[LT] Junginiai, turintys formulę@@@@ I@ @kurioje R1-R9, Ra, Rb, X, Y, Z, m ir n turi reikšmes, pateiktas aprašyme, gali būti panaudoti kaip vaistai, ypač susirgimų, susijusių su endotelino aktyvumu, gydymui ir profilaktikai.
[EN]
[0001] Šiame išradime aprašomi nauji sulfonilaminopirimidinai ir jų taikymas medicinoje. Šis išradimas ypač liečia naujus suifonilamincpirimidinus, turinčius tokią
[0002]
[0003] kai
[0004] H1-R3 nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis aikoksi-, žemesnysis alkiltio-, žemesnysis alkeniiradikalas, nalogenas, trifluormetilas, hidroksi žemesnysis aikoksi-, haioaenintas žemesnysis aikoksi-, žemesnysis cikloalkilas, žemesnysis hidroksialkilas, žemesnysis aminoalkilas, žemesnysis aminoalkoksiradikalas, žemesnysis alk a n o11aminoalkilas, ž e mes ny s i s k a r b o k s i k o k si r a di k a i a s, žemesnysis ka r b o k s i a1k i 1a s, žemesnysis alkoksikarboni1 žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksikarbonil žemesnysis alkoksiradikalas, alkanoiloksi žemesnysis alkilas, alkoksikarbonilas, karboksi, amino, mono- arba di- (žemesnysis alkil)aminas arba liekana (Rc,R^)N-C (0) (CH2)0-4^" arba (rc,rd)n-c(0) (CH2)o-4/
[0005] r2-r3 kartu sudaro butadienilą, metilendioksi, etilendioksi arba izopropilendioksi;
[0006] R^ vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkiias, trifluormetilas, žemesnysis aikoksi-, žemesnysis alkiniloksiradikalas, žemesnysis alkiltio-, žemesnysis alkiltio- žemesnysis alkilas, žemesnysis alkiltio- žemesnysis alkoksiradikalas, žemesnysis hicroksialkilas, žemesnysis hidroksialkoksiradikalas, žemesnysis dihidroksialkoksiradikalas, žemesnysis aikoksi- žemesnysis alkilas, žemesnysis hidroksialkoksi žemesnysis alkilas, di(žemesnysis aikoksi-) alkoksiradikalas, žemesnysis hidroksialkoksi-žemesnysis alkoksiradikalas, žemesnysis alkilsulfinilas, žemesnysis alkilsulfinil žemesnysis alkoksiradikalas, 2-metoksi-3-hidroksipropoksi, 2-hidroksi-3-fenilpropilas, žemesnysis aminoalkilas, žemesnysis aminoalkilas žemesnysis alkilas, di-žemesnysis aminoalkilas žemesnysis alkilas, aminas, žemesnysis alkilaminas, di-žemesnysis alkilaminas, arilaminas, arilas, ariltio, ariloksi, arii žemesnysis alkilas, aril žemesnysis aikoksi žemesnysis alkilas, aril žemesnysis alkilas žemesnysis aikoksi, heterocikli.las, heterociklil žemesnysis alkilas arba heterociklilalkoksi radikalas;
[0007] r5-r9 nepriklausomai vienas nuo kito vandenilis, halogenas, žemesnysis alkilas, žemesnysis aikoksi-,
[0008] žemesnysis alkiltio-, žemesnysis alkilsulfinil- arba žemesnysis alkilsulfonilradikalas;
[0009] R^ kartu su R? ir R*^ sudaro butadienilą, metilendioksi-, etilendioksi- arba izopropilendioksiradikalą;
[0010] Ra ir ?b nepriklausomai vienas nuo kito vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi arba žemesnysis alkiltioradikalas;
[0011] Rc ir R? nepriklausomai vienas nuo kito vandenilis, žemesnysis alkilas arba arilas; arba Rc ir R? kartu su N atomu sudaro 5-7 narių heterociklinį žiedą;
[0012] Y yra -0C0(0)NR10, R11, -NHC (0) NR^R11, -0C(0)0R10 arba -NHC (O)OR1.0;
[0013] R10 yra žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, hidroksi žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksikarboni1 žemesnysis alkilas, žemesnysis alkanoiloksi žemesnysis alkilas, arilas, aril žemesnysis alkilas, arilkarbamoil žemesnysis alkilas, heterociklilas, heterociklil žemesnysis alkilas arba liekana (RC,R^)N-c (0) ( ch2) i- 4;
[0014] Rll yra vandenilis arba liekana R1(^;
[0015] r IO ir R^ kartu su N atomu sudaro 5-7 narių heterociklinį žiedą;
[0016] Z yra -0-, -S- arba -CH2;
[0017] X yra -0-, -S- arba -NH;
[0018] n yra 0 arba 1;
[0019] Artimos struktūros junginių panaudojimas vaistinių preparatų sudėtyje yra aprašytas EP-A-0510526. Iš EP-A-526708 yra žinomi taip pat nauji sulfonamidai, jų gamybos būdąs bei jų panaudojimas kaip vaistinių priemonių ir kaip tarpinių produktų kitų naujų sulfonamidų sintezei.
[0020] Čia vartojama sąvoka " žemesnysi's" apima grupes, turinčias 1-7 C atomus, ypač grupes, turinčias 1-4 anglies atomus.Alkil- alkoksi- ir alkiltioradikalai bei alkilinęs grupės, esančios alkanoilo grupių sudėtyje, gali turėti tiesias arba šakotas grandines. Tokių alkilinių grupių pavyzdžiu gali būti metilas, etilas, propilas, Alkil- alkoksi- ir alkiltioradikalai bei alkilinęs grupės, esančios alkanoilo grupių sudėtyje, gali turėti tiesias arba šakotas grandines. Tokių alkilinių grupių pavyzdžiu gali būti metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, antrinis bei tretinis butilas. Halogenas - tai fluoras, chloras, bromas ir jodas, ypač tinkamas yra chloras. Cikloalkilo liekanos sudarytos iš 3-8 anglies atomų, pavyzdžiui, ciklopropilo, ciklobutilo, ciklopentilo, arba cikloheksilo. Arilo liekanų pavyzdžiu gali būti fenilas ir fenilo liekanos, o pakaitais gali būti halogenai, žemesnieji alkilai, žemesnieji alkoksi-, žemesnieji alkilendioksi, karboksilas ir trifluormetilas. Heterociklilo liekanų pavyzdžiu gali būti mono- arba bicikliniai 5,6 ir 7 narių heterociklai su deguonies, azoto arba sieros atomais kaip heteroatomais, pavyzdžiui, 2- ir 3- furilas, 2-, 4- ir 5-pirimidinilas, 2-, 3- ir 4-piridilas ir piridil-N-oksidas, 1,2- ir 1,4-diazinilas, morfolinas, tiomorfolinas, tiomorfolin-4,4-dioksidas, 2,2-dimetil-1,3-dioksolanilas, 2- ir 3- tienilas, izoksazolilas, oksazolilas, tiazolilas, imidazolilas, pirolilas, pirolidonilas, azepanilas, benzifuranilas, benzotienilas, indolilas, purinilas, chinolilas, izochinolilas ir chinazolilas, kurie gali būti
[0021] pakeisti, pavyzdžiui, vienu arba dviem žemesniaisiais alkilais arba alkoksigrupėmis, arba halogeno atomais.
[0022] Ypač tinkamą junginių, turinčių I formulę, grupę sudaro junginiai, kur n = 1, o jų tarpe tie, kurių Z = -O-. Labiau tinkama X reikšmė yra -0-, labiau tinkama Y reikšmė yra -OCO(0)NR^OrII, labiau tinkama m reikšmė - 2. r!-r3 labiau tinkamos reikšmės yra vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis cikloalkilas, žemesnysis alkiltio-, žemesnysis alkoksi-, žemesnysis alkenilradikalas, alkanoiloksi žemesnysis alkoksiradikalas, hidroksi žemesnysis alkoksi-, žemesnysis alkoksikarbonii žemesnysis alkoksiradikalas, haiogenintas žemesnysis alkoksi-, di- (žemesnysis alkil)aminas arba liekana (Rc,R^)N-C(0)(CK2)o-4°~ arba (Rc, R^) N-C (0) (CH2)o-4f kka.i Rc ir R^ kartu sudaro pi.peridino arba morfolino radikalą; Ee to, labiau tinkami yra tokie junginiai, kuriuose R^ ir R^ kartu sudaro metilendioks.i radikalą.
[0023] Labiau tinkami R^ yra vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkiltio-, fenil žemesnysis alkoksi žemesnysis alkilas, ciklo žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi žemesnysis alkilas, fenilas, žemesnysis alkoksi fenilas, tienilas, pirimidinilas ir morfolino radikalas.
[0024] Labiau tinkami R^-r9 yra vandenilis, halogenas ir žemesnieji alkoksiradikalai. Ypač tinkami yra junginiai, kai R^ yra halogenas, R6, R7 ir Rs yra vandenilis ir R^ žemesnysis alkoksiradikalas. Labiau tinkami R^- 0 yra žemesnysis alkilas, hidroksi žemesnysis alkilas, karboksi žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksikarbonii žemesnysis alkilas, žemesnysis alkanoiloksi žemesnysis alkilas, fenilas, kurio pakaitais gali būti halogenas, hidroksiradikalas, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksiradikalas, žemesnysis alkoksikarbonilradikalas, žemesnysis alkanoiloksiradikalas, trifluormetilas arba metilendioksiradikalas; fenilkarbamoil žemesnysis alkilas, cikloheksilas, heterocikliniai radikalai, tokie kaip piridilas, piridil-N-oksidas, N-žemesnysis alkilpiridilas, tienilas, furilas, N-žemesnysis alkilpirolilas, 1, 4-d.iazinilas, pikolilas, pikolil-N-oksidas, furilmetilas, chinolilas, morfolinkarbonilas, morfolinkarbonil žemesnysis alkilas, ir pirolidinkarbonil žemesnysis alkilas. Labiau tinkama Rreikšmė yra vandenilis.
[0025] Junginiai, turintys aukščiau pateikta. I formulę yra endotelino receptorių inhibitoriai. Juos galima taikyti gydymui susirgimų, susijusių su endotelino aktyvumu, ypač kraujo apytakos susirgimų, pavyzdžiui, hipertonijos, išeminės ligos, vazospazmų ir Angina pectoris.
[0026] Išradimas apima junginių, turinčių formulę I ir jų druskų, panaudojimą aukščiau minėtų ligų gydymui, jų panaudojimą kaip veikliųjų medžiagų vaistų, skirtų aukščiau minėtoms indikacijoms, gamyboje, taip pat farmacinius preparatus, į kurių sudėtį įeina junginiai, turintys formulę I, ir jų druskos.
[0027] Junginiai, turintys formulę I, pagal šį išradimą sintetinami veikiant junginį, kurio formulė II
[0028] a) izocianatu, kurio formulė yra R^NCO arba karbamoilo chloridu, kurio formulė yra (R-^R11)NCOCI, kur R1^ ir
[0029] b) fosgenu ir po to alkoholiu, kurio formulė yra R^OH; arba chlorskruzdžių rūgšties esteriu, kurio formulė yra
[0030] bei tokiu būdu gautuose junginiuose, turinčiuose formulę 1, reikiamu būdu pakeičia radikalus.
[0031] Reakcija pagal a)variantą gali būti atliekama žinomu būdu gaminant karbamatus ir šlapalo derivatus iš alkoholių ir aminų. Pavyzdžiui, iš junginio, turinčio II formulę, kai A yra hidroksilas, veikiant izocianatu, kurio formulė yra rIŪNCO, tinkamame bevandeniame tirpiklyje, pavyzdžiui, toluole, šildant, galima gauti junginį, turintį I formulę, kuriame Y yra -0C(O)NHR^^. Izocianatą galima gaminti in situ pavyzdžiui, termiškai skaldant azidą, kurio formulė yra RIOCON3. Atitinkamai, naudojant junginius, turinčius II formulę, kur A yra aminas, galima gauti junginius, turinčius I formulę," kur Y yra -NHC(0)NR^O. Be to, iš junginių, turinčių II formulę, kur A yra hidroksilas, veikiant juos tomis pačiomis sąlygomis junginiais, kurių formulė yra rIOrIInc(O)CI, galima gauti junginius, turinčius I formulę, kur Y yra -OC (O) NR1 °R1]-, o iš junginių, turinčių II formulę, kur A yra aminas, junginius, turinčius I formulę, kur Y yra -NHC (O) NR^-^rH .
[0032] Pagal metodiką b) iš junginio, turinčio II formulę, kai A yra hidroksilas, veikiant fosgenu ir po to alkoholiu, , kurio formulė yra R^OH, gaunamas junginys, turintis I formulę, kur Y yra -0C(0)NR10. Vietoje fosgeno galima naudoti fosgeno druską, pavyzdžiui, difosgeną (CI-COOCCI3) arba trifosgeną CO(00013)2-Analogiškai iš junginių, turinčių II formulę, kur A yra amino junginiai, gauname junginius, turinčius I formulę, kur Y yra -NHC(O)Or10. Fosgenas naudojamas kaip tirpalas inertiškame bevandeniame organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, angliavandenilyje, pavyzdžiui, toluole.
[0033] Reakcija su fosgenu gali būti atliekama kambario temperatūroje. Tarpinis chloranhidridas iš karto sumaišomas su alkoholiu R^OH, reakcija geriau vyksta šildant.
[0034] Tokiu būdu gautuose junginiuose, turinčiuose formulę I, pakaitai gali būti modifikuoti. Pavyzdžiui, esterinės grupės gali būti apmuilintos, arba redukuotos iki alkoholio; N-heterociklai, pavyzdžiui, piridilo liekanos, gali būti oksiduotos iKi N-oksidų arba N-aikilintos; karboninių rūgščių grupės gali būti esterinamos.arba amidinamos. Pagaliau, junginiai, turintys formulę I, gali būti paversti atitinkamomis druskomis, pavyzdžiui, Na arba K druskomis, arba žemės šarminių metalų druskomis, pavyzdžiui, Ca arba Mg druskomis. Visos šios procedūros gali buti atliekamos standartiniais metodais.
[0035] Junginiai, kurie naudojami kaip pradinės medžiagos, yra gerai žinomi, pavyzdžiui, pagal Europatentų publikacijas EP-A-0526708 ir EP-A-510526, arba, jei jie nežinomi kaip tokie arba neaprašytas jų gaminimas, gali būti pagaminti analogiškais jau aprašytais arba žemiau aprašytais metodais.
[0036] Junginių, turinčių I formulę, inhibitorinis veikimas į endotelio receptorius, gali būti pademonstruotas tokiais žemiau aprašytais būdais.
[0037] I: Endotelino prisijungimo prie rekombinantinio ETą receptoriaus' inhibicija
[0038] Klonuojama cDNR, koduojanti žmogaus ETą receptorių iš žmogaus placentos (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi and C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272), ir ekspresuojama bakuloviruso vabzdžių ląstelės sistemoje. Bakulovirusu infekuotos vabzdžių ląstelės kultivuojamos 23 L fermentatoriuje 60 valandų po infekavimo ir nucentrifuguojamos (3000 x g, 15 min, 4°C), resuspenduojamos TRIS buferyje (5mM, pH 7.4, 1 mM MgCl2) ir vėl nucentrifuguojamos.Po pakartotino resuspendavimo ir centrifugavimo ląstelės suspenduojamos 800 ml to paties buferio ir šaldomos iki -120°C. Ląstelės suardomos atšiidant suspensiją hipotoniniame buferių mišinyje. Po pakartotino šaldymo šildymo ciklo suspensija homogenizuojama ir centrifuguojama (25 000 x g, 15 min, 4°C). Suspenduojama TRIS buferyje (75 mM, pH 7.4, 25 mM MgCl2, 250 mM sacharozės)ir toliau laikoma esant -85° C 1 ml alikvotose (baltymo kiekis apie 3.5 mg/ml). Atliekant jungimosi analizę, užšaldyti membranų preparati atšildomi ir 10 min centrifuguojami, esant 25 000 g ir 20° C, ir resuspenduojami bandomajame buferyje (50 mM TRIS buferio, pH 7.4, 25 MM MnCl2 1 mM EDTA. ir 0,5% jaučio serumo albumino). 100 ^ll tokios membranų suspensijos, turinčios 70 (.ll baltymo, inkubuojama su 50 ul 125j-endotelino (specifinis aktyvumas 2200 Ci/mMol) bandomajame buferyje (25000 cpm, galutinė koncentracija 20 pM) ir 10 OįllI bandomojo buferio, kuriame yra įvairios bandomojo junginio koncentracijos. Inkubacija trunka 2 valandas esaant 20°C arba 24 valandas esant 4°C. Laisvi ir prisijungę prie membranos radioligandai atsKiriami filtruojant per stiklo filtrą.
[0039] 1 Lentelėje pateikti duomenys, gauti šiame bandyme apie inhibitorinį junginių, turinčių I formulę, veikimą, išreikšti kaip IC50, t. y. koncentracija [ uM] , kuri reikalinga inhibuoti 50% specifinį ^25_Į_encįotelino prisijungimą.
[0040] II. Endotelinu indukuoto izoliuotų žiurkės aortos žiedų susitraukimo inhibavimas
[0041] Iš subrendusių žiurkių (Wistar-Kyoto) torakalinės aortos 5 mm ilgio išpjaunami žiedai. Endotelis pašalinamas lengvai trinant vidinį paviršių. Kiekvieną žiedą patalpina į atskirą vonelę esant 37° C į 10 ml Krebs-Henseleit tirpalą atmosferoje, sudarytoje iš 95% O2 ir 5% CO2. Matuojamas izometrinis žiedo įtempimas. Žiedai išbandomi su 3 g įtempimu. Po 10 min inkubavimo su bandomuoju junginiu arba užpildu pridedamos kumuliatyvinės endotelino-1 dozės. Tiriamo junginio aktyvumas atsispindi stebimos kreivės 'dozė-endotelino-1 aktyvumas' pasislinkime į dešinę pusę esant įvairioms antagonisto koncentracijoms. Šis poslinkis į dešinę
[0042] (arba "dozių, santykis", DS) atitinka skirtumą tarp endotelino-1 EC50 reikšmių esant ir nesant antagonistui, tuo tarpu EC50 reikšmė atitinka endotelino-1 koncentraciją, kurios reikia norint pasiekti pusę maksimalaus susitraukimo.
[0043] Naudojantis kompjuterine programa pagal žemiau pateiktą lygtį iš DS reikšmių iš kreivės 1dozė-endotelino-1 aktyvumas' suskaičiuojama atitinkama PA2 reikšmė, kuri atspindi testuojamo junginio aktyvumą.
[0044] pA2 = log (DR-1) - log (Antagonisto koncentracija)
[0045] Paties endotelino EC50 reikšmė, nesant testuojamų junginių, yra 0,3 nM.
[0046] Tokiu būdu gautos pA2 reikšmės junginiams, turintiems formulę I, pateiktos 2 Lentelėje.
[0047] Telemetriniai matavimai parodė, kad gyvūnų vidutinis arterinis kraujospūdis buvo padidėjęs ir sudarė maždaug 190 mm Hg. Zondu suleidžiamas atitinkamas testuojamas junginys (30 mg/kg su gumiarabiku) ir nuolat registruojamas kraujospūdis. Pasirodė, kad junginiai, turintys 1 formulę, sąkygoja kraujospūdžio sumažėjimą, vien tik gumiarabiko įvedimas (placebo kontrolė) neturi kraujospūdžiui bent kiek žymesnio poveikio.
[0048] Junginys iš pavyzdžio Vidutinis arterinio kraujospūdžio (mm Hg) sumažėjimas, % 70 30 Junginiai, turintys 1 formulę, gali būti naudojami dėl savo inhibuojančių endotelino prisijungimą savybių kaip vaistai gydyti susirgimams, susijusiems su kraujagyslių susiaurėjimu. Tokių susirgimų pavyzdžiais gali būti hipertonija, koronarinės ligos, širdies nepakankamumas, inkstų ir miokardo išeminė liga, inkstų nepakankamumas, dializė, cerebralinė išemija, smegenų infarktas, migrena, subarachnoida]inė hemoragija, Raynod sindromas, aukštas plaučių spaudimas. Taip pat juos galima pritaikyti gydant tokias ligas, kaip aterosklerozė, stenozės atsinaujinimo profilaktika po balionu indukuotos kraujo indų dilatacijos, uždegimai, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos, Ulcus cruris, gramneigiamas sepsis, šokas, glomerulonefritas, inkstų kolikai, glaukoma, astma, diabeto komplikacijų bei komplikacijų, skiriant ciklosporinus, gydymas ir terapija, bei kitas ligas, kurios susijusios su endotelino aktyvumu.
[0049] Junginiai, turintys 1 formulę, gali būti skiriami oraliai, rektaliai, parenteraliai, pavyzdžiui, i veną, į raumenis, po oda, intratekailiai, rba per odą; arba po liežuviu arba oftalraologme forma, arba aerozolio forma. Dozavimo formų pavyzdžiu gali gali būti kapsulės, tabletės, oralinio vartojimo suspensijos arba tirpalai, žvakutės, injekciniai tirpalai, akių lašai, tepalai arba purškikliai.
[0050] Labiau tinkama vartojimo forma yra intraveninis, mtramuskuliąrinis arba oralinis skyrimas. Dozė, kurioje yra veiklus kiekis junginių, turinčių 1 formulę, priklauso nuo specifinės veikliosios medžiagos rūšies; paciento amžiaus ir poreikių, ir skyrimo būdo. Dažniausiai taikomos dozės maždaug 0,1 - 100 mg/ kg kūno svorio .per dieną. Preparatai, turintys 1 formulės junginius, gali turėti savo sudėtyje taip pat inertinius arba farmakodinaminiu požiūriu aktyvius priedus. Tabletės arba granuliatai, pavyzdžiui, gali turėti savo sudėtyje visą eilę jungiančiųjų medžiagų, užpildų, nešėjų arba skiediklių. Skysti preparatai gali, pavyzdžiui, būti sterilūs, su vandeniu besimaišantys tirpalai. Kapsulėse greta veiklios medžiagos gali būti papildomai užpildų arba tankintojų. Be to, gali būti skonį gerinančių priedų, taip pat paprastai vartojamų konservuojančių, stabilizuojančių, drėgmę sulaikančių medžiagų ir emulgatorių, taip pat druskų, skirtų osmotinio slėgio pakeitimui, buferių ir kitų priedų.
[0051] Aukščiau miijėti nešėjai ir skiedikliai gali būti organinės ir neorganinės kilmės medžiagos, sudarytos, pavyzdžiui, iš vandens, želatinos, laktozės, krakmolo, magnio stearato, talko, gumiarabiko, polialkilenglikolio ir pan., su sąlyga, kad visos preparato gamybai naudojamos medžiagos nėra toksiškos.
[0052] Žemiau pateikti pavyzdžiai plačiau atskleidžia išradimą. Naudojami tokie sutrumpinimai: THF - tetrahidrofuranas, DMSO - dimetilsulfoksidas, MEOH - metanolis, v. t. - virimo temperatūra, l.t. - lydymosi temperatūra.
[0053] a) 121,5 mg. N-[ 5-(2-chloro-5-metoksi-fenoksi )-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-il] -2,3-dihidro-l, 4-benzodioksin-6-sulfonamido ištirpinama 1 ml sauso toluolo ir pridedama 57 mg 3-piridilizocianato. Reakcijos mišinys maišomas 1 valandą esant 100°C. Po to tirpalas leidžiamas er silikagelio kolonėlę, eliuentas EtOAc. Gaunamas piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chloro-5-metoksi-fenoksi)-6-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-ilsulfonamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, balti milteliai, MS: m/e = 630,4 (M+H)+.
[0054] b) 2-Chlor-5-metoksifenolis gaunamas pagal M. Julia ir I. de Rosnay metodika., Chimie Therapeutiąue, 5 (1969),
[0055] c) 18,2 g 2-Chlor-5-metoksifenolio tirpinama 150 ml sauso metanolio. Pridedama 9,3 g MeONa, po to - 25 g
[0056] chlormalono rūgšties dimetilo esterio. Reakcijos mišinys maišomas 2 valandas prie 50°C. Tirpiklis nudestiliuojamas ir liekana ekstrahuojama dalijamajame piltuve vandeniu ir toluolu bei plaunama iki neutralios reakcijos. Parkristaiinus iš etanolio gaunamas (2-chlor-5-met.oksi) fenoksidimetilmalonatas, balti kristalai, l.t. 68-69°C.
[0057] d) 1,43 g Na" tirpinama 70 ml MeOH. Po to pridedama 5,8 g (2-chlor-5-metoksi)fencksidimetilmalonato ir 2,29 g
[0058] formamiaino acetato; reakcijos mišinys maišomas 1,5 valandos su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis nudestiliuojamas, liekana tirpinama vandenyje, vandeninė fazė ekstrahuojama etilo acetatu, organinė fazė atmetama, o vandeninė fazė rūgštinama acto rūgštimi iki pH4. Iškrenta baltos nuosėdos - 5-(2-chlor-5-metoksi)fenoksi-4,6(IK,5H)-pirimidindionas. MS: m/e - 268(M).
[0059] Mišinys, kuriame yra 3.75 g 5-(2-chlor-5-metoksi)fenoksi-4,6(1H,5H)-pirimidindiono, 5,4 g N-etildiizopropilamino, 12,5 m] POCI3 ir 20 ral dioksano, maišomas 18 valandų su grįžtamu šaldytuvu. Nudistiliavus lakius komponentus, liekana paskirstoma tarp etilo acetato ir vandens ir plaunama iki neutralios reakcijos. Nudistiliavus tirpiklius, junginys gryninamas per silikagelį su eliuentu - metileno chloridu. Perkristalinus iš ETOH, gaunama 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-metoksi)fenoksi-pirimidino, balti kristalai, l.t. 88-89°C.
[0060] f) Vilsmejerio reagentas gaminamas lašinant į ledu šaldomą 29 g sulfurilo chlorido tirpalą 15,7 g DMF. Po
[0061] to sulašinama 27,3 g 1,2-etilendioksibenzolo. Sulašinus reakcijos mišinys maišomas dar valandą esant 100°C. Po to mišinys išpilamas ant ledo ir susidaręs sulfochloridas ekstrahuojamas metileno chloridu. Nudistiliavus dichlormetaną, liekana ekstrahuojama THF. Pridedama 10 ml 25% -inio NH4OH tirpalo ir maišoma pusę valandos. Susidaręs 1,6-benzodioksan-6-sulfonamidas kristalinamas iš etilo acetato. Gaunami gelsvi kristalai. Sulfonamidas pervedamas į kalio druską pridedant stechiometrini, kiekį KOH.
[0062] g) 917 g 4, 6-dichlor-5-(2-chlor-5-rnetoksi-fenoksi) - pirimidinas ir 1,29 g 1,4 benzodioksan-6-sulfonamido
[0063] druska iš If) tirpinami 4 ml DMSO. Praėjus 1 valanadai ir esant 100°C, reakcija pasibaigė. Nudistiliavus tirpiklį, liekana paskirstom atarp 1N HCI etilo acetato. Išskirtas reakcijos produktas - N-[ 6-chlor-5-(2-chlor-5-metoksi-f enoks i ) -pirim.idin-4-il] -2,3-dihidro-1,4-benzodioksan-6-sulfonamidas kristalinamas iš propanolio. L.t. 185-186°C.
[0064] h) 485 mg N-[ 6-chlor-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -2,3-dihidro-l,4-benzodioksan-6-sulfonamido pridedama X Na glikoliato tirpalą (115 mg Na ir 2 g etilenglikolio). Reakcija vykdoma 1 valandą esant 100°C.Išskirtas produktas gryninamas chromatografiškai per silikagelį, eliuentas - dichlormetanas-dietilo eteris (1:1 pagal tūrį). Kristalinant iš diizopropilo eterio gaunamas N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6- (2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-il] -2,3-dihidro-l,4-benzodioksan-6-sulfonamidas, balti kristalai, l.t. 180-181°C.
[0065] a) 100 mg 4-piridi1karboninės rūgšties azido tirpalas 2 ml absoliutaus toluolo laikomas 1 valandą esant 100°C.
[0066] Susidaro atitinkamas izocianatas. Po to pridedama 100 mg N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi) -pirimidin-4-il] -1, 3-benzodioksol-5-sulfonamido ir paliekama reaguoti dvi valandas esant tai pačiai temperatūrai . Reakcijos mišinys leidžiamas per kolonėlę su silikageliu, eliuentas - etilo acetatas. Gautas piridin-4-ilkarbamoilo rūgšties ir 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidino-4-iloksi] -etilo esteris kristalinamas iš CHCI3. L.t. 230°C.
[0067] b) 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido kalio druska gaminama pagal metodiką, nurodytą lf Pavyzdyje, iš 1,3-benzodioksolo.c)458 mg 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidino reaguoja su 574 mg 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido kalio druska ir gaunamas N-[ 6~chlor-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. Balti kristalai iš MEOH, l.t. 2 30°C. d) 470,3 mg junginio iš 2c) reaguoja su Na glikolatu ir gaunamas N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-il] -1, 3-benzodioksol-5-sulfonamidas. Balti kristalai, l.t. 164°C.e)6,15 g izonikotino rūgšties ir 5,55 g trietilamino tirpinama 50 ml acetono. T, atšaldytą iki -10°C tirpalą
[0068] sulašinama 6 g chlorskruzdžių rūgšties etilo esterio. Po 2 valandų esant 0°C sulašinamas 5 g NaNg tirpalas 20 ml vandens. Po 1 valandos kambario temperatūroje kietos nuosėdos nufiltruojamos ir išmetamos. Tirpalas nudistiliuojamas kambario temperatūroje ir liekana ekstrahuojama dichlormetanu. Džiovinama virš MgSCM, tirpiklis nudistiliuojamas ir likęs skystis gryninamas chromatografiškai leidžiant per kolonėlę, eliuentas - dichlormetanas. Gaunamas 4-piridilkarboninės rūgšties azidas, bespalvis skystis, kuris kristalinasi šaldiklyje (-18°C). IR: 2141,2190 cm"1 (N3).
[0069] a) Analogiškai 2 Pavyzdžiui iš 100 mg N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-i1] -
[0070] 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 100 mg 4-piridilkarboninės rūgšties azido gaunama piridin-3-karbamilo rūgšties ir 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-piriraidino-4-iloksi] -etilo esteris, 1. t. 114-115°C (skyla).
[0071] b) 3-piridilkarboninės rūgšties azidas gaunamas iš nikotino rūgšties pagal metodiką iš Pavyzdžio 2c.
[0072] IR: 2137,2179 cm"1(N3).
[0073] a) Analogiškai 2 Pavyzdžiui iš 250 mg N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-il] -
[0074] 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 225 mg 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamilo rūgšties ir 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidino-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 206°C (skyla).
[0075] 2-piridilkarboninės rūgšties azidas gaunamas iš
[0076] IR: 2137,2179 cm"1(N3).
[0077] Analogiškai 2 Pavyzdžiui iš 100 mg 4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi) - 2-metoksimetil] -benzolsulfonamiao ir 100 mg 3-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-3-ilkarbamilo rūgšties ir 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metoksimetil-pirimidino-4-iloksi] -etilo esteris. MS: m/e - 672,6 (M+H+).
[0078] b) 16 g rnetoksiacetonitrilo ir 11,45 g etanolio tirpinama 50 ml dietilo eterio. Tirpalas prisotinamas
[0079] sausu HCI, esant 0°C. Tirpalas paliekamas 3 dienas kambario temperatūroje. Po to tirpiklis nudistiliuojamas, produktas išsikristalina., l.t. 122°C (skyla).
[0080] c) 15,3 g imidoesterio hidrochlorido iš b) tirpinama 25 ml metanolio. Į. tirpalą vienu ypu pridedama 15,4 g 6,5
[0081] N amoniako tirpalo metanolyje, suidaro nuosėdos, kurios greitai ištirpsta. Tirpalas paliekamas 24 valandas kambario temperatūroje. Po to tirpiklis nudistiliuoj amas, produktas lėtai kristalizuojasi. d) Pagal ld Pavyzdyje aprašytą metodiką, iš 5,1 g metoksimetilamidino hidrochlorido ir 11,2 g (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)dimetilmalonato gaunamas 2-metoksimetil-5-{2-chlor-5-metoksi-fenoksi-4, 6(1H, 5H) - pirimiaindionas - balti milteliai. MS: 312 (M). e) Pagal le Pavyzdyje aprašytą metodiką gaunamas 4,6-dichlor- 2- metoksimetil - 5- (2-chl.or- 5-me toks i - f enoksi ) -
[0082] f) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš dichlorido, kurio gavimas aprašytas e), ir 4-tret-butiibenzolsulfonamido kalio druskos gaunamas 4-tret-butil-N-[ 6-chlor~5- (2-chlor-5-rnetoksi-fenoksi ) -2-metoksimetil-pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas. MS: 526
[0083] (M+H+).
[0084] g) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,3 g junginio, kurio gavimas aprašytas 5f Pavyzdyje, gaunamas 4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6- (2-hidroksi-et.oksi) -2-metoksimetil-pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas . MS: 551(M).
[0085] i) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg 4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-2-metoksimetil-pirimidin-4-il] benzolsulfonamido ir 100 mg 2-piridiIkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 5-(4tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -2-metoksimetil-pirim.idino-4-iloksi] - etilo esteris. L.t.. 174-175°C (iš etanolio).
[0086] a) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 200 mg N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-5-(2-hidroksi-etoksi ) - 2-metoksi.metil-pirimidin-4-il] -1, 3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 165 mg 2-pi.ridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamilo rūgšties 2 -[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metoksimetil-pirimidino-4-iloksi] - etilo esteris. L.t. 160-162°C.
[0087] b) Pagal Ig Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 700 mg 4,6-dichlor-2-metoksimeti1-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi ) -
[0088] pirirnidino ir 766 mg 1, 3-benzodioksol-5-sulfonamido kalio druskos gaunamas N-[ 6-chlor-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - 2-m.etoksimetil-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonaraidas. L.t. 114-115°C (iš etanolio) . c) Pagal lh'Pavyzdyje aprašytą metodiką šis junginys paverčiamas N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-2-metoksimetil-pirimidin-4-il] -1, 3-benzodioksol-5-sulfonamidu.
[0089] Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 125 mg N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi) - pirimidin-4-il] -1, 3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 90 mg l-metilpirol-2-karboninės rūgšties azido gaunamas 1-metilpirol-2-karbamilo rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol-5-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 618,3
[0090] l-metilpirol-2-karboninės rūgšties azidas gaunamas iš l-metilpirol-2-karboninės rūgšties pagal 2e Pavyzdyje aprašytą metodiką. Bespalvis skystis. IR: 2132 era"1 (N3) .
[0091] Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 95 mg 4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-il] -5-sulfonamido ir 90 mg 1,3-benzodioksol-5- karboninės rūgšties azido gaunamas 1,3-benzodioksol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 671,4
[0092] (M+H+).
[0093] 1,3-benzodioksol-5-karboninės rūgšties azidas gaunamas iš atitinkamos karboninės rūgšties pagal 2e Pavyzdyje aprašytą metodiką. IR: 2144 cm--'- (N3) .
[0094] Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-2-(2-metoksietil)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 80 mg 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2—[ 6— (1,3 — benzodioksol-5-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2-metoksieti1)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 156°C (iš etanolio).
[0095] b) Pagal 5b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš metoksipropipnitrilo, HCI ir etanolio gaunamas
[0096] metoksietilimidoetilo esterio hidrochloridas. MS: 116 (M-CH3).
[0097] c) Pagal 5c Pavyzdyje aprašytą metodiką gaunamas metoksietilamidino hidrochloridas. d) Pagal lc Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4,16 g amidino hidrochlorido (Pavyzdys 10c) ir 8,66 g (2-chlor-5-metoksifenoksi)-dimetilmalcnato gaunamas (2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksieti1-4,6(1H,5H)-pirimidindionas. MS: 326 (M). e) Pagal le Pavyzdyje aprašytą metodiką pirimidindionaspaverčiamas 4, 6-dichlor-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-2-metoksietil-pirimidinu. L.t. 66,5-67,5°C (iš etanolio). f) Iš 727 mg dichlorido (lOe Pavyzdys) ir 718 mg (1,3-benzodioksolo-5-sulfonamido) kalio druskos gaunamas N-[ 6-chlor-5- (-2-chlor-5-aretoksi-fenoksi ) -2- (2-metoksietil)-pirimidin-4-i 1] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 154-155°C (iš metanolio). g) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką junginys iš lOf Pavyzdžio paverčiamas N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-2-(2-metoksietil)-pirimidin-4-il] - 1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 135-136°C (iš
[0098] Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg 4-tret-butil-N-[ (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-il]-benzolsulfonamido ir 122 mg tiofen-3-karboninės rūgšties azido gaunamas tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino) -5- (2-ch.lor-5-metoksi-fenoksi) -2- (2-metoksietil)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 633,2 (M+H+) .
[0099] Tiofen-3-karboninės rūgšties azidas gaunamas iš atitinkamos tiofen-3-karboninės rūgšties pagal 2e Pavyzdyje aprašytą metodiką. Bespalvis skystis, kuris kristalinasi šaldiklyje (-18°C). IR: 2139, 2273 cm~l (N3) .
[0100] Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 rag N-[ (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi) - pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 122 mg tiofen-3-karboninės rūgšties azido gaunamas tiofen-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 621,2 (M+H+) .
[0101] a) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg N-[ (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)- 2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -1 r 3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 82 mg 2-piridil-karboninės rūgšties azido gaunamas 2-piridil-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. Balti kristalai. L.t. 173-174°C. b) Tirpalas, sudarytas iš 230 mg Natrio metialato , 1,45 g (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-dimetilmalonato ir
[0102] 381 mg tiošlapalo virinamas 5 valandas su grįžtamy šaldytuvu.
[0103] Po to tirpiklis nudistiliuoj amas ir liekana tirpinama 10 ml vandens. Jt tirpalą pridedama 630 mg dimetilsulfato ir maišoma dvi valandas kambario temperatūroje. Po to pridedama 300 mg acto rūgšties. Iškrenta susidaręs 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-4 , 5~ dihidroksi-2-metilsulfanil-pirimidinas. MS: 314 (M). c) Šis 4,6-dihidroksi-pirimidinas pagal le Pavyzdyje aprašytą metodiką paverčiamas 4,6-dichloro dariniu. L. t. 113-114°C. d) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 500 mg dichloro junginio ir 547 mg 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido kalio druskos gaunamas N-[ 6-chlor-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-" il]-1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 110-112°C (iš etanolio). e) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 350 mg junginio, aprašyto 13d Pavyzdyje, ir natrio glikolato
[0104] etilenglikolyje gaunamas N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-)2-hidroksietoksi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -1, 3-benzod.ioksol-5-sulfonamidas . MS: 542 (M).
[0105] Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 90 mg N-[ (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-2-metoksimetil-pirimidin-4-il] -1, 3-benzodioksol--5-sulfonamido ir 89 mg tiofen-3-karboninės rūgšties azido gaunamas tiofen-3-karbamino rūgšties 2-[ 6-(l,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metoksimetil-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 665,1 (M+H+).
[0106] a) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką. iš 150 mg N-[ (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi) -
[0107] pirimidin-4-i 1] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 139 mg tiofen-2-karboninės rūgšties azido gaunamas tiofen-2-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino) -5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 621,3 (M+H+). L.t. 175°C (skyla).
[0108] b) Tiofen-2-karboninės rūgšties azidas gaunamas iš atitinkamos tiofen-2-karboninės rūgšties pagal 2e
[0109] Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą melodiką iš 125 mg N-[ (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-2-metoksietil-pirimidin-4-il] -1, 3-benzod.ioksol-5-sulfonamido ir 103 mg tiofen-3-karboninės rūgšties azido gaunamas tiofen-3-karbamino rūgšties 2-[6-(l,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2-metoksietil)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 679,3 (M+K+).
[0110] Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 200 mg N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(4-metoksi fenil)-pirimidin-4 — i 1] -1, 3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 195 mg 2-piridil-karboninės rūgšties azido gaunamas 2-piridil-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) - 2-(4-metoksifenil)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
[0111] b) Pagal 5b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš metoksifenilcianido, HCI ir metanolio gaunamas 4-metoksifenilmetilimido esterio hidrochloridas. MS: 165
[0112] (M) .
[0113] c) Šis junginys veikiamas amoniaku ir paverčiamas 4-metoksifenilamidino hidrochloridu. MS: 150 (M) . d) Pagal ld .Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 7,63 g (2-metoksifenoksi)-dimetilmalonato ir 5,6 g (4-metoksifenil)-amidino hidrochlorido gaunamas 2-(4-metoksifenil)-5-(2-metoksifenoksi)-2-metoksietil-4,6 (1H,5H)-pirimidindionas. MS: 340 (M). f) Pagal Ig Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 755 mg junginio iš 17e ir 765 mg 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido kalio druskos gaunamas N-[ 6-chlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(4-metoksifenil)-pirimidin-4-il] - 1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 187-188°C (iš etanolio). g) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 542 mg junginio, kurio gavimas aprašytas 17f Pavyzdyje, ir
[0114] natrio glikQliato gaunamas N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(4-metoksifenil)-pirimidin-4-il] - 1, 3-benzod.ioksol - 5-sul f onamidas .MS : 567 (M).
[0115] a) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 200 mg N-[ 6-(2-hidroksiet.oksi ) -5- (2-metoksi-fenoksi) - 2-fenil-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 165 mg piridil-2-karboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-il-karbamino rūgšties 2-{ 6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-fenil-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 187°C (iš etanolio).
[0116] b) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 1,4 g 4,6-' dichlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-fenil-pirimidino ir
[0117] 1,9 g 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido kalio druskos
[0118] gaunamas N-[ 6-chlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-fenil-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 185-186°C.
[0119] c) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 1,5 g junginio, kurio gavimas aprašytas 18b Pavyzdyje, ir
[0120] natrio glikoliato gaunamas N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-fenil-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 159,5-160°C.
[0121] a) Pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 125 mg N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(3, 5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 75 mg piridil-2-karboninės- rūgšties azido gaunamas piridin-2-il-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(3, 5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:612,3 (M+H+). L.t. 212°C (skyla).
[0122] b) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 1,2 g 4,6-dichlor-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidino ir 1,45 g
[0123] 1,3-benzodioksol-5-sulfonamido kalio druskos gaunamas N-[ 6-chlor-5- (3, 5-dimetoksi-fenoksi ) -pirimidin-4-il] - 1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 167-168°C. c) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,31 g junginio, kurio gavimas aprašytas 19b Pavyzdyje,
[0124] gaunamas N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas. L.t. 182°C (iš etilo acetato).
[0125] a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,044 ml 3-fluorfenilizocianato ir 100 mg p-t.ret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoks.ifenoksi ) -6 - (2-h.idroksietoksi) - 4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 3-fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfoni.lamino)-5-(2-chlor-5-mėtoksi fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:644 (M).
[0126] b) Pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4 g 4,5-dichlor-5-(2-chlor-5-m.etoksifen.oksi)-pirimidino iš le
[0127] Pavyzdžio ir 7,1 g 1, 3-benzodioksol~5-sulfonamido kalio druskos gaunamas p-tret-buti.l-N-[ 6-chlor-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamidas. L.t. 152-153°C.
[0128] c) Pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2,55 g chlorido, kurio gavimas aprašytas 20b Pavyzdyje, ir
[0129] 0,85 g natrio, ištirpinto 30 ml etilenglikolio, gaunamas p-tret--butil-N[ -5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6- (2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamidas. L.c. 140°C
[0130] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,044 ml 2-fluorfenilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor--5-me toksi f enoksi ) - 6- (2-hidroksietoksi) - 4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 2-fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-" sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pi rimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:644 (M).
[0131] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,042 ml 2-fenilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] - benzolsulfonamido gaunamas fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:627,4 (M+H).
[0132] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 60 mg 4-chlorfeni1 izocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-mėtoksi fenoksi)- 6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 4-chlorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino) -5- (2-chlor-5-aretoks.ifenoksi) -pirimidin-4-iloks.i] etilo esteris. MS:661,3 (M+H).
[0133] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 50 mg 3-metoksifenilizoc.ianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 3~ metoksifenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino) -5- (2-chlor-5-metoksifenoksi) -pirimidm-4-iloksi] etilo esteris. K-S: 657, 3 (M+H) .
[0134] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,056 ml 4-trifluormetilfenilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoksi) - t-(2-hidroksietoksi) - 4-pinmidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 4-tnfluormetilfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino) -5- (2-chlor-5-metoksifenoksi ) - pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:695,3 (MtH) .
[0135] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 69 mg 2-karbometoksifenilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoks.i ) - 6- (2-hidroksietoksi) -4-pirimidinil]' -benzolsulfonamido gaunamas 2-karbometoksifenilkarbamino rūgšties 2-{ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilami.no) -5- (2-chlor-5-metoksifenoksi) - pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:585,3 (M+H).
[0136] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,05 ml 3-metilfenilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)- 4 - pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 3-metilfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pi rimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:640 (M).
[0137] 28 Pavyzdys
[0138] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 58 mg 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonaraido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:628,4 (M+H).
[0139] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 59 mg 2-pirazinkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas p.irazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenii-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:408 (M-C5H4N3O3SCI)
[0140] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 58 mg 3-piridilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6~ (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:628,4 (M+H).
[0141] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 58 mg 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-4-.ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
[0142] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,052 ml 2-metoksifenįlizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas 2-metoksifenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:656 (M).
[0143] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 59 mg 2-acetoksifenilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-6- (2-hidroksietoksi )-4-pirimidi.nil] -benzolsulfonamido gaunamas acto rūgšties 2-[ 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino] fenilo esteris. MS:642 (M-C2H20).
[0144] 90 mg junginio iš 33 Pavyzdžio tirpiama 5 ml etanolio, maišoma su 1 ml 6N druskos rūgšties ir 6 valandas kaitinama su griįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis nudistiliuojamas, nevalytas produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinė fazė džiovinama, tirpiklis pašalinamas rotaciniu garintuvu ir liekana valoma chromatograf i škai per silikagel j,, eliuentas meti leno chloridas/etilo acetatas (6:1). Tokiu būdu gaunamas 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 428 (M-C7H5NO4SCI).
[0145] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,048 ml 2-benzilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] - benzolsulfonamido gaunamas benzilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS : 641 (M-fH) .
[0146] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,038 ml izopropilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas izopropilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret.-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:592 (M).
[0147] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,025 ml etilizocianato ir 75 mg p-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] - benzolsulfonamido gaunamas etilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:579 (M).
[0148] 100 mg junginio iš 28 Pavyzdžio tirpinama 15 ml metileno chlorido, maišoma su 60 mg 3-chlorperbenzoine rūgštimi ir 12 valandų kaitinama su grįžtamu šaldytuvu. Po to mišinys išpilamas į vandenį ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinė fazė džiovinama, tirpiklis pašalinamas rotaciniu garintuvu ir liekana valoma chromatografiškai per silikagelį, eliuentas metileno chloridas/metanolis (20:1). Tokiu būdu gaunamas 1-oksipiridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 644,4 (M+H).
[0149] Pagal 38 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 60 mg 31 Pavyzdyje aprašyto junginio ir 33 mg 3-chlorperbenzoinės rūgšties gaunamas l-oksipiridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 644,5 (M+H).
[0150] Alkilinant junginį iš la Pavyzdžio metilo jodidu, gaunamas 3-[ 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2, 3-dihidro-1, 4-benzodioksin-6-ilsulfonilarnino) -pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -1-metilpiridinio jodidas.
[0151] Deprotonizuoj ant junginį iš 40 Pavyzdžio natrio metilatu gaunamas N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 2-
[0152] (l-metilpiridin-3-ilkarbamoiloksi)-etoksi] pirimidin-4-il] -1, 3-benzodioksol-5-sulfonamidas .
[0153] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,05 ml fenilizocianato ir 100 mg p-tret~butil- N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] - benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilaraino) -5- (3-met.oksifenoksi) -pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:593,4 (M+H).
[0154] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 62 mg 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-trat-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:594,5 (M+H).
[0155] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 62 mg 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-piriraidin-4-iloksi] etilo esteris. MS:594,5 (M+H).
[0156] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 84 mg 4-chinaldino rūgšties azido ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] - benzolsulfonamido gaunamas chi.nolin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilferul-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 644.3 ( M+H).
[0157] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,062 ml (R)-l-feniletilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] - benzolsulfonamido gaunamas (R)-1-feniietilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butiifenil-sulfonilaarino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimiain-4-iloksi] etilo esteris. MS: 621 (M+H).
[0158] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,05 ml cikioheksilizocianato ir 100 mg p-tret-butil-K-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] - benzolsulfonamido gaunamas cikloheksilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilarnino)-5- (3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 599.4 (M+H).
[0159] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,24 ml izocianato acto rūgšties etilo esterio ir 500 mg p-tret-butii-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas [ 2 —[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino] acto rūgšties etilo esteris. MS: 603,5 (M+H).
[0160] 410 mg [ 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi]
[0161] etoksikarbonilamino] acto rūgšties etilo esterio tirpinama 20 ml etanolio it sumaišoma su 1,36 ml 1N natrio šarmo. Šildoma 2 valandas esant 60°C. Po to sumaišoma su 1,36 ml 1N druskos rūgšties ir nugarinama rotaciniu garintuvu. Liekana valoma chromatografiškai per silikagelį, eliuentas metileno chloridas/metanolis (10:1) . Tokiu būdu gaunama 300 mg 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino etilo esterio. MS: 573,3 (M+H).
[0162] 100 mg 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfcnilacrino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino etilo esterio tirpinama 3 ml etanolio, sumaišoma su 3 ml THF ir kambario temperatūroje pridedama 36 mg CaCl2 ir 25 mg MaBH^. Maišoma dvi valandas kambario temperatūroje, koncentruojama rotaciniu garintuvu ir liekana paskirstoma tarp praskiestos citrinų rūgšties ir etilo acetato. Organinė fazė džiovinama, tirpiklis pašalinamas rotaciniu garintuvu ir liekana valoma chromatografiškai per silikagelį, eliuentas metileno * chloridas/metanolis (20:1). Tokiu būdu gaunama 78 mg 2-hidroksi-etilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-
[0163] buti1fenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esterio. MS: 561 (M+H).
[0164] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 0,15 ml morfolin-4-karboni.lo chlorido ir 200 mg p-tret-butil-N-[ 6-(2-hidrcksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido, pridėjus 154 mg dimetilaminopiridino, ir išlaikus 12 valandų, gaunamas morfolin-4-karfconinės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 587,4 (M+H).
[0165] 100 mg 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esterio, ištirpinto 15 ml metileno chlorido, sumaišoma su 0,015 ml morfolino, 22 mg dimetilaminopiridino, 33 mg N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimido hidrochlorido. Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Koncentruojama rotaciniu garintuvu ir liekana paskirstoma tarp vandens ir etilo acetato. Organinė fazė džiovinama, tirpiklis pašalinamas rotaciniu garintuvu ir liekana valoma chromatografiškai per silikageiį, eliuentas metileno chloridas/metanolis (40:1). Tokiu būdu gaunama 80 mg 2-morfolin-4-il-2-okso-etilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenii-sulfoni lamino)-5- (3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esterio. MS: 644,5 (M+H).
[0166] Pagal 52 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino acto rūgšties ir 0,014 ml pirolidino gaunamas 2-okso-2-pirolidin-l-il-etilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino) -5- (3-metoksifenoksi) -pi.rimidin-4-iloksi] etilo esterio. MS: 628, 5 (M+H).
[0167] Pagal 52 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi) - pirimidin-4-iloksi] etoksikarbonilamino acto rūgšties ir 0,016 ml anilino gaunamas fenilkarbamoil-metilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esterio. MS: 650, 5 (M+H).
[0168] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 100 mg p-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(m-metoksifenoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido ir 78 mg etil-2-i zocianat-4-metilvalerato
[0169] gaunamas 2-[ 2-[ 6-(4-t.ret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(3-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] - etoksikarbonilamino] -4-metil-pentano rūgšties etilo esteris. MS: 659 (M+H).
[0170] Alkilinant metilo jodidu piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteri, gaunamas 4-[ 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] - etoksikarbonilamino] -1-metilpiridinio jodidas.
[0171] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš furilizocianato ir N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido gaunamas furan-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-chloro-5-raetoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
[0172] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-2-i zopropil-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 119-12 0°C.
[0173] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir pradinės medžiagos iš 58 Pavyzdžio gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-2-izopropil-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
[0174] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)- 5- (o-metoksifenoksi)-2-propil-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6—(4 — tret-butilfenil-sulfonilamino)-2-izopropil-5-(2-metoksifenoksi)-2-propil-piriraidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 147-149°C.
[0175] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir 60 pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-ilkarbamin.inės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-2-propil-5-(2-metoksifenoksi)-2-propil-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
[0176] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 2-tret-butil-6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-(2-tret-butil-6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
[0177] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir 62 Pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas p.iridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 2-tret-butil-6-(4-tret-butilfenil-sulfonilaraino)-2-propil-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
[0178] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-t.ret-butil-N-[ 2-ciklopropil-6-(2-hidroksietoksi)-5-(2-raetoksifenoksi)-pirimidin-4-i1] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas p.iridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-(2-tret-butil-6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-2-ciklopropil-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris.
[0179] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir 64 Pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-2-ciklopropil-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris .
[0180] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbaminmės rūgšties 2-(2-tret-butil-6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2- (tiofen-2-il)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 175-180°C.
[0181] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir 66 Pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-tiofen-2-il-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 185-192°C.
[0182] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksifenoksi)-2-metil-4-pirimidin] -benzolsulfonamido (plg. EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6 —(4 — tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi) -2-metil-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 169-170°C.
[0183] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piriailkarboninės rūgšties azido ir 63 Pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi) - 2-metil-pirimidi.n-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 155-158°C.
[0184] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(o-metoksi fenoksi)-2,2'-bipirimiain-4-il] -benzolsulfonamido (plg- EP-A-526708) gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 203-204°C.
[0185] b) 414 rng aukščiau minėto junginio tirpinama dioksane. Po to sumaišoma su stechiometriniu kiekiu natrio
[0186] metilato 2 ml metanolio. Iškrenta atitinkama natrio druska.Druska nufiltruojama iratsargiai išdžiovinama esant 60°C.
[0187] Rasta: C 5 6,85 H 4,85 N 13,94 S 4,60
[0188] Hidrochlorido sintezė
[0189] c) 414 mg junginio, susintetinto 70a Pavyzdyje, tirpinama absoliučiame dioksane ir maišoma su chloro
[0190] vandenilio pertekliumi absoliučiame dioksane. Susidarę amorfinės nuosėdos nufiltruojamos ir džiovinamos iki pastovaus svorio esant 30°C vandens siurblio vakuume.
[0191] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir 70a Pavyzdyje aprašyto junginio gaunamas piridin-4-i.lkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 138-141°C.
[0192] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridi 1karboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5- (2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 679,3 (M+H); IR: 1735 (KBr, Karbamatas).
[0193] b) Pagal ld Pavyzdyje aprašytą metodiką iš (2-metoksi-fenoksi )malono rūgšties dimetilo esterio (EP-A-526708)
[0194] ir morfolino' formamidino sintetinamas 5-(2-metoksi fenoksi)-2-(morfolin-4-il)-4,6-(1H, 5H)-pirimidindionas. Veikiant POCI3 iš šio junginio gaunamas 4,6-dichior-5- (2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidinas, iš jo - veikiant 4-tret-butilbenzolsulfonamido kalio druska - [ 4-tret-butil-N-[ 6-cnlor-5-(2-metoksifenoksi) - 2- (morfolin-4-il) - pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas] , ir, pagaliau, veikiant natrio glikoliatu - 4-tret-butil-N-f 6-(2-hidroksi-etoks)-5- (2-metoksi fenoksi)-2-(morfolin-4-il)-pirimid.in-4-il] benzolsulfonamidas.
[0195] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroks-ietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-benzolsulfonamido gaunamas piridin-4-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il) - pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 679,5 (M+H); IR: 1739 (KBr, Karbamatas).
[0196] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5- (o-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonaraido gaunamas piridin-3-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 679,7 (M+H); IR: 1735 (KBr, Karbamatas).
[0197] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-furankarboninės rūgšties azido ir 4-tret.-butil-N-[ 6- (2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonaraido gaunamas furan-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-i1) - pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 668,2 (M+H); IR: 1718 (KBr, Karbamatas) .
[0198] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3-metil-izoksazol-5-ilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5- (2-metoksifenoksi ) -2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-benzolsulfonaraido gaunamas 3-metil-izoksazol-5-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 103-107°C.
[0199] Karboninės rūgšties azidas gaunamas iš 3-metil-izoksazol-5-il-karboninės rūgšties (Tetrahedron Letters, 327, 1967) ir natrio azido pagal metodiką, aprašytą 2e Pavyzdyje.
[0200] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-ciklopropil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2'~ bipirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-ciklopropil-sulfonilamino)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 656 (M+H); IR: 1732 (Karbamatas)-
[0201] b) 4-ciklopropilanilinas (Bull.Soc. Chim. Belg. 197 5, 84 1197) diazotinamas ir, veikiant SO2/CU2CI2 (3
[0202] valandos, kambario temperatūra), paverčiamas atitinkamu 4-ciklopropilbenzolsulfonilo chloridu. Po to vykdoma aminolizė veikiant amonio hidroksidu ir gaunamas atitinkamas 4-ciklopropilbenzolsulfonamidas, l.t. 158-168°C, kuris - veikiant kalio šarmu - paverčiamas kalio druska.
[0203] Iš 4-ciklopropilbenzolsulfonamido kalio druskos ir 4,6-dichlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidino (plg. EP-A-526708) gaunamas 4-ciklopropil-K-[ 6-chlor-5-(2-metoksifenoksi)-2-pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il] - benzolsulfonamidas, kuris veikiamas natrio etilenglikolatu. 78 Pavyzdys • a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridil-karboninės rūgšties azido ir 4-raetilsulfanil-N-[ [ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas pindin-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(4-metilsulfanil-fenilsulfonilamino)- 2, 2'-bipirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 175-178°C.
[0204] b) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš (p-metiltiobenzolsulfonamido kalio druskos ir 4,6-dichlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidino gaunamas 4-metilsul f anil-N-[ [ 6-chlor-5-(2-metoksifenoksi) - 2-(pirimidin-2-il] -pirimidin-4-il] benzolsulfonaraidas, iš kurio, veikiant natrio etilenglikolatu, gaunamas 4-metilsulfanil-N-[ [ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-il] - benzolsulfonamidas. L.t. 194-195°C.
[0205] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-metilsulfanil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi) -2-- (pirimidin-2-il] -pirimidin-4-il]benzolsulfonamido ir 3-rcetil-izoksazol-5-ilkarboninės rūgšties azido gaunamas
[0206] 3-metil-izoksazol-5-ilkarbam.ininės rūgšties 2-[ 5- (2-metoksifenoksi)-6-(4-metilsulfanil-fenilsulfonilamino)-2,21-bipirimidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 185-189°C.
[0207] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-vinil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi fenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-il] -benzolsulfonaraido gaunamas piridil-2-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(4-vinilfenilsulfonilamino)-2,2'-bipiriraidin-4-iloksi] etilo esteris. L.t. 166-173°C.
[0208] Pradinis junginys gaunamas iš p-vinilbenzolsulfonamido kalio druskos ir 4, 6-dichlor-5-(2-metoksi-fenoksi) - 2,21-bipirimidino. Gaunamas 4-vinil-N-[ 6-chlor-5-(2-metoksifenoksi ) -2-pirimidin-2-il) -pirimidin-4-il] - benzolsulfonamidas, kuris veikiamas natrio etilenglikolatu. L.t. 182-184°C.
[0209] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butil-M-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5- (2-chlor-5-metoksibenzil)- 2-(morfolin-4-i1)] -pi rimidin-4-il]benzolsulfonamido ir 3-metil-izoksazol-5-ilkarboninės rūgšties azido gaunamas
[0210] 3-metil-izoksazol-5-ilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfoniiamino)-5-(2-chlor-5-metoksibenzil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 715,5 (M).
[0211] b) Veikiant 4-chlor-m-krezolą dimetilsulfatu gaunamas 1-chlor-4-metoksi-2-metilbenzolas. Pastarasis, veikiant
[0212] N-bromsukcinimidu, paverčiamas 2-brommetil-l-chlor-4-metoksibenzolu. Po to alkilinama dietilmalonatu ir gaunamas (2-chlor-5-metoksi-benzil)malono rūgšties dietilo esteris. Pastarasis pagal ld Pavyzdyje aprašytą metodiką veikiamas rr.orfolinformamidinu ir gaunamas 5-(2-chlor-5-metoksi-benzil)-2-(morfolin-4-il) - 4,6(1H,5H)-pirimidindionas. Po to chloruojant POCI3 pagal le Pavyzdyje aprašytą metodiką gaunamas 4,6-dichlor-5- (2-chlor-5-metoksi-benzil)-2- (morfolin-4-il)-pirimidinas, kuris, veikiant 4-tret-butilbenzolsulfonamido kalio druska pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką, paverčiamas 4-tret-butil-N-[ 6-chlor-5-(2-chlor-5-metoksibenzi1)-2-(morfolin-4-il)] - pirimidin-4-il] benzolsulfonamidu. Toliau, pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant natrio etilenglikolatu, gaunamas 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksibenzil)-2-(morfolin-4-il)] -pirimidin-4-il]benzolsulfonamidas. L.t. i 59-162°C.
[0213] 0,1 g 4-tret.-butil-N-[ 6- (2-hidroksi-et.oksi)-5- (2-metoksifenilsulfanil-pirimidin-4-ii] benzolsulfonamido ir 0,1 g 2-piridilkarboninės rūgšties azido 20 ml toluolo maišoma 3 valandas, esant 110°C, ir koncentruojama.
[0214] Liekana paskirstoma tarp chloroformo, organinė fazė džiovinama ir koncentruojama. Liekana gryninama per silikagelį su eliuentu - chloroformu ir perkristalinama iš chloroformo -dietilo eterio, gaunama 0,09 g piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenilsulfanil) - pirimidin-4-il-oksi] -etilo esterio, l.t. 193°C, MS = 609.
[0215] a) Į. natrio metilato tirpalą, gautą iš 40 ml metanolio ir 0,54 g natrio, pridedama 0,86 g formaraidino acetato
[0216] ir 2 g (2-metoksi-feni1sulfani1)-malono rūgšties dimetilo esterio (J. Org. Chem. 5_5, 33-38 f 1990] ) . Reakcijos mišinys maišomas 4 valandas esant 80°C ir koncentruojamas. Liekana paskirstoma tarp toluolo ir vandens, vandeninė fazės pH koreguoj amams iki pH3. Liekana nufiltruojama, plaunama eteriu ir džiovinama. Gaunama 0,4 g 6-hidroksi-5-(2-metoksi-fenilsulfanil) - 3,4-aihidro-pirimidin-4-ono. L.t. 291°C.
[0217] b) 0,35 g 6-hidroksi-5-(2-metoksi-fenilsulfanil) -3,4-dihidro-pirimidin-4-ono tirpinama 10 ml dioksano ir
[0218] sumaišoma su-0,7 ml Hiunigo bazės ir 0,65 ml P0Cl3_ Oranžinis tirpalas maišomas 20 valandų, esant 80°C, po to reagentų perteklius ir dioksanas
[0219] nudistiliuojami.Liekana tirpinama dichlormetane ir plaunama vandeniu, sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu. Organinė fazė džiovinama, koncentruojama, liekana gryninama praleidžiant per silikagelio sluoksnį
[0220] (eliuentas dichlormetanas). Gaunama 0,27 g 4,6-dichlor-5- (2-metoksi-feni.lsulfanil) -pirimidino . L . t. 103°C.
[0221] c) 0,24 g 4,6-dichlor-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-pirimidino ir 0,415 g p-tret-butilsulfonamido kalio
[0222] druskos šildoma 1 valandą argono atmosferoje 120°C su 5 ml sauso dimetilsulfoksido. Po to reakcijos mišinys maišomas su 50 ml vandens ir pH nustatomas 1. Liekana filtruojama, plaunama vandeniu ir paskirstoma tarp vandens ir etilo acetato. Organinė fazė džiovinama, tirpiklis nugarinamas, liekana gryninama praleidžiant per silikagelio sluoksnį (eliuentas - dichlormetanas ir
[0223] chloroformas). Gaunama 0,26 g 4-tret-butil-N-[ 6-chlor-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-pi rimidin-4-il]benzolsulfonamido. L.t. 186°C. d) Į, natrio glikolato tirpalą, sudaryta, iš 0,015 g natrio ir 0,326 g etilenglikolio, pridedama 0,1 g 4-tret-butil-N-[ 6~chlor-5- (2-metoksi-fenilsulfanil) - pirimidin-4-il] benzolsulfonamido. Reakcijos mišinys maišomas argono atmosferoje 2 valandas 60°C ir paskirstoma tarp 1N druskos rūgšties ir etilo acetato. Organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama virš natrio sulfato, tirpiklis nugarinamas. Liekana gryninama chromatografiniu būdu praleidžiant per silikagelio sluoksnį (eliuentas - chloroformas). Gaunama 0,077 g 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil) -pirimiain-4-il] benzolsulfonamido. Putos. MS: 48 9 (M).
[0224] Pagal 82 Pavyzdyje aprašytą metodika, iš 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5- (2-metoksifenilsulfanil) -2,2'-bipirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-tret-butilfenilsulfonilaraino)-5-(2-metoksifenilsulfanil)-2,21-bipirimidin-4-il] -etilo esterio, l.t. 115°C.
[0225] a) Pagal 82a Pavyzdyje aprašyta, metodiką iš (2-metoksi-fenilsulfanil)-malono rūgšties dimetilo esterio ir 2-amidmpirimidino gaunama 6-hidroksi-5- (2-metoksi-fenilsulfanil)-3, 4-dihidro-2,2'-bipirimidin-4-onas (alyva), kuris, pagal 82b Pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiamas POCI3. Gaunamas 4,6-dichlor-5-(2-metoksifenilšulfanil)-2,21-bipirimidinas, iš jo - pagal 82c Pavyzdyje aprašytą metodiką - veikiant 4-tret-butilbenzolsulfonamido kalio druska, gaunamas - 4-tret-butil-N-[ 6-chlor-5-(2-metoksifenilsulfanil)-2,2'-bipiriraidin-4-il] benzolsulfonamidas, kuris, pagal 82d Pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant natrio glikoliatu, paverčiamas 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenilsulfanil)-2,2'-bipirimidin-4-il]benzolsulfonamidu.
[0226] a) Pagal 82 Pavyzdyje aprašytą metodiką, iš 4-tret-butil-N-[ 6- (2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenilsulfanil)-2-metilpirimidin-4-il] benzolsulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksifenilsulfanil)-2-meti.lpirimidin-4-il-oksi] -etilo esteris. L.t. 157°C.
[0227] b) Aukščiau minimas sulfonamidas sintetinamas pagal metodikas iš 82a-d Pavyzdžių, o formamidinacetatas iš
[0228] a) Pagal 82a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butil-N-[ 5-(2-brom-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-4-pirimidinil] benzolsulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-iikarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-brom-5-metoksifenoksi)-6-(4-tret-butilfenilsuJfonilamino) -pirimidin-4-iloksi] - etilo esteris.
[0229] b) 4,6-dichlor-5~(3-metoksifenoksi)-pirimidinas brominamas N-bromsukcinimidu acto rūgšties ir acto
[0230] rūgšties anhidrido mišinyje, esant 100°C , ir gaunamas 4,6-dichlor-5-(2-brom-5-metoksifenoksi)-pirimidinas; kuris - veikiant 4-tret-butilbenzolsulfonamido kalio druska, paverčiamas N-[ 5-(2-brom-5-metoksifenoksi)-6-chlorpirimidin-4-il] -4-tret-butilbenzolsulfonamidu, o pastarasis, veikiant
[0231] veikiant natrio glikoliatu, paverčiamas p-tret-butil-N-[ 5-(2-brom-5-metoksifenoksi) - 6-(2-hidroksi-etoksi)~4-pi r imi din i 1]- -benzolsul f onamidu.
[0232] a) Pagal 82a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butil-N-[ 5-(3,4-dimetoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi )-4-p.irimidinil] benzolsulfonamido gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)- 5-(3,4-dimetoksi fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
[0233] b) Kondensuojant 2-(3,4-dimetoksifenoksi)-propan-l,3diono rūgštį su formamidinacetatu gaunamas 5-(3,4-dimetoksifenoksi)pirimidin-4,6-diolas, iš jo - 4,6-dichlor-5-(3,4-dimetoksifenoksi)-pirimidinas, kuris, veikiant 4-tret-butilbenzolsulfonamido kalio druska, paverčiamas 4-tret-butil-N-[ 6-chlor-5-(3,4-dimetoksifenoksi)-pirimidin-4-ill -4-tret-butilbenzolsulfonamidu, o pastarasis,
[0234] veikiant natrio glikoliatu, paverčiamas p-tret-butil-N-[ 5-(3,4-dimetoksi fenoksi)-6- (2-hidroksi-etoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamidu.
[0235] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 5-(3,4-dimetoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-4-pirimidinil] benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-iikarbamino rūgšties 2 -[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino) -5- (3, 4-dimetoksifenoks.i) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 624, 2 (M+H) .
[0236] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 3,4-dimetoksi-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi fenoksi)- 6-(2-hidroksi-etoksi)-4-pirimidinil] benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(3,4-dimetoksifenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] - etilo esteris. MS: 632,5 (M+H). b) Pradinė medžiaga gaunama iš junginio, aprašyto le Pavyzdyje, pagal metodikas, aprašytas Ig ir lh
[0237] Pavyzdžiuose, naudojant 3,4-dimetoksibenzolsulfonamido kalio druską. MS: 412 (M-S02C1).
[0238] a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš fenilizocianato ir acto rūgšties 2-[ 4-[ 6- (2-hidroksi-
[0239] etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-ilaminosulfonil] fenoksi] etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-{ 4-[ 5- (2-metoksifenoksi) -6- (2-fenilkarbamoil-etoksi)-pirimidin-4-ilaminosulamoil] fenoksi] etilo esteris. MS: 639,4 (M+H). b) 9 g acto rūgšties 2-fenoksi etilo esterio tirpinaam 75 ml metileno chlorido ir tirpalas sulašinamas į 11 ml atšaldytą chlorsulfono rūgšti,. Reakcijos mišinys paliekamas 1 valandai kambario temperatūroje, paskirstomas tarp ledinio vandens ir metileno chlorido, organinė fazė džiovinama ir tirpiklis nudistiliuojamas rotaciniu garintuvu. Liekana kristalinama iš etilo acetato ir heksano mišinio. Gaunama 4,3 g acto rūgšties 2- (4-chlorsulfonilfenoksi)etilo esterio. c) Tirpalas, sudarytas iš 0, 783 g 6-[ 2-(t-butil-dimetiIsililoksi)etoksi] -5-(2-metoksifenoksi)pirimidin-4-ilamino (aprašyto EP 526708) ir 30 ml tetrahidrofurano, sumaišomas su 0,436 g NaH (60%) ir maišomas 1 valandą kambario temperatūroje. Po to pridedama 0,7 g acto rūgšties 2-(4-chlorsulfonilfenoksi)etilo esterio. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3,5 valandos, išpilamas ant ledo, ekstrahuojamas etilo acetatu, organinė fazė džiovinama. Pašalinus tirpiklį, chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - metileno chloridas etiloacetatas 10:1) ir gaunama 460 mg sililinto produkto - baltų putų. Ši medžiaga lėtai sumaišoma 20 ml acetonitrilo, esant 0°C, su 3 ml 40% HF. Reakcijos mišinys maišomas 30 minučių esant 0°C ir 90 minučių kambario temperatūroje, išpilamas ant ledo ir 2N KHCO3 tirpalo mišinio, ekstrahuojamas metileno chloridu, organinė fazė džiovinama. Pašalinus tirpiklį, chromatografuojama per silikagelį (eliuentas - metileno chloridas-metanolis 30:1) ir gaunama 319 mg pageidaujamo produkto. MS: 520 (M+H).
[0240] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarbonmės rūgšties azido ir acto rūgšties 2-[ 4-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-ilaminosulfonil] fenoksi] etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-2-il-karbamoil-etoksi) -pirimidin-4-ilsulfarnoil] fenoksi] etilo esteris. MS: 640,5 {M+H).
[0241] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir acto rūgšties 2-[ 4-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-ilaminosulfonil] fenoksi] etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-4-il-karbamoil-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] fenoksi] etilo esteris. MS: 6 4 0,5 (M+H).
[0242] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3-piridilkarboninės rūgšties azido ir acto rūgšties 2-[ 4-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-ilaminosulfonil] fenoksi] etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-(2-piridin-4-il-karbamoil-etoksi ) -pirimidm-4-ilsulfamoil] fenoksi] etilo esteris. MS: 640,4 (M+H). 93 Pavyzdys■
[0243] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-fluorfenilizocianato ir acto rūgšties 2-[ 4—[ 6—(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-ilaminosulfonil] fenoksi] etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 6-2-(2-f luorfenilkarbamoiloksi)-etoksi] - 5- (2-me toks ifenoksi)-pi rimidin-4-ilsulfamoil] fenoksi]etilo esteris. MS: 657,4 (M+H).
[0244] Hidrolizuoj ant junginį iš 89 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(2-hidroksi-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 597,3 (M+H).
[0245] Hidrolizuojant junginį iš 90 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4- (2-hidroksi-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksi fenoksi ) -pirimidin-4-.iloksi] -etilo esteris. MS : 598,6 (M+H).
[0246] Hidrolizuojant junginį iš 91 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(2-hidroksi-etoks.i) - fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 596,6 (M+H).
[0247] Hidrolizuojant junginį iš 92 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(2-hidroksi-etoksi)- fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 598,4 (M+H).
[0248] Hidrolizuojant junginį iš 93 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas 2-fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(2-hidroksi-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 615,4 (M+H).
[0249] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 6—(2— hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] - 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulionamido gaunamas 2-fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)- fenilsulfonilamino] -5-(2-mėtoksi fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 728, 5 (M+H).
[0250] Pradinės medžiagos sintetinamos veikiant 2-(2-metoksi-fenoksi)-l-morfolin-4-il)-etaną chlorsulfonine rūgštimi ir pastarąją veikiant aminu iš 89c Pavyzdžio analogišku būdu.
[0251] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksi fenoksi)-pi rimidin-4-il] -4-metoksi-3-(2-raorfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbarnino rūgšties 2-[ 5-[ 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksifenoksi) -pirireidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 709, 2 (M+K) .
[0252] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6-(2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-4-i.lkarbamino rūgšties 2-[ 5-[ 4-raetoksi- 3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksifenoksi ) -pirirnidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 711,4 (M+H) .
[0253] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš pirazinkarbcninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-i 1] -4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas pirazin-2-i.lkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksifenoksi)-piriraidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 712,-5 (M+H) .
[0254] a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-fluorizocianato ir acto rūgšties 2-[ 4-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-ilaminosulfonil] fenoksi]etilo esterio gaunamas acto rūgšties 2-[ 4-[ 5- (2-chior-5-metoksi-fenoksi )-6-[ 2-(2-fluor-fenilkarbamoiloksi-etoksi] -pirimidin-4-ilsulfamoil] fenoksi] etilo esteris. MS: 661,6 (M+H) .
[0255] b) Pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 6-[ 2-(t-butil-di.metilsilaniloksi) -etoksi] -5- (2-chLor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-ilamino ir sulfonilo chlorido iš 8 9b Pavyzdžio gaunamas aukščiau paminėtas junginys. MS: 554,3 (M+H). c) Į tirpalą, kuriame yra 9,9 g 4,6-dichlor-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidino iš le Pavyzdžio ir 400 ml
[0256] etanolio, leidžiama esant --78°C maždaug 500 ml amoniako. Maišoma 50 valandų kambario temperatūroje ir nugarinamas tirpiklis. Liekana paskirstoma tarp etilo acetato ir vandens, organinė fazė džiovinama ir tirpiklis nudistiliuojamas rotaciniu garintuvu. Gaunama 8,53 g 6-chlor-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidino-4-ilamino. Geltoni kristalai. MS: 285 (M).
[0257] d) 8,53 g aukščiau aprašyto junginio sudedama į tirpalą, sudarytą iš 0,82 g natrio ir 100 ml
[0258] etilenglikolio, esant 50°C. Tirpalas šildomas 20 valandų 100°C, po to paskirstomas tarp pusiau sotaus amonio chlorido tirpalo ir metileno chlorido. Gaunama 8,3 g 2-[ 6-amino-5-(2-chlor-5-rnetoksi-fenoksi)-4-pirimidin-4-iloksi] -1-etanolio (kieta medžiaga) , kuris be papildomo valymo sililinamas. Aukščiau aprašytas junginys (8,3 g) tirpinamas 300 ml metileno chlorido,
[0259] sumaišomas su 8,15 g dimetilarcinopiridino ir poto kambario temperatūroje su 1),05 g t-butildimetilchlorsilanu. Reakcijos mišinys maišomas 5 valandas kambario temperatūroje. Po to filtruojamas, tirpalas koncentruojamas, liekana paskirstoma tarp pusiau sotaus amonio chlorido tirpalo ir etilo acetato. Organinė fazė apdorojama ir po kristalizacijos iš metileno chloridi /heksano gaunama 7 g 6-[ 2-[ tret-butil-d.imetil-silaniloksi)-etoksi] -5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimid.in-4-ilaminas. MS: 410 (M+CH3).
[0260] Hidrolizuojant junginį iš 103a Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas 2-fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-ipetoksi-fenoksi) -6-[ 4- (2-hidroksi-etoksi) - fenilsulfonilaminoj -piriraidin-4-iloksi] -etilo esteris.
[0261] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš acto rūgšties 2_[ 4-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-ilaminosulfonilj fenoksi] etilo esterio ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas acto rūgšties 2~[ 4-[ 5-(2-chlor-5-rnetoksi- £ enoksi)-6-[ 2-(2 -pi r j. di n - 2 - i 1 ka rbamo i 1 oks 1 - et o ks i] -pi r imi di n - 4 - ilsulfamoil] fenoksi] etile esteris. MS: 674,5 (M+H) .
[0262] Hidrolizuojant junginį iš 105 Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas piridin-2-ilkarbami.no rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-rcetoksi-fenoksi)-6-[ 4- (2-hidroksi-etoksi)-fenilsulfonilami.no] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 632,4 (M+H).
[0263] a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5- (2-chlor-5-raetoksifenoksi) -6- (2-hidroksi-etoksi) -
[0264] pirimidm-4-il] -4-metoksi-3- (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamiao
[0265] ir 2-fluorizocianato gaunamas 2-iluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] - pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS 762,5 (M+H). b) Pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką iš sulfonilo chlorido (99 Pavyzdys) ir 6-[ 2- (t-but.il-dimetilsilaniloksi)etoksi] -5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)pirimidin-4-ilamino gaunamas aukščiau minimas junginys. MS: 525 (M-SO2CI).
[0266] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il] -4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido
[0267] ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -pirim.idin-4-iloksi] etilo esteris. MS 745,5 (M+H).
[0268] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il] -4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido
[0269] ir 4-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso~etoksi)-fenilsulfonilamino] -piriraidin-4-iloksi] etilo esteris. MS 745,6 (M+H).
[0270] Pagal 2a Pavyzdyje aprašyta, metodiką iš N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il] -4-raetoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido
[0271] ir pirazinkarboninės rūgšties azido gaunamas pirazin-2-ilkarbamino•rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 4-metoksi~3~(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino]-pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS 74 5,4 (M+H).
[0272] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš fenilizocianato ir N-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksietoksi ) -pirimidin-4 — i1] -4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas fenilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-raetoksifenoksi)-6-[ 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] - pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS 710,5 (M+H).
[0273] b) Pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką iš sulfonilo chlorido iš 99 Pavyzdžio ir 6-[ 2- (t-butil-dimetiisilaniloksi)-etoksi] -5-(3-metoksi-fer.oksi) pirįmidin-4-ilamino gaunamas aukščiau paminėtas j unginys.
[0274] c) Aminas, panaudotas b), gaunamas iš 4,6-dichlor-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidino (aprašyta EP 526708) pagal
[0275] a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-fluorizocianato ir 5-[ N-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-6- (2-hidroks.i-etoksi )-pirimidin-4-il] - aminosulfonil] -2-metoksi-fenoksiacto rūgšties etilo esterio gaunamas [ 5-[ 5-(2o gaunamas [ 5-[ 5- (2-chlor-5-metok fluorfenilkarbamoiloksi) -etoksi] -piriinidin-4-ilsulfamoil] -2-metoksi-fenoksi] acto rūgšties etilo esteris. MS: 621 (M-S02C1). b) Pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 6-[ 2-(t-butil-dimetilsilaniloksi)-etoksi] -5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-ilamino ir (2-metoksi-5-chlorosulfonil)-fenoksi acto rūgšties etilo esterio (gamyba aprašyta EP 526708) gaunamas aukščiau minimas j unginys.
[0276] Hidrolizuojant junginį iš 112a Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas [ 5-[ 5-(2-chior-5-rnetoksifenoksi)-6-[ 2- (2-fluorfenilkarbarnoiloksi) -etoksi] -pirimidin-4-ilsulfamoil] -2-raetoksi-fenoksi] acto rūgštis. MS: 693,4
[0277] (M+H).
[0278] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 5- (2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il] - 4--(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-.ilkarbamino rūgšties 2-{ 5- (2-chlor-5-metoksifenoksi) -6-[ 4- (2-morfolin--4-il-2-okso-etoksi) - fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-.iloksi] etilo esteris. MS 715,3 (M+H).
[0279] b) Pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 6-[ 2-(t-butil-dimetilsilaniloksi)-etoksi] -5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)pirimidin-4-ilamino ir 4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonilo chlorido gaunamas aukščiau paminėtas junginys. MS: 495 (M-SO2CI). c) Aukščiau paminėtas sulfonilo chloridas gaunamas pagal 89b iš 4-(fenoksiacetil)-morfolino ir
[0280] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-f 5-(2-chlor-5-metoksi fenoksi)- 6-(2-hidroksi-etoksi)-pi rimidin-4-i.l] -4- (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi) -benzol sul f onamido ir pirazinkarboninės rūgšties azido gaunamas pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksifenoksi)-6-[ 4- (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] etilo esteris. MS: 716,4 (M+H).
[0281] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piriailkarboninės rūgšties azido ir N-[ 5-(2-rnetoksifenoksi) -6- (2-hidroksi-etoksi ) -pirimidin-4-il] - 4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-[ 4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilami.no] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 681,3 (M+H).
[0282] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 8 9c Pavyzdyje aprašytą metodiką. Naudojamas 114 Pavyzdyje
[0283] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi)-5- (2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] — 4 — (2 — morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-metoksi-fenoksi ) ~ 6-[ 4 - (2-morf olin-4- i 1 -2-oksc-etoksi ) - fenilsulfonilamino] -piri.rr.idin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 681,5 (M+H).
[0284] a) Pagal 2a-Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6-(2-hidroksietoksi) -5-(2-metoksifenoksi)-pirimiain-4-il] -4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksifenoksi)-6-[ 4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino] -piriraidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS : 679, 4 (M+H) .
[0285] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką. Kaip sulfonilo chloridas
[0286] naudojamas 4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-benzolsulfonilo chloridas. MS: 558 (M). c) Aukščiau paminėtas sulfonilo chloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-(l-okso-3-fenilpropil)-morfolino ir chlorsulfoninės rūgšties. MS : 317 (M+H).
[0287] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašyta, metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il] - 4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propi1)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6~[ 4- (3-morfolin--4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-i.loksi] -etilo esteris. MS: 713,6 (M+H).
[0288] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 6-[ 2-tret-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi] -5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-ilamino ir sulfonilo chlorido iš 118 Pavyzdžio. MS: 557 (M-Cl).
[0289] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -4-metoksi-3-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4--metoksi-3-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-5-(2-metoksifenoksi)-fenilsulfoni lamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: ^09,5 (M+H) .
[0290] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 8 9c Pavyzdyje aprašytą metodika, pradiniu junginiu naudojant
[0291] 4-rcetoksi-3r(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-benzolsulfonilo chloridą. iMS: 524 (M-SO2) • c) Aukščiau paminėtas sulfochloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3-(2-metoksifenil)-1-morfolin-4-ilpropanono ir chlorsulfoninės rūgšties.
[0292] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi- f enoksi ) - 6 - (2-h.idroksi-etoksi) -pirimid.in-4-i 1] - 4-metoksi-3-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4--metoksi-3- (3-raorfolin-4-il.-3-okso-propi 1) - fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-i.loksi] -etilo esteris. MS: 743,4 (M+H).
[0293] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniais junginiais
[0294] naudojant 6-[ 2-tret-but.il-dimetil-silaniloksi ) -etoksi] - 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-ilaraino ir sulfochloridą iš 120b Pavyzdžio. MS: 623,6 (M+H).
[0295] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il] -4-metoksi-3- (3-morfol.in-4-il-3~okso-propil)-benzolsulfonamido ir pirazinkarboninės rūgšties azido gaunamas pirazin-2-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4--metoksi-3-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino] -pirimi din-4-iloksi]-etilo esteris. MS: 744,5 (M+H).
[0296] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi ) -5- (2-metoksifenoksi ) -pirim.idin-4-.il] -4-metoksi-3- (3-piperidin-1-ii-3-okso-propi1)-benzolsulfonamido gaunamas piridm-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ [ 5- (2-me toks i f enoksi) - 6-[ 4--- metoksi- 3- (3- piperidin-1-il- 3-okso- propil)- fenilsulfonilamino] - piriraidin- 4- iloksi] - etilo esteris. MS: 707,5 (M+K).
[0297] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 4-metoksi-3-(3-okso-3-piperidin-l--il-propil)-benzolsulfonilo chloridą. MS: 524 (M-SO2). c) Aukščiau paminėtas sulfochloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3-(2-metoksifenil)-1-piperidin-l-il-propanono ir chlorsulfoninės rūgšties. MS: 345.
[0298] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hid.roksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-il] -4-metoksi-3-(3-piperidin-l-il-3-okso-propil)-benzolsulfonamido gaunamas pirj.din-2-ilkarbamino rūgšties 2-[. 5-(2-metoksifenoksi)-6-[ 4--metoksi-3-(3-piperidin-l-il-3-okso-propil) -fenilsulfon.ilam.ino] -2,2'-bipirim.idin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 785,5 (M+H).
[0299] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 8 9c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant
[0300] sulfonilo chloridą iš 123b Pavyzdžio ir 6-[ 2-tret.-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi] -5-(2-metoksi-fenoksi) -2, 2'-bipirimidin-4-ilaminą. MS: 665,5 (M+H). c) Aukščiau paminėtą pradinį jungini, gauna pagal 103c ir d Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4, 6-di.chior-5- (2-metoksi-fenoksi)-2,2:-bipirimidino. MS: 454 (M-CH3).
[0301] a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-fluorizocianato ir N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksifenoksi ) -pirimidin-4-il] -4-metoksi.-3- (2-okso-2-piperidin-l-il-etoksi)-benzolsulfonamido gaunamas 2-fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4--metoksi-3-(2-okso-2-piperidin-l-il-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksifenoksi)-pirimidin-4 - iloksi] -etilo esteris. MS: 7 2 6, 6 (M+H) .
[0302] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašyta, metodiką pradiniu junginiu naudojant
[0303] 4-raetoksi-3-(2-okso-2-piperidin-l-il-etoksi)-benzolsuifonilo chloridą. MS: 524 (M--SO2). c) Aukščiau paminėtas sulfonilo chloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-(2-metoksi-fenoksi)-1-piperidin-l-il etanono.
[0304] a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir N-[ 6- (2-hidroksietoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -4-metoksi-2-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-benzolsulfonamido gaunamas pir.id.in-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4--metoksi-2-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino]-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 709, 4 (M+H).
[0305] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant
[0306] 4-metoksi-2- (3-morfolin-4-i.l-3-okso-propil) - benzolsulfonamidą. MS: 524 (M-SO2). c) Aukščiau paminėtas sulfochloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3- (3-metoksi-fenil)-1-morfolin-4-il-propanono ir chlorsulfono rūgšties.
[0307] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-(2-brometoksi)-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-4-pirimidinil] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(2-brom-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 660,3 (M+K) .
[0308] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 8 9c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant
[0309] 4-(2-brom-etoksi)-benzolsulfonilo chloridą. MS: 475 (M-S02) .
[0310] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir acto rūgšties 3-[ 4-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] -fenoksi] -propilo esterio gaunamas acto rūgšties 3-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-piridin-2-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] - fenoksi] -propilo esteris. MS: 654, 5 (M-i-H) .
[0311] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką sulfonilo chloridu
[0312] naudojant acto rūgšties 3-(4-chlorsu.lfonil-fenoksi) - propilo esterį. MS: 534 (M+H). c) Aukščiau paminėtas sulfochloridas gaunamas pagal 89b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3-fenoksi-l-propanolacetato ir cblorsulfono rūgšties.
[0313] Hidrolizuoj ant junginį iš 128a Pavyzdžio bazinėmis sąlygomis gaunamas piridin-2-il-karbarnino rūgšties 2-[ 6-[ 4- (3-hidroksi-propoksi)-fenilsulomlamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris. MS: 612,4 (M+H).
[0314] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N~[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -
[0315] 4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-benzolsulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4--metoksi-3- (2-morfolin-4-il-2-okso-et.il) - fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 695,6 (M+H).
[0316] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 89c Pavyzdyje aprašytą metodiką pradiniu junginiu naudojant 4-raetcksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-eti1)-benzoisulfonilchloridą. MS: 510 (M-SO2). c) Aukščiau paminėtas sulfochloridas gaunamas pagal 8 9b Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-(2-metoksi-fenil)-1-(morfolin-4-il)-etanono ir chlorsulfono rūgšties.
[0317] a) Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tert-butil-N-[ 6-(2-amino-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il]-benzolsulfonamido ir fenilizocianato gaunamas 4-tert-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-S-[ 2-(3-fenil-ureido)-etoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamidas. MS: 526 (M-SOpCl).
[0318] b) Aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką, naudojant vietoj
[0319] etilenglikolio etanolaminą ir junginį iš 20b Pavyzdžio. MS: 510 (M-S02C1) .
[0320] Pagal la Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butil-N-[ 6- (2-amino-etoksi)-5- (2-chlor~5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 2-fluorizocianato gaunamas 4-tert-buti.l-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - 6-[ 2- (3- (2 — f luorfenil) -ureido) -etoksi) -piriraidin-4-il] - benzolsulfonamidas. MS: 544 (M-SO2CI).
[0321] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil- N-[ 6-(2-amino-etoksi)- 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas 4-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-piridin-2-il-ureido)-etoksi)-pirimidin-4-il] -
[0322] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-piriclilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-butil-N-[ 6-(2-amino-etoksi) -5- (2-chlor-5-metoksi.-- f enoksi ) - pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas 4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-piridin-4-il-ureido)-etoksi)-pirimidin-4-il] -
[0323] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 3-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-tret-buti.l-N~[ 6-(2-amino-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas 4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-piridin-3-il-ureido)-etoksi)-pirimidin-4-il] -
[0324] Pagal 38 Pavyzdyje aprašytą metodiką oksiduojant junginį iš 135 Pavyzdžio, gaunamas 4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-(3-(1-oksi-piridin-4-il)urei.do] -etoksi) -pirimidin-4-il] -
[0325] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butil-N-[ 6- (2-amino-etoksi)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-il] -fcenzolsulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas 4-tert-butil-N-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metil - 6-[ 2- (3-piridin-2-il-ureido)-etoksi] -pirimidin-4-il] -benzolsulfonamidas. MS: 60 7,4 (M+H).
[0326] b) Aukščiau, paminėtas junginys gaunamas pagal lh Pavyzdyje aprašytą metodiką, naudojant vietoj
[0327] etilenglikolio etanolaminą ir 4-tret-butil-N-[ 6-chlor-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-il] - benzolsulfonamidą, kurio sintezė aprašyta EP 510526. MS: 4 8 7,5 (M+H).
[0328] 110 mg N-[ 6-(2-hiaroksi-etoksi)-5-(3,5-dimetoksifenoksi)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido tirpinama 3 ml sauso THF, po to pridedama 3 ml 2M COC1.2 tirpale toluole. Paliekama reaguoti 2 dienas kambario temperatūroje. Po to tirpiklis ir reagentų perteklius nudistiliuojami. Liekana tirpinama 2 ml absoliutaus dioksano ir pridedama 2 50 mg 2-hidroksimetilpiridino. Tirpalas laikomas 2 valandas esant 70°C.. Lakūs komponentai nudistiliuojami. Liekana gryninama chromatografiniu būdu per silikagelį, eliuentas - etilo acetatas. Gaunama 7 0 ra g karboninės
[0329] rūgšties 2-[.6- (1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] etilo esterio pir.idin-3-ilmetilo esterio. MS: 627,3 (M+H+) .
[0330] Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 250 mg N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-piridin-2-metilo esterio. L.t. 148-150°C (iš etanolio).
[0331] Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 250 mg N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-chlor-5-met.oksi-feno.ksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio-piridin-2-metilo esterio. MS: 629,2 (M-R~).
[0332] Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 175 mg 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il]-benzolsulfonamido ir 2-hidroksimetil-piridino gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-buti1-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-feno.ksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio-piridin-2-metilo esteris. IR:1751 car- (esterinė C-0).
[0333] Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 125 mg 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)- 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 3-hidroksimetil-furano gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio-furan-3-.ilmetilo esteris. MS: 620 (M+H+) .
[0334] t tirpalą, sudarytą iš 0,1 g 4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-2-metil-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido (EP-A 0526708) ir 1 ml dichlormetano pridedama 0,3 ml 20% fosgeno tirpalo toluole. Reakcijos mišinys maišomas 30 minučių esant 20°C ir koncentruojamas. Liekana tirpinam 5 ml toluolo ir maišoma su 0,183 ml 3-hidroksimetilpiridino ir koncentruojama. Liekana paskirstoma tarp chloroformo ir vandens, organinė fazė džiovinama ir koncentruojama. Po chromatografijos per silikage.lį (eliuentas - dichlormetanas-etilo acetatas 8:2) ir kr.istalinimo iš etanolio gaunama 43 mg karboninės rūgšties 2-[ 6-- (4-tret-butil-fenilsulfoni lamino)-5-(2~chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio-piridin-3-ilmetilo esteris. L.t. 118-119°C. MS: M=657.
[0335] Pagal 143 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-2-metil-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 2-hidroksimeti1-piridino gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenbksi) -2~metil-pirimidin-4-iloksi] --etilo esterio-piridin-2-ilmetilo esteris. L.t. 122°C. MS: 657.
[0336] Pagal 143 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-2-metil-pirimidin-4-il] -benzolsulfonam.ido ir 4-hidroksimetil-piridino gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-me toksi-f e noks i) -2~rnetil-pirim.idin-4-iloksi] -etilo esterio-pirimidin-4-ilmetilo esteris. Putos, MS: 657.
[0337] Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2, 2 '-bipir.imidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 3-hidroksimetil-piridino gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenilsulf anil ) - 2, 2 ' -b.ipiriraid.in -4 - i lok si] -etilo esterio-pir.idin-3-ilmetilo esteris.
[0338] Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodika, iš 4-tret-butil-N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2-metil-pirirnidin-4-il] -benzolsulfonamido ir 3-hidroksimeti1-piridino gaunama karboninės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenilsulf anil )-2~metil-pirirnidin-4-iloksi] -etilo esterio-piridin-3-ilrnetilo esteris .
[0339] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 2-(2-benziloksi-etil)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6- (2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas pir.idin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(l,3~ benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-2-(2-benziloksi-etil)] - 5-(2-cnlor-5-raetoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. b) Aukščiau minimą junginį sintetina pagal ld ir e bei 2b, c ir d Pavyzdžiuose aprašytas metodikas, pakeičiant
[0340] ld Pavyzdyje forrnamidinacetatą 2-benziloksietilamidino hidrochloridu.
[0341] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(2-hidroksi-etoksi)-pirimidin-4-ilj -3-izopropil-4-metoksi-benzolsulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-rr.etoksi-fenoksi)- 6-( 3- izopropil- 4- metoksi- fenil- sulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 191-193°C. b) Aukščiau minimą junginį sintetina pagal le Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 4-metoksi- 3-izopropil-fenil-sulfonamido kalio druskos pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką ir po to atliekant glikolizę pagal lg Pavyzdyje aprašytą metodiką. L.t. 167-168°C.
[0342] a) Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6- (2-hidroksi-etoksi)-2-(3-metoksi-propil)-pirimidin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamido ir 2-piridilkarboninės rūgšties azido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(3-metoksi-propil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 163-164°C. b) Aukščiau minimą junginį sintetina pagal 10 b ir g Pavyzdyje aprašytą metodiką, naudojant 10b Pavyzdyje
[0343] vietoje metoksipropicnitrilo rr.etoksibutironitriią. L.t. 137°c.
[0344] Pagal 2a Pavyzdyje aprašytą metodiką iš 2-piridilkarboninės rūgšties azido ir 4-dimet.ilamino-N-[ 6-(2-hidroksi-etoks.i)-5- (2-metoksi-fenoksi ) -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il] -benzolsulfonamido gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-diir.etilamino-fenilsulfcnilam.ino) -5- (2-metoksi-fenoksi ) - 2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 6 64,4 (M-H).
[0345] Aukščiau minimą jungini sintetina pagal 72 b Pavyzdyje aprašytą metodiką, naudojant kaip komponentą 4-dimetilamino-benzolsulfonamido kai10 druską.
[0346] Pagal 1 Pavyzdyje aprašytą metodiką sintetinami tokie junginiai: Furan-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 604,9 (M+H+),
[0347] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-metoksi - f enoksi.) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 171-172°C (iš etanolio). MS: 604, 9 (M+H+),
[0348] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-chlor-5-rr;et.oksi-fenoksi) -2- (4-metoksi-fenil)-piriaridin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 135°C (skyla),
[0349] Furan-3-ilkarbainino rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilami.no) -5- (2-chlor-5-mete k si-f enoksi) -2- (4-metoksi-fenil)-piriaridin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 711,2 (M+H+),
[0350] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-feni1-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 155°C (iš etanolio),
[0351] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-metoksi-fenoks.i) -2- (3-raetoksi-fenil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 199-200°C,
[0352] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-c.hlor- 5-metoksi-fenoksi) -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris. L.t. 199-200°C,
[0353] Piridin-2-il.karbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfoni lamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(4-metoksi-fenil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 168°C,
[0354] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2-metoksi-etoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
[0355] Piridin-2-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-but.il-fenil-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-iRorfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 21S-220°C,
[0356] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5- (2-metoksi-fenoksi)-2-(3-metoksi-fenil)-pirioridin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 178-17S°C (iš etanolio),
[0357] Piridin-2-ilkarbara.ino rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-i 1sulfonilamino)- 5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(3,4,5-t. rime toksi - f enil) -pirimidin-4-iloks.i] -etilo esteri s. MS: 7 4 8,4 (M+H+),
[0358] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chior-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4-metilsulfanil-3- (morfolin-4-ilkarbonil)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
[0359] Pirid.in-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metiisulfanil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t*. 168-169°C (iš etanolio),
[0360] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties (RS) 2—[ 6— (1,3 — benzodioksol-5-il-sulfonilamino) -5- (2-c.hlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2, 3-dimetoksi-propoksi)-pirimidin-4-.iloksi] -etilo esteris. L.t. 173-174°C (iš etanolio),
[0361] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzod.ioksol-5-il-sulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metcksi-fenoksi)-2-(2-metilsulfanil-etoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 158-159°C (iš etanolio),
[0362] Piridin-2-ilkarbami.no rūgšties 2-{ 6- (4-tret-butilfenil-sulfonilamino) -5- (2-met.oksi - f enoksi ) -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 690,2 (M+K+),
[0363] Piridin-2-ilkarbarnino rūgšties 2.-[ 5-(2-metoksi-fenoksi) -2-.(3-metok5i-feni 1) - 6- (4-raeti.lsulfanil-3-morfolin-4-ilkarbonil-fenil-sulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 801,4 [ (M-H+)] ,
[0364] Piridin-2-ilkarbami.no rūgšties (RS) 2-[ 6-(l,3-benzodi.oksol-5-il-sulfonilamino) -5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2-metil-sulfinil-etoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 183°C (iš etanolio),
[0365] Tiofen-3-ilkarbainino rūgšties 2-[ fe- (1, 3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi- fenoksi) -2-(2-metoksi-etoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris. MS: 695,2 (M+H+),
[0366] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-iloksiJ -etilo esteris. L.t. 211-212°C (iš etanolio), Tiofen-3-.ilkarbamino rūgšties (RS) 2-[ 6- (1,3— benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2-metil-sulfinil-etoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS : 727, 3 (M+H+),
[0367] Piridin-2-ilkarbarnino rūgšties 2-[ 6- (4-metoksi-5-feni1sulfoni lamino)- 5- (2-metoksi-fencksi)— 2,2' — bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. L.t. 188~189°C (iš etanolio),
[0368] Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 677,3
[0369] (M+H+),
[0370] Tiofen-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris. MS: 675, 3 [ (M-H~ )] ,
[0371] Piridin-2-i.lkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5 -i i -sul fon.il amino) - 5- (3, 5-dimetoksi-fenoksi) - 2-fenil-piriraidin-4-iloksi] -etilo esteris,
[0372] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (1, 3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 157°C (skyla),
[0373] Tiofen-3-ilkarbam.ino rūgšties 2-[ 6- (1, 3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-(2-metoksi-fenil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, MS: 693,1
[0374] [ (M+H + )] ,
[0375] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 2-(1,3-benzodioksol-5-il)-6- (1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, L.t. 185-186°C (iš etanolio),
[0376] Pirimidin-2-ilkarbamino rūgšties 2—[ 6— (1,3— benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, MS: 615,2
[0377] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi) -6-fenilsulfonilamino-2,2'-bipirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, L.t. 190°C (iš etanolio),
[0378] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(4-metil-fenilsulfonilamino)-2,2'-bipiriraidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 194°C (iš etanolio),
[0379] Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6- (4-metoksifenilsulfonilamino) -2,2' -bipirimidi.n-4-iloksi]-etilo esteris, MS: 649,4 [ (M-H+)] ,
[0380] Pirimidin-2-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2, 2 ' - bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, MS: 671,4 [ (M-H~ )] ,
[0381] Furan-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6- (4-metoksifenilsulfonilamino)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, MS: 635,4 [ (M+H+)] ,
[0382] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-izobutil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 176-177°C, Pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(4-metoksi-fenilsulfonilamino)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 182-183°C,
[0383] Furan-2-ilkarbami.no rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2 ' - bipiriraidin-4-iloksi] -etilo esteris, MS: 659, 5 [ (M-H~ )] ,
[0384] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties (S) 2—[ 6— (1,3 — benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-raetoksi-fenoksi)-2-(2, 2-dimeti1-i,3-dioksolan-4-ilraetoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 178°C (iš etanolio),
[0385] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-metoksi-3-morfolin-4-ilkarbonil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2- (2-metoksifenil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 147°C (skyla),
[0386] Piridin-2-iikarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-piperidin-l-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 214-215°C,
[0387] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-il-sulfonilam.ino) -5- (2-metoksi-fenoksi) - 2-tiomorfolin-4-il-pirimidin-4-iloks.il -etilo esteris, L.t. 210°C,
[0388] Piridin-2-ilkarbam3.no rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ii-sulfonilarnino) -5- (2-metoksi-fenoksi ) -2-prop-2-iniloksi-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 177-178°C,
[0389] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-raetoksi-fenoksi)-2-pirolidin-2-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 236°C (skyla),
[0390] Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-il-sulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-azepan-l-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 201-202°C.
[0391] Į tirpalą, sudarytą iš 125 mg N-[ 6-(2-hidroksi-etoksi)-2- (2-metoksi-fenoksi) -2,2' -bipirirrtidin-4-il] -4-izobutil-benzolsulfonamido ir 2 ml dichlormetano, sulašinama 3 ml 1,9 moliarinio fosgeno tirpalo toluole. Reakcijos mišinys laikomas 1 valandą kamabario temperatūroje - susidaro chlorformiatas. Reagentų perteklius nudistiliuojamas ir liekana tirpinam 5 ml tertahidrofurano. Po to stipriai maišant pridedama 2 ml 25%-inio amonio hidroksido tirpalo. Po 15 minučių kamabario temperatūroje išskiriamas susidaręs karbamatas. Gaunama 100 mg karbamilo rūgšties 2-[ 6—(4 — izobut.il-fenilsulfonilami.no) -5- (2-metoksi-fenoksi ) - 2,21-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 138-140°C (iš dietilo eterio).
[0392] Pagal 153 Pavyzdyje aprašytą metodiką sintetinami tokie junginiai: Morfolin-4-karboninės rūgšties 2-[ 6- (4-izobutil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidin-j4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 178-179°C (iš dietilo eterio),
[0393] Imidazol-1-karboninės rūgšties 2-[ 6-(4 — izobutil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirirnidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 153°C (skyla),
[0394] Imidazol-2-karboninės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilaraino) -5- (2-raetoksi- f enoksi ) - 2-metilsulfonil-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, MS: 64 6,4 (M+H+),
[0395] Piridin-2-karboninės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilami.no) -5- (2-metoksi-fenoksi ) -2-metilsulfonil-pirim.idin-4-iloksi] -etilo esteris, MS : 672,2 (M+H+),
[0396] (S) -2-[ 2-[ 6- (1, 3-benzodioksol- 5-sul f on i lamino) -5- (2-metoksi-fenoksi)-2-fenilpirimidin-4-iloksi] - etoksikarbonilamino] -3-fenil-propioninės rūgšties tret-butilo esteris, MS: 78 5,4 (M+H+),
[0397] (S) -2-[ 2-i 6- (1, 3-benzcdioksol-5-sulionilamino) -5- (2-metoksi- fenoksi)-2-fenilpirimidin-4-iloksi] - etoksikarbonilamino] -3-fenil-propioninės rūgšties etilo esteris, MS: 757 (M+K+),
[0398] Tiazol-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-raetoksi-fenoksi) - 6- (4-rcetoksi- feniĮsu], fonilamino) -2,2' -bipirimidin-4-iloksi] - etilo esteris, MS: 650, 3 [ (M-H~)j .
[0399] Pagal 138 Pavyzdyje aprašytą metodiką sintetinami tokie j unginiai: Karboninės rūgšties 1,3-benzodioksol-5-ilmetilo esterio 2-[ 6- (1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -pirimidin-4-iloksi] - etilo esteris, L.t. 154-155°C (iš etanolio), Karboninės rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfon i lamino) - 2- (2-metoksi-fenil) -pirimidin-4-ilc-ksi] - etilo esteris, MS: 692,4 (M+H+) ,
[0400] Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino) -5- (2-metoksi.-fenoksi) -2,2'-bipirimidin-4-iloksi] - etilo esterio piridin-3-ilraetilo eteris esteris, MS: 692, 4 [ (M-H-)] ,
[0401] Karboninės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsu1 fonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] - etilo esterio furan-2-ilmetilo eteris, MS: 674, 4 [ (M-H-)] ,
[0402] Karboninės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2,2'-bipirimidin-4-iloksi] - etilo esterio furan-3-ilmetilo eteris, MS: 674, 4 Į. (M-H-)] .
[0403] Hidrolizuojant kalio šarmu [ S] -2-[ 2-[ 6-(l,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-rnetoksi-f enoksi) - 2-fenilpirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilaraino] -3-fenilpropiono rūgšties etilo esteri, gaunama [ S] -2-[ 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-iisulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-fenilpirimidin-4-iloksi] - etoksikarbonilamino] -3-fenilpropiono rūgštis. Balta kieta medžiaga. MS: 729,3 (M+H+).
[0404] Iš piridin-2-ilkarbamino rūgšties (S)-2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2,2-diraetil-1,3-dioksolan-4-ilmetoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio veikiant 1N druskos rūgštimi dioksane 1 valandą esant 80°C temperatūrai, gaunamas piridin-2-ilkarbamino rūgšties (R)-2-[ 6-(l,3-benzodioksol-5-sulionilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(2,3-dihidroksi-propoksi}-6-(2-hidroksietoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, L.t. 142-14 3°C (iš etanolio).
[0405] Tabletės, į kurių sudėtį įeina žemiau pateiktos sudėtinės dalys, gali būti pagamintos žinomais būdais:
[0406]
[0407] Kapsulės, į kurių sudėtį įeina žemiau pateiktos sudėtinės dalys, gali būti pagamintos žinomais būdais:
[0408] Injekciniai tirpalai, kurie gali būti tokios sudėties:
[0409] Tirpale, sudarytame iš 3,5 ml miglioiio 812 ir 0,08 g benzilo alkoholio, suspenduojama 500 mg junginio, kurio formulė I. Ši suspensija supilama \ indą su dozavimo vožtuvu. Per vožtuvą \ indą suleidžiama 5,0 g freono 12. Purtant freonas ištirpinamas migiiolio-benzilo alkoholio mišinyje. Tokiame purškimui pritaikytame inde yra maždaug 100 dozių, kurios gali būti atskirai skiriamos.
1. Junginiai, turintys tokią formulę:
2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad n=l ir Y= -0-.
3. Junginiai pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad X =-0- .
-0- .4. Junginiai pagal 1-3 punktą, besiskiriantys tuo, kad R^ yra halogenas, R® yra žemesnysis alkilas; R^, R^ ir R9 yra vandenilis.
5. Junginiai pagal 1-4 punktą, besiskiriantys tuo, kad R? yra žemesnysis alkilas, o R? ir R? yra vandenilis.
6. Junginiai pagal 1-5 punktą, besiskiriantys tuo, kad R^ yra vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi žemesnysis alkilas, žemesnysis alkiltio-, fenilas, žemesnysis alkoksifenilas, fenil-žemesnysis alkoksi žemesnysis alkilas, cikložemesnysis alkilas, pirimidinilas, morfolinas arba tienilas.
7. Junginiai pagal 1-6 punktą, besiskiriantys tuo, kad Y = -OC(0)NR10 R11.
8. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad rIO y r a heterociklilo radikalas, o R^ Yra vandenilis.
9. Junginiai pagal 8 punktą, besiskiriantys tuo, kad heterociklilo liekana R10 yra piridilas.
10. Junginiai pagal 9 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:Piridin-2-karbamilo rūgšties 2 - [6 - (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-karbamilo rūgšties 2 - [6 - (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metoksimetil-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-karbamilo rūgšties 2 - [6-(1,3-benzodioksol-5 -ilsulfonilamino)-5-(2 -chlor- 5 -metoksi- fenoksi)- 2 -(2-metoksimetil)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi~fenoksi ) -2-(metoksietil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-karbaraino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(4-metoksi-f enil) -pirimidm-4-iloksi] -etilo esteris,P.iridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilarai.no) - 5- (2-metoksi-fenoksi) - 2-fenil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-karbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-įloksi] -etilo esteris,Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret.-buti1 fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,l-Oksi-piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piriain-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbam.ino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-2-izopropil-5-(2-metoksi-fenoksi )-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfon.ilamino) - 5- (2-metoksi-fenoksi)-2-propil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 2-tret-butil-6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbam.ino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-buti 1 fenilsulfonilarnino) - 2-ciklopropi 1-5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-tiofen-2-il-'pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-il.karbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilarnino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilarnino)-5-(2-raetoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilarnino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-ciklopropil-feni1sulfonilarnino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- {2-metoksi-fenoksi)-6-(4-raetilsulfanil-fenilsulfonilamino)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi) -6- (4-vinil-fenilsulfonilamino) - 2, 2 ' - bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,.Piridin-2-i 1 karbamino rūgšties 2-[ 5- (2-brom-5-inetoksi-fenoksi)-6-(4-tret-butil-fenilsulfcni lamino)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfcn.ilamino) -5- (3, 4-dimetoksi-fenoksi) - p.irimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - 6- (3, 4-dimetoksi-fenilsul.foni.lamino) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Acto rūgšties 2-[ 4-5- (2-metoks.i-fenoksi )-5- (2-piridin-2-ilkarbamoiloks.i-etoksi) -pirimidin-4-ilsulfamoil] - fenoksi] -etilo esteris,Pir.idin-2-iikarbamino rūgšties 2-[ 6- (4- (2- (hidroksi-e toks i) -fen i lsulfon.il amino) -5- (2-me toks i-.f enoksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbarcino rūgšties 2-[ 6-(4-rnetoksi-3-(2-(morf olin-4-il-2-okso-etoksi) - f emi sulf oni lamino) - 5- (2-metoksi- fenoksi ) -pirim.idin-4-i loksi] -etilo esteris,Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(Ž-piridin-2-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] -fenoksi] -etilo esteris, Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-[ 6-(4-hidroksi-etoksi)-fenilsulfoni lamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-{ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-[ 6-(4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-il karbam.ino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi~ fenoksi)-f 6-(4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi) -[ 6-'(4- (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi) - fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,P.iridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-metoksi-fenoksi)-[ 6-(4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-[ 6-(4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iioksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-metoksi-3- (3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-5-(2-metoksi-fenoksi) - [ fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-2-il'karbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(4-metoksi-3-(3-morfolin-4-il-3-okso-propii) -[ fenilsulfonilamino) -pir.imidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (4-metoksi-fenoksi)-6-(4-metoksi-3-(3-piperidin-l-il-3-okso-propil)-[ fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbarr.ino rūgšties 2-[ 5- (2-metoksi-fenoksi)-5-(4-metoksi-3-(3-piperidin-l-il-3-okso-prop.il) -[ f enil sul fonilamino) - 2, 2 ' -bipi rimidin- 4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(2-brom-etoksi-feni1sulfonilamino] -5-(2-mėtoks.i-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Acto rūgšties 3-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-piridin-2-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] - fenoksi] -propilo esteris,Piridin-2-ilkarbarcino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(3-hidroksi-propoksi)--fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(4-metoksi-3-(2-morfolin-4-i1-2-okso-etil)- fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 1, 3-benzodi.oksol-5-ilsūlfonilamino] -2-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-rnetoksi-fenoksi)-6-[ 3-izopropil-4-metoksi-fenilsulfonilamino] - pirimidin-4-ilokisi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(3-metoksi-propil)-piriaridin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2 —[ 6— (4-dimetilaminofenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-il-piriniidin-4-iloksi] -etilo esteris.
Piridin-2-karbamilo rūgšties 2 - [6 - (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-karbamilo rūgšties 2 - [6 - (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metoksimetil-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-karbamilo rūgšties 2 - [6-(1,3-benzodioksol-5 -ilsulfonilamino)-5-(2 -chlor- 5 -metoksi- fenoksi)- 2 -(2-metoksimetil)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris, Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi~fenoksi ) -2-(metoksietil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-karbaraino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(4-metoksi-f enil) -pirimidm-4-iloksi] -etilo esteris,P.iridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilarai.no) - 5- (2-metoksi-fenoksi) - 2-fenil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-karbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-įloksi] -etilo esteris,Piridin-2-karbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret.-buti1 fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,l-Oksi-piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piriain-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbam.ino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-2-izopropil-5-(2-metoksi-fenoksi )-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfon.ilamino) - 5- (2-metoksi-fenoksi)-2-propil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 2-tret-butil-6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbam.ino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-buti 1 fenilsulfonilarnino) - 2-ciklopropi 1-5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-tiofen-2-il-'pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-il.karbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilarnino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilarnino)-5-(2-raetoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilarnino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-ciklopropil-feni1sulfonilarnino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- {2-metoksi-fenoksi)-6-(4-raetilsulfanil-fenilsulfonilamino)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi) -6- (4-vinil-fenilsulfonilamino) - 2, 2 ' - bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,.Piridin-2-i 1 karbamino rūgšties 2-[ 5- (2-brom-5-inetoksi-fenoksi)-6-(4-tret-butil-fenilsulfcni lamino)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfcn.ilamino) -5- (3, 4-dimetoksi-fenoksi) - p.irimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - 6- (3, 4-dimetoksi-fenilsul.foni.lamino) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Acto rūgšties 2-[ 4-5- (2-metoks.i-fenoksi )-5- (2-piridin-2-ilkarbamoiloks.i-etoksi) -pirimidin-4-ilsulfamoil] - fenoksi] -etilo esteris,Pir.idin-2-iikarbamino rūgšties 2-[ 6- (4- (2- (hidroksi-e toks i) -fen i lsulfon.il amino) -5- (2-me toks i-.f enoksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbarcino rūgšties 2-[ 6-(4-rnetoksi-3-(2-(morf olin-4-il-2-okso-etoksi) - f emi sulf oni lamino) - 5- (2-metoksi- fenoksi ) -pirim.idin-4-i loksi] -etilo esteris,Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(Ž-piridin-2-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] -fenoksi] -etilo esteris, Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-[ 6-(4-hidroksi-etoksi)-fenilsulfoni lamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-{ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-[ 6-(4-metoksi-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-il karbam.ino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi~ fenoksi)-f 6-(4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi) -[ 6-'(4- (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi) - fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,P.iridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-metoksi-fenoksi)-[ 6-(4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-[ 6-(4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iioksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-metoksi-3- (3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-5-(2-metoksi-fenoksi) - [ fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-2-il'karbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-(4-metoksi-3-(3-morfolin-4-il-3-okso-propii) -[ fenilsulfonilamino) -pir.imidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (4-metoksi-fenoksi)-6-(4-metoksi-3-(3-piperidin-l-il-3-okso-propil)-[ fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbarr.ino rūgšties 2-[ 5- (2-metoksi-fenoksi)-5-(4-metoksi-3-(3-piperidin-l-il-3-okso-prop.il) -[ f enil sul fonilamino) - 2, 2 ' -bipi rimidin- 4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(2-brom-etoksi-feni1sulfonilamino] -5-(2-mėtoks.i-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Acto rūgšties 3-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-piridin-2-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] - fenoksi] -propilo esteris,Piridin-2-ilkarbarcino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(3-hidroksi-propoksi)--fenilsulfonilamino] -5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 4-(4-metoksi-3-(2-morfolin-4-i1-2-okso-etil)- fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-[ 1, 3-benzodi.oksol-5-ilsūlfonilamino] -2-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,l-Oksi-piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-rnetoksi-fenoksi)-6-[ 3-izopropil-4-metoksi-fenilsulfonilamino] - pirimidin-4-ilokisi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-(3-metoksi-propil)-piriaridin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2 —[ 6— (4-dimetilaminofenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-il-piriniidin-4-iloksi] -etilo esteris.11. Junginiai pagal 9 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:Piridin-3-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi]-6-(2, 3-dihidro-l, 4-benzodioksin-6-ilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-raetoksi-fenoksi] - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] - pirimidin-47iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbarailo rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -2-metoksi-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-raetoksi-fenoksi] - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi] - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,l-0ksi-piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,3-[ 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioksin-6-ilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] - etoksikarbonilamino] -1-raetil-piridinio jodidas,N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6-[ 2-(1-metil-piridin-3-iliokarbamoiloksi )-etoksi] -5-piri.midin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-raetoksi-fenoksi] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,4-[ 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi-pirimidin-4-iloksi]-etoksikarbonilamino] -1-metil-piridinio jodidas, Pirid.in-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino) -2-izopropil-5- (2-raetoksi-fenoksi] - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino) -5-(2-metoksi-fenoksi] -2-propil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 2-tret-butil-6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5- (2-metoksi-fenoksi] - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilaraino)-2-ciklopropil-5-(2-metoksi-fenoksi] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirimidin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-6-(4-tret-butil-fenilsulfoniiamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2-tiofen-2-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-6- (4-tret-butil-fenilsulfoniiamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-6-(4-tret-butil-f-enilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) - 2, 2 1 -bipirimidin-4-.iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butil-6- (4-tret-butil-fenilsulfoniiamino)-5-(2-metoksi-fenoksi ) - 2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butil-6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbaraino rūgšties 2~[ 6- (4-tret-butil-6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5- (3,4-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-piridin-4-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] - fenoksi] -etilo esteris,Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-piridin-4-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfaraoil] - fenoksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4- (2-hidroksietoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2-raetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4- (2-hidroksietoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2-raetoksi-fenoksi)-piriraidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-metoksi-3-[ 2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-[ 4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
Piridin-3-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi]-6-(2, 3-dihidro-l, 4-benzodioksin-6-ilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-raetoksi-fenoksi] - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] - pirimidin-47iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbarailo rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -2-metoksi-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-raetoksi-fenoksi] - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi] - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,l-0ksi-piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,3-[ 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioksin-6-ilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] - etoksikarbonilamino] -1-raetil-piridinio jodidas,N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6-[ 2-(1-metil-piridin-3-iliokarbamoiloksi )-etoksi] -5-piri.midin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-raetoksi-fenoksi] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,4-[ 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi-pirimidin-4-iloksi]-etoksikarbonilamino] -1-metil-piridinio jodidas, Pirid.in-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino) -2-izopropil-5- (2-raetoksi-fenoksi] - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino) -5-(2-metoksi-fenoksi] -2-propil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 2-tret-butil-6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5- (2-metoksi-fenoksi] - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilaraino)-2-ciklopropil-5-(2-metoksi-fenoksi] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirimidin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-6-(4-tret-butil-fenilsulfoniiamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) -2-tiofen-2-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-6- (4-tret-butil-fenilsulfoniiamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-6-(4-tret-butil-f-enilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi) - 2, 2 1 -bipirimidin-4-.iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butil-6- (4-tret-butil-fenilsulfoniiamino)-5-(2-metoksi-fenoksi ) - 2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (2-tret-butil-6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbaraino rūgšties 2~[ 6- (4-tret-butil-6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5- (3,4-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-piridin-4-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] - fenoksi] -etilo esteris,l-0ksi-piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,3-[ 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioksin-6-ilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] - etoksikarbonilamino] -1-raetil-piridinio jodidas,N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6-[ 2-(1-metil-piridin-3-iliokarbamoiloksi )-etoksi] -5-piri.midin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas,3-[ 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioksin-6-ilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] - etoksikarbonilamino] -1-raetil-piridinio jodidas,N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6-[ 2-(1-metil-piridin-3-iliokarbamoiloksi )-etoksi] -5-piri.midin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas,N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi] -6-[ 2-(1-metil-piridin-3-iliokarbamoiloksi )-etoksi] -5-piri.midin-4-il] -1,3-benzodioksol-5-sulfonamidas,4-[ 2-[ 6-(4-tret-butilfenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi-pirimidin-4-iloksi]-Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-piridin-4-ilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfaraoil] - fenoksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4- (2-hidroksietoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2-raetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4- (2-hidroksietoksi)-fenilsulfonilamino] -5-(2-raetoksi-fenoksi)-piriraidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-metoksi-3-[ 2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-[ 4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.12. Junginiai pagal 8 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:l-Metil-pirol-2-karbamilo rūgšties 2—[ 6— (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-{ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Tiofen-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilaarino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Tiofen-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metoksi-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Tiofen-2-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6- (1, 3-benzod.iokso.l-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metoksi-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2- (2-metoksi-etil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Chinolin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pi rimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Furan-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-ch.lor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Furan-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,3-Metil-izoksazol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, 3-Metil-izoksazol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-raetoksi-fenoksi)-6-(4-metilsulfanil-fenilsulfonilamino)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirazin-2-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3-[ 2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-piriaridin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4-metoksi-3-[ 2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirazin-2-įlkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4- (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirimidin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
l-Metil-pirol-2-karbamilo rūgšties 2—[ 6— (1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-{ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Tiofen-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilaarino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Tiofen-3-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metoksi-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Tiofen-2-ilkarbamilo rūgšties 2-[ 6- (1, 3-benzod.iokso.l-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metoksi-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Tiofen-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2- (2-metoksi-etil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Chinolin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pi rimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Furan-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(1,3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino) -5- (2-ch.lor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris,Furan-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,3-Metil-izoksazol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, 3-Metil-izoksazol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-raetoksi-fenoksi)-6-(4-metilsulfanil-fenilsulfonilamino)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirazin-2-ilkarbaraino rūgšties 2-[ 6-[ 4-metoksi-3-[ 2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-piriaridin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirazin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4-metoksi-3-[ 2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirazin-2-įlkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4- (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Pirimidin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4-(3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-fenilsulfonilamino)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.13. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad rIO yra arilas arba žemesnysis cikloalkilas ir rH yra vandenilis.
14. Junginiai pagal 13 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:1,3-benzodioksol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, 3-Fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,2-Fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi ) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,4-Chlor-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-t.ret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,3-Metoksi-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,3-Fluormetil-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -piriraidin-4-iloksi] -etilo esteris,
1,3-benzodioksol-5-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, 3-Fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,2-Fluorfenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi ) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,4-Chlor-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-t.ret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,3-Metoksi-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,3-Fluormetil-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilaraino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -piriraidin-4-iloksi] -etilo esteris,2-[ 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] - etoksikarbonilamino] -benzoinės rūgšties metilo esteris, 3-Tolilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,2-Metoksi-fenoksikarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, Acto rūgšties 2-[ 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5~metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -fenilo esteris,2-Hidroksi-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-feni1sulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Benzilkarbaraino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilaroino)-5-(2-chlor-5-metcksi-fenoksi)-pirimid.in-4-iloksi] -etilo esteris,Fenilkarbami.no rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilami.no) -5- (3-metoksi-fenoksi) -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,(R)-1-Fenil-etilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Cikloheksilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-feni1sulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-metoksi-fenoksi)-6-(2-fenilkarbamoiloksi-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] - fenoksi] -etilo esteris,Acto rūgšties 2-[ 4-[ 6-(2-fluor-fenilkarbamoiloksi)-etoksi)-5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] - fenoksi] -etilo esteris, Fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(2-hidroksi-etoksi-fenilsulfonilamino)-5-(2-raetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,2-Fluor-fenilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(2-hidroksietoksi-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,2-Fluor-fenilkarbaraino rūgšties 2-[ 6- (4-metoksi-3-.(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi-fenilsulfonilamino] -5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Acto rūgšties 2-[ 4-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(2-fluorfenilkarbamoiloksi)-etoksij -pirimidin-4-ilsulfamoil] -fenoksi] -etilo esteris,2-Fluor-fenilkarbaminorūgšties 2-[ 4-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 4- (2-hidroksi-etoksi)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,2-Fluor-fenilkarbaminorūgšties 2-[ 4-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-[ 4-roetoksi--3- (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -pirimidin-4-iloksi] - etilo esteris,Fenilkarbaminorūgšties 2-{ 6-[ 4-metoksi-3- (2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-fenilsulfonilamino] -4-[ 5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,[ 5-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(2-fluorfenolkarbamoiloksi)-etoksi)-pirinidin-4-ilsulfamoil] -2-metoksi-fenoksi] acto rūgšties etilo esteris, 5-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(2-fluorfenolkarbamoiloksi)-etoksi)-pirimidin-4-ilsulfamoil] -2-metoksi-fenoksi] acto rūgštis,2-Fluor-fenilkarbaminorūgšties 2-[ 6-[ 4-raetoksi-3-(2-okso-2-piperidin-l-il-etoksi)-fenilsulfonilaraino] -5- (2-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi]-etilo esteris.15. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad j ie yra:Izopropilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi ) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Etilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - pinmidin-4-iloksi] -etilo esteris,2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -acto rūgšties etilo esteris,2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -acto rūgštis,2-Hidroksi-etilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-įloksi] -etilo esteris,Morfolin-4-karboninės rūgšties 2~[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris, 2-Morfolin-4-il~2-okso-etilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi) -pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,2-Okso-2-pirolidin--l-il-etilkarbamininės rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino) -5- (3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Fenilkarbamoilmetilkarbamininės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,
15. Junginiai pagal 7 punktą, besiskiriantys tuo, kad j ie yra:2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -acto rūgšties etilo esteris,2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(3-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etoksikarbonilamino] -acto rūgštis,2-[ 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilarru.no)-5-(3-metoksi-fenoksi ) -pirimidin-4-iloks.i] -etoksikarbonilamino] -4-ruetil-pentano rūgšties etilo esteris.
16. Junginiai pagal 1-6 punktą, ; besiskiriantys tuo, kad Y = -NHC (O) NR-1 ŪR11 .
17. Junginiai pagal 16 punktą:4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-fenil-ureido)-etoksi]-pirimidin-4-il]benzolsulfonamidas,4-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-[ 2-[ 3-(2 — fluor-fenil)-ureido] -etoksi] -pirimidin-4-il]benzolsulfonamidas,4-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2- (3-piridin-2-il-ureido]-etoksi]-piriraidin-4-il]benzolsulfonamidas,4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-piridin-4-il-ureido] -etoksi] -pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas,4-t.ret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-[ 2- (3-piridin-3-il-ureido] -etoksi] -pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas,4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-l-oksi-piridin-4-il] -ureido] -etoksi] -pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas,4-tret-butil-N-[ 5- (2-metoksi-fenoksi )-2-aretil-6-[ 2- (3-piridin-2-il-ureido] -etoksi] -pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas.
4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-fenil-ureido)-etoksi]-pirimidin-4-il]benzolsulfonamidas,4-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-[ 2-[ 3-(2 — fluor-fenil)-ureido] -etoksi] -pirimidin-4-il]benzolsulfonamidas,4-tret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2- (3-piridin-2-il-ureido]-etoksi]-piriraidin-4-il]benzolsulfonamidas,4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-piridin-4-il-ureido] -etoksi] -pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas,4-t.ret-butil-N-[ 5- (2-chlor-5-metoksi-fenoksi) -6-[ 2- (3-piridin-3-il-ureido] -etoksi] -pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas,4-tret-butil-N-[ 5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-6-[ 2-(3-l-oksi-piridin-4-il] -ureido] -etoksi] -pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas,4-tret-butil-N-[ 5- (2-metoksi-fenoksi )-2-aretil-6-[ 2- (3-piridin-2-il-ureido] -etoksi] -pirimidin-4-il] benzolsulfonamidas.18. Junginiai pagal 1-6 punktą, besiskiriantys tuo, kad Y yra -0-C(O)OR10.
19. Junginiai pagal 18 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:Karboninės rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-3-ilmetilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-ilmetilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-ilmetilo esteris,Karboninės rūgšties-2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-ilmetilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-piriraidin-4-iloksi] -etilo esterio furan-3-ilmetilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-3-il metilo esteris,Karboninės■rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-il metilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio pirimidin-4-il metilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-3-il metilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-3-il metilo esteris.
Karboninės rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(3,5-dimetoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-3-ilmetilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-ilmetilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(1, 3-benzodioksol-5-ilsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi) - pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-ilmetilo esteris,Karboninės rūgšties-2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-ilmetilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-piriraidin-4-iloksi] -etilo esterio furan-3-ilmetilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-3-il metilo esteris,Karboninės■rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-2-il metilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-chlor-5-metoksi-fenoksi)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio pirimidin-4-il metilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-3-il metilo esteris,Karboninės rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-benzolsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esterio piridin-3-il metilo esteris.20. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad n = 1 ir Z = - S - .
21. Junginiai pagal 20 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra:Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-raetoksi-fenilsulfanil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-feni Lsulfanil)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.
Piridin-2-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6-(4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-raetoksi-fenilsulfanil)-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-3-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-fenilsulfanil)-2,2'-bipirimidin-4-iloksi] -etilo esteris,Piridin-4-ilkarbamino rūgšties 2-[ 6- (4-tret-butil-fenilsulfonilamino)-5-(2-metoksi-feni Lsulfanil)-2-metil-pirimidin-4-iloksi] -etilo esteris.22. Farmaciniai preparatai, besiskiriantys tuo, kad turi junginį pagal 1- 21 punktą ir standartinius nešiklius bei pagalbines medžiagas.
23. Junginių pagal 1-21 punktą panaudojimas kaip veikliųjų medžiagų gaminant vaistus gydyti susirgimus, susijusius su endotelino aktyvumu, ypač kraujo apytakos susirgimams gydyti, pavyzdžiui, hipertoniją, išeminę ligą, vazospazmas bei Angina pectoris.
24. Junginių pagal 1- 21 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginį, turintį formulę II,