NAUJI FARMAKOLOGIŠKAI AKTYVŪS KATECHOLIO DARINIAI

LT3137B

NAUJI FARMAKOLOGIŠKAI AKTYVŪS KATECHOLIO DARINIAI

NEW PHARMACOLOGICALLY ACTIVE CATECHOL DERIVATIVES

Referatas

[LT] Formulę (1) atitinkantys katecholio junginiai, kurioje R1 reiškia tokį elektriškai neigiamą pakaitą, kaip nitro-, halogeno ar ciano-grupė, o R2 yra grupė, pasirinkta iš (1a) ir (1b), kur R reiškia vandenilį arba alkilo, cikloalkilo ar arilo grupę, kurioje X1, X2, Y ir Z nepriklausomai reiškia deguonį ar sierą, priklausančius NR, kur R gali turėti aukščiau nurodytas reikšmes ir farmaciškai priimtinos jų druskos bei esterai, naudingi dėl lipidų peroksidacijos atsiradusio audinių pakenkimo profilaktikai ir gydymui.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas yra susijęs su naujais katechino dariniais bei su jų farmaciškai priimtinomis druskomis ir esteriais, kurie yra naudingi medicininiai antioksidantai. Šis išradimas taip pat siejasi su savo sudėtyje šių- junginių turinč-iomis farmacinėmis kompozicijomis ir su jų paruošimo- būdu.

[0002] Medicininiais antioksidantais laikomi junginiai, kurie gali būti naudojami, dėl lipidų peroksidacijos atsiradusių audinių pakenkimų profilaktikai ar gydymui.

[0003] Paprastai manoma, jog deguonies sąlygojamų radikalų

[0004] sukeliamas ląstelių pakenkimas, o ypač lipidų peroksidacijos atveju, yra reikšmingas širdies ligų, reumatinio artrito, vėžio, tam tikrų uždegiminių

[0005] susirgimų, atmetimo reakcijų transplantacijos metu,

[0006] išeminės ligos ir net senėjimo proceso faktorius..

[0007] Patente EP-A-343643 kalbama apie farmacines kompo-zicijas, savo, sudėtyje turinčias junginių,, atitinkančių

[0008] ■formulę "

[0009]

[0010] kurioje Ar' yra 1) nepakeistas fenilas, 2) fenilas, pakeistas nuo vieno iki trijų žemesnių alkilų, žemesnių alkoksilų,, hidroksilų, halogenų, trifluormetilų, NR₁₀R_llf kur R;0 ir Rn reiškia nepriklausomai vandenili, ar-žemesnij i alkilą, N0₂, merkapto arba žemesnį alkiltiolą, .3) naftilas, -4) _'benzofuranilas, 5) benzotiofenilas, 6) 2-arba 3-tienilas, 7) 2-arba 3-indolilas, 8) 2- arba 3-furanilas arba.-9) 2-, .3- arba 4-piridilas.

[0011] Y ir Y_r yra deguonis arba siera, X yra siera, deguonis, NH arba NCH₃, o X: yra NH ar NCH₃ bei farmaciškai priimtinos jų druskos, pasižyminčios ":aip 5-lįpoksigenazės ir/arba oiklooksigenazės inhibitoriai. Japonijos patento paraiškoje Nr. 1052765, referuotoje CHEMICAL ABSTRACTS (CA 111 (17) 153788y), kalbama apie tiazolidinono darinius, laikomus naudingais aldore-duktazės inhibitoriais. GTJPTA ir kiti, EUR. J. MED. CHEM-CHIM THER., 17 (5), 448-52, 1982 ir SRIVASTAVA ir kiti, PHARMAZIE, 36 (4), 252-3, 1981 rašo apie 2-' tiokso-4,.6-pirimidindiono junginius, pasižyminčius antispazminiu aktyvumu. SOHDA ir kiti, CHEM. PHARM. BULL., 31 (2), 560-9, 1983 kalba apie 2,4-tioksolidiono darinius, kuriems būdingas priešopinis aktyvumas.

[0012] Ši, išradimą atitinkančius junginius galima išreikšti, formule 1,

[0013]

kurioje R_i yra toks elektroneigiamas pakaitas, kaip nitro, halogeno ar ciano grupė, o R₂ yra grupė, pasirenkama iš

kurioje R reiškia vandenili, arba alkilo,- cikloalkilo, aralkilo ar arilo grupę, X_lf X₂ ir Z reiškia nepriklausomai deguonį, sierą arba NR, kur R gali būti toks, kaip apibūdinta aukščiau. Pagal vieną- išradimo įgyvendinimo variantą R₂ yra grupė, turinti penkianari, heterociklo žiedą, išreiškiamą formule

kurioje tiek X,, tiek X2 yra NR, kur R reiškia vandenili, arba alkilą, Y reiškia deguonį ar sierą, o Z ' yra deguonis ar siera. Prie tinkamiausių žiedinių sistemų priskiriami 2- tioksoimidazolino- 5- onai bei 2, 5-imidazolidino- 5- onai. Tokių junginių pavyzdžiais gali būti 4-[ ( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil) ipetiliden] - 2- tiok-soimidazolidin- 5- onas; 4-[ ( 3, 4- dihidroksi- 5- chlorofenil)- metiliden] - 2- tioksoimidazolin- 5- onas; 4-[ ( 3, 4- di-hidrcksi- 5- nitrofenil) metiliden] - 2,. 5- imidazolidindionas ir 4-[ ( 3, 4- dihidroksi- 5- cianofenil) metiliden] - 2- tiok-soimidazolidin- 5- onas. • Pagal kitą išradimo įgyvendinimo variantą R₂ yra grupė

[0014] kurioje X_lf Y ir Z nepriklausomai yra deguonis ar siera, o X₂ yra NR, kurioje R yra halogenas arba alkilas. Prie tinkamiausių žiedinių sistemų priskiriami 2- tioksotiazolidin- 4- onai, 3- metil- 2- tioksotiazolidin-4- onai, tiazolidin- 2, 4- dionai, 4- tiokso- 2- oksazoli-

[0015] dinonai bei 4- tioksitiazoliain- 2- onai. Konkrečiais pavyzdžiais yra 5-[ ( 3, 4- dih. idroksi— 5- nitrofenil)-metiliden] - 2- tioksotiazolidin- 4- onas, 5-[ ( 3, 4- dihidrc-ksi- 5- nitrofenil) metiliden] - 3- metil- 2- tioksctiazolidin-4- o. nasf 5-[ ( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofen. il) metiliden] - tia-zolidin- 2, 4- dionas; 5-[ ( 3, 4- dihidroksi- 5- Chlorofenil) metiliden] - t. iazolidin- 2, 4- dionas; 5-[ ( 3, 4- dihidroksi- 5-nitrofenil) metiliden] - 4- tiokso- 2- oksazolidinonas; 5-[ ( 3, 4— dihidroksi- 5- nitrofenil) metiliden] - 4- rioksotiazo-lidin- 2- onas bei 5-[ ( 3, 4- d- ihidroksi- 5- cianofenil) - metiliden]- 2- tioksotiazolidin- 4- onas.

[0016] Pagal kitą išradimo įgyvendinimo variantą R₂ yra grupė

[0017]

kurioje Xx. ir Z nepriklausomai yra deguonis ar siera, o Y bei X₂ yra NR, kur ' R reiškia vandenili,'. Tinkama žiedine sistema yra 2- aminotiazolidin- 4- onas. Konkrečiu pavyzdžiu _' yra 5-[ ( 3, 4- dihidroksi- 5- nitrofenil)-metiliden]- 2- aminotiazolidin- 4- onas. Pagal kitą išradimo įgyvendinimo variantą R₂ yra grupė, turinti šešianarį heterociklo žiedą, atitinkanti, formulę

[0018] kur Y reiškia deguonį arba sierą, X; reiškia NR, kur R yra vandenilis arba alkilas.. Geriausiai tinkamu Y yra deguonis. Tinkamiausiomis žiedinėmis sistemomis yra

[0019] pirimidin-2,4-6-trionas. Tokių'junginių pavyzdžiais yra 5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil) -metiliden] -2, 4, 6-(,1H, 3H, 5H)-pirimidintrionas bei 5-f (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-metil] (1H, 3H,. 5H) -piridin-2, 4, 6-trionas .

[0020] Terminas •"alkilas", šiame tekste vartojamas atskirai arba kaip kitos grupės dalis, reiškia tiek linijinę, tiek : šakotą struktūrą turinčias grupes, kurios, pageidautina, turi nuo 1 iki 8 atomų, o geriausiai - nuo 1 iki 4 anglies atomų.

[0021] Terminas "arilas" šiame tekste vartojama prasme reiškia monociklinę ar- biciklinę savo žiedo dalyje turinčią 6 arba 10 anglies atomų grupę. Konkrečiu pavyzdžiu gali būti fenilas. "

[0022] _'Terminas "acilas" šiame tekste vartojama prasme reiškia alkilkarbonilo grupę. Alkilo grupė yra tokia, kaip apibūdinta aukščiau.

[0023] Terminas "aroilas" reiškia arilkarbonilo grupę. Arilo grupė yra tokia, kaip apibūdinta1 aukščiau.

[0024] Terminas "cikloalkilas" čia vartojama prasme reiškia prisotintas . ciklines angliavandenilio grupes, turin-čias, pageidautina, nuo 5 iki 7 anglies atomų.

[0025] Terminas "halogenas" čia vartojama prasme reiškia fluoro, chloro, bromo, ar jodo pakaitalą. Ypatingai tinkamu yra chloras..

[0026] Jeigu R yra vandenilis, ši, išradimą atitinkantys junginiai priklausomai nuo- tirpalo pH gali taipogi egzistuoti ir atitinkamomis tautomerinėmis formomis. Tad, kad R₂ yra penkianaris žiedas, o X- yra NR, kuriame R reiškia vandenili,, tautomerinės formulę la atitinkančių junginių formos bus

[0027]

o tautomerai, kai X₂ yra NR, kuriame R reiškia vandenili, bus

Tautomerinės formos junginių, kuriuose R₂ yra šešianaris žiedas, atitinkamai bus

Šis išradimas taip pat susijęs šu formulę 1 atitinkančių junginių gavimu. Jame kalbamr apie formulę 1 atitinkančių junginių gavimo būdą, kurio metu formulę 2 atitinkantis aldehidas, kuriame R, yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, baze ar rūgštimi katalizuojamos reakcijos metu kondensuojamas su junginiais, savo sudėtimi atitinkančiais formules 3 arba 4

turinčias aktyvią metileno grupę, kurioje Xw X₂, Y ir Z yra apibūdinti aukščiau. Reakcijos metu susidaro ši, išradimą atitinkantis formule la išreiškiamas junginys. .Toliau formulėje la parodyta dviguba anglies_-anglies -jungtis, gali būt: redukuojama, gaunant ši, išradimą atitinkanti, formule lb išreiškiamą jungini,.

[0028] Šis .išradimas taip pat susijęs su farmaciškai priimtinomis šių junginių druskomis i-r esteriais. Kalbant bendrais bruožais, tais esteriais, kurie gerai hidrolizuojasi fiziologinėse sąlygose, yra tokie esteriai, kurie formulę 1 atitinkančiuose junginiuose yra prisijungę prie fenolinių hidroksilo grupių. Bet kuri viena arba . abi hidroksilo grupės gali esterifikuotis." Esterius sudarant, grupė arba grupės hidrolizės metu atskyla ir išsilaisvina aktyvusis junginys. Tinkamiausiais esteriais yra acilo ar aroilo dariniai-.

[0029] : Junginių druskas galima gauti žinomais metodais. Fiziologine prasme priimtipos druskos yra naudojamos kaip vaistinės medžiagos. Tinkamiausiomis yra- natrio, kalio, amonio, kalcio ir magnio druskos.

[0030] Efektyvios ■ junginio dozės dydis gali būti labai skirtingas. Tai priklauso nuo to, ar junginiai, yra duodami profilaktiškai ar gydymui, nuo gydomosios būsenos sunkumo bei nuo vartojimo būdo. Efektyvia doze žmonėms turėtų būti maždaug nuo 1 iki 1000 mg per dieną.

[0031] Ši, išradimą atitinkančių junginių dozės yra sudaromos, vadovaujantis specialistams žinomais principais. Savo • sudėtimi šį išradimą atitinkantys junginiai yra. duodami pacientui arba gryni, arba derinyje su tinkamomis farmacinėmis medžiagomis tablečių, dražė, kapsulių, žvakučių, emulsijų, suspensijų ar tirpalų pavidalu. Aktyviojo junginio kiekis receptūroje gali būti " nuo 1 iki 100 sv. %.

[0032] Pagalbinių receptūros komponentų pasirinkimas atliekamas įprastu specialistams būdu. Visiškai suprantama, kad tinkami tirpikliai., želatiną sudarantys komponentai, dispersiniai komponentai, dažai ir 1. 1, yra naudojami įprastiniu būdu.

[0033] Šie vaistai gali būti skirti vidiniam ir išoriniam vartojimui..

[0034] Su bandomais junginiais buvo atliktas reguliuojamas, peroksidinimas peroksilradikalais, kurie atsiranda, vykstant šiluminiam . 2, 2 ' - azobis- ( 2- amidi- nopropano) . HCl skilimui 37°C temperatūroje. Radikalo sušideurymo greitis buvo sekamas liuminoliu sustiprintos chemiliuminescencijos metodu. Pagal jos . trukmę ir pagal tai, kad fenolinis antioksidanto vitamino E analogas TROLDX sulaiko du radikalus ( BARCLAY, L ir kiti, J.AM.CHEM.SOC. 10 6:2479-2481, 1984), apskaičiuojami stechiometriniai koeficientai. Gautieji rezultatai pateikiami lentelėje.

[0035] 1.4 —[ (3,4-dihidroksi-5-chlorofenil)metiliden] -2-tioksoimidazolidin-5-onas.

[0036] 2.5-[ (3,4-dihidroksi-5-cianofenil)metiliden] -2-tioksotiazolidin-4-ona"s.

[0037] 3.4-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2,5-imidazo'liridionas.

[0038] r

[0039] 4.5 —[ (3;4-aihidroksi-5-nitrofenil)metiliden]-2-tioksotiazolidin-4-onas.

[0040] 5.4-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden]-2-tioksoimidazolidin-5-onas.

[0041] 6.5-[ (3, 4-dihidroksi-5.-nitrofenil)metiliden] - 2, 4," J (1H,

[0042] 7.4-[ (3,4-dihidroksi-5-cianofenil)metiliden] -2-tioksoimidazolidin-5-onas.

[0043] Sekantys pavyzdžiai nušviečia ši, išradimą atitinkančių junginių gavimą.

[0044] 4-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2-•tįoksoimidazolidin-5-onas.

[0045] Tirpalas, savo sudėtyje turintis 2,9 g (0,025 mol) 2-tiohidantoino, 4,6 g 0,025 mol) 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,25 ml piperidino 50-tyje ml acto rūgšties šildomas 7-8 valandas 100°C temperatūroje.

[0046] f . į Kristalai nufiltruojami ir plaunami 2-propano litji.

[0047] Išeiga 5,0 g (71%), lydymosi taškas > 350°C (ski1 imas). • ,

[0048] 5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden} -2-tioksotiazolidin-4-onas.

[0049] Tirpalas, savo sudėtyje turintis 2,1 g (0,0157 mol) rodnnino, 2,76 g (0,015 mol) 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,15 ml piperidino 10-tyje ml acto rūgšties iildemii 7=1 valandas 100⁹C fe§mp§saefflf©ji» Ataušinus kristalai _filtanaejami is plaunami ,1= p^epaneliu, Išeiga 4,9 g (114), įytJymesi taškas > 3i0§@ ■

[0050] (skilimas),

[0051] Pavyzdys 3 ' *

[0052] 5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden],-tiazolidin-2,4-dionas.

[0053] Tirpalas, savo sudėtyje- turintis 0,59 g (0,005 mol) tiazolidin-2,4-diono, 0,92 g (0,005 mol) 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,05 ml piperidino 5-iuose ml acto rūgšties ' šildomas -7-8 valandas 80°C

[0054] ■temperatūroje. ' Kristalai- nufiltruojami ir plaunami etanoliu. Išeiga - 1,0 g (72%), lydymosi taŠKas - 295-298"C.

[0055] 5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2-aminotiazolidin-4-o'nas.

[0056] Tirpalas, savo sudėtyje turintis 0,58 g, (0,005 mol) 2-aminotiazolidin-4-ono, 0,92 g (0,-005 mol) 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,05 ml piperidino 5-iuose ml acto rūnšties šildomas 24 valandas 100°C temperatūroje. Gautasis produktas filtruojamas ir plaunamas etanoliu. Išeiga - 1,2 g (86%), lydymosi-taškas - 250°C (skilimas).

[0057] 5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -4-tioksotiazolj.din-2-onas.

[0058] Tirpalas, savo sudėtyje turintis 0,67 g (0,005 mol) 4-tioksotiazolidino-2-ono, 0,92 g (0,005 mol) 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,05 ml • piperidino 10-tyje _ml acto rūgšties šildomas 8 valandas 100°C ' temperatūroje. Gautasis produktas filtruojamas ir plaunamas 2-propanoliu. Išeiga - 1,14 g (76,5%), lydymosi taškas > 350^ŪC (skilimas).

[0059] 5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -3-metil-2-etioksotiazolidin-4-onas.

[0060] Tirpalas, savo sudėtyje turintis 0,74 g- (0, 005 mol) 3-metil-2-tioksotiazolidin-4-ono, 0,92 g (0,005 mol) 3;4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido, 0,35 ml piperidino 10-. tyje ml acto rūgšties šildomas 8 valandas 100°C temperatūroje. Gautasis prodūktas filtruojamas ir plaunamas 2-propanoliu. Išeiga - 0,87 g (56%), lydymosi taškas -274-276°C.

[0061] 5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2,4,6 (1H, 3H, 5H)-pirim_^din-trionas.

[0062] Į tirpalą, susidedanti iš 1,28 g (0,01 mol) barbiturinės rūgšties ir 1,83 g (0,01 mol) 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido 20-tyje ml 2-propanolo palaipsniui. įpilama 5,0 ml tionilo chlorido. Mišinys maišomas 100 valandų kambario temperatūroje. Gautasis produktas filtruojamas, plaunamas' 2-propanoliu ir perkristalizuoj amas iš acto rūgšties. Išeiga - 1,28 g (44%),. lydymosi taškas - 269-272°C.

[0063] 4-[ (3, l-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden]-2,5-imidazolidindionas'.

[0064] Tirpalas, savo sudėtyje turintis 0,65 g hidarttoijio, 0,92 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,15 g amonio acetato 15-oje ml acto rūgšties virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu per naktį. Gautasis produktas filtruojamas ir plaunamas acto rūgštimi bei 2 - propanoliu. Išeiga - 0,56 g (42%), lydymosi taškas > 350°C.

[0065] 5-[ (3,4—dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -4-tiokso-2-oksazolidinonas. - .

[0066] .Tirpalas, susidedantis iš 0,25 g 4-tiokso-2-oksazolono, 0,38 g 3,4-dihidroksi-5-nitrobenzaldehido ir 0,1 ml piperidino 5-iuose ml acto rūgšties šildomas per nakti, 100°C temperatūroje. Gautasis produktas filtruojamas ir

[0067] plaunamas acto- rūgštimi. Išeiga 0,05 g, lydymosi;

[0068] . Pavyzdys 10 •

[0069] 4-[ (3, 4-dihidroksi-5-cianofenil)metiliden] -2-tioksoimidazolidin-5-onas.

[0070] Tirpalas, susidedantis iš 0,58 g tiohidantoino, 0,82 g 3,4-dihidroksi-5-cianobenzaldehido ir 0,1 ml piperidino 10-tyje ml acto rūgšties šildomas 4 valandas 100°C temperatūroje. Gautasis' produktas filtruojamas ir plaunamas eteriu. Išeiga - 0,51 g, lydymosi taškas -

[0071] 210-213°C. '

[0072] r

[0073] Pavyzdys 11

[0074] 5-[ (3,4-dihidroksi-5-cianofenil)metiliden] -2-tioksotia.zolidin-4-onas.

[0075] Tirpalas, susidedantis iš 0,-61 g rodanino, 0, 12 g 3,4-dihidroksi-5-cianobenzaldehido ir 0,1 g piperidino 10-tyje ml acto rūgšties šildomas 4 valandas 100°C temperatūroje. Gautasis produktas filtruojamas ir plaunamas 2-propanoliu. Išeiga - 0,35 g, lydymosi taškas > 350°C.

[0076] 4-[ (3, 4-diiiidroksi-5-chlorofenil) metiliden] -2-tioksoimidazolidin-5-onas.

[0077] Tirpalas, susidedantis iš 1,16 g tiohidantoino, 1,72 g 3,4-dihidroksi-5-chlorbenzaldehido ir 0,2 ml piperidino 20-tyje._,ml acto rūgšties šildomas 4 valandas 100°C temperatūroje. Gautasis produktas filtruojamas ir plaunamas eteiiu. Išeiga - 1,0 g, lydymosi taškas - 303-304°C. ^

[0078] 5-[ (3,4-dihidroksi-5-chlorfenil)metiliden] -tiazolidin-2,4-dionas.

[0079] Tirpalas, 'susidedantis iš 1,33 g tiazolidin-2,4-diono, 1,72 g 3,4-dihidroksi-5-chlorbenzaldehido ir 2 ml piperidino 20-tyje ml acto rūgšties šildomas 5 valandas 100°C temperatūroje. Išeiga - 1,9 .'g (70%), lydymosi taškas - 299-301°C.

[0080] 5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metil] - (1H, 3H, 5H) piridin-2, 4, 6-trionas

[0081] Į 5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)-metiliden] - (1H, 3H_*5H) pirimidiri-2,4,_'6-triono (pavyzdys 7) (1' g) suspensiją vandenyje (30 ml) palaipsniui supilamas natrio borohidrato (2 g) tirpalas vandenyje (10 ml). Tirpalas 10 minučių maišomas kambario temperatūroje, ir parūgštinamas 1N druskos rūgštimi. Gautasis produktas

Apibrėžtis

1. Junginys, atitinkantis bendrąją formulę 1

kurioje R_j reiškia elektroneigiamą pakaitą, toki,, kaip nitro, halogeno ar ciano gr-upė, o R₂ yra grupė, ; pasirinkta iš

i kur Xx, X₂, Y ir Z nepriklausomai yra deguonis, siera arba NR, kur R reiškia vandenili,, alkilo, cikloalkilo,aralkilo ar arilo grupę arba farmaciškai priimtiną jų druską arba esteri,.

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantisę tuo, kad R_x yra ciano grupė. •-

3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantistuo, kad_'R_x yra nitro grupė. filtruojamas ir plaunamas vandeniu. Išeiga - 0_r7 g, lydymosi taškas - 263-266°C.

4. "Junginys pagal 1 punktą, b e s i s ,k i r i a n t i s tuo, kad R_x yra halogeno grupė.

5 . Junginys pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad junginyje," kurio formulė 1, R2 yra grupė, išreiškiama formule la_^

kurioje tiek Xx, tiek X₂ yra NR, kur R reiškia vandenili, arba alkilą, Y - deguoni, arba sierą, o Z deguoni, arba' Sierą'. -.6. Junginys pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jis yra parenkamas iš grupės, susidedančios is4-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2-tioksoimįdazolin-5-ono, _'4-[ (3, 4-dihidrcksi-5-chlorfenil)metiliden] -2-. tioksoimidazolidin-5-ono bei₄-_[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2,5-imidazo t l■ idindiono.

.6. Junginys pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jis yra parenkamas iš grupės, susidedančios is4-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2-tioksoimįdazolin-5-ono, _'4-[ (3, 4-dihidrcksi-5-chlorfenil)metiliden] -2-. tioksoimidazolidin-5-ono bei₄-_[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2,5-imidazo t l■ idindiono.4-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2-tioksoimįdazolin-5-ono, _'4-[ (3, 4-dihidrcksi-5-chlorfenil)metiliden] -2-. tioksoimidazolidin-5-ono bei. tioksoimidazolidin-5-ono bei₄-_[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2,5-imidazo t l■ idindiono.

7, 4-[ (3,4-dihidroksi-5-cianofenil)metiliden] -2-tiokso-imidazolidin-5-onas arba farmaciškai priimtina jo druska ar esteris..

8. Junginys pagal vieną iš 1-4 punktų, besiski-, r i a n t i s tuo, .kad junginyje pagal formulę 1, R₂yra grupė, savo sudėtimi atitinkanti formulę la,

kurioje X_lf Y ir Z nepriklausomai yra deguonis ar siera, o X₂ yra NR, kur R reiškia vandenili, ar alkilą.

9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis pasirenkamas iš-grupės, susidedančios iš5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] - 2— tioksotiazolidin-4-ono,5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil^metiliden] —3— metil-2-tioksotiazoJidin-4-ono,5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] - tiazolidin-2,4-diono,5-[ (3,4-dihidroksi-5-chlorfenil)metiliden] - tiazolidin-2,4-diono,5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil) metiliden] -4-tiokso-2-oksazolidinono bei5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden]-4-_\_ioksotiazolidin-2-ono.

5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] - 2— tioksotiazolidin-4-ono,5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil^metiliden] —3— metil-2-tioksotiazoJidin-4-ono,5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] - tiazolidin-2,4-diono,5-[ (3,4-dihidroksi-5-chlorfenil)metiliden] - tiazolidin-2,4-diono,5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil) metiliden] -4-tiokso-2-oksazolidinono bei5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden]-4-_\_ioksotiazolidin-2-ono.

10. 5-[ (3, 4-dihidroksi-5-cianofenil)metiliden]-2r-tioksotiazolidin-4-onas arba farmaciškai priimtina _^ jo druska ar esteris.

11. Junginys, pagal vieną iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad junginyje, kurio formulė 1, R₂ yra grupė, savo sudėtimi atitinkanti formulę la,

kurioje Xi ir Z nepriklausomai yra deguonis ar siera, o Y ir X₂ reiškia NR, kur R yra vandenilis.

12. 5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2-aminotiazolidin-4-onas arba farmaciškai priimtina jo druska ar esteris. • '

13. Junginys pagal vieną iš 1-4 punktų, besi ski-ri '.'.ai n t i s tuo, kad junginyje, kurio formulė 1, R₂yra grupė, atitinkanti formulę la, kurioje R₂ yra

Y reiškia deguonį ar sierą, X_L reiškia NR, kur R yra vandenilis arba alkilas.

14. Junginys pagal 13 punktą,: besiskiriantis tuo, kad Y reiškia deguonį.

15. 5-[ (3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)metiliden] -2,4,6 (1H, 3H, 5H) pirimidintrionas arba farmaciškai priimtina jo druska ar esteris.

16. 5-[ (3, 4-dihidroksi-5-nitrofenil) metil] - (1H, 3H-, 5H)pirimidin-2,4,6 trionas arba farmaciškai priimtina jo druska ar esteris.

17. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus komponento ir farmaciškai priimtino nešėjo ar skiediklio, besiskirianti tuo, kad aktyvus komponentas yra junginys pagal bet kuri, iš 1-16 punktų.•18. Junginio, kurio formulė 1

kur 'oje R_į reiškia elektroneigiamą pakaitą toki,, kaip nitro, halogeno ar ciano grupė, o R₂ yra grupė, parinkta iš

kur Xu X₂, Y ir Z nepriklausomai yra deguonis, siera arba NR, kur R reiškia vandenili,, alkilo, cikloalkilo,ąralkilo ar arilo grupę, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad vykdo aldehido, kurio formulė 2

kur R_j turi aukščiau nurodytą reikšmę, kodensaciją su junginiais, kurių formulės 3 arba 4 ir turi aktyvią metileno grupę

•18. Junginio, kurio formulė 1

kur 'oje R_į reiškia elektroneigiamą pakaitą toki,, kaip nitro, halogeno ar ciano grupė, o R₂ yra grupė, parinkta iš

kur R_j turi aukščiau nurodytą reikšmę, kodensaciją su junginiais, kurių formulės 3 arba 4 ir turi aktyvią metileno grupę

kur X -., X ~ r Y ir Z turi aukščiau nurodytas reikšmeskurios metu susidaro junginys turintis formulę 1, o po to diguba anglies-anglies jungtis parodyta formulėje laf gali būti redukuojama, gaunant jungini,, išreikštą formule 1b.19. Junginio pagal bet kuri, iš 1-16 punktų panaudojimas medicininiam diagnozavimui arba gydymui chirurginiu arba terapiniu būdu. • •20. Junginio pagal bet kuri, iš 1-16 punktų panaudojimas lipidų peroksidacijos sukelto audinių pakenkimo gydymui. -21. Junginio pagal bet kuri, iš '1-16 punktų panaudojimas medikamenlų gamybai, skirtų lipidų peroksidacijos sukeltų audinių pakenkimo gydymui.22 v Junginio pagal bet kuri, iš 1-16 punktų panaudojimas j j i • j\.. i . i_ • _-j n • - j_ _• — J - artrito, vėžio, uždegiminio susirgimo, atmetimo reakcijos, po transplantavimo, išeminės ligos_' ar senėjimo gydymui.19. Junginio pagal bet kuri, iš 1-16 punktų panaudojimas medicininiam diagnozavimui arba gydymui chirurginiu arba terapiniu būdu. • •20. Junginio pagal bet kuri, iš 1-16 punktų panaudojimas lipidų peroksidacijos sukelto audinių pakenkimo gydymui. -21. Junginio pagal bet kuri, iš '1-16 punktų panaudojimas medikamenlų gamybai, skirtų lipidų peroksidacijos sukeltų audinių pakenkimo gydymui.22 v Junginio pagal bet kuri, iš 1-16 punktų panaudojimas j j i • j\.. i . i_ • _-j n • - j_ _• — J - artrito, vėžio, uždegiminio susirgimo, atmetimo reakcijos, po transplantavimo, išeminės ligos_' ar senėjimo gydymui.

LT3137B