[LT] Tabletės formos vaistinės kompozicijos, skirtos peroraliniam vartojimui, kurios kontroliuojamai atpalaiduoja drėgmei atsparią, fiziologiniu požiūriu priimtiną tramadolo druską, ir kurių sudėtyje yra mažiausiai vienas farmaciniu požiūriu priimtinas matricinis agentas.
[EN]
[0001] Išradime aprašoma vaistinė kompozicija - tabletės, vartojamos oraliniu būdu, kurios palengva atpalaiduoja drėgmei nejautrią, fiziologiniu požiūriu priimtiną tramadolo druską ir kurių sudėtyje yra bent vienas farmaciniu požiūriu priimtinas užpildas.
[0002] [ (dimetilamino)metil] -1-(3-metoksifenil)cikloheksanolio hidrochloridas yra žinomas kaip efektyvus nuskausminantis preparatas esant- stipriam ir vidutinio stiprumo skausmui. Visos kompozicijos, esančios šiuo metu rinkoje, yra momentinio atpalaidavimo formos, todėl, norint pasiekti gerą terapinį efektą, esant chroniškam skausmui, vaistą reikia vartoti 3-4 kartus per dieną. Jei skyrimo dažnį būtų galima sumažinti iki vieno ar dviejų kartų per dieną, tai būtų žymus palengvinimas pacientams.
[0003] Specialistams žinomi keli būdai kontroliuojamo atpalaidavimo vaistinių kompozicijų kūrimui. Pavyzdžiui, JAV patente Nr. 3,065,143 (prioritetas 19.04.1960) aprašyta kontroliuojamo atpalaidavimo tabletė, kurios sudėtyje yra bent trečdalis (pagal svorį) tabletės svorio farmaciniu požiūriu priimtinos hidrofilinės dervos, kuri virškinamojo trakto vandeninėje terpėje greitai sugeria vandenį ir, esant 37° C , išbrinksta, sudarydama minkštą, gleivėtą gelio barjerą ant tabletės paviršiaus, kuris lėtina tabletės suirimą ir joje esančio medikamento atpalaidavimą. Tabletė lėtai tirpsta ir veiklioji medžiaga atpalaiduojama mažiausiai per 4 valandas. Tačiau pavyzdžiai rodo, kad medikamento atpalaidavimą įtakoja pH reikšmė. Aprašant atpalaidavimo mechanizmą, pažymima, kad minkštas gleivėtas dervos gelio barjeras nutrinamas tabletei judant virškinamajame trakte ir dalis veiklios medžiagos atskiriama ir atpalaiduojama. Tuo pačiu metu apsauginis sluoksnis ant tabletės paviršiaus atsinaujina. Tai rodo, kad medikamento atpalaidavimą taip pat įtakoja mechaniniai stresai. Be to, pažymima, kad medikamento atpalaidavimo greitis priklauso nuo veiklios medžiagos ir hidrofilinės dervos svorių santykio bei nuo hidrofilinės dervos kiekio tabletėje.
[0004] JAV patente 4,389,393 (Patikrinimo sertifikatas BĮ 4,383,393) aprašyta bazinė nešėjo medžiaga, kuri suformuota ir supresuota į dozavimo formą ir pasižymi tolygiu ir lėtu atpalaidavimo profiliu. Nešėjo bazinė medžiaga sudaryta iš vienos ar kelių hidroksipropilmetilceliuliozių ir iš mišinio (iki 30% pagal svorį) metilceliuliozės, natrio karboksimetilceliuliozės ir/arba celiuliozės eterio, kai bent viena iš hidroksipropilmetilceliuliozių turi savo sudėtyje 16-24% metoksidarinio pagal svorį, 4-32% hidroksipropildarinio pagal svorį ir eilės medžiagų, kurių vidutinis molekulinis svoris yra bent 50 000. Nešėjo bazinė medžiaga sudaro 30% pagal svorį arba mažiau, skaičiuojant nuo kietos vienos dozės formos, ir sąlygoja tai, kad po skyrimo reikalingos bent 4 valandos, siekiant atpalaiduoti 94,4% drėgmei jautrios veiklios medžiagos iš turimos kompozicij os.
[0005] Straipsnyje Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 5, 1(1984) aprašytos hidrofilinės matricos, ypač
[0006] hidroksipropilmetilceliuliozės, skirtos naudoti oralinėms kompozicijoms, pasižyminčioms kontroliuojamu atpalaidavimu.
[0007] 4-6 puslapiuose nurodoma, kad vaisto atpalaidavimo greitis priklauso nuo naudojamo polimero klampumo bei jo kiekio. Be to, dozuotės forma ir dydis įtakoja atpalaidavimą, o gamybos procesas - granuliavimas ar tiesioginis tabletavimas - jokios įtakos neturi. Kita vertus, skirtingi užpildai skirtingai veikia vaisto atpalaidavimą. Pagal 16 ir 18 Pav.pateiktus duomenis netirpūs užpildai pagreitina atpalaidavimą ir kontroliuojamas atpalaidavimas gali visai pranykti, nepriklausomai nuo to ar šie junginiai yra brinkstantys kaip, pavyzdžiui, mikrokristalinė celiuliozė, ar nebrinkstantys, kaip, pavyzdžiui, kalcio hidrofosfatas.
[0008] Straipsnyje Int. J. Pharm. 40, 223 (1987) aprašyta, kad vaisto išsiskyrimas iš kontroliuojamo atpalaidavimo
[0009] tabletės, kurioje kaip matricinis agentas naudojama hidroksipropilmetilceliuliozė, priklauso nuo veiklios medžiagos ir hidroksipropilmetilceliuliozės svorių santykio. Kuo daugiau yra veiklios medžiagos, tuo didesnis yra atpalaidavimo greitis. Kompozicijose, kuriose yra daugiau nei 50% užpildo, atpalaidavimo greičiui turi įtakos panaudoto adjuvanto tipas. Iš dalies pakeitus hidroksipropilmetilceliuliozę užpildu ir tokiu būdu sumažinus hidroksipropilmetilceliuliozės kiekį dozuotėje, stebimas atpalaidavimo greičio padidėjimas.
[0010] Kontroliuojamo atpalaidavimo tabletėse su matrica, aprašytose J. Pharm. Sci. 57 , 1292 (1368), atpalaidavimo greitis padidėja, kai hidrofilinėje matricoje padidėja tirpioji dalis.
[0011] Šio išradimo tikslas buvo pateikti vaistą tabletės formoje, skirtą oraliniam vartojimui, su kuriuo būtų pasiektas ilgalaikis nejautrios drėgmei, gerai toleruojamos tramadolo druskos išsiskyrimas nepriklausomai nuo pH reikšmės ir užpildo tipo bei kiekio. Be to, atpalaidavimo profilis turi būti nepriklausomas nuo veiklios medžiagos kiekio ir nuo matricinio agento kiekio duotos masės ir formos tabletėje.
[0012] 'Atpalaidavimo profilis1 - tai atpalaiduotos veikliosios medžiagos kiekis svorio procentais nuo viso veikliosios medžiagos kiekio priklausomai nuo tyrimo laiko.
[0013] Pastebėta, kad dideli reikalavimai, keliami kontroliuojamo atpalaidavimo kompozicijoms su tramadolo druska, gali būti patenkinami formuojant tabletę iš drėgmei atsparios tramadolo druskos ir pasirinkto farmaciniu požiūriu priimtino matricinio agento.
[0014] Šio išradimo objektas todėl yra vaistas tabletėje, pasižymintis kontroliuojamu veikliosios medžiagos atpalaidavimo greičiu, turintis bent vieną drėgmei atsparią, fiziologiniu požiūriu priimtiną tramadolo druską (veiklioji medžiaga) ir bent vieną celiuliozės eterį ir/arba celiuliozės esterį kaip farmaciniu požiūriu tinkamą matricinį agentą, kurio 2% (pagal svori.) vandeninis tirpalas, esant 20° C, pasižymi klampumu nuo 3000 iki 150000 m.Pas.
[0015] Celiuliozės eteriai ir/arba celiuliozės esteriai, kurių 2%
[0016] (pagal svorį) vandeninis tirpalai esant 20° C pasižymi klampumu nuo 10000 iki 150000 mPas, yra labiau tinkami naudoti kaip farmaciniu požiūriu priimtini matriciniai agentai. Ypač tinkami farmaciniu požiūriu priimtini matriciniai agentai yra parenkami iš grupės, kurioje yra metilhidroksipropilceliuliozės, hidroksietilceliuliozės, metilceliuliozės, etilceliuliozės, ir
[0017] karboksimetilceliuliozės; labiausiai tinkami agentai yra parenkami iš metilhidroksipropilceliuliozių, hidroksietilceliuliozės ir hidroksipropilceliuliozių.
[0018] Šio išradimo kompozicijose veiklios medžiagos kiekis, išskiriamas per ilgą laiką, yra nuo 10 iki 85% pagal svorį, o farmaciniu požiūriu tinkamo matricinio agento kiekis yra nuo 10 iki 40% pagal svorį. Labiausiai tinkamos kompozicijos su 25-70% pagal svorį prolonguoto veikimo veikliąją medžiaga
[0019] ir su 10 iki 40% pagal svorį farmaciniu požiuriu tinkamo matricinio agento.
[0020] Šio išradimo tablečių sudėtyje gali būti farmacijoje žinomų užpildų, pavyzdžiui, laktozės, mikrokristalinės celiuliozės arba kalcio hidrofosfato, skiriančių junginių, tepimo ir takumo reguliatorių, pavyzdžiui, koloidinio silicio dioksido, talko, magnio stearato ir/arba stearino rūgšties, kurių kiekis gali būti nuo 0 iki 80% pagal svorį; labiau tinkamas kiekis yra nuo 5 iki 65 % pagal svorį.
[0021] Daugeliu atveju aktyvaus ingrediento atpalaidavimo greitis priklauso nuo pH reikšmės. Keliaujant vaistui virškinamuoju traktu, pH reikšmė gali kisti nuo 1 iki 8. Skirtingi pacientai, priimantys vaistus, taip pat reaguoja skirtingai. Taip pat yra galimos kreivės pH-laikas variacijos vaistui to paties individo virškinamajame trakte sulig kiekvienu vaisto priėmimu. Veiklios medžiagos atpalaidavimo greičio priklausomybė nuo pH reikšmės in vivo gali sąlygoti skirtingus atpalaidavimo greičius. Tramadolo druskos atpalaidavimo profiliai iš šio išradimo kompozicijos nepriklauso nuo pH reikšmės virškinamajame trakte. Atpalaidavimo profiliai esant pH reikšmėms 1.2, 4.0 ir 6.8 sutampa. Taip pat sutampa atpalaiduoto vaisto kiekiai kreivėje pH - laikas pradedant pH 1.2 - 2.3 ir baigiant pH 6.8 - 7.2.
[0022] Priešingai nei anksčiau minėta, tramadolo druskos atpalaidavimo greitis iš kompozicijos pagal šį išradimą nepriklauso nei nuo matricinio agento klampumo (intervale nuo 3000 iki 150000 mPas 2% pagal svorį vandeniniame tirpale), nei nuo matricinio agento ir užpildo kiekio.
[0023] Be to, tramadolo druską turinčios kontroliuojamo atpalaidavimo tabletės pagal šį išradimą atpalaidavimo profilis nepriklauso nuo užpildo tirpumo - tai gali būti tirpus užpildas, pavyzdžiui, laktozė, arba netirpus, pavyzdžiui, vandenyje nebrinkstantis užpildas, kaip kalcio hidrofosfatas, arba netirpus, vandenyje brinkstantis užpildas, pavyzdžiui, mikrokristalinė celiuliozė, su sąlyga, kad veiklioji medžiaga, matricinis agentas bei kiti komponentai yra pastovūs. Visos tokios vaistų kompozicijos turi sutampančius profilius.
[0024] Dėl gero tirpumo vandenyje (ypač tai pasakytina apie tramadoio hidrochloridą, be to, iš anksteniojo patyrimo žinoma, kad kompozicijoje esančių tirpių medžiagų kiekis įtakoja atpalaidavimo greitį) buvo tikimasi, kad kompozicijos, kuriose yra skirtingas tramadoio kiekis, pasižymės skirtingais atpalaidavimo profiliais. Be to, buvo tikimasi, kad pakeitus tramadoio ir matricinio agento santykį, pasikeis ir atpalaidavimo profilis. Netikėtai pasirodė, kad šio išradimo kompozicijos, turinčios skirtingą veikliosios medžiagos kiekį, kuriose bendras kiekis drėgmei atsparios, fiziologiniu požiūriu priimtinos tramadololo druskos ir tirpaus ar netirpaus užpildo yra stabilus, pasižymi sutampančiais atpalaidavimo profiliais, su sąlyga, kad tabletės dydis, forma, bendra masė ir sudėtis (matricinio agento galimų užpildų) lieka nepakitusi.
[0025] Vaistų kompozicjos pagal šį išradimą gali būti paprastos
[0026] tabletės bei apvilktos tabletės, pavyzdžiui, apvilktos plėvele arba cukrumi. Tabletės gali turėti keletą apvalkalo sluoksnių. Tinkamos medžiagos apvalkalui yra, pavyzdžiui, metilhidroksipropilceliuliozės, kurių poveikis atpalaidavimo profiliui yra minimalus. Žinomi taip pat difuziniai apvalkalai, pavyzdžiui, brinkstantys, tačiau vandenyje netirpūs poli(met)akriiatai, kurie dar labiau sulėtina vaisto atpalaidavimą iš šio išradimo kompozicijų. Tabletė, turinti veikliąją medžiagą (jos kiekis yra nuo 10 iki 85 % pagal svorį, geriau - nuo 25 iki 70% pagal svorį) ir pasižyminti kontroliuojamu jos atpalaidavimu, gali būti padengta papildoma veikliąją medžiaga, kuri atpalaiduojama iš karto kaip pradinė dozė. Padengimui naudojami žinomi metodai: pavyzdžiui, metodai, analogiški dengimui cukrumi, tirpalų arba suspensijų purškimas, arba padengimas milteliais. Kitos tinkamos tablečių formos yra daugiasluoksnės tabletės ir tarpinio sluoksnio tabletės. Mažiausiai viena tramadolo druska (kiekis nuo 10 iki 85% pagal svorį, geriausiai - nuo 25 iki 70% pagal svorį) yra viename ar keliuose daugiasluoksnės tabletės sluoksniuose arba tarpinio sluoksnio tabletės šerdyje ir atpalaiduojama kontroliuojamu būdu iš šios tabletės dalies, tuo tarpu tramadolo druskos atpalaidavimas iš vieno arba kelių daugiasluoksnės tabletės sluoksnių ar atitinkamai iš išorinio tarpinio sluoksnio tabletės apvalkalo yra nekontroliuojamas. Daugiasluoksnes ir tarpinio sluoksnio
[0027] tabletės gali turėti vieną ar kelis sluoksnius, apvalkalus ar padengimus be veikliosios medžiagos.
[0028] Preparatai, paruošti pagal šį išradimą, pasižymi tuo, kad gautos tramadolo druskos kompozicijos geru atpalaidavimo savybių atskartojimu. Laikant juos mažiausiai metus, nepastebima jokių atpalaidavimo profilio pakitimų.
[0029] Skiriant tabletes pacientams su stipriu, chronišku skausmu, pagamintas pagal šį išradimą, vieną arba du kartus per dieną, pasiekiamas geras terapinis efektas.
[0030] Gaminama 200 g matricinių tablečių sijojant. visus komponentus per 0.63 mm sietą, maišant 10 minučių kubiniame blenderyje ir presuojant Korsch EK 0 ekscentriniu presu tabletes, kurių skersmuo 9 mm, kreivumo spindulys 8,5 mm ir vidutinis svoris 255 mg.
[0031]
[0032] Tuo pačiu metodu buvo pagamintos matricinės tabletės, kurių sudėtis yra tokia:
[0033] Tramadoio hidrochlorido atpalaidavimas iš tablečių in vitro buvo tiriamas pagal DAB 10 mentiniame aparate. Tirpinimo terpės temperatūra buvo 37°C, menčių sukimosi greitis - 75 rpm. Bandymo pradžioje kiekviena tabletė buvo talpinama į 600 ral dirbtinių skrandžio sulčių, kurių pH yra 1,2. Po 30 minučių pH pakeliama iki 2,3 pridedant natrio šarmo tirpalo, po 90 rainučių pH pakeliama iki 6,5 ir po kitų 60 minučių pH pakeliama iki 7,2. Atpalaiduotos veiklios medžiagos kiekis tirpinimo terpėje matuojamas spektrofotometriškai. Gaunamos tokios atpalaidavimo reikšmės (vidurkis iš 3 bandymų):
[0034] Fig.
[0035] Gaminama 525 g matricinių tablečių sijojant tramadolo hidrochloridą, metilhidropropilceliuliozę, kalcio hidrofosfatą ir 50 % silicio dioksido bei magnio stearato per 0.5 mm sietą ir maišant 10 minučių kubiniame blenderyje. Gautas mišinys presuojamas Korsch EK 0 ekscentriniu presu briketus, kurių skersmuo yra 10 mm.
[0036]
[0037] Gauti briketai sulaužomi, naudojant 1 mm sietą, ir pridedamas likęs silicio dioksido ir magnio stearato kiekis. Sumaišius Korsch EK 0 presu formuojamos tabletės, kurių skersmuo yra 10 mm, kreivumo spindulys 8 mm ir vidutinis svoris 350 mg.
[0038] Veiklios medžiagos atpalaidavimas in vitro buvo testuojamas pagal procedūrą, aprašytą 1 Pav. Gautos tokios atpalaidavimo reikšmės (vidurkis iš dviejų bandymų):
[0039] Tabletės, pagamintos pagal 2 Pavyzdyje aprašytą metodą, padengtos laku, naudojant Murster procesą. Lako sudėtis yra tokia:
[0040]
[0041] Dėl padengimo vidutinis tablečių svoris padidėjo 20 mg. Veiklios medžiagos atpalaidavimas in vitro iš plėvele dengtos tabletės buvo matuojamas pagal metodiką, aprašytą 1 Pavyzdyje. Gautos tokios atpalaidavimo reikšmės (vidurkis iš dviejų bandymų):
[0042] Tabletės, kurių vidutinis svoris yra 350 mg, gaminamos pagal metodiką, aprašytą 2 Pavyzdyje, tik vietoj kalcio hidrofosfato naudojama 36 mg mikrokristalinės celiuliozės PH 101 (gamintojas - FMC, Filadelfija, JAV) ir vietoje metilhidroksipropilceliuliozės naudojama arba 105 mg metilhidroksipropilceliuliozė tipas 2208, klampumas 15 000 mPas (gamintojas - Shin Etsu), arba 105 mg metilhidroksipropilceliuliozė tipas 2208, klampumas 50 000 itiPas (gamintojas - Shin Etsu) . Veiklios medžiagos atpalaidavimas in vitro iš tabletės buvo matuojamas pagal metodiką, aprašytą 1 Pavyzdyje. Gautos tokios atpalaidavimo reikšmės (vidurkis iš trijų bandymų):
[0043] Laikas, min. Atpalaiduotas kiekis (%
[0044] Tablečių, turinčių metilhidroksipropilceliuliozę, kurios klampumas yra 15 000 ir, atitinkamai, 50 000 mPas, atpalaidavimo kreivės in vitro pateiktos 2 Fig.
[0045] Pagal 2 pavyzdyje pateiktą metodiką gaminamos tabletės, kurių vidutinis svoris yra 350 mg. Tabletės sudėtis pateikta žemiau.
[0046] Veiklios medžiagos atpalaidavimas in vitro iš tabletės buvo matuojamas pagal metodiką, aprašytą 1 Pavyzdyje. Gautos tokios atpalaidavimo reikšmės (vidurkis iš trijų bandymų):
[0047] Gaminama 510 g tablečių pagal metodiką, aprašytą 2 Pavyzdyje. Formuojamos tabletės, kurių skersmuo yra 8 mm, kreivumo spindulys 7.5 mm ir vidutinis svoris 170 mg.
[0048] Veiklios medžiagos atpalaidavimas in vitro iš tabletės buvo matuojamas pagal metodiką, aprašytą 1 Pavyzdyje. Gautos tokios atpalaidavimo reikšmės (vidurkis iš 2 bandymų):
[0049] Gaminama 350 g tablečių pagal metodiką, aprašytą 2 Pavyzdyje.
[0050]
[0051] Veiklios medžiagos atpalaidavimas in vitro iš tabletės buvo matuojamas pagal metodiką, aprašytą 1 Pavyzdyje. Gautos tokios atpalaidavimo reikšmės (vidurkis iš 2 bandymų):
[0052] Gaminama 350 g tablečių pagal metodiką, aprašytą 2 Pavyzdyj e.
[0053]
[0054] Veiklios medžiagos atpalaidavimas in vitro iš tabletės buvo matuojamas pagal metodiką, aprašytą 1 Pavyzdyje. Gautos tokios atpalaidavimo reikšmės (vidurkis iš 2 bandymų):
1. Vaistinė kompozicija tabletėje, kuri kontroliuojamai atpalaiduoja veikliąją medžiagą, besiskirianti tuo, kad joje yra mažiausiai viena drėgmei atspari, fiziologiniu požiūriu priimtina tramadolo druska ir mažiausiai vienas celiuliozės eteris ir/arba celiuliozės esteris kaip farmaciniu požiūriu priimtinas matricinis agentas, kurio klampumas yra nuo 3000 iki 150 000 mPas, matuojant 2% vandeniniame tirpale, esant 20°C temperatūrai.
2. Vaistinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad matriciniu agentu yra mažiausiai vienas celiuliozės eteris ir/arba celiuliozės esteris, kurio klampumas yra tarp 10 000 ir 150 000 mPas, matuojant 2% vandeniniame tirpale, esant 20°C temperatūrai.
3. Vaistinė kompozicija pagal 1 ir/arba 2 punktą, besiskirianti tuo, kad matricinis agentas parenkamas iš grupės junginių, kurių tarpe yra metilhidroksipropilceliulio-zės, hidroksietilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, metilceliuliozės, etilceliuliozės ir karboksimetilceliuliozės,
4. Vaistinė kompozicija pagal 1 - 3 punktus, besiskirianti tuo, kad matricinis agentas parenkamas iš grupės junginių, kurių tarpe yra metilhidroksipropilceliuliozės, hidroksietilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės.
5. Vaistinė kompozicija pagal 1 - 4 punktus, besiskirianti tuo, kad veikliosios medžiagos, kuri atpalaiduojama kontroliuojamai, kiekis yra nuo 10 iki 85% pagal svorį ir matricinio agento kiekis yra nuo 10 iki 40% pagal svorį.
6. Vaistinė kompozicija pagal 1 - 5 punktus, besiskirianti tuo, kad veikliosios medžiagos, kuri atpalaiduojama kontroliuojamai, kiekis yra nuo 25 iki 70% pagal svorį ir matricinio agento kiekis yra nuo 10 iki 40% pagal svorį.