[LT] Atskleista pakeistų fenilpirimidino junginių klasė. Tie junginiai yra sužadinančios aminorūgšties-glutamato inhibitoriai. Jie tinkami naudoti daugeliui CNS pakenkimų gydyti arba išvengti, įskaitant cerebralinius išeminius pažeidimus ir epilepsiją.
[EN]
[0001] Išradimas priklauso pirimidino junginių klasei, tinkančių centrinės nervų sistemos (CNS) susirgimams ir sutrikimams gydyti, pavyzdžiui cerebraliniams išeminiams pažeidimams išvengti, taip pat šiuos junginius turinčioms vaistinėms kompozicijoms ir jų pritaikymui minėtų sutrikimų gydymui ir jų pagaminimo būdams.
[0002] Glutamatas yra sužadinanti amino rūgštis, kuri veikia kaip neurotransmiteris. Visgi, jei jo tarpląstelinė koncentracija pakankamai aukšta, glutamatas veikia kaip stiprus neurotoksinas, galintis sunaikinti neuronus centrinėje nervų sistemoje (Rothman, Olney (1968) Prog. Brain, Res., 63,69). Glutamato neurotinis veikimas apima visą eilę centrinės nervų sistemos susirgimų ir sutrikimų, tame tarpe cerebralini, išemini, pažeidimą, epilepsiją, o taip pat chroninius neurodegeneratyvinius sutrikimus kaip alcmejerio liga, judėjimo sistemos pažeidimai ir Chantingtono chorėja (Meldrum Clinical Science, (1985, ^8, II3-I22). Be to, glutamato neurologinis veikimas apima ir kitus neurologinius sutrikimus, tokius kaip maniakinė depresija, depresija, šizofrenija, neurologinis aukšto spaudimo sindromas, chroninis skausmas, trišakio nervo neuralgija ir migrena.
[0003] Europos patentinėje paraiškoje Nr. 2II2I atskleista grupė 3,5 - diamino - 6- /pakeistas fenilas/ - (1,2,4) triazinų, kurie aktyvūs, gydant CNS susirgimus, pavyzdžiui, gydant epilepsiją. Vienas iš junginių, aprašytas šioje paraiškoje, 3,5 - diamino-6 -/2,3 - dichloro fenil/ -1,2,4, - triazinas (lamotrigine) kaip buvo parodyta, inhibuoja sužadinančių amino rūgščių, glutamato ir aspartato atpalaidavimą, (Leach ir kt. , Epilepsia, 27, 4 90-4 97, 1986, A.A. Miller ir kt. , New anticonulsant druges, Ed. Meldrum and Porter, 165-177, 1987).
[0004] Šio išradimo autoriai aptiko, kad visa eilė pakeistų pirimidino junginių, kaip apibrėžta I formulėje, yra potencialūs glutamato atpalaidavimo inhibitoriai, tie junginiai yra naudingi gydant anksčiau nurodytus centrinės nervų sistemos susirgimus ir sutrikimus; I formulės pirimidino junginiai yra taip pat aspertato atpalaidavimo inhibitoriai.
[0005] Tuo būdu, pagal pirmą šio išradimo aspektą pasiūlyta naudoti I formulės junginius arba rūgšties prisijungimo druskas gaminant medikamentus žinduolių CNS susirgimams ir sutrikimams gydyti arba jų išvengti
[0006]
[0007] I formulėje rj ir r2 vienodi arba skirtingi ir parinkti iš vandenilio, halogeno, hidroksilo, ekoksilo, alkilo, alkiltio ir grupės nr1 r11, kurioje r1 ir r11 vienodi arba skirtingi ir parinkti iš vandenilio, alkilo, arilo ir aralkilo arba kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro ciklini žiedą, pasirinktinai pakeistą viena ar daugiau alkilinėmis grupėmis ir pasirinktinai turinti, savo sudėtyje kitus heteroatomus; r3 yra vandenilis, alkilas, pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau halogeno radikalais, arba yra aminas, alkilaminas, dialkilaminas, ciano, nitro, halogenas, karbamoilas S( 0) n hidroksilas, karboksilas, alkoksilas, alkiltio, alkiltioalkilas, S ( O) n alkilas, di( alkiloksi) alkilas,- C(r) : NOH arba -cor arba - C02r, kurioje r yra vandenilis arba alkilas arba grupė CH2X, kur X yra hidroksilas, alkoksilas, ariloksilas, arilalkiloksilas, halogenas, ciano, -Nr'r 11, kurioje r* ir r11 turi anskčiau nurodytas reikšmes, S(0)n alkilas, kurioje n lygi I arba 2, arba SOjNR1 R11; kiekvienas iš Ri-Re yra vienodi arba skirtingi ir kiekvieną parenka iš vandenilio halogeno, alkilo, perhalogenalkilo, ciano, karbamoilo, karboksilas, COR, nitro, amino, alkilsulfonilamino, alkoksilo, S(0)n alkilo, kur n lygu 1 arba 2 arba SO2NR1 R11; arba R4 ir R5 arba R5 ir R6 kartu yra grupė -CH=CH-CH=CH - arba grupė-CH2-CH2-CH2-CH2-, ir šiuo atveju abu R7 ir R8 yra vandenilis; ir pasirinktinai vienas iš azoto atomų piramidino žiede gali būti N-alkilintas arba pasirinktinai gali būti N-oksidu;
[0008] be to anksčiau nurodytos alkilo grupės arba alkilą sudarančių grupių fragmentai turi nuo 1 iki 6 anglies atomų, o arilo grupės arba arilą sudarančių grupių ariliniai fragmentai turi 6 arba 10 anglies atomų.
[0009] Kai kurie I formulės junginiai yra chiraliniai ir tenka įvertinti, kad tokiais atvejais i, I formulę įeina kaip raceminis mišinys taip ir individualūs tokių junginių enantiomerai. Reikia taip pat įvertinti, kad jei vienas arba daugiau iš R į, R2 ir R3 yra hidroksilas, jie taip pat gali egzistuoti savo tautomerinėse formose.
[0010] I formulės junginių, potencialių glutamato inhibitorių, pageidautina klasė yra ta, kurioje bent vienas iš Rx ir R2 yra aminas, o kitą parenka iš amino, hidroksilo, halogeno, marfolino, piperazinilo, N-alkil-piperazinilo, N, N-dialkilamino, N-alkilamino arba alkiltio;
[0011] R3 yra alkilas, pasirinktinai pakeistas vienu ar daugiau halogeno radikalu, arba yra alkilas, alkiltio, vandenilis, hidroksilas, alkoksilas, halogenas, karboksilas, karbamoilas arba grupė CH2X, kurioje X yra hidroksilas, fenoksilas, benziloksilas, alkoksilas, arba alkiltio; vienas iš R4 ir R5 yra halogenas, o kitą parenka iš halogeno arba vandenilio;
[0012] R6 yra halogenas, vandenilis, nitro arba aminogrupė;
[0013] R7 yra vandenilis, halogenas, ciano, alkiltio, S02 RXRn alkilas, nitro arba amino arba metansulfonamido; ir R8 yra vandenilis arba halogenas.
[0014] Šiame išradime Rx tinkamiausias yra hidroksilas, aminas, N-alkilaminas, N, N-dialkilaminas, morfolinas, piperazinilas, N-alkilpiperazinilas;
[0015] R2 tikamiausias yra chloras, aminas, N, N-dialkilaminas arba piperidinas;
[0016] R3 tinkamiausias yra vandenilis, alkilas, metoksimetilas, triftormetilas, benziloksimetilas, fenoksimetilas arba metiltiometilas;
[0017] R4 iki R8 yra tinkamiausiai parinkti iš vandenilio ir chloro. Tinkamiausia, kad alkilinis fragmentas turėtų savyje nuo 1 iki 4 anglies atomų.
[0018] Naudinga, kad I formulėje bent vienas iš R: ir R2 būtų aminas, o kitas būtų aminas, piperazinilas, arba N-metilpiperazinilas, N-alkilaminas, N, N-dialkilaminas; ir R3 būtų vandenilis, metilas, triftormetilas arba metoksimetilas.
[0019] Tinkamiausia I formulės savybė yra ta, kad du iš R4, R t, ir R7 būtų chloras, dalinai, tinkamiausia, kad visi R4, R5 ir R7 būtų chloras. Tokie junginiai yra labai potencialūs glutamato atpalaidavimo inhibitoriai. Tinkamiausi grupių NR1 R11 pavyzdžiai yra aminas, N-metilaminas, N-etilaminas, N, N-dimetilaminas, piperazinilas, N-metilpiperazinilas, piperidinilas ir morfolinas.
[0020] Labiausiai tinkama I formulės junginių klasė yra ta, kurioje R1 parenka iš amino, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-morfolino, N, N-dimetilamino ir N-etilamino;
[0021] R2 yra aminogrupė;
[0022] R3 parenka iš triftormetilo, vandenilio, metilo, benziloksimetilo, metoksimetilo ir metiltiometilo;
[0023] R4 yra chloras; ir galiausiai nors vienas iš R5, R6 ir R7 yra chloras, o likusius parenka iš vandenilio, chloro ir nitrogrupės; ir R8 yra vandenilis arba R4 ir R8 yra vandenilis, R5 ir R7 abu yra chloras, o R6 parenka iš vandenilio, chloro ir nitrogrupės.
[0024] Šiame išradime taip pat pasiūlyta I formulės junginių poklasė, kurioje junginiai nors ir yra potencialūs glutamato atpalaidavimo inhibitoriai, rodo tik silpnus (t. y. IK50 > 20|am) arba nežymius inhibavimo efektus dihidrofolatreduktozės fermentui. Atitinkamai siūlomo išradimu tinkamiausiame varijante siūlomi I formulės junginiai, kur R1 iki R8 turi anksčiau nurodytas reikšmes, su sąlyga, jeigu R7 yra halogenas, tada
[0025] R3 yra vandenilis, perhalogenalkilas, metilas arba metoksimetilas ir / arba
[0026] Rį yra N-alkilpiperazinilas, morfolinas, N, N-dimetilaminas, piperazinilas arba N-etilaminogrupė;
[0027] R4 yra halogenas, ir R3 yra vandenilis, perhalogenalkilas, metoksimetilas, metilas arba halogenas ir / arba RL yra N-metilpiperazinilas, piperazinilas, morfolinas arba N, N-dimetilaminas arba N-etilaminogrupė.
[0028] I formulės junginius galima naudoti žinduolių centrinės nervų sistemos ūmių ir chroninių sutrikimų gydymui arba profilaktikai. Ūmios ligos apima cerebralinę išemiją, kuri gali atsirasti dėl įvairių priežasčių ir įvairių atvejų, kaip smūgiai, širdies sostojimas, pooperacinės būklės, neonotalinė hipoksija ir hipoglikemija; ir taip pat arba stuburo arba smegenų fiziniai pakenkimai. Chroniniai neurodegeneratyviniai sutrikimai, kuriuos galima gydyti, apima Alzeheimerlio ligą, Huntington'o chorėją, olivopontocerebralinę atrofiją, judėjimo sistemos sutrikimus. Kitos neurologinės būsenos, kurias galima gydyti I formulės junginiais, apima depresiją, maniakinę depresiją, šizofreniją, chroninius skausmus, epilepsiją, trišakio nervo neuralgiją ir migreną.
[0029] Kai kurie šio išradimo pakeisti fenilpirimidinai specialistams žinomi, kaip pasižymintys priešmaliariniu aktyvumu. Žiūr. pvz., Brit. J. Pharmacol., 6, 185-200 1951); JACS 73, 3763-70 (1951). Kiti fenilpirimidinai žinomi iš Chem. Biol . Pteridinos 463-468,
[0030] (1982) ir Pharmacotherap. Budosinsky, 129-141, (1963), leid. Oldrich Hanc.
[0031] Vis tik, kai kurie šio išradimo junginiai yra nauji, ir, atatinkamai šiame išradime pasiūlyti I formulės junginiai ir jų rūgščių prisijungimo druskos, kur R, iki R0 turi aukščiau nurodytas reikšmes, su sąlyga, kad bent vienas iš R/;-R8 yra kitoks, negu vandenilis, ir toliau, su sąlyga, kad jeigu R? ir R2 abu yra aminogrupė, arba jeigu R: yra hidroksilas ir R2 yra aminogrupė, o R3 yra alkilas arba vandenilis, ir R7 yra vandenilis, tada R4 ir R5 abu yra halogenas.
[0032] Kiti nauji šio išradimo junginiai yra tokie junginiai, kuriuose Rx iki R3 ir R8 turi anksčiau nurodytas reikšmes, o vienas iš R4 ar R5 yra kitoks, negu vandenilis, ir R7 yra halogenas, alkilas, perhalogenalkilas, ciano, nitro, amino, alkiltio, S(0)n alkilas arba S02NR1R11.
[0033] Šio išradimo naujų junginių trečia klasė yra tie I formulės junginiai, kuriuose Ri yra morfolinas, piperazinilas, N-alkilpiperazinilas, N, N-dialkilaminas, N-alkilaminas arba alkiltio, o R2-R8 turi anksčiau nurodytas reikšmes.
[0034] Šio išradimo naujų junginių ketvirta klasė yra tie I formulės junginiai, kuriuose Rx ir R2 turi anksčiau nurodytas reikšmes, o R3 yra alkoksilas, alkiltio arba alkilas, pakeistas vienu ar daugiau alkilo radikalų, arba yra grupė CH2X, kur X yra alkiltio, ariloksi, arilalkiloksi, alkiloksi arba hidroksilas;
[0035] R4 ~ Rį yra vienodi arba skirtingi ir kiekvienas parinktas iš vandenilio, halogeno, perhalogenalkilo, ciano, nitro, amino arba alkiltio;
[0036] R7 yra halogenas, alkilas, perhalogenalkilas, ciano, nitro, amino arba grupė S02N(R''')2, kurioje R''' yra alkilas; ir R8 yra vandenilis arba halogenas.
[0037] Šio išradimo naujų junginių penkta klasė yra tie I formulės junginiai, kuriuose Rt, R2 ir R4-R6 turi anksčiau nurodytas reikšmes, o R3 yra alkoksilas, ariloksilas, arilalkiloksilas arba alkiltio.
[0038] Šio išradimo tinkamiausi nauji junginiai išvardinti žemiau, be to, jų numeriai atitinka pavyzdžių, kuriuose jie sutinkami, numerius:
[0039] 1. 4-Amino-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2, 3, 5-trichlor fenil/-6-trifluormetilpirimidinas. 2. 2,4-Diamino-5-/2,3, 5-trichlorfenil/-6-metoksimetilpirimidinas. 3. 4-Amino-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2,3,5-trichlor fenil/-pirimidinas. 4. 2,4-Diamino-5-/2, 3, 5-trichlorfenil/-6-trifluormetilpirimidinas. 5. 2,4-Diamino-5-/4-nitro-2,3,5-trichlorfenil/- pirimidinas. 6. 2,4-Diamino-5-/2, 3, 5-trichlorfenil/-6-metilpirimidinas. 7. 4-Amino-2-N-morfolin-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6-trifluormetil-pirimidinas. 8. 4-Amino-2-N, N-dimetilamino-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6-trifluormetilpirimidinas. 9. 4-Amino-2-morfolin-N-5-/2,3,5-trichlorfenil/- pirimidinas. 10. 4-Amino-2-N, N-dimetilamino-5-/2,3,5-trichlorfenil/ pirimidinas. 11. 4- Amino- 6- metil- 2-/ 4- metilpiperazin- l- il/- 5-/ 2, 3, 5-trichlorfenil/ pirimidinas. 14. 2, 4- Diamino- 5-/ 2, 3- dichlorfenil/- 6- trifluormetilpi-rimidinas. 15. 2, 4- Diamino- 5-/ 2, 3- dichlorfenil/- 6- metilpirimidinas. 16. 2, 4- Diamino- 5-/ 2, 3- dichlorfenil/- 6-metoksimetilpirimidinas. 25. 2, 4- Diamino- 5-/ 2, 4- dichlorfenil/- 6-trifluormetilpirimidinas. 26. 6- Benziloksimetil- 2, 4- diamino- 5-/ 2, 4-dichlorfenil/ pirimidinas. 27. 2- N- metilpiperazinil- 4- amino- 5-/ 2, 4-dichlorfenil/ pirimidinas. 28. 2, 4- Diamino- 5-/ 2, 5- dichlorfenil/- 6-trifluormetilpirimidinas.
[0040] 3 6. 4- Amino- 5-/ 3, 5- dichlorfenil/- 6- metil- 2-/ 4-metilpiperazin- l- il/ pirimidinas. 58. 4- Amino- 2- N- etilamino- 5-/ 2, 3, 5- trichlorfenil/ pirimidinas. 79. 4- Amino- 2- N- metilamino- 5-/ 2, 3, 5- trichlorfenil/ pirimidinas arba jų rūgščių prisijungimo druskos.
[0041] I formulės junginių tinkamos rūgščių prisijungimo druskos yra tos, kurios susidaro kaip su organinėmis, taip ir su neorganinėmis rūgštimis. Paprastai tokios rūgščių prisijungimo druskos yra farmaciškai tinkamos. Tokiu būdu, tinkamiausios druskos yra tos, kurios gautos iš druskos, bromo vandenilio, sieros, citrinos, vyno, fosforo, pieno, pirovynuogių, acto, gintaro, rūgštynių, fumaro, maleino, oksalacto, metansulfo-rūgšties, etansulforūgšties, para-toluensulforūgšties, benzensulforūgšties ir izetiono rūgščių. Šias druskas galima gauti reaguojant laisvos bazės pavidalo junginiams su atitinkamomis rūgštimis.
[0042] Nors I formulės junginius galima įvesti grynų cheminių junginių pavidalu, verčiau įjungti juos o, vaistų formas. Šio išradimo vaistų formos turi savo sudėtyje I formulės naujus junginius arba jų farmaciškai tinkamas druskas kartu su vienu ar daugiau nešiklių, ir pasirinktinais kitais terapiniais ingredientais. Nešiklis (nešikliai) turi būti "tinkami" ta prasme, kad jie turi būti suderinti su kitais vaistų formos ingredientais ir neturi kenkti tam, kas jas vartoja.
[0043] Šios vaistų formos yra tokios, kurios tinka enteraliniam, paranteraliniam (tame tarpe poodinėm, intraraumeninėm, intraveninėm injekcijoms), rektaliniam ir paviršiniam (tame tarpe ant odos, per nosį ar po liežuviu) įvedimui, nors labiausiai tinkantis būdas priklauso nuo paciento būklės ir susirgimo laipsnio. Vaistus galima pagaminti vienkartinėje dozuotoje formoje, ir jos gaunamos bet kokiais farmaceutams žinomais būdais. Į visus būdus įeina I formulės arba jos farmaciškai tinkamos rūgšties prisijungimo druskos ("aktyvaus ingrediento") sujungimą su nešikliu, kuris susideda iš vieno ar daugiau pagalbinių ingredientų. Paprastai vaistų formas ruošia kruopščiai maišydami aktyvų ingredientą su skystu nešikliu, arba smulkiai susmulkintais kietais nešikliais, arba abiem, o vėliau, esant reikalui, suteikiant reikiamą formą.
[0044] Šio išradimo vaistų formos, tinkančios enteraliniam naudojimui, gali būti pateiktos diskretiniu pavidalu, pavyzdžiui, kapsulių, arba teblečių pavidalu, be to i kiekvieną įeina tam tikras aktyvaus ingrediento kiekis: miltelių arba granulių pavidalu, tirpalo arba suspensijos vandeniniame tirpiklyje arba nevandeninio skysčio pavidalu, arba skystos emulsijos alyvos vandenyje tipo; aktyvus ingredientas gali taip pat būti pateiktas rutuliukų, elektuarij aus ar pastos pavidalu. Tabletes galima pagaminti presuojant arba formuojant pasirinktinai su vienu ar daugiau pagalbinių ingredientų. Presuotos tabletės gaunamos presuojant aktyvų ingredientą tinkamame prietaise birioje formoje, pavyzdžiui, miltelių arba granulių pavidalu, pasirinktinai sumaišytu su rišikliu, tepančiu agentu, inertiniu skiedikliu, paviršiaus aktyviu arba disperguoj ančių agentu. Formuotos tabletės gaunamos lydant atatinkamame prietaise miltelių pavidalo junginio mišinį, sumirkytą inertiniu skystu skiedikliu. Tabletės gali būti pasirinktinai padengtos arba būti su šerdimi, ir vaisto forma gali būti tokia, kad sudarytų sąlygas lėtam ir kontroliuojamam aktyvaus ingrediento atpalaidavimui.
[0045] Į vaisto formą parenteraliniam įvedimui įeina vandeniniai ir nevandeniniai sterilūs tirpalai injekcijoms, kurie gali turėti antioksidantų, buferių, bakteriostatų ir ištirpintų medžiagų, kmurios suteikia kompozicijoms izotoniškumą su paciento krauju; vandeninės ir nevandeninės sterilios suspensijos, kurios turi suspenduojančių ir sutirštinančių agentų. Tokios vaistų formos gali egzistuoti vienkartinių dozių pavidalu arba įpokuotos daugeliui dozių, pavyzdžiui, užlydytose ampulėse arba mėgintuvėliuose, ir gali būti saugomos liofilizuotose būsenose, kurioms reikia
[0046] pridėti tik sterilaus skysto nešiklio, pavyzdžiui, vandens injekcijoms prieš pat vartojimą
[0047] Greitai gaminamus tirpalus injekcijoms ir suspensijoms galima pagaminti iš sterilių miltelių, granulių ir anksčiau aprašytų tablečių tipų.
[0048] Vaistų formas, tinkančias rektaliniam įvedimui, galima pagaminti žvakučių pavidalu su tokiais įprastais nešikliais, kaip kakavos sviestas arba polietilen-glikolis.
[0049] Vaistų forma vietiniam naudojimui, i, burną ar po liežuviu, gali būti pastiles i, kurias įeina aktyvus ingredientas su tokiais skonio priedais kaip sacharozė ir akacija arba tragakantas, ir pastilės, i, kurias įeina aktyvus ingredientas želatino, glicerino arba sacharozės ir akacijos pagrindu.
[0050] Tinkamiausios vienakartinių dozių kompozicijos turi savyje efektyvią dozę, kaip bus pasakyta toliau, arba atitinkančią ją aktyvaus ingrediento dalį.
[0051] Tenka pažymėti papildant anksčiau nurodytus konkrečius ingredientus, kad į šio išradimo kompozicijas gali įeiti ir kiti įprasti praktikoje agentai, liečiantys nagrinėjamo tipo vaistų formas, pvz., į oralinio naudojimo kompozicijas gali įeiti skonio agentai arba kvapo korektoriai.
[0052] Tebletės ar kitokios formos, pasiūlytos diskretiniu pavidalu, gali turėti tokius I formulės junginio kiekius, kurie yra efektyvūs tokiomis dozėmis arba kartotinėmis joms dozėmis, pavyzdžiui, vienkartinės dozės gali sudaryti nuo 5 iki 500 mg, o paprastai nuo 10 iki 250 mg.
[0053] I formulės junginius tinkamiausiai naudoja CNS sutrikimų ir susirgimų gydymui enteraliniam vartojimui arba injekcijoms (intraparanteralinėms arba poodinėms). Įvedamo junginio tikslūs kiekiai priklauso nuo gydančio gydytojo. Vienok, išrašoma dozė turi priklausyti nuo daugelio faktorių, tokių kaip paciento amžius ir lytis, tiksli diagnozė ir gydymo susirgimo laipsnis. Taip pavyzdžiui, gydant serganti, epilepsija dozių intervalas, matyt, turi būti žymiai žemesnis, negu gydant pacientą po smūgio arba šalinant cerebralinius išeminius pakenkimus. Taip pat ir įvedimo būdas turėtų priklausyti nuo būklės ir jos sunkumo.
[0054] I formulės junginius galima vartoti enteraliniu arba injekcijų būdu dozėmis nuo 0,1 iki 30 mg/kg dienai. Dozių intervalas suaugusiems nuo 8 iki 2400 mg/dienai ir tinkamiausia nuo 35 iki 1050 mg/dienai. Kai kurie I formulės junginiai yra ilgo veikimo, ir gali būti svarbu pirmą dieną pradinę dozę priimti nuo 70 iki 2400 mg, o po to sumažinti dozę vėlesnėmis dienomis iki 20-1200 mg.
[0055] Ilgo veikimo junginių pavyzdžiai: 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6-trifluormetilpirimidinas;
[0056] 4-amino-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6-trifluormetilpirimidinas; ir
[0057] 4-amino-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6-trifluormetilpirimidinas; ir
[0058] 4-amino-2-/4-metilpiperazin-l-il/-5-/2,3,5-trichlorfenil/-pirimidinas.
[0059] Ilgo veikimo junginiai labai svarbūs kliniškai, nes su jais lengviau dirbti. Chroninėse situacijose juos galima įvesti be įpylimų, ir tuo būdu sumažinti iki minimumo medicinini, įsikišimą; taip pat ūmiose būklėse nuraminti ligonį, mažinant dieninę dozę. Priešingai, tokie greito veikimo junginiai kaip
[0060] 2,4-diamino-5-/2,3,5-trichlorfenil/-6-metoksimetilpirimidinas leidžia įvesti didelio tikslumo klinikinę junginio farmakologinio veikimo kontrolę, nes tokie junginiai iš centrinės nervų sistemos greitai pasišalina.
[0061] Šio išradimo junginius galima gauti bet kokiu žinomu analogiškų junginių gavimo būdu (žiūr. JACS, 75,
[0062] (1951), 3763,-70) .
[0063] Šiame išradime taip pat pasiūlytas būdas gauti I formulės junginį arba jo rūgšties prisijungimo druską, apimantį II formulės junginio reakciją
[0064]
[0065] kurioje RL turi anksčiau nurodytas reikšmes, ir išskiriant I formulės junginį laisvos bazės pavidalu arba jo rūgšties prisijungimo druskos pavidalu, ir pasirinktinai paverčiant bazę i, jo rūgšties prisijungimo druską arba i, kitą rūgšties prisijungimo druską, arba i, kitą I formulės jungini, arba jo prisijungimo druską.
[0066] Tenka turėti omenyje, kad kai kurie III formulės junginiai, pavyzdžiui, kuriuose Rx reiškia hidroksilą, gali egzistuoti atitinkamų tautomerinių formų pavidalu (pavyzdžiui, šlapalo).
[0067] I formulės junginių vieno kitu virtimas, pavyzdžiui, jei anksčiau aprašyto būdo produkte vienas iš Rlr R2 arba R3 yra hidroksilas, junginį galima halogeninti, pavyzdžiui, naudojant Vilsmeier Haack'o reagentą arba fosforo oksichloridą (P0C13) , iki atitinkamo haloge-ninio junginio. Ši, jungini, toliau galima paversti i, I formulės jungini,, kur Rlr R2 arba R3 yra alkiltiogrupė, atliekant reakciją su atitinkamu alkiltiolatu. Taip pat galima paversti i, atitinkamą amino jungini, (Rlf R2 arba R3 yra NR'R1'), atliekant reakciją su atitinkamu aminojunginiu tokiame tinkančiame tirpiklyje kaip alkanolis, pvz. etanolis, arba paverčiant i, jungini, kur Rw R2 ar R3 yra alkoksi grupė, atliekant reakciją su atitinkamu alkoksidu.
[0068] Jei reikia gauti I formulės jungini,, kuriame R4 - Re yra nitrogrupė, ji, galima gauti iš I formulės atitinkamo jungimo, kur vienas iš R4 - Ra yra vandenilis, naudojant standartines nitrinimo sąlygas, pavyzdžiui, sieros rūgšti, ir kalio nitratą, po to paverčiant standartine redukcija i, atitinkamą amino jungini, pvz., naudojant Pt02, AcOH, H2.
[0069] Reikia turėti omenyje, kad amino arba halogeno junginius galima toliau paversti į R4 - Re, kaip nustatyta anksčiau standartiniu vieno kitu virtimu, pavyzdžiui per diazonio druskas. Jei R3 yra alkilas, jį galima paversti i, perhalogenalkilą arba halogenintą alkilini, fragmentą, atliekant reakciją su atitinkamu halogenu arba N-halogensukcinimidu (NXS) tinkančiame tirpiklyje, tokiame kaip acto rūgštis.
[0070] Junginius, kuriuose R3 yra CH(OEt)2 galima paversti i atitinkamus aldehidus atskiestos rūgšties (rūgščių) hidrolize ir po to redukuoti iki atitinkamo alkoholio standartiniu redukcijos agentu (pavyzdžiui, natrio borhidridu NaBH,,) , arba pavečiant i, atitinkamą oksimą
[0071] (hidroksilamino hidrochloridas etanolyje), kurį savo ruožtu galima paversti į atitinkamą ciano junginį, naudojant, pavyzdžiui, trifluoracto anhidridą (TFAA), o po to į atitinkamą amino junginį, naudojant koncentruotą sieros rūgštį.
[0072] Pagal kitą variantą aldehidą galima oksiduoti KMn04 (kalio permanganatu) , kol bus gauta atitinkama rūgštis, kurią savo ruožtu galima priversti reaguoti su alkoholiu, kol bus gautas atitinkamas esteris.
[0073] Jei anksčiau nurodyto proceso produkte R3 yra grupė CH2OR, kur R yra alkilas arba arilalkilas, šį produktą galima paversti į CH2X, atliekant reakciją su HX (X=halogenas), pavyzdžiui, acto rūgštyje, ir toliau paverčia į atitinkamą ciano junginį, pavyzdžiui, apdorojant natrio cianidu ir DMF, ar į fluormetilą, apdorojant, pavyzdžiui, cezio fluoridu (CsF), arba į CH2NR'R'1 grupę, reaguojant su atitinkamu aminu.
[0074] Pagal kitą varijantą, CH2OR galima dealkilinti iki kol bus gautas atitinkamas alkoholis, pavyzdžiui, veikiant Me3SiI, ir ji, toliau paversti i, fluormetilą su sieros dietilamino trifluoridu (DAST).
[0075] Jei i, R3-R8 įeina alkiltiofragmentas, ji, galima oksiduoti iki atitinkamo sulfoksido ir sulfono, naudojant, pavyzdžiui, MCPBA (metachlorperbenzoinę rūgšti,) .
[0076] Tenka pastebėti, kad galima atlikti ir kitus virtimus vieni kitais pagal specialistams žinomą standartinę metodiką.
[0077] Tinkamų atskylančių grupių pavyzdžiai (L) apima C^-alkoksilą, halogeną, NR'R'1, kaip buvo nurodyta anksčiau, pavyzdžiui, aniliną, morfoliną, C^-alkilaminą, benzilaminą arba alkiltio. Geriau, kad III formulėje R' būtų hidroksilas, alkoksilas, alkiltio arba NR'R'' grupė kaip nurodyta anksčiau. Naudinga, kad Rx būtų amino, alkilamino, dialkilamino grupė, piperazinilas arba N-metilpiperazinilas.
[0078] Pageidautina formulių I ir II jungimosi reakciją atlikti nevandeniniuose tirpikliuose, pavyzdžiui, alkanolyje, pavyzdžiui, etanolyje, paaukštintose tempera-tūrose (pavyzdžiui 50-110°C) bazėje, pageidautina alkonokside, pageidautina virinant su grįžtamu šaldytuvu natrio etokside kaip bazėje.
[0079] Pagal kitą variantą I formulės jungini, arba jo rūgšties prisijungimo druską taip pat galima gauti reaguojant III formulės junginiui su IV formulės junginiu
[0080] IV formulės junginius galima gauti žinomais specialistams būdais ( JACS, 1951, 73, 3763- 3770).
[0081] II formulės junginius galima gauti žinomais specialistams būdais ( JACS, žiūr. aukščiau), pvz., vykdant IV formulės junginio reakciją su diazometanu arba su alkilortoesteriu ( JACS, 1952, 74, 1310- 1313) arba kondensuojant su aminu.
[0082] III formulėje, jei R' yra piperazinilas arba alkilpiperazinilas, juos galima gauti standartiniais būdais, pvyzdžiui, vykdant žinomo III formulės junginio reakciją, kurioje R' yra alkiltio su atitinkamu aminu, pavyzdžiui, N- metilpiperazinu. Ši reakcija geriausiai atliekama kambario temperatūroje vandenyje.
[0083] I formulės junginius taip pat galima gauti reaguojant V formulės junginiui.
[0084] kurioje Y ir R3 turi anskčiau nurodytas reikšmes, o R10 ir Rn yra alkilas, arba kartu sudaro (CR2)n grupę, kurioje n turi reikšmes nuo 2 iki 4, o R yra H arba alkilas, su III formulės junginiu. Labiau tinkama, kai R: yra aminas, piperazinilas arba metilpiperazinilas. Tinkamiausia, kai reakcija atlikta nevandeniniame tirpiklyje, pavyzdžiui, etanolyje, kaitinant su grįžtamuoju šaldytuvu, kaip bazę naudojant natrio etilatą.
[0085] I formulės junginius taip pat galima gauti iš atatinkamų dehidropirimidinų, naudojant standartines dehidrogenavimo sąlygas (pavyzdžiui, JCS 1956, 1019) .
[0086] Tokius dehidropirimidinus galima gauti vykdant II formulės junginio reakciją, kur R3-Rs turi anksčiau nurodytas reikšmes, o L yra vandenilis, su III formulės junginiu.
[0087] Toliau pateikiamuose šio išradimo pavyzdžiuose cheminių junginių sutrumpinimai ir pavadinimai atitinka specialistų viešai priimtus, ir turi šias reišmes:
[0088] 4-Amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidino gavimas 1. N- metilpiperazinformaiaidino hidrojodido gavimas
[0089] 10,8 g tiokarbamido ištirpina acetone (250 ml) 50°C temperatūroje. Prideda 10 ml jodometano, ir reakcijos mišinį maišo 50°C 4 valandas. Atšaldę tirpalą, atskiedžia eteriu (1 1) ir nufiltruoja metiljodido druską, perplauna eteriu ir džiovina vakuume, gauna 29,2 g., lyd.t. 113-115°C. 5 g metiljodido druskos ištirpina vandenyje, prideda 30 ml N-metilpiperazino. Gautą tirpalą sumaišo, barbotuojant azotą kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpalą koncentruoja vakuume. Likuti, sumaišo su etanoliu, filtruoja ir džiovina vakuume. Gauna 4,98 g, lyd. t. 230-242°C.
[0090] Į 2,3,5-trichlorbenzildehido (Aldrich, 50g) tirpalą etanolyje (1,0 1) kambario temperatūroje prideda NaBH4, (7,0 g) ir gautą mišinį maišo 3,5 valandų. Reakciją gesina vandeniu ir tirpiklį išgarina vakuume prieš tai atskiriant likuti, tarp CHC13 ir prisotinto NaHCOj tirpalo. Organinę fazę praplauna druskos tirpalu, džiovina virš MgS04, filtruoja ir tirpikli, išgarina vakuume ir gauna baltą kietą medžiagą. Gauna 43,0 g, lyd.t. 90-93°C.
[0091] Į spirito tirpalą benzole (400 ml) azoto atmosferoje prideda PBr3 (126,58 g), ir gautą mišinį maišo 55-60°C 3,5 valandas. Atšaldę, mišinį išpila ant susmulkinto ledo (21) ir atskiria benzenlo sluoksnį.
[0092] Vandens fazę praplauna benzenu (3 x) ir apjungus benzeno ekstraktus praplauna prisotintu NaHC03 tirpalu vandenyje, džiovina virš MgS04, filtruoja ir tirpikli, išgarina iki kol gaus rudą skysti,, kuris stovėdamas sukietėja. Gauna 37,5 g, lyd.t. 40-42°C.
[0093] Bromidą suspenduoja DMF (130 ml) vandens (86,67 ml) prie 0°C ir porcijomis prideda KCN (12,99 g). Po 3 valandų maišymo 30-35°C, suspensiją atskiedžia vandeniu ir ekstrahuoja Et20. Apjungtus eterio ekstraktus perplauna vandeniu, džiovina virš MgS04, filtruoja, ir tirpikli, išgarina vakuume. Chromatografuojant ant silikagelio, naudojant kaip eliuentą nuo heksano iki 20 % heksano-eterio, gauna norimą produktą baltos kietos medžiagos pavidalu, 18,52 g, lyd.t. 60-62°C.
[0094] 5. 2-( 2, 3, 5- Trichlorfenil)- 4, 4, 4- trifluor- 3-oksobutironitrilo gavimas
[0095] Į NaOEt (iš 1,04 g Na) EtOH (60 ml) tirpalą kambario temperatūroje azoto atmosferoje prideda 8,40 g nitrilo, o po to 6,57 g etiltrifluoracetato, ir gautą mišini, maišo virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas.
[0096] Atšaldžius, tirpiklį pašalina vakuume, o likutį ištirpina vandenyje. Vandens fazę praplauna Et20 (panaudotu), parūgština H2S04 ir ekstrahuoja Et20. Apjungtus Et20 ekstraktus praplauna vandeniu, džiovina virš MgS04, filtruoja ir tirpikli, išgarina vakuume iki aliejaus. Ji, rūpestingai su petroleteriu, kietą dali, nufiltruoja ir džiovina. Kietą dali, azeotropiškai distiliuoja su toluenu
[0097] 6. 2-( 2, 3, 5- Trichlorfenil)- 4, 4, 4- trifluor- 3- metoksibut-2- enonitrilo gavimas
[0098] Į trifluormetilketono tirpalą Et20 (39,62 ml) kambario temperatūroje prideda diazometaną (iš 8,55 g Diazald) i, 79,62 ml Et20, ir gautą mišini, palieka nusistovėti per nakti, kambario temperatūroje. Diazometano perteklių pašalina vakuume i AcOH, ir likuti, ištirpina Et20, džiovina virš MgS04, filtruoja ir tirpikli, išgarina vakuume iki kol gauna rudą aliejų, 5,20 g.
[0099] 7. 4- Amino- 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- 5-( 2, 3, 5-trichlorfenil)- 6- trifluormetilpirimidino gavimas
[0100] Į NaOEt tirpalą (iš 0,144 g Na) EtOH (12,5 ml) prideda N-metilpiperazinoformamidino hidrojodido (1,39 g). Po maišymo kambario temperatūroje 10 minučių, aukščiau nurodyto tarpinio junginio tirpalą (0,85 g) EtOH (2,5 ml) prideda, ir gautą mišini, maišo 4,5 valandos, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu. Atšaldžius, suspensiją filtruoja, gautą filtratą išgarina sausai vakuume. Chromatografuoj ant ant silikagelio eliuuojant mišiniu CHC13- 4% MeOH/CHCl3, gauna norimą produktą, kuri rūpestingai ištrina su petroleteriu (virimo t. 46-60°C) ir džiovina vakuume, gauna 0,56 g., lyd.t. 127-129°C.
[0101] 8. 4- Amino- 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil- 6- trifluormetilpirimidin metansulfonato gavimas 9. 6 g fenilpirimidino bazės ištirpina abs. etanolyje, atšaldo iki 0°C, ir prideda rnetansulforūgšties (2,14 g, 1,62 ml) . Po 2 valandų maišymo kambario temperatūroje, gautą tirpalą sausai išgarina, likuti, rūpestingai sumaišo su Et20, filtruoja ir džiovina vakuume, gaudami kietą smėlio spalvos produktą. Ji, ištirpina vandenyje (500 ml) ir džiovina iššaldydami, gaudami 10,7 g kieto geltonai-rudos spalvos produkto. Metansulfonato druską galima išvalyti, rūpestingai sutrinant su t BuOH (30 ml), filtruojant, ištirpinant vandenyje ir vėl džiovinant sausai iššaldant. Gauna nurodytą pavadinime jungini, purvinai baltos spalvos 8,33 g, lyd. t. 145-7°C.
[0102] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil)- 6-metoksimetilpirimidino gavimas
[0103] A. 2-( 2, 3, 5- Trichlorfenil)- 4- metoksi- 3-oksobutironitrilo gavimas
[0104] Į maišomą virinant su grįžtamuoju šaldytuvu natrio etoksido tirpalą (iš 1,38 g natrio) 25 ml etanolio prideda per 5 minutes mišini, iš 2,3,5-trichloro-fenilacetontrilo (11 g) ir 8,85 g etilmetoksiacetato sausame DMF (25 ml) . Po 4 valandų gautą mišini, atšaldo ledu ir parūgština lašindami acto rūgštį (maždaug 6 ml), atskiedžia lediniu vandeniu (150 ml) ir ekstrahuoja dichlormetanu (2X 100 ml). Dichlormetano ekstraktą perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato ir koncentruoja, gaudami kietą geltonos spalvos medžiagą, kurią rūpestingai ištirpina su nedideliu kiekiu eterio ir filtruoja. Gauna 8,6 g, homogeniškus pagal plonasluoksnės chromatografijos davinius (19:1, CH2C12 :MeOH) .
[0105] B. 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil)- 6-metoksinetilpirimidino gavimas
[0106] Neišvalyto acetonitrilo suspensiją (8,5 g) 100 ml eterio atšaldytą ledu veikia neturinčio savyje alkoholio diazometano tirpalo eteryje (0,035 M) pertekliumi. Po valandos plonasluoksnės chromatografijos daviniai (19:1 CH2Cl2:MeOH) parodo, kad nebėra pradinės medžiagos. Gautą tirpalą koncentruoja iki rudo vaško pavidalo kieto produkto, kuri, naudoja be tolesnio valymo.
[0107] Į natrio etoksido tirpalą (iš 0,76 g natrio) etanolyje (30 ml) prideda guanidino hidrochlorido (2,9 g). Po 15 min. prideda nevalyto enolio eterio etanolyje (25 ml), ir gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas, po to atšaldo ir koncentruoja. Likuti, krato su 2M NaOH (150 ml) ir tamsų kietą produktą nufiltruoja, praplauna vandeniu, džiovina ore ir perkristalizuoja iš etanolio (150 ml) . Gauna 5 g, lyd. t. 214-216°C, plonasluoksnės chromatografijos daviniai (1:9 MeOH:CHCl3) Rf apie 0,35.
[0108] C. 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3, 5- trichlormetil)- 6-metioksimetilpirimidinetansulfato gavimas
[0109] Į maišomą fenilpirimidino (2 g) suspensiją 75 ml etanolio po lašą prideda etansulforūgšties ^0,67 g) etanolyje (10 ml) . Maždaug po 30 minučių tirp^-susidrumsčia. Maišo dar 1,5 valandos, o po to tirpalą koncentruoja maždaug iki 20 ml. Prideda eterio, kietą dali, nufiltruoja ir perplauna Et20 prieš džiovinimą vakuume. Gauna 2,17 g, lyd. t. 265-268°C.
[0110] 4- Amino- 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- 5-( 2, 3, 5-trichlorfenil) pirimidinmezilato gavimas
[0111] 1. 2-( 2, 3, 5- Trichlorfenil- 3- oksopropionitrilo natrio druskos gavimas
[0112] Į NaOEt (iš 0,803 g natrio) tirpalą etanolyje (55 ml), atšaldytą azoto atmosferoje ledu, prideda 1,3,5-trichlorofenilacetonitrilo (žiūr. 1,4 pavyzdi,). Prideda etilformiato (5,1 ml) ir gautą mišini, maišo kambario temperatūroje per naktį. Po to maišo dar 2,5 valandos prie 50°C, gautą mišini, atšaldo ir filtruoja. Gautą filtratą išgarina, o likuti, rūpestingai ištrina su dietilo eteriu, filtruoja ir džiovina (6,82 g).
[0113] 2. 2-( 2, 3, 5- Trichlorfenil)- 3- metoksiakrilonitrilo gavimas
[0114] Anksčiau nurodytą kietą produktą tirpina DMF (36 ml) ir prideda 2 ml metiljodido. Reaktorių hermetizuoja, maišo jo turini 3 valandas prie 40°C. Po to tirpikli, išgarina. Likuti, paskirsto tarp vandens ir etilacetato. Organinę fazę perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, tirpikli, išgarina ir gauna nevalytą produktą raudonai-rudos alyvos pavidalo, kuri pastovėjusi sukietėja (5,04 g).
[0115] 3. 4- Amino- 2-( 4- metilpiperazin- l- il)- 5-( 2, 3, 5-trichlorfenil) pirimidino gavimas
[0116] Į NaOEt (iš 0,21 g natrio) tirpalą etanolyje (20 ml) prideda N-metilpiperazinformamidino hidrojodido (2,06 g) (žiūr.1.1 pavyzdi). Po 10 minučių maišymo prideda junginio iš 3.2 pavyzdžio (1 g), ir gautą mišini maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Gautą mišinį palieka nusistoti kambario
[0117] temperatūroje per nakti,, o po to filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likuti, chromatograf iškai išvalo ant Si02, eliuuodami CHC13 iki 4 % MeOH/CHCl3 iki kol gauna nurodytą pavadinime jungini, laisvos bazės pavidalu, 0,89 g, lyd. t. 162-164°C.
[0118] Po to 0,805 g laisvos bazės ištirpina etanolyje (35 ml) ir atšaldo ledo vonioje. Pridedama metansulforūgšties (0,21 g) ir reakcini, mišini, maišo kambario temperatūroje 2 valandas. Po to tirpikli, išgarina, o likuti, rūpestingai ištrina su dietilo eteriu, filtruoja, tirpina šaltame vandenyje ir džiovina iššaldydami, kol gauna nurodytą pavadinime druską žalsvos spalvos kieto produkto pavidalu. 0,98 g, lyd. t. 143-146°C.
[0119] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil)- 6-trifluormetilpirimidino sintezė
[0120] Į NaOEt (iš 0,88 g Na) tirpalą EtOH (82 ml) prideda 2,98 g guanidino hidrochlorido. Gautą baltą suspensiją maišo kambario temperatūroje 10 minučių. Prideda enolio eterio tirpalo (1.6 pavyzdys) 27 ml etanolio, ir gautą mišini, maišo virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 4,25 valandas. Po atšaldymo suspensiją filtruoja, ir gautą filtratą išgarina sausai vakuume. Chromatografija ant silikagelio eliuuojant nuo CHC13 iki MeOH:CHCl3, duoda tikslini, produktą, kuri, rūpestingai ištrina su Et20 ir džiovina vakuume, gauna 1,78 g, lyd. t. 226-227cC.
[0121] 5 PAVYZDYS
[0122] 2, 4- Diamino- 5-( 4- nitro- 2, 3, 5- trichlorfenil)- pirimidino gavimas 29 pavyzdžio jungini, ištirpina koncentruotoje sieros rūgštyje (2,5 ml) , prideda kalio nitrato (5,8 mg), ir gautą tirpalą maišo 3 valandas. Po to tirpalą išpila ant ledo ir parūgština 10 N NaOH. Gautą produktą ekstrahuoja etilacetatu (3 x), džiovina virš MgS04, filtruoja ir tirpikli, išgarina. Po chromatografijos ant silikagelio eliuuojant etilacetatu, gauna tikslini, produktą, 40,7 mg, lyd. t. 293-295°C. 6 PAVYZDYS
[0123] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil)- 6- metilpirimidino gavimas
[0124] Į NaOEt (iš 0,68 g natrio) etanolyje (20 ml) tirpalą prideda 2,3,5-trichlorofenilacetonitrilo (5 g) ir etilacetato (4,43 ml) . Gautą mišini, šildo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu azoto atmosferoje 2,5 valandos. Gautą mišini, palieka nusistoti per naktį kambario temperatūroje. Po to mišini, koncentruoja, o likuti, tirpina vandenyje. Vandens fazę praplauna eteriu, parūgština koncentruota sieros rūgštimi ir ekstrahuoja eteriu. Gautus ekstraktus sumaišo, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina, gauna 2,59 g, lyd. t. 134-135°C.
[0125] Į ketono tirpalą eteryje (100 ml) kambario temperatūroje prideda diazometano (iš 5,43 g Diazald) eteryje (50 ml) ir gautą mišini, palieka nusistovėti per naktį kambario temperatūroje. Po to gautą eteri, distiliuoja, gauna 2,45 g tikslinio produkto.
[0126] 3. 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil)- 6-raetilpirimidino gavimas
[0127] Į natrio etoksido tirpalą (iš 1,01 g natrio) etanolyje (80 ml) prideda guanidino hidrochlorido (3,87 g). Gautą baltą suspensiją maišo kambario temperatūroje 10 minučių, o po to prideda į enolio eterio tirpalą.
[0128] (6.2. pavyzdys), (5,60 g) etanolyje (20 ml). Gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 8 valandas azoto atmosferoje. Atšaldžius, suspensiją filtruoja ir gautą filtratą sausai išgarina vakuume. Chromatografuojant ant- silikagelio eliuuoja nuo CHC13 iki 2 % MeOH-CHCl3, gauna tikslini, produktą, kuri, rūpestingai ištrina eteriu ir džiovina vakuume. Gauna 1,70 g, lyd. t. 236-238°C.
[0129] 7 PAVYZDYS
[0130] 4- Amino- 2- N- morfoiino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil)- 6-trifluormetilpirimidino gavimas
[0131] Į NaOEt (iš 0,144 g Na) 12,5 ml EtOH tirpalą prideda morfolinoformamidino hidrobromido (1,08 g) (Lankasterio sintezė). Gautą baltą suspensiją maišo kambario temperatūroje 10 minučių. Prideda enolio eterio tirpalo (0,85 g) (1.6 pavyzdys) i, 2,5 ml EtOH, ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4,5 valandos. Po atšaldymo, suspensiją filtruoja ir gautą filtratą išgarina sausai. Chromatografuoj a ant silikagelio eliuuojant CHC13, gauna tikslini, produktą, kurį rūpestingai ištrina su petroleteriu (virimo t. 40-60°C) ir džiovina vakuume, 0,47 g, lyd. t. 177-181ŪC.
[0132] 4- Amino- 2-( N, N- dimetilamino)- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil)-6- trifluormetilpirimidino gavimas
[0133] Į NaOEt (iš 0,144 g Na) tirpalą EtOH (12,5 ml) prideda 1,4 g 1,1-dimetilguanidino sulfato (Aldrich). Gautą baltą suspensiją maišo kambario temperatūroje 10 minučių. Prideda 2-(2,3,5-trichlorofenil)-4, 4, 4-trif luoro-3-metoksibut-2-enonitrilo (žiūr. pavyzdi, 1.6)
[0134] (0,85 g) į EtOH (2,5 ml), ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4,5 valandos. Po atšaldymo, suspensiją filtruoja ir gautą filtratą sausai išgarina vakuume. Chromatografuoja ant silikagelio eliuuojant CHC13, gauna tikslini, produktą, 0,61 g, lyd. t. 124-126°C.
[0135] 9 PAVYZDYS
[0136] 4- Amino- 2- N- morfolino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil) pirimidino sintezė
[0137] Į NaOEt tirpalą (iš 0,21 g natrio) 20 ml etanolio prideda morfolinoformamidino hidrobromido (1,6 g), ir gautą mišini, maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Gautą mišini, palieka nusistovėti kambario temperatūroje per naktį, o po to filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likuti, valo chromatografiškai ant silikagelio eliuuodami CHC13 ir gauna tikslini, produktą, 0,73 g, lyd. t. 168-170°C.
[0138] 4- Amino- 2-( N, N- dimetilamino)- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil)-pirimidino gavimas
[0139] Į NaOEt tirpalą (iš 0,21 g natrio) etanolyje (20 ml) prideda 1,1-dimetilguanidino sulfato (2,07 g). Po maišymo, trunkančio 10 minučių, prideda 3.2 pavyzdžio produkto (1 g), ir gautą mišini, maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Ši, mišini, palieka nusistovėti kambario temperatūroje per naktį, o po to
[0140] filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likuti, valo chromatografiškai ant silikagelio eliuuodami CHC13 ir gauna tikslini, produktą, 0,69 g, lyd. t. 145-147°C.
[0141] 11 PAVYZDYS
[0142] 4- Araino- 6- raetil- 2-( 4- metilpiperazinil- l- il)- 5-( 2, 3, 5-trichlorfenil) pirimidi. no gavimas
[0143] Į NaOEt (iš 0,16 g natrio) tirpalą etanolyje (15 ml) prideda 1,6 g N-metilpiperazinformamidino hidrochlorido. Po maišymo 10 minučių, prideda 6,2 pavyzdžio enolio eterio (0,82 g) etanolyje (5 ml), ir gautą mišini, maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas. Gautą mišini, palieka nusistoti kambario temperatūroje per naktį, o po to filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likuti, chromatograf iškai išvalo ant silikagelio, eliuuodami nuo CHC13 iki 4 % MeOH/CHCl3 ir gauna tikslini, produktą, 0,31 g, lyd. t. 156-159°C.
[0144] 2, 4- Diamino- 6- metil- 5-( 2, 3, 5- trichlor- 4-nitrofenil) pirimidino gavimas
[0145] 2,4-Diamino-6-metil-5-(2,3,5-trichlorofenil)pirimidiną
[0146] (0,152 g) (6 pavyzdys) ištirpina koncentruotoje sieros rūgštyje ir prideda kalio nitrato (50 ml) . Gautą tirpalą maišo kambario temperatūroje per naktį, o po to išpila ant ledo ir parūgština 0, 880 amoniako. Ši, produktą ekstrahuoja etilacetatu, išpila, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina. Gautą likuti, valo chromatografiškai ant silikagelio, eliuuoja nuo EtOAc iki 8 % MeOH/EtOAc ir gauna tikslini, produktą, 0,13 g, lyd. t. 313-315°C.
[0147] 4- Amino- 2-( N, N- dimetilamino)- 6- metil- 5-( 2, 3, 5-trichlorfenil) pirimidino gavimas
[0148] Į NaOEt tirpalą (iš 0,16 g natrio) etanolyje (15 ml) prideda 1,1-dimetilguanidino sulfato (1,6 g). Po maišymo 10 minučių, prideda enolio eterio iš 6.2 pavyzdžio (0,82 g) i, 5 ml etanolio, ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas. Gautą mišini, palieka nusistovėti kambario temperatūroje per nakti,, o po to filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likuti, chromatograf iškai valo ant silikagelio, eliuuodami CHC13 ir gauna tikslini, produktą, 54 mg, lyd. t. 151-153°C.
[0149] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6-triflormetilpirimidino gavimas
[0150] Į 2,3-dichlorobenzildehido (Aldrich:50 g) tirpalą 800 ml alkoholio kambario temperatūroje prideda NaBH4 (8,54 g), gautą mišini, maišo 1,5 valandos. Reakciją gęsina vandeniu, o tirpikli, išgarina vakuume, prieš tai likuti, išdalina tarp CHC13 ir prisotinto NaHC03 tirpalo. Organinę fazę perplauna druskos tirpalu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja ir tirpikli, išgarina vakuume iki balto kieto produkto gavimo, 48,38 g, lyd. t. 87-8 7,5°C.
[0151] Į alkoholio tirpalą benzene (500 ml) azoto atmosferoje prideda PBr3 (167,8 g) ir gautą mišini, maišo 55-60°C
[0152] 3,5 valandas. Po atšaldymo, gautą mišinį išpila ant susmulkinto ledo (2 1) ir atskiria benzeno sluoksnį. Vandens fazę praplauna benzenu (3 x) ir apjungtus benzeno ekstraktus perplauna prisotintu NaHC03 tirpalu vandeniu, džiovina virš MgS04, filtruoja ir tirpikli, išgarina, gaudami rudą skystį, kuris stovėdamas sukietėja. Gauna 37,53 g, lyd. t. 31-32°C.
[0153] Bromidą suspenduoja DMSO (155 ml)/vandens (105 ml) mišinyje prie 0°C ir prideda porcijomis KCN (20,24 g). Po maišymo 30-35°C 2 valandas, suspensiją atskiedžia vandeniu ir ekstrahuoja Et20. Apjungtus eterio ekstraktus perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja, tirpikli, išgarina vakuume ir gauna kietą baltos spalvos produktą, 27,52 g, lyd. t. 64-67°C.
[0154] 4. 2-( 2, 3- Dichlorfenil)- 4, 4, 4- trifluor- 3-oksobutironitrilo gavimas
[0155] Į NaOEt tirpalą (iš 1,48 g Na) EtOH (25 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje prideda 10,0 g nitrilo, o po to 9, 3 g etiltrif luoracetato, ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas. Po atšaldymo, tirpiklį pašalina vakuume, o likutį ištirpina vandenyje. Vandens fazę perplauna Et20 (nupila), parūgština sieros rūgštimi ir ekstrahuoja Et20. Apjungtus ekstraktus, Et20 perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja ir tirpiklį išgarina vakuume iki aliejaus. Jį rūpestingai ištrina su petroleteriu, nufiltruoja kietą dalį ir džiovina. Gauna 9,56 g, lyd. t. 74-75°C.
[0156] 5. 2-/ 2, 3- Dichlorfenil/- 4, 4, 4- trifluor- 3- metoksibut- 2-enonitrilo gavimas
[0157] Į trifluormetilketono tirpalą Et20 (90 ml) kambario temperatūroje prideda diazometano (iš 19,35 g Diazald) Et20 (180 ml), ir gautą mišinį palieka nusistovėti kambario temperatūroje per naktį. Po to diazometano perteklių pašalina vakuume i, AcOH, o likuti, ištirpina Et20, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja, ir tirpikli, išgarina vakuume ir gauna kietą rusvą medžiagą, 6,44 g.
[0158] 6. 2, 4- Diamino- 5-/ 2, 3- dichlorfenil/- 6-trifluormetilpirimidino gavimas
[0159] Į aukščiau nurodyto enolio eterio tirpalą etanolyje (37 ml) prideda guanidino hidrochlorido (1,92 g), o po to NaOEt tirpalo (iš 540 mg Na) EtOH (90 ml) , ir gautą mišini, maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas. Po atšaldymo, suspensiją filtruoja, o gautą filtratą išgarina sausai vakuume. Po chromatografavimo ant silikagelio eliuuojant nuo CHC13 iki 2 % Me-OH-CHC13, gauna tikslini, produktą, kuri, rūpestingai ištrina su Et20 ir džiovina vakuume ir gauna 673 mg, lyd. t. 218-219°C .
[0160] 7. 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6-trifluormetilpirimidin- metansulfonato gavimas
[0161] Į laisvos bazės suspensiją (100 mg) etanolyje pripila m tansulforūgšties (30 mg) ir gautą skaidrų tirpalą maišo kambario temperatūroje 2 valandas. Tirpalą sausai išgarina, o likusią kietą dalį rūpestingai ištrina su eteriu, filtruoja ir džiovina vakuume, gauna 107 mg, lyd. t. 253-256°C.
[0162] 8. 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6-trifluormetilpirimidino hidrochlorido gavimas
[0163] Į laisvos bazės tirpalą (150 mg) metanolyje prideda chloro vandenilio eterinio tirpalo. Po sumaišymo, tirpikli, sausai išgarina, ir gautą kietą produktą rūpestingai ištrina su eteriu, filtruoja ir džiovina vakuume, gauna 160 mg, lyd. t. 233-236°C.
[0164] 15 PAVYZDYS
[0165] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6- metilpirimidino gavimas
[0166] Ši, jungini, gauna analogiškai 6 pavyzdžio junginiui iš 2.3-dichlorofenilacetonitrilo, lyd. t. 245-247°C.
[0167] 2. 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6-metoksimetilpirimidino gavimas 1. 2-( 2, 3- Dichlorfenil)- 4- metoksi- 3- oksobutironitrilo gavimas
[0168] Į maišomą virinamą su grįžtamuoju šaldytuvu NaOEt tirpalą (iš 1,38 g Na) EtOH (25 ml) prideda etilmetoksiacetato (8,85 g) ir 2,3-dichlorfenil-acetonitrilo (pavyzdys 14.3) (9,3 g) mišinį, ištirpintą 20 ml DME per 5 minutes. Po 5 valandų pasirodo nuosėdos (produkto natrio druska) . Gautą mišini, atšaldo ir filtruoja, gautą filtratą išgarina sausai vakuume, likuti, išdalina tarp eterio ir vandens (eterinę fazę nupila) . Vandens likuti, parūgština 2N H2S04 ir ektrahuoja eteriu (2 x). Apjungtus Et20 ekstraktus perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja ir išgarina vakuume iki geltonos kietos
[0169] medžiagos (a) gavimo. Aukščiau nurodytą natrio druską tirpina vandenyje, tirpalą ekstrahuoja eteriu ir nupila. Vandenini, tirpalą parūgština 2N H2S04 ir ekstrahuoja eteriu. Eterinius tirpalus perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja ir išgarina vakuume iki balto kieto produkto (b) gavimo.
[0170] Aukščiau paminėtus produktus (a) ir (b) sujungia, gauna 10,4 g, vartoja be tolesnio valymo. Pagal plonasluoksnės chromatografijos davinius-viena dėmė
[0171] 2. 2-( 2, 3- Dichlorfenil)- 3, 4- dimetoksibut- 2- enonitrilo gavimas
[0172] Į maišomą aukščiau nurodyto nitrilo (9,4 g) tirpalą eteryje porcijomis prideda diazometaną (0,4-0,45 M) eteryje. Pradžioje pastebimas intensyvus putojimas, bet papildomai pridėjus, greita reakcija nevyksta. Gautą mišini palieka maišant kambario temperatūroje 3 valandas, išgarina vakuume i, AcOH, kol gauna enolio eteri,.
[0173] 3. 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6-metoksimetilpirimidino gavimas
[0174] Į NaOEt tirpalą (iš 0,92 g Na) EtOH (40 ml) prideda guanidino hidrochlorido (3,44 g). Prideda aukščiau nurodytą enolio eterio tirpalą EtOH (30 ml) ir gautą mišini, kaitina su grįžtamuoju šaldytuvu apie 3 valandas. Po atšaldymo, tirpikli, išgarina vakuume ir likuti, apdoroja 5N NaOH (apie 50 ml) . Raudoną medžiagą nufiltruoja, ištirpina AcOH (apie 20 ml), atskiedžia 40 ml vandens, apdoroja medžio anglimi ir filtruoja. Gautą filtratą (geltoną tirpalą) pašarmina 2N NaOH ir baltas nuosėdas nufiltruoja, džiovina ir
[0175] perkirstalizuo j a iš EtOH. Gauna 4,39 g, lyd. t. 237-240°C.
[0176] Į NaOEt (iš 1,45 g Na) tirpalą etanolyje (60 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje prideda 1-naftilacetonitrilo (Aldrich. 10,02 g). Pamaišius 10 minučių, prideda etilformiato (8,88 g), ir gautą mišini, maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas. Gautą mišini, atšaldo, tirpikli, išgarina, o likuti, rūpestingai ištrina su Et20 prieš filtravimą, po to kietą dali, džiovina vakuume (6,86 g).
[0177] Gautą kietą dali, tirpina DMF (45 ml), prideda metiljodido, ir reaktorių hermetizuoja, po to maišo 40°C 4 valandas. Po to tirpikli, pašalina vakuume, o likuti, padalina tarp EtOAc ir vandens.
[0178] Organinę fazę perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, ir tirpikli, išgarina vakuume iki kol gauna nevalytą klampaus rausvo aliejaus pavidalo produktą
[0179] (5,4 g) .
[0180] Į NaOEt (iš 1,19 g Na) tirpalą etanolyje (80 ml) prideda guanidino hidrochlorido (4,94 g). Pamaišius dar 5 minutes, sudeda aukščiau nurodytą tarpini, jungini,, ir gautą reakcijos mišini, maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 3,5 valandos.
[0181] Atšaldžius, tirpikli, pašalina vakuume ir gautą likuti, padalina tarp CHClj ir vandens. Organinę fazę perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato, filtruoja ir tirpikli, išgarina iki kieto gelsvo produkto gavimo. Po chromatografavimo ant silikagelio, eliuuojant nuo CHC13 iki 4 % CHCl3:MeOH, tolesne perkristalizacij a iš etanolio, gauna tikslini, baltos kietos medžiagos pavidalo produktą, 2,82 g, lyd. t. 171-173°C.
[0182] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6-( fluorometil) pirimidino gavimas
[0183] 1. 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6-( dietoksimetil)-pirimidino gavimas
[0184] l maišomą, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu, NaOEt (iš 1,38 g natrio) tirpalą (25 ml) etanolio per 5 minutes prideda etildietoksiacetato (13:21 g, 75 mmoliai) ir 2, 3-dichlorfenilacetonitrilo (14.3 pavyzdys) (9,3 g, 50 m molių) sausame dimetoksietane (20 ml) mišinį. Po 4 valandų atšaldo ir išgarina vakuume. Likuti, padalina tarp vandens (100 ml) ir eterio (100 ml) , eterinę fazę nupila, o vandens likuti, parūgština 1N sieros rūgštimi. Po ekstrahavimo CH2C12, gauna acilacetonitrilą
[0185] Į maišomą aukščiau nurodyto acetonitrilo eteryje (100 ml) tirpalą, atšaldytą ledu, porcijomis prideda diazometano tirpalo (apie 3 g) eteryje. Po 2 valandų ši, tirpalą išgarina vakuume iki kol gauna tikslini, enolio eteri, aliejaus pavidalo, kuri, naudoja be tolesnio valymo.
[0186] Į NaOEt tirpalą (iš 1,4 g natrio) etanolyje (50 ml) prideda guanidino hidrochlorido (4, 8 g, 50 m M) . Prideda aukščiau nurodyto enolio eterio tirpalą etanolyje (20 ml) ir gautą mišinį kaitina su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas, atšaldo, ir koncentruoja vakuume iki maždaug 30 ml, atskiedžia vandeniu iki tamsiai purpurinės kietos medžiagos gavimo, kurią
[0187] filtruoja, tirpina CH2C12, perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina vakuume. Likutį rūpestingai ištrina su 50 ml etanolio ir nufiltruoja, gaudami tikslini, produktą (8,4 g), kurį naudoja be tolesnio valymo (lyd. t. 214-217°C) .
[0188] 2. 2, 4- Diaiaino- 5-( 2, 3- dichlorfenil) pirimidin- 6-karboksaldehido gavimas
[0189] Aukščiau nurodyto acetalio (7 g) ir 0,4 M HC1 (150 ml) mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu maišydami 1 valandą, atšaldo ledu ir neutralizuoja 2 M NaOH. Gautą mišinį filtruoja, perplauna vandeniu, džiovina ore ir gauna tikslinį produktą, kurį naudoja be tolesnio valymo.
[0190] 3. 2, 4- Diamino- 5-/ 2, 3- dichlorfenil- 6- hidroksimetil-pirimidino gavimas
[0191] Į maišomą aukščiau nurodyto aldehido tirpalą (2,8 g, 10 m M) dimetoksietano (15 ml) ir etanolio (15 ml) mišinyje porcijomis prideda natrio borhidridą (110 mg, 3 m M). Po 30 minučių tirpalą apdoroja vandeniu (50 ml) ir prideda keletą lašų acto rūgšties borhidrido likučių suardymui. Po ekstrahavimo dichlormetanu (2X 50 ml), perplauna vandeniu ir ekstraktą džiovina virš magnio sulfato. Po tirpiklio išgarinimo, gauna kietą rožinės spalvos medžiagą, kurią rūpestingai ištrina su eteriu, filtruoja ir džiovina (1,6 g). Po perkristalizacijos iš metanolio (50 ml) , gauna tikslinį produktą plonų bespalvių kristalų pavidalo; 0,65 g, lyd. t. 173-176°C. 4. 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6- fluormetilpirimidino gavimas
[0192] Į maišomą 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-hidroksimetil-pirimidino (185 mg, 1 m M) suspensiją sausame
[0193] dichlormetane (25 ml) azoto atmosferoje, esant -70°C temperatūrai, lašina dietilamino-sieros trifluoridą
[0194] (263 jj.1 , 2 mM) . Gautam mišiniui leidžia sušilti iki 0°C, ir palaiko šią temperatūrą 4 valandas. Po atšaldymo iki -70°C, mišinį gęsina vandeniniu natrio bikarbonatu, ekstrahuoja dichlormetanu (2X 50 ml), perplauna prisotintu druskos tirpalu ir džiovina virš magnio sulfato. Po koncentravimo, gauna bespalvę dervą
[0195] (0,2 g). Po chromatografavimo ant silikagelio eliuuojant 0,01:1:19 Et3N:MeOH:CH2C12, gauna tikslinį produktą, kuri, rūpestingai ištrina su CC14 ir džiovina vakuume; gauna 111 mg, lyd. t. 224-226°C.
[0196] 19 PAVYZDYS
[0197] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6- fenoksimetil-pirimidino gavimas
[0198] Į maišomą NaOEt tirpalą (iš 1,38 g natrio) etanolyje (70 ml) virinant su grįžtamuoju šaldytuvu per 10 minučių sudeda mišinį iš 2,3-dichlorfenilacetonitrilo (9,3 g) ir etilfenoksiacetato (13,5 g) sausame dimetoksietane (50 ml). Po maišymo, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas, gautą mišinį atšaldo, filtruoja ir tirpiklį išgarina vakuume. Likutį ištirpina vandenyje, perplauna eteriu (nupila), parūgština 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuoja dichlormetanu. Apjungtus ekstraktus perplauna druskos tirpalu, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina vakuume, gaudami gelsvai rudą kietą produktą (8 g) , kurį naudoja be tolimesnio valymo.
[0199] 1 nevalyto acilacetonitrilo (8 g) suspensiją 150 ml eterio porcijomis prideda diazometano tirpalo eteryje perteklių. Po maišymo kambario temperatūroje 1 valandą, tirpalą koncentruoja vakuume iki enolio eterio, kurį toliau naudoja nevalytą. Į natrio etoksido (iš 0,63 g natrio) tirpalą etanolyje (25 ml) kambario temperatūroje prideda guanidino hidrochlorido (2,39 g). Po 15 minučių prideda aukščiau nurodyto enolio eterio tirpalą etanolyje (25 ml) , ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Po atšaldymo, tirpikli, išgarina vakuume. Likuti, suspenduoja 2N NaOH (75 ml) , filtruoja, perplauna vandeniu, džiovina ore ir perkristalizuoj a iš etanolio ir gauna bespalvį kietą tikslini, produktą; 3,82 g, lyd. t. 211-213°C. 20 PAVYZDYS 2, 4- Diaraino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6- metiltiometil-pirimidino gavimasĮ maišomą NaOEt (iš 1,38 g natrio) tirpalą 25 ml etanolio virinant su grįžtamuoju šaldytuvu per 5 minutes prideda mišinį iš 2,3-dichlorfenilacetonitrilo (9,3 g) ir 10,07 g etilmetiltioacetato 20 ml sauso dimetoksietano. Maišant ir virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 5 valandas, mišinį atšaldo ledu, parūgština druskos rūgštimi (5 ml), išpila į šaltą vandenį ir ekstrahuoja dichlormetanu. Apjungtus ekstraktus perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato ir koncentruoja iki geltono aliejaus, kurį toliau naudoja be tolesnio valymo.
[0200] Nevalytą acilacetonitrilą kaitina azoto atmosferoje su trietilortoformiatu (40 ml) 140-150°C 4 valandas, distiliuoja lengvai verdančią dalį. Atšaldžius, gautą mišinį koncentruoja vakuume iki tamsaus aliejaus gavimo (15,2 g). Šį aliejų tirpina etanolyje (20 ml) ir prideda į mišinį iš guanidino hidrochlorido (4,6 g) ir natrio etoksido (iš 1,38 g natrio) 50 ml etanolio. Po maišymo, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas, gautą mišini, atšaldo ir koncentruoja vakuume. Likuti, sukrato su 5M NaOH iki tamsaus aliejaus gavimo, kuri, ekstrahuoja dichlormetanu, perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato. Koncentruoja vakuume ir gauna tamsią dervą. Tikslini, produktą kristalizuoja iš etanolio (20 ml) ir gauna šviesiai rudos spalvos kietą produktą; 0,57 g, lyd. t. 205-207°C.
[0201] 21A PAVYZDYS
[0202] 2, 4- Diaunino- 5-( 2, 3- dichlorfenil) pirimidino gavimas a. 2-( 2, 3- Dichlorfenil)- 3- oksopropionitrilas
[0203] Į NaOEt tirpalą (iš 3, 63 g Na) 500 ml etanolio prideda 2,3-dichlorfenilacetonitrilo (14.3 pavyzdys) 150 ml etanolio. Prideda etilformiato (16,67 g), ir gautą mišini, maišo 80°C 45 minutes, prieš pridedant papildomą porciją etilformiato (2,78 g). Po maišymo 80°C dar 1,5 valandos, nuosėdas nufiltruoja ir džiovina vakuume, kietą produktą tirpina vandenyje, filtruoja, parūgština koncentruota druskos rūgštimi, nuosėdas nufiltruoja ir džiovina vakuume; 14,35 g, 45 % išeiga.
[0204] b. Anksčiau nurodyto produkto tirpalą, 9,19 g etilenglikolio ir 8,9 g paratoluensulforūgšties 100 ml tolueno maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu, be to vandeni, surenka i, Dino-Starko gaudyklę. Po atšaldymo, tirpalą perplauna vandeniu, 1N NaOH ir vandeniu prieš džiovindami virš magnio sulfato. Po tirpiklio išgarinimo, gauna aliejų (20,17 g), kuri, tirpina EtOH (70 ml) . Po stovėjimo 1 valandą, kremo pavidalo nuosėdas nufiltruoja ir džiovina vakuume. Gauna 10, 44 g. c. Į NaOMe (5,1 g) tirpalą etanolyje (75 ml) prideda 8,2 g guanidino hidrochlorido. Po maišymo 30 minučių,
[0205] NaCl nufiltruoja, prideda aukščiau nurodytą acetalį, ir gautą mišini maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Po to tirpikli koncentruoja, o gautą produktą nufiltruoja. Po perkristalizacijos iš etanolio, gauna baltą kietą produktą; 7,67 g išeiga 70 %, lyd. t. 212, 5-214°C.
[0206] Diaminopirimidiną (6,12 g) ištirpina etanolyje (250 ml), prideda koncentruotos druskos rūgšties (2,07 ml) ir suspensiją šaldo 2 valandas. Nuosėdas nufiltruoja ir džiovinama, kol gaunama 5,52 g hidrochlorido druskos.
[0207] 100 ml koncentruotos druskos rūgšties išpila ant susmulkinto ledo, šį tirpalą prideda prie 2,3-dichlorfenilacetonitrilo (30,6 g), ir gautą mišini, virina su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas. Po atšaldymo, mišinį atskiedžia vandeniu (500 ml) , ekstrahuoja EtOAc (600 ml) ir organinę fazę perplauna druskos tirpalu prieš džiovinimą virš magnio sulfato. Po tirpiklio išgarinimo, gauna baltą kietą produktą, 31,3 g.
[0208] Į rūgšties suspensiją etanolyje (200 ml) prideda koncentruotos sieros rūgšties (1 ml) ir gautą mišinį virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas. Po atšaldymo, tirpiklį išgarina, o likutį apdoroja koncentruotu NH^OH (3 ml) 50 ml vandens. Organinę fazę ekstrahuoja CH2C12, džiovina virš magnio sulfato, tirpiklį išgarina, gaudami skaidrų skystį, 19,88 g.
[0209] X mišinį iš esterio, morfolino (40,7 g) ir etilortoformiato (69,24 g) prideda acto anhidrido (0,5 ml) , ir gautą gelsvą tirpalą virina su grįžtamuoju šaldytuvu 3 valandas. Po atšaldymo, mišini koncentruoja vakuume. Pradeda susidaryti baltos nuosėdos, jas nufiltruoja prieš tolesnę filtrato koncentraciją iki rudo skaidraus aliejaus gavimo. Po stovėjimo vakuume per nakti, gauna geltoną kieta produktą, 34,34 g.
[0210] I anksčiau nurodytą esteri, prideda guanidino hidrochlorido (26,6 g), suspenduoto natrio 2-metokside (iš 6,6 g Na) 2-metoksietanolyje (150 ml) , ir gautą mišini maišo virindami per naktį. Atšaldžius, koncentruoja vakuume, skiedžia vandeniu (100 ml) , o po to perplauna Et20 (200 ml). Prieš džiovinimą vakuume, vandeninę fazę parūgština AcOH, nuosėdas nufiltruoja ir perplauna EtOH, o po to Et20. Gauna 13,48 g.
[0211] e. Nx-[4-chlor-5-(2,3-dichlorfenil)-2-pirimidinil]-N2, N2-dimeti1formamidinas
[0212] Į nurodyto izocitozino (14,4 g) mišinį CH2C12 (200 ml) per 30 minučių prilašina naujo Vilsmeier'io-Haa'k'o reagento (iš 2,75 ekvivalentų S0C12 ir 2,58 ekvivalentus DMF), o po to gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. Po atšaldymo, lėtai prideda 1N NaOH (250 ml) . Vandens fazę perplauna CH2C12 ir sujungtus organinius ekstraktus perplauna druskos tirpalu prieš tai, kaip juos džiovina virš magnio sulfato. Po tirpiklio išgarinimo ir chromatografavimo ant silikagelio eliuuojant EtOAc, gauna 13,6 g, lyd. t. 113-115 °C.
[0213] Į formamidiną EtOH (50 ml) prideda etanolinį-MeNH4 (8 ekvivalentus) EtOH (50 ml) ir gautą mišinį hermetizuoja Parr'o reaktoriuje prieš maišymą kambario temperatūroje 5 valandas. Po to reakcijos mišinį koncentruoja vakuume, likuti, sumaišo su 1N NaOH (75 ml), filtruoja, perplauna vandeniu ir džiovina vakuume. Gauna 11,2 g, lyd. t. 228-230°C.
[0214] Į 2-amino-4-chlor-5-(2, 3-dichlorfenil)pirimidiną (6,73 g) prideda amoniako etanolyje (30 ekv. 50 ml EtOH) ir gautą mišinį hermetizuoja Parro reaktoriuje ir kaitina iki 125°C 38 valandas. Atšaldę, mišinį koncentruoja vakuume, o likutį sumaišo su 1N NaOH (75 ml) , filtruoja, perplauna vamndeniu ir džiovina vakuume, 6,14 g, lyd. t. 208-211°C.
[0215] 22 PAVYZDYS
[0216] 2, 4- Diamino- 5-( 2- chlorfenil)- 6- metilpirimidino gavimas
[0217] Šį junginį gauna pagal būdą, aprašytą JACS (1951), 73,3763-70, lyd. t. 225°C.
[0218] Šį junginį gauna pagal būdą, aprašytą JACS (1951), 73,3765-78, lyd. t. 125-128°C.
[0219] 24 PAVYZDYS
[0220] 2, 4- Diamino- 5-( 2- chlorfenil)- 6- etilpirimidino gavimas
[0221] Gauna pagal 22 pavyzdžio gavimo budą, išskyrus tai, kad etilpropionatą pakeičia etilacetatu. Lyd. t. 197-198°C.
[0222] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6-trifluormetil/ pirimidino gavimas
[0223] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 14 pavyzdžio jungini, iš 2,4-dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 220,5-221°C.
[0224] 26 PAVYZDYS
[0225] 6- Benziloksimetil- 2, 4- diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)-pirimidino gavimas
[0226] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 16 pavyzdžio jungini, iš 2,4-dichlorfenilacetonitrilo ir etilbenziloksi-acetato, 3,77 g, lyd. t. 171-172°C.
[0227] 27 PAVYZDYS
[0228] 2-( 4- Metilpiperazin- l- il)- 4- amino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)-pirimidino gavimas
[0229] A) Paruošta 55,7 g (0,4 ekv.) S-metilizotiokarbamido sulfato 280 ml vandens tirpalą ir atsargiai šildo maišydami ant garų vonelės. Po to lėtai sulašina 40 g (0,4 molio) N-metilpiperazino i, tirpalą, prapūsdami kolbą azotu. Išsiskiriančias dujas surenka i, keletą porcijų tirpalo iš 132 g gyvsidabrio chlorido 400 ml etanolio, kuris yra priežastis metilmerkaptanui nusėsti metilgyvsidabrio chlorido pavidalu. Sulašinus minėtą N-metilpiperaziną, reakciją tęsia iki tol, kol nebesėda metilgyvsidabrio chloridas. Po to reakcijos mišinį koncentruoja vakuume ir atšaldo, gaudami N-metil-N'-amidinopiperazinsulfato kristalus; gauna 50,79 g. B) Mišinį iš 76,3 g (0,356 molio) a-formil-2,4-dichlorfenil-acetonitrilo, 63, 7 g izoamilo spirito, 0,36 g para-toluensulforūgšties, 895 ml tolueno ir 10 lašų koncentruotos sieros rūgšties šildo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 20 valandų, naudojant Dino-Starko gaudyklę, vandens, atsirandančio reakcijos metu, pašalinimui. Po to prideda lygią porciją izoamilo spirito ir keletą lašų sieros rūgšties, ir reakcijos mišinį šildo dar 20 valandų iki tol, kol nesurenka teorinio vandens kiekio. Tirpalą atšaldo. C) 8,2 g natrio porciją ištirpina 500 ml abs etanolio, prideda 50 g N-metil-N'-amidinopiperazinsulfato. Gautą mišinį maišo dar 10 minučių. Prideda B tirpalo. Mišinį virina maišydami dar 6 valandas, palieka stovėti per naktį, o tirpiklį pašalina vakuume. Likutį ekatrahuoja atskiesta druskos rūgštimi, kuri ištirpina didžiąją dalį produkto. Tirpalą triskart ekstrahuoja eteriu, po to neutralizuoja vandeninę frakciją, kuri nusėda dervos pavidalu, sukietėja, stovėdama per naktį; svoris 30 g. Produktą pakartotinai kristalizuoja iš 50 % etanolio su blukinančia medžio anglimi.
[0230] Tam, kad vyktų kirstalizacija, reikia labai lėtai atšaldyti, lyd. t. 157°C.
[0231]
[0232] 28 PAVYZDYS
[0233] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 5- dichlorfenil)- 6- trifluormetilpirimidino gavimas
[0234] Ši, jungini, gauna kaip 14 pavyzdžio jungini, iš 2,5-dichlorbenzilo alkoholio (Lancaster'io sintezė, 48, 26 g) ir gauna pavadinime nurodytą jungini,, 3,85 g, lyd. t. 215-217°C.
[0235] 29 PAVYZDYS
[0236] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil) pirimidino gavimas
[0237] 3,20 g guanidinchlorido prideda i, natrio etoksido tirpalą (iš 848 mg natrio) 52 ml etanolio. Gautą baltą suspensiją maišo kambario temperatūroje 10 minučių. Prideda enolio eterio iš 3.2 pavyzdžio (4,40 g) ir gautą mišinį maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 3,5 valandas. Atšaldę, suspensiją filtruoja, gautą filtratą sausai išgarina vakuume. Chromatografuoj a ant silikagelio, eliuuojant nuo CHC13 iki 3 % MeOH-CHCl3, gauna tikslini, produktą, kuri, rūpestingai ištrina su eteriu ir džiovina vakuume. Išeiga 2,01 g, lyd. t. 246-2 4 9°C.
[0238] 30 PAVYZDYS
[0239] 4- Amino- 5-( 3- bromfenil)- 6- metil- 2-( 4- metilpiperazin- l-il)- pirimidino gavimas
[0240] Į NaOEt tirpalą (iš 0,92 g natrio) 75 ml etanolio prideda 3-bromfenilacetonitrilo (Aldrich, 7,85 g) ir etilacetato (3,52 g) . Gautą mišinį šildo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. Atšaldę, mišinį koncentruoja ir likutį tirpina vandenyje. Vandeninę fazę perplauna eteriu, parūgština 2N HC1 ir ekstrahuoja
[0241] eteriu. Gautus ekstraktus sujungia, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina, 36 g, lyd. t. 97-103°C.
[0242] Gautą ketoną (3,7 g), etilenglikoli, (5 ml) ir paratoluensulforūgšti, (100 mg) virina su grįžtamuoju šaldytuvu toluene (100 ml) Dino-Starko aparate 3,5 valandos. Gautą mišini, atšaldo, koncentruoja ir likuti, pripila vandens. Gautą produktą ekstrahuoja eteriu, gautus ekstraktus sujungia, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina, 4,03 g, lyd. t. 68-71°C.
[0243] Į NaOEt tirpalą (iš 0,28 g natrio) etanolyje (30 ml) prideda N-metilpiperazinoformamidino hidrojodido (2,7 g). Pamaišius 10 minučių, prideda ketalio (1,41 g) ir gautą mišini, maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Atšaldžius suspensiją, ją filtruoja ir gautą filtratą koncentruoja. Likuti, valo chromatografiškai ant silikagelio, eliuuoja 10 % MeOH/CHCl3 ir gauna norimą produktą, 0,48 g, lyd. t. 120-122°C.
[0244] 31 PAVYZDYS
[0245] 2, 4- Diamino- 5-( 1- naftil)- 6- trifluormetilpirimidino gavimas
[0246] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 14 pavyzdžio junginius iš 1-naftilacetonitrilo (Aldrich, 10 g) , ir gauna nurodytą pavadinime jungini,, išeiga 0,69 g, lyd. t. 224-22 6°C.
[0247] 32 PAVYZDYS
[0248] 2- Amino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 4, 6- dichlorpirimidino gavimas
[0249] 1. Etil- 2, 4- dichlorfenilacetatas 2,4-Dichlorfenilacetonitrilą (27,9 g, 150 mM) suspenduoja 2N NaOH (400 ml) , gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Atšaldytą reakcini, mišini, ekstrahuoja eteriu (2X 200 ml) , parūgština iki pH3, kietą produktą filtruoja ir džiovina (22 g, 70 %). 20 g produkto tirpina EtOH (300 ml) ir atsargiai prideda koncentruotos sieros rūgšties (5 ml). Gautą mišini, virina su grįžtamuoju šaldytuvu 7 valandas. Atšaldytą reakcijos mišini, išgarina sumažintame spaudime, ir likuti, išdalina tarp CH2C12 ir vandens (po 30 ml kiekvienam)) Organini, sluoksnį ekstrahuoja prisotintu natrio bikarbonato tirpalu (200 ml), perplauna vandeniu (100 ml) , džiovina, išgarina vakuume ir gauna etil-2,4-dichlorfenilacetatą aliejaus pavidalu (22,2 g, 89,5 %) .
[0250] Į abs. etanoli, (150 ml) maišant porcijomis prideda natrio (1,86 g, 0,081 M). Po to, kai visas natris ištirpsta, sulašina etil-2,4-dichlorfenilacetato (20 g) dietilkarbonate (50 ml) tirpalą. Reakcijos mišini, šildo iki nusidistiliuos EtOH. Pridėjimo greiti, kontroliuoja tokiu būdu, kad distiliacijos greitis būtų tolygus. Kai baigia pridėti, reakcijos mišini, šildo ir distiliuoja dar 4 valandas. Atšaldytą reakcijos mišini, padalina tarp vandens (300 ml) ir EtOAc (300 ml) , organini, sluoksnį džiovina ir išgarina vakuume ir gauna geltonos spalvos aliejų (21 g, 85 %).
[0251] Į etanolį (150 ml) prideda porcijomis natrį (4,52 g, 0,196 M). Kai visas natris ištirpsta, prideda guanidino hidrochlorido (12,44 g, 0,13 M), o po to dietil-2,4-
[0252] dichlorfenilmalonato (20 g, 0, 0655 M). Gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. EtOH pašalina sumažintame spaudime, o likuti, padalina tarp 2N NaOH (400 ml) ir EtOAc (400 ml) . Vandens sluoksnį parūgština koncentruota druskos rūgštimi šaldant, nuosėdas nufiltruoja ir džiovina (11 g, 62 %).
[0253] 4. 2- Amino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 4, 6- dichlorpirimidinas
[0254] Mišinį iš 2-amino-5-(2, 4-dichlorfenil)-4, 6-dihidroksi-pirimidino (10 g), fosforilo chlorido (100 ml) ir dimetilanilino (1,5 ml) virina su grįžtamuoju šaldytuvu 6 valandas. Atšaldytą reakcijos mišinį atsargiai supila į susmulkintą ledą, netirpstančią kietą dalį nufiltruoja ir perplauna 2N HC1, o po to vandeniu. Kietą dalį pakartotinai suspenduoja vandenyje, neutralizuoja (0,88 NH4OH) šaldant, ir gautą mišinį palieka stovėti per naktį kambario temperatūroje. Netirpstančią kietą dalį nufiltruoja, džiovina ir valo staigios chromatografijos būdu ir gauna nurodytą pavadinime junginį (2,5 g, 22 %), lyd. t. 211-213°C.
[0255]
[0256]
[0257] 2- Amino- 4- chlor- 5- ( 2, 4- dichlorfenil) - 6-metiltiopirimidi. no gavimas
[0258] Mišini, iš 2-amino-5-(2, 4-dichlorfenil) -4, 6-dichlorpirimidino (0,5 g) (32 pavyzdys), THF (15 ml), metantiolio natrio druskos (0,113 g), vario miltelių
[0259] (0,05 g) ir tris [ 2-(2-metoksietoksi)-etil] amino (0,1 g) kaitina autoklave 180°C 18 valandų. Atšaldytą reakcijos mišini, filtruoja, išgarina, ir likuti, išvalo staigios chromatografijos būdu ir gauna nurodytą pavadinime jungini, (0, 262 g, 5 %) , lyd. t. 201-202°C (suminkštėja prie 196°C) .
[0260]
[0261] 35 PAVYZDYS
[0262] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6- metiltiopirimidino gavimas
[0263] Mišini, iš 2-amino-4-chlor-5- (2, 4-dichlorfenil) -6-metiltio-pirimidino (0,5 g) (32 pavyzdys), EtOH, prisotinto amoniaku (20 ml) , vario miltelių (0.05 g) ir tris [ 2-(2-metoksietoksi)etil] amino (0,01 g) kaitina autoklave 180°C 18 valandų. Atšaldytą reakcijos mišini, filtruoja, išgarina ir likuti, valo staigioje chromatografijos būdu ir gauna nurodytą pavadinime jungini, (0,11 g, 20,5 %) lyd. t. 191-192°C.
[0264]
[0265] 2- Amino- 5-( 3, 5- dichlorfenil)- 6- metil- 2-( 4-metilpiperazin- l- il) pirimidino gavimas
[0266] Mišini, iš 3,5-dichlorbenzilo alkoholio (Aldrich, 25 g), tionilchlorido (100 ml) ir DMF (0,5 ml) sumaišo ir virina su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Atšaldžius, mišini, koncentruoja vakuume, likuti, sudeda i, eteri,, perplauna prisotintu vandeniniu NaHC03 ir druskos tirpalu, džiovina virš magnio sulfato, koncentruoja vakuume ir gauna 3, 5-dichlorbenzilchloridą gelsvos kietos medžiagos pavidalu, naudoja be tolesnio valymo, 28 g, lyd. t. 32-36°C.
[0267] Į intensyviai maišomą 3,5-dichlorbenzilchlorido (28 g) tirpalą 150 ml dichlormetano prideda mišini, iš KCN (27,5 g) ir tetrabutilamonio hidrosulfato (2,38 g) vandenyje (110 ml). Po maišymo kambario temperatūroje 22 valandas, mišini, atskiedžia dichlormetanu organinę fazę perplauna vandeniu, koncentruoja vakuume ir gauna
[0268] aliejų. Po filtravimo per silikagelį su toluolu, koncentravimo ir rūpestingo ištrynimo su heksanu, gauna tikslini, produktą-bespalvę kietą medžiagą, 15, 8 g, lyd. t. 31-32°C.
[0269] b. 4- Amino- 5-( 3, 5- dichlorfenil)- 6- metil- 2-( 4-metilpiperazin- l- il) pirimidinas
[0270] Į maišomą NaOEt (iš 0,69 g natrio) tirpalą etanolyje (25 ml) virinant su grįžtamuoju šaldytuvu per 5 minutes prideda mišinį iš 3,5-dichlorfenilacetonitrilo (9,3 g) ir etilacetato (3,3 g) sausame dimetoksimetane (10 ml). Po maišymo virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas, gautą mišinį atšaldo ledu, parūgština acto rūgštimi, išpila į šaltą vandenį ir ekstrahuoja dichlormetanu. Apjungtus ekstraktus, perplauna vandeniu ir koncentruoja ir gauna aliejų. Po kruopštaus ištrynimo su heksanu, gauna 2-(3,5-dichlorfenil)-3-oksobutironitrilą - bespalvį kietą produktą (4,15 g).
[0271] Į acilacetonitrilo (4,1 g) tirpalą 100 ml eterio porcijomis prideda diazometano tirpalo eteryje perteklių. Po 2 valandų maišymo kambario temperatūroje, tirpalą koncentruoja vakuume ir gauna enolio eterį.
[0272] Į maišomą NaOEt (iš 0,72 g natrio) tirpalą etanolyje (25 ml) prideda _N-metilpiperazinoformamidino hidrojo-didą (7,29 g). Po 10 minučių prideda aukščiau nurodyto enolio eterio tirpalą etanolyje (25 ml) ir po to maišo kaitindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4,5 valandos. Po atšaldymo, tirpiklį išgarina vakuume, o likutį sukrato su 2 N NaOH (50 ml) . Kietą dalį filtruoja, perplauna vandeniu, džiovina ore ir apdoroja chromatografiškai (silicio dioksidas; 1:9 MeOH:CHCl3) iki tikslinio bespalvio kieto produkto gavimo, 1,6 g, lyd. t. 164-166°C. 37 PAVYZDYS 2. 4- Diamino- 5-( 2, 5- dichlorfenil)- 6- metilpirimidino gavimas
[0273] Ši, jungini, gauna analogiškai 6 pavyzdžio junginiui iš 2.5-dichlorbenzilo alkoholio (Lancaster1io sintezė). Lyd. t. 226-228°C. Plonasluoksnės chromatografijos daviniai /Si02; CHCl3/MeOH, 9:1/Rf=0,24.
[0274] 2, 4- Diami. no- 5- ( 3, 4- dichlorfenil) - 6-triftormetilpirimidino gavimas
[0275] Ši, jungini, gauna analogiškai 4 pavyzdžio junginiui iš 3,4-dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd.t. 252-254 °C. Plonasluoksnės chromatografijos daviniai /Si02; metanolis/chloraformas, 1 : 9/Rf=0, 38.
[0276] 39 PAVYZDYS
[0277] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil- 4- nitrofenil) pirimidino gavimas
[0278] Ši jungini, gauna analogiškai 5 pavyzdžio junginiui iš 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenil)pirimidino
[0279] (21 pavyzdys). Reakcijos rezultatas - mišinys iš 4-nitro ir 5-nitro darinių, iš kurių išskiria pavadinime nurodytą jungini, per chromatograf inę kolonėlę (Si02; EtOAc), lyd. t. 237-239°C. Tokiu pat būdu išskiria 2,4-diamino-5-(2,3-dichlor-5-nitrofenil)pirimidiną, lyd. t. 264 -266°C .
[0280] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6-( dietoksimetil) pirimidino gavimas
[0281] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 2, 4-diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6(-dietoksimetil)pirimidiną
[0282] (18.1 pavyzdys) iš 2,4-dichlorfenilacetonitrilo, lyd. t. 225°C.
[0283] 41 PAVYZDYS
[0284] 2, 4- Diamino- 5-( 3, 5- dichlorfenil)- 6- metilpirimidino gavimas
[0285] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 6 pavyzdžio jungini, iš 3,5-dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 242-2 4 4 °C .
[0286] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6-trifluormetilpiriraidin N- oksido gavimas
[0287] Ši, jungini, gauna iš 14 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su MCPBA CHC13 kambario temperatūroje. Lyd. t. 275-27 8°C.
[0288] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6-tribromometilpirimidino gavimas
[0289] Ši, jungini, gauna iš 15 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su bromo ir natrio acetato pertekliumi acto rūgštyje, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu. Nurodytą pavadinime jungini, išskiria iš mišinio su 75 pavyzdžio
[0290] junginiu chromatografinės kolonėlės pagalba, lyd. t. 210°C (skyla).
[0291] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6-metoksimetilpirimidino gavimas
[0292] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 2 pavyzdyje iš 2,4-dichlorfenilacetonitrilo. lyd. t. 183-185°C. Pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis-viena dėmė.
[0293] 45 PAVYZDYS
[0294] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 6- dichlorfenil)- 6- metilpirimidino gavimas
[0295] Ši, jungini, gauna kaip 6 pavyzdyje iš 2, 6-dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich). Lyd. t. 250°C.
[0296] 46 PAVYZDYS
[0297] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil) pirimidin- 6-karboksaldehido gavimas
[0298] Ši, jungini, gauna iš 40 pavyzdžio junginio analogiškai kaip 18.2 pavyzdyje. Lyd. t. virš 350°C.
[0299] 47 PAVYZDYS
[0300] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlor- 4- nitrofenil)- 6-metilpirimidino gavimas
[0301] Ši, jungini, gauna iš 15 pavyzdžio junginio analogišku būdu kaip 39 pavyzdyje, lyd. t. 265°C. Reakcijos metu taip pat gauna 2, 4-diamino-5-(2,3-dichlor-5-nitrofenil)-6-metil-pirimidiną.
[0302] 48 PAVYZDYS
[0303] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6- hidroksiiminometil-pirimidino gavimas
[0304] Ši, jungini, gauna iš 46 paqvyzdžio junginio, reaguojant jam su hidroksilamino hidrochloridu etanolyje, lyd. t. 2 60-2 65°C. 49 PAVYZDYS
[0305] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil/- 6- hidroksiraetil-pirimidino gavimas
[0306] Ši, jungini, gauna iš 46 paąvyzdžio junginio analogiškai kaip 18.5 pavyzdyje, lyd. t. 169-171°C.
[0307] 50 PAVYZDYS
[0308] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3, 4- trichlorfenil)- 6- metilpirimidino gavimas
[0309] Ši, jungini, gauna iš 47 pavyzdžio junginio, redukuojant iki amino (Pt02, H2, AcOH), gaunant diazonio druską
[0310] (NaN02, H2S04) ir reaguojant jai su CuC (kaip 57 pavyzdyje). Sublimuojasi prie 275°C. Pagal plonasluoksnės chromatografijos davinius-vienalytė
[0311] 51 PAVYZDYS
[0312] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 6- dichlorfenil)- 6- metoksimetilpirimidino gavimas
[0313] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 2 pavyzdyje iš 2,6-dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 204-207°C.
[0314] 52 PAVYZDYS
[0315] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil/- 6trichlorraetil-pirimidi. no gavimas
[0316] Ši, jungini, gauna iš 6 pavyzdžio junginio jam reaguojant su NCS 100°C AcOH (katalizatorius AIBN), lyd. t. 226-227°C .
[0317] 53 PAVYZDYS
[0318] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6- fluormetilpirimidino gavimas
[0319] 1. 2, 4- Diamino- 6- bromcmetil- 5- ( 2, 4- dichlorfenil) pirimidinas
[0320] 2, 4-Diamino-6-benziloksimetil-5-(2,4-dichlorfenil)piri-midiną (26 pavyzdys) (6,5 g) ištirpina 47 % bromo vandenilio rūgšties tirpale acto rūgštyje (75 ml) ir gautą mišini, maišo 100°C 6 valandas. Pastovėjus kambario temperatūroje per naktį, nufiltruoja dihidrobromido druską, perplauna eteriu ir džiovina vakuume, 6 g.
[0321] Į maišomą dihidrobromido druskos tirpalą (0,43 g) dimetilsulfokside (4 ml) sulašina natrio bikarbonato (0,84 g) tirpalą 10 ml vandens. Po 30 minučių nuosėdas nufiltruoja, perplaunant vandeniu, po to eteriu ir džiovina vakuume, 0,26 g, lyd. t. 270°C (skyla).
[0322] 2. 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6- fluormetilpirimidinas
[0323] Į 2,4-diamino-6-bromometil-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidino (1,04 g) tirpalą tetrametilensulfone (4,5 ml) prideda cezio fluorido (1 g) . Gautą mišini, maišo ir kaitina 100UC 4 valandas, atskiedžia vandeniu ir ekstrahuoja chloroformu. Apjungtus ekstraktus,
[0324] perplauna vandeniu, džiovina virš magnio sulfato ir koncentruoja vakuume. Likuti, apdoroja chromatografiškai (silicio dioksidas; 19:1:0,1 dichlormetanas/metnaolis/ trietilaminas) ir gauna nurodytą pavadinime junginį, kuri, perkristalizuo j a iš etanolio, 0,19 g, lyd. t. 210-211°C.
[0325] 2, 4- Diamino- 5-[ 2- chlor- 5-( N, N- dimetilsulfamoil) fenil]-6- metilpirimidino gavimas
[0326] 1. 2, 4- Diamino- 5-( 2- chlor- 5- nitrofenil)- 6- metilpiriraidinas
[0327] Į 2, 4-diamino-5-(2-chlorfenil)-6-metilpirimidino (11,84 g) tirpalą (22 pavyzdys) koncentruotoje sieros rūgštyje (100 ml) prideda kalio nitrato (5,1 g). Po maišymo kambario temperatūroje 90 minučių, tirpalą išpila ant ledo ir pašarmina 10N NaOH. Gautą produktą ekstrahuoja etilacetatu, atskiria, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina, 13,9 g, lyd. t. 236-240°C.
[0328] 2 . 2 , 4- Diamino- 5- ( 5- amino- 2- chlorfenil) - 6- metilpirimidinas
[0329] 2,4-Diamino-5-(2-chlor-5-nitrofenil)-6-metilpirimidino (13,9 g) tirpalą acto rūgštyje (500 ml) redukuoja vandenilio atmosferoje, dalyvaujant Pt02 (0,28 g). Gautą mišini, filtruoja per hyflo, ir gautą filtratą koncentruoja. Likuti, neutralizuoja prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, produktą ekstrahuoja etilacetatu, atskiria, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina. Chromatografuoj ant ant silikagelio eliuuojant nuo CHC13 iki 40 % MeOH/CHCl3, gauna tikslini, produktą, 6 g, lyd. t. 117-121°C.
[0330] 3. 2, 4- Diamino- 5-( 2- chlor- 5- N, N- dimetilsulfamofenil)-6- metilpirimidinas
[0331] 2,4-Diamino-5-(5-amino-2-chlorfenil)-6-metilpirimidiną
[0332] (0,25 g) ištirpina vandenyje (0,8 ml) ir koncentruotoje HC1 (0,5 ml). Į atšaldytą tirpalą (žemiau 10°C) prideda natrio nitrito (0,07 g) tirpalo vandenyje (0,5 ml). Po maišymo kambario temperatūroje 2 valandas, tirpalą atšaldo iki 5°C. Prideda vario chlorido (0,05 g) ir 5,14 M S02 acto rūgštyje (0,97 ml) ir reakcini, mišini, maišo prie 5°C per nakti,. Mišini, filtruoja, perplauna vandeniu ir gauna sulfonilchloridą, 0,23 g.
[0333] Gautą sulfonilchloridą (0,16 g) ištirpina THF (2 ml), prideda 2 ml dietilamino. Po maišymo per naktį, tirpalą atskiedžia vandeniu, ekstrahuoja etilacetatu, atskiria, džiovina virš magnio sulfato ir išgarina. Chromatografuoja ant silikagelio, eliuuojant 2 % MeOH/CHCl3, gauna tikslini, produktą, 0, 047 g, lyd. t. 283-285°C.
[0334] 55 PAVYZDYS
[0335] 2, 4- Diomino-( 3, 5- dichlorfenil)- 6- metoksimetilpirimidino gavimas
[0336] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 2 pavyzdyje iš 3,5-dichlorfenilacetonitrilo, lyd. t. 228-230°C.
[0337] 56 PAVYZDYS
[0338] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil)- 6- hidroksipirimidino gavimas
[0339] 1,2 g natrio porcijomis sudeda maišant i, 50 ml etanolio. Kai natris ištirpsta, sulašina 2,4-
[0340] dichlorfenilacetonitrilo (9,4 g) tirpalo 25 ml dietil-karbonato. Reakcini, mišinį kaitina iki tol, kol distiliuojasi EtOH. Sudėjimo greiti, reguliuoja taip, kad jis būtų lygus distiliavimosi greičiui. Pabaigus sudėti, reakcijos mišinį kaitina ir distiliuoja dar 4 valandas. Atšaldytą reakcijos mišini, padalina tarp vandens ir EtOAc (300 ml kiekvienam) . Organini, sluoksnį džiovina ir išgarina vakuume, o likuti, valo staigios chromatografijos būdu ir gauna nurodytą pavadinime jungini, (5 g, 39 %) .
[0341] 1,2 g (0, 052 molio) natrio porcijomis sudeda maišant i, 50 ml abs. etanolio. Kai natris ištirpsta, įdeda guanidino hidrochlorido (3,69 g, 0,039 molio), o po to etil-2-ciano-2(2,3-dichlorfenil)acetato (5 g, 0,0195 molio). Gautą mišini, virina su grįžtamuoju šaldytuvu 8 valandas, EtOH pašalina pažemintame spaudime, o likuti, paskirsto tarp EtOAc ir vandens. EtOAc sluoksnį ekstrahuoja 2N NaOH, gautą ekstraktą neutralizuoja šaldant 2N HC1. Kietas nuosėdas nufiltruoja, džiovina ir gauna nurodytą pavadinime junginį (0,22 g). Lyd. t. 275°C (skyla).
[0342]
[0343] 57 PAVYZDYS
[0344] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- trichlorfenil)- 6- metilpirimidino gavimas
[0345] a. 2-( 2, 4- Dichlorfenil)- 3- oksobutironitrilas
[0346] 2, 4- Dichlorfenilacetonitrilo ( 30, 0 g, 161 mmolio)
[0347] ( Aldrich) tirpalą sausame etilacetate ( 36 ml) sulašina i, natrio etoksido etanolini, tirpalą, gautą in situ metalinio natrio ( 4, 90 g, 213 mmolio) ir sauso etanolio ( 60 ml) . Ši, reakcijos mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu dvi valandas, palieka stovėti per naktį kambario temperatūroje, etanoli, išgarina. Gautą kietą medžiagą tirpina vandenyje, o gautą tirpalą dukart ekstrahuoja eteriu. Vandens sluoksnį atšaldo ir parūgština druskos rūgštimi. Nevalytą produktą ekstrahuoja eteriu iki kol gauna 23, 31 g balto kieto produkto.
[0348] b. 2, 4- Diomino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6- metilpirimidino gavimas
[0349] Nevalyto 2-( 2, 4- dichlorfenil)- 3- oksobutironitrilo ( 23, 24 g) tirpalą sausame toluene ( 400 ml) virina su grįžtamuoju šaldytuvu su etilengliukoliu ( 280 ml) ir paratolu-olsulforūgštimi ( 8, 00 g, 42 mmolio) keturias valandas naudojant Dino- Starko gaudyklę. Atšaldžius organinę fazę, perplauna prisotintu NaHC03 tirpalu, džiovina virš MgS04, tirpikli, išgarina ir gauna kietą produktą
[0350] ( 24, 0 g).
[0351] Į etanolini, natrio etoksido tirpalą, gautą in situ iš metalinio natrio ( 5, 0 g, 218 mmolio) sausame etanolyje ( 10 ml), sudeda susmulkintą guanidino hidrochloridą
[0352] ( 19, 1 g. 200 mmolių). Į guanidino tirpalą sudeda ketalio ( 25, 0 g, 92 mmoliai) tirpalą sausame etanolyje ( 10 ml). Gautą mišinį virina su grįžtamuoju šaldytuvu 2 valandas ir palieka stovėti per naktį kambario temperatūroj e.
[0353] Etanolį išgarino, o nevalytą produktą perkristalizuoja iš karšto acetono ir gauna 17, 23 g produkto, lyd. t. 222- 222,5°C.
[0354] c. 2 , 4- Dramino- 5-( 2, 4- dichlor- 5- nitrofenil)- 6-metilpirimidino gavimas
[0355] l 2,4-diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-metilpirimidino (17,23 g, 64 mmolio) tirpalą koncentruotoje sieros rūgštyje (150 ml) sudeda susmulkintą kalio nitratą
[0356] (6,5 g, 64 mM) . Gautą mišinį maišo kambario temperatūroje 90 minučių. Po to, reakcini, mišinį supila i, natrio bikarbonatą ir ledą. Produktą ekstrahuoja etilacetatu. Pašalinus eilacetatą, gauna geltoną kietą produktą (30,85 g). Dali, šio nevalyto produkto (7,0 g) leidžia per chromatografinę kolonėlę su silikageliu su momentiniu išgarinimu ir eliuuoja etilacetatu, gauna nevalytą produktą (4,81 g).
[0357] d. 2, 4- Diamino- 5-( 5- amino- 2, 4- dichlorfenil)- 6-metilpirimidino gavimas
[0358] 2,4-Diamino-5-(2,4-dichlor-5-nitrofenil)-6-metilpiri-midiną (4, 80 g, 15 mM) ištirpina ledinėje acto rūgštyje (18 ml) . Šį tirpalą ir 10 mg Adams' o katalizatoriaus maišo vandenilio atmosferoje kambario temperatūroje 4 valandas. Katalizatorių nufiltruoja, o acto rūgštį išgarina. Gauna bespalvį skystį, kurį ištirpina etilacetate ir triskart perplauna vandeniu. Išgarinę etilacetatą, gauna kietą baltą produktą (2,64 g, 9 mmoliai) .
[0359] e. 2, 4- Diamino- 5- ( 2, 4, 5- trichlorfenil) - 6- metilpirimidino gavimas
[0360] 2,4-Diamino-5-(5-amino-2, 4-dichlorfenil)-6-metilpiri-midiną (1,95 g. 7 mmoliai) ištirpina koncentruotos druskos rūgšties (3,6 ml) ir vandens (6 ml) mišinyje. Atšaldo iki 10 C. Gautą mišinį maišo kambario temperatūroje 2 valandas, atšaldo, sulašina šaltą vario chlorido (1,7 g, 17 mmolių) tirpalą koncentruotoje druskos rūgštyje (50 ml). Susidaro pilkos nuosėdos,
[0361] kurias nufiltruoja ir džiovina. Nevalytą produktą
[0362] (2,30 g) ištirpina etilacetate ir dukart perplauna amonio hidroksido tirpalu ir vieną kartą druskos tirpalu. Išgarinę etilacetatą, gauna purvinai-baltą medžiagą (2, 04 g) . Perkirstalizavę iš 10 % metanolio chloroforme, gauną gryną produktą (0,55 g, 2 mmoliai), lyd. t. 262°C (skyla).
[0363] 58 PAVYZDYS
[0364] 4- Amino- 2-( etilamino)- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil) pirimidino gavimas
[0365] Į NaOEt (iš 0,1 g natrio) tirpalą 10 ml etanolio prideda etilguanidinsulfato (1 g) (Aldrich). Pamaišius 10 minučių, prideda enolio eterio (3.2 pavyzdys)
[0366] (0,486 g), ir gautą mišini, maišo virindami su grįžtamuoju šaldytuvu 4 valandas. Reakcijos mišini, palieka stovėti kambario temperatūroje per naktį, po to filtruoja. Gautą filtratą koncentruoja, o likuti, valo chromatografine kolonėle su silikageliu, eliuuoja CHC13 ir gauna tikslini, produktą, 011 g, lyd. t. 149-152°C.
[0367] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6-cianometilpiriiaidinas
[0368] Ši, jungini gauna iš 2, 4-diamino-5-(2, 4-dichlorfenil)-6-bromometil-pirimidino (53 pavyzdys), atliekant reakciją su natrio cianidu DMF kambario temperatūroje, lyd. t. 24 9-251°C.
[0369] 2, 4- Diomino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6-dimetilaminometilpirimidinas
[0370] Šį jungini, gauna iš 2, 4-diamino-5- (2, 4-dichlorfenil)-6-bromometil-pirimidino (53 pavyzdys), atliekant reakciją su dimetilaminu etanolyje kambario temperatūroje, lyd. t. 170-172°C.
[0371] 61 PAVYZDYS
[0372] Ši, jungini, gauna iš 48 pavyzdžio junginio, atliekant reakciją su trifluoracto rūgšties anhidridu piridine, lyd. t. 249°C.
[0373] 62 PAVYZDYS
[0374] 2, 4- Diamino- 5-( 2- chlor- 4- fluorfenil)- 6- metilpirimidinas
[0375] Ši, jungini gauna analogiškai kaip 15 pavyzdyje iš 2-chlor-4-f luorfenilacetonitrilo, kuri, patys gauna iš 2-chlor-4-fluortolueno (Aldrich) lyd. t. 238°C.
[0376] 2, 4- Diamino- 5-( 3, 4- dichlorfenil)- 6-metokslmetllplrlmidlnas
[0377] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 2 pavyzdyje iš 3,4-dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 204-206°C.
[0378] 64 PAVYZDYS
[0379] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 15 pavyzdyje iš etilpropionato, lyd. t. 228-230°C.
[0380] 65 PAVYZDYS
[0381] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 6 pavyzdyje iš 2,4-difluorfenilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 291-296°C.
[0382] 66 PAVYZDYS
[0383] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 6 pavyzdyje iš 2-naftilacetonitrilo (Aldrich), lyd. t. 221-222°C.
[0384] 67 PAVYZDYS
[0385] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 6 pavyzdyje iš 1-naftilacetonitrilo (aldrich), lyd. t. 224-225°C.
[0386] 68 PAVYZDYS
[0387] Ši, jungini, gauna iš 21 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su natrio nitritu 1N H2S04, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu ir gauna nurodytą pavadinime junginio mišini, su 21 B.d. junginiu. Nurodytą pavadinime jungini, išskiria chromatografinės kolonėlės pagalba. Lyd. t. 330-334°C.
[0388] 2- Amino- 4- etoksi- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6-raetiltiopirimidinas
[0389] Ši, jungini, gauna iš 32.4 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su metantiolo natrio druska etanolyje. Lyd. t. 123-124°C.
[0390] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil)- 6-hidroksimetilpirimidinas
[0391] Ši, jungini, gauna iš 2 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su trimetilsililjodidu sulfolane 80°C. Lyd. t. 101-105°C.
[0392] 71 PAVYZDYS
[0393] 2, 4- Diomino- 5- ( 2, 3, 5- trichlorfenil) - 6- fluormetilpirimidinas
[0394] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 18 pavyzdžio jungini, iš 2, 4-diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-hidroksimetil-pirimidino. Lyd. t. 215-217°C.
[0395] 72 PAVYZDYS
[0396] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil)- 6- karbamoi. lpirimidinas
[0397] Ši, jungini gauna iš 61 pavyzdžio junginio, atliekant reakciją su koncentruota sieros rūgštimi kambario temperatūroje, Lyd. t. 298-299°C.
[0398] 73 PAVYZDYS
[0399] 2, 4- Diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil) pirimidin- 6- karboninė rūgštis
[0400] Ši, jungini, gauna iš 4 6 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su kalio permanganatu, lyd. t. 227°C.
[0401] 74 PAVYZDYS
[0402] Etil- 2, 4- diamino- 5-( 2, 4- dichlorfenil) pirimidin- 6-karboksilatas
[0403] Ši, jungini, gauna iš 73 pavyzdžio junginio, virinant su grįžtamuoju šaldytuvu, esant koncentruotai sieros rūgščiai, lyd. t. 177,5°C.
[0404] 75 PAVYZDYS
[0405] 2, 4- Diamino- 5- ( 2, 3- dichlorfenil) - 6- dibrononetilpirimidinas
[0406] Ši, junginį gauna iš 15 pavyzdžio junginio, reaguojant jam su 2 ekvivalentais NBS, esant CC14 ir AIBN kaip iniciatoriui. Nurodytą pavadinime jungini, išskiria iš 43 pavyzdžio junginių mišinio chromatografinės kolonėlės pagalba. Lyd. t. 270°C (skyla).
[0407] 76 PAVYZDYS
[0408] 2- Dimetilamino- 4- amino- 5-( 2, 4- dichlorfenil) pirimidinas
[0409] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 16 pavyzdyje iš 2,4-dichlorfenilacetonitrilo (Aldrich). Lyd. t. 151°C.
[0410] 77 PAVYZDYS
[0411] 2- Dimetilamino- 4- ainino- 5- ( 3, 4- dichlorfenil) - 6-metilpirimidinas
[0412] Ši, jungini gauna analogiškai kaip 13 pavyzdyje iš 3,4-dichlorfenilacetonitrilo.
[0413] 78 PAVYZDYS
[0414] 2- N- piperidil- 4- amino- 5-( 2, 4- dichlorfenil) pirimidinas
[0415] Šį jungini, gauna analogiškai kaip 76 pavyzdyje iš 1-piperidinilkarboksamidinsulfato (Bader), lyd. t. 169°C.
[0416] 79 PAVYZDYS
[0417] 2- Metilamino- 4- amino- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil) pirimidinas
[0418] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 58 pavyzdyje iš 1-metilguanidino hidrochlorido (Aldrich), lyd. t. 155-157°C.
[0419] 80 PAVYZDYS
[0420] 2, 4- Diamino- 5-( 2- chlor- 5- bromfenil)- 6- metilpirimidinas
[0421] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 54 pavyzdžio junginį, atliekant diazonio druskos reakciją su vario bromidu, lyd. t. 212-216°C.
[0422] 2, 4- Diamino- 5-( 2- chlor- 5- jodfenil)- 6- metil pirimidinas
[0423] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 54 pavyzdyje, atliekant diazonio druskos reakciją su kalio jodidu, lyd. t. 232-234°C.
[0424] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 54 pavyzdyje, atliekant diazonio druskos reakciją su vario cianidu, lyd. t. 239-241°C.
[0425] 83 PAVYZDYS
[0426] 2, 4- Diamino- 5-( 2- chlor- 5- fluorfenil)- 6- metilpirimidinas
[0427] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 54 pavyzdyje per tetrafluorborato diazonio druską, lyd. t. 195-197°C.
[0428] 84 PAVYZDYS
[0429] 2, 4- Diamino- 5- ( 2- chlor- 5- metiltiofenil) - 6- rnetilpirimidinas
[0430] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 54 pavyzdyje, atliekant diazonio druskos reakciją su metantiolu, dalyvaujant vario milteliams, lyd. t. 194-198°C.
[0431] 85 PAVYZDYS
[0432] Ši, jungini, gauna iš 32.4 junginio, atliekant jo reakciją su metantiolio natrio druska metanolyje, dalyvaujant tris [ 2-(2-metoksietil)etil] aminui ir vario milteliams, lyd. t. 164-165°C.
[0433] 86 PAVYZDYS
[0434] 2, 4- Diamino- 5-( 2- chlor- 5- metansulfonilaminofenil)- 6-metil- pirimidinas
[0435] Ši, jungini, gauna iš 2,4-diamino-5-(2-chlor-5-amino-fenil)-6-metilpirimidino iš 54 pavyzdžio, atliekant reakciją su metansulfonilchloridu piridine, lyd. t. 234-240°C.
[0436] 87 PAVYZDYS
[0437] 2, 4- Diamino- 5- ( 2, 3- dichlorfenil) - 1- raetilpirimidi no jodidas
[0438] Ši, jungini, gauna iš 21 pavyzdžio junginio ir metiljodido, lyd. t. 280-284°C.
[0439] 88 PAVYZDYS
[0440] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 21 B. g pavyzdyje, atliekant reakciją su metilaminu etanolyje, lyd. t. 233-237°C.
[0441] 89 PAVYZDYS
[0442] 2- Amino- 4- dimetilamino- 5-( 2, 3- dichlorfenil) pirimidin-hidrochloridas.
[0443] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 21 B.g pavyzdyje, atliekant reakciją su dimetilaminu etanolyje, po to, jo vertimu i, chloro vendenilio druską, lyd. t. 295-300°C.
[0444] 90 PAVYZDYS
[0445] Ši, jungini, gauna analogiškai kaip 21 B. f pavyzdyje iš 5-/2,4-dichlorfenil/izocitozino, lyd. t. 215-216°C.
[0446] 91 PAVYZDYS
[0447] Ši, jungini, gauna iš 90 pavyzdžio junginio, atliekant reakciją su metilaminu etanolyje, lyd. t. 189-190°C.
[0448] 92 PAVYZDYS
[0449] 2- Araino- 4- diaretilamino- 5- ( 2 , 4- dichlorfenil) pirimidino hidrochloridas
[0450] Ši, jungini, gauna iš 90 pavyzdžio junginio, atliekant reakciją su dimetilaminu etanolyje ir po to jo vertimu i, hidrochlorido druską, lyd. t. 297-301°C.
[0451] 93 PAVYZDYS
[0452] 2- Amino- 4- piperidino- 5-( 2, 4- dichlorfenil) pirimidino hidrochloridas
[0453] Ši, jungini, gauna iš 90 pavyzdžio junginio, atliekant reakciją su piperidinu etanolyje ir po to jo vertimu i, hidrochlorido druską, lyd. t. 303°C (skyla).
[0454] Tinkamiausi tarp I formulės junginių yra anksčiau nurodytų pavyzdžių 1,2,3,4,14 ir 16 pirimidinai, kartu su jų druskomis (ypač farmaciškai tinkamomis druskomis) . Šie junginiai turi sekančią dvimatę struktūrą:
[0455]
[0456] S = singletas; d = dubletas; dd = dubletų dubletas; t = tripletas; q = kvadrupletas; m = multipletas; pl.s = platus singletas; pl.t = platus tripletas
[0457] Glutamato atpalaidavimo inhibavimas ir DHFR žiurkių kepenų inhibavimas
[0458] I formulės junginius testavo, nustatydami veratrino sukeltą glutamato atsipalaidavimą žiurkių smegenų pjūvių vietoje pagal protokolą, aprašytą Epilepsia 27/5:4 90-4 97, 1986. Protokolas testuoti DHFR aktyvumo inhibavimui yra būdo, aprašyto Biochemical Pharmocology, t.20, pp 561-574, 1971, modifikacija.
[0459] Gauti rezultatai pateikti I lentelėje, kur IC50 yra junginio koncentracija, sukeliant 50% inhibavimo (a) , glutamato atsipalaidavimo, kuri, sukelia veratrinas, ir fermento DHFR aktyvumas
[0460] 1 pavyzdžio junginius suleidžia i, veną grupei iš 6 patinėlių ir 6 patelių Wistar- žiurkėms kartą per dieną, dozių dydis iki 15 mg/ kg/ dienai. Dozė, prie kurios nepastebėtas efektas yra 2, 5 mg/ kg/ dienai. 2 pavyzdžio junginius testavo kaip žiurkėms, taip ir šunims. Žiurkėms dozė, prie kurios nepastebėtas efektas, buvo 2, 5 mg/ kg/ dienai, o šunims - 14 mg/ kg/ dienai.
[0461]
[0462] Preparatą sumaišo su laktoze ir krakmolu ir granuliuoja su polivinilpirolidono tirpalu vandenyje. Gautas granules džiovina, sumaišo su magnio stearatu ir presuoja tabletes.
[0463] I formulės junginio druską tirpina steriliame vandenyje injekcijoms:
[0464]
[0465] Toliau sekančiuose pavyzdžiuose kaip aktyvų jungini, galima naudoti bet koki, I formulės jungini, arba jo farmaciškai tinkamą druską.
[0466] A galima gauti sumaišant ingredientus ir pripildant susidedančias iš 2 dalių kietas želatino kapsules gautu mišiniu.
[0467] Kapsules galima pagaminti išlydant Makroheli, 4000 BP, disperhuoj ant aktyvų ingredientą i, lydini, ir užpildant juo želatino kapsules, susidedančias iš dviejų dalių.
[0468] * B.P. - Didžiosios Britanijos Farmakopija
[0469] Kompozicija B kapsulėms (kapsulės su reguliuojamu atpalaidavimu)
[0470] Kompozicijas kapsulėms su kontroliuojamu atpalaidavimu galima gauti ekstrahuuj ant mišrius ingredientus nuo (a) iki (c), naudojant ekstruderi,, suteikiant joms sferinę formą ir išdžiovinant ekstrudatą. Išdžiovintas tabletes padengia etilceliulioze (d) , atliekančią atpalaidavimo kontroliuojančios membranos vaidmeni, ir pripildo kietas želatinines kapsules, susidedančias iš dviejų dalių.
[0471]
[0472] Natrio benzoatą ištirpina išvalyto vandens porcijoje ir prideda sorbitolio tirpalo. Prideda aktyvų ingredientą ir ištirpina. Gautą tirpalą sumaišo su glicerinu, o po to išvalytu vandeniu pasiekia reikalingą tūrį.
[0473]
[0474] *Aktyvų ingredientą naudoja miltelių pavidalu, kuriuose maždaug 90 % dalelių turi diametrą 63 ĮJ.m arba mažesnį.
[0475] Penktadali, Witepsol H15 išlydo inde su garų rankove prie 45°C. Aktyvų ingredientą perleidžia per 200 Įim sietą ir prideda prie išlydyto pagrindo, naudodami Silverson'o su pjaunančia galvute, iki kol gauna vienalytę dispersiją. Palaikydami mišinio temperatūrą 45°C, sudeda likusi, Witepsol H 15 i, suspensiją, kurią sumaišo iki homogeninio mišinio. Po to visą suspensiją perpila per nerūdijančio plieno 250 f^m sietą ir, nepaliaujamai maišant, ataušina iki 40°C. Esant temperatūrai 38-40°C po 2,02 g mišinio alikvotų užpildo tinkamas plastiko formas ir žvakutėms duoda atšalti iki kambario temperatūros.
1. I formulės junginio arba jo rūgšties druskos gavimo būdas,
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vykdo V formulės junginio reakciją
3. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rt - R6 ir Ra turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o R7 yra halogenas, alkilas, perhalogenalkilas, ciano, nitro, amino, alkiltio, S( 0) n alkilas, kur n yra 1 arba 2, S02N( R,,,) 2/ kur R'' ' yra vandenilis arba alkilas.
4. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rr yra morfolinas, piperazinilas, N-alkilpiperazinilas, N, N- dialkilaminas, N- alkilaminas arba alkiltio, ir R2 - R0 turi reikšmes, nurodytas 1 punkte.
5. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rį ir R2 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o R3 yra alkoksilas, alkiltio arba alkilas, pakeistas vienu ar daugiau halogeno radikalų, arba yra grupė CH2X, kur X yra alkiltio, ariloksilas, arilalkiloksilas, alkiloksilas arba hidroksilas;R4 ~ ^ 6 Yra vienodi arba skirtingi, ir kiekvieną parenka iš vandenilio, halogeno, perhalogenalkilo, ciano, nitro, amino arba alkiltio;R7 yra halogenas, alkilas, perhalogenalkilas, ciano, nitro, amino arba grupė S02N( R''') 2, kur R111 yra alkilas; irR8 yra vandenilis arba halogenas.
6. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rl ir R2 ir R4 - R8 turi 1 punkte nurodytas reikšmes, o R3 yra alkoksilas, ariloksilas, arilalkiloksilas arba alkiltio.
7. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna 4- amino- 2-( 4- metilpiperazin- l-il)- 5-( 2, 3, 5- trichlorfenil)- 6- trifluormetilpirimidiną arba jo rūgšties prisijungimo druską.
8. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-metoksimetilpirimidiną arba jo rūgšties prisijungimo druską.
9. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna 4-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną arba jo rūgšties prisijungimo druską.
10. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną arba jo rūgšties prisijungimo druską.
11. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad gauna bet kurį iš sekančių junginių:2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną;2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-metilpirimidiną;4-amino-2-N-morfolin-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną;4-amino-2-N,N-dimetilamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną;4-amino-2-morfolin-N-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną;4-amino-2-N,N-dimetilamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną;4-amino-6-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną; 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną;2, 4-diamino-5-(2, 3-dichlorfenil)-6-metilpirimidiną;2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-metoksimetilpirimidiną; 2,4-diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną; 6-benziloksimetil-2,4-diamino-5-(2, 4-dichlorfeni1)pirimidiną; 2-N-metilpiperazinil-4-amino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidiną; 2,4-diamino-5-(2,5-dichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną;2, 4-diamino-5-(2, 3, 5-trichlorfenil)pirimidiną;4-amino-5-(3, 5-dichlorfenil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-i 1)pirimidiną;4-amino-2-N-etilamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną; 4-amino-2-N-metilamino-5-(2, 3, 5-trichlorfenil)pirimidiną arba jų rūgščių prisijungimo druską.
2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną;2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-metilpirimidiną;4-amino-2-N-morfolin-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną;4-amino-2-N,N-dimetilamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną;4-amino-2-morfolin-N-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną;4-amino-2-N,N-dimetilamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną;4-amino-6-metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną; 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną;2, 4-diamino-5-(2, 3-dichlorfenil)-6-metilpirimidiną;2,4-diamino-5-(2,3-dichlorfenil)-6-metoksimetilpirimidiną; 2,4-diamino-5-(2,4-dichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną; 6-benziloksimetil-2,4-diamino-5-(2, 4-dichlorfeni1)pirimidiną; 2-N-metilpiperazinil-4-amino-5-(2,4-dichlorfenil)pirimidiną; 2,4-diamino-5-(2,5-dichlorfenil)-6-trifluormetilpirimidiną;2, 4-diamino-5-(2, 3, 5-trichlorfenil)pirimidiną;4-amino-5-(3, 5-dichlorfenil)-6-metil-2-(4-metilpiperazin-1-i 1)pirimidiną;4-amino-2-N-etilamino-5-(2,3,5-trichlorfenil)pirimidiną; 4-amino-2-N-metilamino-5-(2, 3, 5-trichlorfenil)pirimidiną arba jų rūgščių prisijungimo druską.2, 4-diamino-5-(2, 3-dichlorfenil)-6-metilpirimidiną;2, 4-diamino-5-(2, 3, 5-trichlorfenil)pirimidiną;12. Būdas pagal bet kuri, iš 1-11 punktų, besiskiriantis tuo, kad nurodytą būdą vykdo padidintoje temperatūroje nevandeniniame tirpiklyje.
13. Būdas pagal bet kuri, iš 1-12 punktų, besiskiriantis tuo, kad reakciją vykdo virinant su grįžtamuoju šaldytuvu.
14. Būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklis yra alkonolis.
15. Būdas pagal 12 arba 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpiklis yra etanolis.
16. Vaistų kompozicijos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo I formulės jungini, pagal bet kuri, iš 1, 3-11 punktų su farmaciškai tinkamu užpildu.