LT3065B

NAUJI AZAINDOLAI, JŲ GAVIMO BŪDAI IR VAISTINIAI PRODUKTAI SU JAIS

NEW AZAINDOLES, PREPARATION PROCESS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM

Referatas

[LT] Šie junginiai atitinka formulę I@@@@@@kurioje viena iš grupių X1-X4 yra azotas, o kitos -CH radikalas,@R1 ir R2 yra H, halogenas, alkilas, hidroksimetilas, alkiloksimetilas, dialkilaminoalkilas, dialkilaminoalkiloksimetilas, karboksilas, etilkarboksilatas, piperidinas, alkenilas, cikloalkilas, cikloalkenilas, alkiltioradikalas, benzilas, fenilas, tiofenas arba piridinas, kurie gali būti pakeisti arba nepakeisti,@R3 ir R4 yra H, halogenas, alkilas, cikloalkilas, alkoksi- arba alkiltioradikalas,@R5 ir R6 yra H, alkilas, alkenilas, cikloalkilas, cikloalkenas, alkoksialkilas arba alkiltioalkilas arba kartu sudaro alkilinę arba alkilenoksialkileninę grandinę,@R7 yra H alkilas arba cikloalkilas, vienas iš radikalų R5-R7 taip pat gali būti pakeistas arba nepakeistas fenilas arba benzilas,@R6 yraH alkilas, cikloalkilas pakeistas arba nepakeistas fenilas arba benzilas,@R9 yra pakeistas arba nepakeistas fenilas, naftilas arba heterociklini radikalas,@taip pat jų tautomerinės formos, jų gavimo būdai, bei jų kaip hipolipideminių ir antiateromatinių vaistinių produktų taikymas.

[EN]

Aprašymas

[0001] jų gavimo būdus, vaistines kompozicijas, į kurias jie įeina, ir jų, kaip vaistinių preparatų panaudojimą, ypač hiperlipidemijos ir aterosklerozės gydymui.

[0002] Yra žinon. a, kad iš ' lipidų nuosėdų, ypač iš

[0003] t

[0004] atcromatinės plokštelės, kurios sukelia ivairias širdies - kraujagyslių ligas; tiksliau, ateroma yra tokia aterosklerozės forma, kuriai būdingas per didelis ant kraujo indų sienelių susikaupusių lipidų kiekis, ypač cholesterolio esterių; neseniai buvo atrasta, kad cholesterolio esterifikaciją sąlygoja fermentas acilkofermentas A: cholesterolio aciltansferazė ( ACAT) ; pademonstruota koreliacija tarp šio fermento aktyvumo padidėjimo ir esterių kaupimosi ' ant kraujo indų sienelių; taip pat žinoma, kad dietinis cholesterolis yra absorbuojamas laisvoje formoje ir t& cia esterifikuojamas žarnyno ACAT bei išleidžiamas kraujotakos sistemą VLDL arba# ( ir) chilomikros formoje.

[0005] Buvo siekiama gauti produktus, kurie inhibuoja ACAT ir gali užkirsti kelią dietinio ir tulžies cholesterolio absorbcijai žarnyne bei kovoti su cholesterolio esterių nuosėdomis ant kraujo indų sienelių.

[0006] Ši ACAT inhibitorių paieška paskatino išradėjus sukurti naują azaindolinių junginių grupę. Netikėtai pasirodė, kad šie produktai pasižymi dideliu inhibiciniu aktyvumu kraujo indų ir žarnyno ACAT atžvilgiu, o kartu turi nemažą antihiperlipideminį poveikį įvairioms gyvūnų rūšims.

[0007] Dėl šių savybių išradime pateikti junginiai ypač naudingi gydant hiperlipidemiją ir aterosklerozę.

[0008] Išradimas labiau tinka junginiams, kurių formulė 1 pateikiama žemiau:

[0009] viena iš grupių XI - X₄ yra ą.zoto atomas, o kitos - CH radikalas,

[0010] R_x IR R₂, kurie gali būti azaindolo žiedo 1-oje, 2-oje arba 3-ioje padėtyje, nepriklausomai vienas nuo kito gali būti vandenilio atomas, arba tiesus ar šakotas Ct-C12 alkilas, arba C₂-C₆ alkenilo radikalas, pakeistas ar nepakeistas omega-padėtyje karboksiline grupe, C_į-C_j alkilkarboksilatas arba fenilo radikalas; R_L ir R₂ taip pat gali būti C₃-Ca. cikloalkilo arba cikloalkenilo radikalai, arba - jei jie yra 2-oje arba3-ioje .azaindolo žiedo padėtyje - halogeno atomas, ypač chloro ar. bromo atomas, arba C_j-Cg alkiltioradikalas; R₁ ir R₂ taip pat gali būti - fenilo arba benzilo grupės, nepakeistos arba turinčios nuo vieno iki trijų pakaitų pasirinktinai iš halogenų ir C_L-C₄ alkilo, alkoksi - bei alkiltioradikalų, arba tienilo ar piridilo grupės, kurios gali turėti pakaitą pasirinktinai iš halogenų ir C_x-C₄ alkilo bei alkoksi - radikalų; vienas iš R: ir R₂ gali . būti taip pat hidroksimetilas, fc_i~c₄ alkoksi) metilas, N, N-di (C_L-C₄ alkil) amino ^% (C_j-C₄ alkil)oksimetilas, karboksilas, C_^-C, alkilkarboksilatas arba piperidino radikalas ir kitas vandenilio atomas; R₃ ir R_< yra pakaitai a^ aindolo žiedo 4- oje, 5- oje.. 6-oje arba 7- oje padėtyje su sąlyga, kad Šiose padėtyse yra anglies atomas; kiekvienas iš jų . gali būti vandenilis arba halogeno atomas, labiau tinkamas yra bromas arba chloras, arba tai gali būti Cx- C6 alkilas, alkoksi- arba alkiltioradikalas arba C3- C8 cikloalkilo radikalas; grupė - C( RS) ( Rs) - CH( R,) - N ( R8)- CO- NH- R, gali būti prijungta azaindolo^* žiedo padėtyse 1- oje, 2- oje arba3- ioje padėtyje su sąlyga, kad tuo atveju, kai azaindolo žiedo 1- oje padėtyje esantis - azoto atomas nepakeistas grupėmis R_j> R₂ arba - C( RS) ( R6) - CH( R7)*-N( Re) - CO- NH- R9, jis turi vandenilio atomą;

[0011] R₅ ir R₆ gali būti vandenilio atomas arba Cj- C^ alkilas, C2- C6 alkenilas, C3- C8 cikloalkilas arba cikloalkenilas, C!- C12. alkokšialkilas arba alkiltioalkilas, arba, kaip alternatyva, R_s ir Rį kartti sudaro alkileninę grandinę, kurios . formulė -( CH2) p- ir kuri gali būti pakeista vienu arba dviem Cj- C^ alkilo radikalais, kur p gali turėti reikšmes nuo 3 iki 7, arba sudaro alkilenoksialkilenirę grandinę, kurios formulė yra -

[0012] ( CHZ) x- 0-( CK2) y, kur x ir y nepriklausomai vienas nuo kito gali būti 1 arba 2;

[0013] R₇ yra vandenilio atomas arba Cx- C6 alkilo arba C3- C8 cikloalkilo radikalas;

[0014] vienas iš pakaitų R5- R7 taip pat gali būti fenilas arba benzilas, nepakeistas arba turintis nuo vieno iki trijų pakaitų, tarp kurių gali būti halogenas, Cj- C, alkilo, alkoksi- ir alkiltioradikalai;

[0015] Ra yra vandenilio atomas, tiesus ar šakotas Cj- C12 alkilo radikalas, C3- C8 cikloalkilo radikalas arba benzilo radikalas, kuris yra nepakeistas arba tūri nuo vieno iki trijų pakaitų, tarp kurių gali būti

[0016] halogenas, ' C^-C, alkilas, alkoksi- arba alkiltioradikalas;

[0017] R, yra fenilo radikalas, nepakeistas arba . pakeistas, turintis nuo vieno iki trijų pakaitų, tarp kurių.gali būti halogenas, alkilas, alkoksi-arba alkiltio radikalai; arba, kaip alternatyva. R, yra 1- arba 2-naftilo radikalas arba 'penkianario ar šešianario, heterociklo radikalas, turintis viei.ą . arba du heteroatomus, kurie gali būti sieros, deguonies arba azoto atnmai, kondensuoti ar nekondensuoti su benzolo žiedu ir, kai reikia, pakeisti vienu arba dviem halogeno atomais arba C:~C4 alkilo " arba alkoksiradikalais.

[0018] Sutinkamai su Sio išradimo forma, kuriai teikdama pirmenybė, išradimo objektas yra junginiai, turintys formulę 1, kur R_t ir R₂ nepriklausomai vienas nuo kito gali būti vandenilio arba halogeno atomai arba alkilo, fenilo arba benzi-lo radikalai, - R, ir R₄ gali būti vandenilio arba halogenų atomai arba, C_j-C₆ alkilo arba alkoksiradikalai, Rs- ir R₆ gali būti vandenilis arba halogeno atomas arba Ct-C₈ alkilo arba alkoksiradikalai,

[0019] .arba C₂-C₆ alkenilo radikalai, arba kartu gali sudaryti C₄ alkileninę grandinę, R₇ yra vandenilio atomas, Ra gali būti vandenilio atomas arba C₁-Ci alkilo radikalas ir R₉ yra fenilo- grupė, nepakeista arba turinti nuo vieno • iki trijų pakaitų, . tarp kurių gali būti halogenas, C_j-C_f alkilo ir alkoksiradikalai.Terminas "alkilas" čia reiSkia angliavandenilini, ..darinį, - kuris, jei nenurodyta kitaip , yra sotus, tiesus arba Šakotas, gaunamas i§ atitinkamo _'alkano eliminuojant vandenilio atomą, ir kur; sudaro, tiksliau apibrėžiant, 1-5 anglies atomai, pavyzdžiui, metilas, etilas, n-propilas, n-butilas, 2-metiletilas, 2,2-dimotiletilas arba 3,3-dimetilpropilas.

[0020] Terminas " alkenilas" čia reiškia angliavandenilini darini,, kuris, jei nenurodyta kitaip, yra sotus, tiesus arba šakotas, ir kurį sudaro, tiksliau apibrėžiant, 3- 6 anglies atomai, kuris turi dvigubą jungtį, pavyzdžiui, 2- propenilas, 2- metil- 2- propenilas, 3- butenilas.

[0021] Terminas " halogenas", tiksliau apibrėžiant,, reiškia bromą, chloru arba fluorą. . Terminas " N, N- dialkilaminas" charakterizuoja darini,, i, kur j. o sudėti, ieina azoto atomas, pakeistas dviem alkilo radikalais, apibūdintais aukščiau; darinys prijungtas prie pakeičiamos molekulės per laisvą valentingumą.

[0022] Terminas " N, N- dialkilaminoalkilas" reiškia alkilo darini,, kuris apibūdintas aukščiau, pakeistą omega-padėtyje N, N- dialkilamino radikalu, kaip tai apibūdinta aukščiau.

[0023] Terminas " N, N- dialkilaminoalkoksimetilas" charakterizuoja N, N- dialkilam. inoalkilo radikalą, kuris apibūdintas aukščiau, prijungtą prie metilo radikalo per* deguonies atomą, pavyzdžiui, N, N-dimetilaminoetiloksi.

[0024] Terminai " a1koksi" arba " alkiltio" charakterizuoja alkilinius darinius, kurie apibūdinti aukščiau, prijungtus prie pakeičiamos molekulės per deguonies arba sieros atomus, pavyzdžiui, metoksi,- etoksi, n-propoksi, 1- metiletoksi, n- butoksi, . 1, 1- dimetiletoksi, metiltio, . etiltio, n- propiltio arba 1-metiletiltioradikalai.

[0025] Terminai " alkoksialkilas" arba " alkiitioalkilas" reiškia alkoksi- arba alkiltio darinius, kurie buvo apibūdinti aukščiau, prijungtus prie pakeičiamos molekulės per tiesų alkilo radikalą, kaip apibūdinta . aukščiau, pavyzdžiui, metoksimetilas, metoksietilas, 2-metiletoksimetilas, metiltiometilas, etiltiometilas.

[0026] Terminas " cikloalkilas" charakterizuoja sotų, ciklini angliavandenilini darini, kuris gaunamas iš ciklanų, pavyzdžiui, ciklopropano, ciklopentano, cikloheksano, čikloheptano arba ciklooktano eliminuojant vandenilio atomą, ir, kai reikia, pakeistą vienu arba dviem alkilo radikalais, kurie apibūdinti aukščiau, 2- metilciklo-pentilas, 2- metilcikloheksilas, 4, 4- dimetilciklo-heksilas- i

[0027] Terminas " cikloalkenilas" charakterizuoja cikloalkilo radikalą, kuris apibūdintas aukščiau, - ir kuris turi dvigubą jungtį. . " Penkianario arba šešianario heterociklo radikalas, turintis 1 arba 2 heteroatomus" reiškia radikalą, gaunamą eliminuojant vandenilio atomą iš penkianario ar šešianario žiedo , maksimaliai ^ nesotaus ir turinčio vieną arba du heteroelementus, tarp kurių gali ' būti deguonis, azotas arba siera, pavyzdžiui, tiofeno, furano, pirolo, piridino, tiazolo, izotiazolo, oksazolo, izoksazolo, imidazolo, pirimidino ar pirazino žiedai, ypač 2- arba 3- tienilo . arba - furilo, 1-pirolilo, 2 -, . 4-, arba 5- oksazolilo, - tiazolilo arba - imidazolilo, 3-, 4- arba 5- izoksazolilo arba izotia. zolilo, 2-, 3-, arba 4- piridilo, 2- arba 5-pirimidinilo arba 2- arba3- pirazinilo radikalai; terminas " kondensuotas arba nekondensuotas su benzolo žiedu" charakterizuoja radikalus, gaunamus eliminuojant vandenilio atomą iš biciklinių sistemų, kurios atsiranda kondensuojant aukščiau minėtus heterociklus su benzolo žiedu, pavyzdys gali būti tokios biciklinės sistemos: benzotiofenas, benzofuranas, įndolas, benzimidazolas, chinolinas, izochinolinas, chinoksalinas arba chinazolinas ypač benzo [ b] tien- 5-arba -6-ilas arba benzo,[b] furan-5- arba -6-ilas, 2-, 3-, 5- arba 6-indolilo, 2-, 5- arba 6-benzimidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, arba 7-chinolilo, 1-, 3-, 4-,. 6-arba 7-izochinolilo, 2-, 3-, 6- arba 7-chinoksalinilo arba 2-, 4-, 6- arba 7-chinazolinilo radikalai.

[0028] Junginiuose, turinčiuose formulę 1, gali būti vienas . •

[0029] arba- daugiau asimetrini^ centrų, ypač tuomet, kai pakaitai R_s, R6 ir R₇ yra skirtingi ir tuo sąlygoja diastereomerų, enantiomerų ir racematų, kurie taip pat yra šio išradimo .dalis, atsiradimą.

[0030] Vidutinės kompetencijos specialistas sugeba Išskirti arba susintetinti junginio 1 optiškai aktyvią formą, pavyzdžiui, skaidydamas racematą arba pradėdamas sinteze nuo optiškai aktyvaus junginio ir nustatydamas biologines šitaip gautų izomerų savybes pagal žeirlau aprašytus eksperimentus.

[0031] Stereoizomerų mišinius galima atskirti standartiniais metodais tinkamiausioje sintezės stadijoje; standartiniai metodai suvokiami kaip specialistams žinomi bendrieji procesai, pavyzdžiui, kristalizacija, chromatografija arba junginių su optiškai aktyviomis medžiagomis sudarymas.

[0032] Formulės 1 junginiai gali turėti vieną arba kelias tautomerines formas, kurios taip pat yra šio išradimo dalis.

[0033] Kaip pavyzdžius galima paminėti šiuos būdingus išradimo junginius, kurių struktūrinės formulės pateikiamos pridedamuose paveiksluose: junginys nr. 1: NM 1-(7-azaindol-l- il)ciklopentilmetil] -N2- (2, 6-diizopropilfenil) karbamidais;

[0034] junginys nr. 2: Nl-[ 2-(7-azaindol-l-il)-2-alil-4-pentenil]-N^2-(2_f6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0035] junginys nr. 3:- NH 2-(7-azaindol-l-il)-2-alil-4--peotenil^] -^lP-{ 4-fluor-2-metilfenil) karbamidas;

[0036] junginys nr. 4: N1-! 2-(7-azaindol-l-il) -2-fenetil] -N2-(2, 6-diizopropilenfen.il) karbamidas;

[0037] junginys nr* 5: NH 2-(7-azaindol-l-il) -2-metilpropil] - N2-(2;S~*»iizopropilfenil) karbamidas;

[0038] junginys nr. 6: Nl-[. (l-metil-7-azaindol-3-il)-ciklopentilmetil] - N2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0039] junginys nr. 7: N^l-{ (5-azaiAdol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2- (2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0040] junginys nr. 8: N^H 2-(7-azaindo_l-l-il)-he_ksil] - N^2-

[0041] (2,6-diizopropilfenil) _kar_bamidas;*

[0042] junginys nr. 9: NH 1-(3-etil-7-azaindol-l-il) -ciklopentilmetil] -N^a-{2,6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0043] N

[0044] junginys nr. 10: -N1-! 1-(7-azaindol-l-il)- ciklo-heksilmetil] -N2-(2, 6-diizopropilfenil) karban.idas;

[0045] junginys nr. 11: NJ-[ 1-(6-chlor-3-feni'l-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil]-N^2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas*;

[0046] junginys nr. 12: N:-[ 2-(7-azaindol-l-il)-3-fenil-propil]-N^2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0047] junginys nr. 13: Nx-[ 1-(3-etil-4-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0048] junginys nr. 14: NM 4-(7-azaindol-l-il) -4-piranil-metil] -N2-(2, 6-diizoproj5ilfenil) karbamidas;

[0049] junginys nr. 15: K'-[ 4-(7-azaindol-l-il)-l-penten-5-il]-N^2-(2,6-diizoprop_^lfenil) karbamidas;

[0050] junginys nr. 16: N^1- [ 1-(2, 3-dimetil-7.-azaindol-l-il) - ciklopentilmetil]-N?-(2, 6-diizopropilfenil) kambamidas;

[0051] junginys nr. 17: N—[ 1-(3-benzil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N*-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0052] junginys nr. 18: N":-[ 1-(3-butil-7-azaindol-l-il) -cik-lopentilmetii]-N^2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0053] junginys nr. 19: N':-[ 1-(3-propii-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil]—N2- (2, 6-diizopropilfenil) karbaridas;

[0054] junginys nr. 20: N:-[ 1-(3-izopropil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil]-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0055] junginys nr. 21: N1 —[ 1-(3-fenil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N^2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0056] junginys nr. 22: N:-[ 2-(7-azaindol-l-il)butil]-N?-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0057] junginys nr. 23: N!-[ 1-(3-dimetilaminometil-7-azaindol-1-il)-ciklopentilmetil]-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0058] junginys nr. 24: N'l-[ 1-(3-metiltio-7-azaindol-l-il) - ciklopentilmetil]-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0059] junginys nr. 25: N1_[ 1-(3-hidroksimetil-7-azaindol-l-11)-ciklopentilmetil]-N^2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0060] junginys nr. 26: N1-! 1-(5-chloro-3-etil-7-azaindol-l-il) ciklopentilmetil]-N2-(2, 6-diizopropilfenil). karbamidas;

[0061] junginys nr. 27: N1-! 1-(6-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0062] junginys nr. 28: I 1-(4-metil-3-fenil-7-azaindol-l-il) ciklopentilmetil]-N^2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0063] junginys' nr. 29: N*-{ Ir(3-metil-7azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2-(2f6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0064] junginys nr. 30: N1—! l-[ 3- (4-fluorofenil) -7-azaindo}.-l-il] -ciklopentilmetil}-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0065] junginys nr. 31: Nx-[ 2-(3-fenil-7-azaindol-l-il)-heksil]-N2-( 2,6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0066] junginys nr. 32: Nl~{ H 3-(4-mietoksifenil)-7-azaindol-I-il] -ciklopentilmetil)-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0067] junginys nr. 33: NH 1-(3-metoksikarbonil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil]tN^2-(2,6-diizopropilfenil) karbamidas; ■

[0068] jungirtys nr. 34: Nl-[ 1-(3-heksil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil]-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0069] junginys nr. 35: N:-[ 1-(7-azaindol-l-il)iklopentil-metil] -N2- (2,4, 6-trimetoksifenil) karbamidas;

[0070] junginys nr. 36: N1-! 1-(7-azaindol-l-il)- ciklopentilmetil] -N2-(4,6^dimetoksi-5-pirimidinil) karbamidas;.

[0071] «

[0072] junginys nr. 37: NH 1-(7-azaindol-l-il) -ciklopentilmetil] -N2- (2, 6-dietilfenil) karbamidas;

[0073] junginys nr. 38: 1-(7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil)-N^2-(2-izopropilfenil)karbamidas;

[0074] junginys nr. 39: N1 —[ 1-(7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil]-N2-(2, 4-diizopropilfenil) karbamidas;

[0075] junginys nr. 40: N:-[ 1-(7-azaindol-l-il) ciklopentilmetil]-N;-benzil-N2-(2, 4-difluorfenil) karbamidas;

[0076] junginys nr. 41: N'--{ 1-(3-brom-7-azaindol-l-il) -ciklopentilmetil]-N2-(2, 6-diizopropiifenil) karbamidas;

[0077] junginys nr. 42: N!-[ 1-(3-chlor-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil] -N2- (2, 6-diizopropilfeni-l) karbamidas;'

[0078] junginys nr. 43: N:-[ 1-(3-metoksimetil-7-azaindol-l-il)-ciklopentilmetil]-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbaL midas;

[0079] junginys nr. 44: Nl-( l-[ 3- (2-dietilaminoetoksimetil)-7-azaindol-l-il ( ciklopentilmetil)-N2-(2,4-diizopropilfenil) karbamidas ;

[0080] junginys nr. 45: NM 1-(3-etenil-7-azaindol-l-il) - ciklopentilmetil]-N2-(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0081] junginys nr. 46: N1_{ l-[ 3-(2-fenileten-l-il) -7-azaindol-l-il] -ciklopentilmetil) -N2~(2, 6-diizopropilfenil) karbamidas;

[0082] junginys nr. 47: N1_{ l-{ 3-(2-metoksikarbonileten-l-il)-7-azaindol-l-il] -ciklopentilmetil) -N2-(2, 6-diizopropil-fęnil) karbamidas;

[0083] junginys nr. 48: N1*! 1-( 3- piperidino- 7- az' aindol- l- il) - ciklopentilmetil]- N2-( 2, 4- diizopropilfenil) karbamidas;

[0084] junginys • nr. 49: N1-! 7- azaindol- l- il)- ciklopentilmetil] - N2-( 2f6- diizopropilfenil) karbamido hidrochloridas;

[0085] junginys nr. 50: N4-{ 1-(- 7- azaindol- l- il) - ciklopentilmetil] - Nl- benzil- N2-( 2, 4- diizopropilfenil) karbamidas; • •

[0086] junginys- nr. 51: N:-[ 2-( 3- etil- 7- azaindol- l- il)- tiek-siu- N2-( 2, 6- diizopropilfenil) . karbamide hidrochlo-. ridas.

[0087] Išradimas taip pat apima junginių, turinčių formulę 1, gavimo būdus, kurie charakterizuojami tuo, kad aprėpia,

[0088]

[0089] X₃, X₄, R_l# R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ ir Ra turi jau anksčiau apibrėžtas bendras arba atskiras reikšmes, reaguojant su fosgenu su ir atitinkamu aminu, kurio bendra formulė yra R9- NH2f arba reaguojant su izocianatu, kurio bendra formulė " yra R₉NCO arba su t- richloracetamidu, kurio bendra formulė yra C13C- CQ- NHR9 arba, kaip alternatyva, su fenifkarbamatu, kurio bendra formulė yra C6H5- 0- C0-NHR) f kur R₉ reikšmės yra apibrėžtos aukščiau.

[0090] Alkilinimui pagal a) dalyvaujant baziniam agentui, labiau tinkami tretiniai aminai, pavyzdžiui, trietilaminas, ■ naudojamas tirpiklis, labiau tinka poliariniai tirpikliai, pavyzdžiui, tetrahidrofuranas, paprastai reakcija ■ vykdoma esant tirpiklio virimo temperatūrai; aldehidas kondensuojamas pagal a) tirpiklyje arba tirpiklių mišinyje, kurie yra inertiški reaguojančių medžiagų atžvilgiu ir nesimaišo . su vandeniu; kaip tirpikliai gali būti naudojami aromatiniai angliavandeniliai, ypač alkilbenzolai, pavyzdžiui, toluolas ar ksilolas; galima, kai reikia palengvinti imino susidarymą, pridėti dehidratuojančio agento, pavyzdžiui, para- toluolsulforūgšties; labiau tinkama reakcijai naudojamo tirpiklio virimo temperatūra; tokiu būdu gautas iminas tiesiogiai redukuojamas i aminą, kurio bendra formulė yra 4, veikiant natrio borhidridu; ši redukcija vykdoma tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui,' tetrahidrofurane arba alkoholyje, tai gali būti, pavyzdžiui, metanolis arba, kaip alternatyva, etanolis, esant temperatūrai nuo kambario iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros; acilinima pagal a) dalyvaujant baziniam agentui, labiau tinka. tretiniai alifatiniai aminai, pavyzdžiui, trietilaminas, naudojant tirpiklį, iš kurių labiau tinka tetrahidrofuranas arba aromatinis angliavan-denilis, pavyzdžiui, benzolas arba alkilbeijzolas, pavyzdžiui, toluolas arba ksilolas, arba halogenintas tirpiklis, pavyzdžiui, chloroformas arba metileno chloridas, lakiau tinkama yra naudojamo tirpiklio virimo temperatūra; tokiu būdu gautas amidas redukuojamas ličio aliuminio hidridu ■ dietilo eteryje arba tetrahidrofurane, esant naudojamo tirpiklio virimo temperatūrai. • . 9 • < Izocianato kondensaciją pagal b) geriau vykdyti alkane, pavyzdžiui, pentane arba heksane, arba pasirinktinai eteryje, pavyzdžiui, diizopropilo eteryje arba dietilo eteryje, arba, mažiau tirpaus amino atveju, etilo acetate ir esant temperatūrai, kuri labiausiai tinkama reakcijai, paprastai tai kambario temperatūra; reakcija pagal b) , naudojant fosgeną ir aminą, kurio formulė yra R₉ NH., yra vykdoma aromatiniame angliavandenilyje, pavyzdžiui, toiuole, dalyvaujant baziniam agentui, pavyzdžiui, trietilaminui, ir esant temperatūrai, kuri artima kambario temperatūrai; pasibaigus tarpinio karbamoilchlorido susidarymui, jis reaguoja su pageidaujamu aminu, kurio formulė yra R^ Nh;, esant temperatūrai nuo kambario iki naudojamo tirpikli- o virimo temperatūros; amonokarbonilinimas vykdomas pagal b), kur naudojamas trichloracetamidas, kurio' formulė C13- C- C0 NH- R,,, šildant aprotoniniame poliariniame tirpiklyje, pavyzdžiui, N, N- dimetilformamide, tetra-meti1karbamide, N- metilpirolidone arba pasirinktinai heksametilfosforotriamide, dalyvaujant baiziniam agentui, iš kurių labiau tinka šarminio metalo karbonatas arba žemės šarminio metalo karbonatas, pavyzdžiui, natrio arba kalio karbonatas ir esant temperatūrai nuo kambario temperatūros ir 110°C, geriau tinka temperatūra, artima 110^cC; aminokarbonilinimas pagal b), kuriame naudojamas fenilkarbamatas, vykdomas poliariniame tirpiklyje, pavyzdžiui, dimetilformamide,

[0091] esant temperatūrai tarp kambario temperatūros ir naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.

[0092] Išradimas taip pat liečia tarpinius junginius, atitinkančius bendras formules 5, 6, 7 ir 8, taip pat procesus jų sintezei, kaip tai parodyta žemiau schemoje 2. Tarpiniai nitrilai, kurių bendra formulė yra 7, gali būti susintetinti iš atitinkamų azaindolių, kurių bendra formulė yra 9, kur Xx, X* 2, X₃, X,, R_x, R₂, R₃, ir R₄ gali ^ turėti bendras arba atskiras reikšmes,, kurios jau anksčiau apibrėžtos, pagal procesą, kuris aprašytas Prancūzijos patente 1, 261, 179 junginiams, turintiems acetonitrilo grandinę 2 ar 3 padėtyje, arba pagal procesą, aprašytą Belgijos patente 659, 467, junginiams, turintiems acetonitrilo grandinę 1 padėtyje.

[0093] Nitril- ai, kurių formulė yra 7, gali būti atitinkamai mono- arba dialkilinti halogenidais kurių formulė R5- X arba R6- X, arba dihalogenidais, kurių formulė X-( CH2) q-X, kur R_s ir R₆ gali turėti bendras arba atskiras reikšmes, apibrėžtas aykščiau, ir atitinkamai turėti dvigubą jungti,, X gali būti chloras, bromas arba jodas; ši alkilinimo reakcija vykdoma dalyvaujant baziniam agentui, pavyzdžiui, natrio hidridui arba, kaip alternatyva, esant šarminio metalo amidui arba žemės šarminio metalo amidui, pavyzdžiui, natrio amidui arba ličio diizopropilamidui, naudojant tinkamą tirpiklį arba tirpiklių mišinį, 1 pavyzdžiui, dimetilformamidą arba benzolą arba toluolą arba, kaip alternatyvą, dietilo eterį, tinkamiausia temperatūra paprastai nuo 20 iki 80- C, arba nuo - 50 C iki kambario temperatūrbs tuo specialiu atveju; kai ličio amidas naudojamas kaip bazė.

[0094] Nitrilai ( 6) redukuojami iki aminų ( 5) ; ši redukcija vykdoma katalitinio hidrinimo metodu arba, kaip alternatyva, cheminės redukcijos metodais; katalitinis hidrinimas vykdomas esant atmosferiniam slėgiui arba slėgiui, kuris gali siekti 180 barų, dalyvaujant metaliniam katalizatoriui, pavyzdžiui, paladžiui, disperguotam ant medžio anglies arba Renėjaus nikeliui, ir bazei, kuri paprastai yra natrio hidroksido tabletės, amoniakas arba, kaip alternatyva, tretinis alifatinis aminas, pavyzdžiui, trietilaminas, naudojant tirpiklį, kuris dera su vandeniliu, pavyzdžiui, tetrahidrofuraną arba alkoholį, tokį kaip metanolis, etanolis arba izopropanolis; cheminė redukcija geriau vyksta kaip redukuojantį agentą naudojant ličio aliuminio hidridą, nors kiti agentai, redukuojantys nitrilinę grupę, taip pat gali tikti, naudojant tirpiklį, • kuris paprastai vartojamas su šiuo redukuojančiu agentu, pavyzdžiui, tetrahidrofuraną arba dietilo eterį, esant temperatūrai nuo kambario iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros/ tačiau labiau tinka tirpiklio. virimo temperatūra.

[0095] Kitas aminų ( 5) sintezės procesas susideda iš azaindolų

[0096] ( 9) kondensacijos reakcijos su nitroalkenais, kurių bendra formulė yra R' 5- CH=CH- N02, kur R_f5 yra fenilo radikalas, kuris gali būti pakeistas halogenu arba C.- C4 alkilo alkoksi arba alkiltio pakaitais; šios kondensacijos, kuri vykdoma esant temperatūrai tarp 50 ir 150°C_f produktai yra nitrodariniai ( 8), kurie po to redukuojami iki aminų_' ( 5) ; šią redukciją geriau vykdyti katalitiniu būdu, esant atmosferiniam slėgiui arba esant slėgiui, kuris gali siekti 180 barų, dalyvaujant metaliniam .. katalizatoriui, pavyzdžiui, paladžiui, disperguotam ant medžio anglies arba Renėjaus nikeliui, naudojant tirpikli, kuris dera su vandeniliu, labiau tinka poliarinis tirpiklis, pavyzdžiui, tetrahidrofuranas arba alkoholis, pavyzdžiui, metanolis, etanolis arba izopropanolis, esant temperatūrai nuo 50°C iki tirpiklio virimo temperatūros.

[0097] Azaindolai, kurių bendra formulė yra 9, sintetinami pagal metodikas, aprašytas Russian Chemical Reviews, 1980, 49( 5), 428- 444.

[0098] Aminai, kurių formulė yra 4, kur R₇ turi aukščiau

[0099] apibrėžtas reikšmes, išskyrus vandenilį, gali būti susintetinti pagal žemiau pateiktą schemą 3, pagal kurią ketonai, kurių bendra formulė yra 10, kur X_lf X₂, X₃, X₄, R_lf R_j, £₃., R4, R_s, R₆ ir R₇ turi bendras arba atskiras reikšmes, kurios jau anksčiau apibrėžtos, gaunami veikiant nitrilus, kurių bendra formulė 6, magnio junginiais, naudojant tirpiklį, pavyzdžiui, dietilo eteri, arba tetrahidrofuraną arba šių tirpiklių mišinį, pavyzdžiui, benzolo/ eterio mišinį, . ir esant temperatūrai nuo 0°C iki virimo temperatūros;% tokiu būdu . gauti ketonai ( 10) paverčiami aminais ( 4) reaguojant jiems su pirminiu aminu, kurio formulė R₈NH₂, kur Rg gali turėti anksčiau apibrėžtas reikšmes; ši reakcija vykdoma naudojant tirpiklį arba tirpiklių

[0100] mišinį, kurie yra inertiški reagentų . atžvilgiu ir nesimaišo su vandeniu; tam galima naudoti kaip labai

[0101] t

[0102] tinkamus aromatinius angliavandenilius, ypač alkilbenzolus, tokius kaip toluolas ar ksilolas ir,. kai reikia, pridėti dehidratuojantj, agentą, pavyzdžiui, para- toluolsulforūgšti; geriau dirbti esant tirpiklio ar jų mišinio virimo temperatūrai; tokiu būdu gauti iminai yra redukuojami in si tu iki a' t i tinkamų aminų

[0103] ( 5), veikiant natrio boshidridu; ši redukcija vykdoma tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, arba alkoholis, pavyzdžiui, metanolis . arba, kaip alternatyva, etanolis, ir esant temperatūrai nuo kambario iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.

[0104]

[0105] Junginiai, turintys formulę 1, inhibuoja acilkoenzimo A:cholesterolaciltransferazę ( ACAT) bei pasižymi hipolipidinėmis ir antiateromatinėmis savybėmis.

[0106] Šios išradimo junginių ₃avybės teikia jiems ypatingų pranašumų, naudojant juos - hiperlipidemijos ir aterosklerozės gydymui bei profilaktikai.

[0107] Išradimo junginių - farmakologinės savybės buvo pademonstruotos tokiais testais: Testas A: aortos ACAT inhibavimo triušiams matavimas in vitro; vyriškos giminės Naujosios Zelandijos triušiai, sveriantys nuo 2. 2 iki 2. 5 kg_f kuriems buvo skirta 15 dienų dieta, praturtinta 1. 25% . cholesterolio, numari-nami nusukant sprandą, aorta pašalinama, išimama, perpjaunama ir homogenizuojama siekiant ultracentri-fugavimo būdu paruošti mikrosomalinę frakciją; šios mikrosomos inkubuojamos esant [ 14C] oleoilkoenzimui A pagal metodą, aprašytą P. J. GILLIES et al., Exp. and Mol. Pathol., 1986, 44, 329- 339; lipidai ekstrahuojami iš inkubato metanolio- chloroformo mišiniu ir [ I4C] oleoilcholestemlis atskiriamas plonasluoksnės

[0108] <

[0109] chromatografijos TLC būdu: pastarasis junginys yra ACAT aktyvumo matas, o rezultatas išreiškiamas 50% inhibavimo koncentracija { IC5;)), t. y. tokia koncentracija, kuri inhibuoja ACAT aktyvumą 50%..

[0110] Testas B: hipocholesteroleminio efekto graužikams matavimas; vyriškos giminės Histar žiurkėms, sveriančioms 200- 220 g, skiriama 8 dienų dieta, praturtinta 2. 5% . cholesterolio; paskutines dvi dienas jos maitinamos testuojamu preparatu oraliniu būdu, o likus' 24 valandoms ir 4 valandoms iki numarinimo nuleidžiant kraują, cholesterolio kiekis kraujyje matuojamas alikvotinėse serumo frakcijose automatiniu enzimątiniu metodu. Rezultatai išreiškiami tokia forma: skaičiuojama 25% efektyvi dozė ( ED25) miligramais vienam gyvūno kūno svorio kilogramui, t. y. toks junginio kiekis, kuris sumažiną cholesterolio' kieki kraujyje 25%.

[0111] Testas C: cholesterolio absorbcijos ' žiurkių virški-namajame trakte inhibavimo matavimas; vyriškos giminės Wistar žiurkės, sveriančios 230- 250 g, nešertos 24 valandas, veikiamos tuo pačiu metu testuojamu preparatu oraliai ir Tritonu NR- 1339 intraveniškai; po valandos žiurkėms skiriamas oraliai [ 3H] cholesterolis, po trijų valandų, anestezuojant eteriu, imamas 1 ml kraujo mėginys iš retro- orbitalinio sinuso: kraujo radioaktyvumas, matuojant 0. 1 ml serumo mėginį, parčdo įvesto [ 3H] cholesterolio. absorbciją. Rezultatai išreiškiami tokia forma: 50% efektyvi dozė .( EDS0) skaičiuojama miligramais vienam gyvūno kūno svorio kilogramui,' t. y. toks kiekis junginio, kuris inhibuoja cholesterolio absorbciją virškinamajame trakte 50%.

[0112] Pavyzdžiui, testuojant junginį 1, buvo gauti tokie rezultatai: IC_S3 = 160 X 10_'^* mol/ 1 ( testas A), EDSO«0. 202 mg/ kg ( testas B), ED50 - 0. 056 mg/ kg ( testas c>..

[0113] Išradimo junginių ūmus toksiškumas buvo ištirtas žiurkėms ir pelėms; paaiškėjo, kad šiomis sąlygomis organizmai išradimo junginius ypač gerai toleruoja, nes skiriant oraliai didesnes nei 3200mg/ kg dozes, nepasitaikė gyvūnų kritimo atvejų.

[0114] Šios išradimo junginių savybės teikia jiems daug pranašumų . naudojant juos kaip medicininius preparatus, ypač gydant hiperlipidemiją ir- aterosklerozę.

[0115] Išradimo medicininiai preparatai apibūdinami tuo, kad jie turi efektyvų kiekį bent vieno junginio, kurio bendra formulė yra 1, kartu su farmakologiniu požiūriu priimtina medžiaga, ir, jeigu to reikia, su Vokiu nors kitu produktu, kuris farmakologiniu požiūriu priimtinas ir gali būti inertiškas arba fiziologiškai aktyvus.

[0116] Šie medicininiai ' produktai gali būti taikomi, atsižvelgiant į didelę įvairių dozavimo formų įvairovę,

[0117] pavyzdžiui_* kieta forma: tabletės, kapsulės, įskaitant

[0118] * •

[0119] kietas želatinos kapsules, granulės, milteliai, žvakutės ir pan., arba skysta forma: sirupai, eleksyrai arba injekciniai - :tirpalai; šiose kompozicijose veiklioji medžiaga gali būti sumaišyta su vienu arba daugiau-*- £nertiškų skiediklių, pavyzdžiui, laktoze arba krakmolu; be skiediklių, į šių kompozicijų sudėtį gali būti įtrauktos kitos medžiagos, pavyzdžiui, tepalai: talkas arba magnio stearatas; kai oraliniam taikymui reikalingi eleksyrai, sirupai arba vandeninės suspensijos, pagrindinės veikliosios medžiagos juose gali būti maišomos šu įvairiais saldintojais ir/ arba skonio gerintojais, ir, kai reikia, emulgatoriais . ir/ arba suspendavimo agentais, o taip pat skiedikliais, tokiais kaip vanduo, etanolis, propilenglikolis ir įvairūs panašūs mišiniai.

[0120] •t

[0121] pateikiamos kaip forma, kurioje aktyvios medžiagos kiekis gali būti nuo 10 iki 100% viso svorio, labiau tinkamos tokios kompozicijos, kuriose šis kiekis yra nuo 10 iki 60%. • •

[0122] Naudojant išradimo junginį kaip hipolipideminį arba antiaterosklerotinį agentą, dozė ir jos skyrimo skaičius įvertinami atsižvelgiant į paciento lytį, svorį ir simptomų ryškumą, taip pat į numatomo terapinio efekto prigimtį ir laipsnį. Paprastai oraliniam taikymui labiau tinka skirti vienkartinės arba daugkartines dozes nuo 10 iki 500 mg, o tai atitinka 0.15*7 mg/Kg dienos dozę suaugusiam 70 kg sveriančiam žmogui.

[0123] Žemiau pateikiamas nelimituojantis pavyzdys iliustruoja tokio tipo kompoziciją.

[0124]

[0125] Išradimas iliustruojamas nelimituojančiais pąvyzdžiais, pateiktais žemiau, kur: ^* visi nugarinimai vykdomi, jei nenurodyta kitaip, rotaciniame garintuve esant sumažintam slėgiui,

[0126] ^* H kambario temperatūra" reiškia temperatūrą nuo 18 iki 25°C, ^*' jei kitaip nenurodyta, reakcijos eiga sekama plonasluoksnės chromatografijos būdu (TLC), ^* nauji junginiai atitinkamai charakterizuojami fizinėmis konstantomis: lydymosi temperatūra žymima 1. t., virimo temperatūra žymima v. t., nurodant, jei reikia, slėgi milibarais, ^* branduolinio magnetinio rezonanso (BMR) spektrai, jei nenurodyta kitaip, yra protonų spektrai ir užrašyti prie 60 MHz pagal vidinį standartą - tetrametilsilaną, cheminiai poslinkiai pateikti milijoninėmis dalimis (ppm); signalams aprašyti naudojamos tokios santrumpos: s - singlętas, d - dubletas, dd - dubletų dubletas, t » . tripletas, q = kvartetas, hept. = heptetas, m = multipletas,

[0127] ^* junginių infraraudonieji spektrai užrašyti kalio bromide disperguotuose pavyzdžiuose, kai medžiagos , kietos, ir plėvelėje - kai medžiagos skystos.

[0128] Pavyzdys 1: NH 1-( 7- azaidol- l- il) ciklopentilmetil] - N2- ( 2, 6- diizo-propilfen- il) karbamidas ( junginys nr. 1, formulė 1: R1"=R2 =R3=R4" R7=R8" H, Rį- R^ ( CH2) 4- r, R9=2, 6- diizopropilfenil, X₄=N.

[0129] 1-( 7- azaindol- l- il) ciklopentannį' trilas. . 6. 3 g ( o. 029 mol) 1, 4- dibrombutano ir 4. 16 g 7-azaindol- l- ilaceton:trilo 25 ml dimetilformamido ( DMF) sulašinama j, 1. 4 g NaH suspensiją 30 ml DMF. Mišinys maišomas 4 valandas kambario temperatūroje, po to pridedama 200 ml vandens ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinė fazė džiovinama natrio sulfatu, po to filtruojama, filtratas nugarinamas, gauta liekana chromątografuojama per 85 g silikagelio ( eliuentas: heksąnas/ CH2Cl2, po to CH2C12) . Gaunamas skystis, kuris kristalizuojasi.

[0130] TLC ( Si02; heksanas/ CH3C02C2H5f 3:1) : R, = 0. 43

[0131] BMR ( CDC13) : 2. 0 ( m, 4H) ;2. 70( m, 4H) ;6. 5( d, 1H) ;

[0132] 7. 2( m, 2H) ; 7. 9( dd, 1H) ; 8. 4( dd, 1H)

[0133] Stadija 2:

[0134] 4. 35 g ( 0. 0206 mol) nitrilo, gauto stadijoje 1, hidrinama 6 valandas esant 70°C temperatūrai 60 ml etanolio, kuris prieš ' tai prisotinamas amoniaku ir dalyvaujant 2 g Renėjaus ' nikelio. Mišinys filtruojamas, nikelis plaunamas su 140 ml alkoholio ir . tirpalas nugarinamas iki sausumo. Tokiu būdu išskiriama skysta medžiaga.

[0135] Išeiga = 3. 88 g =.- 87% IR:VNH₂ = 3380 cm" 1

[0136] BMR ( CDClj) : 0. 9 ( m, 2H) ; l, 7Jm, 4H) ; 2. 3 ( m, 4H) ; 3. 3( s, 2H) ; 6. 35- 8. 25( m, 5H)

[0137] Stadija 3: N'- f 1-( 7- azaindol- l- il) ciklopentilmetil]- N2- : <2, 6- diizopropilfenil) karbamidas ( juncfinys nr. 1). 2. 03 • g ( 0. 01 mol) 2, 6- diizopropilfenilizocianato sulašinama esant kambario temperatūrai į 2. 15 g ( 0. 01 mol) junginio, gauto stadijoje 2r tirpalą 50 ml eterio. Mišinys maišomas per naktį, kambario temperatūroje;gautos nuosėdos atskiriamos, plaunamos diizopropilo eteriu, po to heksanu ir džiovinamos. Svoris 2. 15 g, 1. t. =147- 149°C. Filtratas nugarinamas iki ' sausumo ir chromatografuojamas per 46 g silikagelio ( eliuentas: CH2C12/ CH3C02C2H5, 1:1). Gaunama 1. 5 g kietos medžiagos, 1. t. = 143- 145°C.

[0138] BMR ( CDCI3) : 0. 95 ( s, 6H) ; 1_. 05' ( s, 6H) ; 1. 8( m, 4H) ; 2. 3( m, 4H) ; 3. 15( m, 2H) ; 3. 7( s, NH) ; 3. 8 ( s, 1H) ; 5. 55 ( m, 1H) f- 5. 8- 7. 8 ( m, 8H)

[0139] Procentinė analizė ( C26H34N40 - MW = 418. 59) :

[0140] N^l-{ 2-( 7- azaindol- l- il)- 2- alil- 4- pentenil] - N2- ( 2, 6- diizopropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 2, formulė 1: R₁=R₂=R₃=R₄=R₇=R₈=H, R9=2, 6- diizo- propilfenil, R_į=R_s=CH₂= CH- CH2-, X₄=N). : Stadija 1:

[0141] t

[0142] Susintetintas pagal pavyzdžio 1 stadijos 1 metodiką, naudojant du alilo bromido ekvivalentus. Skystis.'

[0143] •t

[0144] BMR ( CDC13) :3. 05( ddf2H) ? 3. 75( ddf2H) ; 4. 86( m, 6H) ; S, 4( d, 1H) ; 7. 04( dd, 2H) ; 7. 4( d, 1H) ; 7. 9

[0145] . 4 g junginio, gauto stadijoje 1, ištirpinama 40 ml eterio, ir pridedama į 0. 96 g ( 0. 0253 mol) LiAlH₄ suspensiją 100 ml eterio. Mišinys virinamas 3 valandas. Po to atvėsinamas ir, esant kambario temperatūrai, pridedama 5% natrio, šarmo tirpalo, mišiniui nusistovėjus vandeninė fazė plaunama eteriu, eterinės fazės džiovinamos natrio sulfatu, filtruojamos ■ ir filtratas nugarinamas. Gauta medžiaga yra skysta.

[0146] BMR ( CDClj) : 1. 2( d, 1H) ; 2. 6- 3. 4( m, 4H) ; 3. 5( s, 2H) ; 4. 75- 5. 9( m, 6H) ; 6. 4( d, 1H) ; 7. 0{ dd, 2H) ;

[0147] 7. 3( d, 1H) ; 7. 85( d, 1H) ; 8. 25( d, lH)

[0148] Stadija 3: . '

[0149] N1 -[ 2-( 7- azaindol- l- il)- 2- alil- 4- pentenil]- N2-( 2, 6-diizopropilfeni. l) karbamidas ( junginys nr. 2) .

[0150] Susintetinta iš junginio, gauto stadijoje 2r pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3.

[0151] Išeiga = 70% ; 1. t. - 118- 1205C

[0152] BMR ( CDCl,) : ■ 1. 0 ( d' r12H) ; 2. 8( d, 4H) ; 3. 25( m, 2H) ; 4. 0 ( d, 2H) ; 5- 5. 5.( m, 6H) ; 6. 0- 8 0 ( m, 10H)

[0153]

[0154] N^1-! 2-( 7- azaindol- l- il) - 2- alil- 4- pentenil] - N2- ( 4- fluor-2- metilfenil) karbamidas ( junginys nr. 3, - formulė 1: R_:=R_j=R₃=R_<=R₇=R_e=H, R9=4- fluor- 2- metilfenil, R₅=R₄=CH₂= CH- CH2-, X₄=N)..

[0155] - 9. 1 g ( 0. 05 mol) trichloracetilchlorido ištirpinto 40 ml dichloretano, esant - 5°C temperatūrai, pridedama i,

[0156] 6. 25 g ( 0. 05 mol) 4- fluor- 2- metilanilino ir 75 ml

[0157] dichlormetano ir 3. 95 g ( 0. 05 mpl) piridino tirpalą. Tirpalas maišomas kambario temperatūroje, vieną valandą ir išpilamas į- ledini, vandeni., nusistovėjusi organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu, ir džiovinama natrio sulfatu. Filtruojama, filtratas nugarinamas, liekana disperguojama heksane, gaunama ružavos spalvos kieta medžiaga.

[0158] Išeiga = 10. 25 g = 75% ; 1. t. = 119- 121°C .

[0159] Stadija 2: N^1-! 2-( 7- azaindol- l- il) - 2- alil- 4- pentenil] - N2-( 4- fluor-2- metilfenil) karbamidas ( junginys nr. 3).

[0160] Mišinys, sudarytas iš 1. 2 g ( 1. 45 mmol) junginio, gauto stadijoje 1, 1. 58 g K₂C0₃ ir. 1. 13' g ( 1. 45 mmol) amino, susintetinto pagal pavyzdžio 2 stadijos 2 metodiką, šildoma 1 valandą_* esant 110°C temperatūrai, 15 ml DMF. Reakcijos mišinys išpilamas į ledinį vandeni,, produktas ekstrahuojamas eteriu, organinė fazė plaunama vandeniu ir dž- iovinama natrio sulfatu. Filtruojama, filtratas nugarinamas, gaunama 1. 4 g kietos medžiagos, kuri chromatografuojama per silikageli, ( eliuentas: heksanas/ CH2Cl2, po to CH2C12/ CH3C02C2HS, 5:1).

[0161] Išeiga = 0. 45 g = 25% ; 1. t. = 150- 152°C

[0162] BMR ( CDCl- j) 2. 1 ( s, 3H) ; 2. 9( m, 4H) ; 4( d, 2H) ;

[0163] 4. 8- 6 ( m, 7H) ; 6*. 2( s, 1H) ; 6. 3- 8. 0 ( m, 8H)

[0164] Procentinė analizė ( C23H25N4OF - MW - 392. 48) :

[0165] N^l-[ 2-( 7- azaidol- l- il)- 2- fenetil] - N2- ( 2, 6- diizopropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 4, formulė 1: R1=R2=R;, =R4=Rl=R1=Rii=Hf Rs=2, 6- diizopropilfenil, R_^ feniĮ,

[0166] X«=N) .

[0167] Stadija 1:

[0168] Mišinys iš 2. 36 g ( 0 . 02 mol). 7- azaindolo ir 3. 3 g 2-fenil- l- nitroetileno šildomas iki 80°C 5 valandas. Reakcijos mišinys chromatografuojamas per 112 g aliuminio-' oksido ( eliuentas: heksanas/ CH2Cl2, lsl_{» P°} to CH₂C1₂, po to CH_jC^_/ CH_jCO_jC_jH_j/ 5:1).

[0169] BMR ( CDC13) : 5. 15( dd, 1H) ; 5. 7( dd, lH) ; 6. 4-7. 5 ( m, 8H) ; 7. 85( d, lH) ; 8. 3( d, lH) ..

[0170] Stadija 2:

[0171] 2. 15 g ( 0. 008 mol) junginio, gauto pirmoje stadijoje, hidrinama 50 ml etanolio esant slėgiui ir 70°C,

[0172] dalyvaujant 1 g Renėjaus nikelio. Reakcijos miSinys

[0173] filtruojamas ir filtratas nugarinamas iki sausumo. Gauta medžiaga yra skysta.

[0174] IR:0NH₂ - 3367 cm" 1

[0175] BMR- ( CDC13) : 2. 35( s, 2H) ; 3. 6( d, 2H) ; 6- 8. 4

[0176] Stadija 3: NH 2- ( 7- azaindol- l- il) - 2- feniletil] -^-( 2, 6-diizopropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 4).

[0177] Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje' 2, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3.

[0178] Išeiga - 65% ; 1. t. 1" 71- 173°C

[0179] TLC: ( Si02; heksanas/ CH3002C2Hs# 1:1) Rf = 0. 6 BMR ( CDCI3) : 0. 95 ( d, 12H) ; 3. 0( mr2H) ;

[0180] 4. 1( m, 2H) : 5. 1( m, iH>; 5. 9<m, 2H) ; 6. 3-8. 0. ( A, 13H)

[0181]

[0182] Naudo' j ant atitinkamas metodikas iš pavyzdžių 1- 4 buvo susintetinti bendros formulės 1 junginiai ( žr. lentelė 1), kur R₄=R₇=R₈=H ir R9«2, 6- diizopropilfenil.

[0183] Lentelėje panaudotos santrumpos Me, Et, nBu ir Ph atitinkamai žymi radikalūs CH₃-, CH3CH2- f CH3-( CH2) 2- CH2-ir C6Hs- ; terminas iC₃H₇ pateiktose schemose žymi radikalą ( CH3) 2CH-.

[0184] Pavyzdys 6: Nl-[ l-( 7- azaindol- l- il) ciklopentilmetil] - N2-( 2, 4, 6-trimetoksifenil) karbamidas ( junginys nr. 35, formulė 1: R1=R2=R3=R4=R, =R8=H, Rs- R6-- ( CH2) 4- f R#* 2, 4, 6- trimetoksifenil, X₄=N).

[0185] Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 2, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 3 stadijoje 2, ' naudojant 2, 2, 2- trichlor- N-( 2, 4, 6- trimetoksifenil) acetamidą.

[0186] Išeiga - 62% ; 1. t. » 162- 164°C . IR:) NH = 3394 cm^l;0CO - 1669 cm" 1

[0187] BMR ( CDClj) : 1. 5- 2. 8( m, 8H) ; 3- 6( s, 6H) ; 3. 75

[0188] ( s, 6H) ;. 4. 5- 5. 8( m, 3H) ; 6( s, 2H) ; 6. 25( s, lH) ;

[0189] 6. 5- 7. 5( m, 2H) ; 7, 5- 8. 1( m, 2H)

[0190]

[0191] Naudojant procesus, aprašytus pavyzdyje 6, . buvo susintetinti junginiai, turintys bendrą formulę 1 ( žr. lentelę 2), kur * R₁=R₂=R₃=R₄=R₇=R₈=H_r R5- R6=- ( CH2) Ą- ir R9=2, 4, 6- trimetoksifenil, X₄=N).

[0192] NH 1-( 7- azaindol- l- il) ciklopentil- metilj - l^- benzil- N2-^^"-difluorofenil) karbamidas ( junginys nr. 40, formulė 1: R^ R2=Ri=R^ =R7=H, R₈=benzil, Rs=2", 4- difluorfenil) .

[0193] Stadija 1: N- Benziliden- N- 1-( 7- azaindol- l- il) ciklopentilmetilaminas.

[0194] Mišinys, sudarytas iš 7 g junginio, paruošto pavyzdžio 1 stadijoje 2, 100 ml toluolo ir 3, 8 g benzaldehido

[0195] virinama 1, 5 valandos, Salinant susidaranti, vandeni,. Mišinys nugarinamas iki sausumo, esant slėgiui 1 mm Hg stulpelio ir gaunama 9. 75 g skystos medžiagos.

[0196] IRulCN = 1645 cm1

[0197] Stadija 2: N- Benzil- N- 1-( 7- azaindol- l- il) ciklopentilmetilaminas. 1. 21 g natrio borhidrido mažomis porcijomis pridedama i, 9. 75 g junginio, gauto stadijoje 1, . tirpalą 100 ml metanolio, palaikant temperatūrą tarp 0 ir 5^cC. Mišinys maišomas 10 min,- esant 0°C, po to 2 vai esant kambario temperatūrai. Tirpalas išpilamas 4 ledini, vandenį, produktas ekstrahuojamas eteriu, eterinis ekstraktas . plaunamas druskos tirpalu ir džiovinamas Na₂S0₄. Tirpiklis nugarinamas.

[0198] BMR ( CDClį) : l- 3. 6( m, 9H) ; 3. 1( s, 2H) ; 3. 45( s, 2H) ; 6. 3( d, lH) ; 6. 7- 7. 5( m, 7H) ;

[0199] Stadija 3: Nl-[' ( 7- azaindol- l- il) ciklopentilrmetil] - N'- benzil- N2-( 2, 4- difluorfenil) karbamidas.

[0200] 1. 8 g 2, 4- difluorfenilizocianato lašinama, esant

[0201] žemesnei nei 20°C temperatūrai, ' i, miš ir. i,, sudarytą iš 3, 97 g junginio, gauto stadijoje 2, ir 50 ml heksano. Mišinys maišomas per naktį, iškritusios nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos heksanu ir perkristalinamos iš 120 ml diizopropMo eterio..

[0202] BMR ( CDClj) : 1. 5- 2. 8( m, 8H) ; 4. 05( s, 2H) ;

[0203] 4. 1( s, 2H) ; 6. 3- 8. 2( m, 14H)

[0204] Procentinė analizė ( C27H26F2N40 - MW = 460. 53) :

[0205] Pavyzdys 9: NH 1-( 3- brom- 7- azaindol- l- il) - ciklopentilmetil] - N2-,( 2/ 6- diizopropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 41 , formule 1) R1=»R3=R4- R-, =Ra=H/ R₂=Br, R5- R6=-( CH2) 4-, R,^* 2, 6- diizopropilfenil, X₄=N).

[0206] 0. 76 g bromo ištirpinto 9 ml ' anglies" tetrachlorido, lašinama i, i g junginio nr. 1 ištirpinto 20 ml chloroformo, palaikant temperatūrą tarp 0 ir 10°C. Mišinys dar maišomas 2 valandas kambario temperatūroje, po to jis neutralizuojamas natrio Šarmu, produkta' s ekstrahuojamas metileno chloridu, organinis ekstraktas plaunamas vandeniu, džiovinamas Na₂S0₄ ir filtruojamas, filtratas nugarinamas iki sausumo. Gauta liekana perkristalinama iš 60 ml diizopropilo eterio

[0207] Išeiga - 1. 1 g - * 46% ; Į. t. - 137- 139°C

[0208] BMR ( CDCl,) : l( d,. 12H) ; 1. 8( m, 4H) ; 2. 2 ( m, 4H) ; 3. 1( m, 2H) ; 3. 7( d, 2H) ; 5. 3( m, lH) ; 5. 9( s, lH) ; 6. 75- 7. 9( m, 14H) ?

[0209]

[0210] Pavyzdys 10: N1-[ 1-( 3- chlor- 7- azaindol- l- il) ciklopentilmetil] - N2-( 2f6- diizopropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 42, formulė lt R^ =R3®R4— Rj— Rg— H, Rj^ Cl, Rj~ Rja" Rj™ 2/ 6— diizopropilfenil, X₄«N).

[0211] 0. 93 g N- chlorsukcinimido mažomis porcijomis dedama į 2. 64 g junginio 1 tirpalą 75 ml metanolio, palaikant

[0212] žemesnę nei 25°C temperatūrą. Po to mišinys maišomas 5 valandas kambario temperatūroje, tada pridedama dar 0. 186 g N- chlorsukcinimido . ir mišinys maišomas per naktį. » Mišinys išpilamas j, vandenį, produktas ekstrahuojamas eteriu, eterinis ekstraktas plaunamas vandeniu ir džiovinamas Na₂S0₄. Produktas gryninamas chromatografuojant . per silikagelj, ( eliuentas: heksanas/ etilo acetatas, 3:1, po to 2:1) ; gautas produktas perkristalinamas iš heptano.

[0213] Išeiga = 0. 8 g = 28% ; 1. t. = 153- 155°C

[0214] BMR ( CDC13) : 1 ( d, 12H) ; 1. 8( m, 4H) ; 2. 2( m, 4H) ; 3. 1( m, 2H) ; 3. 75( d, 2H) ; 5. 3( m, lH) ; 6. 0{ s, lH) ; 6. 8- 7. 9( m, 14H)

[0215] Procentinė analizė ( Ci6H33ClN40 - MW = 453. 03) :

[0216] N1-! 1-( 3- metoksimetil- 7- aza. indol- l- ii) ciklopentilmetil]- N2-( 2, 6- diizopropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 43, formulė 1: • R1ssR3=R4=R7=R9=H/ R2=- CH2- 0- CH3, Rs- R6=-( CH2) 4-, R9=2, 6- diizopropilfenil, X₄=N) .

[0217] Stadija 1: 1-( 3- Formil- 7- azaindol- l- il) ciklopentannitrilas.» • 28. 3' g nitrilo, kuris susintetintas pavyzdžio 1 stadijoje 1, ir ištirpintas 60 ml DMF, pridedama i, atšaldytą iki 0³C tirpalą, kuris sudarytas iš 13. 55 ml P0C1₃ ir 70 ml DMF, palaikant reakcijos mišinio temperatūrą tarp 1 ir, 3°C; po to reakcijos mišinys šildomas 45 valandas esant 70°C temperatūrai, išpilamas vandeni, ir išdžiovinamas iki sausumo, gauta liekana disperguojama vandenyje ir nufiltruojama.

[0218] Išeiga = 31. 2 g = 97% ; 1. t. - 116- 118°C

[0219] Stadija 2:

[0220] m

[0221] 0. 45 g natrio borhidrido pridedama mažomis porcijomis į 4. 6 g junginio, gauto stadijoje 1, ištirpinto 80 ml metanolio, palaikant temperatūrą tarp 20 ir 25^cC. Mišinys maišomas 2 valandas, po to pridedama 2 ml vandens, mišinys nugarinamas. Liekana tirpinama dichlormetane, dichlormetaninis tirpalas plaunair. as vandeniu, džiovinamas * Na2S04, filtruojamas ir nugarinamas, liekana gryninama chromatografuojant per si' likagelį ( eliuentas: etilo acetatas/ heksanas, 8:2) .

[0222] Stadija 3: 1-( 3- metoksimetil- 7- azaindol- l- il) ciklopentannitrilas. 3. 7 g junginio, gauto stadijoje 2, ištirpinama 30 ml DMF ir pridedama i, 0. 7 g NaH ( 60% suspensija alyvoje), suspenduoto 20 ml DMF. Mišinys maišomas 30 min kambario temperatūroje, po to 10 min šildomas, esant 40°C; po to pridedama 2, 6 g metilo jodido ir dar maišoma 7 valandas kambario temperatūroje; tada pridedama vandens, mišinys nugarinamas iki sausumo, liekana tirpinama vandenyje ir ekstrahuojama eteriu, organinė fazė džiovinama • natrio sulfatu ir po to filtruojama, filtratas nugarinamas ir liekana disperguojama diizopropilo eteryje.

[0223] Išeiga ■ 1. 9' g = 46% ; 1. t.. «* 78- 80°C

[0224] Stadi j a * 4: 1.- ( metoksimetil- 7- azaindol- l- il) ciklopentilaminas.

[0225] Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 3, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 2.

[0226] Išeiga = 99% ; Tolesnėje stadijoje naudojamas nevalytas produktas.

[0227] i N^- t 1- { 3- metoksimetil- 7- azaindol-" l- il) ciklopentilmetil]

[0228] i Susintetintas iš ~ junginio, gauto <Š stadijoje 4, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3.. Gautas produktas chromątografuojamas per silikagelį ( eliuentas: AcOEt/ heksanas, 7:3).

[0229] •i .

[0230] BMR ( COCI3) r 1. 05( d, 12H) ; 1. 5- 2. 5 įM, 8H) ; 2. 8-3. 1( m, 2H>; 3. 25( s, 3H) ; 3. 25- 4<m, 3H) ;

[0231] 5. 95( s, 2H) ; 5. 5- 8( m, 8H)

[0232]

[0233] Pavyzdys 12: Nx- f H 3-( 2- dietilaminoetoksimetil)- 7- azaindol- l- il] • ciklopentilmetil)- N2-( 2, 4- diizopropilfenil) karbamidais( junginys nr. 44, formulė 1: Rj =R3=R4=R7=R8=H, R2«— CH2CH2-0- CH2CH2- N( C2H5) 2, R5- R6—( CH2) 4- f R, =2, 6- diizopropilfenil, X4=N). *

[0234] Stadija 1: 1-( 3- Dietilaminoetcksimetil- 7- azaindol- l- il) ciklopentannitrilas. 7 g junginio, gauto pavyzdžio 1 stadijoje 2, tirpinama 80 ml DMF, pridedama i, 1. 16 g NaH ( 60% suspensija alyvoje), suspenduoto 30 ml DMF. Mišinys maišomas 30 min. esant 40^cC_r po to pridedama 3. 93 g chlore t-. 1-dietilamino, ištirpinto 30 ml DMF ir maišoma dar 30 valandų kambario temperatūroje; mišinys praskiedžiamas. vandeniu ir- nugarinamas iki sausumo, liekana tirpinama vandenyje ir vandeninė fazė ekstrahuojama eteriu. Organinė fazė yra džiovinama natrio sulfate; liekana chro' matografuojama per silikagelį ( eliuentas: etilo acetatas).

[0235] TLC ( Si02; AcOEt) : viena dėmė

[0236] Stadija 2: 1- ( 3- Dietil- aminoetoksimetil- 7- azaindol- l- il) ciklopentilmetilaminas.Susintetintas iŠ junginio, gauto stadijoje 1, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 2. Išeiga - 93%. Tolesnėje stadijoje šis junginys naudojamas nevalytas.

[0237] Stadija 3 r

[0238] ^%

[0239] NM l-[ 3-( 2- dietilamino' etoksimetil)- 7- azaindol- l-il] ciklopentilmetil) - N2- ( 2, 4- diizopropilfenil) karbamidas ( juriginys nr. 44)

[0240] Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 2, pagal metodiką_? aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3. Gautas produktas chromatografuojamas per silikageli, ( eliuentas: tetrahidrofuranas).

[0241] BMR ( CDC13) : 0. 7- 2. 0 ( m, 18H) ; 2- 2. 8 ( m, 14H) ;

[0242] 4. 0( m, 7H>; 4. 5( s, 2H) ; 5. 0- 8( m, 8H)

[0243]

[0244] Pavyzdys 13: N1-! l-( 3- etenil- 7- azaindoI- l- il)- ciklopentilmetill - N2-( 2r6- diizopropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 45, formulė 1 :R1=R3=R4=R7=R8=H, R2=3- CH=CH2, R5- R6=- ( CH2) Ą-, R9»=2, 6- diizopropilfenil, X₄=N).

[0245] Stadija 1:

[0246] 6. 25 ml butilličic tirpalo heksane ( 1. 6N) sulašinama i, 3. 6 g metiltrifosfor. io bromido tirpalą 50 ml THF, mišinys maišomas 15 min. kambario temperatūroje, po to pridedama 2. 4 g junainio, susintetinto pavyzdžio ' 11 stadijoje 1, kuris ištirpintas 25 ml THF. Mišinys maišomas 24 vai, po to virinamas 4. 5 vai. Tada jis praskiedžiamas vandeniu, produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, organinė fazė džiovinama natrio sulfatu ir filtruojama, po to filtratas nugarinamas ir chromatografuojama per silikageli, ( eliuentas: metileno^» chloridas).

[0247] Išeiga = 1. 4 g = 58% TLC ( SiO^ ; AcOEt) : R. =0. 94

[0248] Stadija 2: 1-( 3- etenil- 7- azaindol- l- il)- ciklopentilmetilaminas.

[0249] Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 1, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 2 stadijoje 2.

[0250] Išeiga = 99%. Tolesnėje stadijoje šis junginys naudojamas nevalytas.

[0251] Stadija 3: N1-! 1-( 3- etenil- 7- azaindol- l- il)- ciklopentilmetilj- N2-( 2, 6- diizopropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 45). Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 2, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3. Gautas produktas - chromatografuojamas per silikagelį ( eliuentas: AcOEt/ heksanas, 7:3, po to 1:1).

[0252] Procentinė analizė ( C28H36N40 - MW - 444. 6) :'

[0253] Pavyzdys 14: Nl-{ l-[ 3—( 2- feniletenrl- il).- 7- azaindol- l- ilJ - ciklopentilmetil}- N2-( 2, 6- diizopropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 46, formulė 1: R1=R-) =R<=R7- =RS=H, R2=3- CH=CH- C6H5, R..-R6—( CH2) 4-, Rj=2, 6- diizopropilfenil), X4=N) .

[0254] Stadija 1: l-[ 3- ( 2- fenileten- l- il)- 7- azaindol- l- il] - ciklopentannitrilas. 10. 4 ml n- butilličio tirpalo heksane ( 1. 6N) sulašinama,

[0255] esant 10°C, į 6. 5 g benziltrifenilfosfonio chlorido tirpalą 40 ml toluolo; mišinys maišomas 1 valandą kambario temperatūroje, po to pridedama 4 g junginio, gauto pavyzdžio 11 stadijoje 1, kuris ištirpintas 60 ml toluolo, Mišinys maišomas 2. 5 vai, po to šildomas 1 vai, esant 60°CT Praskiedžiama vandeniu, nusistovėjusi

[0256] _' organinė fazė atskiriama, džiovinama natrio sulfatu ir filtruojama, filtratas nugarinamas ir liekana chromątografuojama per silikagelį ( eliuentas: metileno chloridas). Gautas produktas disperguojamas diizopropilo eteryje.

[0257] Išeiga - 2. 5 g = 48% ; 1. t. = 172- 175°C

[0258] TLC ( Si02; AcOEt) : viena dėmė

[0259] Stadija 2: 14 3-( 2- fenileten- l- il)- 7- azaindol- l- il] ciklopentil-metilaminaš.

[0260] Susint• etintas iš junginio, gauto stad• ij' oje 1, pag, al metodiką, aprašytą pavyzdžio 2 stadijoje 2.

[0261] Išeiga - 99%. Sekančioje stadijoje šis junginys naudojimas nevalytas.

[0262] Stadija 3: N:-{ l-[ 3-( 2- fenileten- l- il)- 7- azaindol- l- il] ciklopentilmetil)- N2-( 2, 6- dii2opropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 46).

[0263] Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 2, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3. Gautas produktas chromatografuojamas per silikagelj, ( eliuentas:- AcOEt/ heksanas, 9:1, po to 1:1).

[0264] TLC ( Si02; AcOEt/ hek' sanas) : Rf=0. 85 Išeiga - 15% ; kietas amorfinis junginys IR:0cO = 1669 cm' 1

[0265]

[0266] Pavyzdys 15: Nx-{ l-{ 3- ( 2- metoksikarbonileten- l- il) - 7- azaindol- l- il] ciklopentilmetil) - N2- { 2 ,_ 6- diizopropilfeni1) karbamidas ( junginys nr.. 47, formulė 1: RlasR3asR4ssR7=R8!" H, R?=-CH=CHCOOCH_3f R5- R6=-( CH2) 4-, R, =2, 6- diizopropilfenil, X4=N) .

[0267] . Mišinys, sudarytas iš 5 ml metilakrilato, 25 ml DMF, 25 ml trietilamino, 0.05 g paladžio acetato, 0.18 g tritolilfosfino ir 5 g junginio 41, Šildomas iki virimo. Po 6 valandų virinimo pridedama dar 0.05 g

[0268] V

[0269] paladžio acetato ir 0.18 g tritolilfosfino, mišinys virinamas 6 valandas; nugarinamas iki sausumo ir praskiedžiamas vandeniu, produktas ekstrahuojamas metileno chloridu, organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu ir filtruojama, filtratas nugarinamas ir liekana chromątografuojama per silikageli, (eliuentas: etilo acetatas/heptanas, 2:3).Gautas produktas disperguojamas diizopropilo eteryje, filtruojamas ir gryninamas chromatografiniu būdu, esant vidutiniškam slėgiui (eliucntas: etilo acetatas/heptanas, 1:1) . Gautas junginys disperguojamas diizopropilo eteryje.

[0270] Išeiga = 0.4 g = 7.9%; 1. t. = 120-122'C IR: iCO = 1702 cm_"¹ ir 1667 cm*¹-

[0271] BMR (CDTlj) : 1.0(d,12H); 1.8-2.25(m,8H);

[0272] 3.8(s+m,5H); 5.1(t,1H); 6.0(s,1H); 6.2(d,1H);

[0273] 6.9-8.1(m,8H)

[0274]

[0275] N1-! 1-(3-piperidin-7-azaindol-l-il0 ciklopentilmetil]-N^2-(2,4-diizopropilfenil(karbamidas (junginys nr. 48, formulė 1: R_l=R₃=R,=R₇=R₈=H, R₂=piperidinil, R₅-R₆=-(CH₂)₄-, R₉=2,6-diizopropilfenil, X4=N) .

[0276] Stadija 1: 1-( 3- brom- 7- azaindol- l- il)- ciklopentannitrilas. • .

[0277] Susintetintas iš junginio, gauto pavyzdžio 1 stadijoje 1, pagal metodiką, aprašytą pavyzdyje 9.

[0278] Išeiga = 77% ; i; t. = 143- 145°C

[0279] Stadija 2: 1-( 3- piperidino- 7- azaindol- l- i 1) ciklopentannitrilas. 2. 9 g junginio, gauto stadijoje 1, ištirpinto 30 ml piperidino, šildoma autoklave esant 205^CC 5 valandas. Po to mišinys šildomas 4 valandas e. sant 220°C. Mišinys skiedžiamas vandeniu, produktas ekstrahuojamas eteriu, organinė fazė plaunama vandeniu, džiovinama natrio sulfatu filtruojama ir filtratas nugarinamas. Liekana chromatografuojama ant aliuminio oksido .( eliuentas: metileno chloridas, po to - etilacetatas).

[0280] BMR ( CDC13) : 1. 5- 2. 2( m, 10H) ; 2. 5- 3. 1( m, 8H) ; 6. 6( s, 1H) ; 6. 95- 4( m, 1H) ; . 5. 9( dd, lH) ; 8. 3( dd, 1H)

[0281] Stadija 3: 1- ( 3- piperi- dino- 7- azaindol- l- il) ciklopentilmetilaminas.

[0282] Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 2,. pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 2 stadijoje " 2.

[0283] TIC ( Si02; EtOH/ CHjClz) ; viena dėmė

[0284] IRrONH_j = 3370 cm' 1 ir 3300 cm" 1 _^

[0285] Stadija 4: Nx-[ 1-( 3- piperidin- 7- azaindol- l- il) ciklopentilmetil] - N2-( 2, 4- dii^ zopropilfenil) karbamidas ( junginys nr. 48).

[0286] Susintetintas iš junginio, gauto stadijoje 3, pagal metodiką, aprašytą pavyzdžiol stadijoje 3. Gautas produktas chromatografuojamas per silikagelį ( eliuentas: AcOEt/ heptanas, 1:1, po to AėOEt/ heptanas, 45:55) .

[0287] Išeiga = 43% ; kietas amorfinis junginys

[0288] BMR ( CDClj) : 1. 05( d, 12H) ; 1. 7- 2. 2( m, 14H) ;

[0289] 6. 9( m, 4H) ; 3. 1( m, 2H) ; 3. 75( d, 2H) ; 5. 8( q, 2H) ; 6. 55( s/ lH) ; 6:3- 7. 3( mf4H) ; 7. 45( dd, lH) ; 7. 75( dd, 1H)

[0290] i

[0291] N^x-[ ( 7- azaindol- l- il)- ciklopentilmetilj - N2- ( 2, 6- diizo-p. ropilfenil) karbamido, hidrochloridas ( junginys nr. 49, formulė 1: R₁=R₂=R₃=R₄=R₇=R₈=H, R5- R6=- ( CH2) 4-, R9=2, 6-diizopropilfenil, X, =N). 1. 05 g junginio 1 tirpinama 25 ml etanolio ir pridedama 1 ml 6 N HC1 tirpalo etanolyje. Maišoma 48 valandas, po to mišinys nugarinamas, liekana ekstrahuojamas 25 ml etilo acetato ir mišinys šildomas iki užvirimo, po to atšaldomas ir filtruojamas.

[0292] Išeiga - 0. 8 g - 72% ; 1. t. - 178- 180°C

[0293] IR:ONH = 3222 ,, 3263 ir 3333' cm" 1; įCG = 1685 ėrrr¹

[0294] BMR ( CDClj) ; 1. 05{ d, 12H) ; 1. 8- 2. 45( m, 8H) ? 3( m, 2H) ; 3. 9( s, 2H) ; 6- 8( m, 8H)'

[0295]

[0296] Pavyzdys 18: N'-[ 1-( 7- azaindol- l- il) ciklopentilmetil]- N'- benzil-N?-( 2, 4- aiizopropil£enil) karbamidas ( junginys nr. 50f formulė 1: R_^ R_^ R_-^ R_^ R_^ H, R5- R6=- ( CH2) 4-, R, «benzil, Rj=2, 6- diizopropilfenil, X₄=N).

[0297] Susintetintas iš junginio, gauto pavyzdžio 8 stadijoje 2 , pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3. Gautas produktas chromatografuojamas per silikagelj, ( eliuentas: CH?Cl?/ heksanas, 1:1)_.

[0298] BMR ( CDC13) : 1. 1<d, 12H) ;- 1. 8( m, 4H) ; 2. 5( m, 4H) ; 3. 0( m, 2H) ; 4. 0( s, 3H) ; 4. 1 ( s, 2H) ; 6. 4- 8. 1( m, 13H;

[0299]

[0300] Atitinkama bazė sintetinama iš 2-( 3- etil- 7- azaindol- l-il)- heksanamino pagal metodiką, aprašytą pavyzdžio 1 stadijoje 3.* Hidrochloridas sintetinamas pagal metodiką- ; nurodytą pavyzdyje 17.

[0301] Išeiga = 46% ; 1. t. = 130- 13³^

[0302]

Apibrėžtis

1. Junginys, parinktas iš grupės, kuri sudaryta iš azainodolo junginių, turinčių formulę 1, ' '

11. Terapi^ -kompo^ičija. ;pągal S. jaųnkĮtą, kuri . sudaryta iJ tfosuotų. vienetas t u r inuo VI0 i ki -500, ing ;aktyvįos . dal les, u suma i Šyt tas aru• terapiškai ipr^'iirtįnu^užpiiduv.vv ,, , 0 : ./•.r A..H. ■ .-V *• >•••••.. •_'

Brėžiniai