[LT] Aprašoma formulės Het-NR-SO2-Ph2-A-Ph1(COOH)(OH) junginys ir šio junginio tautominė forma, druskos ir solvatai, C1-6 alkilo esteriai. Ph1 ir Ph2 yra benzolo žiedai su sąlyga, kad karboksilo ir hidroksilo grupės yra orto padėtyje viena kitai. Het apima pasirinktinai pakeistą heterociklio žiedą, į kurį įeina konjuguotos dvigubos jungtys ir jungtys su azotu į NR. Šis junginys yra charakterizuojamas tuo, kad A yra tiltelis, kuris yra atsparus redukcijai, nes jis nėra azoto, ir tuo, kad R yra vandenilis arba žemesnysis alkilas.@Į išradimą taip pat įeina šio junginio gavimo būdas. Junginiai tinka gydyti autoimununes ligas.
[EN]
[0001] Seniai žinoma, kad junginiai, kurie turi salicilo rūgšties struktūrą, sujungtą per -N=N-(=A-) tilteli,, kuris gali būti redukuojamas siekiant ji, suskaldyti, jungiantis su benzelsulfoninės rūgšties aromatiniu žiedu, kuri paeiliui turi amidintą amino grupę, prijungtą prie heterociklo žiedo, turinčio konjuguotas dvigubas jungtis, pasižymintys terapiniu poveikiu prieš neišreikštą kolitą, reumatini, artritą ir kitas ligas, kurios laikomos autoimuninėmis.
[0002] Žiūr., pvz., Askelof ir kt., US-A 2 396 145; Agback and Lindblom, US-A-3 915 951; T. Pullar: Br. J. Clin Pharmacol, t. 30, p. 501-510 (1990); I. G. Tumanova, Ia, Sigidin: Ter-Arkh., t. 59, p. 80-83 (1987); S. Pacheco, K. Hillier, G. L. Smith, Brazilian J. Med. Biol. Res., t . 23, p. 1323-34 (1990) ir Astbury, J. Hill, J. R. Lowe, D. Campbell, H. A. Bird, British J. Reumatology, t. 29, p. 465-467 (1990). Autoimuninės ligos yra aprašytos ir jų pavyzdžiai pateikti, tarp kitų, I. Roitt. J. Brostoff. D. Male: Immunology. 2 leid. 1989.
[0003] Geriausiai žinomas- 4^<?inys, turintis aukščiau paminėtą terapini, poveiki,, yra sulfasalazinas. Nors sulfasalazino anologai buvo aprašyti, nė vienas dar jų netapo paplitusiais vaistais.
[0004] Sulfosalazinas yra kliniškai veiksmingas gydant autoimunines ligas, tokias kaip, pvz., reumatinis artritas, neišreikštas kolitas, ankilozės spondilitas, reaktyvus artritas, psoriazė ir psoriazės artritas. Žiūr., pvz., D. R. Porter ir H. A. Capell: Bailliers Clin. Rheumatol., t.4, p. 535-551 (1990); M. B Ferraz, P. Tuowell, C. H. Goldmith ir E. Atra: J. Rheumatol., vol. 17, p. 1482-1486 (1990); A. K. Guotą, N. Ellis, M. t. Sieoel, E. A. Duell, C. E. M. Griffiths, T. A. Hamilton, B. J. Nickoloff ir J. J. Voorthees: Arch.
[0005] Dermatol. t. 126, p. 487-493 (1990); G. Watkinson:
[0006] Vaistai, kurie dažniausiai paskiriami gydant reumatinį artritą, yra priešuždegiminiai vaistai, taip vadinami nesteroidiniai priešuždeagiminiai vaistai (NPV). Manoma, kad šie vaistai veikia prieš ligos simptomus. Iš kitos pusės, sulfasalazinas yra klasifikuojamas kaip ligos modifikatorius. Tai pačiai vaistų grupei priklauso aukso druska, penicilinas, chlorochinas ir imunoslopinantys vaistai metotreksatas, azatioprinas. ir ciklofosfamidas, visi turintys radikaliai skirtingas stuktūras.
[0007] Yra visa eilės farmakologinių modelinių sistemų, skirtų vaistų, kurie potencialiai naudotiai# autoimuninių ligų
[0008] gydymui, įvertinimui. Viena svarbiausių NPV savybių tokiose sistemose yra jų sugebėjimas stabdyti prostoglandino sintezę ir su ja susijusį biologinį poveikį.
[0009] Sulfasalazinas radikaliai nukrypsta nuo aktyvaus NPV pavyzdžio tokiose modelinėse sistemose tiek kliniškai, tiek eksperimentiškai. Sulfasalazinas buvo charakterizuotas eilėje modelių, kurie priimti kaip tinkami aprašyti ligos modifikatoriaus veiksmingą komponentę. Pvz., buvo parodyta, kad imunokompoftentės ir uždegiminių ląstelių aktyvacija yra veikiamos sulfosalazino, kadangi jis stabdo T-limfocitų aktyvaciją bei vešėjimą ir taip pat granulocitų aktyvaciją ir mediatorių išlaisvinimą.
[0010] Klinikinis sulfasalazino poveikis, gydant neišreikštą kolitą, buvo priskiriamas 5-aminosalicilo rūgščiai, kuri sudaroma motininės molekulės redukciniu suskaidymu storojoje žarnoje. Tuo pačiu metu sudaromas sulfapiridinas. Gydant kitas autoimunines ligas, tokias kaip, pvz., reumatinis artritas, manoma, kad veiksminga komponentė yra sveika sulfasalazino molekulė arba išlaisvintas sulfapiridinas arba, kas labiausiai tikėtina, abi komponentės. Manoma, kad antriniai sulfasalazino poveikiai yra susiję su sulfapiridino išlaisvinimu.
[0011] Mes dabar atskleidėme naują sulfasalazino analogų tipą, kuris rodo gerą biologinį tinkamumą ir poveikį modeliuose, kurie naudojami autoimuninių ligų, tokių kaip, pvz., reumatinis artritas ir neišreikštas kolitas, tyrimuose. Analogai turi anksčiau aprašytą struktūrą, tik azo grupė (A) pakeičiama tilteliu, kuris yra atsparus hidrolizei ir/arba redukcijai in vivo, pvz., storojoje žarnoje. Tokie junginiai yra nauji. Tuo būdu, plačiausia prasme išradimas skirtas junginiams, turintiems I struktūrą
[0012]
[0013] ir tautomerinėms formoms, druskoms ir solvatams bei alkilo esteriams su 1-6 anglies atomais karboksilo grupėje. —
[0014] Aukščiau užrašytoje I-oje struktūroje Het yra heterociklo žiedas pagal ankstesnį aprašymą; Ph1 yra benzolo žiedas; Ph2 (COOH) (OH) yra benzolo žiedas su karboksilo arba hidroksilo grupėmis orto padėtyje viena kitai; R yra vandenilinis arba žemesnis alkilas (Cx.6) . Het, Ph1, Ph2 (COOH) (OH) ir tiltelis A gali būti pakeisti.
[0015] Šie junginiai yra charakterizuojami tuo, kad A yra tiltelis, atsparus hidrolizei ir/arba redukcijai biolginėse sistemose. A geriau yra tiesi anglies grandinė, turinti daugiausiai tris danglies atomus (-C-C-C-), kurie apima anglis-anglis vienintelę, dvigubą
[0016] arba trigubą jungtį, gali būti kartu su okso-pakaitalu (=0) ant vieno iš anglies atomų grandinėje. "Atsparus hidrolizei ir/arba redukcijai" reiškia, kad A neturi azoto-azoto jungties, tokios kaip azo ir gal būt taip pat hidrolizei neatsparaus esterio ir amido jungčių, kaip rišančios struktūros tarp Ph 1 ir Ph 2.
[0017] Specifiniuose įgyvendinimuose Ph1 = 1,4 -arba 1,3 - pakeistas benzolas, ir Ph2 (COOH) (OH) yra orto-karboksi-hidroksi pakeistas fenilas, kuris gali būti toliau pakeistas halogenu arba žemesniu alkilu (Ci-Cg), geriau metilu jo 3, 4 arba 6 pozicijoje. -A- yra -C=C-, CH=CH-, -CH2=CH2-, -C0-CH=CH-, -CH=CHC0-, CH2C0-.
[0018] Specifiniuose išradimo junginių įgyvendinimuose heterociklo žiedas, esantis Het, yra penkių arba šešių narių, turintis atitinkamai dvi arba tris konjuguotas dvigubas jungtis. Heterociklo žiedas, esantis Het, gali būti įjungtas į monociklinę arba biciklinę struktūrą. Geriau, kai Het- yra
[0019]
[0020] kur bendri gretimi vandenilio atomai, pažymėti pastorinta (H) gali būti poromis pakeisti su -CH=CH-CH=CH- taip, kad sudarytų biciklinę struktūrą.
[0021] R yra vandenilis arba žemesnis alkilas (C^g), geriau vandenilis arba metilas.
[0022] R1,R2,R3 yra pakaitalai prie anglies atomų, esančių Het'. Grupės gali būti vandenilis, žemesnis alkilas ( Cx.
[0023] 6), halogenas, hidroksi, ciano,- karboksi, žemesnis
[0024] alkoksi (Ci.g) , benziloksi, žemesnis acilas (C1- 7) t įskaitant acetilą, benzoilą, fenilą, benzilą ir t.t., kuriame bet kuris pasirodantis bemano žiedas gali būti pakeistas.
[0025] Šio išradimo aprašymo aprašomojoje dalyje ir išradimo apibrėžtyje žemesnis alkilas ir žemesnis acilas reiškia grupes, sudarytas iš atitinkamai 1-6 ir 1-7 anglies atomų, pasirinktinai pakeistų minėtais pakaitalais.
[0026] A yra - C=C~, gali būti žemesnis alkilas, pakeistas trans- arba cis-CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CHCH-CO-, - C0-, -CH2-CO-, -CH2-, geriau -C=C- arba trans-CH=CH-;
[0027] Ph yra C6H2R4, kur R4 yra vandenilis, halogenas arba žemesnis alkilas, geriau vandenilis arba metilas; ir jo tautomerlnės formos arba druskos su šarminiais metalais, geriau natriu, kalciu arba magniu, arba su farmaciškai priimtinais aminais, tokiais kaip kristalo solvatai, kurie apima farmaciškai priimtinus tirpiklius, tokius kaip, pvz., vanduo, acetonas ir etanolis bei jų farmaciniai mišiniai.
[0028] Šis išradimas taip pat skirtas junginio kaip vaisto panaudojimui, pirmiausia autoimuninių ligų gydymui analogiškai sulfasalazino panaudojimui ir taip pat potencialiai kitose uždegiminėse aplinkybėse. Kiti išradimo aspektai apima junginių gavimą ir farmacinių mišinių, susidedančių iš minėtų junginių ir skirtų žemiau paminėtiems medicininiams paskyrimams, pagaminimui.
[0029] šio išradimo junginiai turi imunomoduliacinį poveiki, biologinėse sistemose, pvz., slopinant imunokomponentės ir uždegiminės ląstelės aktyvaciją, ir jų farma-kologiniai rodikliai yra panašūs į sulfasalazino, bet dažnai, išradimo junginiai yra veiksmingesni. Todėl išradimo junginiai yra potencialūs vaistai gydyti tokias autoimunines ligas, kaip reumatinis artritas, neišreikštas kolitas, ankilozės spondilitas, reaktyvus artritas, psoriazė, psoriazės artritas, Morbus Crohn, išsėtinė sklerozė, 1 tipo diabetas, sklerodermija, nėštumo miastenija, Sjogrens sindromas, sisteminė raudonoji vilkligė ir chroninė astma. Išradimo junginiai gali būti, suprantama, panaudoti taip pat kitų ligų gydymuiT—"ypač tu ligų, kurios turi imunologinę komponentę, nepriklausomai nuo to, ar tie junginiai medicinos mokslui yra žinomi, ar ne.
[0030] Kadangi nauji*-junginiai dėl savo ypatingos prigimties negali sudaryti sulfapiridino arba kito toksinio anologo, ypatingai tikėtina, kad jie neturi pašalinio poveikio dėl laisvo sulfapiridino. Mūsų eksperimentai parodė, kad šio išradimo junginių biologinis tinkamumas laboratoriniams gyvulėliams dažnai daug didesnis negu sulfasalazino ar jo analogų.
[0031] Susumuojant tai, kas pasakyta, nauji junginiai turėtų pasirodyti labai naudingi kaip vaistai autoimuninių
[0032] ligų gydymui. Nauji išradimo junginiai gali būti pagaminti keliais būdais.
[0033] Vienas būdas yra II junginio reakcija su III junginiu:
[0034] kur R, Rl, R2r' R3,' RĄ,' Ph1 ir Het' yra tie patys aprašyti anksčiau, R5 yra vandenilis arba geriau žemesnis alkilas, turintis daugiausia šešis anglies atomus, X ir Y poromis yra -C=CH ir Zx~; -Z1 ir HC=C-; -CH=CH2- ir Zx-; - Zį ir -CH=CH2; -CO-CH3 ir HCO-; -COH ir CH3-CO-; - CH2COZ2 ir H-; -CHO ir Z3CH2~; -GH2Z3 ir HCO-; kur ZL yra bromas arba jodas, Z2 yra halogeaas geriau chloras ir Z3 yra fosforoorganinio Witting'o tipo junginio liekana, pvz., trifenil-fosfonio grupė arba dialkilfosfonato grupė.
[0035] II ir III junginiai yra sujungiami tarpusavyje žinomu būdu, be to, kai R5 yra žemesnis alkilas, sujungimo produktas yra hidrolizuojamas, geriau dalyvaujant šarminio metalo hidroksidui, tada produktas yra rūgštinamas ir išskiriamas.
[0036] Kai X irY yra -CH=CH ir Z? arba Zx ir HC=C-, * anksčiau minėtas sujungimo procesas yra geriau įvykdomas taip vadinama Heck'so reakcija, reiškiančia paladžio junginio ir vario junginio katalizę, dalyvaujant bazei ir tirpikliui. Tinkami paladžio junginiai yra dichlorobis (trifenilfosfino) paladis, dichlorobis [ tris(2-metilfenil)] paladis arba tetrakis-(trifenilfosfino) paladis . Tinkamas paladžio junginys gali būti gautas in situ, panaudojant, pvz., paladžio chlo,ridą arba paladžio acetatą kartu su trifenilfosfinu, tris-(2-metilfenil)fosfinu arba 1,3-bis(difenilfosfino)pro-panu ir 1.1. Tinkami vario junginiai yra vario (I) jodidas ir vario (I) bromidas. Tinkamos bazės yra aminai, geriau tretiniai aminai, tokie kaip, pvz., trietilaminas arba tributilaminas arba kitos neorganinės arba organinės bazės, tokios kaip, pvz., natrio hidrokarbonatas arba natrio acetatas. Tinkami tirpikliai yra, pvz., N,N-dimetilacetamidas, N,N-dimetilformamidas, etanolis, acetonas, tetrahidrofuranas, dioksanas, toluenas ir t.t., dar geriau N<N-dimetilacetamidas.
[0037] Kai X ir Y yra -CH=CH2 ir Z? arba Zi ir -CH=CH2, kaip anksčiau paminėtą sujungimą geriau įvykdyti taip vadinama Heck'so reakcija, reiškiančia paladžio junginio katalizę, dalyvaujant bazei ir tirpikliui. Tinkami paladžio junginiai yra dvivalentės neorganinės ir organinės paladžio druskos, pvz., paladžio (II) chloridas ir paladžio (II) acetatas. Šios druskos gali būti stabilizuotos su įprastais ligandais, tokiais kaip, pvz., trifenilfosfinas, pvz., dichlorobis(trifenilfosfino)paladžio pavidalu. Alternatyviai gali būti panaudotas nulinio valentingumo paladžio junginys, toks kaip, pvz., bis(dibenžilideno acetono)paladis arba tetrakis(trifenilfosfino)paladis. Tinkamos bazės yra tretiniai aminai, tokie kaip, pvz., trietilaminas arba neorganinės bazės, tokios kaip natrio hidrokarbonatas arba natrio acetatas. Tinkami tirpikliai yra, pvz., N,N-dimetilacetamidas, N,N-dimetilformamidas, toluenas, tetrahidrofuranas, dioksanas, acetonas ir t.t.
[0038] Nors formulės (R1,R2,R3) -Het' -NR-SC^-Ph1-^ junginys, kurioje X yra etenilas, gali būti gautas keliais būdais, kiekvienu žinomu per se, ši, jungini, geriau gauti, paveikiant formulės (R1# R2, R3) -Het' -NR-S02-PH1-X jungini,, kurioje X yra bromas arba jodas, etilenu, dalyvaujant katalitiniam paladžio junginio kiekiui, bazei ir tirpikliui, kur katalizatoriai ir tirpikliai yra panašaus tipo kaip naudojami reakcijoje tarp II ir III. Kitas būdas apima dalini, atitinkamą etinilo junginio redukciją dujiniu vandeniliu, dalyvaujant katalizatoriui, tinkamam šiam tikslui.
[0039] II formulės junginys, kurioje X yra bromas arba jodas, yra sintetinamas žinomu būdu, pvz., paveikiant atitin-kamą halogenbezensulfonilchloridą atitinkamu heterocikliniu aminu, dalyvaujant bazei, pvz., piridinui arba heterocikliniam aminui dar papildomai.
[0040] Kai X ir Y II ir III formulėse yra atitinkamai -CO-CH3 ir HCO- arba -CHO ir CH3-CO-, aukščiau paminėtas sujungimas yra atliekamas žinomu būdu, dalyvaujant tirpikliui ir baziniam arba rūgštiniam kondesacijos agentui. Tinkamos bazės yra, pvz., natrio hidroksidas arba kalio hidroksidas. Tinkamos rūgštys yra stiprios mineralinės rūgštys, tokios kaip druskos rūgštis arba sieros rūgštis. Tinkami tirpikliai yra vanduo, žemesni alkoholiai arba jų mišiniai. II formulės junginys, kur -X yra -CO-CH3 arba -CHO, yra gaunamas žinomu būdu, pvz., paveikiant atitinkamą formilbenzensulfonil-chloridą arba acetilbenzensulfonilchloridą atitinkamu heterocikliniu aminu, dalyvaujant bazei, pvz., piridinui arba dar papildomai heterocikliniam aminui.
[0041] Kai -X ir Y- II ir III junginyje atitinkamai yra - CH2COZ2 ir H-, reakcija įvykdoma žinomu būdu, esant Fridel-Craft1so sąlygoms, dalyvaujant Lewis'o rūgščiai, geriau aliuminio chloridui inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip, pvz., chlorintas angliavandenis. II junginys, kur -X yra -CH2COZ2, gaunamas žinomu būdu, pvz., paveikiant atitinkamą alkoksikarbonilbenzen-sulfonilchloridą su atitinkamu heterocikliniu aminu, dalyvaujant bazei, pvz., piridinui arba heterocikliniam aminui dar papildomai, po ko tarpinis aminas yra hidrolizuojamas į atitinkamą anglies rūgštį, ir ši rūgštis yra halogenizuojama žinomu būdu, pvz., paveikiant su tionilchloridu arba fosforo halogenidu.
[0042] Kitas būdas yra paveikti IV formulės junginį su V-tos formulės junginiu
[0043]
[0044] kur ,Het', Ph1, R, Rlf R2, R3, R4 ir R5 turi tą pačią prasmę kaip aukščiau ir R6 yra žemesnis acilas, geriau acetilas arba alifatinės ar aromatinės sulforūgšties lliekana, geriau metilsulfonilas arba p-toluensul-fonilas, dalyvaujant bazinės kondensacijos agentui ir tirpikliui, kur bazinės kondensacijos agentas gali būti papildomai IV junginys arba geriau, kai organinė bazė, pvz., piridinas, po to gautas tarpinis junginys yra paveikiamas šarmais katalizuojama hidrolize, geriau, kai reaguoja su šarminio metalo hidroksidu vandenyje.
[0045] Aukščiau paminėtas V formulės junginys yra pagaminamas žinomu būdu, paveikiant" atitinkamą sulforūgštį arba jos šarminio metalo sulfonatą su tinkamu chloruojančiu agentu, geriau tionilchloridu, dalyvaujant N,N-dimetilformamidui. Sulforūgštis yra pagaminama žinomu būdu pagal kuri, nors vieną iš aukščiau paminėtų bendrų būdų, geriau paverčiant atitinkamą etinilą etinilarilo jungini, su ariljodidu ar arilbromidu. Trečias junginio pagal šį išradimą pagaminimo būdas yra tiltelio A išradimo junginyje arba jo tarpinio produkto, aprašomo VI formule (žemiau), transformacija į kitą tiltelį žinomu būdu, galima su po to einančia tarpinio produkto transformacija į galutinį produktą.
[0046] Vienas tokių būdų pavyzdys apima vandens pridėjimą į VI formulės junginį
[0047] kur R, RlfR2,R3,Het', Ph1,^ yra tie patys, kaip aukščiau, R7 yra vandenilis arba R5, kur R5 yra toks pat kaip aukščiau, R8 yra vandenilis arba R6, kur R6 turi tą pačią reikšmę, kaip aukščiau, ir -A- yra -C=C-. Galutinis junginys aprašomas VI formule su A=-CH2CO-. Vandens prijungimas prie trigubos jungties vyksta dalyvaujant mineralinei rūgščiai arba stipriai organinei rūgščiai, geriau skruzdžių rūgščiai, pasirinktinai dalyvaujant metalo druskoms, pvz., gyvsidabriui as paladžiui su po to einančia šarmine hidrolize, kai R7 ir/arba R8 yra ne vandenilis, Kitas metodas redukuoti VI formulės jungini, kur R, Rx, R2, R3, Het', Ph1, R4,R7 ir R8 yra tie patys, kaip aukščiau ir -A- yra CH2CO junginį, kuriame -A- yra -CH2CHOH-, ir tada paverčiant šį junginį su mineraline rūgštimi taip, kad pašalintume vandenį ir sudarytume junginį, kur -A- yra -CH=CH-, su po to einančia šarmine hidrolize, kada R7 ir/arba R8 yra ne vandenilis.
[0048] Trečias būdas yra —redukuoti VI formulės junginį, kur R, Rj_, R2, R3, Het', Ph1, R,j,R7 ir R8 yra tie patys, kaip aukščiau ir -A- yra -C=C- arba -CH=CH-, į atitinkamą junginį, kuriame -A- yra -CH2=CH2-, katalizaciniu hidrinimu žinomu būdu, po to einančia šarmine hidrolize, kai R7 ir/arba R8 yra ne vandenilis. Kai išradimo junginys yra druska, junginys yra gaminamas, pvz., pirmiausia paruošiant atitinkamą rūgštį ir tada paveikiant šią rūgštį su atitinkamą ankstesne druska, pvz., metalo hidroksidu arba organiniu aminu, dalyvaujant tirpikliui, geriau vandeniui arba vandens ir vieno ar daugiau organinių tirpiklių mišiniui, arba galima tiktai dalyvaujant organiniam tirpikliui. , Kai druska nėra lengvai tirpstanti naudojamame tirpiklyje, geriau leisti druskai kristalizuotis iš tirpiklio ir atskirti ją filtracija ar kokiu nors panašiu procesu. Kai ši nelengvai tirpstanti druska yra šarminio metalo druska, geriau natrio arba kalio, galutinė hidrolizė, taikoma pašalinti apsaugines grupes, gali būti atliekama taip, kad sintezės mišinys būtų neutralizuotas ir reikiama druska iškristalizuota tiesiai iš mišinio. Jei druska yra reliatyviai tirpi naudojamame tirpiklyje, druską geriau pagaminti, paveikiant ekvimoliariniais kiekiais, po to pašalinant tirpiklį garinimu.
[0049] Kai kuriais atvejais galima junginiui sudaryti atskirą solvatą su tirpikliu. Tokie solvatai, kurie turi minėtus tirpiklio kiekius, taip pat įtraukti i, ši, išradimą, kai naudojami tirpikliai yra farmaciškai . priimtini, tokie kaip, pvz., vandyo. acetonas arba etanolis. Toks solvatas pagaminamas kristalizuojant iš naudojamo tirpiklio, galima mišinyje su kitais tirpikliais. Kristalizacija gali būti atlikta, rūgštinant tirpią junginio druską, dalyvaujant solvatą sudarančiam tirpikliui.
[0050] Šis išradimas taip pat apima vaistines kompozicijas, i, kurias įeina I formulės junginys, skiriamas daugiausiai vartojimui per burną, galima mišinyje su organiniu arba neorganiniu inertiniu nešikliu, tinkamu praryti, ir/arba kitais bendrai priimtais priedais. Vaistinė kompozicija gali būti, pvz., tabletės, žirnelių kapsulės pavidalo, gali būti su apvalkalu, arba gali būti tirpalai ir suspensijos, susidedantys iš išradimo junginių. Vaistinę kompoziciją gali pagaminti žinomu būdu asmuo, kompetentingas šioje srityje, sumaišant I formulės junginį su reikiama nešančia medžiaga ir/arba tolesniais piedais ir paverčiant šį mišinį į reikiamą galeninį pavidalą pagal ankstesnį aprašymą. Tirpalai,ir suspensijos yra paruošiami žinomu būdu, panaudojant farmaciškai priimtinus priedus. Dozavimas pritaikomas
[0051] prie individualios situacijos reikalavimų ir norų, nors 50-2000 mg per dieną dozavimas suaugusių pacientų atveju gali būti paminėtas kaip bendras paskyrimas.
[0052] Visų galutinių junginių tapatybė buvo patvirtinta jų BMR spektrais, o jų grynumas - plono sluoksnio chromatografija (PSC) arba skysčio chromatografija. BMR protono spektrai buvo užrašyti 500 MHz spektrometru deuteruotame dimetilsulfokside kaip tirpiklyje, . jei nenurodyta kitaip. BMR cheminis poslinkis yra pateiktas m.d.
[0053] 1 pavyzdys
[0054] 2- Hidroksi- 5[[ 4-[( 2- piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgš ti s
[0055] Į metil 2-hidroksi-5-jodobenzoato (275 g, 0,92 mol) sausame trietilamine (2000 ml) tirpalą pridėta dichlorbis(trifenilfosfino)paladžio (3 g, 0,004 mol) ir vario (I) jodido (1,6 r, 0, 008 mol). Su azotu ' iš šio mišinio buvo pašalintas oras. Švirkštu buvo pridėta trimetilsililacetileno (100 g, 1,0 mol), ir reakcijos mišinys buvo pašildytas iki 50°C. Po 30 minučių susidarė didelio tūrio amino hidrojodido nuosėdos ir po 2 valandų, pagal PSC, reakcija buvo pasibaigusi. Mišinys nufiltruotas ir filtratas išgarintas vakuume. Likutis išgrynintas sausa blykstės chromatografija ant silikagėlio panaudojant toueną kaip eliuentą. Išeiga 211 g (92%).
[0056] Metil 5-[ (trimetilsilil)etinil-2-hidroksibenzoato (100 g, 0,57 mol) ir kalio fluorido dihidrato (150 g, 1,59 mol) mišinys 600-tuose ml DMF(angl.) 4 valandas maišomas kambario temperatūroje. Tirpalas ekstrahuotas eteriu (3x400 ml), ir sumaišyti eterio ekstraktai buvo išplauti 1 M HC1 (2x200 ml) bei vandeniu (2x100 ml) . Eterio sluoksnis buvo išdžiovintas su Na2S04 ir išgarintas iki sausumo. Išeiga 66,5 g (93%) .
[0057] 4-Jodo-N-(2-piridinil)benzensulfonamidas
[0058] 4-Jodo-benzensulfonilchlorido (52,3 g, 0,17 mol) ištirpinta dichlorometane (300 ml) ir pridėta 2-aminopiridino (65 g, 0,69 mol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 3 dienas, išplautas 2 M sieros rūgšties (2x200 ml) ir vandeniu (100 ml), išdžiovintas Na2S04 ir išgarintas^iki sausumo. Išeiga 46,9 g (76%).
[0059] Metil 2-hicTroksi-5[ [ 4[ (2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] -benzoatas
[0060] 4-Jodo-N-(2-piridinil)benzensulfonamidas (35 g, 97 mmol) ištirpintas trietilamino ir tętrahidrofurano (750 + 750 ml) mišinyje. Azotu iš mišinio pašalintas oras ir pridėta dichlorobis(trifenilfosfino)paladžio (1.2 g, 1.7 mol) bei vario (I) jodido (0.6 g, 3.4 mmol). Po to pridėta metil-5-etinil-2-hidroksibenzoato (23 g, , 130 mmol). Mišinys šildomas iki 60°C 4 valandas, išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpintas chloroforme (1000 ml)
[0061] ir išplautas vandeniu (3x200 ml), po to išdžiovintas MgS04. Tirpiklis išgarintas vakuume. Išeiga 31 g (77%). Produktas gali būti išgrynintas blykstės chromatografija ant silikagėlio, naudojant chloroformą kaip eliuentą.
[0062] 2-Hidroksi-5[ [ 4[ (2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] -benzoinė rūgštis 1 d pavyzdžio esteris (23.7 g, 58 mmol) ištirpintas 1 M NaOH (190 ml) ir deflegmuojamas 6 valandas. Atšaldytas tirpalas parūgštinamas su papildomais 6 M HCl. Susidariusioms nuosėdoms leista stovėti 2 valandas, tada jos nufiltruotos ir išplautos vandeniu.(3x300 ml). Baltas produktas buvo išdžiovintas 60°C temperatūroje vakuume. Išeiga 21.7 g (95%).
[0063] ^-BMR: Spino sistema A:5 7 . 00 (d) , 7 . 66 (dd) , 1. 95 (d) :
[0064] Spino sistema B:5 7.66(d, 2H), 7.87(d,2H) :
[0065] Spino sistema C:8 7.18(d),7.73(ddd), 6.84(dd),7.96(dd): (=piridino žiedas).
[0066] 2 pavyzdys
[0067] 2- Hidroksi- 5[[ 4-( 3- raetil- 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
[0068] 2a pavyzdys
[0069] Šis junginys sintetinamas iš esmės taip pat, kaip atitinkamas 1 c pavyzdžio junginys. Išeiga 76%.
[0070] Metil 2-hidroksi-5[ [ 4-(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
[0071] Šis junginys sintetinamas iš esmės taip pat, kaip atitinkamas 1 d pavyzdžio junginys. Išeiga 76%.
[0072] 2c pavyzdys
[0073] 2-Hidroksi-5[ [ 4-(3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] ėtinil] benzoinė rūgštis
[0074] Šis junginys sintetinamas iš esmės taip pat, kaip atitinkamas 1 d pavyzdžio junginys. Išeiga 24.7 g (85%).
[0075] lH-BMR: Spino sistema A:S 7.04(d), 7.70(dd),8.00 (d):
[0076] Spino sistema B:5 7.70 (d, 2H),7.96 (d,2H) :
[0077] Spino sistema C:5 7.66(d,platus),6.83(s,platus) , 7 .84 (s,platus) : (=piridino žiedas).
[0078] Spino sistema D:8 2.15(s):(=metilo grupė)
[0079] Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams.
[0080] 3 pavyzdys
[0081] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 2- piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0082] Metil 5-etinil-2-hidroksibenzoatas (8 g, 45.4 mmol), gautas pagal 1 b pavzdi,, ištirpintas dietilo eterio ir petrolio eterio mišinyje (200 + 200 ml) hidrinimo kolboje. Buvo pridėtas chinolinas (1.7 ml) ir paladis/CaC03, apnuodytu Pb (Lindlar katalizatorius; 200 mg), ir kolba pritvirtinta prie atmosferos slėgimo hidrinimo aparato. Mišinys maišomas 2 valandas kambario temperatūroje, iki tada sunaudotas apskaičiuotas vandenilio kiekis. Katalizatorius nufiltruotas ir tirpalas išgarintas iki sausumo. Produktas išgrynintas blykstės chromatografija ant silikagėlio , panaudojant tolueną kaip eliuentą. Buvo gauta maždaug kiekybinė išeiga.
[0083] Metil 2-hidroksi-5[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
[0084] 4-Jodo-N-2-piridinilbenzensulfonamidas (25 g, 69 mmol), gautas pagal 1 c pavyzdį, ir metil 5-etenil-2-hidroksibenzoatas (13.5 g) ištirpinti trietilamino ir tetrahidrofurano (150 + 800 ml) mišinyje. Mišinys šildomas iki 80°C 18 valandų. Paladžio (II) acetatas (iš viso 0.5 g) sudėtas mažomis porcijomis per visą reakcijos laiką. Susidaręs amino hidrojodidas nufiltruotas, ir filtratas išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpintas chloroforme (500 ml) ir išgrynintas
[0085] blykstės chromatografija ant silikagėlio, naudojant chloroformą kaip eliuentą. Tirpiklis išgarintas vakuume ir likutis ištirpintas kiek galima mažesniame karšto tetrahidrofurano kiekyje. Produktas nusodintas, pridedant dietilo eterio. Išeiga 13. 5 g ( 47%).
[0086] Metil 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[ ( 2- piridinilamino) - sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0087] Metil 2- hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[ ( 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etenil] benzoatas ( 12 g, 29 mmol) ištirpintas 1 M KOH ( 120 ml), ir tirpalas deflegmuojamas 7 valandas. Atšalęs tirpalas parūgštinamas papildomai 1 M druskos rūgšties. Nuosėdos nufiltruotos ir perplautos vandeniu ( 3x200 ml) . Produktas vėl ištirpdytas mažose 1 M NaOH porcijose. Pridėtas vanduo ir dioksanas ( 500+ 500 ml) , ir tirpalas pašildytas iki 100°C. Tirpalas pa-rūgštinamas papildomu 1M HC1, ir produktas nusodintas šaldant. Išeiga 9 g ( 75%) .
[0088] 1H- BMR: Spino sistema:" A:5 7 . 02 ( d), 7 . 84 ( dd) , 8 . 04 ( d) :
[0089] Spino sistema B:8 7. 73( d, 2H), 7. 88( d,2H):
[0090] Spino sistema C:5 7 . 22 ( d), 7 . 74 ( m) ,' 6. 89 ( ddd), 8. 04( m) : ( =piridino žiedas).
[0091] Spino sistema D:8 7. 19( d), 7. 38( d) : ( =etendiilo tiltelis)
[0092] 4 pavyzdys
[0093] 2- Hidroksi- 5- [ 2- [ 4- [ ( 3- metil2- piridinilami. no) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0094] Metil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
[0095] Šis junginys buvo susintetintas analogiškai 3-iam pavyzdžiui iš 4-jodo-N-(3-metil-2-piridinil)-benzensul-fonamido, gauto pagal 2a pavyzdi, ir metil 5-etenil-2-hidroksibenzoato, gauto pagal 3a pavyzdį. Išeiga 52%.
[0096] 2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
[0097] Šis junginys susintetintas analogiškai 3-iam pavyzdžiui. Išeiga 82%.
[0098] 1H-BMR: , Spino sistema A:8 7 . 02 (d) , 7 . 85 (dd), 8 . 04 (d) :
[0099] Spino sistema B:8 7.74(d, 2H) , 7.92(d,2H) :
[0100] Spino sistema C:5 7.63(d,platus),6.81(platus) , 7 . 85 (platus) : (=piridino žiedas).
[0101] Spino sistema D:5 7.21(d),7.39(d):(=etendiilo tiltelis)
[0102] Spino sistema E:8 2.15(s):(=metilo grupė)
[0103] Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo > pakeistiems dariniams.
[0104] Izobutil 2- hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
[0105] Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas
[0106] 2-Hidroksi-5-jodobenzoinė rūgštis (477 g, 1.8 mol) , izobutanolis (225 g), kone. sieros rūgštis (20 ml) toluene (2 Itr) deflegmuojami 6 valandas, panaudojant vandens skirtuvą. Tirpalas atšaldytas ir' perplautas vandeniu. Toliau tirpalas paveiktas spalvą naikinančia anglimi, ir toluenas išgarintas. Likutis buvo perkristalizuotas iš metanolio. Išeiga 376 g.
[0107] Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (16 g, 0.05 mol), tributilaminas (13.9 g, 0.075 molO ir paladžio (II) acetatas (O.tl g, 0.5 mol) ištirpinti dimetilacetamide (100 ml), ir tirpalas supiltas į 250 ml slėgio reaktorių.
[0108] Oras išstumtas, įleidus argono prie 10 bar slėgio, po to išleidžiant i, aplinkos slėgi,. Ši procedūra pakartota du kartus. Temperatūra padidinta iki 20°C. Įleista etileno prie 13 bar slėgio. Po 5 minučių maišymo dujos išleistos, ir etileno slėgis vėl pakeltas iki 13 bar. Temperatūra padidinta iki 110°C, 30 minučių smarkiai maišant, toliau leidžiant etileną, kad būtų palaikomas pastovus 13 bar slėgis. Po 1.5 valandos temperatūra sumažinta iki 20°C, ir etilenas pašalintas, įleidus argono.
[0109] Tirpiklis išgarintas, esant 70°C. Pridėta 150 ml vandens. pH palaikomas apie 5 su druskos rūgštimi, ir tirpalas išekstrahuotas toluenu (2x50 ml). Po pakartotino ekstrahavimo atskiestu natrio hidrokar-bonatu (50 ml), sumaišyti tolueno ekstraktai išgarinti, paliekant produktą kaip aliejų. Distiliacija prie 0.5 mm Hg / 100-105°C davė 15.4 g (70%) chromatografiškąi grynos medžiagos. Distiliuojant, medžiaga apsaugota nuo polimerizacijos, pridedant 10 mg hidrochinono.
[0110] Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
[0111] Paladžio (II) acetatas (0.15 g, 0.67 mmol) pridėtas i, sumaišytą izobutil 5-etenil-2-hidroksibenzoato (6.6 g, 30 mmol) ir 4-jodo-N-2-piridinilbenzensulfonamido (10.8 g, 30 mmol) dimetilacetamide (40 ml) ir tributilamine (10 ml, 42 mmol) tirpalą, esnat 95°C. Po 100 minučių tirpalas nufiltruotas ir išgarintas prie 50-60°C (vonios temp.), kol pasirodė kieta medžiaga. Mišinys atskiestas su izopropanoliu (0.5 ltr) ir atšaldytas šaldymo kameroje. Produktas nufiltruotas ir gauta 7.1 g (52%).
[0112] ^-BMR: Spino sistema A:8 7.0(d),7.84(dd),7.93(d) :
[0113] Spino sistema B:5 7.70(d, 2H),7.84(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
[0114] Spino sistema C:8 7.18(d),7.69(ddd),
[0115] Spino sistema D:S 7.21(d),7.36(d):(=etendiilo tiltelis)
[0116] Spino sistema E:8 1.0(d, 6H),2.1(m,1H), 4.1(d,2H):(izobutilo grupė)
[0117] 6 pavyzdys
[0118] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
[0119] w
[0120] Izopropil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas
[0121] 2-Hidroksi-5-jodobenzoinė rūgštis (184 g, 0.7 mol), izopropanolis (50 ml), kone. sieros rūgštis (5 ml) ir p-tolueno sieros rūgštis (10 g) toluene {1 ltr) deflegmuojami, panaudojant vandens skirtuvą. Izopropanolis dedamas porcijomis, kad būtų kompensuotas 2-propanolio praradimas dehidratuoj ant. Po 24 valandų tirpalas atšaldytas ir perplautas vandeniu. Toluenas iš dalies išgarintas, pridėta izo-oktano, ir nusėdusi 2-hidroksi-5-jodobenzoinė rūgštis (106 g) nufiltruota. Tirpalas nusausintas ir liekana perkristalizuota iš metanolio. Išeiga 64 g (71%, pataisyta regeneruotai pradinei medžiagai).
[0122] Izopropilu 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (30.6 g, 0.1 mol) buvo ištirpintas tributilamino (27.8 g, 0.15 mol) ir dimetilacetamido mišinyje. Pridėjus paladžio (II) acetato ir išleidus orą, temperatūra padidinta iki 110°C su argonu. Etileno įleidimas atliktas taip pat, kaip 5b pavyzdyje. Reakcija sustabdyta po 1,5 valandos, atšaldant iki kambario temperatūros, tuo pačiu išleidžiant etileną. Po tirpiklių išgarinimo vakuume, esant 70°C temperatūrai, pridėta 100 ml vandens ir pH buvo palaikoma 5 su druskos rūgštimi. Ekstrahavimas 2x50 ml tolueno ir po to atliktas išgarinimas davė aliejinę žalią medžiagą. Produktas distiliuotas prie 0.7 mm Hg, esant 95-98°C. Išeiga - 15.5 g (75%) chromatografiškai grynos medžiagos.
[0123] 2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0124] Izopropil 5-etenil-2-hidroksibenzoatas paveiktas 4-jodo-N-(2-piridinil)benzensulfonamidu panašiai kaip 5c pavyzdyje. Po reakcijos tirpiklis išgarintas, pridėta tolueno ir suspensija filtruota bei perplauta toluenu. Po išdžiovinimo ant filtro ir išplovino vandeniu medžiaga hidrolizuota ir nusodinta panašiai kaip 3c pavyzdyje. Išeiga 40%.
[0125] 7 pavyzdys
[0126] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
[0127] Izobutil 2-hidroksi-5-jodo-benzoatas (16 g, 0.05 mol) paveiktas etilenu, kaip aprašyta 5b pavyzdyje. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 85°C ir maišant pridėta 4-jodo-N-(2-piridinil)benzolosulfonamido (14.8 g, 0.0425 mol) ir paladžio (II) acetato (0.11 g, 0.5 mmol). Po 4 valandų, esant 85°C, sunaudotas visas sulfonamidas, bet reakcijos mišinyje dar buvo izobutil 5-etenil-2-hidroksibenzoato. Tada pridėta daugiau sulfonamido (2.6 g, 0.0075 mol), ir reakcija tęsėsi dar 18 'valandų. Pridėjus acto rūgšties, karštas mišinys išpiltas i, verdanti, izopropanoli, (450 ml) . Lėtai šaldant iki 4°C, tirpalas davė 11.3 g produkto. Dar 1.5 g buvo gauta, koncentruojant motinini, skysti, iki maždaug 100 ml ir atšaldant iki 4°C. Bendra išeiga 12.7 g (56%) . Medžiaga hidrolizuojama per naktį virinant su grįžtamuoju šaldytuvu su 1 M kalio hidrochlorido (150 ml), po to produktas nusodintas, pridedant papildomai 1M HC1. Perkristalizavus iš skruzdžių rūgšties/vandens (70/30) gauta po filtracijos ir išdžiovinimo 8.5 g (43%) produkto.
[0128] 8 pavyzdys
[0129] Izobutil 2- hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 3- metil- 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
[0130] 10% Paladžio/medžio anglies (0.5 g) pridėta i, izobutil 5-etenil-2-hidrosibenzoato (6.6 g, 30 mmol) ir 4-jodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamino (11.2 g, 30 mmol) dimetilacetamide (10 ml) ir tritbutilamine (10 ml, 42 mmol) tirpalą esant 110°C temperatūrai. Po 90 minučių tirpalas perfiltruotas, atskiestas izopropanoliu (0.3 ltr) ir atšaldytas šaldiklyje. Produktas nufiltruotas, išdžiovintas, ištirpdytas verdančioje skruzdžių rūgštyje (100 mlO. Tirpalas filtruotas, pridėta 65 ml vandens. Po atšaldymo iki šaldytuvo temperatūros, produktas nufiltruotas ir išdžiovintas. Gauta 7.2 g (51%) produkto.
[0131] 1H-BMR: Spino sistema A:5 7.0(d),7.84(d,platus),7.94
[0132] Spino sistema B:8 7.69(d,2H),1.9(d,2H):
[0133] Spino sistema C:8 7.58 (platus),6.74(platus), 7 . 8-8.0(platus) : (=piridino žiedas).
[0134] Spino sistema D:5 7.12(d),7.35(d):(=etendiilo tiltelis)
[0135] Spino sistema E:5 2.1(s,platus):(=metilo grupė)
[0136] Spino sistema F:5 1.0(d,6H),2.1(užstatas spino sistemos E metilo),4.1(d,2H) : (izobutilo grupė)
[0137] Signalų platinimai piridino žiede yra tipiški 3-metilo pakeistiems dariniams.
[0138] Etil 2- hidroksi- 5-[[ 4-[( 3- metil- 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etiniljbenzoatas
[0139] Šis junginys buvo sintezuotas iš etil 2-hidroksi-5-jodobenzoato analogiškai la ir lb būdams atitinkamam etilo esteriui.
[0140] Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
[0141] Tetrakis(trifenilfosfino)paladis (0.29 g, 0.25 mmol) ir vario (I) jodidas (0.095 g, 0.5 mmol) sudėti d, etil 5-etinil-2-hidroksibenzoato (10.5 g, 55 mmol) ir 4-jodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamido (18.7 g, 50 mmol) tetrahidrofurane (75 ml) ir trietilamine (75 ml) tirpalą, esant 55°C temperatūrai. Po dviejų valandų, filtruojant kietas produktas buvo surinktas ir perplautas druskos rūgštimi (1 M) . Medžiaga virinama skruzdžių rūgštyje (300 ml) 15 minučių ir filtruojama. Pridėta 200 ml vandens, ir produktas kristalizuotas šaldant. Išeiga 17.3 g (79%).
[0142] Spino sistema A:5 7.11(d) , 7.70(ddd),8.14(d) :
[0143] Spino sistema B:5 7.71(d,2H),8.33(d,2H):
[0144] Spino sistema C:5 7.37(d),6.64(dd),7.94(d):
[0145] Spino sistema D:5 2.11(s,platus):(=metilo grupė)
[0146] Spino sistema E:5 1.22(t, 3H) , 4.33(q,2H):
[0147] 10 pavyzdys
[0148] 2- Hidroksi- 5-[[ 4-[( 3- raetil- 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etinil]- benzoinė rūgštis
[0149] 10a pavyzdys
[0150] 4- (3-Hidroksi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil-2-piridinil)-benzensulfonamidas
[0151] 4-Jodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas (37.4 g, 0.1 mol) dalimis pridėtas į trietilamino (31 ml, 0.22 mol) ir dimetilacetamido (25 ml) mišinį, esant 60°C temperatūrai. Pridėta dichlorobis(trifenilfosfino)paladžio (0.14 g, 0.002 mmol) ir CuJ (0.08 g, 0.004 mol), azoto atmosferoje. Pagaliau dalimis per 20 minučių pridėta 2-metil-3-butin-2-olio (10.4 g, 0.125 mol) , kad būtų palaikoma 65-70°C ekzoterminės reakcijos temperatūra. Mišinys maišomas, esant 65°C temperatūrai, 1 valandą. Po to pridėta vandens (250 ml), ir atšaldžius iki kambario temperatūros, nufiltruotos drumzlinos nuosėdos. Tada pridėta 85% kalio druskos (13.2 g, 0.2 mol), ištirpdyto vandenyje (100 ml). Apie 100 ml vandens/trietilamino nudistiliuota vakuume, esant 50°C temperatūrai. Likęs tirpalas ekstrahuotas izobutilmetilketonu (3x30 ml) ir iš vandens fazės išgarinta apir 50 ml izobutilmetilketono/vandens, esant 50°C temperatūrai. Pridėta 300 ml vandens, o po to - lOOml etanolio. Rūpestingai lašinant, pridėta druskos rūgšties esant 60°C temperatūrai, kol pH pasiekė 4. Atšaldžius iki 8°C, produktas nusėdo. Toliau produktas nufiltruotas, perplautas su vandeniu ir išdžiovintas. Išeiga 2 9.6 g (90%) .
[0152] 10b pavyzdys
[0153] 4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas
[0154] 4- (3-Hidroksi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil-2-piridinil)-benzensulfonamidas (49.6 g, 0.15 mol) ir vanduo (900 ml) pašildyti iki 90°C temperatūros azoto atmosferoje. 85% kalio hidroksido (64.9 g, 1.05 mol)
[0155] pridedama tokiu greičiu, kuris palaikė smarkų virimą. Toks smarkus virimas buvo palaikomas 2 valandas be deflegmacijos tam, kad efektyviai pašalintume reakcijoje susidariusi, acetoną. Po to pridedama vandens, kad palaikytume apytikriai pastovų tūrį. Karštas tirpalas supiltas į etanolį (200 ml) , turintį nedidelį kiekį S02. Įlašinta druskos rūgšties, esant 90°C temperatūrai. Kai buvo pastebėta opalescensij a, pridėta aktyvuotos anglies (1.5 g) ir tirpalas nufiltruotas. Druskos rūgšties pridėjimas buvo tęsiamas iki pH 4, dėl to produktas nusėdo. Atšaldžius iki 8°C temperatūros, kieta medžiaga nufiltruota ir perplauta vandeniu. Produktas džiovinamas 80°C vakuume 18 valandų. Išeiga 38.2 g (94%).
[0156] Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
[0157] Dichlorobis(trifenilfosfino)paladis (0.07 g, 0.1 iranol) ir vario (I) jodidas (0.04 g, 0.2 mmol) buvo pridėti į etil 2-hidroksi-5-jodobenzoato (14.9 g, 50 mmol) ir 4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamido (14.3 g, 50 mmol) trietilamine (10 g, 1 0.1 mol) ir dimetilacetamide (60 ml) tirpalą, esant 65°C temperatūrai.Po valandos pridėta karšto etanolio, paskui karšto vandens (100 ml) maišant. Kieta dalis buvo nufiltruota atšaldžius šaldytuve ir perkristalizuota iš skruzdžių rūgšties ir vandens, gauta 17.0 g (77%) produkto.
[0158] 2-Hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) - sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
[0159] Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] etinil] benzoatas (15.5 g, 35 mmol) deflegmuojamas kalio hidroksido (10 g, 0.15 mol) tirpalo vandenyje (100 ml) vieną valandą. Atšaldžius iki «70°C, pridėta etilo acetato (50 ml) ir druskos rūgšties, kad pasiektume pH 7-8. Atšaldymas maišant ir po to filtravimas davė kietą medžiagą, kuri ištirpinta acetone (100 ml) ir vandenyje (100 ml) . Tirpalas parūgštinamas, esant =b50°C temperatūrai, šaldomas, filtruotas ir perplautas vandeniu. Išeiga 8.0 g (56%).
[0160] Kalio 2- hidroksi- 5- [ [ 4- [ ( 3- metil- 2- piridinilami. no) - sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
[0161] 11a pavyzdys
[0162] 4-(3-hidroksi-3-metil-l-butin-l-il)-N-(3-metil-2-piridinil)-benzensulfonamidas
[0163] Sintezė buvo vykdoma kaip - 10a pavyzdyje 0,2 molio skalėje, panaudojant acetoną (100 ml) vietoje dimetilacetamido kaip tirpiklį. Reakcijos laikas deflegmuoj ant (60-62°C) buvo 2 valandos. Išeiga 60.0 g (91%).
[0164] 11b pavyzdys
[0165] 4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas Ši sintezė buvo atlikta tiksliai kaip 10b pavyzdyje.
[0166] Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
[0167] Sintezė buvo vykdoma kaip 10c pavyzdyje, išskyrus tai, kad druskos rūgštis buvo pridėta po etanolio ir vandens įdėjimo. Išeiga 72%.
[0168] Kalio 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) - sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
[0169] Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etinil] benzoatas (15.5 g, 35 mmol) deflegmuoj amas kalio hidroksido (10 g, 0.15 mol) tirpale vandenyje (100 ml) vieną vlandą. Atšaldžius iki «70°C buvo pridėta etilo acetato (50 ml) ir druskos rūgšties, kad pasiektume pH 7-8. Šaldymas maišant ir filtracija davė 8.5 g produkto (51%) .
[0170] Atitinkama produkto rūgštis įrodė esanti tapatinga 2-o pavyzdžio produktui.
[0171] 12 pavyzdys
[0172] 2- Hidroksi- 5- [ 2- [ 4- [ ( 3- metil- 2- piridinilami. no) - sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0173] 12a pavyzdys
[0174] 4-(2-Brometil)-N-(3-metil-2-piridinil)benzen-sulfonamidas
[0175] 3-Metil-2-piridinaminas (431 g, 4.0 mol) ištirpintas dichlormetane (700 ml) , ir pridėta 4-(2-brome-til)benzensulfonilo chlorido (340 g, 1.33 mol) kambario temperatūroje. Pabuvęs 1 valandą 20°C temperatūroje,
[0176] tirpalas šildomas iki 35°C 2 valandas. Po to pridėtas druskos rūgšties perteklius ir fazės atskirtos. Vieną kartą perplovus vandeniu, organinė fazė išdžiovinta MgS04 ir apdorota spalvą naikinančia anglimi. Tripiklis išgarintas ir šiltas metanolis pridėtas i, likuti,, kuris kristalizavosi. Medžiaga surinkta ir perkristalizuota iš tolueno. Išeiga 178 g. Toliau gauti dąr 36 g, apdorojant motinini, skysti,. Bendra išeiga 45%.
[0177] 12b pavyzdys
[0178] 4-Etenil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas
[0179] 4-(2-Brometil)-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfon-amidas (183 g, 0.5 mol) ir kalio hidroksidas (120 g, 1.83 mol) ir hidrochinonas (1 g) etanolyje ( 2 ltr) buvo deflegmuojami 1 valandą. Buvo pridėta 5 ltr vandens ir tirpalas buvo rūgštinamas acto rūgštimi. Nusodintas produktas buvo surinktas filtruojant išplautu vandeniu ir išdžiovintas. Išeiga 137 g (kiekybinė) .
[0180] Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) -sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
[0181] Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (70.2 g, 0.22 mol) ir 4-etenil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensulfonamidas '(54.8 g, 0.2 mol) suspenduoti tributilamino (55.5 g, 0.3 mol) ir paladžio (II) acetato (.044 g, 0.0022 mol) tirpale dimetilacetamide (200 ml). Mišinys šildomas 100°C 3 valandas. Po to pridėta aktyvuotos anglies (2
[0182] g), suspensija filtruota ir filtratas supiltas i, verdanti, izopropanoli,. Tirpalas lėtai atšaldytas iki
[0183] 10°C ir kristalai nufiltruoti. Filtro nuosėdos buvo
[0184] perplautos šaltu izopropanoliu (20 ml) ir produktas išdžiovintas. Išeiga 78 g (83%).
[0185] 2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0186] 12c pavyzdžio produktas (78 g) sudėtas i, kalio hidroksido (50 g, 0.78 mol) tirpalą vandenyje (600 ml) , ir mišinys deflegmuoj amas per naktį. Pridėjus aktyvuotos anglies (2 g) ir natrio sulfito (0.5 g), mišiniui leista atšalti maišant iki kambario temperatūros. Tada mišinys nufiltruotas, po to pridėta etanolio (600 ml), ir tirpalas pašildytas iki maždaug 90°C. Druskos rūgštis (80 ml) sudėta iš karto, ir maždaug po 3 minučių produktas pradėjo nusėsti. Suspensija lėtai atšaldyta iki kambario temperatūros, ir produktas nufiltruotas. Filtro nuosėdos nuodugniai perplautos vandeniu ir išdžiovintos. Išeiga: 64 g (78% iš viso).
[0187] Izobutil 2- hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[(- 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
[0188] 13a pavyzdys
[0189] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 12a pavyzdžiui. Išeiga 67%.
[0190] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 12b pavyzdžiui. Išeiga 66%.
[0191] Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoatas
[0192] Izobutil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (19.2 g, 0.06 mol), 4-etenil-N-(2-piridinil)-benzensulfonamidas (13 g, 0.05 mol) ir paladžio (II) acetatas (0.11 g, 0.0005 mol) suspenduoti tributilamino (13.9 g, 0.075 mol) ir dimetilacetamido (50 ml) mišinyje. Šildant ir maišant 160 min ., esant 85°C temperatūrai, pridėta acto rūgšties (5 ml) , ir karštas mišinys supiltas i, verdanti, izopropanoli, (400 ml) . Šaldant šaldytuve, susidarė nuosėdos, kurios surinktos filtruojant. Filtro nuosėdos buvo perplautos vandeniu ir izopropanoliu. Išeiga 4.8 g (21.2%).
[0193] 14 pavyzdys
[0194] 2- hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 3- metil- 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties acetono solvatas
[0195] Kalio 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) - sulfonil] fenil] etenil] benzoatas (28 g) ištirpintas vandenyje (160 ml) ir acetone (240 ml), šildant iki 50°C. Greitai pridėta druskos rūgšties (6 ml) . Produktas kristalizavosi kaip solvatas, turintis apie 0.14 mol acetono/mol 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties. Išeiga 23.7 g.
[0196] 1H-BMR Spino sistema A:5 7.04(d),7.70(dd),8.00(d):
[0197] Spino sistema B:5 7.70 (d,2H),7.95(d,2H) :
[0198] Spino sistema C:5 7.66(d,platus),6.83(s,platus) , 7 . 84 (s,platus) : (=piridino žiedas).
[0199] Spino sistema D:5 2.15(s,platus) : (=metilo grupė)
[0200] Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams. Acetono kiekis atitinka apie 0.15 ekvivalentų.
[0201] 15 pavyzdys
[0202] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 5- metil- 2- piridinilamino)- sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0203] Tritbutilamonio 4-etenil-benzensulfonatas
[0204] 4-(2-Brometil)benzensulfonilchloridas (89.1 g, 0.36 mol), kalio hidroksidas (86.2 g, 1.44 mol) ir hidrochinonas (0.5 g) deflegmuojami vandenyje (1 ltr) ir etanolyje (500 ml) 3 valandas. Tirpalas sukoncentruotas iki «1 ltr, išgarinant vakuume ir parūgštinimas 2 M sieros rūgšties (apie 400 ml). Po to pridėta tributilamino (71.5 g, 0.39 mol), ir tirpalas
[0205] ekstrahuotas 4 kartus dichlormetanu (150 ml) kiekvienam). Sumaišytos organinės fazės perplautos 0.5 M sieros rūgštimi (150 ml) , išdžiovintos magnio sulfatu. Išeiga 134.1 g, kiekybinė.
[0206] Metil 2-hidroksi-5-[ 2-(4-sulfofenil)etenil) ] benzoato kalio druska
[0207] Tributilamonio 4-etenil-benzensulfonatas (134 g, 0.36 mol), metil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (101 g, 0.36 mol) ir tritbutilaminas (101 g, 0.54 mol) ištirpinti dimetilacetamide (370 ml) . Po to pridėta paladžio (II) acetato (0.8 g, 0.00036 mol), ir tirpalas šildomas maišant 85°C tris valandas. Suspensija nufiltruota, kad pašalintume netirpias paladžio druskas, ir tirpalas išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpintas dichlormetane (500 ml) . Smarkiai maišant, greitai pridėtas kalio hidroksido (94 g, 1.45 mol) tirpalas vandenyje (300 ml) . Nusėdusi dikalio druska nufiltruota ir perplauta dichlormetanu ir dietilo eteriu. Išdžiovinus kieta medžiaga deflegmuojama su acto rūgštimi (200 ml) 30 minučių. Atšaldžius iki kambario temperatūros, kieta medžiaga nufiltruota ir perplauta dietilo eteriu. Išeiga 57.6 g (43%).
[0208] Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofenil)etenil] benzoato kalio druska
[0209] Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofeniletenil] benzoato kalio druska (57.5 g, 0.15 mol), acto rūgštis (35 ml) ir acto anhidridas (142 ml) deflegmuojami, kol didžioji dalis kietos medžiagos ištirpo. Tada pridėta daugiau acto anhidrido (142 ml) ir sieros rūgšties (1 ml) . Pavirus 1.5 valandos, mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, ir pridėta dietilo eterio, kad pabaigtume nusodinimą. Po filtracijos ir išdžiovinimo išeiga 43.3 g (69%) .
[0210] Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-(chlorosulfonil)fenil)etenil)benzoatas
[0211] Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfenil)etenil)benzoato kalio druska (42.4 g, 0.104 mol) suspenduota dichlormetane. Pridėta dimetilformamido (5 ml) ir tionilchlorido, ir mišinys deflegmuoj amas maišant 3 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridėta 15 ml vandens. Atsargiai įdėjus 5 M natrio hidroksido, vandens fazės pH buvo sureguliuotas iki «7. Fazės atskirtos, organinė fazė perplauta vandeniu. Tirpalas išdžiovintas (MgS04) , apdorotas aktyvuota anglimi ir filtruotas. Po tirpiklio išgarinimo kietas likutis perkristalizuotas iš tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 29.3 g (71%).
[0212] 2-Hidroksi-5-[ 2-[ 4-(5-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] -etenil] benzoinė rūgštis
[0213] Metil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-(chlorosulfonil)fenil)etenil)benzoato (1.2 g, 0.003 mol) 2-amino-5-metil-piridino (0.39 g, 0.0036 mol) pridėta i, sausą piridiną
[0214] (10 ml), ir tirpalas maišomas per naktį kambario temperatūroje. Tirpiklis išgarintas ir kietas likutis sumaišytas su 2 M sieros rūgšties. Po filtracijos gauta 1.33 g tarpinio esterio. Jis deflegmuoj amas su natrio hidroksidu (0.6 g) vandenyje (20 ml) ir etanolyje (10 ml) penkias valandas. Po atšaldymo ir rūgštinimo
[0215] druskos rūgštimi, kristalinės nuosėdos nufiltruotos ir perplautos vandeniu. Pamaišius su šiltu vandeniu 1 valandą, medžiaga surinkta ir išdžiovinta. Medžiaga perkristalizuota, ištirpinant karštame 70% etanolyje su 3 ekvivalentais natrio hidroksido, po to parūgštinama druskos rūgštimi. Po filtracijos, perplovimo su vandeniu ir išdžiovinimo, išeiga 0.7 g (58%).
[0216] 1H-BMR Spino sistema A:8 7.01(d) , 7.83(dd),8.01(d) :
[0217] Spino sistema B:5 7 . 72(d, 2H) , 7.82(d,2H) :
[0218] Spino sistema C:5 7 .11(d) , 7.56(dd),7.68(d) :
[0219] Spino sistema D:8 7.17(d),7.37(d):(=etendiilo grupė)
[0220] 16 pavyzdys
[0221] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[ 3-( fenilmetoksi)- 2- piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0222] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 53%.
[0223] 1H-BMR Spino sistema A:8 6.99(d) , 7.82(dd),8.0(d) :
[0224] Spino sistema B:5 7.71(d, 2H),7.93(d,2H):
[0225] Spino sistema C:8 6.9(platus),7.33(platus), 7.66(d): (=piridino žiedas).
[0226] vSpino sistema D:5 7.17(d),7.38(d):(=etendiilo tiltelis)
[0227] Spino sistema E:8 7.48 (s),7.3-7.4(m) : (=fenilo grupė)
[0228] Spino sistema F:5 5.15 (s) : (=metileno grupė).
[0229] 17 pavyzdys
[0230] 5- [ 2- [ 4- [ ( 5- Chloro- 2- piridinilami. no) sulfonil] fenil] etenil]- 2 hidroksibenzoinė rūgštis
[0231] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 82%.
[0232] 1H-BMR Spino sistema A:8 7.02(d),7.84(dd),8.04(d):
[0233] Spino sistema B:5 7.77(d, 2H) , 7.91(d,2H) :
[0234] Spino sistema C:5 7.14(d),7.81(dd),8 .24 (d) :
[0235] Spino sistema D:5 7.20(d),7.41(d): (=etendiilo tiltelis)
[0236] 18 pavyzdys
[0237] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 5- metil- 3- izoksazolil) aminosulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0238] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 78%.
[0239] 1H-PMR Spino sistema A:8 7 . 03 (d) , 7 . 85 (dd) , 8 . 05 (d) :
[0240] Spino sistema B:S 7.80(d, 2H),7.85 (d, 2H) :
[0241] Spino sistema C:8 6.18(platus): (=izoksazolo žiedas).
[0242] Spino sistema D:S 7.21 (d),7.43(d) : (=eten-ediilo tiltelis)
[0243] 19 pavyzdys
[0244] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 4- me til- 2- piridinil) amino- sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties etanolio solvatas ( 2:1)
[0245] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 38%.
[0246] ^-BMR Spino sistema A:8 7.02(d),7.84(dd),8.03(d) :
[0247] Spino sistema B:8 7.76(d,2H),7.97(d,2H):
[0248] Spino sistema C:8 7.20(d),7.40(dd): (=pirami-dino žiedas).
[0249] Spino sistema D:8 7.20(d),7.40(d):(=etendiilo tiltelis)
[0250] Spino sistema E:o 2.30 (s) : (=metilo grupė)
[0251] Spino sistema F:5 1.05(t,0.5x3H),3.42 (d,0.5x2H):(etanolis)
[0252] 20 pavyzdys
[0253] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4- 4( 2- piridazilin) aminosulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0254] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 67%.
[0255] 1H-BMR Spino sistema A:8 7.02(d),7.84(dd),8.03(d):
[0256] Spino sistema B:8 7.78(d,2H),7.93(d,2H):
[0257] Spino sistema C:S 8 .24 (s,2H),8.40 (s) : (=piri-dazino žiedas).
[0258] Spino sistema D:8 7.20(d),7.41(d):(=etenedi-ilo tiltelis)
[0259] 21 pavyzdys
[0260] 2- Hidroksi- 5[ 2-[ 4-[[ 6- fluoro-( 2- benzo[ d] tiazolil)] aminosulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0261] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 27%.
[0262] 1H-BMR Spino sistema A:5 7.0(d),7.85(dd),8.02(d):
[0263] Spino sistema B:8 7.7 6(d, 2H),7.83 (d, 2H) :
[0264] Spino sistema C:8 7.77(dd), 7.25(ddd) : (=ben-zotiazolo žiedas).
[0265] Spino sistema D:8 7.20(d),7.38(d):(=eten-ediilo tiltelis)
[0266] 22 pavyzdys
[0267] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[ N- metil-( 2- piridinil) aminosulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0268] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 15e pavyzdžiui. Išeiga 81%.
[0269] 1H-BMR Spino sistema A:5 7.02 (d) , 7.87(dd),8.04(d) :
[0270] Spino sistema B:5 7.56(d,2H),7.73 (d, 2H) :
[0271] Spino sistema C:S 7 .59(d),7.85(ddd),7.25(dd), 8.32(dd): (=piridino žiedas).
[0272] Spino sistema D:5 7.20(d),7.42(d):(=etenedi-ilo tiltelis)
[0273] 23 pavyzdys
[0274] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 2- piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0275] Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-(4-sulfofenil) etenil] benzoato dikalio druska
[0276] Tributilamonio 4-etenil-benzensulfonatas (55.2 g, 0.15 mol), izobutil 2-hidroksi-5-jodo-benzoatas (47.8 g, 0.36 mol) ir tributilaminas (41.4 g, 0.15 mol) ištirpdyti dimetilacetamide (150 ml) . Po to pridėta paladžio (II) acetato (0.33 g, 0.0015 mol), ir tirpalas šildomas maišant 85°C 7 valandas. Po 3 valandų pridėta papildoma porcija izobutil 2-hidroksi-5-jodo-benzoato (23.9 g, 0.18 mol) . Reakcijos mišinys išgarintas iki sausumo. Likutis ištirpdytas dichlormetane (750 ml) . Smarkiai maišant, greitai pridėta 0.5 M kalio hidroksido. Nusėdusi druska nufiltruota ir perplauta dichlormetanu. Išeiga 42 g, (68%).
[0277] Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofenil)etenil] benzoato kalio druska
[0278] Izobutil 2-hidroksi-5-[ 2-(4-sulf ofenil) etenil] benzoato dikalio druska (37.2 g, 0.09 mol) pridėta i, verdanti, acto rūgšties (20 ml) ir acto anhidrido (80 ml) tirpalą. Atsargiai pridėta sieros rūgšties (8 ml) , ir mišinys deflegmavosi, kol didžioji kietos medžiagos dalis ištirpo. Tada pridėta daugiau acto rūgšties anhidrido (80 ml) . Pavirus 1 valandą, mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros. Po to pridėta dietilo eterio (350 ml), suspensija filtruota ir perplauta dietilo eteriu, išeiga 36.1 g (88%).
[0279] Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-chlorosulfonil)fenil)etenil] benzoatas
[0280] Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-sulfofenil)etenil] benzoato kalio druska (36.1 g, 0.08 mol) suspenduota dichlormetane. Pridėta dimetilformamido (20 mlO ir tionilchlorido (20 ml) ir mišinys deflegmavosi 3 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridėta 15 ml vandens. Rūpestigai įdedant 5M natrio hidroksido, vandens fazės pH buvo nustatytas apie 7. Fazės atskirtos ir organinė fazė perplauta vandeniu. Tirpalas išdžiovintas (MgS04) , paveiktas aktyvuota anglimi ir nufiltruotas. Po tirpiklio išgarinimo, kieta liekana perkristalizuota iš tolueno ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 19.5 g (57%).
[0281] 2-Hidrokdi-5-[ 2-(4-[ (2
[0282] piridinilamino)sulfonil)fenil)etenil] benzoinė rūgštis
[0283] Izobutil 2-acetiloksi-5-[ 2-(4-chlorosulfonil)fenil)etenil] benzoatas (1.99 g, 0.0046 mol) ir 2-piridinaminas (1.3 g, 0.0138 mol) maišomi dichlormetane (10 ml) 45°C temperatūroje 1 valandą. Atšladžius iki kambario temperatūros, pridėta dichlormetano (20 ml) ir 2M sieros rūgšties (20 ml) . Nusėdusi kieta medžiaga (1.3 g) surinkta ir perplauta vandeniu. Organinė fazė išdžiovinta ir likutis veikiamas verdančiu metanoliu, turinčiu (2 ml) amoniako 20 minučių. Atšaldžius, surinkta 0,6 g medžiagos, kuri sumaišyta su pirmiau gauta medžiaga. Sumaišyta medžiaga (1.9 g) deflegmuojama su kalio hidroksidu (1 g) vandenyje (50 ml) . Atlikus rūgštinimą ir filtravimą, kietas likutis ištirpintas 70% etanolyje su maždaug 3 ekvivalentais kalio hidroksido virimo taške ir buvo rūgštinamas, kol virė, druskos rūgštimi. Po filtravimo ir išdžiovinimo, išeiga 1.25 g, (70%).
[0284] 24 pavyzdys
[0285] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 6- metil- 2- piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0286] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 23d pavyzdžiui. Išeiga 69%.
[0287] 'H-BMR Spino sistema A:5 7 . 0 (d),7.82(dd),8.02(d) :
[0288] Spino sistema B:S 7.71(d, 2H),7.83(d,2H) :
[0289] Spino sistema C:5 7.04(d),7.61(dd),6.66(d):
[0290] Spino sistema D:5 7.17(d),7.36(d):(=etendiilo tiltelis)
[0291] 25 pavyzdys
[0292] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 4- metil- 2- piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties etanolio solvatas ( 2:1)
[0293] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 23d pavyzdžiui. Išeiga 69%.
[0294] 1H-BMR Spino sistema A:5 7 . 0(d),7.83(dd) , 8.02(d) :
[0295] Spino sistema B:S 7.72(d, 2H) , 7.84(d,2H) :
[0296] Spino sistema C:5 7.04(d),6.69(dd),7 . 83 (d) :
[0297] Spino sistema D:8 7.18(d),7.37(d):(=etendiilo tiltelis)
[0298] 26 pavyzdys
[0299] 2- Hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 2- piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0300] 2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis (3 g, 7.5 mol) tetrahidrofurane (100 ml) ir acto rūgštyje (100 ml) hidrinama virš paladžio/medžio anglies (10%, 0.3 g) ir vandenilio atmosferoje kambario temperatūroje 27 valandas. Katalizatorius nufiltruotas, tirpiklis išgarintas. Likutis ištirpdytas natrio hidroksido (0.3 g) tirpale acetone (30 ml) ir vandenyje (30 ml) . Tirpalas rūgštinamas druskos rūgštimi, esant »50°C temperatūrai. Atšaldžius produktas kristalizavosi, duodamas 1.6 g, (52%) .
[0301] ^-BMR Spino sistema A:5 6.81(d) , 7.29(dd),7.611d):
[0302] Spino sistema B:8 7.35(d,2H),7.76 (d, 2H) :
[0303] Spino sistema C:8 7.13(d) , 7.67(ddd),6.84 ( ddd), 7. 98 ( d): (=piridino žiedas).
[0304] Spino sistema D:8 2.7-2.9m,4H):(=etendiilo tiltelis)
[0305] 2- Hidroksi- 5-[[ 4-[( 3- metil- 2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] acetil] benzoinė rūgštis
[0306] 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)sulfonil] fenil] etenil] benzoinės rūgšties (4.1 g, 0.01 mol) tirpalas skruzdžių rūgštyje (100 ml) deflegmuoj amas 30 valandų. Po to pridėta vandens (200 ml) , ir produktas kristalizavosi, duodamas 3.0 g, (71%) produkto.
[0307] '"H-BMR Spino sistema A:S 7.08(d) , 8.20(dd),8.48 (d) :
[0308] Spino sistema B:5 7.42(d,2H),7.90(d,2H):
[0309] Spino sistema C:5 7.62(d),6.78(platus), 7.82 (platus) : (=piridino žiedas).
[0310] Spino sistema D:5 4 . 45 (s) : (=metileno tiltelis)
[0311] 28 pavyzdys
[0312] 2- Hidroksi- 5- [ [ 4- [ ( 2- piridinilami. no) sulfonil] fenil] acetil] benzoinė rūgštis
[0313] Junginys gautas iš 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinės rūgšties pagal 27-to pavyzdžio metodą.
[0314] 1H-BMR Spino sistema A:5 7.05 (d),8.14(dd),8.44(d) :
[0315] Spino sistema B:8 7.38 (d, 2H),1.81(d,2H) :
[0316] Spino sistema C:8 7.16(dd),7.69(ddd), 6.84(ddd)7.98(dd): (=piridino žiedas).
[0317] Spino sistema D:5 4 . 4 (s), : (=metileno tiltelis)
[0318] 29 pavyzdys
[0319] 2- Hidroksi- 5- [ l- okso- 3- [ 4- [ ( 2- piridinilami. no) sulfonil] fenil]- 2- propenil] benzoinė rūgštis
[0320] 4-Formil-N-(2-piridinil)benzensulfonamidas (5,7 g, 0,022 mol), 5-acetil-2-hidroksibenzoinė rūgštis (6.64 g, 0.044 mol) 5M natrio hidrokside (20 ml) maišoma 3 dienas kambario temperatūroje. Tirpalas atskiestas vandeniu (100 ml) ir buvo gausiai prilašinta acto rūgšties. Filtruojant nuosėdos surinktos ir perplautos vandeniu. Po išdžiovinimo medžiaga perkristalizuota iš acto rūgšties ir išdžiovinta 120°C temperatūroje vakuume. Išeiga 6.4 g, (66%).
[0321] lH-BMR Spino sistema A:8 7.12(d),8.35(dd),8.58(d):
[0322] Spino sistema B:5 7.93(d,2H),8.05(d,2H):
[0323] Spino sistema C:5 7.23(d),7.76(ddd),6.88(dd) , 8.02(m): (=piridino žiedas).
[0324] Spino sistema D:8 7.77(d),8.02(d):(=okso propendiilo tiltelis)
[0325] 30 pavyzdys
[0326] 2- Hidroksi- 5-[[ 4-[( 3- metil- 2- piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil]- benzoinė rūgštis
[0327] 4-Metilfenil 4-jodobenzensulfonatas
[0328] 4-Jodobenzensulfonilchlorido (604 g, 2 mol) pridėta maišant i, 4-metilf enolio (227 g, 2.1 mol) ir trietilamino (222 g, 2.2 mol) tirpalą toluene (1.5 ltr) . Suspensija maišoma, esant 60°C temperatūrai, 2 valandas. Reakcijos mišinys perpiltas i, gausiai atskiestą druskos rūgšti,. Nuosėdos nufiltruotos ir perplautos etanoliu. Papildomas medžiagos kiekis buvo gautas, koncentruo j an tolueno motinini, skysti, ir surenkant kietą medžiagą tokiu pat būdu. Sumaišytos gautos medžiagos perkristalizuotos iš 2-propanolio (2.5 ltr) . Išeiga 680 g. (91%) .
[0329] 30b pavyzdys
[0330] 4-Metilfenil 4(2-trimetilsililetinil)benzensulfonatas
[0331] 4-Metilfenil 4-jodobenzensulfonatas (374 g, 1 mol) ištirpdytas tetrahidrofurane (1 ltr) . Po to pridėta trietilamino (200 g, 2 mol), dichlorobis(trifenilfosfino)paladžio (1.1 g, 0.6 mmol) ir vario (I) jodido (1.9 g, 10 mmol). Tirpalas pašildytas iki 40ŪC, ir per 15 min. pridėta trimetilsililetino (108 g, 1.1 mol)
[0332] maišant ir šaldant, kad būtų palaikoma reakcijos temperatūra žemiau 55°C. Baigiant įdėjimą, reakcijos mišinio spalva pasikeitė iš geltonos j, rudai žalią. Reakcijos mišinys laikomas apie 40°C temperatūroje 30 minučių, nufiltruota iškritusi medžiaga, tirpiklis išgarintas. Likutis ištirpintas ir perplautas atskiesta druskos rūgštimi. Išdžiovinus ir paveikus aktyvuota anglimi, tirpalas išgarintas. Buvo gauti 392 g aliejingo produkto, turinčio šiek tiek tolueno. Medžiaga buvo tiesiai panaudota kitoje stadijoje be gryninimo.
[0333] Nevalytas aliejingas 4-metilfenil 4-(2-trimetilsi-liletinil)-benzensulfonatas iš ankstesniųjų stadijų
[0334] (392 g) ištirpintas dimetilformamide (800 ml) . Po to pridėta vandens (20 ml) ir kalio fluorido (50 g, 0.86 mol). Tirpalas pasidarė tamsus. Po 20 minučių jis atskiestas vandeniu ir nusėdęs aliejingas produktas greitai sukietėjo. Medžiaga surinkta ir ištirpinta verdančiame heptane (4 ltr) . Tirpalas paveiktas aktyvuota anglimi ir išdžiovintas magnio sulfatu. Nufiltravus tirpalą per aliuminio oksido sluoksnį (1 cm), kristalinis produktas gautas per tris kartus, kristalizuojant ir išgarinant. Bendra išeiga sudarė 242 g, 89% per du žingsnius iš 4-jodobenzensulfonato.
[0335] Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-(4metilfenoksisulfonil)fenil] etinil] benzoatas
[0336] Etil 2-hidroksi-5-jodobenzoatas (58.5 g, 0.2 mol), 4-metilfenil 4-etinilbenzensulfonatas (54.4 g, 0.2 mol) ir trietilaminas (40 g, 0.4 mol) ištirpinti tetrahidrofurane (100 g) . Tirpalas pašildytas iki 50°C ir pridėta dichlorobis (trifenilfosfino)paladžio (0.5 g, 0.7? mmol) ir vario (I) jodido (1 g, 5.2 mmol) tuo pačiu metu maišant. Reakcijos mišinys pasidarė tamsus, ir mažduao po 10 minučių pradėjo nusėsti trietilamino hidrojodidas. Palaikiu 45°C temperatūroje 45 minutes, suspensija supilta į atskiestą druskos rūgštį, ir mišinys ekstrahuotas toluenu. Toluenas išgarintas iki sausumo. Likutis sutrintas X miltelius su acetonitrilu, nufiltruotas ir išdžiovintas. Išeiga 73 g, (84%). Surinkta iš kelių partijų medžiaga (270 g) buvo perkristalizuota iš acetonitrilo (1.2 ltr) . Išeiga 250 g-
[0337] Etil 2-hidroksi-5[ (4-sulfofenil] etinil] benzoato kalio druska
[0338] Etanolis (500 ml) ir toluenas (100 ml) sumaišyti ir 200 ml buvo nudistiliuoti. Buvo pridėta dalimis metalinio natrio (11.5 g, 0.5 mol). Natrio etoksido tirpalas pašildytas iki užvirimo ir buvo pridėta etil 2-hidroksi-5-[ [ 4- (4-metilfenoksisulfonil) fenil] etinil] benzoato (43.6 g, 0.1 mol). Tirpalas deflegmuoj amas 30 minučių, o po to neutralizuotas acto rūgštimi ir atšaldytas. Susidarė tiršta pasta. Kieta medžiaga nufiltruota ir perplauta etanoliu, po to ištirpinta verdančiame vandenyje. Pridėta kalio acetato (90 g). Tirpalas atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir kristalinis produktas nufiltruotas, perplautas acetonu ir išdžiovintas, esant 110°C. Išeiga faktiškai kiekybinė. Produkte yra kai kurių neorganinių druskų.
[0339] Etil 2-hidroksi-5-[ (4-chlrosulfonil) fenil] etinil] benzo atas
[0340] Etil 2-hidroksi-5-[ (4-sulfofenil] etenil] benzoato kalio druska (19 g, 50 irimo 1) suspenduota toluene (100 ml) . Dimetilformamidas (1 ml) ir tionilchloridas (12 g) pridėti, ir suspensija deflegmavosi 1 valandą. Reakcijos mišinys sudėtas i, beveik prisotintą natrio chlorido tirpalą, ir nusėdęs aliejus ekstrahuotas toluenu. Tirpalas išdžiovintas iki sausumo. Produktas buvo pakankamai grynas kitai stadijai. Išeiga 16 g, (88%) .
[0341] Etil 2-acetiloksi-5-[ (4-chlorosulfonilfenil)etinil] benzoatas
[0342] Etil 2-hidroksi-5-[ (4-chlorosulfonilfenil)etinil] benzoatas (16 g, 44 irimo 1) ištirpintas acto rūgšties anhidride (40 ml), esant 120°C temperatūrai. Sieros rūgštis (apie 0,4 ml) pridėta lašinant. Po 5 minučių tirpalas atskiestas toluenu (apie 100 ml) ir sudėtas į prisotintą natrio chlorido tirpalą, smarkiai maišant. Fazės buvo atskirtos, tolueno tirpalas išdžiovintas ir
[0343] ■išgarintas. Po to pridėta daugiau tolueno, ir garinimas pakartotas. Aliejingas produktas kristalizavosi. Šis produktas buvo pakankamai grynas kitai stadijai. Išeiga 17.0 g, (95%) .
[0344] 2-Hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] -etinil] benzoinė rūgštis
[0345] 3-metil-2-piridinaminas (1.3 g, 12 mmol) buvo ištirpintas sausame piridine (20 ml) ir pridėta etil 2-acetiloksi-5-[ (4-chlorosulfonilfenil)etinil] benzoato (4.1 g, 10 mmol). Tirpalas laikomas aplinkos temperatūroje 18 valandų. Tirpiklis išgarintas ir likutis mažais kiekiais ištirpintas tetrahidrofurane. Šis tirpalas sudėtas į def legmuo j ant d, kalio hidroksido (6 g) tirpalą vandenyje (100 ml) ir etanolyje (50 ml). Po 15 min. tirpalas parūgštintas skruzdžių rūgštimi, kad susiformuotų nuosėdos. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, perplauta vandeniu ir išdžiovinta. Išeiga 1.2 g, (29%) .
[0346] 31 pavyzdys
[0347] 2- Hidroksi- 5- [ [ 4- [ [ 3- ( fenilmetoksi) - 2- piridinilami. no] sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
[0348] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas perkristalizuotas iš acto rūgšties ir tada nitrometano. Išeiga 58%.
[0349] :H-BMR Spino sistema A:5 7.06(d),7.7(dd, iš dalies sutampa su kitais signalais),8.0(d): ^salicilato žiedas).
[0350] Spino sistema B:5 7.7(d,2H, iš dalies sutampa su kitais signalais),8.02(d,2H): (=centrinis benzeno žiedas).
[0351] Spino sistema C :5 7.40(d,platus),6.97(t,platus), 7. 7 (iš dalies sutampa su kitais signalais): (=piridino žiedas).
[0352] Spino sistema D:5 7.53(d,2H),7.43(t,2H), 7.36(t):(=fenilo tiltelis)
[0353] 32 pavyzdys
[0354] 5-[ [ 4-[ ( 5- chloro- 2- piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil]- 2hidroksibenzoinė rūgštis
[0355] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas buvo perkristalizuotas dukart iš dimetoksietano/metilcikloheksano mišinio. Išeiga 58%.
[0356] 1H-BMR Spino sistema A:5 7.04(d) , 7.70(dd),7.99(d) :
[0357] Spino sistema B:5 7.73(d,2H),7.94(d,2H):
[0358] Spino sistema C:8 7.12(d),7.82(dd) , 8.23(d) :
[0359] 33 pavyzdys
[0360] 2- Hidroksi- 5-[[ 4-[( 4- metil- 2- piridinil) amino- sulfonil [ fenil] etinil]- benzoinė rūgštis
[0361] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas ištirpdytas kalio hidrokside prie pH apie 9. Kalio acetatas pridėtas, ir nusėdusi kalio druska buvo surinkta filtruojant. Ši druska ištirpinta vandenyje (100 ml) ir etanolyje (50 ml) , ir produktas nusodintas rūgštinant skruzdžių rūgštimi. Tada pridėta druskos rūgštis, kad padidintų pH iki < 2. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, perplauta vandeniu ir išdžiovinta. Išeiga 2.5 g, (61%).
[0362] 1H-BMR Spino sistema A:8 7 . 04 (d),7.7(dd),7.98(d) :
[0363] Spino sistema B :S 7.68(d,2H),7.89(d,2H) :
[0364] Spino sistema C:5 6.70 (d, d) , 7.07(platus), 7.82(d): (=piridino žiedas).
[0365] 34 pavyzdys
[0366] 2- Hidroksi- 5-[[ 4[[ 6- fluoro-( 2- benzo[ d] tiazolil)] aminosulfonil]- fenil] etiniljbenzoinė rūgštis
[0367] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Produktas ištirpintas atskiestame natrio hidrokside ir rūpestingai neutralizuotas iki pH apie 7 . Šiek tiek kietos medžiagos nufiltruota, ir tirpalas dar kartą nusodintas, pridėjus skruzdžių ir druskos rūgšties kaip anksčiau. Išeiga 2.2 g, (47%).
[0368] lH-BMR Spino sistema A:5 7.03(d),7.7(dd),7.99(d):
[0369] Spino sistema B:5 7.74(d, 2H),7.90 (d, 2H) :
[0370] Spino sistema C:5 7.79(dd) , 7.27(ddd), 7.33(dd): (=benzentiazolo žiedas).
[0371] 35 pavyzdys
[0372] 2- Hidroksi- 5-[[ 4-( N- metil-( 2- piridinil) aminosulfonil] fenil] etinil]- benzoinė rūgštis
[0373] Šis junginys buvo sintezuotas analogiškai 30h pavyzdžiui. Išeiga 2.6 g, (64%).
[0374] 1H-BMR Spino sistema A:5 7 . 05(d) , 7.7(dd, iš dalies sutampa su kitais signalais),8.01(d) :^salicilato žiedas).
[0375] Spino sistema B:8 7.63(d,2H),7.71(d,2H):
[0376] Spino sistema C:5 7.58(ddd),7.89(ddd), 7.25(ddd),8.32(ddd): (=piridino žiedas).
[0377] 36 pavyzdys
[0378] 2- Hidroksi- 5-[[ 4-[( 5- metil- 3- izoksazolil) aminosulfonil] fenil] etinil]- benzoinė rūgštis
[0379] Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (5-metil-3-izoksazolil) aminosulfonil] fenil] -etinil] benzoatas
[0380] 5 metil-2-izoksazolaminas (1.2 g, 12 mmol) ištirpintas sausame piridine (20 ml) ir pridėta etil 2-acetiloksi-5-[ (4-chlorosulfonilfenil] etinil] benzoato (4.1 g, 10 mmol). Šis tirpalas buvo laikomas aplinkos tempe-ratūroje 72 valandas. Tirpiklis išgarintas ir likutis ištirpintas mažame tetrahidrofurano kiekyje. Tirpalas supiltas i, verdantį kalio hidroksido (2.5 g, 38 mmol) tirpalą vandenyje (100 ml). Po 5 minučių pridėta etanolio (50 ml) , ir tirpalas rūgštinamas skruzdžių rūgštimi, kad pasigamintų nuosėdos. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, perplauta vandeniu ir išdžiovinta. Ji buvo tris kartus perkristalizuota iš etanolio. Išeiga 1.5 g, (35%).
[0381] 2-Hidroksi-5-[ [ 4-[ (5-metil-3-izoksazolil)aminosulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
[0382] Etil 2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (5-metil-3-izoksazolil)aminosulfonil] fenil] etinil] benzoatas (1.5 g) pridėtas i, verdanti, kalio hidroksido (6 g, 92 mmol) tirpalą vandenyje (100 ml). Po 5 minučių pridėta etanolio (25 ml) ir tirpalas rūgštinamas skruzdžių rūgštimi. Nuosėdos surinktos filtruojant, perplautos vandeniu ir išdžiovintos. Išeiga 1.4 g, kiekybinė.
[0383] lH-BMR Spino sistema A:5 7.02(d),7.68(dd),7.97(d):
[0384] Spino sistema B:5 7.74(d,2H),7.87(d,2H):
[0385] Spino sistema C:5 6.14(s): (=izoksazolo žiedas).
[0386] 37 pavyzdys
[0387] 4- Fluoro- 2- hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 3metil- 2- piridinilamino) sulfonil] fenil]- benzoinė rūgštis
[0388] Etil 4-fluoro-2-hidroksibenzoatas
[0389] 4-Fluoro-2-hidroksi-benzoinė rūgštis (10.8 g, 0.07 mol), natrio acetatas (6.9 g, 0.0084 mol), etilo jodidas (55 g, 0.35 mol) ir dimetilformamidas maišomi aplinkos temperatūroje 48 valandas. Mišinys išpiltas į vandeni, ir ekstrahuotas n-heksanu. Tirpalas filtruotas per silikagelio filtrą ir išgarintas. Likutis buvo beveik grynas produktas ir tiesiai panaudotas kitoje stadijoje. Išeiga 10.2 g, (80%) .
[0390] Etil 4-fluoro-2-hidroksibenzoatas (10.2 g, 55 mmol) ištirpintas n-heptane. Lašinant ir maišant pridėta jodo monochlorido (12 g, 74 mmol) aplinkos temperatūroje. Po valandos pridėta vandens, paskui kieto natrio sulfito mažomis dalimis, kol suspensija prarado spalvą. Į skaidrų tirpalą pridėta daugiau n-heptano, ir fazės atskirtos. Organinė fazė išdžiovinta ir koncentruota. Produktas kristalizavosi šaldant. Jis surinktas filtruojant ir perplautas šaltu n-heptanu. Nevalytos medžiagos išeiga buvo 10 g. Produktas -etil 4-fluoro-2-hidroksi-5-jodobenzoato (apie 80%) ir 5 chloro analogo (apie 20%) mišinys.
[0391] Etil 4-fluoro-2-hidroksi-5[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoatas
[0392] Etil 4-fluoro-2-hidroksi-5-jodobenzoatas (3.6 g, 80%, 10 mmol), 4-etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzensul-fonamidas (2.7 g, 10 mmol) ir trietilaminas (5 g, 50 mmol) suspenduoti tetrahidrofurane (20 ml) , ir mišinys pašildytas iki 50°C. Po to pridėta dichlorobis (trifenilfosfino)paladžio (45 mg, 0.06 mmol) ir vario (I) jodido (76 mg, 0.4 mmol) maišant. Po maždaug 15 minučių susidarė praktiškai skaidrus tirpalas. Po 5 valandų 50°C temperatūroje tirpalas išdžiovintas ir sutrintas į miltukus su izobutilmetilketonu ir atskiesta druskos rūgštimi. Organinė fazė atskirta ir tirpiklis išgarintas. Aliejingas likutis sutrintas su nedideliu acetonitrilo kiekiu, kad suformuotų kristalus. Šie perkristalizuoti iš acto rūgšties. Produktas ištirpintas mažame chloroformo kiekyje, ir tirpalas supiltas i, silikagėlio koloną ir eliuotas 25% izobutilmetilketonu toluene. Grynas produktas gautas išgarinus tirpiklį. Išeiga 2.0 g, (44%) .
[0393] 4-fluoro-2-hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
[0394] Etil 4-fluoro-2hidroksi-5-[ [ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino)-sulfonil] -fenil] etinil] benzoatas (2.0 g, 4.4 mol) sudėtas i, verdanti, kalio hidroksido (2.0 g) tirpalą vandenyje (50 ml) . Po 15 minučių pridėta vandens (50 ml) ir etanolio (50 ml) , ir tirpalas parūgštinamas skruzdžių rūgštimi ir druskos rūgštimi. Atšaldžius, nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos. Išeiga kiekybinė.
[0395] "H-BMR Spino sistema A:5 6 . 80 (d) , 8 . 21 (d) : ^salicilato žiedas).
[0396] Spino sistema B:5 7.72(d, 2H),7.91(d,2H) :
[0397] Spino sistema C:5 7.64 (dd) , 8.31(d),8.45 (d) :
[0398] 38 pavyzdys
[0399] 4- Fluoro- 2- hidroksi- 5-[ 2-[ 4-[( 3- metil- 2- piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil]- benzoinė rūgštis 38a pavyzdys
[0400] Etil 4-fluoro-2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] -benzoatas
[0401] 4-Etinil-N-(3-metil-2-piridinil)benzolosulfonamidas (2.7 g, 10 mmol), etil 4-fluoro-2-hidroksi-5-jodobenzoatas (3.6 g, 80%, 10 mmol), trietilaminas (5 ml) ir N,N-dimetilacetamidas (5 ml) maišomi ir šildomi iki 50°C. Buvo pridėta paladžio acetato (40 mg), ir tirpalas laikomas 50°C temperatūroje 18 valandų. Šis tirpalas supiltas i, vandeni, ir nuosėdos ištirpintos chloroforme. Tirpalas išdžiovintas, supiltas i, silikagėlio kolonėlę ir eliuuotas 30% izobutilmetilketonu toluene. Grynos dalys buvo surinktos ir išgarintos iki sausumo. Sutrynus su acetonitrilu, produktas kristalizavosi. Išeiga 1.1 g.
[0402] 4-Fluoro-2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoinė rūgštis
[0403] 4-Fluoro-2-hidroksi-5-[ 2-[ 4-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etenil] benzoatas (1.1 g, 2.4 mmol) sudėtas i, verdantį kalio hidroksido (2.0 g) tirpalą vandenyje (50 ml). Pridėta etanolio (10 ml), kad
[0404] gautume skaidrų tirpalą. Po 15 minučių pridėta dar etanolio (25 ml) ir tirpalas neutralizuotas iki pH apie 7 skruzdžių rūgštimi. Lengvai opalescuoj antis tirpalas paveiktas dekolorizuojančia anglimi ir parūgštintas skruzdžių rūgštimi. Atšaldžius nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos. Išeiga 0.8 g.
[0405] ^-BMR Spino sistema A:8 6 . 79 (d) , 8 .29 (d) : ^salicilato žiedas).
[0406] Spino sistema B:5 7.72(d,2H),7.90(d,2H):
[0407] Spino sistema C:5 7.62(dd),8.29 (d),8 . 44 (d) :
[0408] Spino sistema D:5 7.21(d0, 7.35(d):
[0409] 39 pavyzdys
[0410] 2- Hidroksi- 5-[[ 3-[( 3- metil- 2- piridinilamino) siulfonil]-fenil] etinil]- benzoinė rūgštis
[0411] 39a pavyzdys
[0412] 3.24 g 3-metil-2-piridinamino (32.4 g, 0.3 mol) ištirpdyti izobutilmetilketone (200 ml) ir buvo pridėta 3-jodobenzolosulfo-nilchlorido (30.2 g, 0.1 mol) maišant. Tirpalas laikomas 40°C temperatūroje 8 valandas ir tada sudėtas i, atskiestą druskos rūgštį. Nuosėdos nufiltruotos, organinė fazė atskirta ir išgarinta. Likutis sumaišytas su pirma kieta medžiaga
[0413] ir perkristalizuotas iš etanolio. Kristalai ištirpinti 1M natrio hidrokside (apie 200 ml) ir ekstrahuoti izobutilmetilketonu (3x100 ml) . Vandens fazė iš dalies išgarinta, kad pašalintų izobutilmetilketono liekanas.
[0414] Pridėta etanolio (100 ml) ir tirpalas parūgštintas acto rūgštimi. Nuosėdos nufiltruotos, išplautos vandeniu ir išdžiovintos. Išeiga 23 g, (61%) .
[0415] Etil 2-hidroksi-5-[ [ 3-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] -fenil] etinil] benzoatas
[0416] 3-Jodo-N-(3-metil-2-piridinil)benzeolosulfonamidas (18.7 g, 50 rrunol), etil 5-etinil-2-hidroksibenzoatas (9.5 g, 50 mmol) , trietilaminas (65 ml) ir tetrahidrofuranas (65 ml) maišomi esant 60°C. Maišant pridėtas dichlorobis(trifenilfosfino)paladis (250 g, 0.36 mmol) ir vario (I) jodidas (140 g, 0.7 mmol). Po 1 valandos tirpalas supiltas i, atskiestą druskos rūgšti, ir ekstrahuotas su etilo acetatu. Organinė fazė išplauta vandeniu, išdžiovinta, paveikta aktyvuota anglimi ir tirpiklis išgarintas. Likutis perkristalizuotas iš metanolio, tada iš tolueno ir pabaigoje iš acto rūgšties. Išeiga 12.7 g, (58%) .
[0417] 2-hidroksi-5-[ [ 3-[ (3-metil-2-piridinilamino) sulfonil] fenil] etinil] benzoinė rūgštis
[0418] Etil 2-hidroksi-5-[ [ 3-[ (3-metil-2-piridinilamino)sulfonil] fenil] etinil] benzoatas (4 g, 9.2 mmol) sudėtas i, verdanti, kalio hidroksido (6 g, 90 mmol) tirpalą vandenyje(100 ml). Po 15 min. buvo pridėta etanolio (50 ml), ir tirpalas parūgštinamas druskos rūgštimi. Produktas surinktas filtruojant ir išdžiovintas, esant 110°C. Išeiga 3.5 g, (93%).
[0419] XH-BMR Spino sistema A:S 7.0(d),7.68(d),7.97 (d) :
[0420] Spino sistema B:5 7.55(t),7.69(d),7.90 (d) , 8.06(s): (=centrinis benzeno žiedas).
[0421] Spino sistema C:8 7.62(d,platus),6.78(t,platus ),7 . 81 (s,platus) : (=piridino žiedas).
[0422] Spino sistema D:5 2.10 (s) : (=metilo grupė)
[0423] Signalų platinimas piridino žiede yra tipiškas 3-metilo pakeistiems dariniams.
[0424] Junginių poveikis žmogaus limfocitų vešėjimui
[0425] Periferinės kraujo vienabranduolinės ląstelės buvo atskirtos iš heparinizuoto kraujo iš sveikų savanorių tankio gradiento centrifugavimu, kaip aprašyta Bain ir Pshyk, Tranplantation Proc., 4; p.163-164 (1972). Ląstelės vešėjimas, indukuotas Konkanavaliniu A, buvo matuojamas standartiniame bandyme, kaip aprašyta Soderstrom ir kt. Scand. J. Immunol., 32: 503-516
[0426] (1990), panaudojant 5% embrionini, jaučio serumą kultūrinėje terpėje. Reakcijos mišinys (galutinės koncentracijos) buvo sudarytas iš 200 000 ląstelių, stimuliuotų su 2.5 Įig/ml Konkanavalino A ir bandomais junginiais, kurių bendras tūris 0.2 ml. Bandomi junginiai buvo pridėti bandymo pradžioje, o bandymas vyko iš viso tris dienas, įdedant radioaktyvaus [ 3H] - timidino o bandymas vyko iš viso per paskutines 18 valandų. Ląstelės ribinis radioaktyvumas buvo matuojamas skysčių scintiliacijos skaitikliu.
[0427] Lentelė
[0428] 250 |iM bandomų junginių inhibicinis poveikis Konkanavalinu A - indukuotam žmogaus limfocitų vešėjimui. Duomenys pateikti kaip procentinė vešėjimo inhibicija, nedalyvaujant bandomiems junginiams, iš dviejų eksperimentų.
[0429]
[0430] Bandomų junginių poveikis žmogaus granulocitų peroksido gamybai
[0431] Gtanulocitai buvo atskirti iš heparinizuoto kraujo iš sveikų savanorių. Peroksido bandymas buvo iš esmės JM McCord ir I Fridovich ( J. Biol. Chem., 224: 6049- 6055
[0432] (1969), kaip modifikuota G. Carlin ir kt. (Pharmacol. Toxicol. 65; 121-127 (1989)). Reakcijos mišinyje buvo (galutinės komcentraci jos) 125 įiM citochromo C Dulbeccos fosfato buferyje su Mg ir Ca, 10 įiM bandomas junginys ir 400 000 granulocitų, paveiktų su 5 Įig/ml citochalazinu B prieš pat eksperimentą. Šis reakcijos mišinys buvo preinkubuoj amas 37°C temperatūroje 10 minučių, kur po to buvo pridėta 10 nM N-formil-L-metionil-l-leukil-L-fenilalanino, kad prasidėtų reakcija, kuri duoda 10 ml galutini, tūri,. Po 10 minučių mėgintuvėliai buvo centrifuguojami ir išmatuota supernatanto sugertis ties 540 ir 550 nm. Peroksido gamyba buvo išreikšta kaip sugerties ties šiais bangų ilgiais skirtumas.
[0433] Lentelė
[0434] 10 (iM bandomo junginio inhibicinis poveikis FMPL - indukuotai peroksido gamybai. Duomenys pateikti kaip procentinė peroksido gamybos inhibicija, nesant bandomų junginių.
[0435] Bandomų junginių poveikis žmogaus granulocitų peroksido gamybai, esant lOpiu koncentracijai
[0436] Granulocitai buvo atskirti iš heparinizuoto kraujo iš sveikų savanorių. Peroksido bandymas buvo iš esmės JM McCord ir I Fridovich (J. Biol. Chem., 224: 6049-6055
[0437] (1969), kaip modifikuota G. Carlin ir kt. (Pharmacol. Toxicol. 65; 121-127 (1989)). Reakcijos mišinyje buvo (galutinės komcentracijos) 125 (iM citochromo C Dulbeccos fosfato buferyje su Mg ir Ca, 100 ĮlM bandomas junginys ir 600 000 granulocitų, paveiktų su 5 |J.g/ml citochalazinu B prieš pat eksperimentą. Šis reakcijos mišinys buvo preinkubuotas 37°C temperatūroje 10 minučių, kur po to 10 nM N-formil-L-metionil-l-leukil-L-fenilalanino buvo pridėta, kad prasidėtų reakcija, kuri duoda 1 ml galutini, tūri,. Po 10 minučių mėgintuvėliai buvo centrifuguojami ir išmatuota supernatanto sugertis ties 540 ir 550 nm. Peroksido gamyba buvo išreikšta kaip sugerties ties šiais bangų ilgiais skirtumas.
[0438] Lentelė
[0439] 10 įj.M bandomo junginio inhibicinis poveikis FMPL - indukuotai peroksido gamybai. Duomenys pateikti kaip procentinė peroksido gamybos inhibicija, nesant bandomų junginių.
1 . Junginys formulės Het-NR-S02-Ph1-A-Ph2 (COOH) (OH) ir tautomerinės formos, druska, solvatas, alkilo esteris ir farmacinė junginio kompozicija, kurioje junginiai Phx ir Ph2 yra pasirinktinai pakeisti benzoložiedai su sąlyga, kad karboksilo ir hidroksilo grupės yra orto padėtyje viena kitai, A yra tiltelis ir Het-apima pasirinktinai pakeistą heterociklo žiedą, i kuri, įeina konjuguotos dvigubos jungtys ir jungtys prie NR, besiskiriantis tuo, kad A yra tiltelis, kuris yra atsparus redukcijai, nes jis nėra azo; ir tuo, kad R yra vandenilis arba žemesnis alkilas.
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A ir S02 yra para arba meta padėtyje vienas kito atžvilgiu prie Ph1 ir kad hidroksi ir A yra surišti para padėtyje vienas su kitu prie Ph2.
3. Junginys pagal bet kuri, iš 1 arba 2 punkto, besiskiriantis tuo, kad -A- yra tiesi anglies atomų grandinė, turinti ne daugiau trijų anglies atomų, įskaitant vieną C-C-, C=C- arba C=C- jungtį, kuri pasirinktinai gali būti kartu su karbonilu (C=0).
4. Junginys pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad -A- yra parenkamas iš -C C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CO-CH=CH-, -CH=CH-CO- ir -CH2-C0-, teikiant pirmenybę trans-formai.
5. Junginys pagal bet kurį iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad -A- yra parenkamas iš -C=C-ir -CH=CH-.
6. Junginys pagal bet kurį iš 1-5 punktų, besiskiriantis tuo, kad R yra vandenilis.
7. Junginys pagal bet kuri, iš 1-5 punktų, besiskiriantis tuo, kad R yra žemesnis alkilas, geriau metilas.
8. Junginys pagal bet kuri, iš 1-7 punktų, b e s i s - k'iriantis tuo, kad heterociklinis žiedas yra penkianaris arba šešianaris, atitinkamai su dviem arba trim konjuguotomis dvigubomis jungtimis.
9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad Het yra
10. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra:
11. Junginys pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra:
12. Junginys pagal bet kuri iš 9-11 punktų, besiskiriantis tuo, kad Het' yra monociklinė struktūra.
13. Junginys pagal bet kuri, iš 9-11 punktų, besiskiriantis tuo, kad Het' yra biciklinė struktūra.
14. Junginys pagal bet kuri, iš 9-13 punktų, besiskiriantis tuo, kad R,_ ir R2 yra vandenilis, R3 yra parenkamas iš likusių pakaitų.
15. Junginys pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad R3 yra vandenilis.
16. Junginys pagal bet kuri, iš 12 ir 14-15 punktų, besiskiriantis tuo, kad Het1 yra piridinas.
17. Junginys pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra -C=C- arba -CH=CH-, ir tuo, kad R3 nėra vandenilis, geriau metilas.
18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad R yra vandenilis.
19. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad R3 yra orto padėtyje -NRS02- pakaitui piridino žiede.