[LT] Išradimas skirtas interferoną turinčioms kompozicijoms pagaminti ir kurios išlaiko savo biologinį aktyvumą ne mažiau kaip du metus. Tokios kompozicijos gali būti naudojamos kaip vaistai prieš daugelįvirusinių infekcijų ir pan.@Siūlomos kompozicijos turi 1 x 10'6 -6,6 x 10'6 TV interferono, pvz. 1 x 10'6 - 6,6 x 10'6TV - interferono, o kaip stabilizuojantį agentą turi 5-30 mg poligliukino kiekvienam ml vaistinės formos tirpalo fosfato-druskos buferinėje sistemoje, kurios pH 7,0-7,6.
[EN]
[0001] Išradimas apima interferoną turinčias kompozicijas, kurios ilgai išlaiko savo biologini, aktyvumą, ir kurios gali būti naudojamos kaip vaistai, pvz., prieš daugelį virusiniu infekcijų, ypač paruošiant tirpalus injekcijoms, intranazalimus aerozolius ir lašus, t.tarpe akims ir pan.
[0002] Siekiant išvengti galimus pašalinius efektus ir užtikrinti stebimų gydomųjų efektų atsikartojimą yra pageidautina naudoti interferonus, pasižyminčius aukštu specifiniu aktyvumu. Tačiau yra gerai žinoma, kad aukšto specifinio aktyvumo interferonų tirpalai' yra nestabilūs biologiškai, būtent tas apsunkina biologiškai stabilių vaistinių formų, skirtų klinikiniam naudojimui, sukūrimą.
[0003] gali būti naudojami tokie biologinį aktyvumą stabilizuojantys komponentai : žmogaus albuminas ( EP 0133767, A61K 45/02,
[0004] sacharozė ir kt.. ) (EP 0133767, A61K 45/02, 1984); dekstranai ir hidroksietilkrakmolas (EP 0150067 A61K 45/02, 1985); polietilenglikolis ir hidroksietilceliuliozė (EP 0152345, A61K 45/02, 1985); polikarboninės rūgštys (metilmetakrilato ir maleinc rūgšties kopolimerai, karboksimetilceliulozės Na druska,
[0005] ksilitas (DE 3642223, A61K 45/02, 1988).
[0006] Naudojant žmogaus albuminą interferonų vaistinių formų stabilizavimui yra būtina papildomai kontroliuoti gautas vaistines formas ir įsitikinti, kad nepateko hepatito B
[0007] ir AIDS virusai. Be to, žmogaus albumino panaudojimą
[0008] Artimiausia siūlomai pagal biologinio stabilumo palaikymo efektą yra liofilizuota farmacinė kompozicija, kuri ištirpinama steriliame vandenyje ir kurios sudėtyje yra stabilizatorių - aminorūgščių ir jų darinių (glicinas, a-alaninas), o taip pat - žmogaus albumino (EP 0082481, A61K 45/02, 1982; US 4 496 537, A61K 45/02, 1983).
[0009] Tačiau ši žinoma kompozicija savo biologini, aktyvumą išlaikydavo, iš esmės, tik 6 mėnesius. Be to, šios kompozicijos sudėtyje panaudojamas žmogaus albuminas, nors ir mažesniais, negu paprastai buvo naudojama, kiekiais.
[0010] Šio išradimo tikslas yra prailginti laiką, kurio metu kompozicija, turinti interferono, išlaiko.savo biologinį aktyvumą, kartu nenaudojant žmogaus albumino vaistinės formos stabilizavimui.
[0011] Šis tikslas išradime pasiekiamas, naudojant poligliukiną interferono kompozicijos sudėtyje ir buferinę sistemą, tinkamą palaikyti pH vaistinės formos tirpaluose, geriausiai intervale 7,0-7,6.
[0012] str. 545) išradime naudojamas biologiniam aktyvumui stabilizuoti, yra vidutinės molekulinės frakcijos (60000110000 D) dalinai hidrolizuoto dekstrano tirpalas izotoniniame 0,9 % natrio chlorido tirpale. Poligliukinas gaunamas hidrolizinant natyvų dekstraną, gautą iš sacharozės, panaudojant Leuconostoc mesenteroides kamieną CO- 4. Poligliukmo koncentracija tirpale 5,5-6,5 % .
[0013] Išradimas apima interferoną turinčias kompozicijas, kurios ilgai išlaiko savo biologinį aktyvumą, ir kurios gali būti naudojamos kaip vaistai, pvz., prieš daugelį virusinių infekcijų, ypač paruošiant tirpalus injekcijoms, intranazalinius aerozolius ir lašus, t.tarpe akims ir pan.
[0014] Žmogaus interferonas, naudojamas siūlomose kompozicijose, gali būti a-interferonas arba y-interferonas.
[0015] Interferonų biologinis aktyvumas buvo nustatomas žmogaus odos-raumenų audinių persėjamos ląstelių linijos kultūroje prieš vežikuliarinio stomatito virusą.
[0016] Mūsų duomenimis, poligliukinas nebuvo anksčiau naudojamas, kad pratęsti laiką, per kuri, interferonų kompozicijos nepakeičia biologinio aktyvumo. Panašios kilmės medžiagų, tokių kaip dekstranas (MM 10000-100000 D) panaudojimas yra žinomas, bet tik y-interferono kompozicijose ir kartu su hidroksietilkrakmolu. Bet šiomis priemonėmis pasiekiamas biologinio aktyvumo išsaugojimo terminas yra ne daugiau 2-jų savaičių 40°C. Tokiu būdu galima teigti, kad išradimas nėra akivaizdus šios srities specialistams.
[0017] Išradimo realizavimo galimybė iliustruojama šiais pavyzdžiai s:
[0018] I 1000 ml talpos indą įpilama 250-500 ml vandens injekcijoms ir pridedamas reikiamas natrio chlorido kiekis. Turinys išmaišomas. Į. gautą tirpalą pridedami toliau suminėti natrio fosfatai, maišoma kol pilnai ištirpsta druskos, ir pridedamas poligliukino 6 % tirpalas. Toliau tirpalo pH reguliuojamas, pridedant fosforo rūgšties arba natrio šarmo. Į gautą tirpalą pilamas interferono tirpalas, tūris subalansuojamas iki 1000 ml, koreguojant pH fosforo rūgštimi arba natrio šarmu ir skiedžiant vandeniu injekcijoms.
[0019] Liofiliniam džiovinimui paruošto tirpalo sudėtis
[0020]
[0021] Toliau pateiktų pavyzdžių metodika yra analogiška 1 pavyzdžiui.
[0022] Liofiliniam džiovinimui paruošto tirpalo sudėtis
[0023]
[0024] Liofiliniam džiovinimui paruošto tirpalo sudėtis
[0025]
[0026] Liofiliniam džiovinimui paruošto tirpalo sudėtis
[0027]
[0028] Liofiliniam džiovinimui paruošto tirpalo sudėtis
[0029]
[0030] Liofiliniam džiovinimui paruošto tirpalo sudėtis
[0031]
[0032] Kaip matoma iš lentelės, žmogaus interferono vaistinių
[0033] formų, turinčių poligliukiną kaip stabilizuojanti, agentą, pagrindinis privalumas - tai, kad jų biologinis aktyvumas išlieka ne mažiau 2-jų metų. Laisva nuo albumino kompozicija leidžia nebekontroliuoti papildomai gautų vaistinių formų, norint įsitikinti, kad jose nėra hepatito B ir AIDS virusų ir pan.
1. Stabilizuotos interferono kompozicijos, b e s i s k i - riančios tuo, kad jos turi 1x10^ - 6, 6x10^ TV interferono, o kaip stabilizuojantį agentą turi 5-30 mg poligliukino kiekvienam ml vaistinės formos tirpalo buferinėje sistemoje, kurios pH 7,0-7,6.
2. Kompozicijos pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad turi 1x10^ -6,4x10^ TV žmogaus genoinženerinio interferono a-2 ir 5-30 mg poligliukino kiekvienam ml vaistinės formos buferinėje fosfatų druskos sistemoje, pH 7,0-7,6.