[LT] Šis išradimas siejamas su iki šiol nežinomais 3-pakeistais 1,2,3,4- oksatriazol-5-imino junginiais, kurie, kaip buvo parodyta, yra biologiškai aktyvūs ir todėl tinka širdies indų susirgimams (trombozėms), krūtinės anginai bei astmai gydyti, ir su būdu jiems gauti bei paruošti šių junginių turintiems farmaciniams preparatams.
[EN]
[0001] Šis išradimas siejamas su iki šiol nežinomais 3-pakeistais 1,2,3,4-oksatriazol-5-imino junginiais, kurie yra biologiškai aktyvūs ir todėl tinka širdies indų susirgimams (trombozėms ir astmai), gydyti, ir su būdu jiems gauti bei paruošti šiuos junginius turinčius farmacinius preparatus.
[0002] N.G. Finnegan ir kt. , J. Org. Chem., 30, p. 567-575
[0003] (1965) aprašo 3-cikloheksil-l,2, 3,4-oksatriazol-5-imino hidrochloridą, tačiau neužsimenama apie joki, šio junginio biologinį aktyvumą.
[0004] K. Masuda ir kt., Chem. Pharm. Bull., 19 (3), p. 559-563 (1971) aprašo 3-aril-l,2,3, 4-oksatriazol-5-imino junginius ir jų acilo darinius, kuriuose acilo grupė gali būti monopakeista metilu arba halogenu. Nors šie junginiai buvo sintezuoti, tikintis atrasti naujus hipotenzinius agentus, neaprašomas joks šių junginių biologinis aktyvumas. C. Christophersen ir kt., Actą Chemica Scandinavica, 25, p. 625-630 (1971) aprašo 3-pakeistus 1,2,3,4-oksatriazol-5-imino junginius, kuriuose 3-pakaitu gali būti propilas arba fenilas arba cikloheksilas. Tačiau šių junginių biologinis aktyvumas neaprašytas.
[0005] Hanley ir kt., J.C.S. Perkin Trans I, 736-740 (1979) aprašo 3-aril-l, 2, 3, 4-oksatriazol-5-imino junginius, kuriuose arilo grupė gali būti monopakeista metilu arba halogenu. Tačiau šių junginių biologinis aktyvumas neaprašytas.
[0006] Japonijos patentuose Nr. 20904/70 ir Nr. 21102/70 aprašomos 3-pakeisto 1,2,3,4-oksatriazol-5-imino druskos ir jų acilo dariniai, kuriuose 3-pakaitas gali būti arilas, pasirinktinai pakeistas chloridu arba metilu. Nurodoma, kad šie junginiai pasižymi vazodepresiniu aktyvumu.
[0007] Didžiojoje Britanijoje paskelbtoje paraiškoje Nr. 2 015 878 aprašyti 3-fenil-l, 2,3,4-oksatriazol-5-imino junginiai, kurie, kaip nustatyta, pasižymi pesticidiniu ir/arba tovicidiniu ir/arba herbicidiniu aktyvumu.
[0008] JAV patento Nr. 4,239,355 aprašyme charakterizuoti anhidro-5-imino-l,2,3,4-oksatriazolonio hidroksidai, kurių struktūra panaši i, šiame išradime aprašytų junginių struktūrą. Tačiau šiame patento aprašyme tik paminima, kad gauti junginiai gali tikti vėžiui gydyti.
[0009] Be to junginiai, kurių struktūra panaši j, šio išradimo junginių struktūrą, žinomi iš J.C.S. Perkin Trans I, 747-751 (1979) publikacijos. Tačiau čia nieko nekalbama apie šių junginių biologini, aktyvumą.
[0010] Šis išradimas siejamas su iki šiol nežinomais 3-pakeistais 1,2,3,4-oksatriazol-5-imino junginiais, aprašomais bendra formule I, ir jų druskomis su rūgštimis
[0011]
[0012] kurioje X yra -C(0)-, -C(0)0-, C(0)NH-, S(0)2 arba tiesioginis ryšys, Y yra alkileno grupė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba tiesioginis ryšys, Q yra alkilo, cikloalkilo, alkoksi arba fenilo, piridilo, furanilo, tienilo arba pirazinilo grupė, kuri gali būti pasirinktinai pakeista Z, kur Z - alkilo arba alkoksi grupės, turinčios nuo 1 iki 3 anglies atomų, halogeną, hidroksi, aciloksi, trifluormetilo, nitro, ciano ar alkilsulfonilo grupes, o m - skaičius, nuo 1 iki 3. Be to, kai X yra -C(0)- arba -C(0)NH-, Y yra tiesioginis ryšys, o Q yra pakeistas fenilas, Z gali reikšti strukturą I, kurioje R 2 turi tą pačią reikšmę X, Y ir Q atžvilgiu su sąlyga, kad nėra vandenilis, alkilo, benzoilo, trifluoracetilo arba pasirinktinai pakeista fenilo grupė, kai R1 yra metilas arba chloras ir n=l, ir R nėra vandenilis arba pasirinktinai pakeista fenilo grupė, kai R1 yra nitro arba alkoksi grupės, fluoras arba bromas ir n=l.
[0013] Šie junginiai skiriasi nuo iki šiol žinomų junginių chemine struktūra, nes jie turi kitą pakeistą grupę oksatriazolo žiedo 3 pozicijoje ir/arba 5 pozicijoje. Jie skiriasi nuo junginių, aprašytų anksčiau minėtuose patentuose biologiniu aktyvumu, nes jie inhibuoja trombocitų agregaciją ir atpalaiduoja trachėją.
[0014] Taigi šis išradimas taip pat siejamas su farmaciniu preparatu, kuriame aktyvus komponentas yra formule I aprašytas junginys, derinamas su farmaciniu požiūriu priimtinu nešikliu arba skiedikliu.
[0015] Pirmenybė pagal išradimą teikiama junginiams, aprašomiems bendra formule I, kuriuose n yra nuo 2 iki 4 .
[0016] Bendroje formulėje II Q pirmiausiai reiškia alkilo ir alkoksi grupes, turinčias nuo 1 iki 6 anglies atomų.
[0017] Išradime aprašyti junginiai gali sudaryti druskas su organinėmis arba neorganinėmis rūgštimis. Šiam tikslui tinkamos rūgštys yra, pavyzdžiui, vandenilio chloridas, vandenilio bromidas, fosforo rūgštis, azoto rūgštis, sieros rūgštis, oksalo rūgštis, pieno rūgštis, vyno rūgštis, acto rūgštis, salicilo rūgštis, benzoinė rūgštis, skruzdžių rūgštis, propiono rūgštis, pivalo rūgštis, malono rūgštis, gintaro .rūgštis, pimelo rūgštis, fumaro rūgštis, maleino rūgštis, obuolių rūgštis, sulfamino rūgštis, fenilpropiono rūgštis, glukono rūgštis, askorbino rūgštis, izonikotino rūgštis, metansulfoninė rūgštis, p-toluensulfoninė rūgštis, citrinos rūgštis arba adipino rūgštis.
[0018] Be to šis išradimas siejamas su 3-pakeistų 1,2,3,4-oksatriazol-5-imino junginių, turinčių bendrą formulę I, ir šių junginių druskų su rūgštimis gamybos procesu, kuri, charakterizuoja
[0019] a) 1-ariltiosemikarbazido darinio, turinčio bendrą formulę III,
[0020] kurioje X yra tiesioginis ryšys, o Y ir Q-(Z)m turi tą pačią reikšmę, kaip ir formulėje I, žiedo uždarymas, paveikus ji alkilo nitritu, turinčiu nuo 1 iki 6 anglies atomų, arba šarminio metalo nitritu rūgštinėse sąlygose maždaug 0-10°C temperatūroje. Po to susidariusi rūgštis gali būti pasirinktinai paversta i, laisvą junginį ir, pageidaujant, acilinama.
[0021] Būdas, naudojantis alkilnitritą, turintį nuo 1 iki 6 anglies atomų, yra naujas, ir jam teikiama pirmenybė gaminant junginius pagal ši, išradimą, nes taip gaunama geresnė kiekybinė išeiga.
[0022] Šio išradimo aprašytame procese kaip alkilnitritą, turintį nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausiai naudoti etilo nitritą, o kaip šarminio metalo nitritą - natrio nitritą.
[0023] Žinoma, kad 1,4, pozicijose pakeistus tiosemikarbazidus galima ciklinti su nitritine rūgštimi (natrio nitritas ir rūgštis) ir gauti 3-pakeistus 1,2,3,4-oksatriazol-5-iminus. Nurodoma, kad reakcijos išeiga yra nuo 18 iki 57%.
[0024] Vieno 1-aril-tiosemikarbazido ekvivalento reakcijai su alkilnitritu, turinčiu nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausiai imti nuo 2 iki 2,5 ekvivalento alkilnitrito tam tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip alkilo alkoholyje, turinčiame nuo 1 iki 6 anglies atomų. Gaunama 3-aril-pakeista 1, 2, 3, 4-oksatriazol-5-imino druska su gana gera išeiga. Nufiltravus iškritusią sierą ir išgarinus tirpiklį, produktas, jei reikia, perkristalinamas iš, tarkim, alkilo alkoholio, turinčio nuo 1 iki 6 anglies atomų, acetonitrilo arba nitrometano. Taip gauto gryno produkto išeiga paprastai būna nuo 60 iki 95%.
[0025] Kaip alkilo alkoholį, turintį nuo 1 iki 6 anglies atomų, geriausiai naudoti metanolį arba etanolį.
[0026] Acilintiems junginiams gauti pagal šį išradimą 3-aril-1,2,3,4-oksatriazol-5-imino hidrochloridas ištirpinamas dvifazėje sistemoje iš vandens ir halogeninto angliavandenilio, geriausiai metileno chlorido, ir į mišinį pridedama bazės, tarkim natrio vandenilio karbonato, kiekis, ekvivalentiškas reakcijai, ir acilinimo agentas. Galutinis produktas gaunamas, išgarinus organinę fazę. Jį galima perkristalinti iš alkilo alkoholio, turinčio nuo 1 iki 6 anglies atomų, arba iš acetonitrilo. Šių junginių išeiga paprastai yra nuo 50 iki 95%. Be to acilintųs junginius galima gauti ir žinomu būdu, paveikus 3-aril-l,2,3, 4-oksatriazol-5-imino junginius acilinimo agentu piridine.
[0027] Tinkami acilinimo agentai yra, pavyzdžiui: halogeno ir skruzdžių rūgšties esteriai, rūgštūs chloridai, anhidritai, O-alkilo ir O-arilo esteriai, alkilo ir arilo izocianatai, alkilo ir arilo izotiocianatai.
[0028] 3-aril-l,2,3,4-oksatriazol-5-iminų 5-iminoalkilinti dariniai pagal šį išradimą geriausiai gaunami iš 1-aril-4-pakeistų-tiosemikarbazidų šiame išradime aprašytu būdu, kaip tirpiklį naudojant C1-C6-alkilo alkoholį, geriausiai metanolį arba etanolį. Šių junginių išeiga paprastai būna nuo 80 iki 90%.
[0029] Druskos su rūgštimis paprastai gaunamos iš junginių, aprašytų formule I, kur R2 yra H, arilas, alkilas arba cikloalkilas. Laisvi junginiai iš druskų su rūgštimis gaunami žinomu būdu, tarkim ištirpinus arba suspendavus jas vandenyje, ir po to veikiant baze, pavyzdžiui natrio hidro karbonatu, iki šarminės reakcijos (geriausiai iki pH 8-9,5).
[0030] Reikalingi pradiniai junginiai, aprašyti formule III, gali būti gaunami žinomu būdu. Pradiniai junginiai, aprašyti formule III, kur R3 yra H, gali būti gaunami, veikiant pakeistą arilhidrazino hidrochloridą šarminiu tiocianatu arba amonio tiocianatu tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui alkoholyje arba vandenyne nuo 6 iki 18 valandų su grįžtamu šaldytuvu, kaip aprašė Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie E4" , p. 513. Pradiniai junginiai, aprašyti formule III, kur R" yra alkilas arba arilas, irgi gali būti gaunami žinomu būdu, veikiant arilo hidraziną alkilo arba arilo tiocianatu tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui eteryje, metanolyje, etanolyje, benzole ar toluole, kaip aprašė Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie E4" , p. 50 6.
[0031] 1-( 3- chlor- 2- metilfenil) tiosemikarbazido sintezė
[0032] 19,3 g (0,1 molio) 3-chlor-2-metilfenilhidrazino hidrochlorido ištirpinta 200 ml absoliutaus etanolio. Tada i, tirpalą pridėta 11,64 g (0,12 molio) kalio tiocianato ir mišinys kaitintas i S valandų su grįžtamu šaldytuvu. Po to mišinys atšaldytas ir, daliai produkto iškritus į nuosėdas, išgarintas rotaciniame garintuve. Produktas perkristalintas iš 200 mi vandens ir 250 ml metanolio, nufiltruotas ir gerai perplautas vandeniu.
[0033] Apskaičiuota, %: C 44,54, H 4,67, N 19,48, S 14,86 Nustatyta, %: C 44,22, H 4,58, N 19,60, S 14,67
[0034] 5 9,33 (pl s, 1H, NH), 5 7,80 (pl s, 1H, NH), 5 7,72 (pl s, 1H, NH), 5 7,52 (pl s, 1H, NH), 5 6,80 (m, 3H, ArH), 5 2,18 (s, 3H, CH3) .
[0035] 1-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 4-( 1- metilpropil) tiosemikarbazido sintezė
[0036] Į 1,56 g (10 mmolių) 3-chlor-2-metilfenilhidrazino, ištirpinto 120 ml tolueno, pridėta 1,44 g (10 mmolių) antrinio butilo izotiocianato ir mišinys kaitintas 2 valandas su grįžtamu šaldytuvu, o po to išgarintas. Liekana sumaišyta su nedideliu kiekiu heksano, nufiltruota ir išdžiovinta.
[0037] Apsk., %: C 53,02, H 6,67, N 15,46, S 11,79, Cl 13,04 Nust., %: C 53,22, H 6,33, N 15,52, 5 11,84, Cl 13,02
[0038] 5 7, 48 (s, 1H, NH) , 5 6, 94 (m, 3H, ArH), 5 6,90 (pl s, 1H, NH), 5 5,92 (s, 1H, NH), 5 4,40 (m, 1H, CH), 8 2,60 (s, 3H, CH3), 5 1,54 (m, 2H, CH2) , 5 1,18 (d, 3H, CH3) , 5 0,88 (t, 3H, CH3) . 1 pavyzdys
[0039] 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5- imino hidrochloridas
[0040] 8,6 g (40" mmolių) 1-(3-chlor-2-metilfenil)tiosemikarbazido ištirpinta 100 mi metanolio ir 5 ml 37% druskos rūgšties maišant kambario temperatūroje. Miširys atšaldytas iki 0-5"C ledo vonioje ir tada mažais kiekiais per maždaug 5 minutes pridėta 6,3 g (7 ml) etilo nitrito. Mišinys patamsėjo dėl išsiskiriančių azoto oksido garų, bet po keletos minučių vėl pasidarė šviesus, ir tuo pat metu iškrito sieros nuosėdos. Mišinys maišytas 10 min., po to pridėta dar 0,9 g (1 ml) etilo nitrito. Tada reakcijos mišinys paliktas maišant 20 min., siera nufiltruota, o filtratas išgarintas rotaciniame garintuve (vonios temperatūra 30 C) . Esant reikalui, mišinys buvo dehidruoj amas garinimo metu su toluenu-etanoliu. Kristalai sumaišyti su dietilo eteriu, nufiltruoti ir perplauti mažu kiekiu dietilo eterio.
[0041] IR: 1700 cm1
[0042] Apskaičiuota, %: C 38,19, H 3,41, N 22,28, Cl 28,18 Nustatyta, %: C 38,07, H 3,19, N 22,30, Cl 28,58
[0043] 7,52 (m, 3H, ArH) , 5 2,38 (s, 3H, CH3)
[0044] Tokiu pat būdu, kaip aprašyta 1 pavyzdyje, buvo sintezuoti junginiai, pateikti 1 lentelėje.
[0045] 29 pavyzdys
[0046] 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5- iminas
[0047] 1,23 g (5 milimoliai) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2,3, 4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido, pagaminto 1 pavyzdyje, ištirpinta dvifazėje sistemoje, sudarytoje iš 30 ml vandens ir 10 ml dichlormetano. Mišinys ledo vonioje atšaldytas iki 5°C, o po to atsargiai mažomis porcijomis pridėta 0,84 g (10 milimolių) natrio hidro karbonato. Pasibaigus anglies dioksido išsiskyrimui, mišinys energingai maišytas maždaug 10 min., tada organinė fazė atskirta ir išgarinta.
[0048] Apskaičiuota, %: C 45,62, H 3,35, N 26,60, C1 16,83 Nustatyta, %: C 45,95, H 3,35, N 26,30, C1 17,27
[0049] 30 pavyzdys
[0050] 3-( 3- trifluormetilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5-( N- 3-trifluormetilbenzilkarbonil) iminas
[0051] 2,26 g (10 milimolių) 3-(3-trifluormetilfenil)-1,2,3, 4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido, pagaminto 3 pavyzdyje, ištirpinta 45 ml vandens, tada atsargiai, mažomis porcijomis pridėta 1,68 g (20 milimolių) natrio hidro karbonato. Po to ant išsikristalinusios laisvos bazės užpilta 20 ml dichlormetano ir mišinys atšaldytas iki 5°C ledo vonioje. Tada i, mišinį, energingai maišant, pridėta 2,23 g (10 milimolių) 3-trifluormetil-benzilkarboksilinės rūgšties chlorido. Mišinys maišytas 45 min., po to organinė fazė atskirta ir 2 kartus perplauta 30 ml vandens. Metileno chloridas išgarintas rotaciniame garintuve, gauta medžiaga rūpestingai išmaišyta su dietilo eteriu, nufiltruota ir išdžiovinta.
[0052] IR: 1655 cm 1, 1620-1590 cm 1, 1350-1320 cm1.
[0053] 5 8, 02 (m, 8H, ArH) , 5 3, 88 (s, 2H, CH2)
[0054] Tokiu pat būdu, kaip aprašyta 30 pavyzdyje, buvo sintezuoti junginiai, pateikti 2 lentelėje.
[0055] 46 pavyzdys
[0056] 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5-( N- 2- p-irazinoil) iminas
[0057] 2,47 g (10 milimolių) 3-(3-chloro-2-metilfenil)-1,2,3, 4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido, pagaminto 1 pavyzdyje, ištirpinta 30 ml vandens, tada maišant pridėta 2,1 g (25 milimoliai) natrio vandenilio karbonato. Pasibaigus anglies dioksido išsiskyrimui užpilta 30 ml dichlormetano, kuriame iškritusios nuosėdos ištirpo. Tada i mišinį pridėta 2,21 g (10 milimolių) pirazin-2-karboksilinės rūgšties N-hidroksisukcinimido esterio. Mišinys energingai maišytas 16 valandų, o po to atskirta metileno chlorido fazė. Ši fazė du kartus perplauta 30 ml vandens ir išgarinta. Medžiaga sumaišyta su mažu kiekiu dietilo eterio ir nufiltruota.
[0058] Lydymosi temperatūra 111-112°C
[0059] Apskaičiuota, %: C 49,30, H 2,86, N 26,54, C1 11,19 Nustatyta, %: C 49,10, H 2,89, N 26,37, Cl 11,40
[0060] 8 9,26 (d, 1H, J = 1,5 Hz, ArH), 5 8,56 (d, 1H, J = 2,5 Hz, ArH), 5 8, 39 (dd, 1H, J = 1,5 Hz ir J = 2,5 Hz, ArH), 5 7,21 (m, 3H, ArH), 8 2,58 (s, 3H, CH3) . 47 pavyzdys
[0061] 3-( 2- chlor- 3- chlorfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5- ( N-fenilkarbamoil) iminas
[0062] 2,31 g (10 milimolių) 3-(2-chloro-3-chlorfenil)-1,2, 3,4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido, pagaminto 21 pavyzdyje, ištirpinta 30 ml vandens, tada pridėta 0,9 g (10,7 milimolio) natrio vandenilio karbonato. Pasibaigus anglies dioksido išsiskyrimui užpilta 30 ml dichlormetano ir pridėta 1,2 g (10 milimolių) fenilizociznzto 5 mililitruose dichlormetano. Mišinys energingai maišytas 30 minučių kambario temperatūroje. Produktas dalinai iškrito į nuosėdas. Tada, papildomai pridėjus 50 ml dichlormetano ir 30 ml vandens, fazės atsiskyrė. Dichlormetano fazė perplauta 50 ml vandens ir išgarinta. Medžiaga perkristalinta iš absoliutaus etanolio.
[0063] Apskaičiuota, %: C 48,02, H 2,59, N 20,01, C1 20,25 Nustatyta, %: C 48,06, H 2,67, N 19,68, C1 20,17
[0064] 8 6, 69 (m, 3H, ArH) , 5 7,58 (br s, 1H, NH) , 5 7,19 (m, 5H, ArH).
[0065] 47a pavyzdys
[0066] 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5-( N- 3- 4-dimetoksifeniletilkarbamoil) iminas
[0067] 2,47 g (10 milimolių) 3-(3-chloro-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido, pagaminto 1 pavyzdyje, ištirpinta 30 ml vandens, tada pridėta 0,9 g (10,7 milimolio) natrio vandenilio karbonato. Pasibaigus anglies dioksido išsiskyrimui užpilta 30 ml dichlormetano ir pridėta 2,1 g (10 milimolių) homoveratrilizociznzto 5 mililitruose dichlormetano. Mišinys energingai maišytas 30 minučių kambario temperatūroje, o po to fazės atskirtos. Metileno chlorido fazė perplauta vandeniu, nufiltruota ir išgarinta. Medžiaga perplauta dietilo eteriu.
[0068] Išeiga: 3,60 g = 86,12%
[0069] IR: 1660 cm"1 (N"-CO-NH) ; 1260, 1030 cm"1 (OCH3)
[0070] 48 pavyzdys 3-( 4- chlor- 2- metilfenil) - 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5-( N- 4-piridinoil) iminas
[0071] 0,90 g (5 milimoliai) izonikotino rūgšties chlorido pridėta i ledu šaldomą 1,24 g (5 milimoliai) 3 — (4 — chlor-2-metilfenil)-1,2,3,4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido, emulsiją 15 ml piridino, pagamintą 13 pavyzdyj e.
[0072] Mišinys maišytas kambario temperatūroje 1 valandą, po to pridėta 20 ml vandens (išsiskiria šiluma). Mišinys atšaldytas ledu, ir medžiaga nufiltruota. Po to medžiaga gerai perplauta vandeniu ir eteriu.
[0073] Išeiga: 1,35 g = 85,52%
[0074] Apskaičiuota, %: C 53,36, H 3,20, N 22,13, C1 11,23 Nustatyta, %: C 53,26, H 3,19, N 22,18, C1
[0075] 5 8,77 (dd, 2H, PyrH, J = 6 Hz, J = 1,5 Hz), 5 7,99 (dd, 2H, PyrH, H = 6 Hz, J = 1,5 Hz), 5 7, 77 (d, 1H, ArH, J = 9 Hz), 6 7,81 (d, 1H, ArH, J = 2 Hz) , 5 7,71
[0076] Tokiu pat būdu, kaip aprašyta 48 pavyzdyje, buvo sintezuoti junginiai, pateikti 3 lentelėje.
[0077] 60 pavyzdys
[0078] 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- l, 2, 3, 4- oksatriazol- 5-( N- l-metilpropil) imino hidrochloridas
[0079] 1,5 g (20 milimolių) etilo nitrito pridėta lašais per 5 minutes i ledu šaldomą 2,16 g (8 milimoliai) 1 — (3— chlor-2-metilfenil)-4-(1-metilpropil)tiosemikarbazido
[0080] ir 2 ml 37% druskos rūgšties tirpalo 80 ml etanolio mišinį. Tuoj po to siera pradėjo kristi i, nuosėdas. Tada mišinys maišytas 1 valandą, siera nufiltruota ir mišinys išgarintas. Po to pridėta eterio (apie 50 ml) , ir medžiaga po truputi, pradėjo kristalintis. Kristalai nufiltruoti ir išdžiovinti.
[0081] Išeiga: 2,00 g = 93,73%
[0082] Elementų analizė: C12H15C1N40, HC1, 1/4 H20: Apskaičiuota, %: C 47,54, H 5,32, N 18,48, C1 23,48 Nustatyta, %: C 46,91, H 5,34, N 18,17, C1 23,45
[0083] 5 7, 84 (m, 3H, ArH) , 5 3,77 (m, 1H, CH), 5 1,69 (m, 2H, CH2), 5 1,33 (d, 3H, CH3), 5 0, 96 (t, 3H, CH3) .
[0084] Tokiu pat būdu, kaip aprašyta 60 pavyzdyje, buvo sintezuoti junginiai, pateikti 4 lentelėje.
[0085] 64 pavyzdys
[0086] 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5-( N- 3-metoksipropil) imino hidrochloridas
[0087] 1,15 g (4 milimoliai) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-4-(3-metoksipropil)tiosemikarbazido suspenduota 40 ml 96% etanolio ir 1 ml koncentruotos druskos rūgšties. Mišinys atšaldytas ledu ir i, ji, pridėta lašais 0,55 g (8 milimoliai) natrio nitrito, ištirpinto 2 ml vandens. Suspensija ištirpo ir po kiek laiko prasidėjo sieros kritimas i, nuosėdas. Tada mišinys vėl maišytas 1 valandą, o po to nufiltruotas. Mišinys išgarintas maksimalioje 30°C temperatūroje, o po to paeiliui pridėta 10 ml etanolio ir 50 ml eterio. Iškritusi i, nuosėdas medžiaga nufiltruota ir išdžiovinta.
[0088] IR (KBr) (cm-1): 3000-2700 (alifatinis) ; 1710 (C-N"-C, HCl) ; 1085 (OCH3) .
[0089] 64 pavyzdys
[0090] 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5-( N- 3-metoksipropil) imino hidrochloridas
[0091] 1,15 g (4 milimoliai) 1-(3-chlor-2-metilfenil)-4-(3-metoksipropil)tiosemikarbazido suspenduota 40 mililitrų 96% etanolio ir 1 ml koncentruotos druskos rūgšties.
[0092] Mišinys atšaldytas ledo vonioje ir i, jį lašais pridėta 0,55 g (8 milimoliai) natrio nitrito tirpalo 2 mililitruose vandens. Suspensija ištirpo, o po to pradėjo kristi sieros nuosėdos. Tada mišinys maišytas 1 valandą, o po to nufiltruotas. Mišinys išgarintas maksimalioje 30°C temperatūroje, o tada vienas po kito pridėta 10 ml etanolio ir 50 ml eterio. Medžiaga iškrito į nuosėdas. Gautas produktas nufiltruotas ir išdžiovintas.
[0093] IR (KBr) (cm-1): 3000-2700 (alifatinis) ; 1710 (C-N"-C, HC1) ; 1085 (OCH3) .
[0094] 65 pavyzdys
[0095] 3-( 4- metilsulfonilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5- imino hidrochloridas
[0096] 4,66 g (25 milimolių) 4-metilsulfonilfenil-hidrazino tirpalas 100 ml sauso tetrahidrofurano pridėtas 0°C temperatūroje į 1,32 g (12,5 milimolio) cianogeno bromido tirpalą 10 ml eterio. Šaltas mišinys maišytas 1 valandą, tada nufiltruotas ir perplautas sausu eteriu. Filtratas atšaldytas iki temperatūros nuo -20 iki - 40°C, o po to 45 minutes pūstas azoto oksidas.
[0097]
[0098] Tada i, mišinį pridėta etanolio-druskos rūgšties perteklius, ir mišinys maišytas 5°C temperatūroje 4 valandas. Susidarę kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš etanolio.
[0099] IR ir UV analizės rezultatai tokie patys, kaip ir 10 pavyzdyje gauto junginio.
[0100] 66 pavyzdys
[0101] 1, 2- bis( 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazolil-5- karbamoil) benzolas
[0102] 4,94 g (20 milimolių) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido, pagaminto 1 pavyzdyje, ištirpinta 60 mililitrų vandens, tada maišant pridėta 3,78 g (45 milimoliai) natrio vandenilio karbonato. Pasibaigus anglies dioksido išsiskyrimui, pridėta 60 ml dichlormetano. Iškritusi i, nuosėdas medžiaga ištirpo. Tada i, mišini, pridėta 2,13 g (10 milimolių) ftalilchlorido. Mišinys maišytas 45 min. kambario temperatūroje, o po to metileno chlorido fazė atskirta. Ji du kartus perplauta 60 ml vandens ir išgarinta. Medžiaga išmaišyta su mažu kiekiu dimetilo eterio ir nufiltruota.
[0103] Apskaičiuota, %: C 52,28, H 2,93, N 20,32, C1 12,86 Nustatyta, %: C 51,87, H 3,17, N 20,02, C1 12,55
[0104] 67 pavyzdys
[0105] 1, 4- bis( 3-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazolil-5- karbamoilamino) benzolas
[0106] 3,40 g (13,4 milimolių) 3-(3-chloro-2-metilfenil)-1,2,3,4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido, pagaminto 1 pavyzdyje, ištirpinta 50 mililitrų vandens, tada maišant pridėta 2,25 g (26,8 milimolio) natrio vandenilio karbonato. Pasibaigus anglies dioksido išsiskyrimui, pridėta 50 ml dichlormetano. Iškritusi į nuosėdas medžiaga ištirpo. ,Tada i, mišini, pridėta 1,1 g (6,9 milimolio) 1,4-fenilendiizocianato 20 ml metileno chlorido. Mišinys maišytas 60 min. kambario temperatūroje, o po to metileno chlorido fazė atskirta. Ši fazė du kartus perplauta 50 ml vandens ir išgarinta. Medžiaga išmaišyta su mažu kiekiu dimetilo eterio ir nufiltruota.
[0107] Apskaičiuota, %: C 49,53, H 3,12, N 24,10, C1 12,20 Nustatyta, %: 49,52, H 3,10, N 23,33, C1 12,50
[0108] 68 pavyzdys
[0109] 1-( 3- chlor- 2- metilfenil)- l, 2, 3, 4- oksatriazolil- 5-( N- l-adamantil) imino hidrochloridas
[0110] 5,1 g (14,6 milimolio) 1-(3-chloro-2-metilfenil)-4-(1-admantil)-tiosemikarbazido ištirpinta 1,5 1 metanolio ir 1,5 1 koncentruotos druskos rūgšties. Mišinys atšaldytas ledu ir i, ji, pridėta 1,26 ml (30 milimolių) etilo nitrito. Po to mišinys vėl maišytas 2 vai. kambario temperatūroje. Tada drumstas tirpalas nufiltruotas ir išgarintas. Medžiaga išsikristalino, pabuvusi keletą valandų dietilo eteryje su mažu etanolio priedu. Medžiaga nufiltruota ir perplauta eteriu.
[0111] IR: 2910 cm *, 2860 cm 1 (alifatinis) ; 1695 cm " (C-N-C, HC1)
[0112] 69 pavyzdys
[0113] 1-( 3- chlor- 2- metilfenil)- 1, 2, 3, 4- oksatriazolil- 5-( N- 3-hidroksifenilkarbamoil) iminas
[0114] 2,47 g (10 milimolių) 3-(3-chloro-2-metilfenil)-1,2,3,4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido, pagaminto 1 pavyzdyje, ištirpinta 30 mililitrų vandens, tada maišant pridėta 0,9 g (10,7 milimolio) natrio vandenilio karbonato. Pasibaigus anglies dioksido išsiskyrimui, intensyviai maišant pridėtas 3-hidroksi-
[0115] fenilizocianatas 30 ml toluolo. Mišinys toliau maišytas 30 min., ir tuo metu iškrito į nuosėdas geltona medžiaga. Medžiaga nufiltruota, du kartus perplauta etanoliu ir vieną kartą dietilo eteriu.
[0116] IR: 1630 cm"1 (N-CO-NH) , 1620 cm"1, 1210 cm"1 (Ar-OH)
[0117] Pagal šį išradimą gauti junginiai buvo išbandyti, kaip jie inhibuoja trombocitų (kraujo plokštelių) krešėjimą
[0118] (agregaciją), kuris yra pirmoji kraujo krešulių
[0119] (trombų) susidarymo fazė. Tokia inhibicija gali sukliudyti trombų susidarymą bei stabdyti naujų trombų atsiradimą, diagnozavus trombozę.
[0120] Inhibavimo aktyvumą galima pademonstruoti taip vadinamu agregometriniu bandymu, kuri, pirmą kartą aprašė Born (Nature (Lond.) 194, 927-929, 1962). Naudojamas citratu stabilizuotas (galutinė koncentracija 0,38% natrio citrato) venos kraujas, paimtas iš sveiko donoro, kuris ne mažiau kaip 8 paskutines dienas nenaudojo vaistų. Po menko centrifugavimo (160 x g 10 minučių) gaunamas PRP (kraujo plazma, turtinga trombocitais), kuri ištrau-kiama pipete. PPP (kraujo plazma, neturtinga trombocitais) gaunama po intensyvaus likusio kraujo centrifugavimo (3000 x g 10 minučių). Laidumas šviesai matuojamas agregometru (CHRONOLOG). PRP beveik nepraleidžia šviesos, o PPP praleidžia praktiškai visą šviesą. Magnetine maišykle maišoma 37°C temperatūros PRP dedama X agregometrą. Pridėjus agregaciją skatinančios medžiagos, PRP palaipsniui pradeda krešėti, ir tuo metu didėja jos laidumas šviesai. Pasibaigus krešėjimui (visiška agregacija), laidumas šviesai pasidaro toks pat, kaip ir PPP. Kaip agregaciją skatinanti medžiaga naudojamas adenozino difosfatas (ADP), nes ši medžiaga yra esminis biocheminio trombocitų agregacijos mechanizmo komponentas. Bandoma medžiaga 3 minutes inkubuojama agregometre 37°C temperatūroje magnetine maišykle maišomoje PRP. Tada pridedama nustatyta dozė adenozino difosfato (ADP) (nuo 2 iki 4 (J.M) , pozityviai sukelianti agregaciją. Kad būtų galima nustatyti agregacijos inhibavimo priklausomybę nuo medžiagos kiekio, bandymai atliekami su ne mažiau kaip trimis bandomos medžiagos koncentracijomis. Tiesinės regresinės analizės metodu (ant abscisės atidedamas kaip konstanta koncentracijos (įj.M) logaritmas, o ant ordinatės - inhibavimo procentas kaip kintamoji) kiekvienai bandomai medžiagai apskaičiuojama taip vadinama IC50 reikšmė (koncentracija, inhibuojanti agregaciją 50 %, palyginus su kontroline agregacija). Palyginimui buvo naudojamos tokios žinomos inhibuojančios medžiagos: nitroglicerinas (GTN), natrio nitroprusidas (NNP) ir SIN-1 (aktyvus molsidomino metabolitas).
[0121] Bandymų su aštuoniais pagal šį išradimą gautais junginiais ir trimis palyginimo medžiagomis pateikti 5 lentelėje.
[0122] 5 lentelėje pateikti duomenys rodo, kad pagal ši, išradimą gauti junginiai veikia gerokai geriau, negu geriausiai veikiančios palyginimo medžiagos. Nitroglicerinas šiame bandyme buvo neaktyvus.
[0123] 2. Kraujo trombocitų plasminogeno aktyvatoriaus inhibi-toriaus ( PAI) inhibavimas - ( fibrinolitinis aktyvumas)
[0124] Pagal ši, išradimą gauti junginiai buvo išbandyti, kaip jie inhibuoja plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorių
[0125] (PAI). Susiformavęs trombas yra sudarytas iš agreguotų trombocitų, surištų fibrinu. Organizmas turi fibrino-litinę sistemą, kuri palaiko normalias fiziologines sąlygas. Audinių plazminogeno aktyvatorius (t-PA) akty-vuoja endogenini, plazminogeną i, plazminą (fibrino-liziną, kuris yra proteolitinis enzimas, skaldantis fibriną) . Trombocituose yra enzimo PAI-1, inhibuojančio plazminogeno aktyvaciją i, plazminą, taigi ir fibrino skaldymą.
[0126] Bendra fibrinolitinės sistemos stimuliacija gali sukelti rimtą hemostatini, pašalinį poveiki, (kraujo-plūdi,) . Specifinis PAI-1 inhibavimas skatina fibri-nolizės aktyvumo padidėjimą tose vietose, kur yra daug trombocitų, o būtent taip yra trombuose. Tuo būdu gaunamas trombolitinis efektas.
[0127] PAI-1 inhibavimo demonstracijos metodą aprašė Lidbury ir kt. (Brit. J Pharmacol 101, 527-530, 1990). Žmogaus PRP, paruošta menko centrifugavimo būdu, kaip aprašyta anksčiau, tačiau žemoje temperatūroje (4°C). Inkubavus PRP (1 ml plastmasiniame mėgintuvėlyje) 37°C tempera-tūroje ir lengvai purtant, PAI-1 tampa aktyvus. Šis PAI-1 aktyvumas matuojamas spektrofotometriškai dviejų stadijų metodu su komercine aparatūra (Švedijos firmos BIOPOOL " Spectrolyse™/fibrin" komplektas).
[0128] PAI-1 aktyvumas kontroliniame PRP bandinyje ir PRP bandiniuose, inkubuotose su 6 pagal ši, išradimą gautais junginiais bei palyginama medžiaga natrio nitroprusidu (NNP) (po 50 (J.M kiekvieno, 60 minučių) pateiktas 6 lentelėje. Šioje lentelėje pateiktos ir PAI-1 inhibavimo dalys (procentais), palyginus su inhibavimu kontroliniuose bandiniuose. 6 lentelėje pateikti duomenys rodo, kad visi pagal ši, išradimą gauti junginiai yra aktyvūs PAI-1 išsiskyrimo iš trombocitų inhibitoriai. Jų galia yra panaši į natrio nitroprusido (NNP) galią.
[0129] Pagal šį išradimą gauti junginiai buvo išbandyti, kaip jie stimuliuoja guanilato ciklazę. NO (azoto monoksido) aktyvumas įvairiose ląstelėse (pavyzdžiui, trombocituose ir polimorfiniuose nukleariniuose leukocituose) pasireiškia per tirpaus enzimo guanilato ciklazės stimuliaciją. Stimuliacijos metu susidaro ciklinis guanozino monofosfatas (c-GMP). Visi pagal šį išradimą gauti junginiai yra NO donorai. Ciklinio guanozino monofosfato koncentracijos padidėjimas trombocituose sumažina jų agregacijos ir prikibimo prie kraujo indų sienelių gebą.
[0130] Guanilato ciklazės stimuliacijos demonstravimo metodą aprašė Axelsson ir Andersson (European J. Pharmacol. 88, 71-79, 1983) . Žmogaus trombocitai homogenizuojami ir centrifūguojami ledu šaldomoje terpėje. Guanilato ciklazės aktyvumas viršutiniame sluoksnyje, inkubavus ji, su bandoma medžiaga ir be jos 15 min. 37°C temperatūroje, nustatomas radioimuninio bandymo (RIA) metodu. Matavimo principas yra tai, kad pastovus guanozino trifosfato (GTP) kiekis, pridėtas kaip guanilato ciklazė, paverčiamas. cikliniu guanozino monofosfatu (c-GMP) ir nustatomas radioimuniniu bandymu.
[0131] Išbandyta 11 pagal ši, išradimą gautų junginių bei natrio nitroprusidas (NNP) ir SIN-1 (koncentracijos 0,01 (J.M, 0,1 (J.M, 1,0 jaM ir 10 |J.M) . Nustatyta visų medžiagų sąlygojama guanilato ciklazės aktyvumo stimuliacijos priklausomybė nuo dozės. 7 lentelėje parodyta 0,01 (iM ir 10 ĮJ.M koncentracijų sukeliama stimuliacija. Net ir labai mažos pagal ši, išradimą gautų junginių koncentracijos stimuliuoja guanilato ciklazės aktyvumą. Tokios pat mažos natrio nitroprusido (NNP) ir SIN-1 koncentracijos aktyvumo nestimuliuoj a.
[0132] Pagal ši, išradimą gauti junginiai buvo išbandyti, kaip jie atpalaiduoja susitraukusią trachėją. Kvėpavimo kanalų susitraukimas kartu su gleivėtos membranos patinimu yra lemiamas faktorius astmos atveju. Susitraukusių kvėpavimo kanalų atsipalaidavimas arba išsiplėtimas pataiso astmatinę būklę.
[0133] Susitraukusios trachėjos atpalaidavimo demonstracijos metodą aprašė Emmerson ir MacKay (J. Pharm. Pharmacol. 31, 798, 1979) . Naudojama izoliuota jūrų kiaulytės trachėja. Paruošus apvalią muskulatūrą turinčią atraižą, organas padalijamas i, dvi vienodo dydžio dalis. Abi trachėjos atraižos panardinamos i, atskiras voneles ir prijungiamos prie daviklio, fiksuojančio saviraštyje organo susitraukimą ir atsipalaidavimą. Abi trachėjos atraižos visą laiką panardintos 37°C temperatūros Krebso buferyje, per kuri, burbuliuojamas karrogenas (95% 02 ir 5% C02) . Kai maždaug po 3 valandų nusistovi pusiausvyra, bandomas organų jautrumas (kontraktilumas), pridėjus i vonią karbamilcholino a bolus (0,3 (iM) . Jei susitraukimas patenkinamas, organai perkeliami į Krebso buferį su tokia pat karbamilcholino koncentracija. Dabar organai visą laiką yra karbamilcholino aplinkoje, ir juos po truputį apima nuolatinis traukulys ("astma"). Bandomos medžiagos in bolus formoje pridedamos tiesiai į vonią su organu. Pasiekus maksimalų relaksacijos efektą, medžiagos pašalinamos (nuplaunamos), ir trachėjos atraižos grįžta į nuolatinio susitraukimo būklę. Kad būtų galima parodyti organo atsipalaidavimo priklausomybę nuo koncentracijos, bandymai atliekami bent su trimis skirtingomis koncentracijomis. Kiekvienai bandomai medžiagai tiesinės regresijos būdu (ant abscisės atidedamas kaip konstanta koncentracijos (Į-lM) logaritmas, o ant ordinatės - atpalaidavimo procentas kaip kintamoji) apskaičiuojama EC50 reikšmė
[0134] (koncentracija, atpalaiduojanti organą 50%, palyginus su didžiausiu atsipalaidavimu). Kaip palyginimo medžiagos naudoti natrio nitroprusiaas (NNP) ir SIN-1.
[0135]
[0136] Rezultatai su 8 junginiais, gautais pagal šį išradimą, ir dviem palyginimo medžiagomis pateikti 8 lentelėje.
[0137]
[0138] Buvo išbandyta pagal ši, išradimą gautų junginių geba padidinti ciklinio guanozino monofosfato (c-GMP) koncentraciją, inhibuoti leukotrieno B4 (LTB4) sintezę ir inhibuoti chemotaktini, polimorfinių nuklearinių leukocitų (PNM) judėjimą. Polimorfiniai nukleariniai leukocitai vaidina esmini, vaidmenį uždegimo proceso ląsteliniame mechanizme. Tokių ligų kaip astma atveju kvėpavimo takų gleivinė membrana nuo uždegimo patinsta, ir pasireiškia pastebima polimorfinių leukocitų infiltracija. Astmą ypač efektyviai gydo tokios medžiagos, kurios ne tik atpalaiduoja kvėpavimo takų muskulatūrą, bet ir slopina uždegimo procesą ląstelių fazėje, t.y. inhibuoja leukocitų funkciją. Leukocitų funkcijos inhibicijos demonstravimo metodą aprašė Moilanen ir kt. (Abstracts, 2nd International Symposium on Endothelium Derived Vsoactive Factors, Vasoactive, Basei, 1992) . Izoliuoti žmogaus PMN inkubuojami 37°C temperatūroje 10 min., o po to matuojama ciklinio guanozino monofosfato (c-GMP) koncentracija. Tada, nustačius FMLP (medžiaga, pritraukianti polimorfinius nuklearinius leukocitus, PMN) stimuliaciją Ca-jonoforu (A23187) ir chemotaksija (kontroliuojamu judėjimu), nustatoma LTB,, sintezė.
[0139] Buvo išbandyta trijų pagal ši, išradimą gautų junginių ir palyginimo medžiagos SIN- 1 geba stimuliuoti ciklinio guanozino monofosfato koncentraciją.
[0140] 9 lentelėje parodyta c-GMP ir PMN koncentracijos padidėjimo priklausomybė nuo dozės. Pagal ši išradimą gautų junginių geba yra didesnė, negu SIN-1.
[0141] Be to pagal ši, išradimą gauti junginiai inhibuoja leukotrieno B4 sintezę polimorfiniuose branduoliniuose leukocituose ir PMN chemotaksiją i FMLP. SIN-1 irai galėjo inhibuoti šias leukocitų funkcijas, tačiau tik tada, kai jo koncentracijos didesnės.
[0142] Fig. 1 parodyta, kaip du pagal ši, išradimą gauti junginiai inhibuoja chemotaksiją. Fig. 2 parodyta, kaip vienas pagal šį išradimą gautas junginys inhibuoja leukotrieno B4 sintezę, palyginus su c-GMP padidėjimu polimorfiniuose branduoliniuose leukocituose (PMN).
[0143] Atrodo, kad galimas ryšys tarp ciklinio guanozino monofosfato (c-GMP) koncentracijos padidėjimo, LTB4 sintezės sumažėjimo ir chemotaktinio PMN judėjimo.
[0144] Buvo atlikti du bandymai su vyriškos lyties žiurkėmis - "maksimalios toleruojamos dozės" (MTD) nustatymas ir bandymas su daugkartinėmis peroralinėmis dozėmis. Be to buvo atliktas LD50 intraveninis bandymas pelėms.
[0145] MTD bandymuose dešimčiai gyvulių savaitę laiko buvo duodama medžiagos dozė kartą per dieną. Tuo metu buvo registruojami klinikiniai ir hematologiniai parametrai. Jei nebuvo pastebimas joks pašalinis poveikis, kitą savaitę dozė būdavo padidinama, kol pasirodydavo šalutinis poveikis. Buvo matuojami tokie hematologiniai parametrai: raudonųjų ir baltųjų kraujo kūnelių kiekis, trombocitų kiekis, hemoglobino koncentracija, hemato-kritas, o taip pat ir raudonųjų kraujo kūnelių vidutinis ląstelių tūris, vidutinis ląstelių hemoglobino kiekis ir vidutinė hemoglobino koncentracija ląstelėje. Baltieji kraujo kūneliai buvo skaičiuojami diferencijuotai.
[0146]
[0147] Junginys, paruoštas 1 pavyzdyje, intraperi~oniškai duodamas žiurkėms, buvo toleruojamas tik su labai menku pašaliniu poveikiu iki 20 mg/kg (MTD). Žymiausias 20 mg/kg koncentracijos efektas buvo praeinantis poveikis CNS, kai gyvuliai, praėjus kelioms minutėms po medžiagos suleidimo, atrodė nervingi ir hiperaktyvūs, o baltuosiuose kraujo kūneliuose pasirodė toksinės reakcijos žymės (padidėjęs neurofilinių granulocitų kiekis ir toksinė granuliacija kai kuriose ląstelėse). Atitinkama MTD reikšmė, kai medžiaga duodama perorališkai, buvo 40 mg/kg. Gavus šią dozę, po savaitės pasirodydavo anemijos ženklai ir padidėdavo baltųjų kraujo kūnelių kiekis. 2. Daugkartinė peroralinė dozėŠio bandymo metu medžiagos dozė 20 mg/kg buvo duodama 5 gyvulių grupei penkias dienas per os vieną kartą per dieną. Klinikiniai stebėjimai buvo atliekami kiekvieną dieną, c anksčiau minėti hematologiniai parametrai matuojami trečiąją bandymo dieną. Rezultatai pateikti 11 lentelėj e .
[0148] Junginių, pagamintų 21, 26, 43, 38 ir 50 bandymuose, 20 mg/kg dozės, duotos žiurkėms 5 dienas, nesukėlė jokio pašalinio poveikio.
[0149] (Pagal Litchfield ir Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99-113, 1949).
[0150] Intraveninė LD50 reikšmė buvo nustatyta po 4 pavyzdyje pagaminto junginio skirtingų dozių vienos injekcijos.
[0151]
[0152] Išradime aprašyti junginiai turi farmakologinio aktyvumo savybių ir tinka trombozei bei astmai gydyti.
[0153] Trombozė
[0154] Kraujo trombocitų agregacijos inhibavimas kartu su PAI inhibavimu bei trombocituose esančio c-GMP stimuliavimu rodo, kad junginiai gali būti naudingi trombozės profilaktikai bei jau susidariusiems trombams tirpinti.
[0155] Kvėpavimo takų atpalaidavimas kartu su leukocitų funkcijos inhibicija rodo, kad junginiai gali būti naudingi astmai gydyti, nes pastaroji savybė slopina uždegimo sąlygojamą kvėpavimo takų gleivinės membranos tinimą.
[0156] Be čia minėtų farmakologinių savybių išradime aprašyti junginiai sukelia relaksacinį poveiki, ir kitoms lygių raumenų, pavyzdžiui venų ir porėtų audinių, ląstelėms. Be to jie sumažina žiurkių kraujo spaudimą.
[0157] Išradime aprašomi tik labiausiai tikėtinos diegimo sritys. Tačiau, neišeinant iš šio išradimo ribų, galimos ir kitos diegimo modifikacijos.
1. 3- Pakeisti 1, 2, 3, 4- oksatriazol- 5- imino junginiai bendros formulės I ir jų druskos su rūgštimis
2. 3-Pakeisti 1,2,3,4-oksatriazol-5-imino junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad bendroje formulėje I n yra nuo 2 iki 4.
3. Farmacinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad kaip aktyvų ingredientą turi jungini, pagal 1 punktą, aprašomą bendra formule I, derinamą su farmaciniu požiūriu priimtinu nešikliu arba skiedikliu.
4. 3-Pakeistų 1,2,3, 4-oksatriazol-5-imino junginių, turinčių pagal punktą 1 bendrą formulę I, ir šių junginių druskų su rūgštimis gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad uždaro žiedą 1-ariltiosemikarbazido darinio, turinčio bendrą formulę III,