[LT] 1R-cis-,1'R-cis)-2,2'-(3,11-diokso-4,10-dioksatridecileno)-bis-(1,2,3,4- tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-metil-1-veratrilizochinolino) druskos 1R-cis, 1'R-cis izomeras, iš esmės laisvas nuo kitų jos geometrinių ir optinių izomerų. Nustatyta, kad 1R-cis, 1'R-cis izomeras turi naudingą farmakologinių savybių kombinaciją, žymiai didesnį neuromuskulinio blokavimo stiprumą, silpnesnę histamino išlaisvinimogalią ir, esant ekvivalentiškiems neuromuskulinės blokados lygiams, mažiau nepalankių poveikių autonominei nervų sistemai (simpatinei ir parasimpatinei blokadai), palyginus su žinomu geometrinių ir optinių izomerų mišiniu.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas izochinolino junginiui, kuris naudingas kaip neuromuskulinis blokuojantis agentas.
[0002] Neuromuskuliniai blokuojantys agentai yra plačiai naudojami chirurginėje anestezijoje skeleto raumenų atpalaidavimui - padėti chirurgo darbui. Tokie agentai taip pat yra plačiai naudojami ligoninių intensyvios priežiūros padaliniuose (IPP) palaikyti ilgalaiki, raumenų atpalaidavimą pacientams, intubuotiems tam, kad būtų atliekama kontroliuojama paciento ventiliacija.
[0003] Atrakurijaus bezilatas (t.y. 2,2'-(3,ll-diokso-4,10-dioksatridecileno) -bis-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dime-toksi-2-metil-l-veratrilizochinolino dibezilatas) yra nedepoliarizuoj antis neuromuskulinis blokuojantis agentas, kuris pirmą kartą tapo pasiekiamu žmogaus chirurginiam panaudojimui JK (Jungtinėje karalystėje) 1982 m. gruodžio mėnesi, ir metais vėliau JAV. Junginys yra aprašytas GB patento aprašyme Nr.1579822 ir US patento aprašyme Nr.4179507. Šis vaistas dabar yra plačiai naudojamas chirurgijoje ir IPP terapijoje. Vaistas buvo sumanytas unikaliai, kad savaimingai degraduotų esant fiziologiniams pH bei temperatūrai pagal Hofmano eliminacijos mechanizmą ir vykstant esterio hidrolizei, kuri prasideda nepriklausomai nuo kepenų ir inkstų funkcijos. Žmogaus chirurgijos tikslams atrakurijaus bezilatas naudojamas kaip dešimties optinių ir geometrinių izomerų mišinys. Eur. J.Med.Chem-Chem, Ther.1984-19,No 5, p.441-450 minimi geometriniai ir optiniai atrakurijaus bezilato izomerai.
[0004] Neuromuskuliniai blokuojantys agentai, tokie kaip atrakurijaus bezilatas, veikia blokuodami receptorių acetilchinolinui prie neuromuskulinio sujungimo. Tačiau jie gali taip pat blokuoti cholinergini, perdavimą autonominėje nervų sistemoje ir sukelti nepageidaujamus širdies-kraujagyslių šalutinius poveikius. Pvz., parasimpatinė blokada sukelia tachikardiją ir padidėjusi, kraujospūdi,, tuo tarpu simpatinio nervinio mazgo blokada sukels bradikardiją ir padidėjusi, kraujospūdi,. Neuromuskuliniai blokuojantys agentai taip pat turi polinki, išlaisvinti histaminą, kuris gali sukelti pavojingas gyvybei anafilaktoidines reakcijas kai kuriems pacientams. Antigeninė grupė skeleto raumenis atpalaiduojančiuose vaistuose yra ketvirtinė arba tretinė amonio struktūra, kuri taip pat suteikia neuromuskulines blokuojančias savybes šiems agentams. Šiuo atžvilgiu atrakurijus yra silpnas histamino išlaisvintojas ir, kaip ir apie kitus neuromuskulinius blokuojančius agentus, retkarčiais buvo pranešama apie anafilaktoidines reakcijas, priskiriamas šiam vaistui.
[0005] Dabar mes atskleidėme, kad atrakurijaus druskos, kuriose atrakurijaus dalis turi ypatingą konfigūraciją, turi ypač naudingą farmakologinių savybių kombinaciją, kas daro tokias druskas ypač naudingas kaip neuromuskulinius blokuojančius agentus.
[0006] Ypatinga geometrinė ir optinė izomerinė konfigūracija atrakurijaus daliai, minėta anksčiau, yra lR- cis, l'R-cis konfigūracija. Atrakurijaus druskos, turinčios šią konfigūraciją, gali būti pavadintos kaip lR- cis, l'R-cis-2'2'-(3,ll-diokso-4,10-dioksatridecileno)-bis-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-metil-l-veratril izochinolino) druskos. Tokios druskos čia toliau bus minimos kaip lR- cis, 1'R- cis atrakurijaus druskos.
[0007] Pagal vieną šio išradimo požymi, mes pateikiame lR- cis, 1'R- cis atrakurijaus druską, iš esmės laisvą nuo kitų jos geometrinių ir optinių izomerų.
[0008] lR- cis, 1'R- cis atrakurijaus druskos pagal ši, išradimą yra iš esmės laisvos nuo kitų geometrinių ir optinių
[0009] izomerų tiek, kad jos yra paprastai mišinyje su mažiau negu 5% pagal svori,, geriau su mažiau negu 2% pagal svori, kitų izomerų, skaičiuojant nuo bendro atitinkamo mišinio svorio. Konkrečiau, aukščiau minėtos ĮR- cis, 1 'R- cis druskos pagal ši, išradimą naudingai turi savyje (a) mažiau negu 1% pagal svori, atitinkamų eis, trans izomerų ir/arba mažiau negu 0.5% pagal svori, trans, trans izomerų ir/arba (b) paprastai mažiau negu 5% pagal svori,, geriau mažiau negu 2% pagal svori, atitinkamų S-izomerų.
[0010] Žmogaus gydymui, pvz., panaudojimui chirurgijoje ir medicininėje terapijoje, pvz., anestezijoje ĮR- cis, 1 ' R- cis atrakurijaus druskos pagal ši, išradimą apims fiziologiškai priimtiną anijoną, geriau anijonus, įskaitant halogenidą, pvz., chlorido, bromido ar jodido, sulfato, fosfato, hidrofosfato, acetato, propionato, sukcionato, maleato ir organinio sulfonato, pvz., metanosulfonato (rnezilato) , benezensulfonato (bezilato) , p-toluensulfonato(tozilato) ir naftalėnsulfonato anijonus, teikiant pirmenybę mezilato ir bezilato anijonams. Tokios druskos, turinčios savyje fiziologiškai priimtiną anijoną, čia toliau bus minimos kaip fiziologiškai priimtinos ĮR- cis, 1'R- cis atrakurijaus druskos.
[0011] Atrakurijaus druskos, turinčios savyje fiziologiškai nepriimtiną anijoną, gali būti naudojamos atitinkamos fiziologiškai priimtinos druskos sintezėje.
[0012] Kai dėl ypač naudingos farmakologinių savybių kombinacijos, minėtos anksčiau, iš eksperimentų su gyvūnais mes atskleidėme, kad ĮR- cis, 1'R- cis atrakurijaus druskos turi žymiai didesni, neuromuskulini, blokuojanti, pajėgumą negu atrakurijaus bezilatas, turintis geometrinių ir optinių izomerų mišinio pavidalą, kai turi panašų veikimo laiką.
[0013] ĮR- cis, l'R-cis atrakurijaus druskos taip pat parodo žemesni, galimų priešingų poveikių autonominei nervų sistemai, įskaitant simpatinę bei parasimpatinę blokadą, lygi,, ir su mažesniu tikėtinumu pasireiškia histamino tipo poveikis širdies-kraujagyslių sistemai esant terapiniam dozavimui, tuo būdu, pacientai žymiai saugesni negu naudodami geometrinių ir optinių izomerų mišinio pavidalo atrakurijaus bezilatą.
[0014] Kitas ĮR- cis, 1' R- cis atrakurijaus druskų pagal ši, išradimą pranašumas yra tas, kad jos duoda daug veiksmingesnę neuromuskulinę blokadą su mažesniu degradacijos produktų kiekiu negu aukščiau minėtas atrakurijaus bezilato izomerų mišinys. Šis pranašumas yra ypač pageidaujamas ilgesnėse chirurginėse procedūrose ir IPP, kai reikia skirti dideles dozes ir/arba gydyti ilgą laiką.
[0015] a) fiziologiškai priimtinas ĮR- cis, l'R-cis atrakurijaus druskas pagal ši, išradimą, skirtas naudoti chirurgijoje ir medicininėje terapijoje, pvz., anestezijoje, ypač sukelti neuromuskulinę blokadą gyvuliams, pvz., žinduoliams, tokiems kaip žmogus; b) fiziologiškai priimtinų ĮR- cis, l'R-cis atrakurijaus druskų pagal ši, išradimą panaudojimą farmacinių
[0016] priemonių, skirtų sukelti neuromuskulinę blokadą, gamybai.
[0017] Fiziologiškai priimtinos ĮR- cis, 1'R- cis atrakurijaus druskos pagal ši, išradimą yra paprastai naudojamos chirurgijoje arba medicininėje terapijoje, pvz., anestezijoje, paskiriant druskas, kam reikia, pvz. žmogui, tinkamu būdu ir tinkamom dozėm, kad būtų pasiektas reikalingas neuromuskulinės blokados lygis. Druskos paprastai paskiriamos injekcijomis d, veną arba i, raumenis, arba, jei reikia, ilgalaike infuzija į veną. Tikslios dozės, kurios bus skiriamos, keisis priklausomai nuo reikalingo neuromuskulinės blokados laipsnio, amžiaus ir subjekto sąlygų. Tačiau kai skiriama i, veną, druskų dozės paprastai būna 0.1-0.6 mg/kg, geriau 0.2-0.4 mg/kg. Kai skiriamas užpilas, druskos paprastai skiriamos tokiom dozėm:0.1-0.6 mg/kg/val., geriau 0.2-0.4 mg/kg/val.
[0018] lR- cis, 1'R- cis atrakurijaus druskos pagal ši, išradimą yra paprastai naudojamos chirurgijoje arba medicininėje terapijoje farmacinės priemonės, sudarytos iš tokios druskos kartu su priimtinu farmaciniu nešikliu, pavidalu. Tokios priemonės yra taikomos, paskiriant injekcijas arba užpilą, pvz., šios druskos tirpalą, emulsiją, suspensiją farmaciškai priimtiname vande-niniame arba nevandeniniame skystyje, pvz., steriliame vandenyje, kuriame gali būti papildomai dar ir kitų nešiklių, tokių kaip bakteriostatiniai agentai, antioksidantai, buferiai, tirštinantys agentai arba suspenduojantys agentai. Tokios skystos priemonės paprastai susideda iš druskos, kurios kiekis 5-15, geriau 5-10 mg/ml. Alternatyviai druskos gali būti pateiktos kaip liofilizuota kieta medžiaga, skirta paruošti injekcijoms su vandeniu, dekstroze arba fiziologiniais tirpalais.
[0019] Priemonės pagal ši, išradimą yra paprastai pateikiamos vienetinės dozės pavidalo, tokio, kaip ampulės arba kitos turimos žinioje injekcijų priemonės, arba daugkartinių dozių pavidalo, tokio kaip butelis, iš kurio gali būti ištrauktas reikalingas kiekis; visos šios priemonės turi būti sterilios. Tokios vienetinės dozės paprastai sudarytos iš 10-250 mg, geriau 25-50 mg druskos pagal ši, išradimą tirpale arba liof ilizuotoje kietoje medžiagoje.
[0020] ĮR- cis, l'R-cis atrakurijaus druskos pagal ši, išradimą gali būti paruoštos, apdorojant atitinkamą IR, l'R atrakurijaus druską tokiose sąlygose arba tokiais reagentais, kurie duoda ĮR- cis, l'R-cis izomero atskyrimo- nuo atitinkamų geometrinių izomerų, turimų minėtoje IR, l'R atrakurijaus druskoje, efektą.
[0021] Reikalingos ĮR- cis, 1'R- cis atrakurijaus druskos atskyrimą pagal aukščiau aprašytą procesą pagerina chromatografijos panaudojimas ypač aukšto efektyvumo skysčių chromatografijos (HPLC), nors skysčių chromatografija su srovės indikatoriumi, kolonėlės chromatografija arba jonų mainų chromatografija taip pat gali būti panaudotos. Ypač efektyvi reikalingos druskos izoliacija buvo pasiekta HPLC pagalba, panaudojant kolonėlę, pakrautą silicio dioksidu arba aliuminio oksidu ir judrią fazę, susidedančią iš tinkamo tirpiklių mišinio, pvz., mišinio iš chlorinto angliavandenio, tokio kaip metileno chloridas ar acetonitrilas; alkoholio, pvz., trumpos alifatinės grandinės alkoholio, tokio kaip metanolis, etanolis arba propanolis; stiprios rūgšties, tokios kaip benzolsulforūgštis, metansulforūgštis, p-toluensulfo-rūgštis arba fosforo rūgštis. Metileno chlorido, metanolio, metansulforūgšties mišinys, geriau santykiu 80:20:0.5, kaip buvo nustatyta, yra ypač naudingas, eliuuojant metansulfonato (mezilato) druską iš kolonėlės. Panašiai benzolsulfonato (bezilato) druskos išplitimui geriau yra tirpiklių mišinys iš metileno chlorido, metanolio, benzolo sulforūgšties (4000:500:0.25). Eliuuotas druskos tirpalas gali būti paskui perplautas, kad pašalintume tirpiklius, tokius kaip metanolis ir bet kuri stipri rūgštis, ir druska išskirta išgarinant chlorintą angliavandeni,. Reikalinga druska gali būti gauta kaip kieta medžiaga druskos vandeninio tirpalo liofilizacij a arba ištirpinant tirpiklyje, tokiame kaip eteris, tada nusodinant, pridėjus nepoliarinio tirpiklio, tokio kaip petrolio eteris arba cikloheksanas.
[0022] IR, l'R atrakurijaus druska, naudojama kaip pradinė medžiaga anksčiau aprašytame procese, gali būti paruošta iš (R)-1,2,3,4-tetrahidropapaverino bendrai priimtu būdu, pvz., metodu, aprašytu Eur. J.Med.Chem.-Chim. Ther. 1984-19, No 5, p.441-450.
[0023] Toliau aprašyti pavyzdžiai iliustruoja ši, išradimą:
[0024] 1,5-Pentandiolas(15.6 g) kaitinamas su grįžtamu
[0025] šaldytuvu toluene (500 ml) su 3-bromopropionine rūgštimi (50.5 g) ir p-toluensulforūgšties pėdsakais keturias valandas. Atšaldytas tolueno tirpalas tada buvo perplautas vandeniniu natrio acetato tirpalu ir paveiktas trietilaminu (50 ml) , virinant su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldytas reakcijos mišinys gerai perplautas vandeniu, kad būtų pašalintas trietilaminas bei trietilamino hidrobromidas, ir tada sumažintame slėgyje nugarintas toluenas.
[0026] Produktas, 1,5-pentametileno diakrilatas (24.0 g,75% išeiga) buvo gautas kaip blankus skystis, aukštame vakuume distiliavus (v.t. 90°-95°C/0.1 mm Hg) .
[0027] ištirpintas vandenyje, ir tirpalas pašarmintas
[0028] atskiestu amoniakiniu vandeniu. Nusodinta (±)-tetrahidropapaverino bazė ištirpinta toluene, ir tada atskirtas tirpiklis išgarintas, kad duotų bazę kaip blyškiai geltoną aliejų. Šis aliejus buvo ištirpintas metanolyje (1575 ml) ir paveiktas N-acetil-L-leucinu (47.5 g). Tirpalas buvo apdorotas dietilo eteriu (274 ml), ir palaipsniui išsikristalino (S)-tetrahidropapaverino N-acetil-L-leucinatas (35.5 g). Po to, kai kristalai buvo nufiltruoti, motininiai tirpalai išgarinti iki mažo tūrio, kad gautume kietą medžiagą
[0029] (100 g), kuri perkristalinta iš verdančio acetono (50 tūrių). Šaldant pasirodė kristalai (74 g,83% (R)-diastereoizomero, 17% (S)-diastereoizomero) , kurie buvo nufiltruoti. Kieta medžiaga perkristalinta dar kartą iš verdančio acetono (50 tūrių), kad būtų gauta 58.7 g (R)-tetrahidropapaverino N-acetil-L-leucinato (97% (R)-izomero, 3% (S)-izomero).
[0030] c) ( IR, 1' R)- 2, 2'-( 3, ll- Diokso- 4, 10- dioksatridekame-tileno)- bis-( l, 2, 3, 4- tetrahidro- 6, 7- dimetoksi- l-veratrilizochinoli. no) - dioksalatas
[0031] (R)-1,2,3,4-Tetrahidropapaverino N-acetil leucinatas (58.7 g) ištirpintas vandenyje ir apdorotas amoniakiniu vandeniu. Nusodinta bazė buvo ekstrahuota i, tolueną
[0032] (600 mis) ir, išgarinus tirpikli, buvo gauta kaip aliejus (39.0 g). (R)-1,2,3,4-tetrahidropapaverino bazė buvo šildoma su 1,5-pentame tileno diakrilatu (10.7 g) ir ledine acto rūgštimi (3.0 ml) 70°C temperatūroje keturias valandas. Reakcijos mišinys ištirpintas toluene (400 ml) ir maišomas su silikageliu 60 (Merck, kolonėlės chromatografijos rūšis, 70-230 mešų, nufiltruotas ir išgarintas, kad gautume geltoną aliejų. Produktas ištirpintas acetone (600 ml), paveiktas su oksalo rūgštimi (9.3 g), ir (IR, 1'R)-2,2-(3,11-diokso,4,10-dioksatridekametileno)-bis-(1, 2, 3, 4-tetra-hidro-6,7-dimetoksi-l-veratrilizochinolino) dioksalatas
[0033] nusodintas kaip balta kieta medžiaga (54.2 g, 99% išeiga), m.p. 125°C, h.p.1.c.-97.8%.
[0034] d) (( IR, 1' R)- 2, 2'-( 3, ll- Diokso- 4, 10- dioksatridakamati-leno)- bis-( 1, 2, 3, 4- tetrahidro- 6, 7- dimetoksi- 2- metil- l-veratrilizochinoli. no) benzensulfonatas
[0035] (IR, 1'R)-2,2-(3,ll-Diokso-4,10-dioksatridekametileno)-bis-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-l-veratrilizochinolino) dioksalatas (54.0 g) ištirpintas vandenyje (1.6 1) ir paveiktas natrio karbonatu, kad pH pasiektų 7.0. Nusodinta bazė ekstrahuota į tolueną (600 ml) , tada tirpiklis buvo išgarintas, kad būtų gautas labai klampus geltonas aliejus (42.7 g). Aliejus buvo veikiamas metilo benzensulfonatu (75 ml) aplinkos temperatūroje per naktį. Produktas-(IR, 1rR)-2,2-(3,11-diokso,4,10-dioksatridekametileno)-bis-(1,2,3,4-tetra-hidro-6,7-dimetoksi-l-veratrilizochinolino)benzensulfonatas atskirtas paskirstant tarp vandens ir tolueno. Vandens fazė perplauta dviem alikvotomis tolueno ir tada liofilizuota. Produktas (49.7 g 80% išeiga) gautas kaip blyškiai geltona kieta medžiaga.
[0036] Produktas yra (IR, l'R) atrakurijaus bezilato izomerų, būtent, lR- cis, 1'R- cis, ĮR- cis, 1'R- trans ir lR- trans, 1'R- trans, santykiu atitinkamai 58:34:6, mišinys.
[0037] e) lR- cia , 1' R- cis - 2, 2'-( 3, ll- Diokso- 4, 10- dioksatrida-kametileno)- bis-( l, 2, 3, 4- tetrahidro- 6, 7- dimetoksi- 2-metil- l- veratrilizochinolino) metansulfotanas (( ĮR- cis, 1' R- cis )- Atrakurijaus mežilatas)
[0038] (IR, 1'R)-atrakurijaus bezilato izomerų (10 g) mišinys, gautas d) stadijoje, ištirpintas dichlorometane (50 ml)
[0039] ir užneštas ant ašies kryptimi suspaustos 500 mmx50 mm chromatografijos kolonėlės, pripildytos 520 g 20-45 mikronų nestandartinio silicio dioksido, tada kolonėlė buvo eliuuota dichlorometano, metanolio ir metan-sulforūgšties (80:20:0.5) mišiniu. Kolonėlės eliuato frakcijos buvo surinktos, ir frakcijos, turinčios reikalaujamą lR- cis, 1'R- cis izomerą, sujungtos ir perplautos su 10% sūrymu. Dichlormetano tirpalas išgarintas iki sausumo, likęs bespalvis aliejus ištirpintas vandenyje, ir tirpalo pH buvo sureguliuotas iki 4.0 metansulforūgštimi. Vandens tirpalas buvo liof ilizuotas, kad gautume pavadinimo jungini, (5 g) kaip baltą kietą medžiagą, kuri, kaip buvo nustatyta, yra iš esmės laisva nuo kitų geometrinių ir optinių junginio izomerų, būtent, yra mišinyje su mažiau kaip 5% pagal svori,, tokių izomerų, konkrečiai, mažiau kaip 3% pagal svori, atitinkamo lR- cis, 1' S- trans izomero ir mažiau 0.3% pagal svori, atitinkamo lR- cis, 1' R- trans izomero.
[0040] •) lR- cis , 1' R- cis - 2, 2'-( 3, ll- Diokso- 4, 10- dioksatri-dacilano) - bis- ( 1, 2, 3, 4- tatrahidro- 6, 7- diiMtoksi- 2-matil- l- veratrilizochinolino) benzolo sulfonatas (( lR- cis, 1' R- cis)- Atrakurijaus bezilatas)
[0041] Buvo pakartotos 1-o pavyzdžio pakopos a), b), c) ir d). Produktas, gautas pakopoje d), buvo arba atskirtas, kaip buvo aprašyta, arba paveiktas chromatografija, kaip aprašyta žemiau.
[0042] (IR, 1'R)-atrakurij aus bezilato izomerų mišinys (1.5 g izomerų, atskirtų pakopoje d), arba 3.5 g reakcijos mišinio iš pakopos d)) ištirpinta dichlorometane (10 ml) ir užneštas ant ašies kryptimi suspaustos 300 mmx25 mm
[0043] chromatografinės kolonėlės, pripildytos 80 g 10 mikronų sferinio silicio dioksido, ir kolonėlė buvo eliuuota dichlorometano, metanolio ir benzensulforūgšties (4000;500;0.25) mišiniu. Kolonėlės eliuato frakcijos buvo surinktos, ir frakcijos su reikalaujamu lR- cis, 1'R- cis izomeru sujungtos ir išplautos 10% sūrymu arba vandeniu. Dichlorometano tirpalas išgarintas iki sausumo, likęs bespalvis aliejus arba pusiau kieta medžiaga ištirpinta vandenyje, ir tirpalo pH buvo sureguliuotas iki 4.0 vandeniniu benzensulforūgšties tirpalu. Vandens tirpalas liofilizuotas, kad gautume pavadinimo jungini, (0.5 g) kaip baltą kietą medžiagą, kuri, kaip nustatyta, iš esmės laisva nuo kitų geometrinių ir optinių junginio izomerų, būtent, buvo mišinyje su mažiau kaip 5% pagal svori, tokių izomerų, konkrečiai, mažiau negu 3% pagal svori, atitinkamo 1R-cis, 1' S- trans izomero ir mažiau negu 0.3% pagal svori, atitinkamo lR- cis, 1'R- trans izomero. Produktas analizuotas XH-NMR (CDC13) metodu. 6 1.52(m, 7CH2-trideka), 1.63(m, 6CH2-trideka, 8CH2-trideka), 2.82(m, l/2-4CH2, l/2-CH2-veratril), 3.15(m, l/2-4CH2), 3.22 (s,NCH3) , 3.26 (m, 2CH2-trideka, 12CH2-trideka) , 3.34 (s, OCH3) , 3.47 (m, l/2-3CH2, l/2-CH2-veratril) , 3.58 (s, 0CH3) , 3.73 (2s, OCH3, OCH3) , 3.84 (m, l/2-3CH2) , 3.92-4.24 (m, 5CH2-trideka, 9CH2-trideka, lCH2-trideka, 13CH2-trideka), 4.86(dd, J=3,8Hz, 1H) , 5.87 (s, 8H), 6.36(dd, J=8,2Hz, 6H-veratril), 6.42(d, J=2Hz, 2H-veratril), 6.48(s, 5H), 6.59(d, J=8Hz, 5H-veratril), 7.24(m, meta- ir para-bezilatas), 7.78(m, orto bezilatas).
[0044] Toliau aprašyti pavyzdžiai iliustruoja farmacines kompozicijas pagal ši, išradimą, kuriose "aktyvi komponentė" yra lR- cis, 1'R- cis-atrakurij aus bezilato druska pagal ši, išradimą.
[0045] Vienetinės dozės injekcijos tirpalas
[0046]
[0047] Aktyvi komponentė yra ištirpinama vandenyje injekcijoms, gauto tirpalo pH sureguliuojamas iki reikalingo su rūgštimi. Tirpalas sterilizuojamas filtruojant ir juo užpildomos sterilios 5 ml ampulės.
[0048]
[0049] Aktyvi komponentė ir benzilo alkoholis yra ištirpinami vandenyje injekcijoms, ir gauto tirpalo pH sureguliuojamas iki reikalingo su rūgštimi. Tirpalas sterilizuojamas filtruojant ir juo užpildomos sterilios 10 ml ampulės.
[0050]
[0051] Aktyvi komponentė ir manitolis yra ištirpinami vandenyje injekcijoms, ir gauto tirpalo pH sureguliuojamas iki reikalingo su rūgštimi. Tirpalas sterilizuojamas filtruojant ir juo užpildomos sterilios ampulės (ar buteliukai) ir išdžiovinamos šaldant.
[0052] lR- cis, 1'R- cis atrakurijaus mezilato sulfonatas (toliau žymimas kaip Junginys A) buvo įvertintas, kaip aprašyta žemiau, lyginant su bendrai priimtu geometrinių ir optinių izomerų mišiniu (toliau vadinamu atrakurijaus bezilatu), kad nustatytume neuromuskulinio blokavimo stiprumą ir poveikį simpatinei ir parasimpatinei blokadai.
[0053] Beveislės vyriškos lyties katės (Pietryčių
[0054] Laboratorinių gyvulių ferma-Southeastern Laboratories Animal Farm), sveriančios 2.2-4.25 kg, buvo nuskausmintos su pentomedinalio, 7 mg/kg l.p., alfa-chloralozės, 80 mg/kg l.p. mišiniu. Adekvatūs anestezijos lygiai buvo padaryti su papildomomis alfa-chloralozės dozėmis, paskirtomis į veną, kaip reikėjo. Trachėja buvo kateterizuota, ir gyvulėliai buvo ventiliuojami su 20 ml/kg kambario oro su Harvard Apparatus respiracijos siurbliu, sureguliuotu daryti 20 smūgių/min. Arterinis kraujospūdis buvo matuojamas per kateterį dešinėje klubo arterijoje, prijungtoje prie Statham P. 23 daviklio. Širdies dažnis buvo nustatomas iš EKG, panaudojant Grass tachografą. Dešinis kaklo simpatinis nervas buvo išimtas, nupjautas apie 5 cm proksimaliai viršutiniam kaklo mazgui ir padėtas ant ekranuoto bipoliarinio platinos elektrodo. Dešinysis klajoklis nervas buvo ištrauktas, sunaikintas apytikriai 2 cm distaliai nerviniam mazgui ir padėtas ant ekranuoto bipoliarinio platinos elektrodo. Kaklo simpatinis nervas ir klajoklis nervas buvo stimuliuojami 10 sekundžių kas 5 minutes Grass S88 stimuliatoriumi, naudojant tokius parametrus:20 Hz, 0.5 msek. trukmė, supermaksimalus « voltažas(10-15 voltų). Virpančios membranos izometrinės koncentracijos buvo registruojamos, esant 5 g ramybės įtampai su Grass FT.03 jėgos perkėlimo davikliu ir Grass poligrafu. Virpančios membranos ramybės įtampa buvo 5 gramai. Kairė užpakalinė galūnė buvo kietai sutvirtinta, ir tibialinė sausgyslė buvo atskirta ir pritvirtinta prie Grass jėgos perkėlimo daviklio. Perpjovus sėdmens nervo kamieną, šeivinis nervas buvo padėtas ant ekranuoto bipoliarinio platinos elektrodo. 0.2 ms trukmės stimulas, esant supermaksimaliam voltažui, buvo taikomas nervui 0.15 Hz dažniu, panaudojant Grass S88 stimuliatorių. Traukulio įtampa priekinėje blauzdos sausgyslėje buvo matuojama, esant 50 g ramybės įtampai.
[0055] Testo junginiai buvo ištirpinti buferiniame druskingame tirpale, esant pH 3.0, ir tada laikomi ant ledo bei įvedami per kateterį į dešinę šlaunies veną. Stemplės temperatūra buvo kontroliuojama Yellow Springs termistoriumi, palaikant šerdies temperatūrą tarp 37° ir 38°C su spinduliuojama šiluma. Visi matavimai buvo atlikti Grass Model 7 poligrafu. Eksperimento pabaigoje katės buvo neskausmingai sunaikintos, suleidžiant į veną prisotinto KCI arba pentomedinalio.
[0056] Dydis ED95 neuromuskulinio blokavimo stiprumui buvo
[0057] paskaičiuotas iš atsako priklausomybės nuo dozės kreivių.
[0058] Dydžiai ED50 ir ED25 junginių slopinančio poveikio atitinkamai parasimpatinio ir simpatinio nervo stimuliacijai buvo paskaičiuoti panašiai. Rezultatai susumuoti toliau pateikiamoje lentelėje.
1. lR-cis,1'R- cis-2',2'-(3,ll-diokso-4, 10-dioksatride-cileno)-bis-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-metil-1-veratrilizochinolino (atrakurijaus) druska, iš esmės laisva nuo kitų jos geometrinių ir optinių izomerų.
2. lR- cis,1'R- cis atrakurijaus druska pagal 1 punktą mišinyje su mažiau negu 5% pagal svori, kitų jos geometrinių ir optinių izomerų.
3. lR- cis,1'R- cis atrakurijaus druska pagal 2 punktą mišinyje su mažiau negu 2% pagal svori, kitų jos geometrinių ir optinių izomerų.
4. Fiziologiškai priimtina 1R-eis,1'R-cis atrakurijaus druska pagal bet kuri, iš priešeinančių punktų.
5. lR- cis,1'R- cis atrakurijaus mezilato arba bezilato druska pagal 4 punktą.
6. Fiziologiškai priimtina 1R-cis,1'R-cis atrakurijaus druska pagal 4 punktą, skirta naudojimui chirurgijoje arba medicininėje terapijoje.
7. Fiziologiškai priimtina 1R-cis,1'R-cis atrakurijaus druska pagal 4 punktą, skirta panaudoti anestezijoje.
8. Fiziologiškai priimtina lR- cis,1'R- cis atrakurijaus druska pagal 6 punktą, skirta neuroraumeninės blokados sukėlimui gyvuliuose.
9. Fiziologiškai priimtinos lR- cis,1'R- cis atrakurijaus druskos pagal 4 arba 5 punktą panaudojimas medikamentų, sukeliančių neuroraumeninę blokadą, gamybai.
10. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad susideda iš fiziologiškai priimtinos 1R-cis , 1' R- cis atrakurijaus druskos pagal 4 arba 5 punktą kartu su farmaciškai priimtinais nešikliais.
11. Farmacinė kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra pritaikyta paskyrimui injekcija arba užpilu.
12. lR- cis , 1' R- cis atrakurijaus druskos pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima atitinkamos 1R, 1' R atrakurijaus druskos apdorojimą tokiose sąlygose arba tokiais reagentais, kurie padeda įvykdyti 1R- eis, 1' R- cis izomero atskyrimą iš atitinkamų geometrinių izomerų, turėtų minėtoje IR, l' R druskoje.