LT3369B

PAKEISTI BETA-LAKTAMO JUNGINIAI, NAUDOJAMI KAIP HIPOCHOLESTEROLEMINIAI AGENTAI IR JŲ GAVIMO BŪDAS

SUBSTITUTED BETA-LACTAM COMPOUNDS USEFUL AS HYPOCHOLESTEROLEMIC AGENTS AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF

Referatas

[LT] Nauji junginiai, kurių formulė,@@yra atskleisti, o taip pat jų panaudojimas hipocholesteroleminiais agentais.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas priklauso pakeistiems 3-laktamams, nau-dojamiems kaip hipocholesteroleminiai agentai atero-sklerozės gydymui ir prevencijai ir p-laktamų gavimo būdui.

[0002] Aterosklerotinė koronarinė širdies liga Vakarų pasau-lyje yra pagrindinė mirties ir širdies-kraujagyslių susirgimų priežastis. Į aterosklerotinės koronarinės širdies ligos rizikos faktorių grupę įeina padidintas spaudimas, cukrinis diabetas, paveldimumas, vyriška lytis, rūkymas ir cholesterinas serume. Viso cholesterino lygis, viršijantis 225-250 mg/dl, susijęs su žymiu rizikos laipsnio padidėjimu.

[0003] Cholesterolio esteriai yra svarbiausias aterosklero-tinių pažeidimų komponentas ir svarbiausia cholesterino kaupimo forma yra arterijos sienelės ląstelėse. Cholesterolio esterių susidarymas yra taip pat svarbiausia maistinio cholesterino absorbcijos žarnyne proceso dalis. Vidinė cholesterino esterifikacij a ląstelėse katalizuojama fermentu acil-CoA: cholesterino acil transferaze (ACAT, EC2.3.1.26). Taigi, slopinant ACAT, galima slopinti aterosklerotinių pažeidimų formavimosi didėjimą, sumažinti cholesterolio esterių kaupimą ir arterijų sienelėse ir blokuoti maistinio cholesterino absorbciją žarnyne.

[0004] Yra aprašyta nedaug p-laktamo junginių, tinkamų cholesterino sumažinimui ir/arba cholesterininių pažeidimų formavimosi slopinimui žinduolių arterijos sienelėse. JAV patentas Nr. 4983597 atskleidžia N-sulfonil-2-azetodinonus, kaip anticholesteroleminius agentus ir Ram ir kt. " Indian J. Chem. Sect. B 29B, "12 (1990), p. 1134-7, atskleidžia etil-4(2-oksoa-zetidin-4-il)fenoksi-alkanoatus kaip hipolipideminius agentus. EP Nr. 264231 publikacija atskleidžia 1-pakeistus- 4- fenil- 3-( 2- oksoalkilideno) - 2- azetidinonus, kaip kraujo trombocitų agregacijos slopintojus.

[0005] Nauji hipocholesteroleminiai siūlomo išradimo junginiai yra pavaizduoti I- formule

[0006]

[0007] ( CH2) p- X- B, kur p yra 0, 1 arba 2, o X yra jungtis, - NH-arba - S( 0) o_ 2;

[0008] heteroarilas, benzokondensuotas heteroarilas, W-pakeistas heteroarilas arba W- pakeistas benzokondensuotas heteroarilas, kur heteroarilas pasirinktas iš grupės, susidedančios iš pirolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazilino, imidazolio, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oksazolilo ir furanilo, o azotą turintiems heteroarilams, jų N- oksidai, ir kur W yra 1- 3 pakaitai prie žiedo anglies atomų, pasirinkti iš grupės, susidedančios iš žemesnio alkilo, hidroksi žemesnio alkilo, žemesnio alkoksilo, alkoksialkilo, alkoksikarbonilalkoksilo, ( žemesnio alkoksiimino) žemesnio alkilo, žemesnio alkandioilo, žemesnio alkilo žemesnio alkandioilo, aliloksilo, - CF3, - OCF3, benzilo, R14- benzilo, benziloksilo, R14- benziloksilo, fenoksilo, R14- fenoklsilo, dioksolanilo, N0₂, - N_R10_RU, NR₁₀R_X1 ( žemesnio alkilo)-, NRinR^ ( žemesnio alkoksilo)-, OH, halogeno, - NHC( 0) 0R5, - NHC( 0) R5, R₆0₂SNH-, ( R602S) 2N-, - S( 0) 2NH2, -S( O) O- 2R10, tret- butildimetilsililoksimetilo, - C( 0) R12 ir

[0009]

[0010] B'-(C₂-C₆ alkenilenas)B'-(C4-C6 alkadienilenas)-;

[0011] B' - (CH2) t-Z-(C2-C6 alkenilenas)-, kur Z yra, kaip apibrėžta aukščiau, o t yra 0, 1, 2 ar 3, su ta sąlyga, kad t ir anglies atomų skaičiaus alkenileno grandinėje suma lygi 2, 3, 4, 5 ar 6;

[0012] B'- (CH2) f-V-(CH2) g-, kur C yra C₃-C₆ cikloalkilenas, f yra 1, 2, 3, 4 ar 5, o g yra 0, 1, 2, 3, 4 ar 5, su ta sąlyga, kad f ir g suma yra 1, 2, 3, 4, 5 ar 6;

[0013] B'- (CH2) t-V-(C2-C6 alkenilenas) -ar B'-(C₂-C₆ alkenilenas)

[0014] V-(CH₂)_t-, kur V ir t yra, kaip apibrėžta aukščiau, su ta sąlyga, kad t ir anglies atomų skaičiaus alkenileno grandinėje suma lygi 2, 3, 4, 5 ar 6; B'-(CH₂)_a-Z-(CH₂)_b-V-(CH₂)_d-, kur Z ir V yra, kaip apibrėžta aukščiau, o a, b ir d yra nepriklausomai 0, 1, 2, 3, 4, 5 ar 6 su ta sąlyga, kad a, b ir d suma yra 0, 1, 2, 3, 4, 5 ar 6; T-(CH₂)_s-, kur T yra 3-6 anglies atomų cikloalkilas ir S yra 1, 2, 3, 4, 5 ar 6; arba naftilmetilas, heteroarilmetilas, W-pakeistas heteroarilmetilas, kur heteroarilas ir W yra, kaip apibrėžta aukščiau; B yra

[0015] OH, o-halogeno, m-halogeno, -NHC(0)0R₅, -NHC(0)R₅, R₆0₂SNH-, (R₆0₂S)₂N-, -S(0)₂NH_2/ -S (O)O-2R10, tert-butildimetilsililoksimetilo, -C(O)R₁₂

[0016]

[0017] R₁₄ yra 1- 3 grupės, nepriklausomai išrinktos ir grupės, susidedančios iš žemesnio alkilo, žemesnio alkoksilo, - COOH, N0₂, - NRl0Ru, OH ar halogeno;

[0018] arba farmaciškai tinkama druska iš jų.

[0019] Pirmenybė teikiama I formulės junginiams, kur R yra H. Kita gerų I formulės junginių grupė yra ta, kur D yra B'-( CH2) q-, B'-( CH2) e- Z-( CH2) r-, B'-( C2- C6 alnenilenas)-, arba B' - ( CH2) f- V- CH2) g~, kur B', Z, V, q, e, r, f ir g yra, kaip apibrėžta aukščiau. Trečia tinkamų I formulės junginių grupė yra ta, kur R₄ yra fenilas, R₇ pakeistas fenilas arba indolilas. Dar kita tinkamų I formulės junginių grupė yra ta, kur A yra -( CH2) p- X- B, kur X, B ir p yra, kaip apibrėžta aukščiau. Ypatingai pirmenybė teikiama I formulės junginiams, kur D yra: B'- ( CH2) q-, kur B' yra fenilas, o q yra 3 ar 4; B'-( CH2) e- Z- ( CH2) r-, kur B¹ yra p- f luorofenilas ar p-metoksifenilas, e yra nulis, Z yra - 0-, o r yra 2; B'-( C2- C6 alkenilenas)- yra 3- fenil- l- propenilas; arba B' - ( CH2) f- V- ( CH2) g-, kur B' yra fenilas, f yra 1, V yra ciklopropilenas, o g yra nulis. Taip pat ypatingai geri yra I formulės junginiai, kur A yra -( CH2) p- X- B, kur p yra nulis, o X yra jungtis. R_L, R₂ ir R₃ geriau yra pasirinkti iš H, OH, - N02, žemesnio alkoksilo, alkoksialkoksilo, žemesnio alkilo žemesnio alkandioilo, m- halogeno, NR^ R^ ( žemesnio alkoksi)-, aliloksilo, fenoksilo, alkoksikarbonilalkoksilo ir - C( 0) R12. Junginiai, kuriuose R_t ir R₃ kiekvienas yra H, o R₂ yra para- pozicijoje labiau tinkami.

[0020] R₇ geriau pasirinktas iš žemesnio alkilo, žemesnio alkoksilo, halogeno, - OCF3, žemesnio alkiltio, - NR10RU, - CN, OH ir - COR12. Geresni yra tie junginiai, kur n yra 1, o R₇ yra para- pozicijoje.

[0021] Ypatingai geri I formulės junginiai, kur R yra vandenilis, nurodyti sekančioje 1 lentelėje.

[0022] Kitu aspektu, išradimas priklauso farmacinėms kompozi-cijoms, kurias sudaro duoto išradimo I formulės nauji P-laktamo junginiai farmaciškai tinkamame nešiklyje.

[0023] Dar vienu aspektu, duotas išradimas priklauso farmacinei kompozicijai, kurią sudaro efektyvus kiekis cholesteriną mažinančio junginio, kurio struktūrinė formulė II

[0024]

[0025] E, F ir G nepriklausomos jungtys, C₃-C₆ cikloalkilenas; Cį-CįĮ, alkilenas; C_^-C_jo alkilenilas; C₁-C₁₀ alkinilenas; alkileno-alkinileno ar alkinileno grandinėje, kaip apibrėžta, yra vienas ar daugiau pakaitalų, pasirinktų iš grupės, susidedančios iš fenilo, W-pakeisto fenilo, heteroarilo ir W-pakeisto heteroarilo, kur heteroarilas yra, kaip apibrėžta ankščiau; alkileno, alkenileno ar alkinileno grandinėje, kaip apibrėžta, įterpta viena ar daugiau grupių, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš -0-, -S-, -S0-, -S0₂-, -NR₈, -C(0)-, C₃-C₆ cikloalkileno, fenileno, W-pakeisto fenileno, heteroarileno ir W-pakeisto heteroarileno; arba įterpta alkileno, alkileno ar alkinileno grandinė, kaip apibrėžta, pakeista vienu ar daugiau pakaitalų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš fenilo, W-pakeisto fenilo, heteroarilo ir W-pakeisto heteroarilo; arba viena iš R₂₁-E ir R_22~F pasirinkta iš grupės, susidedančios iš halogeno, OH, žemesnio alkoksilo, -0C(0)R₅, -NR₁₀R_U, -SH arba -S (žemesnis alkilas);

[0026] R₅ yra žemesnis alkilas, fenilas, R₁(,-fenilas, benzilas, arba RH-benzilas;

[0027] R₆ yra OH, žemesnis alkilas, fenilas, benzilas, R₁₄-fenilas arba R_M-benzilas;

[0028] R₈ yra H, žemesnis alkilas, fenilas žemesnis alkilas arba -C(0)R₉;

[0029] R₉ yra H, žemesnis alkilas, fenilas arba fenilas žemesnis alkilas;

[0030] R₁₀ ir Rn yra nepriklausomai pasirinkti iš H ir žemesnio alkilo;

[0031] R₁₂ yra H, OH, alkoksilas, fenoksilas, benziloksilas,

[0032]

[0033] R₁₃ yra -0-, -CH₂-, -NH- arba -N (žemesnis alkilas) ;

[0034] R₁₄ yra 1-3 grupės, nepriklausommai pasirinktos iš grupių, susidedančių iš žemesnio alkilo, žemesnio alkoksilo, -COOH, -N0₂, -NRl0Rn, OH arba halogeno;

[0035] su ta sąlyga, kad, kai G yra jungtis, R₂₃ nėra H, ir su ta sąlyga, kad, kai R₂₃ yra W-pakeistas fenilas, W nėra p-halogenas, arba jų farmaciškai tinkama druska; farmaciškai tinkamamme nešiklyje.

[0036] Pažymėtina, kad nauji I formulės junginiai yra II formulės ribose.

[0037] Pirmenybė teikiama tiems II formulės junginiams, kur R₂₁ yra H,

[0038] o E yra jungtis arba žemesnysis alkilenas, ir tiems, kur R₂₁ yra fenilas, o E yra žemesnysis alkilenas. Taip pat geresni yra tie II formulės junginiai, kur R₂₂ yra H, o F yra jungtis. Kita labiau tinkamų II formulės junginių grupė yra ta, kur G yra jungtis, o R₂₃ yra fenilas, pakeistas OH, -N0₂, žemesniu alkoksilu, alkoksialkoksilu, m-halogenu, žemesniu alkilu, žemesniu alkandioilu, NR₁₀R_:: (žemesnis alkoksi)-, aliloksilu, fenoksilu, alkoksikarbonilalkoksi, ir -C(0)R₁₂. Dar kita tinkamų II formulės junginių grupė yra ta, kur R₂₀ yra

[0039] fenilas arba fenilas, pakeistas žemesniu alkilu, žemesniu alkoksilu, halogenu, - 0C3, žemesniu alkiltio, - NR10R1X, - CN, OH ar acetilu.

[0040] Kai kurie junginiai, nesantys I formulės ribose, bet esantys II formulės ribose, yra nauji. Tokių junginių pavyzdžiai parodyti sekančioje 2 lentelėje.

[0041] Duotas išradimas taip pat priklauso I arba II formulės junginių panaudojimui ACAT slopintojais.

[0042] Duotas išradimas taip pat priklauso stereoselektyviam p- laktamų, kurių formulė I, gavimo būdui, kur R yra vandenilis, o D ir A yra trans reliatyvios stereochemijos, iš hidroksiamido, kurio formulė

[0043]

[0044] pirmoje eilėje R-(+)-4-benziloksazolidinono, deprotonavimas stipria baze arba tretinio amino baze ir, gautą anioną, paveikiant (a) pakopos produktu.

[0045] (I) dialkilboro triflatu ir tretinio amino baze: arba

[0046] (ii) TiCl₄ ir tetrametilen diaminu (TMEDA) arba TMEDA ir trietilamino mišiniu.po to, kondensuojant su aldehidu, kurio formulė A-CHO, kur A yra, kaip apibrėžta aukščiau; (d) hidrolizuoj ant (c) pakopos produktą su baze ir vandenilio peroksidu; (e) (d) pakopos produktą kondensuojant su aminu, kurio formulė R₄NH₂, kur R₄ yra, kaip apibrėžta aukščiau, paveikiant dehidratuojančiu jungiančiu agentu, pasirinktinai pridedant aktyvuoj antį agentą; (f) ciklinant (e) pakopos produktą, reaguojant (e) pakopos produktui su:

[0047] (i) dialkilazodikarboksilatu ir trialkilfosfinu arba (ii) di- ar tri-chlorobenzolio chloridu, vandeniniu bazės tirpalu ir heterogeniniu katalizatoriumi, po to gautą di- ar tri-chloro-benzoatą apdirbant vandeniniu bazės tirpalu ir heterogeniniu katalizatoriumi; arba (iii) dialkilchlorofosfatu, vandeniniu bazės tirpalu ir heterogeniniu katalizatoriumi; arba (iv) di- ar tri-chlorobenzoilo chloridu ir metalo hidridu.

[0048] Kitu atveju šio išradimo gavimo būdas numato I formulės P-laktamo, kur R yra vandenilis, o D ir A yra trans reliatyvios stereochemijos, gavimo pakopos iš |S-aminoamido darinio, kurio formulė

[0049]

[0050] Čia naudotas terminas "žemesnis alkilas" reiškia tiesias ar šakotas nuo 1 iki 6 anglies atomų alkilo grandines, o "žemesnis alkoksi" panašiai priklauso alkoksi grupėms, turinčioms nuo 1 iki 6 anglies atomų.

[0051] "Alkenilas" reiškia tiesias ar šakotas anglies grandines, turinčias vieną ar daugiau konjuguotų ar nekonjuguotų dvigubų jungčių grandinėje, o

[0052] "alkodienilas" priklauso grandinėms, turinčioms dvi dvigubas jungtis grandinėje. Panašiai, "alkinilas" reiškia tiesias arba šakotas anglies grandines, turinčias vieną ar daugiau trigubų jungčių grandinėje.

[0053] Terminai "alkenilas", "alkenilenas" ir "alkinilenas" naudoti ten, kur alkilo, alkenilo ar alkinilo grandinė prisijungia kitus du kintamuosius ir dėl to tampa bivalentine.

[0054] "Cikloalkilas" reiškia nuo 3 iki 6 anglies atomų prisotintos grandinės žiedą, kai tuo tarpu " cikloalkilenas" priklauso, atitinkamai, bivalentiniam žiedui, kur prisijungimo prie kitų grupių taškai įskaito visus pozicinius izomerus.

[0055] "Halogenas" reiškia fluoro, chloro, bromo ar jodo radikalus.

[0056] "Heteroarilas" įskaito duotai heteroarilo grupei visus pozicinius izomerus, kaip apibrėžta aukščiau, pavyz-džiui 2-piridilą, 3-piridilą ir 4-piridilą. Benzokondensuotas heteroarilas priklauso radikalams, susidariusiems, prijungiant benzolo radikalą prie gretutinių anglies atomų heteroarilo žiede; pavyzdžiais yra indolinas, chinolilas, chinazolinilas, chinoksali-nilas, benzotriazolilas, indazolilas, benzoksazolilas, benzotienilas ir benzofuranilas.

[0057] "Fenilenas" reiškia bivalentinę fenilo grupę, įskaitnat orto, meta ir para-pakeitimą, o "heteroarilenas", panašiai, reiškia bivalentinę heteroarilo grupę, įskaitant visus pozicinius izomerus.

[0058] " (Žemesnis alkoksiimino) žemesnis alkilas" priklauso (C_j-Cg žemesnis alkoksi)-N=CH- (C^-Cį žemesnis alkilas) grupei.

[0059] "Žemesnis alkandioilas" reiškia formulės

[0060] -0C (0) (CH2) i-įC (0)0H radikalo, tuo tarpu "žemesnis alkilas žemesnis alkandioilas" reiškia formulės -0C (O) (CH2) 1-4C (O) OH radikalą, tuo tarpu "žemesnis alkilas, žemesnis alkandioilas" reiškia formulės -0C (OH) (CH2) !-4C (0)0 (žemesnis alkilas) radikalus.

[0061] R₁₄-benzilas ir R₁₄-benziloksilas priklauso benzilo ir benziloksilo radikalams, pakeistiems fenilo žiede.

[0062] "Tretinio amino bazė" reiškia trialkilaminą, tokį, kaip trietilaminas ar diizopropiletilaminas, arba hetero-ciklas, turintis azotą, toks, kaip piridinas.

[0063] "Bazė" reiškia metalo hidroksido bazę, tokią, kaip ličio, natrio ar kalio hidroksidas.

[0064] "Stipri bazė" reiškia bevandenę, tokią, kaip metalo hidrido ar alkilličio, bazę.

[0065] "Metalo hidridas" reiškia komerciškai prieinamą metalo, tokio, kaip litis, natris ar kalis, hidridą.

[0066] "Alkillitis" reiškia alkilličio reagentą, toki,, kaip n-butillitis, s-butillitis, t-butillitis ar metillitis.

[0067] "Dehidratuoj antis jungiamasis agentas" reiškia karboiimidą, tokį, kaip 1-(3'-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas (DEC) arba diciklo-heksilkarbodiimidas (DCC).

[0068] "Aktyvuoj antis agentas" reiškia agentą, naudotą amido jungčių, tokių, kaip 1-hidroksibenzotriazolas (HOBT) arba N-hidroksisukcinimidas, sudarymo palengvinimui.

[0069] " Halogenido druska" reiškia metalo halogenido druską, tokią, kaip natrio, ličio ar kalio bromidas.

[0070] Anglies grandinės, kaip apibrėžta E, F ir G, pakeistos, pasirinktinai pakeistomis, fenilo ar heteroarilo grupėmis, gali turėti nepriklausomą pakeitimą prie skirtingų anglies atomų, dvigubą pakeitimą prie vieno ar dviejų anglies atomų. Patyręs savo amate asmuo gali pastebėti, kad esančių dvigubų ar trigubų jungčių skaičius, anglies atomų pakeitimas grandinėje ir pakaitalų prie anglies atomų grandinėje buvimas priklauso nuo grandinės ilgio: trumpesnės anglies grandinės negali akomoduoti tiek daug dvigubų ar trigubų jungčių, anglies pakeitimų ar pakaitalų, kaip gali ilgesnės anglies grandinės. Iš esmės, neprisotintos anglies grandinės turi nuo 1 iki 4 dvigubų ar trigubų, konjuguotų ar nekonjuguotų jungčių. Ten, kur anglies atomai yra pakeisti, gali dalyvauti nuo 1 iki 4 pakeitimo grupių. Panašiai, kai anglies atomai grandinėje yra pakeisti, gali būti nuo 1 iki 4 pakaitalų. Alkilo grandinių pavyzdžiais yra metilas, etilas, propilas, butilas ir decilas.

[0071] Neprisotintų E, F ir G grupių pavyzdžiais yra etilenas ir acetilenas. E, F ir G grupių, kur anglies atomai grandinėje yra pakeisti pavyzdžiais yra - CH2CH20-, och₂ch₂-, - ch2o~, - ch2ch2ch2o-, - ch2- o- ch2-, - ch2ch2- o- ch2, - CH2CH2- NH", - CH2CH2- N( CH3)-, ir - 0- CH2- C ( 0)- NH-.

[0072] Išradimo junginiai turi mažiausiai vieną asimetrini, anglies atomą ir todėl visi izomerai, įskaitant diasteromerus ir rotacinius izomerus, yra numatomi esant šio išradimo dalimi. Išradimui priklauso d ir r izomerai, gryni ir mišinyje, įskaitant raceminius mišinius. Izomerai gali būti gauti įprasta technika, arba reaguojant enantiomerinėms pradinėms medžiagoms, arba atskiriant I ar II formulės junginio izomerus.

[0073] Izomerai gali turėti geometrinius izomerus, pavyzdžiui, kada E, F ar G turi dvigubą jungtį. Visi šie izomerai yra numanomi šiam išradimui.

[0074] Patyrę savo amate asmenys gerai supras, kad, kai kuriems I ir II formulės junginiams, vienas izomeras gali turėti didesni, farmakologini, aktyvumą, negu kitas izomeras. Išradimo junginiai su amino grupe gali sudaryti farmaciškai tinkamas druskas su organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis. Tinkamų rūgščių, druskos sudarymui, pavyzdžiais yra druskos, sieros, fosforo, acto, citrinos, okselo, maloninė, salicilo, obuolių, fumaro, gintaro, askorbininė, maleininė, metanosulfo-ninė ir kitos mineralinės ir karboksilinės rūgštys, gerai žinomos patyrusiems savo amate. Druska gaunama, kontaktuojant laisvos bazės formai su pakankamu kiekiu norimos rūgšties, druskai gauti. Laisvos bazės forma gali būti regeneruota, apdirbant druską tinkamu praskiestu vandeniniu bazės tirpalu, tokiu, kaip praskiestas vandeninis natrio bikarbonatas. Laisva bazės forma skiriasi nuo jų atitinkančios druskos formos tam tikru laipsniu, kai kuriomis fizinėmis savybėmis, tokiomis, kaip tirpumas poliariniuose tirpikliuose, bet, iš kitos pusės, išradimo tikslų požiūriu, druska yra ekvivalentiška ją atitinkančioms laisvos bazės formoms.

[0075] Kai kurie išradimo junginiai yra rūgštiniai ( pvz., tie junginiai, kurie turi karboksilinę grupę). Tie junginiai sudaro farmaciškai tinkamas druskas su neorganinėmis ir organinėmis bazėmis.

[0076] Tokių druskų pavyzdžiais yra natrio, kalio, kalcio, aliuminio, aukso ir sidabro druskos. Druskos, sudarytos su farmaciškai tinkamais aminais, tokiais, kaip amoniakas, alkilų aminai, hidroksialkilaminai, N-metilgliukaminas ir panašūs, taip pat įeina.

[0077] I ir II formulės junginiai gali būti gauti keletu žinomų metodų, o ypač junginiai su trans stereochemij a gali būti gauti nauju D metodu, atskleistu JAV paraiškoje Nr. 07/734, 426, paduotoje 1991 liepos 23, arba nauju F metodu.

[0078] Ia ir Ib formulės junginiai, kur A, D, R ir R₄ yra, kaip apibrėžta aukščiau, gali būti gauti, paveikiant V formulės esteri,, kur R₁₅ yra žemesnis alkilas, toks, kaip etilas ar chiralinė dalis, toks, kaip mentilas ar 10- (diizopropilsulfonamido)-izobornilas, su stipria, tokia, kaip ličio diizopropilamino, baze tinkamame, kaip tetrahidrofuranas (THF) prie -78°C, tirpiklyje. Bendru tirpikliu pasirinktinai gali būti įvestas heksametilfosforo triamidas (HMPA). IV formulės iminas įvedamas i, reakcijos mišinį pašildytas iki kambario temperatūros, ir produktas atskiriamas naudojant įprastus išvalymo būdus. Kai naudojamas V formulės chiralinis esteris, gautas Ia ar Ib formulės junginys nėra raceminis.

[0079] Ic ir Id formulės junginiai gali virsti Ia ir Ib formulės junginiais, paveikiant juos stipria, tokia, kaip ličio diizopropilamido, baze tinkamame, kaip THF, tirpiklyje, esant arba nesant HMPA, prie -78°C, pridedant alkilinanti, agentą R-R_17/ arba acilinanti, agentą, kaip R-C(O)O-alkilas ar R-C(0)C1, kur R yra, kaip apibrėžta aukščiau, išskyrus tai, kad R nėra vandenilis, o Rn yra atskylanti tokia, kaip bromo ar jodo, grupė.

[0080] Id formulės trans junginiai gali virsti atitinkamais Ic formulės eis junginiais, pritaikant aukščiau nurodytą Metodą B, tačiau, vietoj alkilinančio agento, naudojant toki, protono šaltini,, kaip acto rūgštis.

[0081] Id formulės trans junginiai, kur R yra vandenilis, o A, D ir R_x yra, kaip apibrėžta aukščiau, gali būti gauti, paveikiant Ic formulės trans junginius stipria, kaip ličio diizopropilamido ar kalio t-butoksido, baze, tinkamame, kaip THF, tirpiklyje. Specialistai suvoks, kad, nors Metodo C reakcijos sąlygos gali būti panašios i. Metodo A, kartais įvyksta eis konversija vietoje trans pagal Metodo A sąlygas.

[0082] Metodo D pakopoje D1 XIV junginiui gauti, karboksilinė rūgštis XIII paveikiama chloruojančiu agentu, pvz. tionilo chloridu arba oksalo chloridu sausoje atmosferoje, neatskleidžiant arba tinkamame inertiniame tirpiklyje, pvz. toluene prie 70°C.

[0083] Pakopoje D2 XV junginys virsta XVI junginiu dvipakope reakcija, pirmoje deprotonuojant stipria baze, tokia, kaip alkillitis, pvz. n-butillitis arba metalo hidridas, pvz. natrio hidridas arba tretinio amino bazė, kaip trietilaminas tinkamame bevandeniame organiniame tirpiklyje, pvz. sausame THF sausoje, inertiškoje atmosferoje, pvz. azote, apytiksliai, prie 0° iki -85°C, geriau apie -78°C, apytiksliai, per 30 iki 90 min. laiko tarpą, geriau apie 60 minučių, antroje - gautam anionui, jo neišskyrus, reaguojant su XIV junginiu tinkamame bevandeniame organiniame tirpiklyje, pvz. sausame THF sausoje inertiškoje atmosferoje, pvz. azote, apytiksliai, prie -50°C iki -85°C, geriau apie - 78°C, apytiksliai per 30 iki 60 minučių laiko tarpą, geriau apie 45 minutes, po to tęsiant reakciją, apytiksliai prie -10°C iki 10°C, geriau apie 0°C, apytiksliai nuo 30 iki 90 minučių laiko tarpą, geriau apie 60 minučių, po to ekstrakcijos būdu išskiriant produktą, XVI jungini,.

[0084] D3 pakopoje XVI junginys veikiamas dialkilboro triflatu, pvz. di-n- butilboro triflotu (BH₂BS0₃CF₃) tinkamame inertiškame organiniame tirpiklyje, pvz. CH₂C1₂ sausoje, inertiškoje atmosferoje, pvz, azote, apytiksliai, prie -60°C iki 10°C, geriau, apytiksliai, prie -10°C iki 0°C apie 10 minučių. Tretinio amino bazė, pvz. diizopropiletilaminas pridedamas, apytiksliai, prie -10°C iki 0°C, geriau apytiksliai, prie -6°C iki -3°C, apytiksliai, per 20 iki 40 minučių, geriau apie 30 minučių. Mišinys maišomas, apytiksliai, prie -50°C iki -85°C, geriau apie -78°C, apytiksliai, 20-40 minučių, geriau apie 30 minučių, po to veikiamas XVII junginiu, apytiksliai, prie -50°C iki -85°C, geriau apie -78°C, apytiksliai, 20 - 40 minučių, geriau apie 30 minučių.

[0085] Mišinys maišomas, apytiksliai, prie -10°C iki 5°C, geriau apie 0°C, apytiksliai, nuo 30 iki 90 minučių, geriau apie 60 minučių, po to reakcija sustabdoma vandeniniu pH 7 buferiniu tirpalu, pvz. vandeniniu KH₂P0₄ tirpalu ir NaOH, ir veikiamas metanoliu, ir vandenilio peroksidu, geriau 30% vandenilio peroksidu, apytiksliai, prie -5°C iki 5°C, geriau apie 0°C, apie valandą. Produktas išskiriamas ekstrahuojant ir kristalizuojant iš tinkamo tirpiklio, pvz. heksano/ etilo acetato XVIII junginiui gauti.

[0086] Pakopą D3, alternatyviai, sudaro XVI junginio apdirbimas titano tetrachloridu (TiCl₄) tinkamame, inertiškame organiniame tirpiklyje, pvz. CH₂C1₂, apytiksliai, prie -60°C iki 0°C, geriau, apytiksliai, prie -25°C iki -15°C, geriausiai apie -20°C, apytiksliai

[0087] 10 minučių laiko tarpą. Tetrametilendiaminas ( TMEDA) arba TMEDA ir trietilamino kombinacija lėtai sudedama 10 min. bėgyje, išlaikant temperatūrą, apytiksliai, nuo - 25°C iki- 10°C. Mišinys maišomas, apytiksliai prie - 25°C iki - 10°C, geriau, apytiksliai, prie - 15°C iki - 10°C, nuo 30 iki 90 minučių laiko tarpą, geriau apie 60 minučių, po to apdirbamas XVII formulės junginiu. Mišinys maišomas, apytiksliai, - 25°C iki - 10°C temperatūroje, geriau, apytiksliai, prie - 15°C iki - 10°C, nuo 30 iki 90 minučių laiko tarpą, geriau apie 60 min., po to maišomas nuo 30 iki 60 minučių, geriau apie 40 minučių pašildant apytiksliai, nuo 0°C iki 10°C, geriau apie 10°C. Mišinio reakcija sustabdoma vyno rūgšties vandeniniu tirpalu, geriau tirpalu, kuriame yra apie 10% vyno rūgšties ir vandens. Po to, produktas išskiriamas ekstrakcijos būdu iš tinkamo tirpiklio, tokio, kaip etilo acetatas/ heksanas XVIII junginiui gauti.

[0088] Pakopoje D4 junginys paveikiamas vandenilio peroksidu, geriau 30% vandenilio peroksidu inertiniame organiniame tirpiklyje, pvz. THF/ vandenyje, apytiksliai, prie - 5°C iki 5°C temperatūros, geriau apie 0°C, apytiksliai, 10 ₇ 20 minučių, geriau apie 15 minučių, po to, apytiksliai, prie - 5°C iki 5°C, geriau apie 0°C veikiamas baze, pvz. ličio hidroksidu, apytiksliai, 2- 4 valandas, geriau apie 3 valandas, tol, kol pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis ( TLC), nebelieka pradinės medžiagos. Peroksido perteklius pašalinamas, pridedant i, mišinį natrio sulfido tirpalą vandenyje, apytiksliai, per 30 - 90 minučių laiko tarpą, geriau apie 70 minučių. Tirpiklio tūris pašalinamas vakuumu, o nuosėdos praskiedžiamos vandeniu. IV junginys regeneruojamas iš mišinio, ekstrahuojant tinkamu inertiniu organiniu tirpikliu, pvz. toluenu. Likęs vandeninis tirpalas parūgštinamas, naudojant druskos rūgšti,, apytiksliai, iki 2- 3 pH, geriau apie 2, 4 pH. Produktas išskiriamas ekstrakcijos būdu, naudojant tinkamą inertini, organinį tirpiklį, pvz. etilo acetatą, XIX junginiui gauti.

[0089] D5 pakopoje XIX junginys sureaguojamas su XX junginiu, dehidratuojančiu jungiamuoju agentu, pvz. diciklo-heksilkarbodiimidu ( DCC) ir aktyvuoj ančių agentu, pvz. 1- hidroksibenzotriazolu ( HOBT) tinkamame inertiniame organiniame tirpiklyje, pvz. dimetilformamide arba acetonitrile, apytiksliai, prie 25°C- 50°C, geriau apie 40°C. Reakcija tęsiama apie 4 valandas, tol, kol nustačius su TLC, pradinė medžiaga išsieikvojusi. Produktas išskiriamas ekstrakcijos būdu, XXI junginiui gauti. D₆ pakopoje, XXI junginys ciklizuoj amas, paveikiant trifenilfosfinu arba geriau trialkilfosfinu, pvz. tri- n- butilfosfinu ir dialkilazodikarboksilatu, pvz. dietilazodikarboksilatu ( DEAD) tinkamame bevandeniame organiniame tirpiklyje, pvz. sausame THF sausoje, inertiškoje atmosferoje, pvz. azote, apytiksliai, prie

[0090] - 50°C iki - 85°C, geriau, apie - 70°C, apytiksliai 1 - 3 valandos, geriau apie 2 valandas. Po to, kambario temperatūroje, reakcija tęsiama, apytikriai, nuo 12 iki

[0091] 24 valandų. I formulės junginiui, su trans reliatyvia stereochemij a, gauti produktas gryninamas preparatyvine aukšto slėgio skystinė skysta chromatografija ( HPLC). Tributilfosfino panaudojimas šioje pakopoje duoda žymiai didesnę reakcijos išeigą, negu išeigos, gautos, naudojant trifenilfosfiną. D6 pakopa alternatyviai susideda iš XXI junginio ir tinkamo heterogeninio katalizatoriaus, pvz. tetra- n- butilamonio hidrosulfato, tinkamame tirpiklyje, tokiame, kaip metileno chloridas, sujungimo. Mišinys maišomas šaldant, apytiksliai, nuo 20°C iki 0°C, geriau, apytiksliai, nuo 20°C iki 10°C , po to paveikiamas vandenine baze, tokia, kaip šarminio metalo hidroksidas, geriau 50% vandeniniu natrio hidroksidu. Di- ar tri- chlorobenzoilo chloridas, geriau 2, 6- dichlorobenzoilo chloridas, arba 2, 4, 6-trichlorobenzoilo chloridas lėtai pridedamas, per 20 - 60 minučių laiko tarpą, geriau apie 30 minučių. Mišinys maišomas, apytiksliai, prie 0°C - 25°C, geriau, apytiksliai, prie 15°C-20°C, 2-4 valandų laiko tarpą, geriau apie 3 valandas, po to išpilamas į šaltą vandenį. Organinis sluoksnis atskiriamas ir plaunamas vandeniu iki neutralaus pH. Di- ar tri-chlorobenzoato produktas išskiriamas kristalizacijos būdu iš metileno chlorido/heptano. Di- ar tri-chlorobenzoato produktas sujungiamas su tinkamu heterogeniniu katalizatoriumi, pvz. benziltrietilamonio chloridu tinkamame tirpiklyje, tokiame, kaip metileno chlorido ir metil t-bentil eterio mišinys. Mišinys maišomas, apytiksliai, 0°C - 20°C temperatūroje, geriau, apytiksliai, prie 15°C - 20°C ir veikiamas vandenine baze, pvz. šarminio metalo hidroksidu, geriau 50 % natrio hidroksidu. Po 2 - 6 valandų maišymo, geriau apie 4 valandas, mišinys išpilamas i ledinį vandenį. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu iki neutralaus pH. Produktas atskiriamas pašalinant tirpiklį, po to gryninamas chromatografijos ir rekristalizacijos iš tinkamo tirpiklio, būdu, I formulės junginiui su trans reliatyvia stereochemija, gauti.

[0092] Trečią alternatyvą D6 pakopai sudaro XXI junginio tinkamame tirpiklyje, tokiame, kaip CH₂C1₂ veikimas su dialkilchlorofosfatu, geriau dietilchlorofosfatu ir vandenine baze, tokia, kaip šarminio metalo hidroksidu, geriau 50% vandeniniu natrio hidroksidu, esant heterogeniniam katalizatoriui, tokiam, kaip tetra-n-butilamonio hidrosulfatas, ar benziltrietilamonio chloridas.

[0093] Kitą D6 pakopos alternatyvą sudaro XXI junginio apdirbimas di- ar tri-chlorobenzoilo chloridu, geriau 2, 6-dichlorobenzoilo chloridu ar 2, 4, 6-trichlorobenzoilo chloridu ir tinkama baze, tokia, kaip natrio hidridas tinkamame tirpiklyje, tokiame, kaip CH₂C1₂, dimetilformamidas arba jų kombinacija. Produktas išskiriamas ir gryninamas chromatografiškai, po ko seka kristalizacija iš tinkamo tirpiklio, pvz. eterio/heksano. Visos pradinės XIII, XVII ir XX medžiagos yra arba komerciškai prieinamos, arba gerai žinomos ir gali būti gautos žinomais būdais.

[0094] Ia formulės junginiai taip pat gali būti gauti, paveikiant IV formulės iminą aktyvuotu karboksilinės rūgšties dariniu, kurio formulė XII, esant bazei, tokiai, kaip trietilaminas, tributilaminas arba dietil-izopropilaminas inertiniame tirpiklyje, kaip CH₂C1₂, heptanas ar toluenas. Į aktyvuotos XII formulės karboksilinės rūgšties darinius įeina rūgšties chloridai (L = Cl) , mišrūs anhidridai, sudaryti su fenilo fosforo dichloridatu (L = OP(O)OPh) ir N-metilpiridino esteriai, susidarę rūgšties ir N-metil-2-chloropiridino jodido (L=2-oksi-N-metilpiridino jodidas) reakcijoje. Pradinės IV ir V formulės medžiagos žinomos arba gali būti gautos gerai žinomais būdais.

[0095]

[0096] Pakopoje F1 XVI junginys (Iš Metodo D, 2 pakopa) ištirpinamas tinkamame tirpiklyje, pvz. metileno chloride, po to paveikiamas titano tetrachloridu, apytiksliai, prie - 60°C iki 0°C, geriau, apytiksliai, prie -25°C iki -15°C sausoje inertiškoje atmosferoje, geriau azote, apytiksliai, per 5 minutes. TMEDA pridedama i, mišinį ir jis maišomas, apytiksliai, prie -60°C iki -10°C, apytiksliai, prie -25°C iki -20°C vienos valandos bėgyje. įminąs (A-CH=N-R₄) lėtai pridedamas, apytiksliai, per 20 - 40 minučių laiko tarpą, geriau, apytiksliai, per 30 minučių ir mišinys maišomas, apytiksliai prie -60°C iki 0°C, geriau, apytiksliai, prie -25°C iki -15°C, nuo 20 iki 40 minučių, geriau apie 30 minučių. Po to mišinys pašildomas, apytiksliai, iki 0°C ir reakcija tikrinama aukšto slėgio skysta chromatografija (HPLC) tol, kol pasibaigia. Vėliau mišinys išpilamas i, vyno rūgšties vandenyje tirpalą, geriau 10% vyno rūgšti,. Produktas išskiriamas ekstrahuojant su tinkamu tirpikliu, pvz. etilo acetatu, po to gryninamas kristalizuojant.

[0097] Pakopoje F2 produktas F1 veikiamas stipria ne-nukleofiline baze, tokia, kaip natrio ar ličio bistrimetilsililamidas tinkamame inertiškame organiniame tirpiklyje, pvz. CH₂C1₂ apytiksliai prie

[0098] -20°C iki 10°C, geriau apytiksliai prie 0°C. Mišinys maišomas palaipsniui šildant apytiksliai iki 20°C f 25°C, po to tikrinamas HPLC tol, kol pradinė medžiaga baigiasi, tipiškai po 1-2 valandų periodo. Reakcijos mišinys išpilamas i, vandeninę vyno rūgšti,, geriau 10%

[0099] vyno rūgšti,, o produktas išskiriamas iš organinio sluoksnio.

[0100] Formulės A-CH=N-R₄ iminai gali būti gauti iš aldehidų, kurių formulė A-CHO, o aminai, kurių formulė R₄-NH₂, gerai žinomais metodais. A-CHO aldehidai ir aminai, kurių formulė R₄-NH₂, yra komerciškai prieinami arba gali būti gauti gerai žinomais būdais.

[0101] II formulės junginiai gali būti gauti panašiais metodais i, tuos, kurie apibūdinti I formulės junginiams.

[0102] Iš pavyzdžių, sekančių toliau, patyrusiems savo amate aišku, kad I ir II formulės junginiai gali virsti skirtingais I ir II formulės junginiais gerai žinomais būdais. Pavyzdžiui, I formulės junginys, kur A turi dvigubą ar trigubą jungti,, arba II formulės junginys, kur G turi dvigubą ar trigubą jungti,, gali virsti atitinkamu prisotintu junginiu, veikiant vandenilio dujoms, esant paladžio ar platinos katalizatoriui ant anglies.

[0103] Reaktyvios grupės, neįtrauktos i, aukščiau nurodytus būdus, gali būti apsaugotos reakcijos metu įprastomis apsaugančiomis grupėmis, kurios po reakcijos gali būti atskleistos standartiniais metodais. Toliau sekanti 3 lentelė rodo keletą tipiškų apsaugančių grupių:

[0104] I ar II formulės junginių aktyvumas mėgintuvėlyje ir organizme gali būti nustatytas sekančiais būdais.

[0105] Šis bandymas nustato ACAT aktyvumą, matuojant prisotintos tričiu oleino rūgšties ACAT-tarpininko pernešimą nuo acil-CoA i, cholesteriną, susidarant žymėtam cholesterino oleatui. ACAT šaltiniu naudotos žiurkių kepenų mikrosomos. Bandymai atliekami apvaliadugnėse mikrotitrolėkštelėse, naudojant bedrą inkubacini, tūri, 50 jil. Į kiekvieną inkubacini, rezer-vuarą pridedama 10 įj.1 bandymo buferio (0.5 M KHP0₄, 10 |il ditiotretolo, pH 7,4), 7,5 įj.1 40 mg/ml BSA (jaučio serumo albumino) ir 12,5 |im mikrosominio baltymo. Pridedamas tiriamasis junginys (pakankamas kiekis, kad galutinw koncentracija būtų nuo 0,1 iki 25^.1), palyginamasis junginys arba nešėjo kontrolė, ir galutinis tūris padaromas 47 jil. Po to mikrotitro-lėkštelė laikoma 15 minučių ant 37°C vandens vonios paviršiaus. Inkubacija prasideda, pridėjus 3 įi1 3H-acilCgA (l (iCi/rezervuarui, galutinė koncentracija 10 |il acilCoA) . Po to lėkštelė vėl 15 minučių pastatoma ant vandens vonios. Inkubacijos baigiamos, uždedant 15 |jl atskiras siauras juosteles iš kiekvienos inkubacijos ant plonasluoksnės plokštelės (silikagelis GF 20X20 cm). Standartai pritaikyti keletui juostelių taip, kad būtų galima identifikuoti cholesterino esterinę grupę. Išdžiovinus plokšteles eliuuojamos 90:10:1 petrolio eterio:dietileterio:acto rūgšties mišiniu. Standartai ryškinami jodo garais, o juostelės, atitinkančios cholesterino esterius, nukrapštomos i, 7 ml scintiliaci j os indelius. Į kiekvieną indeli_.

[0106] pridedama 4 ml scintilianto ir nustatomas radioaktyvumo kiekis. Fono skaičius nustatomas pagal virintus kontrolinius pavyzdžius. Bendras aktyvumas nustatomas pagal aktyvumą esant nešėjui. Procentinė inhibicija apskaičiuojama, atimant foną iš kontrolinio ir tiriamojo pavyzdžių ir bandymo reikšmė apskaičiuojama procentais nuo kontrolės. IC₅₀ nustatyti braižoma slopinimo priklausomybė nuo vaisto dozių logoritminėje skalėje ir nustatoma koncentracija, kuriai esant gaunamas 50 % slopinimas.

[0107] Hipolipideminių agentų bandymas in vivo , naudojant hiperlipideminius žiurkėnus

[0108] Žiurkėnai išskirstomi į grupes po šešis ir septynių dienų bėgyje duodama kontroliuojama cholesterino dieta (Purina Chow # 5001, turinti 0,5% cholesterino). Dietos sunaudojimas kontroliuojamas, norint nustatyti maistinio cholesterino kieki,, esant tiriamiesiems junginiams. Gyvuliukams skiriamos tiriamųjų junginių dozės vieną kartą dienoje, pradedant nuo tos pačios dienos, kaip ir dieta. Dozuojama, įvedant 0,2 ml gryno kukurūzų aliejaus (kontrolinė grupė) per vamzdelį i, skrandi,, arba tiriamojo junginio tirpalo (arba suspensijos) kukurūzų aliejuje. Visi mirštantys ar blogos fizinės būklės gyvūnai užmušami. Po septynių dienų gyvūnai anestezuojami SM ketamino injekcija ir nukertamos galvos. Kraujas surenkamas i, vakuumavimo vamzdelius, kuriuose yra EDTA plazmos lipidų analizei, o kepenys tiriamos audinio lipidų analizei. Gauti duomenys užrašyti, kaip procentinis lipidų sumažėjimas, palyginus su kontrole.

[0109] Pastarasis išradimas taip pat priklauso farmacinei kompozicijai, kurią sudaro šio išradimo I ar II formulės junginys ir farmaciškai tinkamas nešėjas. I ar II formulės junginiai gali būti skiriami bet kuria įprasta dozės forma per burną, tokiomis, kaip kapsulėmis, tabletėmis, milteliais ar pastomis, kuriose paslepiama neskani tabletė, suspensijomis ar tirpalais. Vaistinės formos ir farmacinės kompozicijos gali būti paruoštos, naudojant įprastas farmaciškai tinkamas terpes ir priedus, ir įprastą techniką. Į tokias, farmaciškai tinkamas terpes įeina netoksiški suderinti užpildai, rišančios medžiagos, dezintegruoj antys agentai, buferiai, konservantai, antioksidantai, tepalai, aromatizatoriai, tirpintojai, spalvinantys agentai, emulgatoriai ir panašiai. I ar II formulės junginio vienos dienos dozė yra, apytiksliai, nuo 7 iki 30 mg/kg kūno svorio per dieną. Todėl 70 kg vidutinio svorio kūnui, dozinis lygis yra apytiksliai nuo 500 iki 2000 mg vaistų per dieną, duodamų viena doze arba 2-4 padalintomis dozėmis. Tačiau, tikra dozė nustatoma praktikuojančio klinicisto ir piklauso nuo skiriamo junginio efektyvumo, paciento amžiaus, svorio, stovio ir reakcijos.

[0110] Toliau seka I ir II formulės junginių gavimo pavyzdžiai. Užrašyta stereochemij a yra reliatyvi stereochemij a, išskyrus kitaip pažymėtas. Terminai eis/trans priklauso reliatyvioms orientacijoms prie beta-laktam-3- ir 4-pozicijų, kada kiekviena yra monopakeista (pvz. R=4).

[0111] Naujai paruoškite ličio diizopropilo amidą (LDA), ištirpinant 23,96 ml (17.39g, 172 mmol) diizopropilamino 230 ml sauso THF prie -78°C azote. Pridėkite 103.9 ml (166 mmol@l. 6M heksane) n-butilličio ir vieną valandą maišykite prie -78°C. Į šį šaltą tirpalą per apytiksliai vieną valandą pridėkite 32,58g (158 mmol) 5-fenil valerijono rūgštiesetilo esterio 195 ml sauso THF, išlaikant reakcijos temperatūrą žemiau -65°C. Vieną valandą maišykite prie -78°C, po to pridėkite 38,13 g (158 mmol) 4-metoksibenzilidino anizidino 350 ml sauso CH₂C1₂. Leiskite reakcijai lėtai atgauti kambario temperatūrą ir susiformavusios nuosėdos pradės tirpti. Reakcijos mišinį maišykite 16 valandų kambario temperatūroje. Padalinkite mišinį tarp 1,2 litro 1N vandeninės druskos rūgšties (HC1) ir 1 litro eterio. Eterio sluoksnį plaukite 300 ml 1N HCl. Sujunkite rūgščių sluoksnius ir ekstrahuokite 1 litru eterio. Sujunkite eterio ekstraktus, išdžiovinkite virš MgS0₄ ir koncentruokite vakuume. Nuosėdas kristalinkite 200 ml etilo acetato-heksano (1:1) 32,05 aukščiau užrašytam raceminiam junginiui, labai baltiems kristalams gauti lt 90-93°C. Naudojant panašų būdą taip pat gali būti gauti junginiai, nurodyti 4 ir 4A lentelėje.

[0112]

[0113] Pakopa 1: Pridėkite 39,1 ml (117,2 mmol) etilo magnio bromido i, 31,00 g (97,6 mmol) (-)-10-(diizopropil-sulfonamido)-izoborneolio tirpalą (žiūrėti Oppolzer, et al, Tet. Lett., 25 (1984), p. 5885) 370 ml sauso THF prie 0°C. Mišini, maišykite 0,5 valandos prie 0°C, po to 0,5 valandos kambario temperatūroje. Į ši, mišini, pridėkite 37,74 ml (39,67 g, 117,2 mmol) 5-fenilvalerijono rūgšties anhidrido prie 0°C ir kambario temperatūroje maišykite visą naktį. Mišini, išpilkite i vieną litrą dalinai prisotinto NaHC0₃ r ekstrahuokite dviem 800 ml heksano porcijomis. Sujungtus heksano sluoksnius išdžiovinkite Na₂S0₄ ir koncentruokite vakuume. Nuosėdas (57,35 g) chromatografuokite trimis porcijomis per 800 g Si0₂, išplaunant su 2% etilo acetatu-CH₂Cl₂, norimam esteriui gauti (42,07 g, 92%), FAB MS:(M+l)479.

[0114] Pakopa 2: Naudojant panašų i, 1 pavyzdi, būdą, pirmos pakopos esteri, apdirbkite plaunant eterio sluoksni, su 200 ml 1N vandeninės HC1, išdžiovinant virš MgS0₄ ir koncentruojant vakuume. Nuosėdas chromatografuokite per 1 kg Si0₂, išplaunant su 20% etilo acetatu-heksanu, 24,19 g (79%) regeneruota alkoholio ir 25,66(66%) norimam enantiomiškai prisotintam [3-laktamui išskirti. Šis laktamas toliau gali būti prisotintas chromatografiškai per Chiralcel TM OD koloną (Daicel Chemical Industries, Ltd., Fort Lee, NJ), išplaunant su 10% izopropanoliu-heksanu. Kristalizuokite gautą enan-tiometriškai švarų (3S, 4S) jungini, iš eterio-heksano, baltai kietai medžiagai gauti, lt, 84-85°C [ a] 25[j=-98, 0°

[0115] (MeOH). Pritaikant panašų būdą, taip pat gali būti gautas sekantis enantiometriškai švarus (3R, 4R) junginys (Pavyzdys 2 A):

[0116]

[0117] Naujai paruoškite ličio izopropilcikloheksilo amido (LICA) tirpalą, ištirpinant 0,68 ml (0,58 g, 4,11 mmol) izopropilcikloheksilo amino 20 ml THF prie -78°C azote atmosferoje. Pridėkite 2,58 ml (4,03 mmol) n-butil ličio (1,6M iš Aldrich, Milwaukee, WI) ir maišykite prie -78°C vieną valandą. Į tirpalą pridėkite 1,04 g (2,61 mmol) IK pavyzdžio junginio 5-iuose ml sauso THF. Po dviejų valandų, prie -78°C, pridėkite 2,8 ml (2,89 g, 16 mmol) heksametilfosforo triamido, po to 0,33 ml (641 mg, 4,11 mmol) etilo jodido prie -78°C. Mišinį maišykite kambario temperatūroje visą naktį. Reakciją sustabdykite 4 0 ml 1N vandenine HCl ir ekstrahuokite dviem 50 ml CH₂C1₂ porcijomis. Sujunkite CH₂C1₂ sluoksnius ir plaukite nuosekliai 50 ml 1N vandenine HCl ir 50 ml Na₂SO_^. Išdžiovinkite virš MgS0₄ ir koncentruokite vakuume. Nuosėdas chromatografuokite per 40 g Si0₂, išplaunant su 20% etilo acetatu-heksanu 0,95 g(83%) bespalvio aliejaus pavidalo aukščiau užrašytam junginiui išskirti, FAB MS:(M+l)426,4.

[0118] Pritaikant panašų būdą gali būti gauti sekantys junginiai nurodyti 5 ir 5A lentelėse.

[0119]

[0120] Pridėkite 100 mg ( 0, 30 mmol) IV Pavyzdžio trans ( 5- laktamo 2- uose ml sauso THF į 1, 22 ( 0, 32 mmol) LDA ( 1, 5M iš Aldrich, Milwaukee, WI) tirpalą 0, 5 ml sauso THF prie - 78°C azote. Maišykite 5 minutes prie - 78°C, po to sustabdykite 0, 3 ml acto rūgšties žemoje temperatūroje. Padalinkite mišinį tarp 30 ml etilo acetato ir 20 ml vandens. Organini, sluoksni, plaukite 20 ml 10% vandeninio NaHC0₃ tirpalu, išdžiovinkite virš MgS0₄ ir koncentruokite vakuume 98 mg aliejinei kietai baltai medžiagai išskirti. Nuosėdas chromatografuokite per Si0₂, išplaunant su 20% etilo acetatu- heksanu, 26 mg aukščiau užrašytam eis p- laktamui, baltai kietai medžiagai gauti, lt 141, 3- 142, 3°C.

[0121] Ištirpinkite 32,05 g (79,8 mmol) 1 Pavyzdžio raceminio eis p-laktamo 500-uose ml THF. Pridėkite 1,79 g

[0122] (16,0 mmol) kalio t-butoksido ir maišykite prie 0°C 1,5h. Padalinkite reakcijos mišinį tarp 600 ml 1N vandeninio HCl ir 1,2 litro eterio. Vandeninį sluoksnį ekstrahuokite su 400 ml eterio. Sujunkite eterio sluoksnius, išdžiovinkite virš MgS0₄ ir koncentruokite vakuume 32,0 g eis ir trans 3-laktamų (2,7:1) mišiniui išskirti. Išskirkite švarų trans P_~laktamą HPLC chromatografijos per silikagelį būdu, išplaunant su 10% etilo acetatu-heksanu. Baltų kristalų lt 96,5°C-97,5°C, gavimui, kristalizuokite iš etilo acetato-heksano. Naudojant panašų į 5 pavyzdį būdą, gali būti gauti tokie, nurodyti 6 ir 6A lentelėse junginiai:

[0123]

[0124] Į kaitinamą su grįžtamu šaldytuvu 4,33 g(0,205 molių) N-(4-metoksibenzilideno)-anilino ir 1, 6 g (0,0410 molių) tributilamino 40-yje ml heptano tirpalą porcijomis pridėkite 4,03 g (0,0205 molių) 5-fenilvalerijono chlorido 15-oje ml heptano tirpalą, apytiksliai, per dvi valandas, po to papildomai keturias valandas tirpalą kaitinkite su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklį išgarinkite, o nuosėdas ištirpinkite 150 ml EtOAc.

[0125] Plaukite 1N HC1 (2x30 ml), prisotintu NaHC0₃ (1x30 ml) ir sūrymu (1x30 ml) , po to išdžiovinkite virš MgS0₄ ir išgarinkite 7,6 g pusiaukietai medžiagai išskirti. Rekristalizacij a iš 15% EtOAc heksano 3,08 g aukščiau užrašytam junginiui gauti, lt 75-76°C. Iš nuovarvų tirpalo, atskirto nuo kristalų, chromatografijos (silikagelis, 5% etilo acetatas heksane) ir rekristalizacijos būdu, papildomai gauta 2,31 g junginio.

[0126] Pritaikant panašų į 7 pavyzdį būdą, gali būti gauti tokie junginiai, nurodyti 7 ir 7A lentelėje.

[0127]

[0128] Maišykite 981 mg ( 3, 01 mmol) 1AK Pavyzdžio eis 3- laktamo, nurodyto aukščiau, ir 20 mg 10% paladžio ant anglies 10- tyje ml acetato mišinį 24 valandas 1 atm. vandenilio dujose kambario temperatūroje. Filtruokite mišinį per celitą ir koncentruokite vakuume. Nuosėdas chromatografuokite per 50 g Si0₂, išplaunant su 40% etilo acetatu- heksanu, 818 mg ( 92%) gelsvam kietam, aukščiau užrašytam junginiui gauti, lt 142, 0- 142, 5°C. Naudojant panašų būdą, gali būti gauti tokie, nurodyti 8 ir 8A lentelėse junginiai, o naudojant įprastus būdus, 8A ir 8B junginių amino grupės gali būti apsaugotos t- butoksikarbonilo ( BOC) grupe, atitinkamai 8G ir 8H junginiams gauti:

[0129] Pakopa 2. Sausoje azoto atmosferoje sujunkite 76 g (0,4289) R-(+)-4-benzil-oksazolidinono ir 1,3 1 sauso THF. Gautą tirpalą atšaldykite iki -78°C ir per 30-40 minučių pridėkite 278 1 1,6 M n-butilličio tirpalo heksane. Maišykite papildomai 30 minučių, po to

[0130] 45 minučių bėgyje pridėkite 1 pakopos tirpalą. Leiskite mišiniui atšilti iki 0°C ir vieną valandą maišykite. Reakciją sustabdykite, pridedant 673,6 ml K₂C0₃ (1M vandeninio tirpalo ir vieną valandą maišykite. THF nudistiliuokite vakuume prie 30-35°C. Nuosėdas praskieskite 1 1 vandens ir ekstrahuokite 3x800 ml CH₂C1₂. Organinius ekstraktus sujunkite ir plaukite 800 ml vandens, po to 800 ml sūrymo. Organinius ekstraktus išdžiovinkite virš MgS0₄, filtruokite, po to koncentruokite vakuume į aliejų. Aliejų ištirpinkite 200 ml heksano, po to heksaną nudistiliuokite vakuume. Pakartokite apdirbimą heksanu dar du kartus, po to ištirpinkite aliejų 1,7 ml CH₂C1₂. Gautas tirpalas naudojamas tiesiai kitoje pakopoje.

[0131] Pakopa 3: 2 pakopos tirpalą atšaldykite iki -5°C-0°C sauso azoto atmosferoje. Reakcijos mišinio temperatūrą išlaikant nuo -6°C iki -30°C. pridėkite 129,8 ml di-n-butilboro triflat. Po pridėjimo mišini, maišykite 10 min._f po to pridėkite 97,12 ml diizopropiletilamino, vėl išlaikant temperatūrą nuo -6°C iki -3°C. Po pridėjimo maišykite mišini, prie 0°C 30 min., po to mišinį atšaldykite iki -78°C ir 30 min. maišykite. Pridėkite 57,4 ml p-anyžių aldehido ir mišini, maišykite 30 min. prie -78°C, po to vieną valandą prie 0°C. Išlaikant temperatūrą nuo 0 iki 5°C sustabdykite reakciją, pridedant 688,2 ml pH 7 buferinio tirpalo (68 g KH₂P0₄, 12 g NaOH ir 800 ml vandens), po to pripilkite 473 ml 30% H₂0₂ ir gautą mišini, maišykite vieną valandą prie 0°C. Ekstrahuokite mišini, 3x600 ml heksanu:etilo acetatu (1:1), organinius ekstraktus sujunkite ir plaukite 800 ml prisotinto NaHC0₃ (vandeninio), po to 800 ml sūrymo. Organinius ekstraktus išdžiovinkite virš Na₂S0₄, filtruokite ir išgarinkite iki aliejaus. Aliejų kristalizuokite iš heksano/etilo acetato (1:1) baltam kietam produktui gauti.

[0132] Pakopa 4: Sujunkite 3 pakopos produktą (170 g, 0,36 mol), 1595 ml THF ir 400 ml vandens, mišini, maišykite ir šaldykite, apytiksliai iki 3°C. Į mišini, per 15 min. sudėkite 226 ml (2,156 Mol) 30% H₂0₂, po to supilkite LiOH tirpalą (36,2 g, 0,862 Mol) 400 ml vandens per 30 min. laiko tarpą. Reakcijos mišini, maišykite 3 valandas nuo 0°C iki 5°C temperatūroje. Išlaikant temperatūrą <27°C, per 70 min pridėkite 272 g natrio sulfido tirpalą 850 ml vandens. Tirpikli koncentruokite vakuume ir pripilkite 7 1 vandens. Ekstrahuokite 4x1,7 1 tolueno. Vandeninius sluoksnius parūgštinkite 3N HC1 iki PH 2,4. Ekstrahuokite viena 2, 6 1 porcija ir dviem 1,7 1 etilo acetato porcijom. Sujunkite etilo acetato ekstraktus, plaukite sūrymu, išdžiovinkite virš Na₂S0₄, filtruokite, po to išgarin-kite, baltam, kietam 112 g produktui išskirti.

[0133] Pakopa 5: Sujunkite 4 pakopos produktą (19,47 g, 62 mmol), 400 ml acetonitrilo, 9,49 g (62 mmol) 1-hidroksibenzotriazolo (HOBT), 22,91 g (186 mmol) p-anizidino ir 14,05 g (68,2 mmol) dicikloheksilkarbodiimido (DCC) . Reakcijos mišinį maišykite prie 40°C keturias valandas patvirtinkite pradinės medžiagos sueikvojimą su TLC (6:4 heksanas/etilo acetatas). Mišinį koncentruokite iki 1/3 jo tūrio ir padalinkite tarp 300 ml vandens ir 300 ml etilo acetato. Organinį sluoksnį filtruokite, po to plaukite 200 ml 1N HC1, po to dviem 100 ml prisotinto NaHC0₃ porcijomis ir dviem 100 ml sūrymo porcijomis. Organinį sluoksnį išdžiovinkite virš Na₂S0₄ ir koncentruokite 24 g rudai kietai medžiagai išskirti.

[0134] Pakopa 6: Sujunkite 5 pakopos produktą (115 g, 0, 2745 Mol) ir 2,3 1 THF sauso azoto atmosferoje ir šaldykite iki -70°C. Mišinį maišykite pridedant per dvi valandas 137 ml (0,551 Mol) tri-n-butilfosfino 113 ml THF ir 163 ml (1,03 Mol) dietilazodikarboksilato (DEAD) tirpalą. Leiskite mišiniui atšilti iki kambario tempe-ratūros ir maišykite visą naktį. Tirpiklį atskirkite vakuumu. Nuosėdas filtruokite per silikagelio sluoksnelį naudojant eliuentu CH₂Cl_2/hesaną/etilo acetatą (70:24:6). Tirpiklį išgarinkite, nuosėdas išgryninkite preparatyvine HPLC (silikagelis, 15% etilo acetatas/heksanas) 88 g (3R,4S) enantiometriškai švariam aukščiau užrašytam junginiui gauti, [ a] 25D=-19, 3°

[0135] (MeOH)

[0136]

[0137] Elementinė analizė

[0138] C, 77,49; H, 6,50; N, 3,61;

[0139] Rasta: C, 77, 47, ;H, 6,46; N, 3,74

[0140] Kolba užkraunama 7J Pavyzdžio junginiu (27 g, 73,6 mmol) acetonu (0,6L), vandeniu (1,3 ml, 73 minol) ir p-toluelsulfoninės rūgšties monohidratu (15,4 g 81,1 mmol). Tirpalas maišomas 5,5 h prie 22°C ir produktas surenkamas filtruojant (341 g). Rekristali-zacija iš metanolio duoda 26,0 g (79% išeiga) aukščiau užrašyto junginio, lt 200-202°C.

[0141] X 11 Pavyzdžio produkto (0,60 g, 1,36 mmol), trietilamino (0,14 g, 1,4 mmol) tirpalą 2 ml CH₂C1₂ per 5h lašinant buvo pridėtas fenilacetilchloridas (0,310 g, 2,0 mmol). Po 5h reakcijos mišinys buvo koncentruotas iki sausumo ir nuosėdos grynintos chromatografiškai (silicis, 2:1 heksanas: etilo acetatas) 0,27 g (51% išeiga) aukščiau užrašytam junginiui išskirti, lt 217-218 C. Pritaikant iš esmės tą pati, būdą, gali būti gauti sekantys junginiai:

[0142] Į 11 Pavyzdžio produkto (0,80 g, 1,8 mmol), CH₂C1₂ (15 ml) ir 30% vandeninio tetrabutilamonio hidroksido (2,36 ml, 3,64 mmol) bifazini, mišini, pridėta p-toluol-sulfoni1chlorido (0,515 g, 2,7 mmol). Po 2h reakcijos, mišinys plautas su 1X1 N HC1, 2X H₂0 ir organinis sluoksnis išdžiovintas virš MgS0₄. Po koncentracijos

[0143] einanti rekristalizacij a iš etilo acetato davė 0, 38 ( 50% išeiga) aukščiau užrašyto junginio, lt 204- 205°C.

[0144] Į 11 Pavyzdžio ( 0, 8 g, 1, 8 mmol), metanolio ( 20 ml) ir trietilamino ( 0, 19 g, 1, 8 mmol) tirpalą buvo pridėtas fenilacetaldehidas ( 0, 44 g, 3, 6 mmol). Po 0, 25h į reakciją pridėta NaBH₃ CN( 0, 172 g, 2, 7 mmol) ir ZnCl₂ ( 0, 174 g, 1, 3 mmol). Po 3, 5h reakcija užgesinta amonio chloridu, dalinai koncentruota vakuume ir ištipinta CH₂C1₂. Organinis sluoksnis 2X plautas vandeniu, išdžiovintas ir koncentruotas nešvariam produktui gauti. Rekristalizaci ja iš CH₂C1₂ davė 0, 44 g ( 65% išeiga) aukščiau užrašyto junginio, lt 138- 139, 5°C.

[0145] Pritaikant iš esmės tokį pati, būdą, gali būti gauti sekantys junginiai:

[0146] Į 1AS Pavyzdžio ( 5, 1 g, 9, 8 mmol) junginio 25- iuose ml THF pridėti 49 mL ( 49 mmol) 1M tetrabutillaminio fluorido 49 ml, 49 mmol, 1M THF' e kambario tempetarūro j e. Leiskite mišiniui maišytis visą naktį. TLC ( 50% EtOAc/ heksanas) rodo pradinės medžiagos sunaudojimą. Reakcijos mišinį perkelkime d, dalijamąjį piltuvėlį, padalinkite tarp prisotinto amonio chlorido ir eterio, ekstrahuokite eteriu. Sujunkite eterinius ekstraktus, plaukite vandeniu ir sūrymu, džiovinkite virš bevandenio Na₂SO_^, filtruokite ir koncentruokite iki nuosėdų. Chromatografija ( SI02, 30- 40% EtOAc/ heksanas) duoda 3, 31 g ( 84%) aukščiau užrašyto junginio, lt 91- 92°C.

[0147] Sekantys junginiai gali būti gauti iš esmės tuo pačiu būdu:

[0148] Į 15A Pavyzdžio produkto tirpalą (0,20 g, 0,5 mmol) 50 ml CH₂C1₂ kambario temperatūroje pridėkite Mn0₂ (0,64 g, 7,4 mmol). Leiskite mišiniui maišytis visą naktd,. TLC (20% EtOAc/heksanas) rodo pradinės medžiagos sunaudojimą. Mišinį, filtruokite per celitą, gerai plaunant nufiltruotas nuosėdas su CH₂C1₂. Filtratą koncentruokite 0,19 g (95%) aukščiau užrašytam junginiui gauti, lt 129-130°C.

[0149] Pritaikant iš esmės toki, pat budą, gali buti gautas sekantis junginys.

[0150] Į 1AU Pavyzdžio junginio tirpalą (0,31 g, 0,74 mmol) 4 ml CH₂C1₂ kambario temperatūroje pridėkite m-chlorperbenzoinės rūgšties (0,61 g, 0,092 mmol). Reakciją kontroliuokite su TLC (50% EtOAc/heksanas). Po pradinės medžiagos sunaudojimo (_~lh), pridėkite Ca(OH)₂ (0,1 g, 1,3 mmol). Mišinį papildomai maišykite 15 min.

[0151] Mišini, filtruokite per celitą, nufiltruokite nuosėdas gerai plaunant su CH₂C1₂. Filtratą koncentruokite ant silikagelio, naudojant pakankamai silikagelio, kol gaunami palaido byrantys milteliai. Užneškite gautus miltelius ant chromatografijos kolonos, užkrautos silikageliu ir 5% MeOH/CH₂Cl₂. Išplaukite su 5% MeOH/CH₂Cl₂ 0,26 g aukščiau užrašytam sulfoksidui

[0152] ( Pavyzdys 17), lt 134- 135°C ir 0, 5 analogiškam sulfonatui gauti:

[0153] Sekantys junginiai gali būti gauti iš esmės tokiu pačiu būdu:

[0154]

[0155] Pritaikant iš esmės toki, pat būdą, gali būti gauti sekantys junginiai:

[0156] Į 16A Pavyzdžio produkto (1, 0 g, 2,5 mmol) ir motfolino (0,44 ml, 5,0 mmol) THF-e tirpalą kambario temperatūroje pridėkite NaBH₃CN (0,19 g, 3,0 mmol) ir ZnCl₂ (0,21 g, 1,5 mmol) metanolyje tirpalą. Reakciją kontroliuokite su TLC (505 EtOAc/heksanas). Po pradinės medžiagos sureagavimo, mišinys praskiedžiamas 0,1 N

[0157] NaOH (120 ml), o organinis tirpiklis atskiriamas rotaciniame garintuve. Gautą tirpalą ekstrahuokite etilo acetatu. Ekstraktus sujunkite, plaukite vandeniu ir sūrymu, išdžiovinkite virš bevandenio Na₂S0₄, filtruokite ir koncentruokite iki kietumo. Rekristalizuokite iš Et₂0/heksano 0,81 g (69%) aukščiau užrašytam junginiui gauti, lt 100-101°C.

[0158] Sekantys junginiai gali būti gauti iš esmės tokiu pačiu būdu:

[0159] Kaitinkite 1AR Pavyzdžio junginio ( 1, 10 g, 2, 95 mmol), 15% H₂0₂ ( 0, 45 ml) tirpalą 3 ml acto rūgšties iki 100°C 3, 5h, kontroliuojant su TLC ( 5% MeOH/ CH2Cl2) - Po pradinės medžiagos sureagavimo, atšaldykite iki kambario tempetarūros, neutralizuokite prisotintu N₂C0₃ ir praskieskite etilo acetatu. Mišinį filtruokite, o filtratą plaukite vandeniu ir sūrymu, išdžiovinkite virš bevandenio Na₂S0₄, filtruokite ir koncentruokite iki nuosėdų. Nuosėdas chromatografuokite ( silikagelis, 10% MeOH/ CH2Cl2) aukščiau užrašytam junginiui išskirti, FAB MS ( M+ l) = 38 9. 1

[0160] Sekantis junginys gali būti gautas tokiu pačiu būdu:

[0161]

[0162] Į 16 Pavyzdžio produkto ( 2, 76 g, 6, 94 mmol) acetone ( 80 ml) tirpalą, sulašinkite naujai paruošto Jone1 s reagento ( 8 ml), išlaikant reakcijos mišinio temperatūrą tarp 15- 20°C. Kontroliuokite su TLC ( 5% MeOH/ CH2Cl2). Po pradinės medžiagos sureagavimo, reakciją užgesinkite metanoliu. Koncentruokite iki nuosėdų ir nuosėdas padalinkite tarp CH₂C1₂ ir vandens. Ekstrahuokite su CH₂C1₂, ekstraktus sujunkite, plaukite vandeniu, 10% Na₂S0₄ ( vand) ir sūrymu, po to išdžiovinkite virš bevandenio N₂S0₄. Filtruokite ir koncentruokite 2, 90 g aukščiau užrašytam junginiui gauti, lt 64- 65°C.

[0163] Sekantis junginys gali būti gautas iš esmės tuo pačiu būdu:

[0164]

[0165] Į 22A pavyzdžio produkto (0,30, 0,72 mmol), N-metilmorfolino (0,11 ml, 0,94 mmol), etanolio (0,1 ml, 1,44 mmol) ir HOBT (0,12 g, 0,87 mmol) 8 ml CH₂C1₂

[0166] tirpalą kambario temperatūroje pridėkite EDCI (0,2 g, 1,03 mmol) . Mišinį maišykite visą naktį. Kontroliuokite su TLC (5% MeOH/CH2Cl2) . Po pradinės medžiagos sureagavimo, praskieskite CH₂C1₂, plaukite 1M HC1, vandeniu, išdžiovinkite virš bevandenio Na₂S0₄, filtruokite ir koncentruokite iki nuosėdų. Nuosėdas chromatografuokite (Si0₂, 3% MeOH/CH2CL2) , 0,33 g aukščiau užrašytam junginiui gauti, lt 76-77°C.

[0167] Sekantis junginys gali būti gautas iš esmės tokiu pačiu būdu:

[0168] Į 8B Pavyzdžio produkto (0,26 g, 0,67 mmol), piridino (3 lašai) 5-iuose ml CH₂C1₂ tirpalą prie 0°C pridėkite metan- sulfonilo chlorido (0,05 mL, 0,67 mmol). Mišinį maišykite visą naktį. Kontroliuokite su TLC (50% EtOAc/heksanas). Po pradinės medžiagos sureagavimo, praskieskite CH₂C1₂, plaukite 0,5 M HCl, 5% NaHC0₃, vandeniu ir sūrymu, išdžiovinkite virš bevandenio natrio sulfato, filtruokite ir koncentruokite iki nuosėdų. Nuosėdas chromatografuokite (Si0₂, 50% EtOAc/heksanas), 0,18 g (58% išeiga) aukščiau užrašytam junginiui gauti, FAB MS (M+l)=465. Sekantys junginiai gali būti gauti iš esmės tokiu pačiu būdu:

[0169]

[0170] Sulfilaminą (1,8 g, 4,49 mmol) ištirpinkite CH₂C1₂ (50 ml) , pridėkite m-chloroperbenzoinės rūgšties (1,70 g, 9,88 mmol). Reakciją kontroliuokite su TLC (50% EtOAc/heksanas). Po pradinės medžiagos sunaudojimo, sustabdykite kietu Ca(OH)₂ (1,78 g, 24,0 mmol), maišykite 20 minučių, filtruokite ir koncentruokite ant pakankamo kiekio silicio gelio (1 g Si0₂/mmol substrato), kol susidarys palaidi byrantys milteliai. Miltelius užneškite ant chromatografinės kolonos, užkrautos silikageliu ir 50% EtOAc/heksanu. Išplaukite su 50% EtOAc/heksanu, 0,49 g (24%) aukščiau užrašytam junginiui gauti, lt 174-176°C.

[0171]

[0172] Maišykite 388 g (1,00 mmol) 8F Pavyzdžio junginio ir 180 mg (1,20 mmol) chloramino -T NaJ 4, 6-iuose ml DMF tirpalą. Pridėkite 377 mg (1,2 mmol) ir maišykite 18 valandų kambario temperatūroje. Reakciją padalinkite tarp 30 ml 1N HC1 ir 30 ml etilo acetato. Organinį sluoksnį plaukite 10% vandeninio Na₂S0₃ ir organinį tirpalą išdžiovinkite su MgSO,,. Koncentruokite vakuume ir nuosėdas chromatografuokite (silikagelis, 40% etilo acetatas-heksanas) 170 g aukščiau užrašytam junginiui, CI MS (M+l)=514, ir 41 mg dijodo analogui išskirti (32A Pavyzdys):

[0173]

[0174] Į 15B pavyzdžio junginio ( 1, 0 g) 15 ml acetono tirpalą, turinčio K₂C0₃ ( 0, 715 g), pridedamas benzilo bromidas

[0175] ( 0, 44 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 26 h. Po to reakcijos mišinys išpilamas i, vandeni, ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu. Nešvarus produktas buvo perkristalintas iš etilo acetato/ heksano ( 0, 908 g 74% išeiga) norimam produktui gauti, lt 115- 116°C.

[0176] Sekantys junginiai gali būti gauti iš esmės tokiu pačiu būdu:

[0177]

[0178] rasta- C, 78, 32; H, 6, 48; N, 3, 61.

[0179]

[0180] 500 ml apvalioje kolboje su grįžtamu šaldytuvu ir džiovinimo vamzdeliu sujunkite 5-fenilvalerijono rūgšti, (89,9 g, 0,504 mmol) su S0C1₂ (89,3 ml, 1,225 mol).

[0181] Kolbą pakaitinkite iki 70°C ir virinkite lh. Nudistiliuokite vakuumu (50-100 mm Hg) , S0C1₂ perteklių ir i, likusi, mišinį pridėkite 200 ml sauso tolueno. Antrą kartą distiliuokite vakuumu tolueno ir likusio S0C1₂ pašalinimui. Į nešvarų rūgšties chloridą, likusį reakcijos inde, pridėkite 188 ml sauso THF ir gautą tirpalą panaudokite tiesiai kitoje pakopoje.

[0182]

[0183] Azoto atmosferoje sujunkite 76 g (0,4289 mol) R-( + )-4-benziloksazolidinono ir 1,3 1 sauso THF. Gautą tirpalą atšaldykite iki -78°C, per 30-40 min laiko tarpą, pridėkite 278 ml, 1,6 M n-butilličio heksane tirpalą. Po pridėjimo, mišinį papildomai maišykite 30 min. Per 45 min laiko tarpą pridėkite pakopos (a) 5-fenilvalerijono chlorido tirpalą. Leiskite mišiniui atšilti iki 0°C ir lh maišykite. Reakciją sustabdykite, pridedant 673,6 ml K₂C0₃ (1 M vandeninis tirpalas) ir lh maišykite. THF nudistiliuokite vakuumu prie 30-35°C. Nuosėdas praskieskite 11 vandens ir ekstrahuokite trimis 800 ml CH₂C1₂ porcijomis. Organinius ekstraktus sujunkite ir plaukite 800 ml vandens, po to 800 ml sūrymo. Organinius ekstraktus išdžiovinkite virš MgS0₄, filtruokite, po to koncentruokite vakuume iki aliejaus. Aliejų ištirpinkite 200 ml heksano, po to vakuume nudistiliuokite heksaną. Pakartokite apdirbimą heksanu dar du kartus, po to ištirpinkite aliejų 1,7 ml CH₂C1₂. Gautas tirpalas naudojamas tiesiai kitoje pakopoje, pakopa (c)

[0184]

[0185]

[0186] Sujunkite ( c) pakopos produktą ( 170 g, 0, 36 mol), 1595 ml THF ir 400 ml vandens, mišinį maišykite ir atšaldykite apytiksliai iki 3°C. Į mišinį per 15 min pridėkite 226 ml ( 2, 156 mol) 30% H₂0₂, po to LiOH tirpalą ( 36, 2 g, 0, 862 mol) 400 ml vandens per 30 min laiko tarpą. Reakcijos mišinį maišykite 3 h prie 0°C iki 5°C. Išlaikant reakcijos temperatūrą < 27°C, 70 min bėgyje pridėkite 272 g Na₂S0₃ tirpalą 850 ml vandens. Nudistiliuokite tirpiklio tūrį vakuumu pridėkite 71 vandens. Ekstrahuokite keturiomis 1, 7 1 tolueno porcijomis. Vandeninius sluoksnius parūgštinkite su 3N HC1 iki pH 2, 4. Ekstrahuokite viena 2, 6 1 porcija ir dviem 1, 7 1 etilo acetato porcijomis. Sujunkite etilo acetato ekstraktus, plaukite sūrymu, išdžiovinkite virš Na₂S0₄, filtruokite, po to išgarinkite 112 g baltam kietam produktui išskirti.

[0187]

[0188] Sujunkite (d) pakopos produktą (19,47 g, 62 mmol), 400 ml acetonitrilo, 9,49 g (62 mmol) 1-hidroksi-benzotriazolo (HOBT), 22,91 g (186 mmol) p-anizidino ir 14,05 g (68,2 mmol) dicikloheksilkarbodiimido (DCC) . Reakcijos mišinį maišykite prie 40°C 4 valandas, ir pradinės medžiagos sunaudojimą patvirtinkite su TLC (6:4 heksanas/etilo acetatas). Koncentruokite mišinį iki 1/3 jo tūrio ir padalinkite tarp 300 ml vandens ir 300 ml etilo acetato. Organini, sluoksnį išdžiovinkite virš Na₂S0₄ ir koncentruokite 24 g kietam produktui gauti.

[0189]

[0190] 33,7 g (0,1 mol) 37 Pavyzdžio (b) pakopos produkto tirpalą 200 ml CH₂C1₂ atšaldykite iki -20°C. Šaltą tirpalą maišykite ir pridėkite 11 ml (0,1 mol) TiCl₄. Mišini, maišykite 10 min prie -20°C, po to lėtai pridėkite 30 ml (2 ekviv.) tetrametiletilenediamino (TMEDA) per 10 min laiko tarpą, išlaikant temperatūrą žemiau -10°C. Mišini, maišykite 70 min prie -150°C iki

[0191] -10°C po to pridėkite 24 ml (2 ekviv.) p-anyžių aldehido. lh maišykite prie -15°C iki -10°C, po to 40 minučių maišant, leiskite mišiniui sušilti iki 10°C. Reakciją sustabdykite, pridedant 600 ml 10% vandeninės

[0192] vyno rūgšties, po to pridėkite 600 ml etilo acetato. Gerai maišykite, po to sluoksnius atskirkite, vandenini, sluoksnį ekstrahuojant kitais 200 ml etilo acetato. Organinius ekstraktus sujunkite ir plaukite paeiliui vandeniu, prisotintu NaHC0₃ ( vandeniniu) ir sūrymu. Organini, tirpalą išdžiovinkite virš bevandenio Na₂S0₄, filtruokite, po to koncentruokite iki nuosėdų. Nuosėdas kristalinkite iš 100 ml etilo acetato + 210 ml heksano mišinio, 36, 8 g norimam junginiui, kuris gali būti panaudotas 37 Pavyzdžio ( d) pakopoje, gauti.

[0193] Ištirpinkite 500 g (0,85 mol) 37 Pavyzdžio (e) pakopos produktą 1700 ml CH₂C1₂, po to pridėkite 4,0 g (12 mmol) tera-n-butilamonio vandenilio sulfato. Mišinį maišy-kite, šaldant iki 10°C-20°C ir pridėkite 50% vandeninio NaOH (200 g). Lėtai, per 30 min. laiko tarpą, i, maišomą mišinį pridėkite 60 g (285 mmol) 2, 6-dichlorobenzoilo chlorido. Maišymą tęskite 3h prie 15° iki 20°C, po to išpilkite į 200 ml šalto vandens. Sluoksnius atskirkite ir organini, sluoksnį plaukite vandeniu, kol bus pasiek-tas neutralus pH. Metileno chlorido tirpalą distiliuokite tūriui sumažinti iki 800 ml. Tirpalą kaitinkite su grįžtamu šaldytuvu ir pridėkite 800 ml heptano. Kristalinimui šiltą tirpalą atšaldykite iki 0°C . Produktą surinkite filtruojant, 116 g dichlorobenzoato produktui gauti.

[0194] Sujunkite 500 g (0,85 mol) pakopos (a) produkto su 250 g (1,1 mol) benziltrietilamonio chlorido, 2000 ml CH₂C1₂ ir 800 ml metilo t-butilo eterio. Mišinį maišykite šaldant iki 15-20°C, po to, 10 minučių bėgyje, pridėkite 1000 ml 50% vandeninio NaOH. Mišinį maišykite 4h, po to išpilkite į 5000 ml vandens ir 4 kg ledo. Sluoksnius atskirkite ir organinį sluoksnį plaukite vandeniu, kol pH taps neutraliu. Tirpiklį distiliuokite tūriui iki 2000 ml sumažinti, po to filtruokite. Filtratą išgarinkite iki nuosėdų, ir nešvariam produktui gauti, nuosėdas gryninkite chromatografiškai ant silikagelio. Produktą kristalinkite iš 6 tūrių 1:2 metilo t- butilo eterio ir heptano mišinio prie 0°C, 240 g produktui gauti.

[0195]

[0196] 0, 505 g ( 0, 89 mmol) pakopos ( a) produkto tirpalas 25 ml CH₂C1₂ maišomas prie 0°C, po to apdirbamas 1, 77 ml ( 1, 77 mol) 1M natrio bistrimetilsililamido tirpalu THF- e. Mišinį maišykite, šildant iki kambario temperatūros, po to tęskite maišymą, kol nustačius su HPLC ( tipiškai per 1 iki 1 1/ 2 h) randame, kad pradinė medžiaga pasibaigusi. Reakciją sustabdykite 10% vyno rūgštyje ( vandenyje). Organinį sluoksnį plaukite paeiliui prisotintu NaHC0₃ ( vandeniniu) ir sūrymu, po to išdžiovinkite virš bevandenio Na₂S0₄. Filtruokite ir koncentruokite aukščiau užrašytam junginiui gauti.

[0197] Sekančios vaistinės formos rodo keletą šio išradimo dozavimo formų. Terminas " aktyvus junginys" reiškia I ar II formulės junginį, pirmoje eilėje ( 3R, 4S)- 1, 4-bis-( 4- metoksi- fenil)- 3-( 3- fenilpropil)- 2- azetidinoną. Tačiau, šis junginys gali būti pakeistas kitų I ar II formulės junginių vienodai efektyviu kiekiu.

[0198]

[0199] Sumaišykite Nr. l ir 2 punktų junginius tinkamame mikseryje per 10- 15 min. Mišinį granuliuokite su punktu Nr. 3. Susmulkinkite šlapias granules per grubų sietą

[0200] ( pvz., 1/ 4", 0, 63 cm) jeigu būtina. Išdžiovinkite šlapias granules. Išsijokite išdžiovintas granules, jeigu būtina, ir sumaišykite su punkto Nr. 4 junginiu ir maišykite 10- 15 minučių. Pridėkite Nr. 5 punkto junginio ir maišykite 1- 3 minutes. Tinkama tablečių mašina supresuokite mišinį iki norimo dydžio ir svorio.

[0201] Pavyzdys B

[0202] Kapsulės

[0203]

[0204] Sumaišykite punktų Nr.1,2 ir 3 junginius maišytuve per 10-15 minučių. Pridėkite Nr.4 punktą ir maišykite 1-3 minutes. Tinkama kapsuline mašina mišiniu pripildykite tinkamas dviejų dalių kietas želatinines kapsules.

[0205] Naudojant tyrimo būdus, aprašytus aukščiau, pasirink-tiems junginiams, kurie nurodyti sekančioje lentelėje pagal atitinkamus pavyzdžių numerius, buvo gauti sekantys duomenys mėgintuvėlyje ir organizme.

[0206] ACAT mėgintuvėlyje duomenų atveju, negatyvus slopinimų procentas rodo aiškią stimuliaciją, kai tuo tarpu, teigiami dydžiai rodo slopinimą. Rezultatų organizme atveju, duomenys pateikti, kaip procentinis pokytis, palyginus su kontrole, iš to seka, kad negatyvūs dydžiai rodo pozityvų pilidus-mažinanti, efektą.

[0207]

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio strukturinė formulė (I):

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R yra vandenilis.

3. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad D yra B'-(CH₂)q-, B'- (CH2) e-Z-(CH2) r-, B'-(C₂-C₆ alkenilenas) - arba B' - (CH2) f-V-(CH2) g-, kuriose B¹, Z, V, q, e, r, f ir g yra tokie, kaip apibūdinta 1 apibrėžties punkte.

4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad D yra B'-(CH₂)q-, kur B' yra fenilas, o q yra 3 ar 4; B' - (CH2) e-Z-(CH2) r-, kur B¹ yra p-f luorofenilas arba p-metoksifenilas, e yra nulis, Z yra -0-, o r yra 2; B'-(C₂-C₆ alkenilenas)- yra 3-fenil-l-propenilas; arba B' - (CH2) f-V- (CH2) g-, kur B' yra fenilas, f yra 1, V yra ciklopropilenas, o g yra 0.

5. Junginys pagal 1, 2, 3 arba 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad A yra -(CH₂)p-X-B, kur X, B ir p yra tokie, kaip apibūdinta 1 apibrėžties punkte.

6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad p yra nulis, o X yra jungtis.

7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad R_L, R₂ ir R₃ yra pasirinkti iš grupės, susidedančios iš H, žemesniojo alkoksilo, N0₂, alkoksialkoksilo, m-halogeno, žemesnio alkilo žemesnio alkandioilo, NR10RU (žemesnio alkoksilo)-, aliloksilo, fenoksilo, alkoksikarbonilalkoksilo ir -C(0)R₁₂-

8. Junginys pagal 1,2,3,4,5 arba 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad R₄ yra fenilas, R₇-pakeistas fenilas arba indanilas.

9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad R₇ pasirenka iš grupės, susidedančios iš žemesnio alkilo, žemesnio alkoksilo, halogeno, -0F₃, žemesniosios alkiltiogrupės, -NR10RU, CN, OH ir COR₁₂.

10. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji, pasirenka iš šių bendros (I) formulės junginių, kurioje:1) D = C₆H₅(CH₂)₃, R = H, A = R₄ = p-CH₃OC₆H₄; 3R,4S-konformacij a;2) D = C₆H₅-CH₂CO-, R = A = C₆H₅, R a = p-CH₃OC₆H₄-, 3R,4S-konformacij a;3) D = C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = C₆H₅, R₄ = p-CH₃OC₆H₄-, 3R,4R-konformacija;4) D = C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = C₆H₅, R₄ = p-CH₃OC₆H₄-, 3S,4R-konformacija;5) D = C₆H₅(CH₂)₂-, R = H, A = C₆H₅, R_{4 =} p-CH₃OC₆H₄-, 3S,4S-konformacija;6) D = C6H5 (CH2)2-, R = H, A = C₆H₅, R₄ ⁼ p-CH₃OC₆H₄-, 3S,4R-konformacij a;7) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = C₆H_5/ R, = 2, 4, 6- tri- CH3OC6H2-, cisrtrans = 4:1;8) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = p- N02C6H4-, R₄ = p- CH3OC6H4-, 3S, 4R- konformacij a;9) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = p- N02C6H4, R₄ = p- CH3OC6H4, 3R, 4R- konformacija;10) D = C6H5( CH2) 3-, R ⁼ C₂H₅, A = C₆H₅CH=CH-, R₄ = 2, 4, 6- tri- CH3OC6H2-, 3S, 4S- konformacija;11) D ₌ C6H5( CH2) 3, R ₌ C₂H₅, A = C₆H₅CH=CH-, R₄ = 2, 4, 6- tri- CH3OC6H2-, 3R, 4S- konformacij a;12) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = C₆H₅CH=CH-, R₄ = p- CH3OC6H4-, 3S, 4S- konf ormaci j a;13) D = C6H5( CH2) 3-, R ₌ H, A = p- OH- C6H4-, R„ ₌ p- CH3OC6H4-, 3S, 4S- konformacija;14) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = p- CH3OC6H4CH=CH-, R₄ = p- CH3OC6H4-, 3S, 4S- konf ormaci j a;15) D = ( CH2) 3-, R = H, A = 3- CH30- C6H4-, R₄ ⁼ p- CH3OC6H4-, 3S, 4S- konf ormaci ja;16) D = C6H5 ( CH2) 3-, R = H, A = p- CH3OC6H4-, R₄ ⁼ 3- piridilas, trans- konformacij a;17) D = ChHr, ( CH2) 3-, R = H, A = p- CH3OC6H4-, R₄ = p- CF3OC6H4-, trans- konf ormaci j a;18) D = C, HS( CH2) 3-, R ⁼ H, A = 4- CH3OC6H4-, R₄ = p- ClC6H4-, cis- konformacija;19) D = C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = 4-CH₃^OC₆H₄, R₄ = p-CH₃-C₆H₄-, cis-konformacij a;20) D = C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = 4-CH₃OC₆H₄-, R₄ ⁼ p-C₆H₅OC₆H₄-, cis-konformacij a;21) D = C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = 4-piridilas, R₄ = p-CH₃OC₆H₄-, trans-konformacij a;22) D ⁼ C₆H₅(C^H₂)₃-, R = H, A = (CH3) 3CSi (CH3) 2-OCH2C6H4-, R₄ = p-CH₃OC₆H₄-, trans-konformaci j a;23) D = C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = (CH3) 3CSi (CH3) 2OCH2C6H4-, R₄ = p-CH₃OC₆H₄-, cis-konformaci ja;24) D = C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = 4-CH₃SC₆H₄-, R₄ ⁼ p-CH₃OC₆H₄-; cis-konformaci ja;25) D = C₆H₅(CH₂)₃-,

12. Junginys pagal 1, 10 arba 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra (3R, 4S)-l,4-bis-(4-metoksifenil)-3-(3-fenilpropil)-azetidinonas.

13. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad j, ją įeina efektyvus kiekis cholesterino kieki, mažinančio junginio, kurio struktūra pavaizduota formule:

14. Kompozicija pagal 13 punktą, besiskirianti tuo, kad X ją įeina junginys, pasirinktas iš šių (I) formulės junginių, kuriuose:1) D ₌ C₆H₅(CH₂)₃, R - H, A = R₄ = p-CH₃OC₆H₄; 3R,4S-konformacija;2) D ⁼ C₆H₅-CH₂CO-, R = A = C₆H₅, R₄ ⁼ p-CH₃OC₃H₄-, 3R,4S-konformacij a;3) D ₌ C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = C₆H₅, R₄ = p-CH₃OC₆H₄-, 3R,4R-konformacija;4) D = C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = C₆H₅, R₄ ⁼ p-CH₃OC₆H₄-, 3S,4R-konformacija;5) D = C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = C₆H₅, R_{4 =} p-CH₃OC_6H4-, 3S,4S-konformacij a;6) D = C₆H₅(CH₂)₃-, R = H, A = C₆H₅, R₄ ⁼ p^-CH₃OC_6H4-, 3S,4R-konformacij a;7) D = C6H5 ( CH2) 3-, R - H, A = C₆H₅, R₄ = 2, 4, 6- tri- CH3OC6H2-, cisrtrans = 4:1;8) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = p- N02C6H4-, R₄ ⁼ p- CH3OC6H4-, 3S, 4R- konformacija;9) D ⁼ C6H5( CH2) 3-, R = H, A = p- N02C6H4-, R_{4 =} p- CH3OC6H4, 3R, 4R- konformacija;10) D = C6H5( CH2)-, R = C₂H₅, A ₌ C₆H₅CH=CH-, Ra = 2, 4, 6- tri- CH3OC6H2-, 3S, 4S- konformacija;11) D = C6H5( CH2) 3-, R ₌ C₂H₅, A = C₆H₅CH=CH, Rą = 2, 4, 6- tri- CH3OC6H2-, 3R, 4S- konf ormaci j a;12) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = C₆H₅CH=CH-, R₄ = p- CH3OC6H4-, 3S, 4S- konformacija;13) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = p- OHC6H4-, R₄ ⁼ p- CH3OC6H4-, 3S, 4S- konformacija;14) D = C6H5( CH2) 3-, R - H, A = p- CH3OC6H4CH=CH-, R₄ = p- CH3OC6H4-, 3S, 4S- konformacija;15) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = 3- CH30- C6H4-, R₄ ⁼ p- CH3OC6H4-, 3S, 4S- konformacija;16) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = p- CH3OC6H4-, R₄ ⁼ 3- piridilas, trans- konformacij a;17) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = p- CH3OC6H4-, R₄ = p- CF3OC6H4-, trans- konf ormaci j a ;18) D = C6H5 ( CH2) 3-, R = H, A = 4- CH3OC6H4-, R₄ = p- ClC6H4- ; cis- konformacij a;19) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = 4- CH3OC6H4, R₄ = p- CH3- C6H4-, cis- konformacija;20) D ⁼ C6H5( CH2) 3-, R = H, A = 4- CH3OC6H4-, R₄ = p- C6H5OC6H4-, cis- konformacija;21) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = 4- piridilas, R₄ = p- CH3OC6H4-, trans- konformacija;22) D = C6H5( CH2) 3-, R = H, A = ( CH3) 3CSi ( CH3) 2- OCH2C6H4-, R₄ = p- CH3OC6H4-, trans- konformacija;23) D = C6H5 ( CH2) 3-, R = H, A = ( CH3) 3CSi ( CH3) 2OCH2C6H4-, R₄ = p- CH3OC6H4-, cis- konformacija;24) D ₌ C6H5 ( CH2) 3-, R = H, A = 4- CH3SC6H4-, R₄ ⁼ p- CH3OC6H4-, cis- konformacija;25) D = C6H5( CH2) 3-, R = H,

15. Farmacinės kompozicijos pagal 13 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jungini,, apibudintą 13 punkte sumaišo su farmaciškai tinkamu nešikliu.

16. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas vaistų, maži-nančių cholesterino kieki, serume, gamybai.

17. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas vaistų, skirtų fermento acil-CoA:cholesterino aciltransferazės slopinimui, gamybai.

18. Farmacinė kompozicija pagal 13 punktą, skirta cholesterino kiekio žinduolių serume sumažinimui ir fermento acil-Co:cholesterino aciltransferazės slopinimui.

19. Junginio pagal 1 punktą, kuriame R yra H, o D ir A yra trans-reliatyvios stereochemijos, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad hidroksiamidą, kurio formulė

20. Junginio pagal 1 punktą, kurio formulė

21. Junginio pagal 1 punktą, kuriame R yra vandenilis, o D ir A yra trans reliatyvios stereochemijos, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad i, j d, įeina:a) junginio, kurio formulė

22. Junginių pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad i, ji, i,eina:a) esterio, kurio formulė D-CH (R) -C (0)0R17, kurioje R₁₇ yra žemesnis alkilas, mentilas arba 10-(diizo-propilsulfonamido)izobornilas, veikimas stipria baze, po to iminu, kurio formulė A-CH=N-R₄, kurioje A ir R₄ yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte; arbab) junginio pagal 1 punktą gavimui, kuriame R nėra vandenilis, junginio pagal 1 punktą, kuriame R yra vandenilis, veikimas stipria baze ir alkilinančiu arba acilinančiu agentu; arbac) junginio pagal lpunktą gavimui, kuriame R yra vandenilis, o D ir A yra eis reliatyvios stereochemijos, junginio pagal 1 punktą, kur R yra vandenilis, o D ir A yra trans reliatyvios stereochemijos, veikimas stipria baze nuo -80 iki -40°C temperatūrų intervale ir po to protonų šaltiniu; arbad) junginio pagal 1 punktą gavimui, kuriame R yra vandenilis, o D ir A yra trans reliatyvios stereochemijos, junginio pagal 1 punktą, kuriame R yra vandenilis, o D ir A yra eis reliatyvios stereochemijos, veikimas šarminio metalo t-butoksidu, po to reakcijos sustabdymas rūgštimi; arbae) karboksilinės rūgšties darinio, kurio formulė D-CH (R)-C (O)-Z, kurioje D ir R yra tokie, kaip apibūdinta 1 punkte, o

Brėžiniai