochlorido etanoleatas (1:1); l.t. 204,8°C (junginys 16).
[0089] Tionilo chloridas (0,00803 mol) pridėtas lašinant \ junginio 3 (0,0073 mol), ištirpinto N,N-dimetil-formamide (25 ml), suspensiją. Mišinys maišomas 5 min. Tuomet išsyk pridėta N-metilcikloheksanamino (0,0438 mol) ir reakcijos mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje. Tirpalas išgarintas. Nuosėdos paveiktos CH2C12/CH30H (90/10) ir praplautos vandeniu. Atskirtas organinis sluoksnis išdžiovintas (MgS04) , nufiltruotas, tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išgrynintos silicio dioksido chromatografinėj e kolonėlėje (eliuentas: CHC13/(CH3OH/NH3)/tetrahidrofuranas 90/5/5) . Reikiamos frakcijos eliuentas išgarintas ir nuosėdos (0,4 g) kristalizuotos etanolyje. Susidariusios nuosėdos nufiltruotos, praplautos mažu kiekiu etanolio, 2,2'-oksibispropanu ir išdžiovintos (vakuumas; 60°C) ir gauta 0,150 g (5,3 %) N-cikloheksil-4-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] -N-metilbutanamido
[0090] a) Junginio 10 (0,0078 mol), ištirpinto 2-metoksietanolyje (250 ml), tirpalas hidrinamas 50°C tem-peratūroje, esant paladžio ant aktyvuotos anglies katalizatoriui, paladžio kiekis 10 % (1 g). Pritekėjus H2 (1 ekv.)/ katalizatorius nufiltruotas ir filtratas nugarintas. Nuosėdas išmaišius verdančiame etilo acetate, nufiltravus, praplovus etilo acetatu ir išdžiovinus vakuume, gauta 2,4 g (87 %) l-[ 4-[ (2,3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2, 3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-okso-butil] piperazino (junginys 35). b) Junginio 35 (0,0067 mol) ir 3-ciklopentiloksi-4-metoksibenzaldehido (0,0091 mol), ištirpinto 2-metoksietanolyje (150 ml), mišinys hidrinamas 50°C tempe-ratūroje, esant paladžio su aktyvuota anglimi katalizatoriui, paladžio kiekis 10 % (2 g), ir tiofeno 4%-ų tirpalui (1 ml). Pritekėjus H2 (1 ekv.), katalizatorius nufiltruotas ir filtratas nugarintas. Nuosėdos gry-ninamos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje (eliuentas: CH2Cl2/CH3OH 94/6). Išvalytos frakcijos surinktos ir tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išmaišytos verdan-čiame etanolyje. Susidariusias nuosėdas nufiltravus, praplovus etanoliu ir DIPE, išdžiovinus vakuume, gauta 0,62 g (16,6 %) l-[ [ 3-(ciklopentiloksi)-4-metoksife-nil] metil] -4-[ 4-[ (2, 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2, 3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-oksobutil] piperazino; l.t. 194, 1°C (junginys 36) .
[0091] Junginio 32 (0,0085 mol), ištirpinto acto rūgštyje (95 ml), tirpalas buvo maišomas 10 vai. 60°C. Tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išmaišytos vandenyje ir gautas mišinys buvo šarminamas vandeniniu amoniako tirpalu. Vandens sluoksnis atskirtas ir ekstrahuotas CH2Cl2/CH3OH 90/10. Atskirtas organinis sluoksnis išdžiovintas (MgS04) , nufiltruotas, tirpiklis išgarintas. Nuosėdos išgrynintos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje (eliuentas: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10) . Grynos frakcijos surinktos, tirpiklis išgarintas. Nuosėdas išmaišius DIPE tirpiklyje, nufiltravus, praplovus ir išdžiovinus vakuume, gauta 1,05 g (28,2 %) (+) — 4 —[ 4-[ (2 , 3-dihidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il] oksi] -1-oksobutil] --hidroksi-l-piperazinpropanolio hemihidrato; l.t. 219,7°C (junginys 37).
[0092] Atskirų junginių teigiamas inotropinis ir liuzitropinis veikimas buvo įvertinamas pagal III-ojo tipo fos-fodiesterazės slopinimą in vitro mėginiuose bei registruojant įšvirkštų i, veną atskirų junginių poveiki, širdžiai ir hemodinaminių rodiklių pakitimus in vivo bandymuose su uždaros krūtinės ląstos anestezuotais šunimis.
[0093] Pavyzdys 10: III- ojo tipo fosfodiesterazės ( FDE III) slopinimas
[0094] Fosfodiesterazės aktyvumas buvo nustatomas inkubacinėje terpėje (200 ul), sudarytoje iš Tris, 40 mM; MgCl2, 5 mM; 2-merkaptoetanolio, 3,75 mM; [ 3H] cAMF ir [ 3H] cGMF (310 mCi/mmol), pH 7,1. Kiekvieno bandymo metu buvo registruojama ciklinių nukleotidų hidrolizės pakitimų kinetika ir nustatomos koncentracinės priklausomybės. Iš šių duomenų nustatoma baltymo koncentracija, kuriai esant fosfodiesterazės aktyvumas didėja tiesiškai per inkubacijos periodo 10 minučių 37°C temperatūroje. Fermentinis aktyvumas sužadinamas pridėjus substrato ir sustabdomas po 10 min. , pernešus mėgintuvėlius i, 100°C vandens vonią 40-iai sekundžių. Mėgintuvėliams atvėsus iki kambario temperatūros, pridedama šarminė fosfatazė
[0095] (0,25 g/ml) ir mišinys laikomas 20 min. 37°C tempe-ratūroje. Po to mišinys talpinamas į 1-ml DEAE-Sephadex A-25 kolonėlę, kurioje du kartus išplaunamas 3-imis ml 20 mM Tris-HCl, esant pH 7,4. Eliuente eantys ^-žy-mėtieji reakcijos produktai buvo išmatuoti skystiniu scintiliaciniu skaitikliu.
[0096] Išradimo junginių slopinantis poveikis šuns širdies fosfodiesterazei FDE III buvo nustatomas, esant skirtingoms atskirų junginių koncentracijoms. Taip gautos slopinimo vertės panaudotos grafiškai apskaičiuoti IC50 vertes. Lentelėje 1 pateiktos šuns širdies FDE III IC50 reikšmės, gautos paveikus išradimo junginiais.
[0097] 1 Lentelė
[0098] Teigiama inotropija ir liuzitropija, kraujospūdis ir širdies pulso dažnis, nustatyti tiriant šunis
[0099] Tiriamasis junginys buvo ištirpintas vandeniniame gliukozės tirpale (1 mg/ml). Bandymai buvo atlikti su 3 skirtingos lyties ir amžiaus skalikais, kurių svoris nuo 11 iki 18 kg (vidurkis 13 kg) . Gyvūnų intraveninė anestezija atliekama 0,015 mg/kg skopolamino ir 0,05 mg/kg lofentanilo mišiniu. Gyvūnai laikomi su Įstatytu endo-trachėjiniu vamzdeliu. Protarpinis teigiamo slėgio vėdinimas atliekamas suspausto oro ir deguonies mišiniu (60/40), naudojant reguliuojamo tūrio ventiliatorių
[0100] (Siemens Elema). Kontrolinio laikotarpio metu C02 kon-
[0101] centraciia iškvepiamame ore (ET C02) , registruojama kapnografu (Gould Godart), buvo palaikoma 5 % lygyje pagal tūri, keičiant kvėpavimo tūri, (kvėp. tūris = 20 kvėp/min.). Iškart po įvedimo pradedama etomidato infuzija 0,5 mg/kg/val greičiu. Kūno temperatūra matuojama termistoriumi, patalpintu plaučių arterijoje. Kad būtų išvengta kraujagyslių užsikimšimo, buvo įve-dama i, veną 1000 IV/kg heparino.
[0102] Eketrokardiograma (EKG) buvo gaunama matuojant nuo galūnių (standartinis matavimas 2). Kairiojo skilvelio (KSS) ir kylančiosios aortos kraujospūdis (AoS) buvo matuojamas retrogradinės kateterizacijos pro šlaunies arterijas būdu didelio jautrumo kateterių antgaliniais mi kromanometrais (Honeywell). Pro šlaunies veną dešini, j i, prieširdi, buvo švirkščiamas kambario tempe-ratūros fiziologinis tirpalas ir tiriamasis junginys. Maksimalus kylančiosios aortos kraujospūdis buvo matuojamas dešinėje miego arterijoje elektromagnetiniu kateterio antgaliniu zondu, sujungtu su stačiakampių elektromagnetinių bangų matuokliu (Janssen Scientific Instruments). Šie parametrai, beje, buvo apskaičiuojami iš karto, kaip taisyklė, 1-os minutės tarpais: širdies pulso dažnis (PD), aortos diastolinis spaudimas (aoDS), kairiojo skilvelio spaudimas diastolės pabaigoje (KSSDP) , maksimalus teigiamas ir maksimalus neigiamas kairiojo skilvelio spaudimo pakitimo greitis, esant fiksuotam tūriui, KSS (KS dp/dtmax ir dp/dtmin, atitinkamai), maksimalaus teigiamo spaudimo pirmoji išves-tinė padalinta iš realaus spaudimo (Sr) kairiajame skilvelyje (KS dp/dtmax/Sr) . Relaksacijos laiko pastovioji (T) buvo įvertinama taikant eksponentinę analizę, leidusią rasti ir asimptotę. Po adaptacijos gyvūnams sušvirkščiama i, veną testuojamasis junginys vis didė-jančiomis dozėmis, kartojant injekcijas kas 30 min.: 0,0005, 0,001, 0,004, 0,016, 0,064, 0,125 ir 0,25 mg/kg. Sprendžiant iš ilgalaikio ir žymaus širdies darbo para-metrų (KS dp/dtmax ir KS dp/dtmax/Sr) padidėjimo, tes-tuojamieji junginiai turi teigiamos ( inotropijos savybių. Tiriamieji junginiai pasižymi teigiamos liuzitropijos savybėmis, nes žymiai sumažėja relaksacijos laiko pastovioji. Įvedus tiriamuosius junginius, žymiai sumažėja sisteminis ir plaučių periferinis kraujagyslių nepakankamumas. Tas rodo papildomą sistemini, ir kraujo indus plečianti, plaučiuose testuojamųjų junginių poveiki,. Šis širdies darbo apkrovos sumažinimas vyksta padidėjus širdies išstumiamo kraujo kiekiui ir tuo pačiu metu nemažėjant širdies pulso dažniui. Šie teigiamos inotropijos ir liuzitropijos bei kraujo indus plečiantys reiškiniai, sukelti išradimo junginių, yra ilgalaikiai, nes parametrų pakitimai po kapsulinės injekcijos trunka ilgiau nei 30 min.
[0103] Lentelė 2 iliustruoja hemodinaminių kintamųjų pokyčius, kurie gauti praėjus 5 min. po kai kurių išradimo jun-ginių kumuliacinio intraveninio kapsulinio įvedimo skalikams. Kintamasis AoDS (aortos diastolinis spaudimas) rodo kraujospūdžio sumažėjimą (kraujagyslių išsiplėtimas), PD-išradimo junginių įtaką širdies pulso dažniui, KS dp/dtmax (maksimalus teigiamas kairiojo skilvelio spaudimo pakitimo greitis, esant fiksuotam tūriui) apibūdina teigiamos inotropijos efektą. 2 Lentelė
[0104] Apskaičiuota intraveninė dozė (mg/kg), sukelianti šir-dies raumens susitraukimo (KS dp/dtmax) padidėjimą 30 %, širdies pulso dažnio (PD) padidėjimą 30 %, aortos diastolinio kraujo spaudimo (AoDS) sumažėjimą 15 % ir bendrojo kraujagyslių pralaidumo (BKP) padidėjimą 15 % praėjus 5 min. po junginių intraveninio įvedimo aneste-zuotiems šunims su uždara krūtinės ląsta, lyginant su kintamųjų vertėmis, nustatytomis prieš junginių poveiki, (n = 3 kiekvieno junginio atveju).
[0105] "Veiklioji sudėtinė dalis" (v.s.d.)f terminas, vartojamas aprašant šiuos pavyzdžius, reiškia jungini,, api-būdinamą formulėmis (I) arba (II), farmacijoje įprastai naudojamą jo druską arba stereoizomerą.
[0106] 500 g v.s.d. ištirpinama 0,5 1 2-hidroksipropiono rūgšties ir 1,5 1 polietileno glikolio 60-80°C tempe-ratūroje. Atvėsinus iki maždaug 30-40°C, pridedama 35 1 polietileno glikolio ir mišinys gerai išmaišomas. Tuomet pridedama 1750 g natrio sacharino, ištirpinto 2,5 1 gryninto vandens, tirpalo ir maišant pridedama 2,5 1 kakavos aromato ir reikiamas iki 50 1 polietileno glikolio kiekis. Taip gaunamas geriamųjų lašų tirpalas, turintis 10 mg/ml v.s.d. Gautas tirpalas išpilstomas tinkamas talpas.
[0107] 9 g metilo 4-hidroksibenzoato ir 1 g propilo 4-hidroksibenzoato ištirpinama 4 1 verdančio gryninto vandens. Šio tirpalo 3 1 ištirpinama 10 g 2,3-dihidrok-sibutandiono rūgšties, po to 20 g v.s.d. Gautas tirpalas sujungiamas su likusia pirmojo tirpalo dalimi ir pridedama dar 12 1 1,2,3-propantriolio ir 3 1 sor-bitolio 70 %-ų tirpalo. 40 g natrio sacharino ištir-pinama 0,5 1 vandens ir pridedama 2 ml aviečių bei 2 ml agrastų esencijos. Pastarasis tirpalas sujungus su ankstesniuoju ir papildžius vandeniu iki 20 1, yra gaunamas geriamųjų lašų tirpalas, turintis 5 mg veikliosios sudėtinės dalies vienam arbatiniam šaukšteliui (5 ml) . Gautas tirpalas išpilstomas i, tinkamas talpas.
[0108] 20 g v.s.d., 6 g natrio laurilsulfato, 56 g krakmolo, 56 g laktozės, 0, 8 g koloidinio silicio dioksido ir 1,2 g magnio stearato buvo energingai išmaišyta. Po to gau-tasis mišinys išpilstytas i, 1000 tinkamo kietumo želatinines kapsules, kurių kiekvienoje esama 20 mg veikliosios sudėtinės dalies.
[0109] 100 g v.s.d., 570 g laktozės ir 200 g krakmolo mišinys gerai išmaišytas, sudrėkintas 5 g natrio dodecilsulfato ir 10 g polivinilo pirolidono (Kollidon-K 90 R), ištir-pintų maždaug 200 ml vandens, tirpalu. Šlapias miltelių mišinys buvo sijojamas, džiovinamas ir dar syki, sijojamas. Tuomet pridėta 100 g mikrokristalinės celiu-liozės (Avicel R) ir 15 g hidrinto augalinio aliejaus (Sterotex R). Viskas gerai Išmaišyta, supresuota
[0110] tabletes. Taip gauta 10.000 tablečių, turinčių po 10 mg veikliosios sudėtinės dalies.
[0111] Į 10 g metilceliuliozės (Methocel 60 HG R), ištirpintos 75 ml denatūruoto etanolio, tirpalą pridedama 5 g etilceliuliozės (Ethocel 22 cps R), ištirpintos 150 ml dichlormetane. Tuomet pridedama 75 ml dichlormetano ir 2,5 ml 1,2,3-propantriolio. 10 g lydyto polietileno
[0112] glikolio ištirpinama 75 ml dichlormetano. Pastarasis tirpalas sujungiamas su ankstesniu, ir tada pridedama 2,5 g magnio oktadekanoato, 5 g polivinilo pirolidono ir 30 ml koncentruotos spalvą turinčios suspensijos (Opaspray K-l-2109 R). Viskas homogenizuojama. Šiuo mišiniu tabletės padengiamos specialiame padengimo aparate.
[0113] 1,8 g metilo 4-hidroksibenzoato ir 0,2 g propilo 4-hidroksibenzoato ištirpinama 0,5 1 verdančio vandens injekcijoms. Atvėsinus iki maždaug 50°C, i, ji,, maišant, pridedama 4 g pieno rūgšties, 0,05 g propileno glikolio ir 4 g v.s.d. Atšaldžius tirpalą iki kambario tempe-ratūros ir papildžius reikiamu vandens injekcijoms kiekiu iki 1 1, gaunamas tirpalas, turintis 4 mg/ml v.s.d. Tirpalas sterilizuojamas filtruojant (U.S.P. XVII p. 811), po to išpilstomas į sterilias talpas.
1. Junginys, apibudinamas formule
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R* yra ~NR2R3.
3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R 2 ir R 3 sujungti kartu sudaro piperazinilą, pakeistą C3_ 7cikloalkilmetilu.
4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 1-(cikloheksilmetil)-4-[ 4-f 2, 3-dihid-ro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il) oksi] -1-oksobu-til] piperazinas ar 1 - (cikloheksilmetil) -4-[ 5-[ 2 , 3-di-hidro-2-okso-lH-pirol[ 2,3-b] chinolin-6-il)-oksi] -1-okso-pentil]piperazinas, farmacijoje įprastai naudojama jo druska arba stereoizomeras.
5. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad sudaryta iš farmacijoje naudojamo nešiklio ir, kaip veikliosios sudėtinės dalies, efektyvaus kiekio teigiamos inotropijos ir liuzitropijos junginio pagal bet kuri, iš 1-4 punktų.
6. Farmacinės kompozicijos pagal 5 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad terapiškai efektyvų kieki, apibūdinamo formule (I) junginio pagal bet kuri, iš 1-4 punktų gerai sumaišo su farmaciniu nešikliu.
7. Junginys pagal bet kuri, iš 1-4 punktų, skirtas naudoti kaip vaistas.
8. Junginio pagal bet kuri, iš 1-4 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) paveikia tarpini, jungini,, apibūdinamą formule (II) , inertiškame reakcijos atžvilgiu tirpiklyje, esant dehidrinimo reagentui
9. Junginys, apibūdinamas formule
10. Junginys, apibūdinamas formule