[LT] 9-pakeistų guanino darinių, kurių bendra formulė(1), kurioje C1-C4-alkilas su pasirinktinai pakeistomis viena ar daugiau hidroksilo grupėmis arba R yra (a), benzilas, ribozilas,2'-dezoksiribozilas arba (CH2)n-OR1, kur n yra 1 arba 2, o R1 yra CH2CH2OH arba (b) arba jų druskos, kurioje (a) yra 1-pakeistas 5-(tiokarbamoil)amino-1H-imidazol-4-karboksamidas, kurio bendra formulė (III), kur R turi tą pačią reikšmę kaip ir formulėje (I), gavimo būdas apima ciklinimą: a)apdorojant su Cu-,Ag-,Pb- ir Hg-sunkiųjų metalų grupės druska vandeninėje šarmo terpėje, kurios sudėtyje yra ne mažiau kaip keturi OH jonų ekvivalentai, nuo 0 °C iki virimo temperatūros, arba b) apdorojant su peroksido junginiu vandeninėje šarmo terpėje 0°-30°C temperatūroje ir po to (I) yra išskiriamas apdorojant rūgštimi ir, jeigu reikalinga, paverčiamas į druską. Be to, išradimas apima tarpines medžiagas šio būdo realizavimui.
[EN]
[0001] Šis išradimas susijęs su 9-pakeistų guanino darinių, kurių pagrindinė formulė I,
[0002]
[0003] Šio tipo junginiai yra gydomuoju požiūriu aktyvūs junginiai, pasižymintys antivirusinėmis savybėmis arba yra naudojami kaip tarpinės medžiagos gauti junginius, svarbius genų technologijoje.
[0004] Žinoma (J. Org. Chem., 51, 1277-1282, (1986)), kad guanozinas gali būti gautas iš 4-karboksiamid-5-amino-1-ribofuranozilo imidazolo per tris pakopas, kurios apima kondensaciją su karbadiimido dariniais, ciklinimą, dalyvaujant PdO ir apdorojimą su NH4OH. Šio būdo trūkumas yra tas, kad reikalinga panaudoti
[0005] nuodingą jungini, fosgeną karbadiimido junginių gavimui, be to, ciklinimas ir tolimesnis apdorojimas su NH4OH užtrunka labai ilgai.
[0006] Taip pat yra žinoma, kad junginiai, kurių formulė I, kurioje R yra H, gali būti gauti tokiu būdu: junginiai, kurių formulė II
[0007]
[0008] pirmiausia yra metilinami, gaunant atitinkamą tiometilo jungini,, kuris po to yra ciklinamas šarminėje terpėje (A. Yamazaki, Nucl. Acids. Res., 3, 1976, 251-259). Šis būdas turi tą trūkumą, kad nuodingas ir blogai brinkstantis metilmerkaptanas susidaro kaip šalutinis produktas, be to, gaunama maža išeiga. Tame straipsnyje yra pabrėžiama, kad junginio II ciklinimas, panaudojant sunkiojo metalo druską HgO, yra neįmanomas.
[0009] Mes atsitiktinai nustatėme, kad yra įmanoma vykdyti Nx-pakeistų darinių, kurių formulė II, ciklinimą be pirminio metilinimo ir panaudojimo sunkiojo metalo druskos vandeninėje šarmo terpėje arba peroksi junginių panaudojimo.
[0010] Siūlomam išradimui yra charakteringa tai, kad 1-pakeistas 5-(triokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas, kurio bendra formulė III
[0011]
[0012] po to junginys I yra išskiriamas apdorojant rūgštimi ir, jeigu reikia, yra paverčiamas į druską.
[0013]
[0014] kurioje R turi tą pačią reikšmę kaip ir formulėje I ir kurioje hidroksilo grupės, jeigu reikia, R grupėje gali būti acilinamos su acilizotiocianatu, o po to hidrolizuojamos tam, kad pašalintų N-acilo grupę bei bet kokias kitas acilo grupes.
[0015] Junginiai, kurių formulė IV, gali būti gauti įprastu būdu šarminėje aplinkoje alkilinant 5-amino-lH-imidazol-4-karboksamidą.
[0016] Siūlomas būdas geriausiai įgyvendinamas panaudojant vario druską kaip sunkiojo metalo druską, šiuo atveju yra gaunama gera išeiga, panaudojant pigų reagentą.
[0017] Kiti būdo realizavimo pavyzdžiai: a) vandeninėje šarmo terpėje, panaudojant šarminio metalo hidroksidą, geriausiai natrio arba kalio
[0018] hidroksidą;
[0019] b) panaudojant vandenilio peroksidą kaip peroksi junginį, dalyvaujant volframato jonams kaip
[0020] Pradinių medžiagų gavimas
[0021] 5'-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino-l-metil-lH-imidazol-4-karboksamido gavimas.
[0022] mM) ir benzoilizotiocianatas (7,7 g, 47 mM) virinami su grįžtamuoju šaldytuvu acetone (90 ml) N2 aplinkoje 4 valandas. Po atšaldymo ledo vonioje, susidaręs produktas nufiltruojamas, praplaunamas acetonu ir išdžiovinamas. Tuo būdu buvo gaunama 13,0 g (95%) pagrindinio junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 194°-196°C.
[0023] 5-(N 1-benzoiltiokarbamoil)amino-l-etil-lH-imidazol-4-karboksamidas gaunamas panašiu būdu iš 5-amino-l-etil-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 178°-180°C.
[0024] 5-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino-1-(1-propil)-1H-imidazol-4-karboksamidas gaunamas panašiu būdu iš 5-amino-1-(1-propil)-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 163°-167°C.
[0025] 5-(N1-benzoiltiokarbamoil)amino-l-benzil-lH-imidazol-4-karboksamidas gaunamas panašiu būdu iš 5-amino-l-benzil-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 181°-182,5°C.
[0026] l-[ (2-Hidroksi)metil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas
[0027] 5-Amino-2-[ [ 2-(acetiloksi) etoksi] metil] -lH-imidazol-4-karboksamidas (44,0 g, 182 mM) ir benzoilizotiocianatas (29,7 g, 182 mM) virinami su grįžtamuoju šaldytuvu acetone (430 ml) vieną valandą. Į gautą tripalą pridedama metanolio (430 ml) ir kalio karbonato (14,9 g, 108 mM), ištirpinto vandenyje (45 ml) , po to mišinys vėl buvo virinamas 4 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridedama acto rūgšties iki pH 8. Susidaręs produktas nufiltruojamas prie 0°C, praplaunamas ir išdžiovinamas. Tokiu būdu buvo išskiriama 39,2 g (83%) norimo junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 181°-182°C (skilimas). Iškristalinto iš vandens pavyzdžio lydymosi temperatūra 182-183°C (skilimas).
[0028] 13C-BMR(DMSO-d6)5 m.d. : 183,9; 163,7; 134,9; 129,3;
[0029] 127,9; 74,0; 70,4; 59,7.
[0030] C8H13N503S apskaičiuota, %:C 37, 06, H 5,05, N 27,01, S
[0031] 12,37.
[0032] Nustatyta, %: C 36,92, H 5,07, N 27,30, S
[0033] 12, 28. l-[ 1, 3-dihidroksi-(2-propiloksi) metil] -5- (tiokarbamoil) -amino-lH-imidazol-4-karboksamidas buvo gautas panašiu būdu iš 5-amino-[ 1,3-dihidroksi-(2-propiloksi) metil]-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 185°C (skilimas).
[0034] 13C-BMR(DMSO-d6)5 m.d. : 183,8; 163,9; 134,8; 129,2;
[0035] 127,9; 80,2; 73,5; 60,7.
[0036] 11, 08.
[0037] 10,76.
[0038] l-[ (2-Hidroksietoksi) metil] -5- (tiokarbamoil) amino-lH-imidazol-4-karboksamidas
[0039] ml) 25°C temperatūroje, azoto aplinkoje per 5 minutes sulašinamas benzilchloridas (5,9 g, 42 mM). Po 15 minučių virinimo su grįžtamuoju šaldytuvu mišinys atšaldomas iki 20°C temperatūros, ir susidaręs amonio chloridas nufiltruojamas ir praplaunamas acetonu (20
[0040] Į filtratą sudedamas 5-amino-l-[ [ 2-(acetiloksi) etoksi] metil] -lH-imidazol-4-karboksamidas (9,7 g, 40 mM) . Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu N2 aplinkoje
[0041] (12 ml) , ir mišinys vėl virinamas 8 valandas N2 aplinkoje. Į hidrolizės mišinį įpilama vandens (70 ml),
[0042] ir gautas mišinys toliau apdorojamas su aktyvuota anglimi 25°C temperatūroje. Po to tirpalas išgarinamas iki 7 0 ml tūrio, ir acto rūgštimi parūgštinamas iki pH
[0043] 7,0. Atšaldžius iki 5°C, gautas produktas nufiltruojamas, praplaunamas ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu buvo išskiriama 8,0 g (77%) norimo junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 178°-180°C (skilimas). Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu nustatytas tokio junginio švarumas > 96%.
[0044] l-[ (2-Hidroksietoksi)metil] -5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas Į amonio tiocianatą (1,6 g, 21 mM) acetone (30 ml) N2 aplinkoje, 25°C temperatūroje per 5 minutes sulašinamas acetilchloridas (1,6 g, 21 mM). Po 15 minučių virinimo su grįžtamuoju šaldytuvu mišinys atšaldomas iki 20°C, ir susidaręs amonio chloridas nufiltruojamas ir praplaunamas acetonu (10 ml).
[0045] Į filtratą pridedama 5-amino-l[ [ 2-(acetiloksi) etoksi] metil] -lH-imidazol-4-karboksamido (4,8 g, 20 mM) . Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu N2 apilnkoje 20 valandų. Po to pridedama metanolio (40 ml) ir kalio karbonato (5,8 g, 42 mM), ištirpinto vandenyje (12 ml), ir toks mišinys vėl virinamas 7 valandas N2 aplinkoje. Į hidrolizės mišinį įpilama vandens (50 ml), ir jis po to apdorojamas 25°C temperatūroje aktyvuota anglimi. Tada tirpalas išgarinamas iki 30 ml tūrio, ir parūgštinamas acto rūgštimi iki pH 7,0. Atšaldžius iki 5°C temperatūros susidaręs produktas nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu išskiriama 3,2 g (62%) norimo junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 175-177°C (skilimas). Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu nustatytas gauto produkto švarumas > 94%.
[0046] l-Metil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas
[0047] Į acetono ir metanolio mišinį (1:1, 200 ml) sudedamas 5-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino-lH-metil-lH-imidazol-4-karboksamidas (12,1 g, 40 mM) . Po to pridedama kalio karbonato (2,8 g, 20 mM), ištirpinto vandenyje (12 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu N2 aplinkoje 6 valandas, po to pridedama acto rūgšties (2,9 g, 48 mM). Išmaišius ledo vonioje gautas produktas nufiltruojamas, praplaunamas ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu išskiriama 7,7 g (96%) norimo junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 270°C-274°C
[0048] (skilimas) (konversija prasideda 220°C temperatūroje). Iškristalinto iš vandens pavyzdžio lydimosi temperatūra yra 280°-283°C (skilimas) (konversija prasideda 220°C temperatūroje) .
[0049] " 13C-BMR (DMSO-d6) 8 m.d.: 184,0; 163,9; 134,8; 130,2;
[0050] 127,3; 30,9.
[0051] C6H9N5OS apskaičiuota, %: C 36,17, H 4,55, N 35,16.
[0052] Nustatyta, %: C 36,06, H 4,53, N35, 05 . l-Etil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas panašiu būdu iš 5-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino-1-etil-H-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 2 65-2 68°C (skilimas) .
[0053] 13C-BMR (DMSO-d6) 8 m.d.: 183,8; 163,9; 133,8; 129,1;
[0054] 127,8; 39,0; 15,2.
[0055] C7H11N5OS apskaičiuota: C 39,42, H 5,20, N 32, 84.
[0056] Nustatyta, %: C 39,37, H 5,19, N 32,71.
[0057] 1-(Propil)-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas gautas panašiu būdu iš 5-(N'-benzoiltiokar-bamoil) amino-1-(1-propil)lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 195-198°C (skilimas).
[0058] 13C-BMR(DMSO-d6)8 m.d. : 183,8; 163,9; 134,4; 129,2;
[0059] 127,7; 45,7; 22,7; 10,8.
[0060] C9H13N5OS apskaičiuota, %:C 42,27, H 5,77, N 30,81.
[0061] Nustatyta, %: C 42,16; H 5,84, N 30,86. l-Benzil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas gautas panašiu būdu iš 5-(N'-benzoiltio-karbamoil)amino-l-benzil-lH-imidaxol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 264°-266ūC (skilimas) (konversija prasideda prie 205°C) .
[0062] 13C-BMR(DMSO-d6)5 m.d. : 183,8; 163,9; 136,5; 134,5;
[0063] 129,6; 128,6; 127,4; 47,6.
[0064] Ci2H13N5OS apskaičiuota, %:C 52, 34, H 4,76, N 25, 44.
[0065] Nustatyta, %: C 52,31, H 4,73, N 25,52.
[0066] Toliau tekste yra pateikiami pavyzdžiai, kurie iliustruoja šiame išradime aprašytą būdą: 1-7 pavyzdžiai - a) variantą, 8-12 pavyzdžiai - b) variantą.
[0067] 9-metilguaninas l-Metil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas (3,98 g, 20 mM) ištirpinamas 1N natrio hidrokside (160 ml) . Po to pridedama vario acetato (4,6 g, 23 mM) ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Atšaldžius iki 50°C, susidaręs vario sulfidas nufiltruojamas. Filtratas parūgštinamas acto rūgštimi iki pH 5,0. Gautas produktas nufiltruojamas 25°C temperatūroje, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Tokiu būdu buvo išskiriama 3,16 g (96%) norimo junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra >300°C.
[0068] 13C-BMR (N NaOD) 5 m,d. : 170,7; 163,6; 154,0; 141,4;
[0069] 120,0; 32,2.
[0070] C6H7N50 apskaičiuota, %: C 43,63, H 4,27, N 42,41.
[0071] 9-Etilguaninas gautas panašiu būdu iš l-etil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra >300°C.
[0072] C7H9N50. 1/4 H20 apskaičiuota, %: C 45, 77, H 5,21, N
[0073] 38,13.
[0074] 9-(1-Propil)guaninas gautas panašiu būdu iš 1-(1-propil)-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra >300°C.
[0075] 13C-BMR (DMSO-d6) 5 m.d.: 156,8; 153,3; 151,0; 137,4;
[0076] 116,5; 44,2; 22,7; 10,8.
[0077] C8HnN50 apskaičiuota, %: C 49,73, H 5,74, N 36,25
[0078] 9-Benzilguaninas gautas panašiu būdu iš l-benzil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 305-308°C.
[0079] 13C-BMR (DMSO-d5) 5 m.d. : 157,0; 153,8; 151,2; 137,6;
[0080] 137,3; 128,7; 127,6; 127,2;
[0081] 116,6; 45,9.
[0082] C12HnN50 apskaičiuota, %: C 59, 74, H 4,59, N 29,03
[0083] Į vario sulfato (7,0 g, 44 mM) suspensiją 6 N natrio hidrokside (80 ml) pridedama l-[ (2-hidroksietoksi) metil] -5- (tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamido (10,0 g, 38,6 mM) ir vykdoma reakcija maišant kambario temperatūroje 4 valandas. Skysčių chromatografu nustatyta 100% išeiga. Nufiltravus, d, gautą filtratą pridedama 50%-nės acto rūgšties tirpalo (80 ml) vandenyje. Trumpai pamaišius, mišinys atšaldomas iki 5°C. Gautas produktas nufiltruojamas ir iškristalinamas iš vandens, apdorojant su aktyvuota anglimi. Šitokiu būdu išskiriama 7,8 g (85%) 9-[ (2-hidoksietoksi) metil] guanino, 3/4 H20 (Acikloviro) baltų miltelių pavidalu. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu nustatytas junginio >99% švarumas, lydymosi temperatūra 250°C (skilimas).
[0084] 13C-BMR(DMSO-d6)5 m.d. : 156,8; 153,8; 151,4; 137,8;
[0085] 116,5; 72,1; 70,4 ir 59,9.
[0086] C8H11N503.3/4 H20 apskaičiuota, %: C 40, 39, H 5,28, N
[0087] 29, 34
[0088] l-[ (2-Hidroksietoksi)metil] -5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas (1,30 g, 5,0 mM) sudedamas i, vario acetato suspensiją. H20 (1,15 g, 5,75 mM) 1 N natrio hidrokside (60 ml) ir maišant vykdoma reakcija 30 minučių. Skysčių chromatografu nustatyta 100% išeiga. Nufiltravus, i, gautą filtratą pridedama acto rūgšties (5 ml) ir po to, pridėjus aktyvuotos anglies, pašildoma. Anglis nufiltruojama, ir medžiaga atšaldoma iki 5°C. Susidaręs produktas nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu buvo išskiriama 0,92 g (77%) 9-[ (2-hidroksietoksi) metil] guanino, 3/4 H20 baltų miltelių pavidalu. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu buvo nustatytas junginio švarumas >99%.
[0089] Toliau lentelėje yra parodyta įvairios sunkiųjų metalų druskos ir įvairūs natrio hidroksido kiekiai, kuriuos galima panaudoti šiame būde pagal 5 pavyzdi,.
[0090] l-[ (2-Hidroksietoksi)metil] 5- Me+( + )
[0091] (tiokarbamoil) amino-lH-imidazol- ------- Acikloviras 4-karboksamidas NaOH
[0092]
[0093] Į vario sulfato (0,32 g, 2,3 mM) suspensiją 3 N vario hidrokside (8 ml) buvo pridedama l-[ 1,3-dihidroksi-(2-propiloksi)metil] -5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamido (0,58 g, 2,0 mM) ir virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Skysčių chromatografu buvo nustatyta 100% išeiga. Nufiltravus, i, filtratą pridedama 33% vandeninio acto rūgšties tirpalo (6 ml) ir vėl virinama ir tuo pačiu metu apdorojama su aktyvuota anglimi. Aktyvuota anglis nufiltruojama, ir
[0094] gautas tirpalas atšaldomas iki 5°C. Nufiltravus, praplovus vandeniu ir išdžiovinus, gaunama 0,33 g (61%) 9-[ 1, 3-dihidroksi-(2-propiloksi) metil] guanino • 3/4 H20, baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 245°C (skilimas).
[0095] 13C-BMR (DMSO-d6)5 m.d. : 157,0; 153,9; 151,3; 137,6;
[0096] 116,3; 79,9; 71,4; 60,8.
[0097] 26,06
[0098] 9-(3-D-ribofuranozil guaninas (guanozinas)
[0099] g, 20 mM) kambario temperatūroje maišomi (40 ml) 1 valandą DMF tirpale. Tirpiklis pašalinamas vakuume. Gauta liekana ištirpinama metanolyje (160 ml) ir pridedama kalio karbonato (1,6 g, 11,6 mM) tirpalo vandenyje (8 ml), po to gautas mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridedama acto rūgšties iki pH 6,0. Reakcijos mišinys išgarinamas vakuume, o liekana perkristalinama iš etanolio. Šitokiu būdu buvo išgaunama 5,0 g gryno 1-( P-D-ribofuranozil)-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazolo-4-karboksamido. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu nustatytas junginio švarumas 65% (likusią 35% dali, daugiausia sudarė kalio acetatas).
[0100] Nevalytas 1- ( P-D-ribofuranozil)-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazolo-4-karboksamidas (5,0 g) pridedamas i vario sulfato (2,9 g, 18 mM) suspensiją 3 N natrio hidrokside (60 ml) ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Nufiltravus, į filtratą pridedama 33% vandeninio acto rūgšties tirpalo (30 ml) ir jis vėl virinamas kartu su pridėta aktyvuota anglimi. Anglis nufiltruojama, ir gautas tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros, paliekant ji, per naktį. Nufiltravus, praplovus vandeniu ir išdžiovinus, buvo gaunama 2,0 g (65%) 9-(3-D-ribofuranozilguanino. H20 (guanozinas.H20) baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 250°C (skilimas). Gautas produktas turėjo tokias pat fizikines savybes kaip ir autentiškasis guanozino, H20 pavyzdys.
[0101] 9- (1-propil)guaninas
[0102] 1-(1-Propil)-5-tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas (1,14 g, 5,5 mM) ir natrio volframatas ištirpinami 1 N natrio hidrokside (50 ml) 0°C temperatūroje. Po to per 30 minučių laikotarpi, 0-10°C temperatūroje sulašinama 35% vandenilio peroksido (1,8 ml, 20mM), praskiesto vandeniu (5 ml) . Po maišymo ledo vonioje 1 valandą, pridedama acto rūgšties iki pH 5,0. Susidaręs produktas nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu buvo gaunama 0,41 g (42%) pagrindinio junginio baltų miltelių pavidalu. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu buvo nustatytas tokio junginio švarumas >98%. Gauto produkto fizikinės savybės buvo tokios pat kaip ir produkto, aprašyto 3 pavyzdyje.
[0103] 9-Benzilguaninas l-Benzil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas (2,75 g, 10,0 ml) ir natrio volframatas (0,1 g) suspenduojami 6 N natrio hidrokside (20 ml) 5°C temperatūroje. Po to 5°C temperatūroje per 30 minučių lašais pridedama 35% vandenilio peroksido (4,0 ml, 44 mM). Į gautą reakcijos mišinį pridedama vandens (60 ml). Po maišymo 1 valandą ledo vonioje, parūgštinama druskos rūgštimi iki pH 5,0. Susidaręs produktas nufiltruojamas, perplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu buvo gaunama 1,30 g (54%) pagrindinio junginio baltų miltelių pavidalu. Tokio junginio švarumas pagal analizes skysčių chromatografu, buvo 98%. Gauto produkto fizikinės sąvybės buvo tokios pat kaip ir produkto pagal 4 pavyzdi,.
[0104] 9-Metilguaninas gaunamas panašiu būdu iš l-metil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamido.
[0105] Gauto produkto sąvybės buvo tokios pat kaip ir produkto pagal 1 pavyzdi,.
[0106] 11 pavyzdys
[0107] 9-Etilguaninas gaunamas panašiu būdu iš l-etil-5-(tiokarbamoil)amino-l-imidazol-4-karboksamido. Gauto produkto savybės buvo tokios pat kaip ir produkto pagal 2 pavyzdį.
[0108] l-[ (2-Hidroksietoksi)metil] -5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas (2,59 g, 10,0 mM) ir natrio volframatas (0,05 g) ištirpinami 6 N natrio hidrokside (20 ml) 5°C temperatūroje. Po to per 15 minučių 5°-15°C temperatūroje sulašinama 35% vandenilio peroksido (4,0 ml, 44 mM). Po 15 minučių maišymo skysčių chromatografu nustatyta pagrindinio junginio išeiga 59%. Reakcijos mišinys parūgštinamas 25% acto rūgšties tirpalu vandenyje iki pH 5,5. Gautas produktas nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu buvo gaunama 1,13 g (50%) pagrindinio junginio baltų miltelių pavidalu. Tokio junginio švarumas pagal aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografo parodymus buvo nustatytas 97%. Produkto fizikinės sąvybės buvo tokios pat kaip ir produkto pagal 5 pavyzdi,.
1. 9-Pakeistų guanino darinių, bendros formulės
2. Būdas pagal la) punktą, besiskiriantis tuo, kad sunkiojo metalo druska yra vario druska.
3. Būdas pagal lb) punktą, besiskiriantis tuo, kad peroksido junginys yra vandenilio peroksidas, ir reakcija geriausiai vyksta naudojant volframato jonus kaip katalizatorių.
4. Tarpiniai junginiai, naudojami guanino junginių bendros formulės I gavimui pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra 1-pakeisti 5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidai formulės III