[LT] Junginys, kurio formulė@@@@@@@@kurioje R1 yra C5-9-cikloalkilas, fenilas, kurie gali turėti vieną arba du pakaitus, atrinktus iš grupės halogeno, C1-C3-alkilo, C1-C3-alkoksilo, benziloksilo, hidroksilo ir trifluormetilo, 2- ar 3-tienilo, 2- arba 3-furanilo, 2-, 3- ar 4-piridilo, arba jo druska ar solvatas.
[EN]
[0001] Šis išradimas susijęs su 9-deazahipoksantinais (3H, 5H-pirolo[ 3,2-d] pirimidin-4-onais) , kurie yra naudojami kaip purino nukleozido fosforilazės (PNF) inhibitoriai.
[0002] Purino nukleozido fosforilazė (PNF) katalizuoja fos-forolizę purino nukleozidų grįžtamoje reakcijoje. Indi-vidai, kuriems trūksta PNF, pasižymi susilpnėjusiu T-ląstelės vystymusi, kuris pasireiškia sumažintu ląsteliniu imunitetu, bet normaliu B-ląstelės vystymusi, sąlygojan-čiu normalų humoralini, imunitetą. Todėl specifiniai PNF inhibitoriai, kurie selektyviai inhibuoja T-ląstelės vystymąsi, nedarydami žalos humoraliniam imunitetui, potencialiai galėtų būti efektyvūs prieš sutrikimus, charakterizuojamus patogeninių aktyvuotų T-ląstelių buvimu.
[0003] JAV patentas Nr. 4,923,872 bendrais bruožais aprašo pirolo[ 3,2-d] -pirimidinus, kurie gali būti panaudoti kaip PNF inhibitoriai. Aprašyti specifiniai junginiai yra 8-amino, 9-benzil, 9-tienilmetil ar 9-furanilmetil 9-deazaguaninai. Konkrečiai hipoksantino dariniai nebuvo aprašyti. Daugeliu atvejų tyrinėtojai netgi nesistengė studijuoti hipoksantino darinių, kaip PHF inhibitorių, dėl manyto guanino darinių pranašumo. PST tarptautinė publikacija W0 90/10631 aprašo 8-nepakeistus, 9-pakeistus-9-deazaguaninus.
[0004] Netikėtai buvo nustatyta, kad 9-deazahipoksantinai yra po-tencialūs PNF inhibitoriai, kaip ir atitinkami 9-deazaguaninai. Todėl šiame išradime pateikiami junginiai, kurių formulė:
[0005] Geriausiai tinkami šiam išradimui junginiai yra 8-nepakeisti-9-deazahipoksantinai. Tai 9-benzil-9-deaza-hip-oksantinas, 9-(3-chlorbenzil)-9-deazahipoksantinas, 9-(pi-ridin-3-il)metil-9-deazahipo-ksantinas, 9-ciklo-pentil-metil-9-deazahipoksantinas, 9-(2-tienilmetil)-9-deazahipoksanti-nas, 9-(3-tienilmetil)-9-deazahipoksan-tinas, 9-(3-benzil-oksibenzil)-9-deazahipoksantinas, 9-(2-furanil-metil)-9-de-azahipoksantinas ir 9-(3-furanil-metil)-9-deazahipoksan-tinas . Taip pat geriau, kai Rr yra trifluormetilu pakeistas fenilas, fenilo grupėje nėra daugiau pakaitų arba yra alkilas. Kaip anksčiau minėta, aprašomos ir šio išradimo junginių tautomerinės formos, kurių formulė:
[0006] Pagal aprašymą šiame išradime tinkamos 0^03 alkilo grupės yra metilas, etilas ir propilas, geriau metilas. Taip pat tinkamos alkoksigrupės yra metoksilas, etoksilas ir propoksilas, geriau metoksilas. Tinkami halogeno atomai yra fluoro, chloro, bromo ir jodo atomai, geriau fluoro ir chloro, ir dar geriau - chloro. Tinkamos C5.9 cikloalkilo grupės yra monociklinės, biciklinės ir turinčios tilteli, struk-tūros, būtent ciklopentilas, cikloheptilas, ciklo-oktilas, ciklononilas ir adamantilas, daugiažiedžiai cikloparafinai, būtent 1- ir 2-adamantilas, 1-norbornanilas, 2-egzonorbornanilas, 2-endonorbornani-las, 1- ir 2-biciklo[ 2.2.2] oktanilas, 1-, 2-, 3-, 6- ir 8-biciklo[ 3.2.1] oktanil ir 1-, 2- ir 3-biciklo[ 3,3,1] nonanilas ir cikloolefinai, būtent 1- ir 2-norbor-nenilas. Labiau tinkami junginiai yra: 7-(2-adaman-tilmetil)-3H, 5H-pirolo[ 3, 2-d] pirimidin-4-onas, 7-(l-adamantilmetil)-3H, 5H-pirolo[ 3, 2-d) pirimidin-4-onas, 7-(1-ciklopentilmetil)-3H,5H-pirolo[ 3,2-d] pirimidin-4-onas, 7-(1-cikloheksilmetil)-3H, 5H-pirolo[ 3, 2-d] pirimi-din-4-onas, 7-(1-cikloheptilmetil)-3H,5Hpirolo[ 3,2-d] pirimidin-4-onas, 7- (1-norbornanilmetil)-3H,5H-pirolo [ 3,2-d] pirimidin-4-onas, 7-(2-egzo-norbornanilmetil)-3H, 5H-pirolo[ 3, 2-d] pirimidin-4-onas, 7-(2-endo-norbor-nanilmetil)-3H, 5H-pirolo[ 3, 2-d] pirimidin-4-onas, 7 — (1 — norbornenilmetil)-3H,5H-pirolo[ 3,2-d] pirimidin-4-onas,
[0007] 7-(2-norbornenilmetil)-3H, 5H-pirolo[ 3,2-d] pirimidin-4-onas, 7-(l-biciklo[ 2.2.2] -oktanilmetil)-3H, 5H-pirolo [ 3, 2-d] pirimidin-4-onas, 7-(l-biciklo[ 3.2.1] -oktanil-metil)-3H, 5H-pirolo( 3, 2-d] pirimidin-4-onas, 7-(l-biciklo[ 3.3.1] -nonanilmetil) -3H, 5H-pirolo[ 3, 2-d] pirimi-din-4-onas ir 7-(1-noradamantil-metil)-3H,5H-pirolo [ 3,2-d] pirimidin-4-onas. Fenilo grupėje pakaitai gali būti orto, meta arba para padėtyse, geriau meta arba para padėtyse.
[0008] Be to, šiame išradime yra pateiktas selektyvaus žinduolių T-ląstelės funkcijos slopinimo būdas, nemažinantis humoralinio imuniteto, i, kuri, i,eina junginio (I) įvedimas žinduoliui, kai minėtas junginys inhibuoja purino nukleozido fosforilazę ir to sąlygotą T-ląstelės formavimąsi.
[0009] Dar daugiau, šiame išradime yra pateikta farmacinė koirpozicija selektyviam žinduolių ląstelės funkcijos nuslopinimui, nemažinant humorai inio imuniteto, i, kurią įeina efektyvus junginio kiekis ir jam farmaciškai priimtinas skiediklis.
[0010] Išradimas susijęs ir su vaistinėmis kompozicijomis, tinkamomis enteraliniam, būtent oraliniam arba rektalini-am, lokaliniam, transdermaliniam ir parantera-liniam įvedimui žinduoliams, taip pat ir žmonėms, ir kurios yra naudingos purino nukleozido fosforilazės aktyvumo inhibavimui bei dėl to kylančių sutrikimų gydymui, naudojant efektyvų kieki, farmakologiškai aktyvaus šio išradimo junginio - vieno ar mišinyje su farmaciškai priimtinais nešikliais.
[0011] Farmaciškai priimtinos kompozicijos yra tabletės ir želatinos kapsulės, kuriose yra aktyvus ingredientas kartu su a) skiedikliais, pvz., laktoze, dekstroze, sacharoze, manitoliu, sorbitoliu ir/arba celiulioze; b) priedai trinties sumažinimui, pvz., silicio dioksidu, talku, stearino rūgštimi, jos magnio arba kalcio druskomis ir/arba polietilenglikoliu; tabletėms taip pat c) surišikliais, pvz., magnio-aliuminio silikatu, krakmolo pasta, želatina, tragakantais, metilceliulioze, natrio karboksimetilceliulioze ir/arba polivinilpirolidonu; jeigu reikia d) desintegrantais, pvz., krakmolais, agaru, alginato rūgštimi arba jos natrio druska arba putojančiais mišiniais; ir/arba adsorbentais, dažančiomis medžiagomis, kvapniomis medžiagomis ir pasaldintojais. Injekcinės kompozicijos, geriau vadeniniai tirpalai ar suspensijos, ir žvakutės yra iš anksto paruošiami iš riebalų emulsijų ar suspensijų. Minėtos kompozicijos gali būti sterilizuotos ir/arba turėti kitų veikimą stiprinančių preparatų, būtent konservuojančių, stabilizuojančių, drėkinančių ar emulguo j ančių agentų, tirpumo gerintojų, druskų, skirtų osmotinio slėgio reguliavimui, ir/arba buferių. Be to, gali būti kitų terapiniu požiūriu vertingų medžiagų. Minėtos kompozicijos paruoštos, naudojant atitinkamus įprastinius maišymo, granuliavimo ar apvilkimo būdus, ir turi apytikriai 0.1 iki 75%, geriau apytikriai 1 iki 50% aktyvaus ingrediento.
[0012] Transdermaliniam naudojimui tinkamuose junginiuose yra efektyvus kiekis šio išradimo junginio ir nešiklio. Pažangiausiuose nešikliuose yra farmakologiškai priimtini tirpikliai, skirti pagerinti praėjimui per žarnų sieneles. Dažniausiai, transdermalinės priemonės yra tvarstis, turintis atbulinę eigą, rezervuaras su junginiu ir nebūtinai nešikliais, pasirinktinai greiti, kontroliuojantis barjeras junginio patekimui į žarnos sienelę kontroliuojamu ir nustatytu greičiu per prailgintą laiko tarpą ir priemones apsaugoti priemonę, garantuojančią patekimą i, sienelę.
[0013] Šiame išradime pateikti junginiai yra skirti purino nukleozido fosforilazės aktyvumo inhibicijai žinduoliuose ir susirgimų bei sąlygų, juos sukeliančių, gydymui, pvz., autoimuniniai sutrikimai, transplantantų atmetimas ar psoriazė, kai įvedamas žinduoliui efektyvus jam reikalingo šiame išradime aprašomo junginio kiekis arba jo farmacinės kompozicijos, turinčios vieną ar daugiau farmaciškai priimtinų nešiklių.
[0014] Vienas iš išradimo aspektų susiję su fosforolizės inhibicijos būdu ir metabolitiniu antivirusinio ar antiauglinio purino nukleozidų nutraukimu žinduoliuose. Į ši, būdą įeina kartu įvedimas žinduoliui reikalingo, kartu ar atskirai, efektyviai purino nukleozido fosforilazę inhibuojančio kiekio šiame išradime aprašyto junginio arba minėto junginio su vienu ar daugiau farmaciškai priimtinų nešėjų. Dar daugiau, tai susiję su fosforolizės inhibicijos būdu ir metabolitiniu nutraukimu žinomų purino nukleozidų, pvz., 2'-deoksiguanozino, 2', 3'-dideoksiinozino, 2',3'-dideoksiguanozino arba 2',3'-dideoksiadenozino.
[0015] Be to, šis išradimas susijęs su būdu, potencialiai įgalinančiu 2'- ar 3'-monodeoksipurinų nukleozidų ar 2', 3'-dideoksipurino nukleozidų žinduoliuose anti-virusinį ar antiauglinį efektus; d, šį būdą įeina įvedimas kartu žinduoliui reikalingų minėtų medžiagų, arba atskirai ar kombinacijoje su minėtu nukleozidu, efektyviu purino nukleozido fosforilazę inhibuoj ančių šiame išradime aprašyto junginio kiekiu, geriau kombinacijoje su vienu ar daugiau farmaciškai priimtinų nešiklių. Dar daugiau, tai susiję su būdais padidinimo ar darymo galimu efekto žinomų 23'-dideoksipurino nukleozidų, pvz., 2',3'-deoksiinozino, 231-dideoksiguanozino arba 23'-dideoksiadenozino retrovirusinių infekcijų gydymui, pvz., ŽIV-retroviruso infekcijų
[0016] (įgytas imunodeficito sindromas, ŽIV). 2',3'-Dideoksipurino nukleozidai yra žinomi ŽIV retroviruso infektyvumo inhibitoriai ir gali būti metabolitiniu būdu suskaldyti su PNF, pvz., kaip aprašyta Biochemical Pharmacology 22, 3797 (1987). Naudojama farmaciniu požiūriu priimtina dozė, kuri efektyviai inhibuoj a ŽIV-retroviruso injekcijas. Geriausia naudoti žemiausias galimai efektyvias dozes.
[0017] Šiame išradime aprašyto junginio farmaciškai priimtinos efektyvios įvedamos dozės priklauso nuo šiltakraujo gyvūno (žinduolio) rūšies, kūno svorio, amžiaus ir individo būklės ir įvedimo būdo.
[0018] Vaistinė kompozicija gali būti oralinė, lokalinė, parenteralinė, žvakutės ar kitos formos, kuriomis naudojamasi perduodant junginį į kraują ar nurodytą gydomo žinduolio organą. Oralinėje formoje suaugusiam (50 iki 70 kg) yra apytikriai 1 mg iki apytikriai 150 mg junginio, kuris sumaišytas kartu su farmaciškai priimtinais skiedikliais, tokiais kaip laktozė. Įprastinėje kapsulėje yra 25 mg junginio, sumaišyto kartu su 192 mg laktozės, 80 mg modifikuoto krakmolo ir 3 mg magnio stearato. Įvedimui taip pat yra ruošiamos junginio injekcijų formos.
[0019] Šis išradimas taip pat yra naudingas su kitais terapiniais agentais. Žmogui, sveriančiam 50 iki 70 kg, dienos dozė 1-50 mg/kg inhibuoja metabolinę destrukciją neabejotinų antivėžinių agentų, tokių kaip beta-2'-deoksi-6-tioguanozinas ir antivirusinių agentų, tokių kaip 2',31-dideoksiinozino, anti-ŽIV vaisto. Šio tipo agentai žinomi kaip jautrūs skilimui. Po skilimo, agentai praranda efektyvumą. Šio išradimo junginiai gali sumažinti toki, skilimą. Taigi, minėta apsauga padidina kitų chemoterapinių agentų efektyvumą.
[0020] Toliau seka pavyzdžiai, skirti gilesniam šio išradimo aprašymui, kurie jo nesiaurina, bet pilniau paaiškina.
[0021] Šiame pavyzdyje aprašytas formulėje atvaizduoto dimetilaminopirolo darinio pagaminimas. Aminopirolas pagamintas Montgomery et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 55-69 (71 junginys) aprašytu būdu. Aminopirolą (5 g, 16.5 mmolio) veikia N,N-dimetilformamido dimetilacetaliu (50 ml) azoto atmosferoje ir kaitina 24 vai. 60-70°C. Po to reakcijos mišinį išgarina iki sausumo, liekaną ištirpina 50 ml CH2C12, nufiltruoja ir
[0022] praskiedžia petrolio eteriu (P.E.) iki susidrumstimo. Mišinį maišo pagremžiant, kad prasidėtų kristalizacija, ir pamažu praskiedžia papildomais 400 ml P.E. Produktą nufiltruoja, praplauna P.E. ir išdžiovina.
[0023] Šiame pavyzdyje aprašytas formulėje atvaizduoto 3H,5H-pirolo[ 3,2-d] pirimidin-4-ono pagaminimas. Pirmame pavyzdyje aprašyto dimetilaminopirolo darinio (5 g, 14.0 mmol) tirpalą 200 ml metanolinio amonio kaitina nerūdijančio plieno "bomboje" 24 vai. Reakcijos mišinį išgarina iki gelsvos kietos masės. Nešvarų produktą perkristalina ir gauna reikiamą hipoksantino analogą.
[0024] Šiame pavyzdyje aprašytas 7-benzil-3H,5Hpirolo[ 3,2-d] pirimidin-4-ono pagaminimas. Mišinį 7-benzil-2-metiltio-4-okso- 3H, 5H-pirolo[ 3, 2-d] pirimidino (pagamintas kaip aprašyta Montgomery et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 55-69 (10d junginys) (140 mg), hidrazinhidrato (300 jai) ir 20% Pd(0H)2 ant anglies (80 mg) etanolyje (40 ml) virina su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Deda daugiau hidrazinhidrato (150 Įil) ir 20% Pd(OH)2 ant anglies (50 mg) kas trečia diena. Mišinį virina su grįžtamu šaldytuvu viso 7 dienas, po to
[0025] filtruoja per Celitą, o filtratą išgarina iki sausumo. Liekaną maišo su metanoliu (10 ml) ir nuosėdas nufiltruoja. Nuosėdas perkristalina iš etanolio ir gauna švarų produktą. MS(FAB): 225(M+)
[0026] BMR (DMS0-d6), m.d. 3.95 (2H) , 7.80 (1H), 7.05-7.30 (6H) . Apskai-čiuota: C13H11N30: C, 69.33; H, 4.92, N, 18.66. Rasta: C, 68.52; H, 4.88, N, 18.10.
[0027] Šiame pavyzdyje aprašytas 7-(3-piridilmetil)-3H,5H-pirolo[ 3,2-d] pirimidin-4-ono pagaminimas. Mišini 2-metiltio-7- (3-piridilmetil)-4-okso-3H,5H-pirolo[ 3,2-d] pirimidino (pagaminto kaip aprašyta Montgomery et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 55-69 (10w junginys))
[0028] (400 mg), hidrazinhidrato (500 Įil) ir 20% Pd(OH)2 ant anglies (400 mg) etanolyje (75 ml) virina su grįžtamu šaldytuvu 24 vai. Deda daugiau hidrazinhidrato (300 |il) ir 20% Pd(OH)2 ant anglies (200 mg) tris dienas iš eilės, virinant su grįžtamu šaldytuvu viso 5 dienas. Po to filtruoja per Celitą, o filtratą išgarina iki sausumo. Liekaną maišo su metanoliu (10 ml) ir nuosėdas nufiltruoja. Filtratą sukoncentruoja ir leidžia per silikagelio kolonėlę, eliuuodami EtOAc ir MeOH (3:1 su 1:1) . Gauna švarų produktą. MS (FAB) : 226 (M+) ;
[0029] BMR (DMSO-d6, m.d.); 3.96 (2H) , 7.26 (2H) , 7.65 (1H), 7.79 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H) . Apskaičiuota C12H10N4O: C, 63.71; H, 4.42, N, 24.77. Rasta: C, 62.70, H, 4.23, N, 24.23.
[0030] Šiame pavyzdyje aprašytas 7-ciklopentilmetil-3H,5H-pirolo[ 3,2-d] pirimidin-4-ono pagaminimas. Mišini, 7-ciklopentilmetil-2-metiltio-4-okso-3H,5H-pirolo[ 3,2-
[0031] d] pirimidino (pagaminto naudojant 1-8 pavyzdžių būdus, JAV Pat. Nr. 4,985,433) (220 mg), hidrazinhidrato (500 |i.l) ir 20% Pd(OH)2 ant anglies (300 mg) etanolyje (70 ml) virina su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Deda daugiau hidrazinhidrato (300 |^1) ir 20% Pd(OH) 2 ant anglies (150 mg) keturias dienas iš eilės. Po to filtruoja per Celitą, o filtratą išgarina iki sausumo. Liekaną maišo su metanoliu (10 ml) ir nuosėdas nufiltruoja, perkristalina iš etanolio. Gauna švarų produktą. MS (FAB) : 217 (M+) ;
[0032] BMR (DMSO-dfi), m.d.: 1.14-1.70 (8H), 2.20 (1H), 2.55 (2H), 7.15 (1H), 7.75 (1H). Apskaičiuota C12H13N30: C, 66.36, H, 6.91, N, 19.35. Rasta: C, 65.17; H, 7.01, N, 18.54.
[0033] Šiame pavyzdyje aprašytas 7-(3-tienilmetil)-3H,5H-pirolo[ 3,2-d] pirimidin-4-ono pagaminimas. Mišinį 2-metiltio-7-(3-tienilmetil)-4-okso-3H,5H-pirolo[ 3,2-d] pirimidino (pagaminto kaip aprašyta Montgomery et al. , J. Med. Chem., 1993, 36, 55-69 (10c junginys))
[0034] (243 mg), hidrazinhidrato (500 |il) ir 20% Pd(OH)2 ant anglies (300 mg) etanolyje (75 ml) virina su grįžtamu šaldytuvu 48 vai. Deda daugiau hidrazinhidrato (300 fal) ir 20% Pd(OH)2 ant anglies (150 mg) keturias dienas iš eilės. Mišinį iš viso virina su grįžtamu šaldytuvu 7 dienas. Po to filtruoja per Celitą TM, o filtratą išgarina iki sausumo. Liekaną maišo su metanoliu (10 ml) , nuosėdas nufiltruoja ir perkristalina iš etanolio. Gauna švarų produktą. MS (FAB): 231 (Mr)
[0035] BMR (DMSO-d6) , m.d.: 3.95 (2H) , 7.04 (1H), 7.12 (1H), 7.18 (1H), 7.40 (1H), 7.79 (1H). Apskaičiuota CnH9N3OS: C, 57.15, H, 3.89, N, 18.18. Rasta: C, 56.82, H, 3.90, N, 17.74.
[0036] Šiame pavyzdyje aprašytas 7-(3-benziloksibenzil)-3H,5H-pirolo[ 3, 2-d] pirimidin-4-ono pagaminimas. Mišinį 7-(3-benziloksibenzil)-2-metiltio-4-okso-3H,5Hpirolo[ 3,2-d] pirimidino (pagaminto kaip aprašyta Montgomery et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 55-69 (lOf junginys))
[0037] (500 mg), hidrazinhidrato (500 ^1) ir 20% Pd(OH)2 ant anglies (500 mg) etanolyje (75 ml) virina su grįžtamu šaldytuvu 24 vai. Deda daugiau hidrazinhidrato (300 (il) ir 20% Pd(OH)jj ant anglies (200 mg) penkias dienas iš eilės. Mišinį iš viso virina su grįžtamu šaldytuvu 7 dienas. Po to filtruoja per Celitą, o filtratą išgarina iki sausumo. Liekaną maišo su metanoliu (10 ml), nuosėdas nufiltruoja ir perkristalina iš etanolio. Gauna švarų produktą. MS (FAB) : 331 (M+) ;
[0038] BMR (DMSO-d6) , m.d.: 3.90 (2H) , 5.03 (2H) , 6.78 (1H), 6.84 (1H), 6.92 (1H), 7.12-7.20 (2H), 7.28-7.43 (5H), 7.78 (1H) . Apskaičiuota C2oH19N303: C, 72.50; H, 5.13, N, 12.68. rasta: C, 71.46; H, 5.09, N, 12.26.
[0039] Šiame išradime aprašyti junginiai buvo išbandyti ir palyginti su atitinkamais guanino dariniais. Atitinkami guanino dariniai (X=NH2) buvo pagaminti PCT tarptautinėje publikacijoje WO 90/10631 aprašytu būdu. Atlikti purino nukleozido fosforilazės (PNF) fermentinio aktyvumo matavimai, PNF aktyvumas (ICifl) nustatytas kiekvienam junginiui. Naudotas radiocheminis aktyvumo matavimo būdas, pagrįstas nustatymu [ 1 4C] - hipoksantino susidarymo iš [ 14C] -inozino (žiūr. Biomedicine, 1980, 33, 39) . Naudotas veršio blužnies fermentas. Duomenys, naudojant 1 mM fosfatą, pateikti sekančioje lentelėje.
[0040]
[0041] Iš lentelės duomenų matyti, kad 9-deazahipoksantinai mažių mažiausiai yra tokie pat potencialūs PNF inhibitoriai kaip ir atitinkami 9-deazaguaninai, o tai prieštarauja publikuojamiems duomenims apie įvairius hipoksantino darinius ir guaninus bei suteikia duomenims apie šio išradimo junginius nelauktą reikšmę.
1. Junginys, kurio formulė:
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ri yra C5.9- cikloalkilas.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rx yra ciklopentilas.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rx yra fenilas.
5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rl yra 2-, 3- arba 4-chlorfenilas.
6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rx yra 2- arba 3-tienilas.
7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rj_ yra 2- arba 3-furanilas.
8. Žinduolių T-ląstelės funkcijos selektyvaus slopinimo būdas, nesumažinant humoralinio imuniteto, besiskiriantis tuo, kad subjektui įveda efektyvų kiekį junginio pagal 1 punktą.
9. Farmacinė kompozicija selektyvaus žinduolių T-ląstelės funkcijos slopinimui, nesumažinant humoralinio imuniteto, besiskirianti tuo, kad susideda iš efektyvaus kiekio junginio pagal 1 punktą ir farmaciškai priimtino nešiklio arba skiediklio.
10. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jį sudaro šios stadijos:a) reakcija junginio, kurio formulė
11. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vykdo junginio, kurio formulė:
12. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad katalizatorius yra 20 % Pd(OH)2f užneštas ant anglies.