[LT] Pasižyminčių rentgeno kontrastinėmis savybėmis ir toliaruojamų žmogaus organizmo, turinčių jodo ir kitokius pakaitalus benzeno žiede, kurie suteikia pakankamą tirpumą vandenyje, trijodbenzeno junginių gavimo būdas.
[EN]
[0001] Šis išradimas yra vienas iš rentgenui skirtų kontras-tinių medžiagų gavimo būdų.
[0002] Žinomi kaip kontrastinės medžiagos, juodbenzeno junginiai, turintys benzeno žiede jodo atomus ir kitokius pakaitus, parenkami taip, kad, iš vienos pusės, suteiktų junginiams pakankamą tirpumą vandenyje, nes juos įveda kaip vandenini, tirpalą ir, iš kitos pusės, kad suteiktų pakankamą žmogaus organizmo tolerantiškumą šiems junginiams.
[0003] Tuo tikslu Prancūzijos patente Nr. A-2-053037 yra pasiūlyti karbamoiljodbenzeno junginiai, turintys ne mažiau kaip vieną N-oksialkilo grupę ir ne mažiau dviejų hidroksilo grupių.
[0004] Šios junginių klasės pavyzdys yra metrizamidas nejoninis junginys, turintis keletą hidroksilo grupių, (žiūr. Invest. Rad., 1980, 15, papild. 65 323 328). Tačiau šis junginys pasirodė esąs mažai stabilus vandens tirpale.
[0005] Žinomi ir kiti nejoniniai junginiai, turintys oksiacil-amidinę grupę, pavyzdžiui, Jonversolas, aprašytas Europos patente Nr. 0083964.
[0006] Tačiau, šis junginys taip pat nestabilus vandens ter-pėje, o tai sudaro problemas, norint gauti injekuojamą tirpalą.
[0007] Šio išradimo tikslas yra sukurti naujus nejonogeninius junginius, pasižyminčius didele žmogaus organizmo tolerancija jų atžvilgiu, dideliu stabilumu vandens tirpaluose, geru tirpumu vandenyje ir mažu vandens tirpalų klampumu.
[0008] Šis tikslas pasiekiamas siūlomu būdu gaunant trijod-beneno junginius, kurių formulė:
[0009]
[0010] kurioje Rx - reiškia monohidroksi-Cį-Cį-alkilą, di-hidroksi-Ci-Cį-alkilą;
[0011] R2 - reiškia vandenili, arba C1-C4-alkilą;
[0012] R3 - reiškia vandenilį, monohidroksi-C1-C4-alkilą arba dihidroksi-CL-C4-alkilą.
[0013] Šis būdas pagrįstas alkilinimu amino, kurio formulė II:
[0014]
[0015] kuriose R - R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, o po to, jeigu reikia, alkilina junginius, kurių formulė VI, alkilinančiu agentu R4'Z, kur R4'=R3,', išskyrus vandenilį, Z reiškia chlorą, esant bazei - natrio metilatui, po to seka apsauginės grupės CH(CH2OH) 2 pašalinimas.
[0016] Šiame išradime pateikti nauji produktai naudojami žmonėms ir gyvuliams, norint atlikti radiografinius tyrimus ir gali įeiti i, farmacines kompozicijas; geriau, kai farmacinė forma yra junginių vandeninis tirpalas.
[0017] Kaip taisyklė, bendras kiekis junginių, kurių formulė I, vandeniniuose tirpaluose yra nuo 5 iki 100 g 100-e ml tirpalo, o įvedamas tokių tirpalų kiekis svyruoja nuo 1 iki 1000 ml.
[0018] Junginių I vandeniniai tirpalai gali turėti įvairius priedus, pavyzdžiui: - natrio chloridą, koncentracija nuo 0,10 iki 10 mmolio/1, - etilendiaminotetracto rūgšties dinatrio druską
[0019] - natrio citratą, koncentracija nuo 0,1 iki 10 mmolio/1, - hepariną, dozės nuo 10 iki 100 vienetų į 100 ml tirpalo.
[0020] Šios kompozicijos gali būti įvedamos įvairiais būdais, tradiciškai naudojamais nejoninių jodintų kontrastinių medžiagų įvedimui. Taigi, jos gali būti įvedamos enteraliai ar parenteraliai, į veną, į arteriją, kad suteiktų neskaidrumą ertmėms ir, tarp kitko, į subarachnoidinę sritį.
[0021] Toliau pateikiamas šio išradimo kompozicijos pavyzdys.
[0022] Junginys pagal pavyzdi, 65g
[0023] Vanduo injekuojamam preparatui pagal poreiki, iki 100 ml.
[0024] Toliau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja gavimą junginių, kurių formulė I.
[0025] 5-[ 3-oksi-2-(oksimetil)-N-(2,3-dioksipropil)propionami-do] -N', N"-bis (2-oksietil)2,4,6-trijodizoftalamido gavimas. a) 5-[ 2-izopropil-l, 3-dioksan-5-karboksamido] -2,4,6-trijodizoftaloilo dichlorido gavimas.
[0026] Ištirpina 137 g 5-amino-2,4,6-trijodftalilchlorido (0,23 molio) 460 ml dimetilacetamido ir prideda 110 g (0,57 molio) 2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboninės rūgš-ties chloranhidrido. Reakcijos mišini, maišo 4 dienas argono atmosferoje aplinkos temperatūroje. Dimetil-acetamidą nudistiliuoja vakuume. Gautą alyvą ekstra-huoja 3 1 etilacetato ir du kartus praplauna 1 1 vandens. Organinę fazę išdžiovina ir nugarina iki sausumo. Produktą kristalina iš 200 ml metileno chlorido. Nufiltravus gaunama 110 g kietos medžiagos. Išeiga 64%.
[0027] Plonasluoksnė chromatografija: Si02, metileno chloridas Rf:0,13.
[0028] (60P 254) Si02 eteris/petrolio eteris 50/50, Rf:0,52. b) 5-/2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksimido/-N', N''-bis-(2-oksietil-2,4,6-trijodizoftalamido gavimas.
[0029] Ištirpina 130 g a) stadijoje gauto produkto (0,173 mmolio) tirpale 750 ml dimetilacetamido ir 75 ml (0,534 mmolio) trietilamino. Į reakcijos mišinį sulašina 33,7 g (0,552 molio) etanolamino. Po to reakcijos mišinys maišomas aplinkos temperatūroje 3 valandas. Trietilamino hidrochloridas atskiriamas filtruojant, o dimetilacetamidą nudistiliuoj a vakuume. Gautą alyvą kristalina iš 11 vandens. Produktą nufiltruoja ir džiovina vakuume. Išeiga 95%.
[0030] (60 F 254) Si02, metileno chloridas/metanolis 8/2, Rf:0,67.
[0031] Švarumas (nustatytas aukšto slėgio skysčių chromatografijos būdu, HPCL hipersilas C8 5 mk 15 cm, NaH2P04 0,01M=50, metanolis=50):97%.
[0032] c) 5[ (3-oksi-2-oksimetil)-N-(2,3-dioksipropil)propion-amido] -N',N''-bis-2-oksietil-2,4,6-trijodizoftalamido
[0033] Į 100 g (0,0125 molio) produkto, gauto b) stadijoje suspensiją 350 ml etilenglikolio sulašinama 125 ml (0,5 molio) 4N natrio metilato 60°C, o po to - 65 g (0,625 molio) l-chlor-2,3-propandiolio. Išlaikius vieną valan-dą 60°C temperatūroje, reakcijos mišinys sutirštėja. Prideda 100 ml (0,4 molio) 4N metilato ir 55,2 g (0,5 molio) l-chlor-2,3-propandiolio. Mišinys laikomas per
[0034] naktį 60°C temperatūroje. Dar prideda 31 ml (0,125 molio) 4N metilato ir 20,7 g l-chlor-2,3-propandiolio. Maišo 4 valandas 60°C temperatūroje. Mineralines druskas nufiltruoja. Etilenglikoli, nudistiliuo j a vakuume.
[0035] Liekaną po distiliacijos ištirpina 800 ml 10N druskos rūgšties ir maišo per naktį aplinkos temperatūroje. Reakcijos mišinį išgarina iki sausumo ir ištirpina 300
[0036] ml etanolio. Mineralines druskas nufiltruoja. Etanolį nudistiliuoj a vakuume ir liekaną kristalina iš 11 izopropilo alkoholio. Nuosėdas nufiltruoja ir valo aukšto slėgio skysčių chromatografijos (RP 18) būdu (eliuentas vanduo) .
[0037] Bendra išeiga po alkilinimo, apsauginių grupių pašalinimo ir valymo yra 52%.
[0038] •»
[0039]
[0040] Platus, blogai išsiskyręs pikas, turintis centrą 3,5 m.d., (18H); platus pikas, turintis centrą 4,5 m.d.
[0041] (OH) , besikeičiantis su D20 (6H); išplitęs prie 8,4 m.d. (NH), besikeičiantis su D20 (2H) .
[0042] Gautas produktas neturi charakteringo lydymosi taško, o turi šiluminio skilimo zoną.
[0043] 2 PAVYZDYS
[0044] 5-[ 3-oksi-2-/oksimetil/-propionamido] -N,N'-dimetil-N,N'-bis/2,3-dioksipropil/-2,4,6-trijodoizoftalamido gavimas. a) [ 2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksamido] -N,N'-dime-til-N,N'-bis-/2,3-dioksipropil/-2,4,6-trijodoizoftal-amido gavimas. 74 g (98 mmoliai) 5-[ 2-izopropil-l,3-dioksan-5-kar-boksamido]-2,4,6-trijodizoftaloilo dichlorido, gauto la pavyzdyje, suspenduoja 300 ml izopropanolio, kuriame yra 41 ml (294 mmolio) trietilamino. Sulašina 31 g (295 mmolio) N-metil-aminopropan-2,3-diolio. Maišo 12 valandų aplinkos temperatūroje. Trietilamino hidrochlo-ridą nufiltruoja.
[0045] Filtratą nugarina iki sausumo, praplauna vandeniu ir eliuoja per dervą OH IRA 67.
[0046] Po išgarinimo produktą valo praleisdami per silanizuotą silicio dioksidą (Kizelgelis 60 Merk), eliuentu naudoja vandeni,.
[0047] Nugarinus iki sausumo gauta 60 g baltų miltelių, išeiga 68,5%.
[0048] Švarumas, nustatytas aukšto slėgio skysčių chromatografijos būdu: 97%,
[0049]
[0050] Plonasluoksnė chromatografija:
[0051] 0,9/d/CH3/6H/; 2,8/s/N-CH3/3H/; 3/s/N-CH3/3H/; 3,3/m/N-CH2 ir CH/5H/; 3,5-3, 9/išplitęs signalas/CH2 ir CH/8H/; 4,3/kv/CH/3H/; 4,6/t/OH/2H/; 4,7/d/OH/2H/; 10,2/platus signalas/NH/lH/.
[0052] b) 5-[ 3-oksi-2-/oksimetil/-propionamido] -N,N'-dimetil-N,N'-bis-/2,3-dioksipropil/-2,4,6-trijodizoftalamido
[0053] 45 g/50,6 mmolio/ a) stadijoje gauto junginio ištirpinta 101 ml 5N druskos rūgšties. Maišo 12 valandų aplinkos temperatūroje. Po to tirpalą nufiltruoja ir nugarina iki sausumo. Gautą kietą medžiagą užpila 100 ml etilo eterio, po to filtruoja ir praleidžia pro silanizuotą silicio dioksidą/Kizelgelis 60 Merk/eliuuodami vandeniu. Išdžiovinę iki sausumo gauna 38 g baltų miltelių. Išeiga 90%.
[0054] Švarumas, nustatytas aukšto slėgio skysčių chromatografijos būdu: 98%,
[0055]
[0056] Plonasluoksnė chromatografija:
[0057] 2,7/ masyvas/CH/lH/;2,85/pl/s/N-CH3/3H/; 3,08/ neiš-reikštas d/N-CH3/3H/; 3,10-3,35/m/N-CH2; 3,45/kv/CH2/ 4H/; 3,6-4 išplitęs signalas/OH/6H/; 9,9/ išplitęs signalas/NH/lH/. 3 PAVYZDYS. 5-[ 3-oksi-2(oksimetil)-N-(2,3-dioksipropil)-propion-amido] -N',N''-dimetil-N',N''-bis(2-oksietil)-2,4, 6-trijod-izoftalamido gavimas. a) 5-[ 2-izopropil-l,3-dioksan-5-karboksamido] -N',N''-bis(2-oksietil)-2,4,6-trijodizoftalamido gavimas.
[0058] 0,126 molio produkto, gauto pagal la pavyzdžio a) stadijos metodiką, suspenduota 400 ml izopropanolio, kuriame buvo 53 ml (0,378 molio) trietilamino. Sulašintas 28,5 g (0, 378 molio) N-metilaminoetanolio. Mišinys laikytas 16 valandų kambario temperatūroje.
[0059] Tretilamino hidrochloridas pašalintas filtruojant. Filtratas nugarintas iki sausumo ir praplautas vandeniu, 2 x 500 ml. Nuosėdos praplautos su 600 ml izopropanolio ir filtruota per aktyvuotą anglį. Filtratas sukoncentruotas iki sausumo ir praplautas su 600 ml etilo eterio.
[0060] Nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos vakuume, išeiga 87%.
[0061] Švarumas po aukšto slėgio skysčių chromatografijos 97%.
[0062] Plonasluoksnė chromatografija: Si02, eliuentas CH2C12:9, metanolis:1, koeficientas Rf:0,37, 0,33, 0,27. b) 5-[ 3-oksi-2(oksimetil)-N-(2,3-dioksipropil)-propion-amido] -N',N''-dimetil-N',N''-bis(2-oksietil)-2,4,6-trijodizoftalamido gavimas.Į 20 g (0,0241 molio) produkto, gauto a) stadijoje, suspensiją 80 ml monoglimo sulašina 25,3 g (0,145 molio) 30,8%-inio pagal svori, natrio metilato 35°C temperatūroje. Šioje temperatūroje mišinį išlaiko 1 valandą. Po to sulašina 16 g l-chlor-2,3-propandiolio (0,145 molio). Mišinį laiko 35°C 24 valandas. Mineralines druskas nufiltruoja. Monoglimą išgarina vakuume. Liekaną užpila 100 ml 5N HC1 ir maišo kambario temperatūroje per naktį. Po to reakcijos mišinį sukoncentruoja iki sausumo. Alyvos pavidalo liekaną valo naudodami aukšto slėgio skysčių preparatyvinę chromatografiją (RP 18-eliuavimas vandeniu, o po to vandeniu/metanoliu) .
[0063] Eliuentas - vanduo, acto rūgštis, butanolis 25/11/5.
[0064] Branduolinio magnetinio rezonanso spektras BMR dimetilsulfokside (DMSO) 1H13C 200 MHz, atitinka laukiamą struktūrą.
[0065] Palyginamieji naujų junginių ir produkto Jonversol bandymai rodo jų stabilumą vandens tirpale.
Trijodbenzeno junginių, kurių formulė yra I: