[LT] Čia atskleisti junginiai, kurių bendra formulė@@@@@@@Geriau, kai heteroatomu X yra deguonis, bet gali būti ir kitos reikšmės.Geriau, kai grupė W yra karbonilo grupė, bet gali būti ir kitos reikšmės.Iš heterociklinių žiedųpirmenybė teikiama 4-okso-4H-1-benzopirano žiedui.Jis gali turėti daug R1, R2, R6 ir R7 pakitų. Yyra jungiamoji grupė, pasirinkta iš didelės eilės, į kurią įeina -COO-, -CONH-, -O-, -SO2- ir -SO2NH-, Z yra alkeleno grandinė, o B-kompleksinis aminas. Šie junginiai ir jų provaistai, enentiomerai, diastereoizomerai, N-oksidai ir farmaciškai tinkamos druskos tinka padidėjusio kraujospūdžio ir šlapimo trakto sutrikimų, susijusių su lengva prostatine hipertrofija ir kitų ligų gydymui.
[EN]
[0001] Išradimas priklauso heterobicikliniams junginiams • ir juos. turinčioms farmacinėms kompozicijoms.
[0002] Flavoksatas, 8- ( 2- piperidinoetoksikarbonil) 3- metil- 4-okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas, kurio formulė
[0003]
[0004] yra naudojamas farmaciniu šlapimo trakto sutrikimo agentu, pasižyminčiu lygiųjų raumenų atpalaidavimo aktyvumu, priskiriamu jo kalcio antagonisto aktyvumui - Šis aktyvumas valdo pūslės kupolo lygiuosius raum-enis arba gali būti susijęs su šlapinimosi centru cen-trinėje nervų sistemoje. y
[0005] Esminis žemiau aprašytų išradimo junginių bruožas tas, kad piperidino grupė pakeista kitais amino grupę turinčiais struktūriniais elementais. Be to , etoksikarbonilo grupė, kuri jungia amino bazę su benzopirano žiedu, gali būti keičiama kitomis grupėmis. Galimi alternatyvūs pakeitimai 2,- 3,- 6- ir- 7 benzopirano žiedo padėtyse, žiedo heteroatomo pakeitimas sieros atomu arba sulfinilu, sulfonilu ar amino grupe, ir/ arba benzopirano žiedo 2, 3-hidrinimas. Su šiais struktūrinias - pakitimais nauji junginiai igyja sugebėjimą sąveikauti skirtingomis biologinėmis sistemomis, remiantis naujų - junginių giminingumu al- adrenerginiams ir 5HT1A- serotoninerginiams receptoriams.
[0006] Išradimo junginiai I bendros formulės
[0007]
[0008] - - - - atitinka viengubą ar dvigubą jungtį;
[0009] x atitinka deguonies ar sieros atomą, ar imino,
[0010] alkilimino, sulfinilo ar sulfonilo grupę;
[0011] W atitinka valentingumo jungtį ar karbonilo,
[0012] tiokarbonilo, metileno ar hidroksimetileno grupę;
[0013] R2 atitinka vandenilio atomą ar alkilo, pakeisto alkilo, alkenilo, pakeisto alkenilo, alkinilo, pakeisto alkinilo, karbocikli- lo, pakeisto karbociklilo, heterociklilo, pakėisto heterociklilo ar aroilo grupę;anksčiau pakeistoms grupėms pakaitalais yra vienas ar daugiau k& logeno atomų ir/ arba viena ar daugiaiu alkilo, ciano, hidroksi, fenilo, fenoksi, trifluor- metilo, nitro, amino, alkįlamino, dialkil- amino, acilamino, alkilsulfonilamino ar ben- zoilo grupių;
[0014] R3 atitinka vandenilio atomą ar alkilo,
[0015] hidroksialkilo, alkoksialkilo, aralkoksial-kilo, fenilo, hidroksi, alkoksi ar aralkoksi grupę;
[0016] R6 atitinka vandenilio ar halogeno atomą ar nįtro, amino, alkilamino, dialkilamino, acilamino, alkilsulfonilamino, ciano, hidroksi, alkoksi ar alkilo grupę;
[0017] R7 atitinka vandenilio atomą ar alkoksi grupę;
[0018] Y atitinka vieną iš sekančių grupių, kiekviena iš jų pavaizduota taip, kad jos kairios pusės galas prijungiamas prie heterobieiklinio žiedo, o jos dešinios pusės galas prijungiamas prie grupės Z:
[0019] Z atitinka linijinę ir šakotą alkileno grupės grandinę, turinčią 1-6 anglies atomus arba turinčią pasirinktinai vieną hidroksi pakaitalą.
[0020]
[0021] ( A3) grupę, kurios bendra formulė
[0022]
[0023] kur kiekvienas iš R10 ir Rn nepriklausomai atitinka vandenilio atomą ar alkoksi, ar alkiltio grupę, R12
[0024] atitinka vandenilio atomą ar alkilo grupę, o n yra ;
[0025]
[0026] Kai - - - - atitinka dvigubą jungtį, W atitinka karbonilo grupę, o x atitinka imino grupę, žiedą galima tautomerinti, gaunant 4-hidroksi-chinolino stuktūrą; tokie tautomeriniai junginiai yra išradimo ribose.
[0027] Išradimą taip pat sudaro provaistai, enantiomerai, diastęreoizomerai, N-oksidai ir farmaciškai tinkamos I bendros formulės junginių druskos.
[0028] Čia naudojamas terminas "provaistai" reiškia I bendros
[0029] N
[0030] formulės junginio darinį, kuriame reaktyvios grupės, kaip amino, imino ar hidroksi grupės (ypatingai, kaip, ar W, R2, R3, R6, Z, BĮ ir B2 dalyse), ar rūgštinės amino grupės (pvz. tos, kurios yra Y3, Y10, Y19, Y27,
[0031] Y36, ir Y41) užmaskuotos; darini,, paliekanti, jungini, gyvame kūne ir, tuo būdu pasižyminti, tuo pačiu farmakologiniu efektyvumu organizmui, kaip ir pats junginys. Provaistai gali būti paruošti taip, kad keistų junginio farmokinetines savybes, pavyzdžiui, gali būti paruošta uždelsta ir nepertraukiama junginio atpalaidavimo . forma, arba kitu požiūriu modifikuotų metabolizmą, adsorbciją, paskirstymą ar plazmatini, junginio pusperiodi,.
[0032] Provaistų pavyzdžiais yra junginiai, gauti 114 ir 120-122 Pavyzdžiuose,žemiau.
[0033] Čia sutrumpintai pažymėta F1. Sekancys pageidautini Fl
[0034] X: deguonies atomas, W: karbonilo grupė,
[0035] Visus šiuos pirmos eilės pakaitalus turi 3'metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-ilo grupė.
[0036] Tinkamiausios grupės, galinčios atitikti Z, yra trimetileno ir tetrametileno grupės.Y pirmoje eilėje atitinka vieną iš Y2, Y3, Y37, Y40, Y41 ar Y42 grupių. B pirmoje eilėje atitinka vieną iš BĮ .ir B3 grupių, ypatingai 1-(2-metoksifenil) - piperazinil grupę. Kiti čia panaudoti sutrumpiniiiiai apima Me vietoj metilo, Et vietoj etilo, Ac vietoj acetilo, Alk vietoj alkilo, THF vietoj tetrahidrofurano, DMF vietoj dimetilformamido, o DMSO vietoj dimetilsulfoksido.
[0037] Išradimo junginių adrenerginis antagonisto aktyvumas tinka, pritaikant juos agentais, veikiančiais kūno audinius, ypač turtingus L,-adrenerginiais receptoriais (tokiais, kaip kraujo indai, prostata ir šlaplė).. Panašiai, antiadrenerginiai junginiai, nustatyti išradimo ribose dėka rišančios jų receptorius charakteristikos, gali būti naudingais terapiniais agentais, pvz. padidėjusio kraujospūdžio ir šlapinimosi problemų, susijusių su destruktyviais žemutinio šlapinimosi trakto sutrikimais, apimančiais, bet neribojančiais tų, kurių priežastimi buvo nepiktybinė prostatinė hipertrofija, gydymui.
[0038] Serotoninerginis išradimo junginių aktyvumas tinka, ypač pritaikant juos agentais, veikiančiais audinius, centrinėje nervų sistemoje, kur funkcionuoja 5HT1A receptoriai. Yra manoma, kad 5HT1A receptoriai reguliuoja serotonino veikimą ir atpalaidavimą, o taip pat kitų neuromediatorių atpalaidavimą, ir randami tiek iki -? tiek po - sinapsiškai.
[0039] Išradimo junginiai yra biologiškai aktyvūs, blokuojant ryši, tarp šių receptorių ir įvairių jų specifinių ligandų (pvz. serotinino). Panašiai, išradimo junginiai, kurie sąveikauja su . 5HT1A receptoriumi (nustatytų remiantis' rišančia' jų receptoriaus charakteristika), gali būti naudingais agentais nerimo ir depresijos gydymui.
[0040] Išradimo junginiai (ypač tie, kurie pasižymi giminingumu abiems L-adrenerginiams ir 5HT1A serotoninerginiams receptoriams), pasižymi dideliu selektyvumu .žinduolių žemutiniam šlapinimosi traktui, t.y. jie iš esmės yra labiau aktyvūs pasipriešinant šlaplės susitraukimams, negu mažinant kraujospūdi,.
[0041] Priešingai, žinomi L1 - antagonistai, tokie . kaip prazosinas, 1-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-chinazolinil)-4-(2-furoil)-priperazinas (GB 1156973), nepasižymi takiu selektyvumu (o faktiškai mažina kraujospūdį, kas yra dažniausiai pasitaikantis pašalinis efektas), kai tuo tarpu f lavono dariniai, struktūriškai panašūs flavoksatą, tokie, kaip terflavoksatas, "kuris yra 8-(1,1 -dimetil-2-priperidino-etoksi-karbonil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirąno hidrochloridas (EP 0072 620) nėra efektyvus šlaplės susitraukimams.
[0042] Žinoma, tie išradimo junginiai, kurie nėra selektyvūs žemutiniam šlapimo traktui, tinka antihipertoniniais agentais, tačiau netgi selektyvūs junginiai dažnai gali būti naudojami antihipertoniniais agentais del žemo jų toksiškumo.
[0043] Išradimo junginiai pasižymi geru antagonisto efektyvumu žiurkių pūslės rėžio susitraukimams, sukeltifema kalio chlorido. Šis efektas gali būti priskiriamas kalcio antagonistiniam aktyvumui ir tinka pritaikant naujus junginius žemutinio šlapimo trakto spazmolitikais (t.y. tinkamais šlapimo nesulaikymo, poreikio sindromo ir kitų, panašiu sutrikimų gydymui).
[0044] Didesnė išradimo -junginiu dalis pasižymi žemu toksiškumu. Dėl to privalumo jie gali būti naudojami dideliais kiekiais, kas dažnai kompensuoja daugiau, negu reliatyviai žemą aktyvumo lygi,, kuriuo pasižymi kai kurie šie junginiai.Žinoma, pageidautini yra tie junginiai, kurie pasižymi kartu didesniu aktyvumu ir žemesniu toksiškumu.
[0045] Papildomai išradimas siūlo farmacinę kompoziciją, susidedančią iš išradimo junginio, arba provaistų, enantiomero, diastereoizomero, N— oksido ar farmaciškai tinkamos^ šių junginių druskos mišinio stt farntaciškai* tinkamu skiedikliu ir nešėju.
[0046] IŠRADO® JUNGINIŲ SINTEZĖ
[0047] Išradimo junginiai pagal išradimą gali būti gauti ( išskyrus, kai grupės R6 ir pakaitalai prie R-, yra OH, NH2 ar arainoalkilas ir Y = Y15 at Y29) sekančiai:
[0048] Kondensuojant FlwY- Z~ L junginius* kur L atitinka • halogeno atomą arga išnykstančią grupę, kaip toziloksi grupė, su E- B junginiu. Kondensavimas pageidautinas, bet ne būtinas,, vykdomas 20- 140°C temperatūrų ribose poliniame tirpiklyje - dimetilformamide ar metanolyje, dažnai dalyvaujant bazei - kalio karbonatui. Šie kondensavimaisi iliustruoti 1- 3, 7- 9, 11, 13- 16, 21, 23- 31, 38- 42, 46- 49, 54- 59, 69, 73,. 77, 78 ir 84 pavyzdžiuose žemiau. Taip pat žiūrėkite Gibson' s chapter in Patai, The Chemistry o f the Amino Group, p. 45 et seq. f Wiley Intersience, New York, 1968.
[0049] Alternatyvus išradimo junginių gavimo būdas ( tomis pačiomis sąlygomis, aprašytomis prieš tai einančioje pastraipoje) yra Fl- Y- H junginio kondensavimas su L- Z- B junginiu, kur L yra pažymėta aukščiau. Šis kondensavimas iliustruotas 5, 6, 66, 79 ir 81 Pavyzdžiuose. Šiuo keliu taip pat gali būti gauti
[0050] junginiai, kur Y = Y15 ar Y29 ( žiūrėkite Gibson' s
[0051] s
[0052] ( I) formulės junginiai, turintys NH2 grupę, atitinkančia R6, arba, kaip Rj pakaitalą, gali būti
[0053] gauti atitinkamų (I) formulės junginių, kur R6 ar R2 pakaitalu yra N02 grupės, redukavimu. Toks redukavimas gali būti vykdomas: -Renejaus Ni katalizatoriumi rūgštiniame tirpiklyje, pasirinktame iš metanolio, etanolio, izopropanolio, vandens ir jų mišinių; arba -SnCl2, . H20, pasirinktinai, esant druskos rūgš-čiai, arba rūgštiniame tirpiklyje - metanolyje,etanolyje, izopropanolyje, vandenyje acto rūgštyje ir jų mišiniuose, arba aprotonininiame tirpiklyje,, etilo acetate; arba -Fe ir vandenine druskos rūgštimi rūgštiniame tirpiklyje metanolyje, etanolyje, izopropanolyje ir jų mišiniuose.
[0054] Aukščiau aprašytų reakcijų temperatūros pasirenkamos 20°C-100°C ribose.(J.March, Advanced Organic Chemistry, III Ed., page 1103, Wiley Interscience, 1985).
[0055] (I) formulės junginiai, turintys NHAlk grupę R6
[0056] o pakaitalu, gali buti gauti atitinkamų pradinių (I) formulės junginių, kur R6 = NH2, monoalkiliavimu. Pavyzdžiui, pradžioje reaguojant (I) amino junginiui su trifluoracto rūgšties anhidrido pertekliumi, po to gautam trifluoracetilo dariniui reaguojant su alkilo-L reagentu ir pagaliau deblokuojant gauto trifluoracetilo alkilintą . darinį, paveikiant kalio karbonatu metanolyje arba na'trio borohidridu metanolyje ar dimetilsulfokside. Tai reakcijos, aprašytos 32 ir 33 Pavyzdžiuose, kur jos vykdytos Y grupėms.
[0057] Alternatyviai, (I) formulės junginiai, ' su NHAlk ar N(Alk)2 grupėmis, kaip R6 pakaitalu arba, kaip R2 grupės fenilo pakaitalu, gali būti gauti, alkilinant atitinkamus (I) formulės pradinius junginius, kur R6 = NH2, atitinkamais alkanalais, esant redukuojančiam agentui, natrio cienoborohidridui. Šių reakcijų aprašymai duoti žemiau, 96 ir 97 Pavyzdžiuose. Junginiaį, turintys OH grupę vietoj R6 ar Rj pakaitalu, ' gali būti gauti iš atitinkamų alkoksi - pakeistų (I) pradinių junginių aukščiau nurodytose pozicijose. Pradinius junginius, galima paveikti, pavyzdžiui, BBr3 dichlorometane prie 0-40°Č (T.W. Greene, Protcctivc Groups in Organic Synthesis, page 87, Wiley Interscience, 1981) arba kitais metodais, aprašytais tuose pačiuose nurodymuose.
[0058] I bendros formulės junginiai, kuriuose - - - - atitinka viengubą jungti,, gali būti gauti arba selektyviu atitinkamų junginių, kuriuose - - - - atitinka dvigubą jungtį, hidrinimu, arba atitinkamų pradinių medžiagų, kuriose 2,3-jungtis jau prisotinta, pavertimu tokios pradinės medžiagos gaunamos žemiau aprašytomis 4, 6 iki 9,11,12 ir 14 Reakcijos Schemomis. Pastarasis kelias iliustruotas žemiau 87 Pavyzdyje, ir ypatingai tinka, kai kalbama apie junginį, turintį nitro grupę, kadangi hidrinimo metu nitro grupė gali virsti amino grupe. Selektyvūs hidrinimai vykdomi, alternatyviai naudojant: vandenilį, esant metalui ar metalo oksido katalizatoriui (pvz. paladžiui ant medžio anglies, ar platinos oksidui) rūgštiniame tirpiklyje prie 20-120°C (E.H.Rodd. Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVB, page 903, Elsevier,
[0059] "Į959); arba
[0060] di(izobutil) aliuminio hidridą aprotoniniame tirpiklyje (pvz. tetrahidrofurane ir/arba dichlorometane) prie - 70 - 0°C (H. Sarges et al.,
[0061] J.Med. Chem.,33, 1859, 1990).
[0062] Junginiai, kuriuose W atitinka 3,3-hidroksimetileno grupę, o '2,3-jungtis yra prisotinta, galį būti gauti atitinkamų junginių, kuriuose W atitinka karboniio grupę, o 2,3-jungtis yra prisotinta, redukavimu natrio borohidridu kaip aprašyta žemiau, 123 Pavyzdyje. Kai kuriais atvejais, I bendros formulės junginiai gali būti gauti kitų pradinių išradimo junginių pavertimu.
[0063] redukavimas kaip iliustruota žemiau 17-20
[0064] Kelias c: Fl-CH(OH)-Z-B -> Fl-CH(OAlkil)-Z-B • -eterifikavimąs, kaip iliustruota žemiau, 22 Pavyzdyje,
[0065] Kelias d: Fl-(CH2) „-NH-Z-B -> Fl-(CH2) n-N (CH3)-Z- B
[0066] kur n=0 ar 1, N-metilinimas, kaip iliustruota žemiau 35 Pavyzdyje,
[0067] Kelias e: Fl-(CH2) „-NH-Z-B -> Fl- (CH2) n-N (COCH3) -Z-B
[0068] kur n=0 ar 1, N-acetilinimas, kaip iliustruota žemiau 36 pavyzdyje,
[0069] Kelias f: Fl-(CH2) „-NH-Z-B Fl-(CH2) n-N (CONH2) -Z-B kur n=0 ar 1, reagavimas su kalio izocianatu, kaip iliustruota Žemiau 50 Pavyzdyje,
[0070] Kelias g: Fl-CH(OH)-Z-B Fl-CO-Z-B oksidavimas,
[0071] kaip iliustruota žemiau 51 Pavyzdyje,
[0072] Kelias h; Fl-Y-Z-B Fl-Y-Z-B(N-oksidas)
[0073] oksidavimas, kaip iliustruota žemiau 43ir 122 Pavyzdžiuose,
[0074] (kur H2N-F1 atitinka Fl grupę, kurioje R6 yra amino grupė arba R2 turi aminogrupę), naudojant N-acilinimo 36 ir .95 Pavyz-džiuose aprašytą metodą,
[0075] Kelias j : Fl (R6=NH2) -Y-Z-B Fl (R6 = CH3S02NH)-Y-Z-B
[0076] amidifinimas, naudojant 112 Pavyzdyje aprašytą metodą.
[0077]
[0078] N- alkilinimas, naudojant 35 ir 62 Pavyzdžiuose aprašytą metodą.
[0079] Kai kurie junginiai gali būti gauti prijungimo reakcijomis. Pavyzdžiui, tie kuriuose Z turi hidroksi pakaitalą, gali būti gauti prijungiant epoksi- grupę„
[0080] 1: A H-B ^ Kelias 1: Fl-Y-CH2-CH-CH2 + H-B Fl-Y-CIį-CH(OH)- Oį-B kaip iliustruota 45 Pavyzdyje. Taip pat galimas prijungimas per dvigubą jungtį pvz. : Kelias m: Fl- Y- CH = CH2 + H- B 4 F1- Y- CH2- CH2- B '
[0081] kaip iliustruota žemiau 37, 63 ir 82 Pavyzdžiuose. Kitas sintezės schemas sudaro <Y, Z ar B susidarymas reakcijos met, u, pvz. ;
[0082] Kelias n: Fl-( X)-( Q)- C1 + A- HN- Z- B 4 Fl- ( X)-( Q)- N( A)- Z- B
[0083] ( kur X = jungtis, CH2 ar CH- CH, Q=CO ar S02, o A=H, alkilas ar 0Pr, kur Pr yra apsauginė grupė), kaip iliustruota 12 Pavyzdyje ( ypatingai pageidautina) ir 60, 61, 64, 67, 68, 72, 87, 88, 93, 98, 116, 120 ir 130 Pavyzdžiuose. Tie . patys junginiai gali taip pat būti gauti kitais
[0084] Fl-( X)- COOH + A- NH- Z- B, esant jungian-čiam agentui ( pvz. dicikloh' eksilkarbodi-imidui, N, N'- karbonildiimidazolui ar dietilo . cianofosfonatui), pasirinktinai dalyvaujant pagreitinančiam agentui ( pvz. 4-dimetilaminopiridinui ar N-hidro-ksibenzotriazolui) aprotonininiame ar chlorintame tirpiklyje (pvz. dimetilformamide, chloroforme) prie -10/340°C .{Albertson, Org.React., 12, 205-218, 1962; Doherty et al., J.Med.Chem., 35, 9, 1992; Staab et al., Newer Methods P^rep. Org. Chem., 5, 61, 1968; Ishihara, Chem. Pharm. Bull., 39, i 3236, 1991);iliustruota 80, 86, 89, 90, 92, 99-111, 113-115, 117-119 ir 128 Pavyzdžiuose..Fl-(X)-COOH + A-NH-Z-B be tirpiklio prie 150-220°C (Mitchell et al., J. Am. Chem. Soc., 53, 1879, 1931) arba aukšto virimo tempe-ratūros eteriniuose- tirpikliuose (pvz. diglyme);
[0085] Fl-(X)-COO-Al'k + A-NH-Z-B pasirinktinai esant jungiamajam agentui (pvz. trimetil-aliuminiui) aprotioniniame ir/arba chlorintame tirpiklyje (pvz. heksane, dichlorometane) prie -10/80°C, arba bė tirpiklių prie 80-180°C (S.M.Weinreb et al., Tetrahedron, 4171, 1977); M. F. Lip-ton et al., Org. Synth. _59, 49, 1979); Fl- (X)-COOH + alkilchloroformiatas, esant tretiniam aminui (pvz. trietil-aminui), po to pridedant A-NH-Z-B prie 0-80°C; greitinantis agentas, pasirink-tinai, (pvz. 1-hidroksipiperidinas) gali būti pridėtas prieš pridedant aminą (Albertson, Org. React., Y2, 157, 1962). Kelias o: Fl-COCl + HS-Z-B.-* F1-Y49-Z-B
[0086] Kelias p: FL-COC1 + HS-Z-B F1-Y2-Z-B .
[0087] kaip iliustruota žemiau, 10 Pavyzdyje. Kelias g: FlCHO + HNO-Z-B -> Fl-Yll-Z-B
[0088] kaip iliustruota žemiau, 70 Pavyzdyje. Kelias r: Fl-CHO + A-HN-Z-B -» Fl-CS-N(A)-Z-B
[0089] ( kur A=H ar CH3), dalyvaujant sierai aprotonin. iame tirpiklyje, pvz. DMF ar. piridine, prie 60- 120°C ( M. Carmac et a].., Org. Reaction., £ 33, 1947; R. Benassi et-ai., Org. Magn. Res., 1J>, 25, 1981), kaip
[0090] Kelias s:
[0091] kaip iliustruota žemiau, 34 Pavyzdyje.
[0092] Kelias t:
[0093] kaip iliustruota žemiau, 4 Pavyzdyje.
[0094] Kelias r
[0095] Kelias v:
[0096] redukcinėmis sąlygomis, kaip iliustruota žemiau 44 Pavyzdyje.
[0097] Kelias w:
[0098] kaip iliustruota žemiau 52 Pavyzdyje.
[0099] Kelias x:
[0100] kaip iliustruota žemiau 65 Pavyzdyje.
[0101] Kelias y:
[0102] kaip iliustruota- žemiau 53 Pavyzdyje. 127 Pavyzdyje šiuo keliu gautas N,N-dioksidas.
[0103] Kelias z:
[0104]
[0105] Alternatyviai, nereaktyvios grupės (pvz. N02) Ogali būti paliktos pirmoje reakcijoje, o galutinėje kelio pakopoje paverstos reaktyviomis (pvz. NH2) . Pavyzdžiui, žiūrėti kelią a). Sintezės kelio pasirinkimas priklauso nuo norimo susintetinti junginio, bet kelias n) daugiausiai tinka junginiams, kurie gali būti juo gauti. Papildomi sintetinimo būdai bus aiškūs specialistams.
[0106] Anksčiau aprašytuose gavimo keliuose naudojamos' pradinės medžiagos (Fl-Y-Z-L ir Fl-Y-H ir kitos) gali būti gautos iš paprastų junginių, F1-C00H, F1-C0C1, Fl-NH2 ir F1-0H pavertimais, žinomais specialistams. Tokie pavertimai smulkiai aprašyti žemiau. Daugelis šių paprastų junginių (F1-C00H, Fl-CHO, F1-COC1, F1-NH2 ir F1-0H) yra komerciškai prieinami arba jų sintezė aprašyta^ literatūroje. Tie, kurie neprieinami-, gali-, būti Susintetinti pagal vieną ar daugiau 1-16 Reakcijos schemų. 1 Reakcijos schema duoda junginius, kuriuose W atitinka karbonilo grupę, o X atitinka deguonies ato ą.
[0107] Tarpinio produkto fenilo esterio gavimo būdas be išskyrimo: R3CH2C0C1 ar R3CH2C020 ir Lewis rūgštis (pvz. AlCl3 ar ZnCl2) be tirpiklio ar aprotoniniame tirpiklyje (pvz. nitrobenzole ar chlorintame tirpiklyje) prie 20-180°C.
[0108] Tarpinio produkto fenilo esterio gavimo būdas su išskyrimu: R3CH2CC1 ar (R3CH2CO)2D kaitinamas su pradine medžiaga arba (kitais esterifikavimo metodais, pavyzdžiui, Schotten-Bauman būdu. Po to išskirtas esteris kaitinamas nitrobenzole ar kitame nerūgštini ame tirpiklyje (pvz. " chlorintame tirpiklyje), arba be jokio tirpiklio, prie 20-18Q°C, esant Lewis rūgščiai, A1C13 ar ZnCl2 (A.M.Blatt, Org. React., 1, 342, 1942).
[0109] - R2C0C1 ar ( RgCO^ O ir R2COONa ar aukšto virimo nerūgštiniame tirpiklyje ( tokiame, kaip o- dich-* loroberizolas) prie 150- 220°C; ši reakcija leidžia tiesiogiai paversti ( 2) junginius ( 6) ' junginiais, kada ( 2) junginiuose A = COOH; - RjCfOAlkJj, dalyvaujant HC104 20- 40°C ar piridine, dalyvaujant piperidinui prie 60- 80°C; - I^ COCl ar ( R2CO) 2() chlorintame tirpiklyje 10-120°Cr esant bazei 1, 8- diazabicikloundecenui ( DBU).
[0110] - RjCOCl , piridine prie 20- 100°C ar nerūgštiniame tirpiklyje prie 0- 80°Cf pasirinktinai dalyvaujant NEt3 bazei ar 4- dimetilaminopiridinuia
[0111] Pakopa ld - KjCC^ acetone ar metilo etilo kator^ B ?p?? 2" 0- 80°C;
[0112] - KOH ar kalio t- butoksidas piridine prie 20- 100°C,-Pakopa le - RC1 ar H2S04 AcOH- e virinant su grįžtamu šaldytuvu ar alkoholyje ( MeOH, EtOHr izopropanolyje) 20°C - virimo temperatūroje; -• CF3COOH dichlorometane prie 20t40°C; - p- toluolesulfoninė rūgštis benzole ar toluole virinant su grįžtamu šaldytuvu.
[0113] - R2C0C1 ir K2C03 ar KOH vandenyje ar heterogeni-niame katalizatoriuje benzole ar toluole virinant su grįžtamu šaldytuvu; - R2COOAlk ir ličio bis (triinetilosi-lil) amidas ar . ličio diizopropilamidas THF-e prie -78-0°C.
[0114] - NaOH vandeniniame EtOH prie 0-75°C; - LiOH vandeniniame DMF, MeOH ar THF arba jų mišinyje prie 10-100°C; - HC1 aprotoniniame tirpiklyje, kaip dioksanas prie 6-0-120°C.
[0115] - Redukavimas Renėjaus Ni katalizatoriumi rūgšti-niame tirpiklyje (pvz. izopropanolyje) arba rūgš-tinių tirpiklių mišinyje prie 20-100°C;
[0116] Redukavimas su vandeniliu ir katalizatoriumi (pvz. Renėjaus Ni ar Pd/C rūgštiniame tirpiklyje
[0117] o
[0118] prie 20-100°C; - Redukavimas su SnCl2, esant vandeninei HC1 rūgštiniame tirpiklyje (pvz. AcOH) prie 20-100°C;
[0119] Redukavimas esant Fe ir vandeninei HC1
[0120] - Oksidavimas Na2Cr207 ar kitais oksiduojančiais agentais, kaip KMn04 acetone/H2S04 prie 0-100°C.
[0121] Reakcijos schema 2 duoda junginius*, kuriuose x atitinka sieros atomą ar sulfinilo arba sulfonilo grupę, o W atitinka karbonilo grupę. Pradiniai o-merkaptobenzoatai (1) yra komerciškai prieinami arba gali būti gauti žinomais • būdais, pavyzdžiui, atitinkamų o-alkoksikarbonilbenzolo-diazono druskų pavirtimu, paveikiant kalio etilksantatu (M.S.Cohen et al., J. Org. Chem., _18, 1394, 1953).
[0122] - R2COCH( R3) CN ar R2COCH ( R3) COOAlk polifosforo rūgštyje prie 50- 120°C; - RįC s C- COOAlk ir Al203 aprotoniniame " tirpiklyje ( pvz. Et20) prie 0- 40°C; - R2C = C- COOAlk ir bazė aprotoniniame tirpiklyje ( pvz. THF ar DMF). prie 20- 140°C.
[0123] Dviem paskutiniais atvejais veikiama polifosforo rūgštimi prie 50- 120°C.
[0124] - NaOH vandeniniame EtOH prie 40- 75°C;
[0125] - Stechiometrinis 30% H202 AcOH- e prie 25- 60°C; - m- chloroperbenzoinė rūgš- tis chloroforme prie 0-30°C.
[0126] 3 Reakcijos schema duoda junginius, kuriuose R7 atitinka metoksi grupę, W atitinka karbonilo grupę, o X atitinka deguonies ar sieros atomą. ( 1) junginiai gali būti gauti 1 ir 2 Reakcijos Schemomis iš atitinkamų fenolių ar tiofenolių ( nepakeistų 2 ar 6 pozicijoje COOAlk ar N02) .
[0127] - HCHO ir dujinis HC1 AcOH-e, turintis vandeninės HC1 (d=l .18) prie 50-10a°C (P. Da Re et al., Ann. Chim., 46, 904, 1956).
[0128] Šis metodas gali būti naudojamas, kai R3 yra kitoks, negu H ar CH20fl.
[0129] Gauti tarpiniai produktai 2 žinomais metodais gali būti paversti pradinėmis ' medžiagomis, tinkamomis norimų išradimo junginių gavimui. (Žiūrėti LXIX tarpini, produktą)„
[0130] Paprasti 2,3-dihidro tarpiniai produktai ( - - - - = vienguba jungtis) gali būti gauti 4 Reakcijos schema su sąlyga, jei dalyvauja iš anksto apsaugotos kitos reaktyvios grupės (pvz. NH2, OH), kaip aprašyta, aukščiau. Taip gauti junginiai (4) gali būti paversti atitinkamais dariniais, turinčiais A = COOH ar NH2 Pakopos lg metodu.
[0131] R2- CHO, vandeninis NaOH EtOH ar kitame rūgštiniame tirp'- klyje; - R2- CHO, NaH ar kalio t- butoksidas THF- e ( ar kitame dipoliniame aprotoniniame tirpiklyje) prie 0- 150°C.
[0132] - Mineralinė rūgštis ( pvz. HC1 ar. H2S04) vandenyje ar kitame rūgštiniame tirpiklye ( pvz. EtOH, AcOH) prie 0- 100°C.
[0133] - R2- CHO, 0, 1N - 1N vandeninė NaOH ar kxta tinkama bazė rūgštiniame tirpiklyje; - R2- CHO, pirolidinas rūgštiniame ( pvz. MeOH) ar poliniame protoniniame tirpiklyje prie 0- 100°C ( H. J. Kabbe, Synthesis, 1978, p. 886).
[0134] - Ličio diizopropilamidas THF prie 0- 20°C; po to timetilsililo chloridas ir organinė bazė ( pvz. NEt3) ( S. E. Kelly et al., J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).
[0135] R2CHO chlorintame tirpiklyje ( pvz. dichlorometane) prie - 78°C, po to TiCl4 ar kita Lewis rūgštis ( S. E. Kelly et al., J. Org. Chefn., 5j6, 1325, 1991) .
[0136] - Ličio diizopropilamidas THF-e prie -78°C, po to R2-CHO (A.Banerij et al., Tetrahedron Letter, 1979, 3685) .
[0137] - R2-CH=CR3C0C1, Lewis rūgštis (pvz.AlCl3) tinkamame tirpiklyje (pvz. nitrobenzole) ar be tirpiklio prie 20-180°C.
[0138] - R2-CH=CR3COOAlk, trietilbenzilamonio hidroksidas aproLcniniame tirpiklyje (pvz. benzole) ar be tirpiklio .prie 50--150°C; po to vandeninis NaOH MeOH prie 20-50°C ar LiOII vandeniniame DMF. (Šiiio
[0139] atveju junginiai, kur A=COOCH3 ar COOC2H5 taip pat hidrolizuojami i, junginius, kuriuose A=COOH) .
[0140] - Koncentruota H2S04 ar P205 ar polifosforo ar Lewis rūgštis nitrobenzole ar toluole, ar be tirpiklio prie 0-180cC. (Šiuo atveju taip pat vyksta A=COOAlk hidrolizavimas i, A=COOH) .
[0141] Paprastos -pradinės medžiagos, kuriose R3=OH ar 0R8, kur R8 yra alkilas ar- aralkilas, gali būti gautos 5 Reakcijos Shema, kur A reiškia tą pati,, ką' ir 1 Reakcijos Schemoje. (1) ir (2) junginiai (tokie patys kaip (2) ir (4) 4 Reakcijos Schemoje, bet R3=H) gali būti gauti 4 Reakcijos schema iš atitinkamų fenoių ar t.iofenolų, kuriuose R3=H. (4) junginiai naudojami 5 Reakcijos Schemoje gali būti gauti žinomais metodais ir atitinkamų salicilatų ar tiosalicilatų (žiūr. J.March, Advanced Organic Chemistry, 486, John Wiley and Sons, New York, 1985; L.Renė et al., Eur. J.Med. Chem. - Chim. Ter., 4_, 385, 1977 ir čia cituoti nurodymai). Kaip pažymėta 1 Reakcijos schemoje,'5 Reakcijos Schemos (3) ir. (6) junginių pakaitalas A gali būti paverstas lg Pakopos būdais pakai'talu B.
[0142] - Vandeninis NaOH alkoholiniame tirpiklyje ( pvz. MeOH arba EtOH), po to 30% H202 prie - 10- 78°C.
[0143] ( N. D. Meyer et al., J. Med. Chem., . 34, 736, 1991 ir' čia cituoti nurodymai). ( Net tada, kai A yra
[0144] CH=CH- CH3; kai A=COOR, ji betarpiškai paverčiama i,
[0145] Kai - - - - = vienguba jungtis: Amilo nitritas ar kito alkilo nitritas be tirpiklio ar tinkamame tirpiklyje ( pvz. EtOH ar benzole), esant katalizatoriui, 37% CH1 ( Org. React., l_ r 327, 1953 ir čia cituoti nurodymai) ; po to vandeninė H2S04 rūgštiniame tirpiklyje ( pvz. AcOH) prie 10- 100°C ( Acheson R. M., An Introduction to the Chemistry of Hęterocyclic Compounds, 347, John Wiley and Sons, New York, 1976).
[0146] - ličio diizopropilamidas sausame. THF prie - 78cC;
[0147] po to AcOH , ;Lr 30% H202 ( B. D. M. Cunningham et al., Anti- Cancer Drug Design, 1_, 365, 1992)
[0148] - Rj- CH^ CH- NOj ( 1 iki 1, 5 ekvivalento) tinkamame tirpiklyje ( pvz. diizobutilo eteryje, DMSO ar DMF), esant bazei ( pvz. • KOH ar NaOH) katalizatoriuje ar stechiometriniu kiekiu prie 20-150°C ( žiūr. Rene, aukščiau, ir T. Sakakibara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 5^ 1, 3095, 1978).
[0149] - 15% H202, NaOH ar kita bazė ( pvz, NEt3)' rūgštiniame tirpiklyje, kaip MeOH prie 20- 100°C ( S. R. Deshpande et al., Synthesis, 835, 1983) ar fotolizavimas ir šarminis hidrolizavimas ( Rao T. S. et al., Heterocycles, 22 _, 1377, 1984), ar K02 benzole, turinčiame 18- kraun- 16 eteri, prie 20-100°C ( Rao T. S., Heterocycles, 26, 2117, 1987). ( Ne . tada, kai A yra CH=CH- CH3, kai A=COOR, ji betarpiškai paverčiama i, COOH) .
[0150] R8L, kur L atitinka nueinančią grupė ( pvz.
[0151] alkilsulfatą, halogeną, tozilą) ir bazę ( pvz. K2C03, NaH,. KOH, NaOH ar LiOH) tinkamame tirpiklyje ( pvz. THF, DMSO, DMF, benzole), esant ar nesa. it heterogeniniam katalizatoriui ( pvz. benziltrietil-amonio bromidui) prie 0- 180°C.
[0152] 6 Reakcijos Schema, kurioje A reiškia tą pati,, kaip- ir 1 Reakcijos Schemoje, duoda junginius, kuriuose W atitinka tiokarbonilo grupę. 6 Reakcijos Scemos junginiai ( 1) ir ( 2) gali būti gauti 1, 2, 4 ir 5 Reakcijos schemomis. 6 Reakcijos schemos ( 4) junginio pakaitas A lg pakopos būdais gali būti pakeičiamas B pakaitu, kaip apibrėžta 1 Reakcijos schemoje.
[0153] - P2S5 piridine prie 50-100°C (Stavaux et. al., Bull. Soc. Chim. Fr., 2082, 1967).
[0154] - P2S5 ar B2S3, ar SiS2, ar Lawesson's reagentas chlorintame tirpiklyje (pvz. chlorof oririe) ar aromatiniame tirpiklyje (pvz. benzole, toluole, ksilene), virinant su grįžtamu šaldytuvu (Dean etal., J. Chem. Soci. C, 2192, 2963; R.K Razdan et al., J.Med. Chem., 21, 643, 1978; K.Clausen et al., Tetrahedron, 37, 3635, 1991).
[0155] - C0C12 be tirpiklio ar su inertišku tirpikliu (pvz. benzolu) prie 40-90°C (A.Chonberg et al., Chem. Ber., 101, 701, 1968).
[0156] Tioacto ar tiobenzoinė rūgštis, ar kalio dietilksantogenatas tinkamame tirpiklyje (pvz. benzole), virinant su grįžtamu • šaldytuvu (A.Schonberg, aukščiau)..
[0157] 7 Reakcijbs schema, kurioje A reiškia t f patį, kaip 1
[0158] Reakcijos schemoje, duoda junginius, kuriuose to atitinka metileno ar hidroksimetileno grupę. 7 Reakcijos schemos junginiai (1), (2) ir (4) gali būti gauti 1, 2, 5 ir 6 Reakcijos sčhemomis. 7- Reakcijos schemos pakaitas A (7) junginiuose lg pakopos budais gali būti paverstas pakaitu B, kaip apibrėžta 1 Reakcijos schemoje.
[0159] 1,2-etanoditonilas • ar 1,3-propanoditiolas aprotoniniame tirpiklyje (pvz. dichlometane ar benzole, . ar toluole) prie 0-110°C, esant katalizatoriui (pvz. p-toluolsulfoninėi rūgščiai ar borotrifluorido eteratui).
[0160] R2COCH2R3 tinkamame tirpiklių mišinyje (pvz. EtOAc ar dichldrometane 1 EtOH ar MeOH), prisotintame dujiniu HCl prie 0-40°C; po to vandeninis . HClO,, AcOH-e prie 20-100°C (L.Jurd, Tetrahedron, 28, 493, 1972).
[0161] - LiAlH4 THF-e,• virinant su grįžtamuoju šaldytuvu (jeigu A yra kitoks, negu COOR ir N02);
[0162] Znl2 ir natrio * cianoborohidridas (6
[0163] ekvivalentai) chlorintame tirpiklyje (pvz. 1,2-dichloroetane) - kambario virimo temperatūroje (C.K. Lau et al., J.Org. Chem., 51, 3083, 1986).
[0164] Pakopa 7d •
[0165] Renėj aus Ni alkoholiniame tirpiklyje (pvz. izopr.opanolyje) k. t.- virimo temperatūroje (Hilton et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 6887, 1968).
[0166] - NaBH4 tinkamame tirpiklyje (pvz. MeOH ar EtOH ar DMSO) prie -10-50°C (L.Jurd, aukščiau) - LiAlH< THF-e (ar kitame tinkamame tirpiklyje) prie 0-50°C (kai A kitoks, negu COOR =ir N02)
[0167] ( Degani et al., . Ann. Chim., 61^, 793, 1971;
[0168] Kurosawa, Bull. Chem. Soc. Jpn., 5_ 1, 1175, 1978).
[0169] - Tritilo perchloratas acetonitrile kambario temperatūroje ( Degani et al., aukščiau.
[0170] - Lydymas su P205 prie 80- 180°C ( Hortman et al., J. Am. Chem. Soc., 96, 6118, 1974).
[0171] - NaBH4 EtOH- e ar kitame tinkamame tirpiklyje 0cC-virimo temperatūroje ( K. Anaya, Bull. Chem. Soc.
[0172] Jpn., 40, 1884, 1967). Vandenilis ( 1- 10 • atm) EtOH- e ( ar kitame tinkamame tirpiklyje), esant katalizatoriui, 5% ar 10% Pd/ C ar Renėjaus Ni ar Pt02 prie . t. - 80°C ( K. Hanaya, aukščiau) Net tada, kai A yra CH=CH-CH3. Kada A=N02, ji betarpiškai redukuojama i, NH2.
[0173] Aliuminio triizopropoksidas įzopropanolyje kambario temperatūroje 92°C. 8 Reakcijos schema rodo paprastų pradinių medžiagų, kaip ( 4), ( 5), ( 6) ir ( 9), kur A reiškia tą pati,, kaip IReakcijos schemoje, gavimą. ( 1), ( 2), ( 3), ( 7), ( 8) junginiai gali būti gauti 1, 2, 4, . 5, 7, 9, 11 Reakcijos schemomis. 8 Reakcijos schemos pakaitalas A ( 4), ( 5), ( 6) ir ( 9) junginiuose lg Pakopos būdais galį būti paverstas pakaitalu B, kaip pažymėta 1 Reakcijos schemoje.
[0174] - Pb( OAc) 4 tinkamame tirpiklyje ( pvz. benzole, toluole) virinant su grįžtamu šaldytuvu ( G. A. Russel et al., , J. Am. Chem. Soc., 1906, 1975) .
[0175] - NaBH4 alkoholiuose ( žiūr. 7 Reakcijos schemą, 7a pakopa), po to šarminis hidrolizavimas. ( kai A=COOR, tai ji betarpiškai paverčiama i, COOH) ; aliuminio izopropoksidas, kaip pažymėta 7 Reakcijos schemos 7f pakopoje; - diboranai THF- e - 10°C - k." t. ; po to vandeninis H202, esant NaOH ( ne ta^ a, kai A yra CH=CH- CHJ; kai A=COOR, ji betarpiškai paverčiama i, COOH) .
[0176] ( Kirkiacharian et al., C. R. Herb. Seances Acad. Sci. Ser. C, 289, 227, 1979) ;
[0177] l
[0178] - LiAlH,. ir A1C13 tinkamame tirpiklyje ( pvz. THF) 0°C- virimo temperatūroje ( ne tada, kai A=COOR ar N02) ( Blokadia et al., J. Chem. Soc., 4663, 1961).
[0179] - vandenilis ( 100 atmj, vario chromitas EtOH- e prie 140°C, ( žiūr. M. A. Vickars, Tetrahedron, 20 , 2873, 1964.) Kai A^ N02, ji betarpiškai paverčiama i, NH2 grupę.
[0180] KMn04 t- butanolyje ( ar kitame tinkamame tirpiklyje), esant vandeniniui NaOH prie - 1Q- 0CC.
[0181] ( K. Hanaya, Bull. Chem. Soc. Jpn., 4JD, 1884, 1967) . ( Ne tada, kai A yra CH=CH- CH3) . ( Taip pat žiūr. A. H. Haines, Methods for the Oxidation of
[0182] O.rganic Compounds, Academic. Press Ine, (London), 1985, chapter 3.2.2).
[0183] - Osmio tetroksidas (žiūr. A.H. Haines, aukščiau chapter 3.2.1) tinkamame tirpiklyje (pvz. Et20) kambario temperatūroje (Baranton et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 4203, 1968) (ne tada, kai A yra
[0184] CH=CH-CH3);
[0185] - vandeninis H202 skruzdžių ar acto rūgštyje prie - 20-50°C; po to NaOH, H20, 45°C (Baranton et al., aukščiau; A.H. Haines, aukščiau, 'skyrius 3.2.7)
[0186] (ne tada, kai A yra CH=CH-CH3; kai A=COOR, kur betarpiškai paverčiama i, COOH);
[0187] - sidabro acetatas ir jodas drėgnoje AcOH prie 0-20°C (K. Hanaya, aukščiau; A.H. Haines, aukščiau, skyriai 3.2.3, 3.2.4, 3.2.9) (Ne tada, kai A yra
[0188]
[0189] R8=Alkil, aril, heteroaril, H arba nieko' P=halogenas, O- tosil, O- mezil, OC( S) . aril, OC( S) heteroaril, l- imidazolil, 0C( S) 0- aril, 0C( S) 0-heteroaril
[0190] - 30% H202, esant NaHC03 benzonitrile prie 0-110°C, po to LiAlH4 THF-e prie 0-40°C (ne tada, kai A=C00R
[0191] ir CH=CH-CH3) (Clark et al., Austr. Journ. of Chem., 27, 865, 1974).
[0192] - vandenilis (1-50 atm) tinkamame.tirpiklyje (pvz.
[0193] EtOH), esant metaliniam katalizatoriui (pvz*.
[0194] PdCl2) prie k. t.- -78°C. (kada A=N02, tai betarpiškai pakeičiama i, NH2) ' (Bolger et al., Tetrahedron, 23, 341, 1967).
[0195] - žiūrėti pakopą 8b (Clark et al., aukščiau).
[0196] - 0, 4 M cerio trichlorido heptahidratas MeOK-e, tinkamame tirpiklyje (pvz. MeOH)/ po to$aBH4 prie 0°-78°C (WO 89/06650); - NaBH4 diglyme 0°C - virimo temperatūroje (G. P. Thakar, Indian J. Chem., 3, 74, 1965) (kai A=N02, ji paverčiama i, NH2) ; - NaBH4 ir AlCl3 tinkamame tirpiklyje (pvz. THF ar benzole) 0°C - virimo temperatūroje (ne, iki kai A=COOR) (G P.Thakar, aukščiau); - diboranas THF-e kambario temperatūroje (nę tada, kai A yra CH=CH-CH3) (G.P. Thakar, aukščiau).
[0197] Paprastos pradinės medžiagos, kuriose W=CH2 ir su vienguba jungtimi prie 2,3 pozicijų gali būti gautos 9 Reakcijos schema, kur A reiškia tą pati,, kaip ir 1 Reakcijos schemoje.. 9 Reakcijos schemos junginiai (1) gali būti gauti 6 Reakcijos schema. 9 Reakcijos schemos junginiai (1) alternatyviai gali būti gauti iš (2) junginių, paverčiant pastaruosius 4-toluolsulfoninės
[0198] rūgšties esteriu ar metanosulfoninės rūgšties esteriu, ar halogeno dariniu, kuris gali būti paverčiamas tioeterio dariniu (1) nukluofiliniu pakeitimu tiolu. Šie paprasti pavertimai gali būti vykdomi žinomais specialistams būdais. 9 Reakcijos schemos junginiai (2)
[0199] gali būti gauti 7 Reakcijos schema. 9 Reakcijos schemos junginiai (3), kur P=OC(S)-arilas ar OC(S)-heteroarilas ar OC (S)O-alkilas ar OC (S)O-arilas ar OC(S)S-alkilas gali būti gauti, reaguojant (2) junginiams su tinkamu chlorotioformiatu ar chlorotiokarbonatu ar 1,1'-tiokarbonildiimidazolu. (J. Org. Chem., 55, 924, 1990 ir Synthesis, 362, 1991 ir čia cituoti nurodymai). (4) junginiai gali būti gauti iš (1) ar (3) junginių
[0200] paprastomis išskyrimo reakcijomis su bazėmis. (5) junginiai gali būti gauti 4 Reakcijos schema. 9 Reakcijos schemos pakaitalas A (6) junginiuose lg Pakopos būdais gali būti paverstas pakaitalu B, kaip pažymėta 1 Reakcijos schemoje.
[0201] Renėjaus Ni tinkamame tirpiklyje (pvz. izopropanolyje), k.t. -100°C.
[0202] Kai A yra N02, ji betarpiškai paverčiama i, NH2;
[0203] trietilalavo hidridas benzole ar .kitame aromatiniame tirpiklyje prie 30-150°C. Kitus metodus, pvz. nikelio chloridą ir NaBH4MeOH-e, ar borano-piridino kompleksą trifluoracto rūgštyje ar dichlorometane, esant A1C13, žiūrėti J.March, Advanced Organic Chemistry, page 728, 'J.Wiley ir
[0204] N
[0205] Sons, New York, 1992 ir čia pateikiamus nurodymus, (ne tada, kai A yra CH=CH-CH3) .
[0206] Vandenilis su katalizatoriumi .8 Reakcijos schemos 8f pakopa. Kai A yra N02, ji betarpiškai paverčiama i, NH2.
[0207] Kur P yra 0-C darinys: • tributilalavo hidridas ar tris(trimetilsilil)
[0208] silanas, esant azaižobutironitrilui tinkamamfe tirpiklyje "(pvz.;. toluole) prie 80-150°C; (M.
[0209] Drescher, Synthesis, 362, 1991; M. Sekine, J. Org.
[0210] Chem., 55, 924, 199 - silanas (pvz. trietilsilanas ar difenilsilanas) tinkamame tirpiklyje (pvz. dichlorometane) -20°C-virimo temperatūroje, 'esant CF3COOH ar BF3 (F.M. Mauser, J. Org. Chem., -55^, 555, 1990); trietilchlorosilanas, natrio jodidas acetonitrile; po to Zn milteliai ACOH-e ir acetonitrile prie k. t. -'80°C (T. Morita et al., Synthesis, 32, 1981).'
[0211] reduktorius (pvz. natrio cianoborohidridas heksametilfosfotriamide ar NaBH4 DMSO-e) pasi-rinktas, remiantis J.March, Advanc. Org. Chem., J. Wiley, New York, 1992, chapter 0-76, 0-77.
[0212] - vandenilis (1-5 atm) tinkamame tirpiklyj.e (pvz. EtOH), esant katalizatoriui (pvz. 10% Pd/C prie 50-78°C) (Sarcevic, Helv. Chim. Actą, 56,- 1457, 1973). (Kai A=N02, ji betarpiškai pakeičiana i, NH2); - Zn ir dujinis HCL Et20- e ar AC20- e toluole prie 0°- 80°C. ( Toda , Bull. Chem. Soc. Jpn., 45, 264, 1972) ( netinka, kai A=N02) .
[0213] - Zn ir vandeninė HCl- tinkamame tirpiklyje ( pvz. EtOH). prie 0- 78°C. - 9d pakopa, aukščiau ( kai A=N02) > ji betarpiškai paverčiama i NH2) ; - _ hidrazinas, " NaOH etano- 1, 2- diole prie' 200°C ( Chemical Abstracts, 74, ( 1971) : 22699) ( netinka, kai A=COOR, N02) ar kiti metodai, remiantis J. March, aukščiau ( netinka, kai A=COOR, N02) ;
[0214] 10 Reakcijos schema rodo gavimo kelius junginiams, kuriuose W atitinka valentingumo jungti,, o X atitinka deguonies atomą ar sieros atomą:
[0215] - la Pakopa, bet pritaikant RjCOCl ar ( R3C0) 20 vietoj R3CH2C0C1 ar ( R3CH2C0) 20, išskiriant arba neišskiriant tarpini, produktą fenilo esteri, ;
[0216] heksametilenotetraminas. CF3COOH, virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to pridedant vandeninę HC1. Jeigu A=COOAlk, ją galima hidrolizuoti i, ' COOH tokiose rūsčiose rūgštinėse sąlygose, todėl prieš 10c pakopą reikalingas peresterifikavimas tinkamu alkoholiu ( pvz. naudojant tionilo chloridą' virimo temperatūroje).
[0217] - R3COCH( R2) Hal acetone ar metilo etilo ketone, ar dichlorometane ar chloroforme, esant tinkamai bazei, kaip K2C03, NEt3 ar NaH, prie 20- 80°C.
[0218] - R2CH( Hal) COOAlk aprotoniniame tirpiklyje, pvz DMF, dalyvaujant bazei, pvz. K2C03, prie 70- 100°C, po to hidrolizuo jant nešvarų tarpini, produktą stipria baze ( pvz. KOH) rūgštiniame tirpiklyje EtOH, virinant su grįžtamu šaldytuvu, o pabaigoje veikiant dekarboksilinimo- dehidratavimo sąlygomis, naudojant nerūgštini, tirpikli, ( pvz. ksileną) ir rūgštini, katalizatorių ( pvz. p- toluolsulf oninę rūgšti,), virinant su grįžtamu šaldytuvu arba kaitinant prie 240°C chinoline; - R2CH2Hal ir KOH virinant grįžtamu šaldytuvu EtOH-e, po to išskirto tarpinio produkto fenilo ( tioj ■ eterio ciklinimas natrio metoksidu. verdan\ čiame DMF/ MeOH mišinyje. Kai A yra COOAlk, gali būti gauti tarpiniai produktai ( 4), kuriuose A=COOH; - Virinant su grįžtamu šaldytuvu ArCOCH2Br ir K2C03 acetone, gali būti gauti junginiai ( 4), kuriuose R2=ArCO. •
[0219] Energingas pakaitintos " polifosforo rūgšties maišymas prie 90- 140°C;
[0220] - Lewis rūgštis- ( pvz.- A1C13) chlorobenzole prie 70- 90°C. ( 3) junginiams, kuriuose R3=C1, ciklinimai
[0221] ' vykdomi Lėwis rūgštimi ( pvz. A1C13) • o-dichlorobenzole prie 45°C arba BF3 Et20- e prie 20-25°C. Gaunami ( 5) junginiai, kuriuose R3=OH ( K. Davies, J. Chem. Soc. P. T., Iv, 2624, 1957 junginiams, kur X=S, o R2=H).
[0222] natrio alkoholiatas ( 1 ekvivalentas) tame pačiame alkoholyje prie 0- 90°C; kai A=COOAlk, reakcijos tirpikliu yra atitinkamas AlkOH;
[0223] - kai R2=COOAlk, X=S, ( 4) junginiai gali būti hidrolizuo j ami j, atitinkamus R2=COOH sį^ ros- acto
[0224] rūgšties mišiniu, ( jeigu A=COOAlk, tai gali duoti A=COOH), ir gali būti selektyviai dekarboksilinami variu. bevandeniame chinoline prie 210- 220°C. Gaunami ( 4) junginiai, kur R2=H ( J. Cooper et al., J. Chem Soc. ( C) 1971, 3405).
[0225] • - R2CH2XH ir vienas natrio ekvivalentas EtOH- e virinant su grįžtamu šaldytuvu ar NaHC03 EtOH- e:
[0226] - Kai A=COOAlk ar N02, gali būti naudojami lg
[0227] Pakojos metodai. Reikia pažymėti, kad N02 grupės redukavimas į NH2 grupę katalitiniu hidrinimu gali betarpiškai sukelti dvigubos jungties prie 2- 3 pozicijų hidrįnimą ' ( S. L. Meisel et al., Heterocyclic Compounds, Ed. Interscience Publ. : " Compounds with Condensed Thioplie' ne Rings", page 34, ( 1954) and M. Ahmed, ibidem, Ed. Wiley-Interscience: " Benzofurans" , p. 56., ( 1974)). Kai A=N02, o R2=COAr, redukavimas vykdomas vandeniliu, esant Pt ant anglies katalizatoriui, gaunant 2, 3-dihidro junginius ( 5), kur B=NH2, " o R2=CH2Ar ( W0 86/ 07056) ;kai A=CH3, o K2, R3, R6 nėra CH3, arba R2 neturi CH3 grupės, junginiai gali būti paverčiaJni atitinkamais;
[0228] A=CH2Br, reaguojant su N- bromosukcinimidu CC14 ir 2, 2'- azobisizobutironitrilo ar benzoilo peroksido katalizatoriais, Virinant su grįžtamu šaldytuvu;
[0229] A=CHO, reaguojant, aukščiau užrašytiems junginiams
[0230] su heksametilenotetraminu, virinant su grįžtamu šaldytuvu chloroforme, po to hidrolizuojant druską
[0231] verdančioje AcOH> arba reaguojant junginiams, kuriuose A=CH3, su tetrabutilamonio dichromatu, virinant su grįžtamu šaldytuvu chloroforme ( Valenti et al., Arzneim. Forsch., 40, 122 1990) ;
[0232] A=COOH, oksiduojant aukščiau užrašytus junginius ( A=CHO) sidabro oksidu rūgštinio vandeninio tirpiklio mišinyje ( pvz. EtOH- DMF prie 0- 70°C, ( H. R Rodriąuez et al. Tetrahedron 24, 6587 ( 1968)) ar KMn04 t- butanolyje, esant NaH2P04 " vandeniniam tirpalui prie 70- 75cC ( S. Maruzama et al., Tetrahedron Letters £ 7, 4537 ( 1986)).
[0233] Aukščiau užrašytos 10 Reakcijos schemos ( 4) junginiai, kuriuose R3=C6H5 ar t- butilas, R2=H ir X=0 gali būti paverčiami atitinkamais tarpiniais produktais, kuriuose R2=C6H5 ar t- butilas, o R3=H, reaguojant jiems su polifosforo rūgštimi prie 132°C ( Davies et al. J. Chem. Soc., 1958, 822).'
[0234] Kai X atitinka azoto atomą, o W turi kitas apibrėžtas reikšmes, išskyrus valentingumo, jungti,, paprastos pradinės medžiagos gali būti gaunamos sekančia 11 Reakcijos schema:
[0235] - EtOC ( R2) =C ( COOEt) 2 prie 80- 140°C be tirpiklių ar poliniame tirpiklyje ( pvz. izopropanolyje).
[0236] - R2COC ( R3) COOAlk ir p- toluolsulfoninė rūgštis ar metanosulfoninė rūgštis chlorintame tirpiklyje { pvz. chloroforme ar dichlorometane) ar
[0237] aprotoniniame tirpiklyje ( pvz. benzole) virinant su grįžtamu šaldytuvu azeotropinėmis sąlygomis.
[0238] - " kaitinimas- Ph20- e, esant p- toluolsulfoninei rūgščiai ar fosforo " rūgščiai ar ZnO katalizatoriams prie 245- 255°C ( Hung. Teljies 6251 ( Chemical Abstracts, 79> 92026v, 1973)) ; - kaitinimas aukšto virimo tirpiklyje ( pvz. Ph20), po to neišskirtų " junginių ( 4) ( R3=COOEt) hidrolizavimas stipria rūgštimi ( pvz. HC1) rūgštiniame tirpiklyje ( pvz. acto rūgštyje), virinant su grįžtamu šaldytuvu ( 4) . Gaunami
[0239] junginiai, ( 4) kur R3=COOH. Aukščiau išskirtos rūgštys gali būti dekarboksilinamos, kaitinant aukšto virimo tirpiklyje ( pvz. Ph20) . Gaunami ( 4)
[0240] junginiai, kur R^ H, ( R. Albrecht et al. Ber. 105, 3118 ( 1972) ;
[0241] - kaitinimas aukšto virimo tirpiklyje ( pvz. Ph20) prie 255°C; - kai R=Alk, ( 4) junginiai gaunami tiesiai iš ( 1) junginių, be ( 3) junginių išskyrimo, kondensuojant
[0242] su R2COCH ( R3) COOAlk polifosforo rūgštyje prie 90-150°C ( F. Piozzi et al., Gazz. Chim. It,, 100 , 678, 1970).
[0243] Al/ Hg amalgama vandeniniame . EtOH tirpale, virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to parūgštinant stipria rūgštimi ( pvz. HC1) ir veikimas FeCl3, virinant su grįžtamu šaldytuvu ( W. A. Denny et al., J. Med. Chem., 32, 396, 1989.)
[0244] - Prieš lle pakopos vykdymą ( 4) junginiai, kai A=COOAlk, turėtų būti hidrolizuojami i, atitinkamus
[0245] - Kai A=N02, gaunami tarpiniai produktai ( 5), kuriuose A=NH2;
[0246] RjCH^ HCHO ir arseno rūgštis stiprioje rūgštinėje terpėje ( pvz. koncentruotoje H2S04) ir vandenyje prie 105- 115°C ( EP 0206802) >
[0247] Prieš llf Pakopos vykdymą, ( 1) junginiai, kai A=COOAlk, turėtų būti hidrolizuojami i, atitinkamus A=COOH. Visuose ( 1) junginiuose R=H, o gautuose ( 5) junginiuose R3=H.
[0248] Pakopa lig - R2CH( Hal)- CH( R3) COOH rūgštiniame tirpiklyje ( pvz. vandenyje), esant stipriai bazei : NaOH prie 100-125°C, po to išskirtų junginių {$- anilin-opropioninių rūgščių ciklinimas iš anksto pakaitinta polifosforo rūgštimi prie 120- 125°C arba fosforo pentoksidu aukšto virimo aproto-. niniame tirpiklyje ( pvz. ksilene) prie 120- 140°C. Kai kuriais atvejais naudinga pradėti ( 1) junginiais, kur R=tozilas arba kitos tinkamos apsauginės grupės; gaunami ( 6) junginiai, kur R=tozilas, lengvai gali būti paverčiami ( 6) junginiais, kur R=H, hidrolizuojant stipria
[0249] rūgštimi ( pvz. HC1) rūgštiniame tirpiklyje ( pvz.
[0250] Kai A- COOAlk, gaunami ( 6) junginiai, kur A=COOH-Pakopa 11h
[0251] - I^ CHO ir etilenas AcOH- e ir HC1 prie 25- 30cC ( K. D. Hesse, Liebigs Ann. Chem. 741 , 117 ( 1970) . . Kai ( 1). junginiuose R=H, • gaunamos pradinės ( 7) medžiagos, - kuriose R=R3=H. - Epichlorohidrinas, po to išskirtų anilino-propanolio darinių ciklinimas, virinant su grįžtamu šaldytuvu N, N- dietilaniline a^ o- dichlorobenzole, esant protono akceptoriui ( pvz. NEt3),. ( S. D. Boyd et al., J. Org. Chem. • 30,
[0252] 2801 ( 1965)). Šiuo atveju gaunami ( 7) junginiai,
[0253] - hidrinimas, esant katalizatoriui ( pvz. platinos oksidui) rūgštiniame tirpiklyje ( pvz. EtOH) prie 20- 30°C ir 2- 4 atm, ( G. M. Coppola, J. Heter. Chem.
[0254] 15, 645, 1978).
[0255] Kai A=N02, gaunami ( 7) junginiai, kuriuose A=NH2.
[0256] Taigi junginiai ( 4), ( 6) ir ( 7) gali būti paversti atitinkamais dariniais, kuriuose A=COOH ar NH2/ 1 Reakcijos schemos lg Pakopos būdais.
[0257] Paprastų 11 Reakcijos schemos ( 7) j linginių sinte-tinimas, kur R=H, o A=COOH gali būti tęsiamas, naudojant 12 Reakcijos schemos metodą.
[0258] - oksalilo chloridas poliniame tirpiklyje '( pvz. THF), virinant su grįžtamu šaldytuvu, po tovidinio Friedel- Crafts » chlorooksalilamido acilinimas Levis rūgštimi ( pvz. A1C13) • nepoliniimetirpiklyje ( pvz. CS2), virinant su grįžtamu šaldytuvu ( EP 0402859) ;
[0259] - 30- 35% vandeninis H202 ir stipri bazė-( pvz. NaOH) poliriiame^ tirpiklyje ( pvz. vandenyje) prie 20-30°C, po to pridedant stiprią rūgšti, { pvz. HC1)
[0260] ( EP 0402859). 13 ir 14 Reakcijos schemos duoda paprastas pradines medžiagas, kuriose X atitinka imino grupę, o W atitinka valentingumo jungtį. Šiose dviejose Reakcijos schemose, A reiškia tą pati,, kaip ir 1 Reakcijos schemoje.
[0261] SCEMA 12
[0262] - C1CH2C( C1) =CH2, esant . K2CO3 prie 40- 80ūC ( L. Purdie, J. Chem. Soc. ( C) 1970, 1126)-Pakopa 13b - R2C0Hal piridįne ar chlorintame tirpiklyje ( pvz. dichlorometane), esant protono akceptoriui ( pvz. NE. t3) prie 20- 100°C ar poliniame tirpiklyje ( pvz. acetone) f esant K2C03 prie 20- 80°C.
[0263] - BF3 MeOH- e prie 130 iki 155°C;
[0264] V
[0265] ( 5) junginiuose, gautuose 13c pakopa, visuomet R2=CH3 •
[0266] R2COCH( OAlk) 2 nepoliniame tirpiklyje ( pvz. toluene), esant jodui katalizatoriumi, virinant šu grįžtamu šaldytuvu azeotropinėse sąlygose, po išskirto ( ar neišskirto) imino junginio redukavimas NaBH4 poliniame tirpiklyje ( pvz. MeOH), esant NaOH katalizatoriui, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Jeigu A=COOAlk, ji bus hidrolizuojama į COOH.
[0267] - natrio amidas aukšto virimo tirpiklyje Tpvz. N, N- dietilaniline) prie 220- 250°C, ( F. Piozzi et al., Gazz. Chim. It., 93, 1382, . 1963) ; - kalio t- butoksidas poliniame tirpiklyje ( pvz. DMF) prie 20- 100°C ( EP 0042298) .
[0268] - BF3 apoliniame tirpiklyje ( pvz. benzole) prie 5 iki 10°C.
[0269] - Zn ar' Fe dulkės rūgštinėje terpėje ( pvz. AcOH) ir vandenyje prie 70- 100°C. Jeigu A=N02, ji bus redukuojama j, NH2.
[0270] - tionilo chloridas, virinant su grįžtamu šaldy-tuvu. Išsiskyrę chloranhidridai sureaguojami su natrio azidu rūgštinėje terpėje ( pvz. AcOH) prie 10- 20°C, vėliau kaitinant prie 50- 70°C.
[0271] diazotinimas NaN02 koncentruotoje H2S04, vandeninio ZnCl2 pridėjimas prie 5- 10°C ir išskirtų
[0272] diazonio druskų reagavimas su CH2=C ( R2) COOH poliniame tirpiklyje ( pvz. acetone), esant vario druskai ( pvz. CuCl2) prie 25- 30°C. 13g, 13h ir 13i pakopų pavyzdžiai duoti ( A. Aliais et al., Eur. J. Med. Chem., įO, 187, 1975).
[0273] - R2CH2N02 poliniame tirpiklyje ( pvz. EtOH) , esant bazei ( pvz. n- butilaminui) iš katalitiniams rūgšties ( pvz. AcOH) kiekiams, virinant vsu grįžtamu šaldytuvu.
[0274] Taip gauti junginiai ( 5) gali būti paversti atitinkamais dariniais, kuriuose A=COOH ar NH2, 1 Reakcijos schemos lg pakopos metodais.
[0275] Kai dėl 14 Reakcijos schemos, reikia turėti galvoje, kad ( 4) junginiai, kuriuose R3=H, atitinka 13 Reakcijos schemos ( 5) junginius..
[0276] - NaN02 vandeninėje rūgštinėje terpėje ( pvz. HCl) prie - 5 iki + 5°C; - izoamilo nitritas poliniame tirpiklyje ( pvz.
[0277] EtOH) prie 5- 10°C;
[0278] - vandeninis S02 tirpalas prie 0- 10°C' ( Pfannštiel et al., Ber. 75, 1096, 1942; - trifenilfosfinas ir išskirtos forfonio druskos kaitinimas vandeniniame alkoholiniame HCl tirpale su grįžtamu šaldytuvų ( Horner • et al., Ber. 85 , 1073, 1953.
[0279] - R2COCH( R3) Hal šarminiam^ aukšto virimo tirpiklyje ( pvz. N, N- dietilaniline) prie 160- 180°C ar paprastai kaitinant be tirpiklių prie 180°C; - R3COCH ( R2) Hal poliniame tirpiklyje- ( pvz. acetone), esant t. inkamam protono akceptoriui ( pvz. K2C03), virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to išskirto B- anilino- ketono tarpinių produktų ciklinimas ką tik išlydytu ZnCl2 rūgštiniame tirpiklyje ( pvz. EtOH), virinant su grįžtamu šaldytuvu; - R2CH( Hal) CN, esant BC13 ir Lewis rūgščiai ( pvz. TiCl4) apoliniame tirpiklyje ( pvz. benzole), virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to išskirtų 2-amino- a - haloacetofenono junginių ciklinimas tinkamu reduktoriumi ( pvz. NaBH4) polinėje terpėje ( pvz. dioksane- vandenyje) virinant su grįžtamu šaldytuvu ( Sagusavra et al., J. Org. ' Chem., 44 , 578, 1979).
[0280] ( 4) junginiai, kuriuose R3«H, gaunami aukščiau užrašytu metodu;
[0281] R2COCH(R3) Hal (pusė ekvivalento) poliniame tirpiklyje (pvz. MeOH) virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to išskirtos- Schiff bazės tarpinių produktų ciklinimas stipria rūgštimi (pvz. CF3COOH) prie 20-30°C;
[0282] - R2COCH2R3, kaitinant prie 100°C be tirpiklių ar-ba su grįžtamu šaldytuvu poliniame tirpiklyje (pvz. MeOH), po to išskirto hidrazono junginių ciklinimas polifosfdro rūgštimi prie 100-130°C, arba paprastai kaitinant etilenoglikolyje arba vandeninėje skruzdžių rūgštyje ar etanolinėje skruzdžių rūgštyje.
[0283] Ciklinimas taip pat gali būti vykdomas, kaitinant etanolinėje HC1 su grįžtamu šaldytuvu arba AcOH/HCl mišinyje su grįžtamu šaldytuvu, ar ortofosforo rūgštyje prie 95-105°C arba paprastai kaitinant su bevandeniu ZnCl2 prie 100-220°C. Kai A=COOAlk, gali būti gauti (4) junginiai, kuriuose
[0284] - borano-piridino komplekso prie 0-30°C, po to rūgštinančio agento pridėjimas (pvz. HC1); - alavas ar cinkas vandeninėje HCl prie 50-100°C; - NaBH4, esant Lewis rūgščiai (pvz. A1C13) piridine prie 0-o0°C ar alternatyviai, esant kobalto ar cinko chlorido druskai; - natrio borocianohidridas AcOH prie 20-80°C;
[0285] vandenilis, esant katalizatoriui (pvz. Pt) poliniame tirpiklyje (pvz. EtOH) prie 20-80°C. Kiti bendri būdai aprašyti Houlihan in Heterocyclic Compounds, part one, Ed. Wiley-Interscience: "Indoles", page 462 (1972). Kai A=N02,
[0286] ( 4) junginius galima redukuoti i atitinkamus ( 5) junginius, kuriuose A=NH2;
[0287] - NaH ir RHal bevandeniame poliniame tirpiklyje ( pvz. DMF) prie 20- 80°C; . RHal, esant kalio karbonatui poliniame tirpiklyje ( pvz. acetone), virinant su grįžtamu šaldytuvu; - natrio amidas ir RHal poliniame. bevandeniame tirpiklyje ( pvz. THF) žemoje temperatūroje ( 70°C).
[0288] Junginiai ( 4), turintys kitas reaktyvias grupes, kaip NH2 ar OH, turi būti apsaugoti, naudojant tinkamas apsauginęs grupes, kurios apsaugos nuėmi-mo pabaigoje, gali būti selektyviai suskilusios;
[0289] - RHal, esant šarminio metalo karbonatams ( pvz.kalio karbonatui) ( Houlihan in . Heterocyclic - Compounds, part two Ed. Wiley- Interscience:" Indoles", page 90 ( 1972) ir čia cituotuose nurodymuose).
[0290] ( 5) junginiai, turintys kitokias reaktyvias grupes,-- kaip NH2 ar OH, turi būti apsaugoti aukščiau aprašytu būdu;
[0291] - tetrachloro - [ 1, 4] - benzochinonas poliniame tirpiklyje ( pvz. etileno glikolio monometilo eteryje), virinant su grįžtamu šaldytuvu;
[0292] vario ( II) chloridas piridine, virinant su grįžtamu šaldytuvu ( Kikugawa et al. J. Heter. Chem., 16, 1325, 1979.
[0293] ( 6) junginiai, kuriuose R2 ir R3 kitokie, negu H, gali būti redukuojami j, atitinkamas pradines me-džiagas { 7) ličio aliuminio hidridu, pagal ( H. C. Printy et ai., J. Am. Chem. Soc., 71, 3206, 1949.)
[0294] 14 Reakcijos schemos ( 4) junginiai, kuriuose R^ H, o
[0295] R3=OH gali būti gauti iš 11 Reakcijos schemos ( 7) junginių, kuriuse R=R2=H, o R3=OH, spaudžiant žiedą. Naudojamas oksidatorius ( pvz. natrio
[0296] perjodatas ir bazė ( pvz. NaOH) vandeniniame EtOH, virinant su grįžtamu šaldytuvu ( S. D. Boyd et al. ;
[0297] J. Org. Chem., 3 £ , 2801/ 1965).
[0298] Pradinės medžiagos ( 4), ( 5), ( 6) ir ( 7) gali būti paverstos atitinkamomis A=C00H ar NH2 1 Reakcijos
[0299] schemos, lg pakopos metodu, ir iš šių,
[0300] alternatyviais galutiniais produktais. Kai dalyvauja NH ir gali turkdyti sekančioms reakcijoms, ji gali būti apsaugota ( T. W. Green in Protective Groups- in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981). Alternatyviai, nereaktyvias grupės ( pvz. N02) galima " paversti ( pvz. NH2) galutinėje kelio pakopoje.
[0301] Pradinės medžiagas, kuriose W atitinka valentingumo jungti,, X atitinka imino grupę, o 7- pakaitu yra karboksimetilo grupė, galima gauti 15 Reakcijos schema.
[0302] - Vandenilis, esant 10% Pd/ C katalizatoriui prie 45 lbs vandenyje, turinčiame 1 NaOH ekvivalentą,
[0303] po to diazotinimas natrio nitritu HCl- e prie 0-50°C ir alavo chloride. Ciklinimas vykdomas parūgštinant alavo druską H2S ir baigiamas, virinant su grįžtamu šaldytuvu ksilene ( H. E.
[0304] Baumgarter et al., J. Am. Chem. Soc., 82_, 3977, 19S0).
[0305] - R3CH2COR2, esant rūgščiai ( pvz. acto rūgščiai) poliniame tirpiklyje ( pvz. EtOH) virinant su grįžtamu šaldytuvu ( W. J Welstead et al., J. Med. Chem., 22, 1Q74 ( 1979), kai R2=CH3, o R3=C6H5, o taip pat išdėstytos 15c ir 15d pakopos) ;
[0306] - Žemesnis alkanolis ( pvz. MeOH, EtOH), virinant su grįžtamu šaldytuvu, esant vandenilio cfilorido atmosferai;
[0307] stipri bazė ( pvz. KOH) poliniame tirpiklyje ( pvz. vandenyje), virinant su grįžtamu šaldytuvu.
[0308] Paprastų pradinių medžiagų, kuriose R3=hidroksilalkilas ir/ arba atitinkami eteriai, gavimas galimas, reaguojant arba 1 Reakcijos schemos ( 3) junginiams, 2 Reakcijos schemos ( 2), ( 4) ar ( 0) junginiams, 6, 10, 11 ir 15 Reakcijos schemų ( 4) junginiams, 13 Reakcijos schemos ( 5) junginiams ir 14 Reakcijos schemos ( 4) ir ( 6) junginiams, kuriuose R3=H, _ CH3 16 Reakcijos schema, kur A ir B reikšmė ta pati, kaip ir 1 Reakcijos schemoje, R4 atitinka alkilo ar aralkilo grupę, o Rj atitinka H ar alkilo - grupę;
[0309] R3=H, W=CO,. CS { ir nedalyvauja aktyvuoti fenilo žiedai) : - Formaldehidas ir HC1 vandenyje, EtOH ar AcOH prie 50- ld0°C; - Chlorometilo metilo eteris ir rūkstanti sieros rūgštis prie 50- 70°C ( H. Nakarumo et al., Bull.
[0310] Chem. Soc. Jap., 57 , 2323, 1984) ;
[0311] R3=CH3, W=CO, CS, jungtis ir molekulėje nėra kitų metilo grupių: t- N- bromosukciriimidas, esant benzolo peroksidui ar 2, 2- azobisizobutironitrilui CC14 prie 50- 80°C;
[0312] R3=H, W=jungtis, X=0, S, NH ar N- Alk ir kituose molekulėse žieduose nėra elektronodonorinių " grupių: - Fosforo oksichloridas ir DMF prie 50- 140°C, ar kiti Vilsmeyer - Raack reagentai ( žiūr. Jutž, Adv. Org. Chem., 9, 225, 1976) ; R3=CH3, W- jungtis, X=0. S, NH ar N- Alk ir nedalyvauja kitos CH3 grupės; - Švitinimas Hg aukšto- slėgimo lempa rūgštiniame tirpiklyje ( pvz. AcOH) prie 20- 100°C ( Frasca et al., Tetrahedron, 23 , 603, 1973).
[0313] Natrio ar kalio acetatas aprotoniniame tirpiklyje ( pvz. acetone, DMF) prie 40- 120°C.
[0314] - Redukuojantis hidridas (pvz. NaBH4) poliniame tirpiklyje (pvz. MeOH ar EtOH ar .dioksane) prie 0-80°C;"
[0315] - Alkilo magnio bromidas aprotoniniuose tirpikliuose (pvz. ET20, THF) prie 0- 60°ę;
[0316] - NaOH ar LiOH rūgštiniuose tirpikliuose (pvz. alkoholiuose, vandenyje) ar jų mišinyje prie 25-50°C. (Šiuo atveju, kai A=COOAlk, ją betarpiškaigalima hidrolizuoti \ COOH);
[0317] V
[0318] - Tie patys metodai aprašyti 1 Reakcijos schemos lg pakopoje, bet CH=CHCH3 oksiduojama i, COOH (5) junginiams;
[0319] - Stipri bazė (pvz. NaH) ir R4=L reagentas (kur L yra halogeno atomas ar toziloksi grupė) bevan-deniuose aprotoniniuose tirpikliuose (pvz. DMF ar THF prie 20-140°C;
[0320] - R40H ir bazė (pvz. Na, NaH) R40H pertekliuje arba aprotoniniuose tirpikliuose (pvz. DMF ar THF) prie 20-140°C. .Šiuo būdu gaunami paprasti (6) junginiai, turintys hidroksialkilo grupę 3 poz'cijoje, gali būti reaguojami, arba, alternatyviai, pakeičiami žinomais reagentais ir metodais hidroksimetilo grupėje taip, kad aukščiau užrašytos grupės netrukdytų tolimesnėm reakcijos pakopom, būtinom šių (I) formulės junginių, kuriuose apsaugotos hidroksialkilo grupės, R3, gavimui.
[0321] Apsaugoti galutiniai junginiai paverčiami (I) formulės junginiais, kuriuose R3= hidroksialkilo grupė, deblokavimo"būdais.
[0322] Aukščiau aprašytus provaistus galima paruošti ir atitinkamų hidroksi junginių' 1 Metodu, arba- ir atitinkamų amido junginių 2 Metodu. "•
[0323] - reaguojant, su chloroformatu,. izocianatu ar izotio-cianatu, karbonilo chloridu ar bromidu ar kitu akty-vuotu rūgšties dariniu (pvz. anhidridu) tinkamame tirpiklyje (pvz. chlorintame tirpiklyje,- DMF, THF, dioksane, acetonitrile, piridine esant bazei arba kai jos nėra (pvz. NEt3, piridinui, 4-dimetilamino-piridinūi, NaOH, kalio karbonatui ar 1,10-diazobiciklo-undecenui ar kitiems, nespecifiniams prie -20/100°C; - reaguojant su karboksiline rūgštimi aukščiau užrašy-tuose tirpikliuose, dalyvaujant kondensuojančiam agentui, N, N' '•karbonildiimidazolui, karbodiimidams ar kitiems, kurie žinomi specialistams; - reaguojant su dialkilo ar diarilo chlorofosfatu ^r dialkilo cianofosfonatu aukščiau aprašytomis sąlygomis (tokių pakeitimo metodų pavyzdžius žiūrėkite žemiau 114 Pavyzdyje ir S.O Thorberg et al., J. Med. Chem., 30, 2008, 1987
[0324] " Rūgštinių" NH grupių/ aprašytų " išradimo junginiuose," provaistų darinius galima sintetinti iš I formulės ' junginių, apžvelgtų skyriuje, gaunant N- hidroksi įpakeistą) metilo darinį ir reaguojant jam tiksliai tose pačiose sąlygose aukščiau deguonies pakeitimui.
[0325] Tarpinis N- hidroksi ( pakeistas) metilo darinys gali būti išskirtas arba tiesiai vartojamas norimam jungir niui gauti.
[0326] N- hidroksi ( pakeisti) metilo dariniai Ny- CH( R ) 0H, kur RX=H ar CC13, tipo gali būti gauti, reaguojant atitinkamiems I formulės junginiams su formaldehidu ar CCI3CHO ( H. E. Zaugg, Organic Reactions, 14, Chapter 2, 52 J. Wiley and Sons New York', 1965 ar J. P Chupp, J.
[0327] Org. Chem., 28 , 2592, 1965).
[0328] Tuo atveju, kai Rx= fenilas, aukščiau užrašyti junginiai gali būti sintetinami, reaguojant su benzaldehidu ' ir cikliniu aminu ( pvz. morfolinu) MeOH- e ar dichlormetane: MeOH ( 1:1) 0°C- virimo temperatūroje ir hidroli-• zuojant tarpini, produktą 0, 1N NCl prie pH 4. ( 0. Jacobseen, Annalen, 157 , 243, 1884; H. Bundgaard et al. Int. J. Pharm., 22 , 45, 1984).
[0329] Visi aukščiau aprašyti reakcijos keliai ir pakopos laikomi pavyzdžiais ir neriboja išradimo apimties. Specialistai supras, kad aukščiau aprašyti cheminiai pakeitimai vykdomi polifunkcinėmis terpėmis ir naudojami reagentai gali trukdyti, taip pat reaguodami su kitomis grupėmis, esančiomis molekulėse. Pavyzdžiui,
[0330] katalitiniu hidrinimu galima nitro grupes, paversli amino grupėmis, jei norima, bet taip pat gali būti hidrinamos išskirtos dvigubos jungtys ir pašalinami kai /Mna -i • 1 ^ ^ i X intnini a V* "i rl y i rJ a c rral 1 ro/^n«
[0331] kuoti konjuguotus ketonus i, alkanus, jei norima ( pvz. 7c pakopa 7 Reakcijos schsmoje) , bet taip pat COOAlk. grupes \ CI^ OH ar N02 grupes i, - N=N įr 1. 1. Nenorimų pašalinių reakcijų galima išvengti ar jas sumažinti, pasirenkant tinkamas sąlygas, ar naudojant alterna-tyvius reagentus ar skirtingus sintetinimo kelius. Jeigu šis " alternatyvus* požiūris duoda negatyvius rezultatus, gautus nenorimus tarpinius produktus reikia paversti tinkamais, žinomais specialistams.
[0332] 8-( 3- brompropoksikarbonil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( Tarpinis produktas I)
[0333] Į 30g natrio 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiran- 8-karboksilato 150 ml dimetilformamido ir 35 ml vandens suspensiją sulašinta 30g 1, 3- dibomopropano. Reakcijos mišinys 5 dienas maišytas aplinkos temperatūroje. Pripilta 100 ml vandens ir papildomai maišyta 15 minučių. Iškritusios nuosėdos nufiltruotos po spaudimu, plautos vandeniu ir išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: etilo acetatu ( 95:5) Surinktos frakcijos sausai išgarintos vakuume ir nuosėdos perkristalizuotos iš etanolio, gaunant 21 , lg aukščiau užrašyto junginio lyd. t. 114- 115°C.
[0334] 104g atitinkamos rūgšties ištirpinta 560 ml karšto metanolio ir pridėta 280 ml vandeninio 31g natrio hidrokarbonato tirpalo. Į tirpalą pridėta 850 ml acetono, o iškritusi benzopirano karboksilato druska, naudojama tolimesnėje sintezėje, filtruota po spaudimu ( 62g, lyd. t. 280°C>. Gauta atitinkama rūgštis ( Da Re, P. et al., J. Med. Pharm. Chem., 2^ 263, 1960).
[0335] 8- hidroksimetil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( Tarpinis produktas II) *
[0336] J maišoma aplinkos temperatūroje lOOg 3- metil— 4- okso- 2-fenil- 4H- l- benzopiran- 8- karbonilo chlorido tirpalą 1 litre bevandenio dimetilformamido per 30 minučių, pri-dėta 467 ml 1, 48N natrio borohidrido tirpalo bevandeniame dimetilformamide. Reakcijos mišinys 2 1/ 2 valandos maišytos aplinkos temperatūroje- Išlaikant tempera-tūrą prie 0- 5°C, pripilta 88 ml 2N druskos rūgšties, po to 102 ml 12, 7N natrio hidroksido. Mišinys išpiltas i, 6 litrus vandens, 3 valandas maišytas ir filtruotas per Buchner piltuvą. Nufiltruotos nuosėdos plautos 4N Na hidroksido tirpalu, o po to vandeniu. Baltas kietas produktas kristalizuotas iš " metanolio. Gauta 50g aukš-čiau užrašyto junginio, lyd. t. 145- 147°C.
[0337] E- 8-- ( 2- karboksivinil) - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( Tarpinis produktas III)
[0338] 7, 92g 8- formil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano ( Uneyama, K. et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 58, 2361, 1985), 3, 75g maloninės rūgšties ir- 0, 46 ml piperidino 15- oje ml bevandenio piridino mišinys 3 valandas maišytas prie 100°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20- 25°C, išpiltas i, 90g susmulkinto ledo ir °33 ml druskos rūgšties ( d = 1, 18) mišinį. Susidariusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos ir du kartus kristalizuotos iš 95% etanolo. Gauta 5, 5g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 226- 229°C.
[0339] E- 8-( 2- chlorkarbonilvinil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( Tarpinis produktas IV)
[0340] 9, 2g III Tarpinio produkto ir 7, 8g tionilo chlorido tirpalas 75 ml toluolo 3 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldytas iki 20- 25°C, o susidarą kristalai' filtruoti po spaudimu, plauti acetonu ir išdžiovinti vakuume. Aukščiau užrašytas junginys . kristalizuotas iš toluolo,. gaunant 6, 8g, lyd. t. ( 190) 196- 198°C.
[0341] 8- acetil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas ( Tarpinis produktas V).
[0342] l, 17g magnio drožlių, 7>4 ml bevandenio etanolio ir 0, 2 ml. bevandenio anglies tetrachlorido sudėta į apvalią kolbą azoto atmosferoje. Pradėjus temperatūrai kilti, pridėta 7, 5 ml . bevandenio chlorobenzolo, po to lėtai sulašintas 725 minutės) 5, 28 ml bevandenio dietilmalo-nato ir 3, 5 ml bevandenio chlorobenzolo 16- oje ml bevandenio etanolio tirpalas. Reakcijos kolba dvi valandas kaitinta 75°C, atšaldyta iki 25°C ir lėtai, neviršijant 35°C, pridėtas 8, 8g 3- rrietil- 4- okso, 2- fenil-4H- l- benzopiran- 8- karbonilo chlorido, tirpalas 88 ml bevandeniame chlorobenzole. Reakcijos mišinys 2 valandas maišytas prie 35°C, o po to atšaldytas iki 0°C. Pridėta 13 ml vandens ir 1, 9 ml sieros rūgšties
[0343] ( d=l, 84). Gautas, tirpalas dekantuotas nuo netirpios neorganinės medžiagos ir desorbuotas vakuume.
[0344] Gautas nešvarus acilmalonatas 6 valandas virintas su 10, 4 ml acto rūgšties, 7 ml vandens ir 1, 3 ml sieros rūgšties ( d=l, 84) su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldytas, išpiltas i, ledinį vandenį, o iškritusios nuosėdos filtruotos po spaudimu ir plautos vandeniniu natrio karbonatu. Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš 90% etanolio, gaunant 6, 5g lyd. t. 159- 161°C..
[0345] 8- bromacetil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0346] Į 19, 5g V tarpinio produkto tirpalą 700 ml choroformo per dvi valandas prie 20- 25°C pridėtas 11, 2g bromo tirpalas 250 ml chloroformo. 1 valandą maišyta prie 20-
[0347] 25°C, po to tirpalas plautas 400 .ml 2N vandeniniu natrio hidroksido tirpalu, o po to pakartotinai vandeniu, išdžiovintas bevandeniu • natrio sulfatu ir pašalintas vakuume. Nešvarus produktas apdorotas etilo eteriu, surinktas ; filtruojant po spaudimu ir kristalizuotas iš acetono, gaunant 16g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t.•134-135°C.
[0348] 8-(2-hidroksietilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil—4H-1-benzopįranas {Tarpinis produktas VII)
[0349] Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip ir tarpinis produktas XXXVI, tačiau, vietoj 3-aminopropanolio, naudojant 2-aminoetanoli,. Lyd.t. 206-'208°C.
[0350] 3-metil-4-okso-2-fenil-4H~l-benzopiran-8-sulfonilo chloridas {Tarpinis produktas VIII)
[0351] X maišomą prie-5°C 15,lg 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano (Da Re, P/ et al., II. Farmaco (Ed. Sci.), 670, 1956) 150 ml druskos rūgšties (d=l,18) tirpalą sulašintas 4,55g natrio nitrato tirpalas 12 ml vandens. Papildomai maišyta 30 minučių prie 0°C. Per 10 minučių prie -5-0°C, tirpalas išpiltas į 120 ml 30% pagal svori, sieros dioksido acto rūgštyje tirpalą, turinčiame l,53g vario chlorido dihidrato ir 13 ml vandens. Mišinys, laikytas vieną valandą prie 0°C ir vieną alandą prie 20-25°C/ po to pripilta 300 ml ledinio vandens, iškritusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos vandeniu ir išdžiovintos eksikatoriuje natrio hidroksidu iki pastovaus svorio. Gauta 18g nešvaraus, aukščiau užrašyto junginio, .lyd.t. 165-170°C, kuris toliau naudotas be valymo.
[0352] 8-(3-chlorpropoksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (Tarpinis produktas IX) . Šis junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip XI tarpinis produktas, tačiau vietoj l- bromo- 2- chloroetano naudojant l- bromo- 3- chloropropaną. Plauta petrolio eteriu: etilo eteriu* ( 7:3), lyd. t. 98- 102°C.
[0353] 8- akrilamido- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0354] maišomą 5g 8- amino- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopirano ir 3 ml trietilamino 60- yje ml bevandepio tetrahidrofurano tirpalą prie - 10°C sulašintas 1, 75 ml akroilo chlorido tirpalas 15 ml bevandenio tetrahidrofurano Reakcijos mišinys 1 valandą maišytas prie 0°C ir po 1 valandą aplinkos temperatūroje, po to mišinys išpiltas i, vandeni ir filtruotas po spaudimu. , Filtratas plautas vandeniu ir išdžiovintas. Gauta 5, 5g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 229- 230°C.
[0355] 8-( 2- chloretoksi)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( Tarpinis produktas XI)
[0356] 7, 52g 8- hidroksi- 3- metil- 4- pkso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano ( Da Re, P. et al., Ann. Chim., 1962, p. 506 et seq.)," 6, 22g bevandenio kalio karbonato ir 25, 5 ml 1-bromo- 2- chloroetano 70- yje ml dimetilformamido mišinys 25 valandas maišytas prie 60°C. Mišinys atšaldytas iki 20- 25°C ir išpiltas 4 600 ml vandens. Organinis tirpalas, gautas ekstrahuojant dichlorometanu, plautas vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas bevandeniu- natrio sulfatu. Tirpikliai ir l- bromo- 2-chloroetano perteklius išgarinti vakuume. Gauta 8, 8g aukščiau užrašyto junginio, kuris kristalizuotas iš chloroformo: heksano lyd. t. 141- 142°C.
[0357] 8-( 2- azidetoksi)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XII tarpinis produktas)
[0358] 15,2g XI tarpinio produkto ir 6,24g natrio azido 150-yje ml bevandenio dimetilformamido mišinys 12 valandų maišytas prie 70~75°C. • Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, po to išpiltas i, 1 1/2 litro vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis tirpalas plautas vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpikliai išgarinti vakuume. Nuosėdos sudėtos i, vandeni,, surinktos filtruojant po- spaudimu ir išdžiovintos. Gauta 14g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 119-120°C.
[0359] 8-/N- (2-hidroksietil) -N-met-il'~karbamoil/-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas' (XIII tarpinis produktas)
[0360] Į 6g 8-chlorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano ir l,52g kalio "karbonato 60 ml acetono suspensiją per 5 minutes sulašintas 1,6 ml 2-metilamino-etanolio 10-yje ml vandens tirpalas. Mišinys 2 1/2 valandos maišytas prie 20-25°C, po to tirpiklis pašalintas vakuumu, o nuosėdos '' sudėtos i, 150 ml acetono. Mišinys virintas su grįžtamu šaldytuvu 15 minučių, po to filtruotas. Tirpiklis išgarintas, o nuosėdos ištirpintos 20 ml dimetilformamido, paveiktos 14' ml 1,4% natrio karbonato tirpalu, 30 minučių prie 20-25°C ir praskiestos 150 ml vandens. Mišinys maišytas ekstrahuotas chloroformu, o organinis sluoksnis plautas 0,5N druskos rūgštimi, po to vandeniu. Tirpalas išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu, o chloroformas išgarintas. Gauta alyva .supilta i, 200 ml etilo eterio ir 2 valandas maišyta prie 20-25°C. Kitos dalelės surinktos filtruojant ir kristalizuotos iš etilo acetato. Gauta 4,97g aukščiau užrašyto, junginio, lyd.t. 128-130°C.
[0361] 8-(2-chloretilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XIV tarpinis produktas)
[0362] Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip XXXVII Tarpinis produktas bet vietoj XXXVI Tarpinio produkto naudojant VII Tarpini, produktą ir reakciją vykdant apįinkos temperatūroje. Lyd.t. 181-182°C
[0363] 8-(N-metil-2-chloretilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-berizopiranas (XV Tarpinis produktas)
[0364] Į 3,37 XIII Tarpinio produkto 20 ml dichlorometano tirpalą pripiltas 1,1 ml tonilo chlorido 2 ml dichlorometano tirpalas. Mišinys 4 valandas maišytas aplinkos temperatūroje. Tirpiklis pašalintas, o gauta alyva supilta i, etilo eteri,. Balta kieta medžiaga gauta filtruojant ir toliau naudota be valymo. Lyd.t. (118) 126-128°C (etilo eteris).
[0365] 8-(4-brombutoksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XVI Tarpinis produktas) 5 g 8-hidroksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano, 4,2 g bevandenio kalio karbonato ir 43,6g 1,4-dibromobutano mišinys 45 ml dimetilformamido prie 75°C 2 valandas maišytas. Mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas į 100 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis tirpalas plautas vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpikliai ir 1,4-dibromobutano perteklius išgarinti vakuume. Nuosėdos praplautos 55 ml petrolio eteriu: etilo eteriu (7:4) ir surinktos, filtruojant po spaudimu. Išeiga 5,6g, lyd.t. 91-92°C.
[0366] 8-(5-brompentiloksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XVII tarpinis produktas)
[0367] Šis junginys gautas XVI tarpinio produkto gavimo būdu, vietoj 1, 4-dibromobutano, naudojant 1, 5-dibromopent.aną . Nešvarus produktas valytas chromatografiškai sili-
[0368] fcagelio kolonėlėje, išplaunant dichlorometanu: etilo acetatu ( 99:1),, Produktas perplautas petrolio eteriu: etilo eteriu ( 30:4), lyd. t- 75- 75°. C
[0369] * 8- ( 2- chlorętoksimetil) - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-bsnzopiranas ( XVIII tarpinis produktas}
[0370] Į maišomą 23g XXII Tarpinio produkto ir 11 ml trietilamino 185- iuoseml chloroformo tirpalą prie . 0°C pridėta 6 ml tionilo* chlorido 18 ml chloroformo. Reakcijos mišinys pašildytas iTci 70°C ir 2 valandas maišytas. Mišinys atšaldytas- iki aplinkos temperatūros, po to išpiltas j, r vandeni,. Organinis sluoksnis atskirtas, plautas natrio chlorido tirpalu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir vakuume sausai išgarintas. Išeiga: ' 24g užrašyto junginio. Pavyzdys kristalizuotas iš etanolio, lyd. t. 102- 103°C.
[0371] 8- chlormetil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas ( XIX Tarpinis produktas)
[0372] 53, 4g II Tarpinio produkto ir 38, 8 ml bevandenio trietilamino ištirpinta 440 ml chloroformo. Į ši, tirpalą, išlaikant - 10- 2°C, sulašintas 19, 8 ml tionilo chlorido 80 ml bevandenio chloroformo tirpalas. Reakcijos mišinys 4 valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to praskiestas 400 ml vandens. Vandeninė1 fazė ekstrahuota chloroformu, ir ekstrajctai sudėti i, chloroformo fazę. Chloroformo tirpalas plautas sūrymu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir vakuume sausai išgarintas. Išeiga: 56g" aukščiau užrašyto junginio, kuris perkristalįzuotas iš etanolio, lyd. t. 112- 113°C.
[0373] 8- metilaminometil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XX Tarpinis produktas)
[0374] Į maišomą 58,8g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano 60,7g metilami o hidrochlorido ir 125 ml trietilamino 600 ml bevandenio metanolio- mišinį prie 0°C sulašintas 15,lg bevandenio cinko chlorido ir 14,5g natrio cianoborohidrįdo 400-uose ml bevandenio metanolio tirpalas. 5 valandas maišyta prie 20-25°C, po to tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos išpiltos į 200. ml vandens ir surinktos filtruojant po spaudimu. Nešvarus produktas ištirpintas vandeninėje acto rūgštyje, plautas etilo acetatu ir dar kartą nusodintas, pridedant šalto 6N natrio- hidroksido tirpalo. Nuosėdos kristalizuotos iš 75% etanolio. Gauta 49g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 97-99°C.
[0375] 8-.(2-chloretiltiometil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XXI Tarpinis produktas)
[0376] 37g XIX tarpinio produkto ir 10,5g tiokarbamido tirpalas 370 ml etanolio virintas su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą. Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros. Spontaniškai išsikristalizavo 42g 8-amidinotiometil-3-metil-4-okso-2- £ enil-4H-l-benzopirano. Pavyzdys perkristalizuotas iš etanolio, lyd.t. 233-235°C.
[0377] Į energingai maišomą 35g gauto junginio ir l,05g benzilo trietilamonio chlorido suspensiją 440 ml 1,2-dichloetano. pripiltas 48 ml 35% vandeninio natrio hidroksido tirpalas. Mišinys maišytas 2 1/2 valandos ir po to išpiltas i, 300 ml vandens. Vandeninis sluoksnis, ekstrahuotas 1,2-dichloroetanu ir ekstraktai sudėti i, organinį sluoksnį, kuris plautas natrio chlorido tirpalu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausąi išgarintas vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš metanolio, gaunant 22g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 82-83°C.
[0378] 8- ( 2- hidroksietoksimetil) - 3- mętil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XXII Tarpinis produktas)
[0379] Paruoštas 2, 5g. XIX Tarpinio produkto 25- yjė ml ksileno • ir 3 ml dioksano tirpalas. 0, 15g natrio ištirpinta 3, 10 ir. 1 bevanderiio etileno glikolio ir šis tirpalas aplinkos temperatūroje sulašintas i, XIX - Tarpinio" produkto tirpalą. Mišinys * 5 1/ 2 valandos virintas su grįžtamu šaldytuvu, po to atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas i, 50 ml. vandens- Mišinys ekstrahuotas dichloro metanu, ir ekstraktas plautas natrio chlorido tirpalu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Kietos nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant 2, lg aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 132- 133°C.
[0380] 8- trif luo' racetamido) - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XXIII tarpinis produktas)
[0381] 8- amino- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano 50- yje ml bevandenio dichlorometano tirpalą prie - 5- 0°C sulašintas 9, 5 ml trifluoracto anhidrido 20 ml bevandenio dichloro metano tirpalas. Reakcijos mišinys 2h ; maišytas prie 20- 25°C ir po to išpiltas i susmulkintą ledą. Organinis sluoksnis, gautas ekstrahuojant dichlorometanu, plautas šaltu 5% vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu, ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu- Tirpiklis pašalintas vakuume ir nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant 5, 2g aukščiau užrašyto j inginio, lyd. t. 175- 176°C.
[0382] 8- aminometil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0383] 21g XXIX tarpinio produkto ir 19g trifenilfosfino mišinys 160- yje ml tetrahidrofurano 8 valandas maišytas aplinkos temoeratūroie. Plonas chromatocrraf inis sluok-
[0384] snis rodė XXIX tarpinio produkto išnykimą. Pridėta 3 ml vandens ir papildomai maišyta 24 valanaas. Tirpikliai. pašalinti rotaciniame garintuve, o ištirpinant vandenyje, nuosėdas paverčiamos acetatu. Vandeninis tirpalas plautą s etilo acetatu, pašarmintas 37% natrio hidroksido tirpalu ir filtruotas per Buchner piltuvą. Nufiltruotos nuosėdos plautos vandeniu ir išdžiovintos. Gauta 18g aukščiau užrašyto junginio. Hidrochloridas perkristalizuotas iš etanolio, lydymosi taškas 256-258°C.
[0385] 8-( 2- chloretilsulfonilmetil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H-1- benzopiranas ( XXV Tarpinis produktas)
[0386] X 26, 2 g XXI Tarpinio produkto 300- uose ml ledinės acto rūgšties prie 40°C, per 20 minučių sulašinta 41, 6 ml vandeninio 30% vandenilio peroksido. Mišinys pakaitin-tas iki 60°C, 4 1/ 2 valandos maišytas toje temperatū-roje, atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas 5, 60 ml vandens ir filtruotas per Buchner piltuvėlį. Nufiltruotos nuosėdos plautos vandeniu ir išdžiovintos, gaunant 29, 4g aukščiau . užrašyto junginio. Pavyzdys kristalizuotas iš etanolio, l. t. ( 89) 159- 161°C.
[0387] 8-( 2- chloretilsulfinilmetil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H-1- benzopiranas ( XXVI Tarpinis produktas)
[0388] Į 12g Tarpinio produkto 84- iuose ml ledinės acto rūgšties tirpalą prie 10°C greitai sulašinta 36 ml vandeninio . 30% vandenilio peroksido. Reakcijos mišinys 4 valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to išpiltas i, 220 ml vandens. Aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu, plautas vandeniu ir išdžiovintas. Išeiga 12, 4g lyd. t. 142- 145°C ( metanolis).
[0389] 8-/ N- metil- N-( 2- chloretil)- amįnometil/- 3- metil- 4- okso-2- fenil- 4H- l- bęnzopiranas ( XXVII Tarpinis produktas)
[0390] 22g XX tarpinio produkto, 66 ml l- bromo- 2- chloroetano • ir, lig bevandenio kalio karbonato 88- iuose ml dimetilformamido mišinys 12 valandų maišytas prie 20- 25°C. Po to mišinys išpiltas i, 600 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio ir parūgštintas etanoliu HCl.. Tirpiklis ir l- bromo- 2- chloroetano perteklius nudistiliuoti vakuume prie 70- 80°C. Nuosėdos išpiltos i šaltą 1N vandenini, natrio hidroksido tirpalą ir ekstrahuotos dichlorometanu. Organinis tirpalas plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir. sausai išgarintas prie 25- 30°C. Nešvarus aukščiau užrašytas junginys išvalytas chromatografiškai per silkagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu ( 1:3 ). Gauta 18g aukščiau užrašyto junginio, kuris kristalizuotas iš etanolio, lyd. t. 118- 120°C.
[0391] 1-( 2- hidroksi- 2- metilpropil)- 4-( 2- metoksifenil)-piperazinas ( XXVIII Tarpinis produktas)
[0392] 7g 1-( 2- metoksifenil)- piperazino, 7, 33g bevandenio kalio karbonato, l, 75g kalio jodido ir 5, 6 ml 1- chloro-2- metil- 2- propanolio mišinys 90 minučių maišytas prie 70°C ir 6 valandas prie 90°C. Reakcijos mišinys išpiltas i, ledini, vandeni, ir ekstrahuotas etilo tirpalu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu, sausai išgarintas vakuume ir kristalizuotas iš etanolio.
[0393] Aukščiau užrašyto junginio hidrochloridas gautas alyvos pavidale, lyd. t. 225- 227°C.
[0394] 8- azidometil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- benzopiranas
[0395] 22 , 8g XIX tarpinio produkto ir 6, 8g natrio azido tirpalas 110 ml dimetilformamido 3 valandas maišytas,prie 100°C. Tirpalas atšaldytas „ iki aplinkos temperatūros* po to pradėta 130 ml vandens ir 88 ml etanolio. Po 1 valandos kristalai surinkti filtruojant vakuume, plauti vandeniu, ir išdžiovinti. Išeiga: 22g aukščiau užrašyto junginio. Pavyzdys perkristalizuotas iš etanolio, lydymosi taškas 132- 134°C.
[0396] 8-/ N-( 2- hidroksįetii)- aminoetil/- 3- metil- 4- okso- 2-fenil- 4H- l- benzopiranas ( XXX Tarpinis produktas)
[0397] Į maišomą 9, 24g 8- formil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4R- l-benzopirano ir 9, 12g etanolamino mišinį 90- yje' ml bevandenio metanolio sulašintas 2, 38g bevandenio cinko chlorido ir 2, 30g natrio cianoborohidrido tirpalas 71-ame ml bevandenio metanolio. Mišinys maišytas 5 valandas prie 20- 25°Cr po to tirpiklis pašalintas vakumu. I nuosėdas pridėta 25. 0 ml vandens, netirpi medžiaga surinkta filtravimu po spaudimu ir plauta vandeniu. Nešvarus produktas ištirpintas 1N acto rūgštyje ir tirpalas plautas etilo acetatu.- Vandeninis tirpalas pašarmintas, 2N natrio hidroksido tirpalu, nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos vandeniu ir išdžiovintos prie 60°C. Gauta 8, 5g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 117- 121°C.
[0398] 8-/ N- metil- N- chloracetil- aminometil)- 3- metil- 4- okso- 2-fenil- 4H- l- benzopiranas ( XXXI Tarpinis produktas)
[0399] Į 2Qg XX tarpinio produkto ir 10 ml trietilamino 200-ūose ml 1, 2- dichloroetano tirpalą prie - 5- 0°C nušalintas 6 ml chloracetilo chlorido 60- yje ml 1, 2-dichloroetano tirpalas. Reakcijos mišinys 2 valandas maišytas prie 20- 25°C, pridėta 150 ml vandens ir fazės atskirtos. Organinė fazė plauta vandeniu ir išdžiovinta
[0400] bevandeniu natrio sulfatu.. Gauta 22, 5g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 146- 148°C.
[0401] 8- chloracetamidometil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XXXII Tarpinis produktas)
[0402] Į maišomą lOg XXIV tarpinio produkto- ir 5, 5 ml trietilamino 80- yje ml' 1, 2- dichloroetano mišinį prie - 5°C sulašintas 3, 2. ml chloracetilo chlorido 32- juose ml 1, 2- dichloroetano tirpalas. Reakcijos mišinys 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje, po to pridėta 150 ml vandens. Fazės atskirtos;, vandeninė fazė ekstrahuota 1, 2- dichloroetanu ir ekstraktai prijungti prie organinės fazės, kuri plauta šaltu prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, plauta vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos' kristalizuotos iš etanolio, gaunant 10, 7g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 152- 155°C.
[0403] 8-/ N- acetil- N-( 2- chloroetil)- aminometil/- 3- metil- 4-okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas ( XXXIII tarpinis produktas)
[0404] 8, 65g XXX Tarpinio produkto ir 4, 15 ml trietilamino ištirp# inta 70- yje ml tetrahidrofurano. Į ši, mišinį prie - 10°C per 40 minučių sulašintas 2, 35 ml acetilo chlorido 23- uose ml tetramidrofurano tirpalas. Mišinys 3 valandas maišytas prie 0- 10°C ir 2 valandas prie 20-25°C, po to tirpiklis nugarintas vakuume. Į nuosėdas pripilta 100 m.} vandens, jos ekstrahuotos dichlorometanu, ekstraktai vienas po kito sujungti, o tirpiklis pašalintas vakuume. Nuosėdos ištirpintos 50 ml metanolio ir 3g kalio karbonato, pridėta 10 ml vandens ir mišinys 20 minučių maišytas prie 50 C• Susidaręs N, 0- diacetilo darinys hidrolizuotas, pašalinant tirpiklį vakuume ir nuosėdos apdirbant vandeniu ir dichlorometanu aukščiau aprašytu būdu.
[0405] Dichlorometano tirpalas vėl sausai išgarintas, gaunant 5, 9g 8-/ N- acetil- N- ( 2- hidrftksietil) - aminoetil/- 3- metil- > 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano. lyd. t. 171- 172°C. Į 6, lg gauto junginio 70 - nl dichlorometano tirpalą prie 0°C sulašinta 3, 6 ml tionilo chlorido 30 ml dichlorometano. Reakcijos mišinys 90 minučių maišytas prie 20- 25°C, plautas vandeniu ir išdžiovintas. Tirpiklis • pašalintas vakuume. Gautas nešvarus aukščiau užrašytas junginys, toliau naudotas be valymo.
[0406] 8-( 3- chlorpropiltio)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XXXIV Tarpinis produktas)
[0407] Į 6g VIII tarpinio produkto tirpalą 70 ml acto rūgšties per 5 minutes prie 65°C pridėtas 20, lg alavo chlorido dihidrato tirpalas 18 ml druskos rūgšties ( d=l, 18). Po 10 minučių reakcijos mišinys atšaldytas iki 30- 35°C ir tirpiklis pašalintas vakuume. Nuosėdos išpiltos vandeni, ir netirpi medžiaga surinkta filtruojant po spaudimu, plauta vandeniu, išdžiovinta. Gauta 3, 2g 8-merkapto- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano, kuris kristalizuotas iš etanolio, lyd. t. 115- 118°C., .
[0408] 8g paruošto junginio, 27 ml l- bromo- 3- chloro- propano, 0, 2g tetrabutilamonio bromido ir 6, 2 ml 35% natrio hidroksido 80- yje ml benzolo mišinys 4 valandas energingai maišytas prie 20- 25°C. Pridėta 100 ml vandens ir 40 ml dichlorometano. Organinis sluoksnis atskirtas, plautas vandeniu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpikliai ir l- bromo- 3- chloro- propano perteklius pašalintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu ( 9:1) ir gauta 5, 7g aukščiau užrašyto junginio. Junginys kristalizuotas iš metanolio, lydymosi taškas 84- 86°C.
[0409] 8-(3-chlorpropilsulfonil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XXXV Tarpinis produktas)
[0410] Į 3,45g XXXIV tarpinio produkto 35-iuose ml acto rūgš-ties tirpalą prie 20-25°C pripilta 7 ml 30% vandenilio peroksido. Reakcijos mišinys 4 valandas maišytas prie 60°C, atšaldytas iki 20-25°C ir pripilta 30 ml vandens. Susiformavusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos vandeniu ir išdžiovintos, gaunant 3,4g aukščiau užrašyto junginio. Junginys kristalizuotas iš acetono, lydymosi taškas 160-163°C.
[0411] 0
[0412] 8-(3-hidroksipropilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XXXVI Tarpinis produktas)
[0413] Į 30g '3-metil-4-okso-2-fenil-4H-Į-benzopiran-8-karbonilo chlorido ir 15,2g kalio' karbonato 400-niose ml acetono suspensiją per 30 minučių sulašintas 7,6 ml 3-aminopropanolio 50 ml vandens tirpalas. Tiršta suspensija 3 valandas maišyta prie 20-25°C. Tirpikliai pašalinti vakuume, nuosėdos išpiltos j, 300 ml vandens i" 1 valandą maišyta. Susidariusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu ir plautos vandeniu. Nešvarus produktas išvalytas kristalizuojant iš 95% etanolio. Gauta 23,8g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 191-193.°C. Kristalizavimo filtratas koncentruotas vakuume, gaunant papildomai 4,7g aukščiau užrašyto junginio.
[0414] 8-(3-chlorpropilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XXXVII Tarpinis produktas)
[0415] Į verdanti, 3,37g XXXVI tarpinio produkto tirpalą 20 ml chloroformo pripiltas 1,1 ml tionilo chlorido 2-uose ml chloroformo tirpalas. Tirpalas 90 minučių maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilo.
[0416] Gauta 3g švaraus, aukščiau užrašyto junginio, lyd.t.
[0417] (188) 193-194°C.
[0418] 8-/l-hidroks:į.-4- (4-metil feriilsulfoniloksi) -butil/-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XXXVIII Tarpinis produktas)
[0419] Į maišomą prie 20-25°C 3,96g 8-formyl-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano, 2,61g morfolino ir 4,48g p-toluolosulfoninės rūgšties 20-yje ml tetrahidrofurano ir 30 ml 1,2-dichloroetano mišini, pridėta l,12g natrio cianido 3-juose ml vandens. Reakcijos mišinys 4 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu, po to pridėta 10 ml šalto vandens. Tetrahidrofuranas nudistiliuotas normaliame slėgyje ir pridėta 10 ml- 1,2-dichlorometano ir 10 ml chloroformo. Organinė fazė atskirta, plauta vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinta vakuume, Nuosėdos suspenduotos etilo eteryje, filtruotos ir kristalizuotos iš chloroformo: etilo acetato. Išeiga: 3, 55g 8-(morfolino-cianometil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano, lyd.t. 236-238°C. Į 22,8g maišomą aplinkos temperatūroje gauto junginio 520 ml bevandenio tetrahidrofurano suspensiją pridėta 3,5 ml 30% kalio hidroksido tirpalas bevandeniame metanolyje. Į suspensiją sulašinta 6,3 ml akrilonitrilo 20-yje ml tetrahidrofurano, ir reakcijos mišinys 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje. Tirpikliai išgarinti vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš metanolio. Gauta 23, 22g 8~(1/ 3-diciano-l-morfolino-propil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano. 23,2g gauto junginio ištirpinta 250 ml dioksano. Pridėta 250 ml 6M druskos rūgšties ir mišinys 2 1/2 valandos virintas su gri,žtar(iu šaldytuvu. Mišinys atšaldytas iki aplinkos tempera-tūros, išpiltas i, 700 ml vandeninio natrio chlorido tirpalą ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktai plauti vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir paveikti
[0420] 7- 00 ml 1M natrio hidroksido tirpalu. Vandeninis sluoksnis plautas etilo acetatu ir parūgštintas 37% druskos rūgštimi. Nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu ir kristalizuotos iš etanolio. Gauta 10, 2g 8-'( 3- karboksi- l- oksopropil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopirano, lyd. t. 191- 192°C.
[0421] 2, 1 ml ką tik nudistiliuoto borono trifluorido dietilo eterato 10- yje ml bevandenio diglyme sulašinta i, 19- ml 0, 66M natrio borohidrido diglyme tirpalą ir gautas diboranas išpiltas i, 2, 28g gauto junginio. 23- iuose ml bevandenio tetrahidrofurario suspensiją ir maišytas azoto atmosferoje prie 0°C. Mišinys 20 minučių papildomai maišytas prie 0°C ir 20 minučių aplinkos' temperatūroje. Į mišini prie 0°C atsargiai imestas metanolis ir reakcija sustabdyta. Tirpikliai išgarinti vakuume, o nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu ( 3:7). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, gaunant 2g 8-( 1, 4- dihidroksibutil)- 3- metil- 4- okso- 2-fenil- 4H- l- benzopirano, lyd. t. 133- 134°C.
[0422] maišomą 3, 17g gauto junginio 32- iuose ml bevandenio piridino tirpalą prie 0°C pridėta 2, 8p- toluol sulfonilo chlorido. Mišinys 6 valandas maišytas prie 0°C ir paliktas per nakti, prie - 4°C be maišymo. Po ■ to jis išpiltas i, 200 ml vandeninio natrio chlorido tirpalą, parūgštintas 10 ml 12N druskos rūgštimi ir filtruotas po spaudimu. Nufiltruotos nuosėdos ištirpintos chloroforme, ir tirpalas plautas vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis nudistiliuotas rotaciniame garintuve. Nuosė-dos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu ( 1:1). Surinktos frakcijos sausai išgarintos vakuume, gaunant 3, 04g švaraus, aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 123-124°C.
[0423] 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butiraldehidas
[0424] 5,4g 2-(3-cfciloropropil) -dioksolano ir 15,9g l-(2-metokgifenil)-piperazino 60-yje ml dimetilformamido tirpalas 4 valandas maišytas prie 80°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas i, 500 ml ledinio 0>5 N natrio šarmo tirpalą ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinė fazė plauta vandeniu ir išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas "vakuume, o nuosėdos išvalytos chromato-grafiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant dichlorometanu: etanoliu (95:5). Gauta 9,8g 2-{ 3-/4-(2-metoksifenil) -1-piperazinil/propil} -dioksolano alyvos.
[0425] 2,2-3,2 (10H, m, 5 x CH?N)
[0426] 12,8 gauto junginio 200-e ml tetrahidrofurano ir 420 ml 1N druskos rūgšties tirpalas laikytas 24 valandas prie 20-25°C.- Po to pašarmintas 5N natrio hidroksido tirpalu ir iš karto ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje,. išplaunant dichlorometanu: metanoliu (97:3). Gauta 6,4g aukščiau užrašyto junginio alyvos.
[0427] 9, 3 ,( 1H, s, CHO)
[0428] 8* : ( 2, 3- epoksipropoksi)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XL Tarpinis produktas)
[0429] X maišomą 5g 9- hidroksi- 3- metil- 4-' okso- 2- fenil- 4H- l-benzopirano ir 9,. 7 ml 2N natrio hidroksido 10- yje ml j etanolio mišini, prie 20- 25°C sulašinta 7 ml 2, 3-epoksipropilo chlorido. Reakcijos mišinys 6 valandas laikytas prie 20- 25°Č po to išpiltas i, 100 ml vandens ir susidariusios nuosėdos* ' surinktos filtruojant po spaudimu. Nuosėdos išdžiovintos ir išvalytos chromato-grafiškai silikagelio kolonėlėje ( eliuentas petrolio eteris: etilo acetatas ( 65:35). Gauta 4, 45g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 128- 129°C.
[0430] 8-/ N- metil- 2-( 4- metilfenilsulfoniloksi)- etilsulfamoil/- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas ( XLI Tarpinis produktas)
[0431] Į 2, 5 ml 2- metilaminoetanolio ir 2, 1 ml trietilamino 20- yje ml dichlorometano mišini, prie 0°C sulašint-$ s 5g VIII Tarpinio produkto 60- yje dichlorometano ir 20 ml tetrahidrofurano tirpalas. Reakcijos mišinys 2 valandas maišytas prie 20- 25°C, po to pridėta 100 ml vandens ir 100 ml dichlormetano. Fazės atskirtos ir organinis tirpalas išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas Vakuume, o nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant su petrolio eteriu: etilo acetatu ( 3:7) ir kristalizuotos iš etanolio. Gauta 4, 5g 8-( N- mętil- 2- hidroksietil-sulfamoil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l7benzopiranas, lyd. t. 146- 147°C.
[0432] Taip gautas junginys paverstas aukščiau užrašytu junginiu, paveikus p- toluesulfonilu žemiau aprašyto
[0433] XLII Tarpiniam produktui būdo antra pakopa. Aukščiau užrašytas junginys naudotas be valymo.
[0434] 8-/ 2-/ 4- metil«fenilsulfoniloksi) - etilsulfamoil/- 3- metil-4- okso - 2- fenil- 4H- l- benzopiranas ( XLII Tarpinis produktas)
[0435] Į 2, 5 ml fetanolamino ir 2, 5 ml trietilamino mišinį 25 ml tetrahidrofurano prie 0°C sulašintas 5g VIII Tarpinio produkto 37- uose ml tetrahidrofurano tirpalas. Reakcijos milinys maišytas prie 20- 25°C, po to išpiltas i, 400 ml vandens. Susiformavusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos vandeniu, išdžiovintos ore, gaunant 4, 6g 8-( 2- hidroksietilsulfamoil)- 3- metil-4- pkšo- 2- fenil- 4H- l- benzopirano. Junginys kristalizuotas iš etilo acetato, lyd. t. 186- 187°C.
[0436] Į 3, 6g gauto junginio tirpalą 25 ml piridino prie 0°C sulašinta 2, lg p- toluolsulfonilo chlorido. Reakcijos mišinys laikytas prie 20- 25°C, po to lėtai išpiltas ant susmulkinto ledo su nedideliu druskos rūgšties pertekliumi. Susiformavusios nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, plautos vandeniu ir kristalizuotos iš
[0437] etilo acetato. Gauta 4, 9g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. ( 163) 166- 169°C.
[0438] 8-( 3- aminopropilkarbamoil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopirano hidrochloridas ( XLIII Tarpinis produktas)
[0439] Į maišomą- prie 0- 10°C 17 g 3-( 2- metil- 2- propoksi-karbamoil)- propi lamino ( Saari, W. S. et ai., J. Med.
[0440] Chem., 33, 97, 1990) ir 13 ml trietilamino tirpalas įlašintas 21, 6g 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiran-8- karbonilchlorido tirpalas 250 ml bevandenio tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys 2 valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to išpiltas i, vandeni, ir filtruotas, gaunant 12, 3g 3-( 2- metil- 2- propoksi-karbamoilo)-propil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karboksiąmido, kuris perkristalizuotas iš etanolio. Lyd.t. 178-180°C. •Į maišomą 3,3g gauto junginio tirpalą 35 ml bevandenio cfichlorometano prie -5°C sulašintas 4,3 ml trifluoracto rūgšties tirpalas 15 ml bevandenio dichlprometano. Mišinys pašildytas iki aplinkos temperatūros, po to maišytas 8 valandas. Dichlorometanas ir trifluoracto •rūgšties perteklius • nudistiliuotas prie 20-25°C rotaciniu garintuvu. Riebalinės nuosėdos ištirpintos dichlorometane ir pridėta *1N natrio hidroksido tirpalas. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir filtruotas. Į filtratą pridėtas etanolinio HC1 perteklius. Nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant l,5g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 253-255°C.8-(2-chloretilureido)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (XLIV Tarpinis produktas)Į maišomą aplinkos temperatūroje 3,9g 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano tirpalą 52 ml jevan-. denio •dimetilformamido pridėta 4 ml 2-chloroetilo izocianato. Papildomai maišyta 5 valandas prie 70°C. X reakcijos mišini, pripilta vandens, kuris .po to ekstrahuotas etilo acetatu. Organinė fazė sausai išgarinta vakuume. Maišant nuosėdos suspenduotos etilo eteryje. Po to aukščiau užrašytas produktas nufiltruotas ir perkristalizuotas iš metanolio. Išeiga 3,74g lyd.t. 213-214°C. (Z, E)-8-{ 4-/2-(1,3-dioksanil)/-3-metil} -4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas (XLV Tarpinis produktas)Į l,53g 2-/2-(1,3-dioksanil)/-etil trifenilfosfonio bromido tirpalą 10 ml bevandenio tetrahidrofurano prie -20°C sulašinta 1,6 ml 2,5 N butilličio heksane.
[0441] Mišinys maišytas prie - 20°C 20 minučių. O, 8g 8- formil-3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l - benzopirano tirpalas 11- oje, ml bevandenio tetrahidrofurano supiltas i mišini,, kuris po to pašildytas iki 0°C per 90 minučių ir po to per 30 minučių iki aplinkos tenq?eratūros. Tirpikliai išgarinti vakuume ir . nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant " etilo acetatu: petrolio eteriu ( 3r7). Gautas aukščiau užrašytas junginys, E ir Z diąsteroizomerų mišinys, lyd. t. { 93) 98- l' 00°C. Dviejų izomerų santykis nustatytas BMR spektroskopu ir lygus E:Z=65:35.
[0442] 8- f 4-/ 2-( l, 3- dioksanil) /- butil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil-4H- l- benzopiranas ( XLVI Tarpinis produktas)
[0443] 0, 2g 10% paladžio- ant- anglies katalizatoriaus ir Ig XLV Tarpinio produkto 24- uose ml metanolio mišinys hidrintas Parr aparate aplinkos temperatūroje lt5 atmosferos vandenilio slėgyje. Suvartojus vandenili teoriškai, katalizatorius nufiltruotas, o tirpiklis išgarintas vakuume^ Nuosėdos kristalizuotos iš ciklo-
[0444] heksano, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, lyd. t. 118-119, 5°C.
[0445] 8- karboksimetil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XLVII Tarpinis produktas)
[0446] Į maišomą prie 0- 10°C 2, 76g 8- alil'- 3- metii- 4- okso- 2-fėnil- 4H- l- benzopirano ( P. Da Re, US 3350411), 0, 17g Aliąuat 336, 1, 12 ml acto rūgšties, 56 ml dichlorometano, 3, 2 ml. sieros rūgšties ( d=l, 84) ir 60 ml vandens mišini 1 1/ 2 valandos bėgyje porcijomis pridėta 4, 5g kalio permanganato. Papildomai 5 valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to per 15 minučių porcijomis pridėta 3, 4g natrio, metabisulfito. Organinis sluoksnis atskirtas, plautas vandeniu ir ekstrahuotas 60 ml 1 N vandeniniu natrio hidroksido tirpalu. Vandeninė fazė parūgštinta, praskiesta druskos' rūgštimi ir ekstrahuota etilo acetatu. Organinė fazė plauta vandeniu, išdžio-vinta bevandeniu natrio• sulfatu, filtruota ir sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos apdirbtos anglies tetrachlo- ridu ir kietos dalelės Surinktos filtruojant-pe spaudimu. Gauta Ig aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 191- 192°C ( acetonitrilas).
[0447] 8-( 4- chlorbutiramido)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XLVIII Tarpinis produktas)
[0448] Aukščiau užrašytas junginys gautas X tarpinio junginio gavimo būdu, vietoj akriloido chlorido, naudojant 4-chlorobutirilo chloridą.. Vanduo nufiltruotas, o kieta medžiaga išdžiovinta, praplauta karštu etilo eteriu ir surinkta, filtruojant po spaudimu. Gautas aukščiau užrašytas junginys. Pavyzdys kristalizuotas iš 50% vandeninio etanolio ir plautas etilo eteriu, lydės; prie ( 153) 162- 164°C.
[0449] 8-metilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
[0450] X maišomą 0t045g natrio hidrido (80% mineraliniame aliejuje) suspensiją prie -5°C sulašintas 0,5g XXIII tarpinio produkto tirpalas 1,5 ml bevandenio dimetilformamido. 1 valandą maišyta kambario temperatūroje, po to sulašinta 0,092 ml metilo jodido 0,6 ml bevandenio dimetilformamido. Reakcijos mišinys 1 valandą maišytas prie 50°C, atšaldytas iki 20°C, išpiltas i, vandenį, filtruotas po" spaudimu ir 3 valandas džiovintas prie 60°C. Regeneruota 0, 6g 8-(N-metiltrifluoroacetamido)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano.
[0451] 8,15 (dd, 1H, benzopiranas CH 5-oje)
[0452] 7,10-7,60 (m, 7H, kiti benzopirano ir fenilo CHs) 3,30 (s, 3H, CH3-N)
[0453] 0,44g aukščiau užrašyto junginio ir 0,05g borohidrido 4 ml etanolio ir 1 ml dimetilsulfoksido mišinys maišytas kambario temperatūroje 1 valandą ir po to sustabdytas 4N druskos rūgšties pertekliumi- Etanolis išgarintas vakuume, nuosėdos praplautos vandeniu, po to 3N natrio hidroksidu ir ekstrahuotos etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Kietos nuosėdos kristalizuotos iš etanolio. Gauta 0,22g aukščiau už.rašyto junginio, lyd.t. 143-146°C.
[0454] 8-(N-metilakrilamido)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (L Tarpinis produktas)
[0455] Šis junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip X Tarpinis produktas, vietoj 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano naudojant XLIX tarpini,, produktą ir THF
[0456] išgarintas vakuume, o ne' praskiestas vandeniu. Nešvarios nuosėdos ištirpintos etilo acetate ir plautos vandeniu. Organinis tirpalas išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir - sausai išgarintas vakuume, gaunant aukščiau užrašytą junginį. Pavyzdys išvalytas, chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (4:6) ir kristalizuotas iš ciklo-heksano, lyd.t. 136-137°C.
[0457] 1-/2- (1,3,-dihidri-do-l, 3-diokso-2H-izoindol-2-iloksi) - etil/-4-(2-metoksifenil)-piperazinas (LI Tarpinis produktas)
[0458] 6,73g N-hidroksiftalimido, 3,73g natrio acetato, ir lOg 1-(2-'chloroetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino mišinys 100-e ml bevandenio dimetilsulfoksido 4 valandas maišy-tas prie 100°C. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas i, vandenį ir ekstrahuotas etilo acetatu. Surinkti organiniai sluoksniai plauti 1 N natrio hidroksidu, išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Gauta 7,58g auKŠčiau užrašyto junginio. Pavyzdys, kristalizuotas iš cikloheksano, lydėsi prie (76) 80-83°C.
[0459] 1-(2-aminooksietil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino hidrochloridas (LII Tarpinis produktas)
[0460] / 6,59g LI Tarpinio produkto ir 1,10 ml 85% hidrazino hidrato tirpalas 130 ml 95% etanolio 4 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Etanolis išgarintas vakuume. Nuosėdos praplautos vandeniu, po to 37% druskos rūgšties pertekliumi ir filtruotos. Rūgštinis vande-ninis sluoksnis pašarmintas 5% natrio hidroksidu ir ekstrahuotas chloroformu. Organinis sluoksnis išdžio-vintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Gauta 4,3g aukščiau užrašyto aliejinio jungi-nio, kuris paverstas hidrochloridu,
[0461] sudarant druską su etanoliniu HC1 dichlorometane. Tirpikliai išgarinti vakuume, o nešvarios nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, išskiriant aukščiau užrašytą jungini,, lyd. t. 208- 209°C.
[0462] 8-( 4- chlorbutiltio)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( LIII Tarpinis produktas)
[0463] Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdur kaip XXXIV Tarpinis produktas, vietoj l- bromo- 3- chloro-propano, naudojant l- bromo- 4- chlorbutaną.. Lyd. t. 81-84°C ( etanolis).
[0464] 8-( 4- chlorbutilsulfinil)- 3- aretil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( LIV Tarpinis produktas)
[0465] Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip XXVI Tarpinis produktas, vietoj XXI Tarpinio produkto naudojant LIII Tarpini, produktą. Pavyzdys, kristalizuotas iš cikloheksano: benzolo, ( 0, 5:1), lydėsi prie 124- 125°C.
[0466] 8- karboksi- 4- okso- 3- fenil- 4H- l- benzopiranas ( LV Tarpinis produktas)
[0467] Į maišomą prie 20- 25°C 22, 5g 8- formil- 4- okso- 3- fenil-4H- l- benzopirano ( G. Atassi et al. r Eur. J. Med^ Chem. - Chim. Ter., 20, 393 ( 1985)) tirpalą 150 ml 85% etanolio ir 450 ml dimetilformamido sulašintas 38, 22g sidabro nitrato tirpalas 75 ml vandens. Po to, maišant prie 15-20°C, sulašintas 32, 67g 85% kalio hidroksido tirpalas 195 ml vandens. Reakcijos mišinys papildomai maišytas kambario temperatūroje, po to filtruotas po spaudimu; pradinis skystis parūgštintas 37% druskos rūgštimi ir praskiestas 1, 2 litro vandens. Filtruota po spaudimu ir plauta vandeniu iki neutralaus pH. Gautas nešvarus aukščiau užrašytas junginys suspenduotas 150 ml etilo
[0468] acetato ir maišytas su 444 ml 0, 3 M natrio hidrokarbonatu. Atsiskyrus švariems sluoksniams, vandeninis sluoksnis plautas 75 ml etilo acetato, po to parūgš-tintas 37% druskos rūgštimi, filtruotas ir išdžiovintas prie 60- 65°C. Gauta 19, 12g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. ( 215) 218°C. Pavyzdžio, kristalizuoto • iš etanolio lydymosi temperatūra ta pati.
[0469] 8- chlorkarbonil- 4- o. kso- 3- fenil- 4H- l- benzopiranas ( LVI Tarpinis_ produktas)
[0470] 15, 97g LV Tarpinio produkto ir 15, 6 ml tionilo chlorido mišinys 75 ml bevandenio toluolo 4 valandas maišytas' prie 80- 85°C. Tirpiklis pašalintas vakuume, nuosėdos du kartUs praplautos 20 ml toluolo, sausai išgarintos vakuume ir išdžiovintos. Gauta 16g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. ( 126) 138- 140°Č, kuris toliau naudotas be valymo. Lyd. t. ( 130) 138- 140°C ( toluolas).
[0471] 8-( N- acetilkarbamoil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( LVII Tarpinis produktas)
[0472] 3, 5g 8- karbamoil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- berizopi-rano ( JP 61- 238783), 4, 8 ml acto rūgšties anhidrido ir 0, 25 ml sieros rūgšties ( d=l, 098) tirpalas 3 min. maišytas prie 140°C. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, praskiestas vandeniu ir filtruotas po spaudimu, plautas vandeniu ir išdžiovintas, gaunant 3, 88g aukščiau užrašyto junginio.
[0473] 8, 35- 8, 70. ( m, 2H, CH 5 ir 7 benzopirano žiedo
[0474] pozicijoje) 1, 45- 8, 00 ( m, 6H, kitas aromatinis CH^)
[0475] 2, 20 ( s, 3H, CH3 benzopirano žiedo pozicijoje)
[0476] 2-( 2- metiltiofenoksi)- acetaldehido dietilo acetalis
[0477] u
[0478] 15, 2 ml 97% 2- bromoacetaldehido etilo acetalio, 14g 2-( metiltio)'- fenolio, 13, 7g bevandenio kalio karbonato ir 3, 13g trikaprilmetilamonio. chlorido mišinys 140. ml bevandenio dimetilformamido 38 valandas maišytas prie 95°C. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas į litrą vandens ir ekstrahuotas etilo eteriu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai iŠga-riptas vakuume. Riebalinės nuosėdos išvalytos chromąto-grafiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant petrolio eteriu; etilo acetatu ( 99:1). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume. Gauta 12, 9g aukščiau užrašyto junginio. Pavyzdys kristalizuotas iš n- heksano ir lydėsi prie 50- 52°C.
[0479] 2-( 2- metiltioferioksi)- acetaldehidas ( LIX Tarpinis produktas)
[0480] 10, 5g LVIII Tarpinio produkto ir 140 ml 2 N druskos rūgšties mišinys 8" 5 ml bevandenio tetrahidrofurno 2 valandas maišytas prie 50°C. Po to organinis tirpilis išgarintas vakuume, o vandeninės nuosėdos ekstrahuotos etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir . sausai išgarintas vakuume, gaunant 9, 5g kieto, aukščiau užrašyto junginio, kuris naudotas be valymo. Pavyzdys kristalizuotas iŠ cikloheksano, gaunant švarų aukščiau užrašytą jungini,, lyd. t. 102- 104°C.
[0481] 8-( 4- chlorbutilsulfonil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( LX Tarpinis produktas)
[0482] Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip XXV Tarpinis produktas, vietoj XXI tarpinio produkto, naudojant LIII Tarpini, produktą. Jis kristalizuotas iš diizopropilo eterio ir lydėsi prie 112- 115°C.
[0483] 8- ętoksikarbonil- 4- okso- 4H- l- benzopiranas ( LXI Tarpinis produktas)
[0484] X 9, 85g etilo 3- acetil- 2- hidroksi benzoato, susinte-tinto iš 3- acetil- 2- hidroksibenzoinės rūgšties ( R. E. Ford, J. Med. Chem.,- Į29, 538 ( 1986)), tirpalą aplinkos temperatūroje dalimis sudėta 4, 35g metalinio natrio. Mišinys 1, 5 valandos virintas su grįžtamu šaldytuvu 6 N. etanoliniame HC1, sausai išgarintas vakuume, o nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje / eliuentas etilo acetatas- petrolio eteris ( 8:2)/ - ' lyd. t. 47°C ( heksanas) . 98 ml etilo formiato.
[0485] Reakcijos mišinys 20 minučių virintas su grįžtamu šaldytuvu; po to 4 valandas maišytas aplinkos temperatūroje ir etilo formiatas sausai išgarintas vakuume. Gautas nešvarus kietas produktas praplautas 120 ml etanolio ir 67 ml 5, 6 M etanoliniu HC1. Mjšinys 30 minučių maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu; po to atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir sausai išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu ( 3:7- 6:4). Gauta 8, 31g aukščiau užrašyto junginio. Kristalizuotas iš cikloheksano pavyzdys lydėsi prie 88- 89°C.
[0486] 8- karboksi- 4- okso- 4H- l- benzopiranas ( LXII Tarpinis produktas)
[0487] Į 4, 0g LXI Tarpinio produkto tirpalą 30 ml dioksafco pridėta 30 ml 6 N druskos rūgšties ir gautas mišinys 5 valandas maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros
[0488] ir išpiltas i, 200 ml vandens. Po 12 valandų aukščiau užrašytas junginys nufiltr otas po spaudimu prie 5°C, , plautas vandeniu, etilo eteriu ir išdžiovintas. Gauta 2, 8g aukščiau, užrašyto junginio, kuris toliau naudotas be valymo. Pavyzdys plautas verdančiu acetonitrilu ( 25:1), filtruotas ir kristalizuotas iš acto rūgšties, lyd. t. 253- 254°C.
[0489] 8- karboksi- 6- hidroksi- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( LXIII Tarpinis produktas)
[0490] 1, 5g 8- karboksi- 6- metoksi- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-b^ nzopirano ( JP 61- 15880) ir 28 ml 57% hidrojodido rūgšties mišinys 47 ml acto rūgšties 18 valandų mai-šytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos miši-nys atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas i, vandenį; pridėta 1 N natrio hidroksido, pasiekiant 4- 5 pH. Pridėta 2g natrio tiosulfato ir papildomai 15 minučių maišyta. Po to, nešvarus, produktas nufiltruotas po spaudimu ir ištirpintas 0, 5 M natrio hidroksido; bazinis tirpalas plautas etilo acetatu ir parūgštintas iki pH 1 37% druskos rūgštimi. Aukščiau užrašytas junginys surinktas, filtruojant po spaudimu ir išdžiovintas. Išeiga: l, 12g junginio, toliau naudoto be valymo. Junginys, kristalizuotas iš 50% etanolio, lydėsi prie 279-~ 281( >C.
[0491] 2- hidroksi- 5~ nitro- 3- propionil- benzoinė rūgštis ( LXIV Tarpinis produktas)
[0492] Į maišomą prie - 25°C 500 ml sieros rūgštį ( d=l, 84) per 5 minutes pridėta 97, lg 2- hidroksi- 3- propionil-benzoinės rūgšties ( Brit 1, 343, 119 ( 1974)). Išlaikant reakcijos temperatūrą - 20- - 13°C, per 40 minučių pridėtas 40 ml 65% nitritinės rūgšties ir 100 ml sieros rūgšties ( d=l, 84) mišinys. Mišinys 30 minučių papildomai maišytas prie - 18°C. Po to jis atsargiai išpiltas i-. 2, 0 kg susmulkinto ledo ir - 500 ml vandens mišinį, 10 minučių maišytas, filtruotas, plautas vandeniu ir 6 valandas džiovintas prie 50°C> gaunant aukščiau užrašytą jungini,. - Kieta medžiaga kristalizuota iš 50% etanolio, gaunant 91, 5g aukščiau užrašyto junginio, lyd'. t. 186- 189°C, naudoto toliau be valymo. Pavyzdys perkristalizuotas iš 50% etanolio, lyd. t. 189- 191°C.
[0493] Etil- 2- hidroksi- 5- nitro- 3- propionil- benzoatąs ( LXV Tarpinis produktas)
[0494] 93, 3g LXIV Tarpinio produkto- ir 25 ml sieros rūgšties ( d=l, 84) 490- yje ml etanolio tirpalas virintas 17 valandų su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldytas iki aplinkos temperatūros, porcijomis pridėta 47, 7g natrio karbonato ir etanolis išgarintas vakuume. Nuosėdos praplautos 1, 2 litro vandens, pašarmintos 37% natrio hidroksidu ir 15 minučių maišytos. Į suspensiją pridėta 37% druskos rūgšties gaunant pH 6, ir ji filtruota. Gauta 85, 4g aukščiau užrašyto junginio, toliau naudoto be valymo ( lyd. t. 75- 77°C) . Du kartus kristalizuotas iš etanolio pavyzdys lydėsi prie 76- 77°C.
[0495] 8- etoksikarbonil- 3- metil- 6- nitro- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( LXVI Tarpinis produktas)
[0496] 48, lg LXV Tarpinio produkto, 63 ml benzoilo chlorido ir 85, 6g natrio benzoato 8 valandas maišyta prie 180°C ( vonios temperatūra). Pastos pavidalo mišinys atšaldy-tas iki 60- 70°C; pridėta . 700 ml 50% etanolio ir gautas mišinys vėl 30 minučių maišytas prie 50°C. Neleidžiant temperatūrai pakilti aukščiau 15°C, prie 5°C pridėta 60 ml 35% natrio hidroksido. Mišinys filtruotas po . spau-. dimu, plautas 50% etanoliu ir vandeniu ir . išskirtas nešvarus produktas, kuris išvalytas 2 kartus chroma-tografiškai silikagelio kolonėlėje, pirmą kartą išplaunant dichlorometanu: petrolio eteriu ( 8:2 - 9:1
[0497] gradientu), po to dichloromętanu ir pabaigoje dichloro-mętanu: etilo acetatu ( ?5:5). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, kuris plautaa, 140 ml etanolio. Išeiga 43g, lyd. t. 132-133°C ( etanolis) .
[0498] 8- karboksi- 3- metil- 6- nitro- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( LXVII Tarpinis produktas)
[0499] 15, 9g LXVI Tarpinio produkto ir 48 ml 1N natr. io hidroksido 320- yje ml etanolio mišinys 30 minučių maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Organinis tirpiklis išgarintas vakuume, o gauta suspensija praskiesta 200 ml vandens ir parūgštinta 37% druskos rūgštimi, filtruota ir plauta etilo eteriu. Gauta 11, lg aukščiau užrašyto junginio, kuris lydėsi prie ( 258) 286- 292°C ir toliau naudotas be valymo. Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš dimetilformamido: vandens ( 6:4) lydėsi tame pačiame taške.
[0500] 8- cKlorokarbonil- 3- metil- 6- nitro- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( LXVIII Tarpinis produktas)
[0501] 6, 2g LXVII Tarpinio produkto, 5, 2 ml tionilo chlorido ir 0, 1 ml bevandenio dimetilformamido 60- yje ml toluolo mišinys 2 valandas ' maišytas prie 90°C, sausai išgarin-tas vakuume ir išdžiovintas. Gauta 6, 5g aukščiau užra-šyto junginio, lyd', t. 161- 162°C, naudoto be valymo. Kristalizuotas iš toluolo pavyzdys turėjo tą pati, lydymosi tašką.
[0502] 8- karboksi- 7- metoksi- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( LXIX Tarpinis produktas)
[0503] Į maišomą prie 75°C 7, 94g 8- formil- 7- metoksi- 3- metil- 4-okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano ( Da Re ėt al., J. Org. Chem., 25 , 1097, 1960) ir 54 ml 5% natrio dichidro-fosfato 162- uose ml t- butanolio mišini, per 40 minučių
[0504] sulašintas 216 ml 0,3 M kalio permanganato vandenyje tirpalas. Reakcijos mišinys 2 ,1/2 valandos maišytas toje pačioje temperatūroje, po to atšaldytas iki aplinkos temperatūros į jį lėtai įlašinta 81 ml 1 M natrio ditionilo. Mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas keturis kartus 160 ml 0,5 N natrio hidroksidu; surinkti baziniai ' vandeniniai sluoksniai plauti etilo eteriu parūgštinti 37% druskos rūgštimi. Nusėdęs aukščiau užrašytas junginys nufiltruotas, plautas, vandeniu ir išdžiovintas, gaunant 3,3g. junginio, tolesnėse reakcijose naudotas be valymo. Junginys, kristalizuotas iš .95% etanolio, lydėsi prie 180-181°C.
[0505] Etil*-3-propionil-2- (4-trif luormetilbenzoiloksi) - benzoataš (LXX Tarpinis produktas)
[0506] X 7,13g etilo 2-hidroksi-3-propionil-benzoato ir 4,9 ml trietilamino 50-yje ml chloroformo tirpalą sulašintas 6,7g 4-trifluorometilbenzoilo chlorido (gauto iš atitinkamos benzoinės rūgšties ir tionilo chlorido benzole, virinant su grįžtamu šaldytuvu ir naudoto be valymo) 50-yje ml chloroformo. Mišinys 2 valandas maišytas aplinkos temperatūroje; po to tirpiklis išgarintas vakuume ir nuosėdos išvalytos chromato-grafiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu (85:15). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, gaunant 7,4g aukščiau užrašyto junginio alyvos.
[0507] 1-1,3 (2t, 6H, 2 x CH3)
[0508] 8- etoksikarbonil- 3- metil- 4- okso- 2- 4- trifluormetil-fenil)- 4H- l- benzopiranas ( LXXI Tarpinis produktas)
[0509] 6, 96 LXX Tarpinio produ<to ir 2, 58g kalio t- butoksido 35- uose ml piridino it\. išinys 2 valandas maišytas prie 100°C. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas i, 50 ml acto rūgšties ir 600 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas 10% druskos rūgštimi ir vandeniu, išdžiovintas - bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Gauta 6, 9g ( 1( 2- hidroksi- 3- ėtoksi-karbonil)- 2- metil- 3- ( 4- trifluorometilfenil)- 1, 3- propa-rolio. Gauto junginio, 2, 2 ml 37% druskos rūgšties ir 35 ml ledinės acto rūgšties tirpalas 1 1/ 2 valandos maišytas prie 100°C. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas i, 630 ml 1 N . natrio hidroksido ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis ' plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu ( 85:15). Produktas kristalizuotas iš cikloheksano ir išgarintas vakuume. Gauta 2, 95g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t, 111- 113°C.
[0510] 8- karboksi- 3- metil- 4- okso- 2-( 4- trifluormetilfenil)- 4H-1- benzopiranas ( LXXII Tarpinis produktas)
[0511] 2, 95g LXXI tarpinio produkto ir 0, 43g ličio hidroksido monohidrato 12, 5 ml metanolio ir 12, 5' ml tetrahidrofurano su 8 ml vandens mišinys 1 1/ 2 valandos maišytas aplinkos temperatūroje. Mišinys išpiltas i, 30 ml 1N druskos rūgšties 300- uose ml vandens tirpalą vir filtruotas po spaudimu. Gauta 2, 47g aukščiau užrašyto junginio, toliau naudoto be valymo. Kristalizuotas ir 60% etanolio pavyzdys, lydėsi prie 253- 254°C.
[0512] 8-etoksikarbonil-2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4-okso-4H-1-benzopiranas (LXXIII Tarpinis produktas)
[0513] Aukščiau užrašytas junginys sintetintas LXX ir LXXI būdams nustatyta tvarka ir 4-benzoilbenzoilo chlorido, vietoj 4-trifluorometilbenzoilo chlorido ir junginiui reaguojant ne su chloroformu, 1,2-dichloroetanu ir dalyvaujant 4-dimetilaminopiridinui, o ne trietil-aminui. Atlikti įprasti veiksmai, po to nuosėdos išva-lytos -chr.omatog'raf iškai silikagelio kolonėlėje, išplau-. nant dichlorometanu: etilo acetatu (9-:l) ir sausai išgarinant vakuume. Frakcijos surinktos ir gautas aukš-čiau užrašytas junginys toliau naudotas be valymo. ' Kristalizuotas iš cikloheksano pavyzdys lydėsi prie 125-l36°C (dec.).
[0514] 8-karboksi-2- (4-benz.oilfenil) -3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas (LXXIV Tarpinis produktas)
[0515] Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip tarpinis produktas LXXII, iš LXXIII tarpinio produkto, vietoj LXXI. Jis išvalytas ištirpinant nešvarų produktą 0,5 M natrio hidrokside ir plaunant vandenini, sluoksni, etilo acetatu. Pridėta 37% druskos rūgšties ir nusėdo švarus aukščiau užrašytas junginys. Pavyzdys, kristalizuotas iš acto rūgšties, lydėsi prie 260-262°C.
[0516] Etil-2-(4-fenoksibenzoiloksi)-3-propionil-benzoatas -
[0517] Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip LXX Tarpinis produktas iš 4-fenoksibenzoilo chlorido, vietoj 4-trifluorometilbenzoilo chlorido. Tirpiklis išgarintas ir gautas švarus, aukščiau užrašytai, junginys.
[0518] 8. 17 ( dd, 3H, fen_ l CHs, orto pozicijoje prie karboksilato grupių). 7. 92 ( dd, 1H, i. enil CH, orto pozicijoje prie CO . grupės) 7. 38- 7. 48 ( m, 3H, fenil CHs meta pozicijoje prie karboksilato grupių) 7. 25 ( d, 1H, CH 4 fenoksi žiedo pozicijoje)
[0519] 4, 25 - lą, 2H, CH20) 2. 90 ( q, 24, CH20) 1. 05- 1. 20 ( mr 6H, 2 x CH3)
[0520] 8- etoksikarbonil- 3- metil- 4- okso- 2-( 4- fenoksifenil)- 4H-1- benzopiranas 4 £ <2CXV1 Tarpinis produktas)
[0521] Aukščiau užrašytas junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip ir LXXI Tarpinis junginys- iš LXXV Talpinio produkto, vietoj LXX " Tarpinio produkto.. Gryninta chromato-grafiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu ( 6:4) ir išgarinta vakuume. Gautas švarus, aukščiau užrašytas junginys, - lyd. t. 98-100°C."
[0522] 8- karboksi- 3- metil- 4- okso- 2-( 4- fenoksifenil)- 4H- 1-benzopiranas ( LXXVIt Tarpinis produktas)
[0523] Šis junginys gautas tuo pačiu būdu, kaip ir LXXII Tarpinis produktas, iš LXXVI Tarpinio produkto, vietoj LXXI Tarpinio produkto, ly4- t. 216- 218°C."
[0524] 8- karboksi- 2- ( t- butil)- 3- metil- 4- okso- 4H- l- benzopiranas
[0525] Į maišomą 8, 9g etilo 2- hidroksi- 3- propionilo- benzoato 20- yje ml bevandenio piridino tirpalą sulašinta 6 ml pivaloilo chlorido. Reakcijos mišinys 6 valandas
[0526] maišytas prie 80°C, atšaldytas iki aplinkos tempera-tūros ir išpiltas i, 200 g susmulkinto ledo ir 30 ml 10 N druskos rūgšties mišini,. Mišinys ekstrahuotas etilo eteriu, o organinė fazė plauta sūrymu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinta vakuume, gaunant 11, 4g nešvaraus etilo 2- pivaloiloksi- 3-propionilo- benzoato.
[0527] 2, 4g šio junginio ištirpinta 4 ml bevandenio piridino ir pridėtas lg- bevandenio kalio t- butoksido. Gautas mišinys 15 minučių kaitintas prie 100°C, atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas į 50g ledinio vandens su 8 ml 10 N druskos rūgšties. Mišinys ekstrahuotas etilo eteriu, organinė fazė plauta sūrymu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinta vakuume, gaunant 2, lg nešvaraus etilo 2- hidroksi- 3-( 2- pivaloil-propionil)- benzoato, kuri sekančioje pakopoje naudotas be valymo.
[0528] 2g gauto junginio ištirpinta 15 ml acto rūgšties ir 1, 5 ml 37% druskos rūgšties mišinyje,' po to 15 minučių kaitinta prie 100°C, Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, po to išpiltas i, 100 ml vandene ir ekstrahuotas etilo eteriu. Organinė fazė plauta 5% vandeniniu natrio hidrokarbonatu, po to vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir išgarinta vakuume, gaunant l, 6g nešvaraus 8- etoksikarbonil- 2-( t-butil)- 3- metil- 4- okso- 4H- l- benzopirano.
[0529] l, 5g aukščiau užrašyto . esterio ištirpinta 20 ml metanolio. Išlaikant temperatūrą 25- 35°C, lėtai supilta 3 ml 10 N natrio hidroksido. Reakcija vykdyta 1 1/ 2 h aplinkos temperatūroje, po to praskiestas 100 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Vandeninis sluoksnis parūgštintas 3 N druskos rūgštimi. Nuosėdos surinktos po spaudimu, plautos vandeniu ir kristali-
[0530] zuotos iš etanolio, gaunant 0, 8g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 225- 228°C.
[0531] 8- karboksi- 2- «ikloheksil- 3- metil- 4- okso- 4H- l-benzopiranas ( LXXIX Tarpinis produktas)
[0532] \
[0533] Šis junginys gautas iš cikloheksilkarboksilinės rūgš-. ties chlorido, vietoj pivaloilo chlorido, LXXVIII tarpiniam junginiui aprašytu reakcijos būdu ir seka su nedideliais skirtumais. Pavyzdžiui, junginys 8 valandas maišytas piridine aplinkos temperatūroje, gautas etilo 2- cikloheksilkarboniloksi- 3- propionil- benzoatas,
[0534] pergrupuotas j, etilo 2- hidroksi- 3- ( 2- cikloheksilkar-bonil- propionil)- benzoatą, 2 1/ 2 kaitinant su kalio t-but. oksidu prie 100°C. Junginys čiklintas, 1 1/ 2 valandos kaitinant, acto ir druskos rūgšties mišinyje prie 100°C ir 20 minučių hidrolizuotas aplinkos tempe-ratūroje ir kristalizuotas iš 40% etanolio. Gautas 8-karboksi- 2- cikloheksil- 3- metil- 4- okso- 4H- l-benzopiranas, lyd. t. 224°C.
[0535] 8- etoksikarbonil- 2-( 2- furil)- 3- metil- 4- okso- 4H- l-benzopiranas ( LXXX Tarpinis produktas)
[0536] 3, 2g XC Tarpinio produkto ir l, 3g bevandenio kalio t-butoksido 8 ml bevandenio piridino mišinys 15 minučių maišytas prie 60°C, atšaldytas iki aplinkos tempe-ratūros ir išpiltas i, 60 ml ledinio vandens su 15 ml 10 N druskos rūgšties. Mišinys ekstrahuotas etilo acetatu, organinė fazė plauta 5% vandeniniu natrio bikarbonatu . ir vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir išgarinta vakuume. Gauta 2, 5g nešvaraus etilo 3—( 2 — furoil- propionil)- 2- hidroksi- benzoato.
[0537] 2, 5g gauto junginio 30 minučių maišyta prie 100°C su 10 ml acto rūgšties ir 0, 7 ml 37% druskos rūgšties. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas
[0538] i, .180 ml vandens. Nusėdęs' aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu, plautas vandeniu ir kristalizuotas iš izopropanolio. Išeiga l,5g, lyd.t. 13?-139°C.
[0539] 8-j.arboksi-2-(2-furil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas
[0540] 3,5g LXXX Tarpinio produkto ix 6 ml 10 N natrio hidroksido 40-yje ml metanolio mišinys 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje ir išpiltas i, 500 ml vandens. Mišinys ekstrahuotas etilo acetatu, vandeninis sluoksnis parūgštintas 3 N druskos rūgštimi. Nusėdęs aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu, plautas vandeniu ir kristalizuotas iš metanolio: chloroformo mišinio (7:3). Išeiga 2,55g, lyd.t. 272-277°C.
[0541] 8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-(2-tienil) -4H-1-benzopiranas (LXXXII Tarpinis produktas)
[0542] Šir. junginys gautas dviem pakopomis, LXXX Tarpiniam produktui aprašytais būdais, vietoj XC Tarpinio produkto, naudojant XCI Tarpini, produktą. Mišinys- kristalizuotas iš izopropanolio ir gautas aukščiau užrašytas junginys lyd.t. 116-118°C.
[0543] 8-karboksi-3-metil-4-okso-2-(2-tienil) -4H-1-benzopiranas (LXXXIII Tarpinis produktas)
[0544] šis junginys gautas LXXXI tarpiniam junginiui aprašytu būdu, vietoj LXXX Tarpinio produkto, naudojant LXXXII Tarpini, produktą. Mišinys kristalizuotas iš metanolio ir chloraformo mišinio (7:3), lyd.t. 287-294°C..
[0545] 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzotiopiranas (LXXXIV Tarpinis produktas)
[0546] lg 8- metoksikarbonil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzotiopirano ( XCII Tarpinis produktas), 2, 2 ml 12, 5 N natrio hidroksido, 15 ml metanolio ir 5 ml dioksano mišinys 2 1/ 2 valandos maišytas aplxnkos temperatūroje. Tirpalas išgarintas vakuume, pripilta vandens ir ekstrahuotas chloroformu. Atskirta vandeninė fazė parūgštinta, praskiesta druskos rūgštimi, o išsiskyrusi nešvari . medžiaga filtruota ir išvalyta, kristalizuojant iš acto rūgšties. Išeiga 0, 62g, lyd. t. 302°C.
[0547] ( E)- 8- etoksikarbonil- 3- metil- 4- okso- 2-( 2- stiril) - 4H- 1-benzopiranas ( LXXXV Tarpinis produktas)
[0548] Šis junginys gautas trimis pakopomis būdu, aprašytu " XC Tarpiniam produktui ( pirma pakopi) ir LXXX Tarpiniam produktui ( antra ir trečia pakopos) . Pirmoje pakopoje vietoj 2- furoilo chlorido, naudotas ( E)- cin/ amoilo chloridas ir gautas ( E)- etilo 2- hidroksi- 3- ( 2- stiril-propionil)- benzoatas antroje pakopoje naudotas be valymo. Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš izopropanolio, lyd. t. 129- 130°C.
[0549] t r
[0550] ( E) - 8- karboksi- 3- metil-' 4- okso- 2- stiril- 4H- l-benzopiranas ( LXXXVI Tarpinis produktas)
[0551] Šis junginys gautas LXXXI Tarpiniam produktui aprašytu būdu iš LXXXV Tarpinio produkto, vietoj LXXX Tarpinio produkto. Reakcija vykdyta 10 valandų aplinkos tempe-ratūroje. Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš etanolio, lyd. t. 284- 286°C.
[0552] 8- karboksi- 3- metil- 2-( 4- metilfenil)- 4- okso- 4H- l-benzopiranas ( LXXXVII Tarpinis produktas)
[0553] 1, 9g 2- hidroksi- 3- propionil- benzoinės rūgšties ( Brit. 1, 343, 119, 1974) 5, 2g bevandenio natrio 4- metil-benzoato ir 3, 9 ml 4- metilbenzoilo chlorido mišinys 8
[0554] 1/ 2' valandos maišytas prie 185- 195°C. Mišinys atšaldy-tas iki aplinkos temperatūros, o i, sukietėjusią masę pridėta 100 ml chloroformo ir ji palikta per nakti,. Po to mišinys supurtytas su 5% vandeniniu natrio karbonato tirDalu, kuris dėtas tol, kol vandeninės fazės pH ' pasiekė 8, 9. Organinė fazė ekstrahuota 3% natrio karbonatu ir vandeninės fazės sujungtos, pakartotinai ekstrahuoto etilo eteriu ir parūgštinto 10 N druskos rūgštimi. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: metanoliu ( 100:2- 100:20). Frakcijos su junginiu išgarintos vakuume, gaunant aukščiau užrašytą junginį, kuris kristalizuotas iš etanolio. Lyd. t. 249- 251°C.
[0555] 8- etoksikarbonil- 2-( 4- fluorfenil)- 3- metil- 4- okso- 4H- l-benzopiranas ( LXXXVIII Tarpinis produktas)
[0556] Šis junginys gautas trimis pakopomis,- • XC Tarpiniam produktui aprašytais būdais ( pirma pakopa) ir LXXX Tarpiniam produktui ( antra ir trečia pakopos). Pirmoje pakopoje vietoj 2- furoilo chlorido, naudotas 4-fluorobenzoilo chloridas ir reakcija vykdyta 20 valandų aplinkos temperatūroje, gaunant etilo 2-( 4- fluoroben-zoiloksi)- 3- propionil- benzoatą. Šis junginys sekančioje pakopoje be valymo. Aukščiau užrašytas junginys praplautas etilo eteriu ir kristalizuotas iš etanolio, lyd. t. 128- 130°C.
[0557] 8- karboksi- 2-( 4- fluorfenil)- 3- metil- 4- okso- 4H- l - benzopiranas ( LXXXIX Tairpinis produktas)
[0558] 3, 3g LXXXVIII Tarpinio produkto ir 0, 6g ličio hiarok-4
[0559] sido hidrato 50-yje ml tetrahidrofurano", 10 ml vanden.f tirpalas 5 valandas laikytas aplinkos temperatūroje ir po to išpiltas i, 300 ml 1 N druskos rūgšties. Susiformavusios nuosėdos surinktos po spaudimu, plautos ir
[0560] išdžiovintos, gaunant 2, 3g aukščiau užrašyto junginio. Junginys kristalizuotas iš 95% etanolio, lyd. t. 249- 250°C.
[0561] Etil 2 ( 2- furo" iloksi)- 3- propionil- benzoatas ( XC Tarpinis produktas) •,
[0562] Į maišomą prie 10- 15°C 8, 9g etilo 2- hidroksi- 3-propionil- benzoato ir 5, 4g 4- dimetilaminopiridino 25 ml dichlorometano mišini, sulašinta 4, 35 ml 2- furoilo chlorido. Reakcija 2 valandas vykdyta aplinkos tempera-tūroje, po to~ sustabdyta 200 ml vandens. Organinis sluoksnis plautas 5% natrio bikarbonatu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolo-nėlėje išplaunant petrolio eteriu: etilą acetatu ( 4:1). Gauta 9, 4g aukščiau užrašyto junginio, žemos lydymosi temperatūros kietos medžiagos, kuri kitoje pakopoje naudojama be valymo.
[0563]
[0564] Etilo 3- propionil- 2-( 2- tienilkarboniloksi)- benzoatas
[0565] Šis junginys gautas būdu, aprašytu XC Tarpiniam junginiui, vietoj 2- furoilo chlorido, naudojant 2-tienilkarboksilinę rūgšti,.
[0566] X 4,
[0567] 0, 95- 1, 3 ( 6H, m, 2xCH3)
[0568] 8- metoksikarbonil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzotiopiranas
[0569] 16, 8 . ml" metilo tiosalicilato, 25, 6 ml etilo benzoilacetato ir 360g polįfosforo rūgšties mišinys 3 valandas maišytas prie 90°C. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas į suskaldtą ledą. Nešvarus produktas surinktas filtruojant, plautas vandeniu ■ ir išvalytas, kristalizuojant iš etanolio. Lyd. t. 170- 171°C.
[0570] Elementinės analizės duomenys C17H1203S: Apskaičiuota {%) : C, 68, 90; H, 4. 08; S, 10, 82. Rasta (%) : C, 68, 59; H, 4. 13; S, 10, 69. BMR spektras prie 200 MHz ( CDC13, 6)
[0571] 8. 83- 8. 95 ( dd, 1H, benzotiopiranas CH 5- oje) 8. 45- 8. 53 ( dd, 1H, benzotiopiranas CH 7- oje) 7. 68- 7. 80 ( m, 2H, 2- fenil CHs 2- oje ir 6- oje) 7. 55- 7. 65 ( t, lH, benzotiopiranas CH 6- oje)' 7. 45- 7. 55 ( m, 3H, 2- fenil CHs 3- oje, 4- oje ir 5- oje)
[0572] 4. 00 ( s, 3F, C00CH3)
[0573] 8- etokšikarbonil- 3- brommetil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XCIII Tarpinis produktas)
[0574] t
[0575] 9, 2g 8- etoksikarbonil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano ( Da Re, P. J. Med. Pharm. Chem., 2, 263, 1960) 6, 4g N- bromosukcinimido. ir 0, 04g benzoilperoksido 80-yje ml bevandenio anglies tetrachlorido mišinys 1 1/ 2
[0576] valandos maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, susifor-mavęs sukcinimidas surinktas po spaudimu ir plautas šaltu anglies' tetrachloridu. Pradiniai skysčiai sausai išgarinti vakuume, nuosėdos praplautos etilo eteriu ir surinktos filtruojant po" spaudimu. Gauta 9, 2g aukščiau užrašyto junginio, kuris kristalizuotas iš acetono: n-heksano, lyd. t.. 133- 134°C.
[0577] 8- etoksikarbonil- 3- acetoksimėtil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas _{ XCIV Tarpinis produktas)
[0578] Į 29g XCIII Tarpinio produkto 300 ml dimetilformamido tirpalą aplinkos temperatūroje sulašintas 10, 2g natrio acetato trihidrato 30- yje ml vandens tirpalas. Reakcijos mišinys 1 1/ 2 valandos maišytas prie 50°C ir išpiltas j, 2 litrus vandens. Nusėdęs aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu ir kristalizuotas iš acetono, gaunant 20g ( surinktos dvi išeigos) lyd. t. 151- 152°C.
[0579] 8- karboksi- 3- hidroksimetil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas ( XCV Tarpinis produktas)
[0580] Į maišomą 14, 8g XCIV Tarpinio produkto 300" ml 95% etonolio suspensiją . per 10 minučių sudėta 116 ml 1 N natrio hidroksido. Po to reakcijos mišinys kaitintas prie 60- 65°C 15 minučių. Gautas švarus tirpalas, vieną valandą laikytas aplinkos temperatūroje ir išgarintas vakuume. Nuosėdos ištirpintos 200 ml vandens ir tirpalas parūgštintas, lėtai pridedant 10 ml druskos rūgšties ( d=l, 18) ir 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje; Aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu, plautas vandeniu ir kristalizuotas iš izopropanolio, gaunant 9, 3g lyd. t.
[0581] ( 225) 237- 240°C.
[0582] F'tilo 2- (4-nitrobenzoiloksi)-3-propionil-benzoatas
[0583] Aukščiau užrašytas junginys gautas XC Tarpiniam produktui aprašytu būdu, vietoj 2-furoilo chlorido,-naudojant 4-nitrobenzoilo chloridą. Gautas žemos lydymosi temperatūros kietas produktas (lyd.t. (40 78-80°C) .
[0584] 8-etoksikarbonil-3-metil-2-(4-nitrofenil)-4-okso-4H-l-benzopiranaš (XCVII Tarpinis produktas)
[0585] 29,7g XCVI Tarpinio produkto ir 10,18g bevandenio kalio t-butoksido 89 ml bevandenio piridino mišinys 13 valandų maišytas prie 100°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas i, 400 ml 4 N druskos rūgšties ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis sluoksnis pakartotinai plautas vandeniu, po. to 2,5% natrio hidrokarbonatu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Nešvarus produktas valytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant heksanu: etilo acetatu (7:3). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume. Gauta 7g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydosi prie (130) 145-148°C.
[0586] • 8-karboksi-3-metil-2- (4-nitrofenil)-4-okso-4H-l-benzopiranas (XCVIII Tarpinis produktas)
[0587] 0,38g XCVII Tarpinio produkto 4,75 ml dioksano ir 4,75 ml metanolio suspensija maišyta prie iO°C. Pripilta 1,29 ml 1 N natrio hidroksido ir papildomai maišyta 3 valandas tojė^ pačioje temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldytas- iki aplinkos temperatūros ir dėta 3 N druskos rūgštis, kol pH pasiekė 1. Suspensija filtruota po spaudimu gaunant 0,13g aukščiau užrašyto junginio, kuris kristalizuotas iš dioksano', lyd.t. 320-321°C.
[0588] 8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-trifluormetil-4H-l-' bęnzopiranas—(XCIX Tarpinis produktas)
[0589] Į maišomą 3g prie 0°C etilo 2-hidroksi-3-propionil-benzoato ir 5,53 ml trifluoracto rūgšties anhidrido mišinį švirkštu sulašinta 3,16 ml 1,8-diazabiciklo /5~.4.0 / undec-7—eno. Reakcijos mišinys 4 valandas maišytas 60 °C; po to atšaldytas iki aplinkos tempe-ratūros ir praskiestas etilo acetatu ir vandeniu. Organinis sluoksnis plautas 1 N natrio hidroksidu ir vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Nuosėdos valytos chromato-grafiškai silikagelio kolonėlėje, išpalunant petrolio eteriu-: etilo acetatu, (95:5). Gauta 0,8 g aukščiau užrašyto junginio.
[0590]
[0591] 8-karboksi-3-metil-4-okso-2-trifluormetil-4H-l-benzopiranas (C Tarpinis produktas)
[0592] Aukščiau užrašytas junginys gautas, kaip LXII Tarpinis produktas vietoj LXI Tarpinio produkto naudojant XCIX Tarpini, produktą. Tirpalas praskiestas vandeniu, ekstrahuotas etilo acetatu, o ne filtruotas ir išdžio-'.vintas bevandeniu natrio sulfatu. Organinis sluoksnis sausai išgarintas vakuume, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, kieta medžiagą, lyd.t. 175-178°C
[0593] 3-/4-(2-metoksifėnil)-1-piperazinil/ - N-metil-propilaminas
[0594] •Į 8,2g 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilo chlorido 48 ml dimetilformamido tirpalą pripilta 42 ml 35% vandeninio metilamino. Mišinys 5 valandas kaitintas uždarame inde prie 60°C, po to atšaldytas iki 30°C. Tirpiklis> išgarintas vakuume, o nuosėdos 30 minučių maišytos su 100 ml etilo eterio. Kietos dalelės, surinktos filtruojant po spaudimu, ištirpintos 200 ml chloroformo: 5 N metanolio amoniako (100:3). Tirpalas 30 minučių maišytas aplinkos temperatūroje, po to adsorbuotas chromatografinėje kolonėlėje, kuri išplauta cnloroformu: 5 N metanoliniu amoniaku (100:15 gradientu) . frakcijos, kuriose buvo aukščiau užrašyto jungi-nio, surinktos ir išgarintos vakuume, gaunant 3 g tirštos alyvos pavidalo CI Tarpinio produkto.
[0595] Metilo 3-metil-2-(4-metilfenil)-4-okso-4H-l-benzopiran-8-karboksilatas (CIV Tarpinis produktas)
[0596] Šis junginys gautas trimis pakopomis XC Tarpiniam
[0597] produktui (pirma pakopa) ir LXXX Tarpiniam produktui (antra ir trečia pakopos) aprašytais būdais. Pirmoje pakopoje, vietoj 2-furanokarbonilo chlorido naudotas 4-metilbenzoilo chloridas, o vietoj etilo 2-hidroksi-3-propianilbenzoato, naudotas 2-hidroksi-3-propionil-benzoatas. Reakcija vykdyta 4 valandas kambario temperatūroje, gaunant metilo 2-(4-metilbenzoiloksi)-3-
[0598] propinilbenzoatą. Šis junginys be valymo chromato-grafiškai, naudotas antroje pakopoje, kuri prie 100°C vykdyta 1, 5 valandos. Trečioje pakopoje, vietoj 37% druskos rūgšties naudota 96% sieros rūgšties. Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš metanolio, lydėsi prie 174- 175°C.
[0599] Etilo 2-( 4- bifenilil)- 3- metil- 4- okso- 4H- l- benzopiran- 8-karboksilatas { CV Tarpinis produktas)
[0600] Šis junginys gautas trimis pakopomis' XC Tarpiniam produktui ( pirma pakopa) ir CIV Tarpiniam produktui ( antra ir trečia pakopos) aprašytais būdais.
[0601] Pirmoje pakopoje, vietoj 2- furanokarbonilo chlorido naudotas 4- fenilbenzoilo chloridas ir reakcija vykdyta 20 valandų kambario temperatūroje ir 13 valandų virinant su grįžtamu šaldytuvu. Gryninta chromato-grafiškai silikagelio kolonėlėje išplaunant petrolio eteriu - etilo acetatu ( 100:5- 100:10 gradientu) ir gaunant 2-( 4- bifenilil)- 3- propionilbenzoatą.
[0602] Aukščiau užrašytas junginys praplautas 95% etanoliu, lyd. t. 165- 167°C.
[0603] 2-( 4- bifenilil)- 3- metil- 4- okso- 4H- l- benzopiran- 8-karboksilinė rūgštis ( CVI Tarpinis produktas)
[0604] 4, 3 g Tarpinio produkto ir 35 ml 35% druskos rūgšties 50 ml 1, 4- dioksano ir 15 ml vandens mišinys maišytas 16 - valandų, virinant su grįžtamu šaldytuvu.
[0605] Mišinys išpiltas i, 200 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis atskirtas.' ir ekstrahuotas 20% vandeniu natrio karbonatu.
[0606] Vandeninis sluoksnis parūgštintas praskiesta druskos rūgštimi, o susiformavusios nuosėdos surinktos po spaudimu, plautos vandeniu ir išdžiovintos, gaunant 2, 5 g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 242,5- 2440C.,
[0607] 2-( 4- hidroksifenil)- 3- mehil- 4- okso- 4H- l- benzopiran- 8-karboksilinė rūgštis ( CVII Tarpinis produktas)
[0608] 3 g etilo 2-( 4-^ metoksifęnil)- 3*- metil- 4- okso- 4H- l- benzopiran- 8- karboksilato ( JP 58, 225, 083; C. A. 100 , 191648 h ( 1984) ir 60 ml 48% hidrobromo rūgšties 80 ml acto rūgšties mišinys 8 valandas maišytas virinant • su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldytas, išpiltas i, 500 ml vandens, nuosėdos surinktos po spaudimu ir plautos vandeniu. Nešvarus produktas grynintas chromato-grafiškai išplaunant chloroformu - izopropilo alkoholiu ( 9:1- 7:3 gradientu), po to metanoliu. Gauta 1 g
[0609] « t aukščiau užrašyto junginio, kuris lydosi prie 300°C.
[0610] 1-( 2- metoksifenil)- 4-( 4- metilaminobutil) piperazinas
[0611] Į maišomą prie 0°C 2, 53 g 4-/ 4-( 2- metoksifeil)- 1-piperazinil/ butilamino 25 ml bevandenio dichlorometano tirpalą sulašintos 3, 8 ml trifluoracto rūgšties anhidrido 25- iuose ml bevandenio dichlorometano. Reakcijos mišinys dvi valandas maišytas kambario temperatūroje, po - to praskiestas dichlorometanu ir plautas vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovintas natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume, gaunant kaip nustatyta BMR spektru 3, 3 g švaraus 1 — ( 2 — metoksifenil)- 4-( 4- trifluoroacetilamino) . butilpiperazino.
[0612]
[0613] 1. 50- 2. 05 ( m, 4H) C- CH2CH2- C
[0614] Į maišomą prie' 0°C 3, 3 g aukščiau užrašyto tarpinio produkto 46- uose ml bevandenio dimetilformamido tirpalą porcijomis sudėta 0, 88 g 50% natrio hidrido. 1 valandą maišyta toje pačioje temperatūroje, po to pridėta 0, 57 ml metilo jodido..
[0615] Reakcijos mišinys 1, 5 valandos papildomai maišytas prie 0°C; po to išpiltas, i vandeni, ir ekstrahuotas etilo' acetatu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžio-vintas natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Gauta 1, 13 g nešvaraus 1-( 2- metoksifenil)- 4-( N- metil-trifluoroacetilamino) butil/ piperazino, naudoto sekan-čioje pakopoje be valymo.
[0616] Į 1, 13 g šio tarpinio produkto 30- yje etanolio tirpalą pridėta 0. 18 g natrio borohidrido ir gautas mišinys maišytas 1 valandą prie 60°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas i vandeni, ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Gauta 0, 82 g švaraus, aukščiau užrašyto junginio.
[0617]
[0618] 1-( 3- amino- 2, 2- dimetilpropil)- 4-( 2- metoksifenil)-piperazinas
[0619] Aukščiau užrašytas junginys gali būti gautas, pavei-" kiant 1-( 2- metoksifenil)- piperaziną izobuciraldehidu, 37% formaldehidu vandenyje ir acto rūgštimi prie 90-' 150°C arba su tuo pačiu etanoliniame HC1 ( Mannich reakcija). ( Jautas 1-( 2- formil- 2- metilpropil)- 4-( 2- metoksifenil)- piperazinas* aminuojaraas, paveikiant amoniaku redukcinėse sąlygose. Pastarosiomis gali būti vandenilis ir katalizatorius ( pavyzdžiui, paladis ant anglies; Raney- nikelis ar platinos dioksidas), ' tirpiklyje ( pavyzdžiui, etanolyje, metanolyje, izopropanolyje, dichlorometanė, chloroforme ar dimetilformamide) aplinkos temperatūroje - 80°C, ar, alternatyviai, metalo hidridas ( pavyzdžiui, natrio borohidridas, natrio ar kalio cianoborohidridas, ar natrio triace-toksi borohidridas) tirpiklyje ( pavyzdžiui, etanolyje, chloroforme, benzole ar 1, 2- diculoroetane), dalyvaujant rūgščiai ( pavyzdžiui, dujiniam HC1 ar " acto rūgščvai).
[0620] Junginys gali reaguoti su 8- chlorkarbonil- 3- metil- 4- ;
[0621] okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranū 12 Pavyzdyje aprašytu būdu, gaunant 8-( 2, 2- dimetil- 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1-piperazinil/- propilkarbamoil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil-
[0622] r •' 4H- l- benzopiraną.
[0623] 8- trifluoracetamidoetil- 3- metil- 4- okso- 2- fenilr4fi- l-benzopiranas
[0624] Šis junginys gali būti gautas XXIII Tarpiniam produktui aprašytu būdu, vietoj 8- amino- 3- metil- 4- okso- 2- fenil-4H- l- benzopirano, naudojant XXIV Tarpini, produktą. Jis gali būti ' naudojamas pradine medžiaga, vietoje XXIII . Tarpinio produkto 32 Pavyzdyje aprašytoje reakcijoje. Gaunamas 8-{ 2-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- etil-aminometil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas.
[0625] 8-( 2- chloretilureidometil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranas
[0626] šis Tarpinis produktas gali būti gautas XLĮV Tarpiniam produktui aprašytu būdu, vietoj 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano naudojant • XXIV Tarpinį produktą. Tarpinis produktas keliu (a) gali reaguoti su formulės H-B junginiu, gaunant norimus aukščiaii užrašytus junginius.
[0627] 8-etenilsulfoksilaminometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas
[0628] Šis junginys gali būtit gautas, reaguojant XXIV Tarpiniam produktui su 2-chloroetilsulfonilo chloridu halogeniniame tirpiklyje dichlorometane, dalyvaujant trietilaminui prie 0-40°C (A.A.Goldberg, J. Chem. Soc., 464,v 1945). Reaguojant junginiui su atitinkamais H-B junginiais (m) keliu, galima gąuti galutinius Fl'-Y36-(CH2)2-B junginius iš 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano.
[0629] 8-chlorsūlf onilmetil-3- metil-4- oksQ-2- fenil-4H- l-benzopiranas
[0630] Šis tarpinis produktas gali būti gautas, reaguojant 8-amidinotiometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopi-ranui (kurio sintezė apibūdinta XXI tarpiniam produktui) su chloro dujomis vandenyje prie -10-10°C (T.B.Johnson et al., J. Chem. Soc., 61, 2598, 1939). Reaguojant šiam tarpiniam produktui su atitinkamais A-NH-Z-B junginiais n keliu, gali būti gauti norimi galutiniai produktai.
[0631] Pavyzdys 1
[0632] 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-i-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas.
[0633] Į maišomą mišini,, susidedanti, iš 21, 4 g Tarpinio produkto ir 4, 1 g kalio karbonato 120 ml metanolio 20-25°C sulašintas 11, 5 g 1-( 2- metoksifenil)- piperazino tirpalas 30- įyje ml metanolio. Reakcijos mišinys 4 valandas maišytas toje pačioje temperatūroje, nusiurbtas vakuume. Liekana ekstrahuota chloroformu, o organinis tirpalas plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu / kalcio chloridu, filtruotas ir nusiurbtas vakuume. Gautas nešvarus produktas ištirpintas acetone ir pridėtas nedidelis perteklius etanolinio HCl. Aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu ir perkristalizuotas iš 95% etanolio, gaunant 16, 3 g, lyd. t. ( 189) 195- 199 C.
[0634] Pavyzdys 2
[0635] 8-{ 2-/ 4-( 2- metilfenil)- l- piperazinil/- l- oksoetil} - 3-metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochloridas
[0636] Šis junginys gautas 1 Pavyzdžiu, vietoj 1—( 2— metoksifenil)- piperazino, naudojant 1-( 2- metilfenil)-piperaziną ir reakciją . vykdant 1 valandą dimetilformamide, o ne 4 valandas metanolyje. Lyd. t.- ( 194) 203- 206°C ( izopropanolis).
[0637] Pavyzdys 3 8.-{ 2-/ 4-( 2- etoksifenil)- l- piperazinil/- l- J- etoksietil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochloridas.
[0638] Šis junginys gautas 1 Pavyzdžiu, vietoj l-( 2-metoksifenil)- piperazino, naudojant 1-( 2- etoksifenil)-piperaziną ir reakciją vykdant 2 valandas dimetilformamide, vietoj 4 valandų metanolyje. Lyd. t. 208-210°C ( izopropanolis).
[0639] Pavyzdys 4
[0640] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksopropil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0641] I 5,75 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino 10 ml metanolio tirpalą prie 0°C,. per 3 minutes sulašintas 10 ml 37% formaldehido 15-oje ml metanolio tirpalas. Po 12 valandų prie 0°C, mišinys nusiurbtas vakuume ir du kartus ištirpintas 15 ml metanolio. Prie 0°C pridėta 20-ml HC1 etilo eteryje. Mišinys nusiurbtas vakuume, nuosėdos suspenduotos 15 ml 1>4 dioksano. Maišant, prie 20-25°C pridėtas 8,3 g V tarpinio produkto 100-e ml 1,4-dioksano tirpalas. Reakcijos mišinys 8 valandas maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu, atšaldytas iki 30-40°C. Į mišinį pridėta 50 ml metanolio ir mišinys papildomai . 2 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Gautas mišinys atšaldytas iki 20-25°C, praskięstas 300 ml etilo eterio ir papildomai maišytas 3 valandas toje pačioje temperatūroje. Aukščiau užrašytas junginys surinktas filtruojant po spaudimu ir perkristalizuotas iš etanolio. Išeiga 4 g, lyd.t. 209-210°C.
[0642] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochloridas
[0643] 4,24 g 8-karboksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano ir 6,3 g bevandenio kalio karbonato fO ml dimetilformamido mišinys 30 minučių' maišytas - pr.ie 80°C. Po to pridėta 5,23 g 1-(3-chlorpropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino ir papildomai maišyta 3 1/2 valandos prie 80°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas į ledinį vandenį ir
[0644] ekstrahuotas etilo acetatu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos išpiltos i, etanoli, ir i, tirpalą pridėtas etanolio HC1 perteklius. Išeiga: 8, 16 g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t." 198- 203°C.
[0645] Pavyzdys 6.
[0646] 8-{ 2-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- etoksikarbo- • nil} - 3- metil- 4- okso- 2- feriil- 4H- l- benzopirano dihidrochloridas
[0647] Aukščiau užrašytas junginys gautas sekant 5" pavyzdžiu, vietoj 1-( 3- chloropropil)- 4-( 2- metoksifenil)- piperazino, naudojant 1-( 2- chloroetil)- 4-( 2- metoksifenil)- pipe-raziną, rlyd. t. 200- 203°C iš etanolio.
[0648] • Pavyzdys 7
[0649] 8-{ 3-/ 4-( 2- chlorofenil)- l- piperazinil/- propoksikarbonil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopįrano dihidrochloridas
[0650] 2, 8 g l- <2- chlorofenil)- piperazino hidrochlorido ir 4, 2 g bevandenio kalio- karbonato 25 ml dimetilformamido mišinys maišytas 15 minučių aplinkos temperatūroje. Pridėta 4, 81 g I Tarpinio produkto ir papildomai maišyta 2 dienas. Po to reakcijos mišinys išpiltas i, 200 ml šalto vandens ir ekstrahuotas etilo eteriu ir etilo acetatu. Organiniai ekstraktai plauti paeiliui vandeniniu natrio chlorido tirpalu, 0, 1 N acto rūgštimi, vandeniniu natrio chlorido tirpalu, vandeniniu 4% natrio karbonato tirpalu ir vandeniu, po to išgarinti bevandeniu natrio sulfatu. Nuosėdos sausai išgarintos vakuume, po to ištirpintos 160 ml acetonitrilo ir HC1 pertekliuje . etilo eteryje.
[0651] Ne. tirpstantis aukščiau užrašytas junginys perkristalizuotas iš acetonitrilo. Išeiga 3, 6 g, lyd. t. 138- 143°C.
[0652] Pavyzdys 8
[0653] 8-/ 3- ( 4- fenil- l- piperazinil)- propoksikarbonil/- 3- metil-4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano dihidrochloridas
[0654] Aukščiau užrašytas junginys gautas 7 Pavyzdžio būdu, vietoj. 1-( 2- chlorofenil)- piperazino hidrochlorido,• naudojant 1- fenil- piperaziną. Junginys perkristalį-zuotas iš metanolio, lydymosi taškas 229- 231°C.
[0655] Pavyzdys 9
[0656] 8-{ 3-/ 4- <2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propoksikarbonil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano dihidrochloridas
[0657] Aukščiau užrašytas junginys gautas 7 Pavyzdžio būdu, vietoj 1-( 2- chlorofenil)- piperazino hidrochlorido, naudojant 1-( 2- metoksifenil)- piperazino hidrochloridą. Tai alternatyvus kelias 5 Pavyzdžio produktui.
[0658] Pavyzdys 10
[0659] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- 2- metil- 2-propoksikarbonil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopirano dihidrochloridas.
[0660] Į 6 g 8- chlorokarbonil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopirano 22- uose ml 1, 2- dichloroetano tirpalą prie 60°C sulašinta 5, 29 g XXVIII Tarpinio produkto 25- uose ml 1, 2- dichloretano. Reakcijos mišinys 16- valandų virintas su grįžtamu šaldytuvu, po to atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas i, šaltą 0, 5 N natrio hidroksido tirpalą. Pridėta vandens ir dichlormetano.
[0661] Organinė fazė atskirta, plauta vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovinta bevaadeniu natrio sulfatu. Tirpikliai išgarinti, o riebalinės nuosėdos išvalytos chęomatografiškai per silikageli,, išplaunant petrolio eteriu: etilo acetatu ( 85:15). Surinktos frakcijos sausai išgarintos vakuume, o nuosėdos ištir-pintos etanolyje. Pridėtas etanolio HC1 perteklius ir gauta 0, 71 g " aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 203-204°C.
[0662] Pavyzdys 11 -
[0663] 8-{ 3-/ 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 3- metil- 4~ okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano dihidrochlorido polihidratas
[0664] 6, 28 g 1-( 2- metoksifenil)- piperazino ir 5, 34 g XXXVII Tarpinio produkto mišinys kaitintas 5 valandas prie 180°C. Mišinys atšaldytas, o tamsi masė išvalyta chromatografiškai per silikageli,, išplaunant dichlorometanu: metanoliu ( 100:3). Frakcijos, turinčios aukščiau užrašyto junginio, sujungtos. Tirpikliai pašalinti vakuume, o nuosėdos ištirpintos vardančiame etanolyje. Tirpalas filtruotas, parūgštintas etanoliniu HC1 ir paliktas prie ' 20- 25°C nakčiai. Nešvarus produktas surinktas filtruojant ir kristalizuotas iš etanolio. Gauta 5 g aukščiau užrašyto produkto, lyd. t.
[0665] ( 177) 182- 186°C.
[0666] 8-{ 3-/ 4- 2- metoksifenil/- l- piperazinil/- propilkarbkmoil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-bęn?opirano dihidrochlorido polihidratas
[0667] T- 3, 74 g' 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilamino ( GB 2161807) ir 1, 97 g trietilamino 50- yje ml . chloroformo tirpalą kambario temperatūroje, per 10 minučių sulašintas 4, 48 g 8- chlorkarbonil- 3- metil- 4-okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano 40- yje " ml chloroformo tirpalas. Tirpalas 2 valandas maišytas, po . to plautas 0, 5 N druskos rūgštimi, : prisotintu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu. Chloroformo tirpalas išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir tirpiklis išgarintas vakuume. Nuosėdos apdorotos 11 Pavyzdžio būdu, gaunant 6, 67 g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t .
[0668] ( 177) 182- 186°C. Tai atitinka alternatyvų 17 Pavyzdžio produktui kelią.
[0669] Taip pat gautos sekančios druskos: monojiidrochlorido hidratas, l. t. 151- 154°C,
[0670] monometanosulfonatas, l. t. 162- 164°C, ir
[0671] ( ±)- hemimalato hidratas, l. t 110- 112°C.
[0672] Šis pavyzdys atvaizdavo amino,' 3-/ 4- { 2- metoksifenil) - 1-piperazinil/- propalamino, kondensavimą su karbonilo chlo- ridu, 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiran- 8-karboni- lo chloridu'. Reikia pažymėti, kad aminas gali būti kondensuotas su atitinkama laisva rūgštimi arba atitinkamu etilo esteriu, kaitinant jų ekvimoliarinius kiekius su arba be tirpiklio. / Tirpikliui'-.-. naudojamas hidrofilinis - ar hidrofobinis aukšto virimo taško tirpiklis/ Aminas taip pat gali būti kondensuotas kambario temperatūroje ekvimoliariniu atitinkamos laisvos rūgšties kiekiu, dalyvaujant N, N'-dicikloheksilkarbodiimidui ir 4- dimetilaminopiridinu tirpiklyje, tokiame kaip dichlorometane, chlo- roforme, tetrahidrofurane ar dimetilformamide.
[0673] Pavyzdys 13 8-{ 2-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- etilkarbamoil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H-]- benzopirano monohidrochlorido polihidratas
[0674] i.
[0675] Aukščiau • užrašytas junginys gautas 16 Pavyzdyje aprašytu būdu, vietoj XV Tarpinio produkto, naudojant XIV Tarpini, produktą ir 32 valandas kaitinant prie 55-60°C. Tolimesni veiksmai keitėsi sekančiai. Bazė surinkta filtruojant, išvalyta chromatograf i- skai per silikageli,, išplaunant chloroformu: metanoliu ( 100:0, 5), „ po to ( 100:i). Frakcijos su aukščiau užrašytu junginiu surinktos, o tirpikliai pašalinti vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš etanolio ir filtruotos. Kietos dalelės sudėtos i, verdantį vandeni, ir pridėta praskiestos druskos rūgšties. Kristalinė druska atskirta šaldant ir surinkta, filtruojant po spaudimu. Lyd. t. 119- 123°C.
[0676] Pavyzdys 14
[0677] 8-{ 3-/ 2-( 2- metoksifenoksi)- etilamino/- propilkarbamoil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochloridas
[0678] Aukščiau užrašytas junginys gautas 11 Pavyzdžiu, vietoj 1-( 2- metoksifenil)- piperazino, naudojant 2-( 2- metoksifenoksi)- etilaminą .( Augstein, J. et al., J. Med. Chem., J3, 356, 1965), kaitinant 2 valandas, vietoj 5 valandų. EIiuentu naudotas dichlormetanas: metanolis ( 100:5). Lyd. t. 200- 202°C ( etanolis).
[0679] Pavyzdys 15
[0680] 8-/ 3-( 4- fenil- l- piperazinil)- propilkarbamoil- 3- metil- 4-s oksor2- fenil- 4H- l- benzopirano monohidrochlorido polihidratas
[0681] Aukščiau užrašytas junginys gautas 11- pavyzdžiu, vietoj 1-(2-metoksifenil)-piperazino, naudojant 1-fenilpipe-raziną ir kaitinant 2 valandas, o ne 5 valandas. Eliuentu naudotas dichlormetanas: metanolis (100:4). Lyd.t. (251) 255-258°C suyrant (87% etanolio).
[0682] Pavyzdys 16
[0683] 8-{ N-metil-2-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- ėtilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano * monohidrochloridas.
[0684] 3,56 g XV Tarpinio produkto, 2,35 g 1-(2-metoksifėnil)-piperazino, 2,76 g bevandenio kalio karbonato ir 1,66 g kalio jodido 25 ml dimetilformamido mišinys 6 valandas maišytas tprie 100°C. Mišinys, atšaldytas, tirpiklis pašalintas vakuume, o nuosėdos supiltos i, 50 ml vandens, 1 valandą maišytos aplinkos temperatūroje, surinktos
[0685] filtruojant, plautos vandeniu ir kristalizuotos iš 95% etanolio, esant mažam aktyvuotos anglies (išspalvi-nimui) kiekiui. Bazė ištirpinta 105 ml verdančios 0,086 N druskos rūgšties ir atšaldyta. Išsikristalizavusi druska filtruota, gaunant 4,3 g aukščiau užrašyto junginio (lyd.t. 201-203°C) .
[0686] Pavyzdys 17
[0687] 8-{ l-hidroksi-2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0688] Į 15,5 g junginio, gauto 1 Pavyzdyje 1500-uose ml metanolio tirpalą prie 0° - 5°C proporcijomis pridėta 1,36 g natrio borohidrido. Reakcijos mišinys 90 minučių maišytas prie 0° - 5°C, lengvai parūgštintas 3 N druskos rūgštimi, mišinys po to nusiurbtas vakuume. Nuosėdos supurtytos su 2 N vandeninio natrio hidroksido tirpalu
[0689] ir ekstrahuotos chloroformu. Organinis sluoksnis išdžiovintas natrio sulfatu / kalcio chloridu, filtruotas, parūgštintas etanoliniu HCl įr nusiurbtas vakuume. Nešvarus produktas plautas etilo eteriu ir kristalizuotas iš etanolio. Gauta 9,5 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 248-249°C.
[0690] Pavyzdys 18
[0691] 8-{ l-hidroksi-2/4-(2-metilfenil)-l-piperazinil/-etil} - 3-metil-4-oksow2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0692] Šis junginys, gautas 17 Pavyzdžiu iš 2 Pavyzdyje gauto junginio, o ne 1 Pavyzdyje gauto junginio. Lyd.t. 257-258°C (etanolis).
[0693] 8-{ l-"nidroksi~2-/4-(2-etoksifenil) -1 piperazinil/-etil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0694] Šis junginys gautas 17 Pavyzdžiu iš 3 Pavyzdyje gauto junginio, o ne 1 Pavyzdyje gauto junginio. Lyd.t. 241-242°C (metanolis).
[0695] Pavyzdys 20
[0696] 8-{ l-hidroksi-3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0697] Šis junginys gautas 17 Pavyzdžiui iš 4 Pavyzdyje gauto junginio, o ne 1 Pavyzdyje gauto. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai / sil• ikagelis, eliuentas s-etilo acetatas: chloroformas (4:1)/. Frakcijos su švariu pagrindu sujungtos, parūgštintos etanoliniu HCl
[0698] ir adsorbuotos vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš etanolio. Lyd.t. (126) 156-160°C.
[0699] Pavyzdys 21
[0700] 8^{ l-hidroksi-4-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- butil} -3-metil-4-9kso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochlorido monohidratas
[0701] "3,04 g -XXXVIII- Tarpinio produkto ir 2,45 g 1— (2— metoksifenil)-piperazino 21-ame ml bevandenio dimetilformamido tirpalas 5 valandas maišytas aplinkos temperatūroje. Pridėta 1,22 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino ir mišinys 4 valandas maišytas, išpiltas į 300 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinia.i ekstraktai sujungti, plauti vandeniniu natrio bikarbonato - tirpalu, po to vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikageli,, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (95:5). Surinktos frakcijos nugarintos rotaciniu garintuvu, o nuosėdos ištirpintos 0,81 M etanoliniame HC1 ir vėl nugarintos vakuume. Kietos nuosėdos kristalizuotos iš vandens: etanolio (9:1). Gauta 2,43 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 144-146°C.
[0702] 8-{ l-etoksi-2~/4-(2-metoksifenil)-l-piperazini.l/-etil} - 3-metil-4-okso-2-^enil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0703] 6,55 g natrio hidrido (50% mineraliniame aliejuje, pakartotinai plautame heksanu) azote pripilta • 6 ml bevandenio dimetilsulfoksido. Į mišini, prie 20-25cČ pridėtas 3 g 17 Pavyzdyje gauto junginio 50 ml dimetilsulfoksido tirpalas. Mišinys 1 valandą maišytas prie 20°C, po to pridėta 0,66 g etilo bromido.
[0704] Reakcijos mišinys papildomai maišytas 20 minučių toje pačioje temperatūroje, po to išpiltas i, ledini, vandeni,. Nešvarus produktas filtruotas po spaudimu, išvalytas chromatograf iškai (sili 'cagelis, eliuentas - chloroformas: etilo acetatas (8:2)/. Frakcijos su švariu aukščiau užrašytu junginiu surinktos, parūgštintos etanoliniu HC1 ir nusiurbtos vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš chloroformo: etilo eterio ir išdžiovintos vakuume prie 140°C. Gauta 1,6 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (155) 209°C.
[0705] Pavyzdys 23
[0706] 8-{ N-metil-2-/4- (2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etil-aminometil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochlorido polihidratas
[0707] 5,2 g XXVII Tarpinio junginio, 3,1 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino ir 2,2 g bevandenio kalio karbonato 50-yje ml dimetilformamido mišinys 7 valandas maišytas prie 70°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas i, 500 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinė fazė plauta vandeniu ir išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume,- o nuosėdos išvalytos chromatograf iškai per silikageli,, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (98:2). Aukščiau užrašytas junginys gautas, sudarant druską su etanoliniu HCl. Lyd.t. 217-219°C.
[0708] Pavyzdys 24
[0709] 8-{ N-acetil-2-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilaminometil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas.
[0710] 5 g XXXIII Tarpinio produkto ir 5,3 g 1-(2-metoksifenil) -piperazino "75-uose ml dimetilformamido mišinys 2 valandas maišytas prie 95°C. Reakcijjos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas i, 200 ml vandens, pašarmintas kalio karbonatu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinė fazė plauta vandeniu ir išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikageli, išplaunant dichlormetanu: metanoliu (100:092). Druska sudaryta, reaguojant laisvai bazei su etanoliniu HC1 ir perkristalizuota iš metanolio. Gauta 4,4 g aukščiau užrašyto junginio, turinčio vieną metanolio ekvivalentą. Lyd.t. (200) 227-228°C.
[0711] Pavyzdys 25
[0712] 8-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinilacetamidometil/-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0713] 3,42 g XXXII Tarpinio produkto, 2,74 g l-(2-metoksifenil)-piperazino ir 0,71 g bevandenio kalio karbonato 34-uose ml bevandenio dimetilformamido maišytas 2 valandas prie 0°C. Reakcijos mišinys ispiltas į vendeni, ir filtruotas po spaudimu. Gautas kietas produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (6:4). Frakcijos surinktos, sausai išgarintos vakuume,
[0714] o nuosėdos kristalizuotos iš etilometilo ketono'. Gauta bazė paveikta moliniu ekvivalentu vandeninės 2,25 N druskos rūgšties etanoliniu tirpalu. Gautas aukščiau užrašytas junginys, lyd.t. 168-170°C.
[0715] Pavyzdys 26
[0716] 8-{ N-metil-N-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-aceta-midometil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-^benzopirano hidrochlorido hidratas
[0717] 5 g XXXI Tarpinio produkto, 2,9 g 1-(2-metoksifenil) - piperazino ir 2 g bevandenio kalio karbonato 50-yje ml dimetilformamido mišinys 3 valandas maišytas prie 20-25°C. Po to reakcijos mišinys išpiltas i 500 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinė, fazė plauta vandeniu ir' išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis • išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatograf iškai per silikageli,, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (6:4) ir kristalizuotas iš acetono. Gauta 3,6 g aukščiau užrašyto junginio bazės, kuri lydėsi prie 144-145°C. Bazė ištirpinta etanolyje, pridėta 8 N druskos rūgšties ir vandens, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, lyd.t. 218-220°C, (išdžiovinta prie 100°C vakuume).
[0718] Pavyzdys 27
[0719] 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksimetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochlcridas 4 g XVIII Tarpinio produkto, 2,4 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino, 1,96 g kalio jodido ir 1,65 g bevandenio kalio karbonato 40-yje ml bevandenio dimetilformamido mišinys 7 valandas maišytas prie 90°C. Mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, po to išpiltas i, vandeni, ir ekstrahuotas dichlormetanu. Ekstarktai sujungti., plauti vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš etilo acetato, o surinkti kristalai ištirpinti etanolyje ir apdoroti etanolinio HC1 pertekliumi. Gauta 5,21 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 199-20.1°C.
[0720] t
[0721] Pavyzdys 28
[0722] 8-{ 2-/2-(2-etoksifenoksi)-etilamino/-etoksimetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas.
[0723] Aukščiau užrašytas junginys gautas veikiant 27 Pavyzdžiu, vietoj 1-(2-metoksifeni.l)-piperazino naudojant 2-(2-etoksifenoksi)-etilaminą. Produktas išvalytas chromatograf iškai per silikageli,, išplaunant etilo •acetatu: metanoliu (97:3). Gauta 4,25 g junginio., lyd.t. 191-193°C.
[0724] Pavyzdys 29
[0725] "8-{ 2-/4-(2-metoksifenil) -l-piperazinil/-etiltiometil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0726] i
[0727] Į 5 g XXI Tarpinio produkto 50-yje ml dimetilformamido tirpalą pridėta 2,5 g kalio karbonato, 2,13 g kalio jodido ir 3,15 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino ir mišinys 4 1/2 valandos maišytas prie 90°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, po to išpiltas i, 450 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu, išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdų tirpalas acetone apdorotas 3,8 N HC1 moliu etilo eteryje, filtruotas* ir perkristalizuotas iš etanolio. Gauta 6,15 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (218) 223-224°C.
[0728] Pavyzdys 30
[0729] 8-{ 2-/4- (2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilsulfinil-metil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochlorido hemihidratas
[0730] Aukščiau užrašytas junginys gautas 29 Pavyzdžio būdu, naudojant XXVI Tarpini, produktą, vietoj XXI Tarpinio produkto ir 2 1/2 valandos maišant, o ne 4 1/2 valandos. Atlikti iprasti veiksmai, po to nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikageli, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (97:3). Frakcijos surinkcos, parūgštintos etanolinio HC1 pertekliumi, sausai išgarintos vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant 5,2 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 170-172°C. Šis junginys turi 1 etanolio ekvivalentą.
[0731] Pavyzdys 31
[0732] 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilsulfonil-metil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0733] 4,5 g XXV Tarpinio produkto, 2,36 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino ir 0,84 g kalio karbonato 45 ml bevandenio dimetilformamido mišinys 2 1/2 .. valandos maišytas aplinkos temperatūroje. Reakcijos mišinys išpiltas i, 300 ml vandens ir filtruotas po spaudimu, plaunant vandeniu. Kietas pagrindas kristalizuotas iš etanolio, lyd.-t. 143-146°C. Kristalatas ištirpintas 1,2-dichloretane i-r parūgštintas etanoliniu HCl. Aukščiau užrašytas junginys perkristalizuotas iš metanolio: vandens (1:3,5). Gauta 4,4 g junginio, lyd.t.t 229-233°C.
[0734] Pavyzdys 32
[0735] 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochloridas
[0736] Į 0,9 g natrio hidrido (50% mineraliniame aliejuje) 9 ml dimetilformamido prie 0°C sulašinta 3,7 g XXIII Tarpinio produkto 10 ml dimetilformamido tirpalas. Pašalinta šaldymo vonia ir po 30 minučių prie 20-25°C pridėtas 4,1 1-(2-chloroetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino 10 ml dimetilformamido tirpalas. Mišinys 5 valandas maišytas prie 90°C, po to atšaldytas iki 20-
[0737] 25°C. Pridėta 1, 36 g 1-( 2- chloroetil) - 4-( 2- metoksifenil)- piperazino 5 ml dimetilformamido, po to 0, 25 g natrio hidrido ( 50% mineraliniame aliejuje). Mišinys 8 valandas maišytas prie 90°C ir vėl atšaldytas iki 20-• 25°C. Atsargiai pridėta 200 ml vandens, ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume ir nuosėdos išvalytos chromątografiškai per silikageli,, išplaunant n- heksanu: etilo acetatu ( 3;2). Gautas aukščiau užrašyto junginio pagrindo mišinys ir atitinkamas N- trifluoraceti- lo j unginys...
[0738] 3, 8 g šio mišinio ištirpinta 35 ml etanolio ir 35 ml dimetilsulfoksido. \ ši, tirpalą porcijomis prie 20- 25°C pridėta Q, 55 g natrio borohidrido. Mišinys 3 valandas maišytas toje pačioje temperatūroje, po to išpiltas i, 200 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos ištirpintos dichlorometane ir pridėti 2 eKviValentai etanolinio HC1. Aukščiau užrašytas junginys perkristalizuotas iš etanolio. Išeiga 3, 8 g, lyd. t. 231- 234°C.
[0739] Pavyzdys 33
[0740] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilamino} - 3-metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochlorido 2, 75- hidratas
[0741] Aukščiau užrašytas junginys gautas 32 Pavyzdžiu, vietoj 1-( 2- chloroetil)- 4-( 2- metoksifenil)- piperazino naud - jant 1-( 3- chloropropil)- 4-( 2- metoksifenil piperaziną. Lyd, t. 206- 208°C ( 10% etanolio).
[0742] Pavyzdys 34
[0743] 8-{ 4-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- butilamino} - 3-metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochlorido polihidratas
[0744] 4, 5 g XXXIX Tarpinio produkto, 3, 9 g 8- amino- 3- metil- 4-okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirario, 8, 3 g natrio triace-toksiborohidrido ir 3, 4 ml acto rūgšties 40 ml 1, 2-dichlorometano mišinys 6 valandas maišytas prie 20-25°C. Pridėt- as 5% natrio bikarbonato tirpalas, ' ir mišinys 10 minučių maišytas. Po to mišinys pašarmintas 0, 5 N natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu ir. išdžiovinti bevandeniu natrio . sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos išvalytos chromato-grafiškai per silikageli., išplaunant etilo acetatu: pet- rolio eteriu ( 9:1). Gauta bazė ištirpinta dichlormetane ir pridėtas 1 etanolinio HC1 ekvivalentas. Tirpiklis pašalintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš 50% etanolio, gaunant 1, 6 g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t% ( 140) 151- 153°C.
[0745] Pavyzdys 35
[0746] 8-{ N- metil- 3-/ 4-( 2rmetoksifenil)- 1- piperazinil/- propilamino} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochlorido polihidratas
[0747] 4 g 33 Pavyzdyje gauto junginio pagrindo, 4, 35 ml 37% vandeninio formaldehido ir 1, 15 g natrio cianoborohidrido 25- uose ml acetonitrilo maišyta prie 20- 25°C. Reakcijos metu pridėta acto rūgšties, išlaikant pH 5- 6 ribose. Po 4 valandų tirpiklis išgarintas vakuume. \ Į nuosėdas pripilta 80 ml etilo acetato ir 200 ml ledu atšaldyto natrio hidroksido tirpalo. Organinė fazė plauta vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natriov sulfatu ir sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos- išvalytos chroma-tografiškai peir silikagelį, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu{ 3:l). Gauta švari bazė. ištirpinta etilo eteryje, pridėtas 1 etanolinio HC1 ekvivalentas ir tirpiklis pašalintas vakuume. Nuosėdoj kristalizuotos iš vandens, gaunant 2 g aukščiau užrašyto, junginio, lyd. t. 186- 187°C. -
[0748] Pavyzdys 36
[0749] 8-{ N- acetil- 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil/- propilamino} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochlorido hidratas
[0750] 4, 8 g 33 Pavyzdyje gauto junginio pagrindo, 2, 8 ml acto rūgšties anhidrido ir 33 ml piridino mišinys 4 valandas maišytas prie 80°C.- Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20- 25°C, išpiltas j, 200 g ledinio vandens, parūgštintas 10 N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas dichlormetanu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu, išdžiovinti bavandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelj,, išplaunant etilo acetatu: metanoliu ( 95:5). Gautas švari bazė ■ ištirpinta dichlorometane, pridėtas 1 ekvivalentas etanolinio HC1 ir tirpiklis išgarintas vakuume. Nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilo, gaunant 3 g aukščiau užrašyto junginio, turinčio 0, 33 ekvivalentus acetonitrilo, lyd. t 208, 5- 210, 5°C.
[0751] Pavyzdys 37
[0752] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propionamido} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano' hidrochloridą?;
[0753] 3, 97 g X Tarpinio produkto ir 3, 07 g 1-( 2- metoksifenil)- piperazino 40 ml dimetilformamido mišinys 6 valandas maišytas prie 60°C. Po to reakcijos mišinys
[0754] atšaldytas iki aplinkos temperatūros ir išpiltas j, vandeni,. Mišinys ekstrahuotas dichlorc^ etanu, po to organinė fazė plauta vandeniu ir išdžiovinta bevandeniu' natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas va" kuume. Nešvarios nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant aukščiau . užrašyto junginio bazę,' kuri po to ištirpinta karštame etanolyje. Į tirpalą pridėtas 1 molis 0, 81 M etanolinio HCl( Gauta 4 g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 255-257°c;
[0755] Pavyzdys 38.
[0756] 8-{ 2-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- etilureido} - 3-metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metanosulfonatas
[0757] 3>34 g XLIV Tarpinio produkto ir 7, 22 g 1-( 2- metoksi- / fenil)- piperazino mišinys 5 valandas maišytas prie;
[0758] 100°C. Papildomai pridėta 1, 8. g 1-{.2- metoksifenil) - piperazino ir 2 valandas maišyta prie 100°C. Reakcijos ;
[0759] mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas j, vandenį ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinė fazė plauta vandeniniu natrio hidroksido tirpalu, išdžio-vinta. bevandeniu natrio sulfatu ir sausąi išgarinta vakuume. Nešvarios nuosėdos išvalytos chromątografiškai per silikageli,, išplaunant etilo acetatui metanoliu ( 98:2), surinktos frakcijos sausai išgarintos vakuume ir kristalizuotos iš vandens: etanolio ( 4:6). Kristalai du kartus ištirpinti dichlormetane ir apdoroti 1 moliu metansulforiinės rūgšties. Tirpalas išgarintas vakuume, o nešvarus metanosulfonatas kristalizuotas iš etilo acetato: etanolio ( 1:1). Gauta 2, 35 g aukščiau užrašyto
[0760] Pavyzdys 39
[0761] 8-{ 2-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- etoksi} - 3- metil- 4-okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano. hidrochlorido hidratas
[0762] 6>61 g XI Tarpinio produkto, 8,34 g 1.- (2-metoksifenil) - piperazino ir- 1,26 g natrio jodido 70-yje ml dimetilformamido mišinys 17 valandų maišytas prie 80°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20-25°C, išpiltas i, 600 ml vandens, pašarmintas 5% vandeniniu natrio bikarbonatu ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikageli,, išplaunant dichlorometanu: metanoliu-(99:1), po to (98:2). Frakcijos, turinčios aukščiau užrašyto junginio pagrindą, sujungtos, ir tirpiklis pašalintas vakuume. Nuosėdos ištirpintos etanolyje ir pridėta etanolinio HC1. Aukščiau užrašytas junginys' kristalizuotas, surinktas filtruojant po spaudimu ir perkristalizuotas iš 95% etanolio. Išeiga 6,5 g, lyd.t. 224-225°C.
[0763] Rasta % : C=66,38, H=6,34, N=535, Cl=6,76, H20=3,35 Apskaičiuota %: 66,34, 6,14, 5,33, 6,75, 3,43
[0764]
[0765] Pavyzdys 40
[0766] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochloridas
[0767] Šis junginys gautas 39 Pavyzdyje aprašytu būdu, vietoj XI Tarpinio produkto naudojant IX Tarpini, produktą, šiuo atveju junginio išvalymas nereikalingas. Lyd. t.
[0768] 226- 227°C.
[0769] Pavyzdys 41
[0770] 8-{ 4-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- butoksi} - 3-metil- 4- okso- 2- feniI- 4H- l- benzopirano dihidrocbloridas
[0771] 7, 75 g XVI karpinio. produkto, 4, 7 g 1-( 2- metoksifenil)-piperazino, 3, 3 g kalio jodido ir 2, 8 g bevandenio kalio karbonato 28- uoseml elimetilformamido mišinys 2 valandas maišytas prie 75°C. Reakcijos mišinys atšal-dytas iki 20- 25°C, išpiltas i, 600 ml vandens ir ekstrahuotas dichlormetanu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu ir išdžiovinti bevandeniu natrio I sulfatu, o tirpiklis išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu. Gauta aukščiau užrašyto junginio bazė paversta dihidrochloridu,. paveikus etanoliniu HC1. Aukščiau užrašytas junginys kristali-. zuotas iš etanolio, gaunant 6, 5 g, lyd. t. 217- 219°C.
[0772] 8-{ 5-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- pentiloksi} - 3-metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochloridas
[0773] ■j Šis junginys gautas 41 Pavyzdyje aprašytu būdu, vietoj XVI Tarpinio produkto naudojant XVII Tarpini, produktą. Lyd. t. 173°C ( etanolis). Atitinkamas pagrindas lydosi ęrie 117- 118°C ( etanolis).
[0774] Pavyzdys 43 8~{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-okšo-l-piperazinil/- propoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano 1,75-hidratas
[0775] X 4,34 g 40 pavyzdžio junginio ir 0,1 g benzil (trietil) amonio chlorido 20 ml dichlormetano . ir 20 ml metanolio tirpalą prie -15°C sulašinta 2,93 g magnic* monoperoksiftalato. Mišinys 2 valandas maišytas prie 0°C, po to pašildytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas i, vandeni, ir pasarmintas vandeniniu natrid hidroksido tirpalu. Vykdytos įprastos operacijos, po to mišinys ekstrahuotas dichlorometanu ir gautas kietas produktas išvalytas chromatografiškai, išplaunant dichlorometanu: metanoliu (9:1). Frakcijos, turinčios švaraus junginio, sausai išgarintos vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilo. Gauta 0,5 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 89-92°C.
[0776] Pavyzdys 44
[0777] 8-{ 2-/2- (2, 6-dimetoksifenoksi) -etilam.ino/-etoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0778] 4,5 g XII Tarpinio produkto, 3,7 g trifenilfosfino ir 2,85 g 2,6-dimetoksifenoksiacetaldehido mišinys (Nel-son, W.L. et al., J. Med. Chem., 22, 1125, 1976) 45-iuose ml benzolo 18 valandų maišytas prie 20-25°C ir 5 valandas virinant su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarintas vakuume ir nuosędos ištirpintos 80 ml bevandenio metanolio. Pridėtas 3A molekulinis sietas. Po to prie 0°C pridėta 0,61 g natrio borohidri'do. Mišinys pastatytas 1 valandai prie' 0°C ir 1 valandai prie 20-25°C, po to išpiltas i, le'dini, vandenį "'r ekstrahuotas dichlorometanu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu ir išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume ir nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant
[0779] dichlorometanu: metanoliu ( 49:1). Gauta bazė paveikta etanoliniu HC1. Aukščiau užrašymas junginys kristalizuotas iš etanolio. Išeiga 40%, lyd. t. 200-202°C.
[0780] Pavyzdys 45
[0781] 8-{ 2- hidroksi- 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil/- propok' si) - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochloridas
[0782] iį 35L karpinio produkto ir 4, 64 g 1-( 2- metoksifenil)- piperazino 40- yje ml dimetilformamido tirpalas 3 valandas maišytas prie 80°C. Reakcijos mišinys atšal-dytas iki 20- 25°C, išpiltas i, 4. 00 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Vandeninė fazė pašairminta 1 N hidroksido tirpalu ir ekstrahuota etilo acetatu. Organiniai ekstraktai sujungti, plauti vandeniu ir išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu. Tirpikliai išgarinti vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikageli,, išplaunant etilo acetatu. Frakcijos, turinčios aukščiau užrašytą jungini, pagrindu sujungtos ir adsorbuotos vakuume. Nuosėdos ištirpintos dichlorometane ir pridėtas 1 ekvivalentas etanolinio HC1. Tirpikliai pašalinti vakuume ir nuosėdos kristalizuotos iš etanolio. Gauta 5 g aukščiau užrašyto junginio, turinčio vieną molį etanolio. Lyd. t. ( 122) 126- 128°C suskylant.
[0783] Pavyzdys 46
[0784] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propiltio} - 3-metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0785] 4, 4 g XXXIV Tarpinio produkto, 2, 5 g 1-( 2- metoksifenil) - piperazino, 1 g kalio jodido ir 1, 8 g bevandenio kalio karbonato 40- yje ml dimetilformamido mišinys 3
[0786] valandas maišytas prie 100°C. Reakcijos mišinys atšal-dytas iki 20-25°Cf išpiltas į 350 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu.. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu, išdžiovinti bevandeniu natriu sulfatu ir tirpikl.is nugarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, • išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (3:2) ir kristalizuotom iš etanolio. Gauta 3,9 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (70) 96-99°C.
[0787] Pavyzdys 47
[0788] 8-{ 3-/4-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilsulfonil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0789] 3,8 g XXXV Tarpinio produkto ir 4 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino 40 ml dimetilformamido tirpalas 7 valandas kaitintas prie 60°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki 20- 25°C, išpiltas i, 500 ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organiniai ekstraktai plauti vandeniu ir išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu, o tirpiklis po to išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromato-o grafiškai per silikageli,, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (1:1). Gauta aukščiau užrašyto jungi-nio bazė, ištirpinta etanolyje ir pridėtas 1 ekvivalentas etanolinio vandeninio chlorido. Gauta 4,5 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. (215) 22€-228°C.
[0790] Pavyzdys 48
[0791] 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilsulfamoil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0792] 4,5 g XLII Tarpinio produkto ir 3,8 g 1-(2-metoksifenil)-piperazino 40 ml dimetilformamido tirpalas 7 valandas kaitintas prie 70°C. Reakcijos mišinys atšal-dytas iki 20-25°C, išpiltas \ 150 ml vandens ir ekstra-
[0793] huotas dichlormetanu. Organinis tirpalas plautas vandeniu ir išdžiovintas bavandeniu natrio sulfatu, o tirpiklis išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chro-matografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu. Aukščiau užrašytas junginys gautas, sudarant druską su etanoliniu CHl. Išeiga 2, 9 lyd. t. 236- 238°C.
[0794] Pavyzdys 49
[0795] 8-{ N- metil- 2--./ 4- ( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil/- etilsufamoi!} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochloridas
[0796] Aukščiau užrašytas junginys gautas. 48 Pavyzdžio būdu, vietoj XLII Tarpinio produkto naudojant XLI Tarpini, produktą. Lyd. t. 194- 198°C ( etanolis)..
[0797] Pavyzdys 50
[0798] 8-{ N- karbamoil- 3-/ 4- ( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil} - propilamino- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metanosulfonato polihidratas
[0799] 4, 06 g 33 Pavyzdžio junginio ir 1, 5 g kalio cianato 42-uose ml ledinės acto rūgšties mišinys 4 valandas maišytas prie. 50°C. Reakcijos mišinys išpiltas į ledini, vandenį ir pašarmintas. Nuosėdos surinktos filtruojant po spaudimu, išdžiovintos ir išvalytos chromato-grafiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: metanoliu ( 98:2). Frakcijos, turinčios užrašy-tą jungini, bazės pavidalu, sausai išgarintos vakuume. Nuosėdos ištirpintos 30 ml dichlormetano ir pridėtas
[0800] s
[0801] vienas metanosulfoninės rūgšties ekvivalentas. Tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant 3, 1 g aukščiau užrašyto junginio
[0802] (lyd.t- 157-160°C, suskylant). Šis junginys turėjo vieną moli, etanolio.
[0803] Pavyzdys 51
[0804] 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksobutil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metanosulfonatas -
[0805] X 0,74 ml oksalilo chlorido 6 ml dichlorometano tirpalą prie -70°C supiltas 1,33 ml bevandenio dimetilsulfoksido 9 ml dichlorometano tirpalas. • Tirpalas -15 minučių maišytas prie -70°C, po to pripiltas 2,8 g 21 Pavyzdžio junginio (bazės) 14-oje ml dichlorometano tirpalas. Po. 15 minučių toje pačioje temperatūroje pridėta 4,7 ml bevandenio trietilamino ir per 30 minučių .temperatūra pakelta iki -30°C. Papildomai maišyta 30 minučių prie -30°C ir mišinio temperatūra pakelta iki 0°C. Mišinys praskiestas 120 ml vandens ir ekstrahuotas dichlormetanu. Organinė fazė plauta vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos išvalytos chromato-grafiškai per silikageli,, išplaunant etilo acetatu: dichlorometanu (9:1) . Frakcijos , turinčios aukščiau užrašytą junginį kaip bazę, sausai išgarintos vakuume. Nuosėdos ištirpintos 30 ml dichlorometano ir pridėtas 1 ekvivalentas metansulfoninės rūgšties. Tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant 2,9 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 194-195°C..
[0806] 8-{ 3-/2-(1, 4-benzodioksanil) metilami'no/ propilkarfca-moil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas
[0807] 5, 56 g XLIII Tarpinio produkto pagrindo, 4, 58 g 2-( p-toluolsulfoniloksimetil)- 1, 4- benzodioksar,. o ir 1, 9 g bevandenio kalio karbonato 80 ml bevandenio dimetilformamido mišinys 5 valandas maišyta prie 110°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki aplinkos temperatūros, išpiltas į vandeni, ir ekstrahuotas dichlormetanu. Organinė fazė plauta vandeniu, išdžiovinta bevandenio natrio sulfatu, filtruota ir sausai' išgarinta vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai pėr silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: metanoliu ( 95:5). Frakcijos, - turinčios aukščiau užrašytą jungini, kaip bazę, sausai išgarintos vakuume. Nuosėdos ištir- pintos etanolyje ir pridėtas 1 ekvivalentas metano- sulfoninės rūgšties, ištirpintos etilo acetate. Kristalizuotas produktas nufiltruotas ir perkristali- zuotas, gaunant 2;1 g aukščiau užrašyto junginio lyd. t. 172- 174°C.
[0808] Pavyzdys 53
[0809] 8-{ 4-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- butil} - 3- metil-4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metanosulfonatas
[0810] 2, 8 g XLV1 Tarpinio produkto ir 0, 13 g p- toluolsul-foninės rūgšties 150 ml metanolio tirpalas 5 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldytas iki 2Q- 25°C, pridėta 0, 8 g bevandenio kalio karbonato ir papildomai maišyta 3 valandas. Reakcijos mišinys filtruotas, sausai išgarintas vakuume, gaunant 2, 5 g 8-( 4, 4- dimetoksibutil) - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano.
[0811]
[0812] 2, 3 ml 6 N druskos rūgšties etanolyje, 2, 1 čf gauto junginio 40 ml metanolio tirpalas ir 0, 45 g natrio cianoborohidrido paeiliui sudėta j, 8 g 1- ( 2- metoksifenil)- piperazino . 30- yje ml metanolio tirpalą. Reakcijos mišinys 24 ' valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to išpiltas i, 500 ml ledinio vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinė fazė plauta vandeniu, išdžiovinta bevandeniu natrio sulfatu ' r sausai išgarinta vakuume. Nuosėdos išvalytos chromato-grafišikai per silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu ( 9:1). Frakcijos, turinčios aukščiau užrašytą produktą kaip bazę, sausai išgarintos
[0813] vakuume. Nuosėdos ištirpintos 30 ml dichlormetano ir pridėtas 1 ekvivalentas metanosulfoninės rūgšties. Tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš acetono, ^ gaunant 2,."' 5 g aukščiau užrašyto junginio ( lyd. t. 141- 143°C) .
[0814] Pavyzdys 54
[0815] 8-/ 3-( 4- fenil- l- piperidinil)- propilkarbamoil/- 3- metil-4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metanosulfonatas
[0816] Šis junginys-* gautas 11 Pavyzdžio būdu, . vietoj l-( 2-metoksifenil)- piperazino, naudojant 4 fenilpiperidiną ir reakcija vykdant 1 valandą, vietoj 5 valandų. Produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant dichlorometanu; metanoliu ( 100:5). Lyd. t. 157- 159°C ( etilo acetatas). Atitinkama bazė lydėsi prie ( 127) 147- 149°C ( etanolis).
[0817] Pavyzdys 55
[0818] 8-/ 3-( 4, 4- difenil- l- piperidinil)- propilkarbamoil/- 3-mėtil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metanosulfonantas
[0819] Šis - junginys gautas 11 Pavyzdžio būdu, vietoj 1 — <2 — metoksifenil)- piperazino naudojant 4, 4- difenilpipe-ridiną • ir, vietoj 5 valandų, reakciją vykdant 2 valandas. Lyd. t. 221- 223°C ( etilo acetatas).
[0820] Pavyzdys 56
[0821] 8-{ 3-/ 4-( 4- fluorbenzoil- l- piperidinil- propil- karbamoil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0822] Šis junginys gautas 11 Pavyzdžio būdu, vietoj l-( 2-N
[0823] metoksifenil)- piperazino, naudojant 4-( 4- fluoroben-zoil)- piperidiną ir reakciją vykdant 30 minučių, vietoj 5 valandų. Produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelio kolorėlę, išplaunant dichlorometanu: 5 N
[0824] metanoliniu amoniaku ( 100:1- 100:20 ' gradientu). Lyd. t. 191- 183°C ( etanolis) ;
[0825] Pavyzdys 57
[0826] 8-{ 3-/ 4- ( 2- okso- l- benzimidazolinil) - 3,- piperidinil/- propil- karbamoil) - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0827] Šis junginys gautas. 11 Pavyzdžio būdu, vietoj 1— ( 2— metoksifenil)- piperazino, naudojant 4-( 2- okso- l- benzimidazolinil- piperidiną. Produktas išvalytas chromato-grafiškai per silikagelio kolonėlę išplaunant chloroformu: 5 N metanoliniu amoniaku ( 100:3). Lyd. t. 238-241°C ( etanolis) .
[0828] Pavyzdys 58
[0829] 8-{ 3-/ 4-( 2- pirimidinil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonatas
[0830] Aukščiau užrašytas junginys gautas 11 Pavyzdžio būdu, vietoj 1-( 2- metoksifenil)- piperazino naudojant 1— ( 2 — . pirimidinil)- piperaziną ir reakciją vykdant dvi valandas. Produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant chloroformu: metanoliu ( 100:3). Norimos frakcijos ištirpintos dic1 lorometane ir i, tirpalą pridėtas vienas metansulfoninės rūgšties ekvivalentas. Tirpiklis išgarintas vakuume, nuosėdos 1 valandą virintos su etilo acetatu, po to surinktos filtruojant. Lyd. t. 209- 210°C. Produktas turėjo G/ 2 ekvivalentus etilo acetato ir 0, 1 ekvivalentą vandens. Atitinkama bazė lydėsi prie 178- 180°C ( etanolis).
[0831] Pavyzdys 59
[0832] 8-{ 3-/ 4-( 2- hidroksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0833] Aukščiau užrašytas junginys gautas 11 Pavyzdžio būdu, vietoj 1-( 2- metoksifenįl)- piperazino naudojant l-( 2-hidroksifenil)- piperaziną, kaitinant 1 1/ 2 valandos, vietoj 5 valandų. Eliuentu chromatografinei kolonėlei naudota dichlorometanas: metanolis ( 100:3- 100:10). Lyd. t. 118- lr200C ( etanolis 95%).
[0834] Pavyzdys 60
[0835] 8-{ 4-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- butilkarba-mroil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metanosulfonatas
[0836] Šis junginys gautas 12 Pavyzdžio būdu, vietoj 3-/ 4-( 2- ' metoksifenil)- l- piperazinil/- propilamino naudojant 4-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- butilaminą. Reakcijos mišinys 22 valandas maišytas kambario temperatūroje, praskiestas vandeniu ir filtruotas po spaudimu, o netirpios kietos dalelės plautos vandeniu. Nešvarios nuosėdos išdžiovintos ir išvalytos chromatografiškai per silikagėlio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: metanoliu ( 9:1). Frakcijos, turinčios švarų produktą pagrindu, surinktos, sausai išgarintos vakuume ir ištirpintos dichlorometane. X tirpalą pridėta metano-sulfoninės rūgšties ir 2 tūriai etilo acetato. Nusėdusi druska filtruota ir perkristalizuota iš etanolio, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, lyd. t. 230- 232°C. Šiis produktas turėjo 0, 3 molius etanolio.
[0837] "Pavyzdys 61
[0838] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilsulfo-moil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano
[0839] Šis junginys gautas 12 Pavyzdžiu, vietoj 8 chloro karbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano naudojant VIII Tarpini, produktą ir maišant 24 valandas, vietoj 2 1/2 valandos. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (98,5:1,5). Turinčios švarų produktą kaip bazę, frakcijos surinktos, sausai išgarintos vakuume ir ištirpintos dichlormetane. Į tirpalą pridėta metansulfoninės rūgšties ir tirpiklis išgarintas vakuume. Nešvarus produktas kristalizuotas iš etanolio, gaunant lyd.t. (196) 198-200°C.
[0840] Pavyzdys 62
[0841] 8-{ 3-/N-metil-2-(2-metoksifenoksi)-etilamino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[0842] Į 6,66 g 14 Pavyzdžio junginio 55-uose ml acetonitrilo ir 20 ml vandens suspensiją pridėtas 10,5 ' ml 40% formaldehido tirpalas. Raudonas tirpalas 15 minučių maišytas kambario temperatūroje, po to pridėta 2,70 g 95% natrio cianoborohidrido, o po 15 minučių tose pačiose sąlygose pridėta 1,38 ml acto rūgšties. Tirpalas 3 valandas maišytas, tirpikliai pašalinti vakuume, o nuosėdos praplautos 250 ml vandens ir 250 ml chloroformo. Pridėtas 3 N natrio hidroksidas, organinė fazė atskirta, o vandeninė fazė du kartus ekstrahuota chloroformu. Organinės fazės surinktos, tirpiklis pašalintas vakuume ir nuosėdos išvalytos chromatograf iškai per silikagelį, išplaunant chloroformu : 5,2 . N metanoliniu amoniaku ( 100:0, 5- 100:2). Turinčios Svarų jungini, kaip bazę frakcijos surinktos, sausai išgarintos vakuume, o nuosėdos ištirpintos karštame etanolyje. Tirpalas parūgštintas etanoliniu HC1, tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos praplautos etilo eteriu ir maišytos kambario temperatūroje. Nešvarus produktas filtruotas ir kristalizuotas iš acetonitrilo, gaunant 3, 1 g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 146- 148°C.
[0843] Pavyzdys 63
[0844] 8-{ N- metil- 3-/ 4- ( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil/- propionamido} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonatas
[0845] Neišvalytas aukščiau užrašyto junginio pagrindas gautas 37 Pavyzdžiu, naudojant L Tarpini, produktą, vietoj X
[0846] Tarpinio bazė ir 4 valandas maišant prie 90°C, vietoj 6 valandų prie 60°C. Produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant atilo acetatu: metanoliu ( 95:5). Gautas nešvarus metansulfonatas ( 61 Pavyzdys) kristalizuotas iš acetono, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, lyd. t. 200- 202°C.
[0847] Pavyzdys 64
[0848] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 3- fenil- 4- okso- 4H- l- benzopirano dimetansulfonatas
[0849] Aukščiau užrašytas junginys gautas 12 Pavyzdžio būdu, naudojant LVI tarpini, produktą vietoj 8- chlorkarbonil-3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano ir 24 valandas maišant, vietoj 2 1/ 2 valandų. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai, išplaunant etilo acetatu: metanoliu ( 92:8). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, o gauta švari bazė ištirpinta dichlormetane.
[0850] Pridėti du ekvivalentai metanosulfoninės rūgšties, tirpiklis išgarintas, o gautas nešvarus olimetano-sulfonatas perkristal'izuotas iš acetono, lyd.t. 153-156
[0851] •(200°C) . Pavyzdys 65 8-{ 3-/3,4-dihidro-l-okso-2H-naftil)-metilamino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano ' metansulfonatas6g XLIII Tarpinio produkto, 2,4 g 2-metileno-a-tetralono (Org. Synth., £ >0, 88, 1981) ir 3,14 ml trietilamino 48-uose ml bevandenio dimetilformamido mišinys. 6 valandas maišytas kambario temperatūroje, po to 1 valandą prie 50°C. Reakcijos mišinys praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas dichlormetanu. Organiniai sluoksniai plauti vandeniu, išdžiovinti bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarinti vakuume. Nešvarios nuosėdos du kartus valytos chromatografiškai, išplau-nant paeiliui dichlormetanu: metanoliu (95:5), po to dichlormetanu: metanoliu : 5,8 N metanoliniu amoniaku (98:2:0,2). Gauta 1,74 g aukščiau užrašyto junginio bazė. Bazė paversta metansulfonatu 61 Pavyzdžio būdu. Druska perkristalizuota iš acetono, po to iš acetonitrilo, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd.t. (69) 157-159°C.
[0852] Pavyzdys 66
[0853] 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksikarbohil-metil] -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dihidrochloridas
[0854] Aukščiau užrašytas junginys gautas 5 Pavyzdžio būdu, vietoj 8-karboksi-8-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano, naudojant XLVII Tarpini, produktą, ir l-(2-chloretil)-4-(2-metoksifenil)-piperaziną vietoj l-(3-chlorpropil)-4-(2-metoksifenil)-piperaz: no. Lyd.t. 193-196°C iš etanolio: etilo eterio.
[0855] P-avyzdys -67
[0856] 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilsulfa-moil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano dimetansulfonatas
[0857] Aukščiau užrašytas junginys gautas 61 Pavyzdžio budu,. vietoj 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilamino, naudojant 4-/4- (2-me.toksifenil) -l-piperazinil/-butil-aminą. Nešvarus dimetanosulfonatas kristalizuotas iš acetonitrilo, po to iš etanolio. Lyd.t. 172-174°C.
[0858] Pavyzdys 68
[0859] 8-{ N-(2-tetrahidropiraniloksi)-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonato polihidratas
[0860] Į maišomą prie 0°C 3,92 g 0-(2-tetrahidropiranil)-hidroksilamino (R.N. Watrener et al.f Angewandte Chem. Int. Ed., 5, 511, 1966) mišini, sulašintas 3/6 g l-(3-chloropropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino 30 ml bevandenio dimetilformamido tirpalas. Papildomai maišyta 2 valandas 0°C,, po to 12 valandų prie 110°C. Reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros ir dimetilformamidas pašalintas, distiliuojant vakuume. Nuosėdos praplautos vandeniu ir ekstrahuotos etilo
[0861] • acetatu. Organiniai sluoksniai sujungti, plauti vandeniu ir išdžiovinti bevandeniu natrio * sulfatu. Tirpiklis išgarintas vakuume, gaunant 4,39 g 1-/3-\(2-tetrahidropiraniloksiamino) propil/-4-(2-metoksifenil)-piperaziną.
[0862] Į 3, 26 g aukščiau užrašyto junginio ir 1, 42 g kalio karbonato 47 ml chloroformo mišini, kambario tempera-tūroje sulašintas 2, 79 g 8- chlorokarbonil- 3- metil- 4-okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano 47 ml chloroformo tirpalas. Reakcijos mišinys 3 valandas maišytas, po to praskiestas 75 ml chloroformo ir tris kartus plautas 1 M natrio hidroksidu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu: metanoliu ( 98:2). Surinktos frakcijos sausai išgarintos vakuume, gaunant 2, 99 g švarios, aukščiau užrašyto junginio bazės. Ji ištirpinta dichlormetane, ir i, tirpalą pridėta metano- sulfoninės rūgšties. Tirpiklis išgarintas vakuume, o nešvari druska kristalizuota iš etilo acetato, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, lyd. t. 159- 160°C.
[0863] Pavyzdys 69
[0864] 8-{ 4-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- butiramido} - 3-metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonaco polihidratas
[0865] Aukščiau užrašytas junginys gautas 38 Pavyzdžio būdu, vietoj XLIV Tarpinio produkto naudojant XLVIII Tarpini, produktą ir, maišant 1 valandą prie 70°C ir 2 valandas prie 130°C,V vietoj 7 valandų prie 100°C. Nešvarios nuosėdos' išvalytos chromatografiškai per silikagelio kolonėlę išplaunant etilo acetatu: metanoliu (95:5). Frakcijos turinčios švarią aukščiau užrašytą junginio bazę, surinktos ir sausai išgarintos vakuume. Nuosėdos ištirpintos dichlorometane ir i, tirpalą pridėtas 1 ekvivalentas metansulfoninės rūgšties. Tirpiklis sausai išgarintas-"Vakuume, o nešvari druska kristalizuota iš acetono, lyd.t. 175-176°C.
[0866] Pavyzdys 70
[0867] ~E-8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksiimino-metil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas 5,4 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano ir 5,13g LII Tarpinio produkto 10 ml chloroformo tirpalas su 3A molekuliniu sietu 6 valandas maišytas, virinant su grižtamu šaldytuvu. Molekulinis sietas pašalintas filtruojant ir tirpalas sausąi išgarintas vakuume. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant etilo acetatu:
[0868] petrolio eteriu, (7:3). Surinktos dvi grupės frakcijų ir sausai išgarintos vakuume. Pirma išplauta (mažiau polinė) frakcijų grupė turėjo beveik gryną jungini,; antra grupė (daugiau polinė), nustačius BMR, buvo E ir Z diasteriomerų (1:1) mišinys.
[0869] E diastereomeras kristalizuotas iŠ metanolio: vandens (2:1), gaunant 2,5 g švarų aukščiau užrašytą jungini,, lyd.t. 107-109°C.
[0870] Pavyzdyp 71
[0871] 8-{ N-hidroksi-3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas 0,25 H20
[0872] 2,04 g 68 Pavyzdžio junginio pagrindo 104-uose ml 1,6 N etanolinio vandenilio chlorido tirpalas 12 valandų maišytas aplinkos temperatūroje. Etanolis išgarintas vakuume, o nuosėdos praplautos 1 N natrio hidroksidu ir dichlorometa'nu. Organinis sluoksnis surinktas; plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. į nuosėdų tirpalą dichlorometane pridėtas. 1 molis metansulfoninės rūgšties. Tirpiklis pašalintas,' o nešvarus metansulfonatas kristalizuotas iš acetono, gaunant 1,02 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 211-213°C. Produkte buvo 0,25 molių vandens.
[0873] Pavyzdys 72
[0874] E—8 —<2 —{ 2-/4-2- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilkarbamoil} -etenil>-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonats 1,2 H20
[0875] Aukščiau -užrašytas junginys gautas 61 Pavyzdžio būdu, vietoj VIII Tarpinio "produkto naudojant IV • Tarpini,
[0876] \
[0877] produktą, ir vietoj atitinkamo propilamino 2-/4-(2-metoksifenil)rl-piperazinil/-etilaminą 1,1,2,2 tetraichloroetileno tirpiklyje. Pabaigoje reakcijos mišinys praskiestas vandeniu ir chloroformu ir plautas 1 N vandeniniu natrio hidroksidu, po to vandeniu. Organinis sluoksnis išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu, pridėta metanosulfoninės rūgšties ir tirpikliai išgarinti vakuume. Nešvarus produktas du kartus kristalizuotas iš .izopropanolio gaunant aukščiau nurodytą jungini,, turinti, 1,2 molius vandens. Lyd. t. 124-127°C.
[0878] Pavyzdys 73
[0879] 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilsulfinil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas
[0880] Aukščiau užrašytas junginys gautas 38 Pavyzdžiu, vietoj XLIV Tarpinio produkto naudojant LIV Tarpini produktą. 3 valandas maišyta prie 70°C ir 3 valandas prie 90°C, po to pridėtas katalitinis (0,01 ekvivalento) kiekis kalio jodido. Išvalyta chromatografiškai silikagelio kolonė-lėje, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (9:1), gaunant aukščiau užrašytą junginio bazę. Į ištirpintą dichlormetane nešvarią bazę pridėtas vienas molis metansulfoninės rūgšties, o tirpiklis išgarintas vakuume. Druska kristalizuota iš acetono, • gaunant aukščiau užrašytą jungini, lyd.t. 183-184°C.
[0881] Pavyzdys 74
[0882] 8-{ 3-/3- (2-metoksifenoksi-propilamino,/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonato emihidratas
[0883] Aukščiau užrašyt.as junginys gautas 76 Pavyzdžio būdu, vietoj 2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etilo bromido naudojant 3-(2-metoksifenoksi)-propilo chloridą (B.Willhalm, Tetrahedron, 2^3,1185, 1964. Nuosėdos ekstrahuotos dichlorometanu, išvalytos chromatografiškai silikagelio kolo-nėlėje, išplaunant dichlorometanu: metanoliu: 5N metanoliniu amoniaku (9:1:0,3). Švari bazė paversta metansulfonatu, du kartus kristalizuota iš etilo acetato: acetonitrilo (9:1), gaunant aukščiau užrašytą junginį,, lyd.t. (60) 87-90°C.
[0884] Pavyzdys 75
[0885] 8-{ 3-/2-(2-metiltiofenoksi)-etilamino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas
[0886] 1,85 g 95% natrio borohidrido pridėta j, maišomą prie 0°C 7 g LIX Tarpinio produkto 70 ml metanolio tirpalą. Tirpalas 1 valandą maišytas toje pačioje temperatūroje, tirpiklis išgarintas vakuume. Nuosėdos praskiestos vandeniu,2 N druskos rūgštimi ir ekstrahuotos etilo acetatu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume, gaunant 6,6 g švarios, 2-(2-metiltiofenoksi)-etanolio alyvos.
[0887] 8,57 g p-toluolsulfonilo chlorido porcijomis pridėta į maišomą prie 0°C šio junginio tirpalą 35-e ml piridino. Reakcijos mišinys 14 valandų maišytas aplinkos temperatūroje, išpiltas į šaltą 2N druskos rūgštį ir . ekstrahuotas dichlormetanu. Organinis sluoksnis du kartus plautas vandeniu, . išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume, - gaunant 7, 8 g ( 3:1) 2-( 2unetiltio £ enoksi) etilo p- toluolsulfonato ir 2-( 2- metiltiofenoksi)- etilo chlorido ( nustatyto BMR) mišinio, - žemo lydymosi taško kieto produkto, kuris toliau naudotas be valymo.
[0888] Homogeninis 3, 3 g aukščiau užrašyto junginio ir 8 g XLIII Tarpinio, produkto mišinys 20 minučių laikytas alyvos vonioje prie 140°C. Po to sulydyta masė, atšaldyta iki aplinkos temperatūros, sukietėjo- Kietos nuosėdos praplautos dichlorometanu ir 4N natrio hidroksidu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio '• sulfatu ir sausaiy išgarintas vakuume.
[0889] Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant dichlorometanu: metanoliu ( 9:1), gaunant 2, 07 g aukščiau užrašyto junginio kaip bazės. Ši įprastais būdais paversta nešvariu metansulfonatu, kuris kristalizuotas iš acetono, po to iš acetonitrilo. Lyd. t, 143- 146°C.
[0890] Pavyzdys 76
[0891] 8-{ 3-/ 2- ( 2, 6- dimetoksifenoksi)- etil. amino/- propilkarbamoil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano hidrochloridas
[0892] Homogeninis 3, 3 g 2-( 2, 6- dimetoksifenoksi)- etilo bromido ( J. Augstein et al., J. Med. Chem., 8, 356, 1965) ir 8/ 4 g XLIII Tarpinio produkto mišinys 10 minučių kaitintas alyvos vonioje prie 150°C. Sulydyta masė, atšaldyta iki aplinkos temperatūros ir sukietėjo. Kietos nuosėdos praplautos etilo acetatu ir 2 N natrio hidroksidu. Oraaninis sluoksnis - niautas vandeniu.
[0893] išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Riebalinės nuosėdos du klartus išvalytos chrcmatografiškai silikagelio kolonėlėje,
[0894] •išplaunant etilo acetatu: metanoliu: 5 N metanoliniu amoniaku (97:3:0,3), po to dichlorometanu: metanoliu: trietilaminu (90:10:0,3). Gauta 3,3 g švarios aukščiau užrašyto junginio bazės. Įprastu būdu gautas nešvarus hidrochloridas kristalizuotas iš acetono, po to acetonitrilo. Lyd.t. 179-181°C.
[0895] Pavyzdys 77
[0896] 8-{ 3-/4-(5-chlor-2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil} -3-metil—4-okso-2-fenil-4H-l- . benzopi.ranas
[0897] Šis junginys gautas 11 Pavyzdžio būdu, vietoj 1-(2-metoksifenil) piperazino, naudojant 1-(5-chlor-2-metoksifenil) piperaziną, ir reakciją vykdant 6 valandas vietoj 5 valandų.
[0898] Išvalyta chromatograf iškai per silikageli,, išplaunant chloroformu: 5 N amoniaku metanolyje (100:1). Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš 95% etanolio, lydėsi prie 163-166°C.
[0899] Pavyzdys 78
[0900] (E)-8-{ 4-/4-{2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-butenil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
[0901] 33,4 ml 1 molinio ličio bis(trimetilsilil)amido bevandeniame tetrahidrofurane tirpalas per 15 minučių sulašintas i atšaldytą iki -15°C 6,4 g -3-hidroksi-propiltrifenilfosnio bromido 60 ml bevandenio tetrahidrofurano suspensiją. Po to sulašintas 4 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano 40 ml tera-
[0902] hidrofurano tirpalas. Reakcijos mišinys 30 minučių maišytas prie 0°C, po to 1 1/2 valandos aplinkos temperatūroje.
[0903] Mišinys sustabdytas metanoliu, sausai išgarintas vakuume, o nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikagelį, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu (6:4), Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, gaunant 4,17 g 8-(4-fa.idroksi-l-butenil)-3-metil-4-0kG0-2-fenil-4H-l-benzopirano. ' BMR nustatyta, kad tai E-2 diasteno-izomerų mršlnys (3,5:1).
[0904]
[0905] Pavyzdys 79
[0906] ( E)- 8- <2-{ 2-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil/- etoksikarbonil} - etenil>- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopirano metansulfonatas
[0907] Aukščiau užrašytas junginys gautas £ Pavyzdžiu-, vietoj 8- karboksi- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano, naudojant III Tarpini produktą. Atlikti iprasti veiksmai, po to nuosėdos du kartus kristalizuotos iš etanolio. Gautas kietas produktas išvalytas chromato-
[0908] *
[0909] grafiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: etilo acetatu ( 8:2). Gautas švari bazė, ištirpinta chloroforme: etanolyje *( ls- l) . Į tirpalą pridėta lęetanosul f orinės rūgšties ir tirpikliai išgarinti vakuume. Nešvari druska kristalizuota iš izopropanolio, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, lyd. t. 193- 195°C. Šis. junginys turi 0, 33 ekvivalentus izopropanolio ir 0, 25 ekvivalentus H20.
[0910] Pavyzdys 80
[0911] 8-{ 2 -/ 1 - tž- metoksifenil)- l- piperazinil/- etilkarbamoil-metil} - 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonato hidratas
[0912] 2, 8 g XLVII Tarpinio produkto ir 1, 28 g 1- hidroksi-benzotriazolo 20 ml bevandenio dimetilformamiao mišinys 15 minučių maišytas prie 0- 5°C. Per 40 minučių i mišini, sulašintas 1, 96 g dicikloheksilkarbodiimido 20 m' l bevandenio dimetilformamido tirpalas ir 8 valandas maišytas aplinkos temperatūroje. Po to pridėtas 2, 24 g 1-( 2- aminoetil)- 4-( 2- metoksifenil)- piperazino 15 ml bevandenio dimetilformamido tirpalas. Mišinys 5 valandas maišytas, po to paliktas toje pačioje temperatūroje per nakti,. Netirpi medžiaga nufiltruota, filtratas išpiltas i 300 ml vandens ir pašarmintas 1 N natrio hidroksidu. Mišinys ekstrahuotas dichlormetanu, organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir išgarintas vakuume. Nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai- per silikagelį, išplaunant chloroformu: metanoliu ( 95;5). Į nešvarią bazę tirpalą etanolyje pridėtas vienas molis metansulfoninės rūgšties. Etilo eteris dėtas tol, x kol išsikristalizavo druska. Po to druska nufiltruota ir perkristalizuota iš etanolio: etilo eterio ( 1:2), gaunant 1, 15 g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. 160-162°C.
[0913] Pavyzdys 81
[0914] 8-{ N- acetil- 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- piperazinil/- propilkarbamoil} - 3- rnetil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0915] 2, 86 LVII Tarpinio produkto, 5, 04 g 1-( 3- chloropropil)-4-( 2- metoksifenil)- piperazino ir 2, 58 g bevandenio kalio karbonato tirpalas 50 ml dimetilformamičlo 7 valandas maišytas prie 90°C'. Reakcijos mišinys atšal-dytas iki aplinkos temperatūros, išp' iltas i, 500. ml vandens ir ekstrahuotas dichlorometanu. Organinis sluoksnis plautas van' deniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume. Nuoąėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu ( 7:3). Gauta 1, 89 g aukščiau užrašyto junginio, lyd. t. ( 55) 62- 63°C. Pavyzdys 82
[0916] 8-{ 2-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- etilsulfonil-amino} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonatas
[0917] Į maišomą prie 0°C 5 g 8- amino- 3- metil- 4- oksG- 2- fenil-4H- l- benzopirano ir 1, 4 ml trietilamino tirpalą prie 0°C sulašinta 1, 05 ml 2- chloroetanosulfonilo chlorido. Reakcijos mišinys 2 dienas maišytas aplinkos tempera-tūroje. Iškritusios kietos dalelės nufiltruotos, tirpalas sausai išgarintas vakuume ^ ir gautos nešvarios 8-( etenilsulfonilamino)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiranb nuosėdos. toliau naudotos be valymo. 7, 54 g šių nuosėdų 5, 8 g 1-( 2- metoksifenil)- piperazino - ir 4, 15 g kalio karbonato 100 ml dimetilformamido mišinys aplinkos temperatūroje maišytas 4 . valandas, išpiltas i, 600 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinis sluoksnis sausai išgarintas vakuume ir nuosėdos išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant petrolio eteriu: acetonu ( 8:2). Surinktos
[0918] frakcijos sausai išgarintos vakuume ir kristalizuotos iš 70% etanolio, gaunant 0, 75 g aukščiau užrašyto junginio pagrindo. Kieta medžiaga ištirpinta dichloromietane ir \ tirpalą pridėtas vienas • ekvivalentas metanosulfoninės rūgšties. Mišinys išgarintas vakuume, o gautas nešvarus metanosulfonatas kristalizuotas iš acetono, gaunant 0, 6 g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydėsi prie 202- 203°C.
[0919] Pavyzdys 83
[0920] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propiltiokarba-moilf- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonatas
[0921] Maišomas 0, 8 g 8- formil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopirano, 0, 75 g 1-( 3- aminopropil)- 4-( 2- metoksifenil) - piperazino ir 0, 14 g sieros 5- iuose ml piridino mišinys 6 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarintas vakuume, o nuosėdos išvalytos chromatografiškai per silikageli,, išplaunant chloroformu. Gautas aukščiau užrašytas junginys ( bazė) ištirpintas dichlorometane ir pridėtas vienas ekvivalentas metanosulfoninės rūgšties. Tirpalas išgarintas vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš " acetonitrilo. Išeiga 0, 7 g, lyd. t. 189- 190°C.
[0922] Pavyzdys 84
[0923] 8-{ 4-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- butilsulfonil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonatas, 1/ 4 H20
[0924] Aukščiau užrašytas junginys gautas 73 Pavyzdžiu, vietoj LIV Tarpinio produkto, naudojant LX Tarpini, produktą. Produktas išvalytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: petrolio eteriu
[0925] (7:3). Į nešvąrų bazes dichlorometane tirpalą pridėtas 1 molis metansulfoninės rūgšties. Tirpiklis išgarintas vakuume, o druska kristalizuota iš acetono. Lyd.t. 212-214°C.
[0926] Pavyzdys* 85
[0927] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-hidroksimetil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 0,4 etanolio
[0928] 3,6 g XCV Tarpinio produkto ir 1,65 g 1-hidroksi-benzotriazolo 35 ml bevandenio dimetilformamido mišinys 15 minučių maišytas prie 0-5°C. Po to sulašintas 2,5 g dicikloheksilkarbodiimido 35-iuose ml bevandenio dimetilformamido tirpalo. 1 valandą maišyta toje pačioje temperatūroje, po to pridėtas l-(3-amino-propil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino tirpalas. Reakcijos mišinys 2 valandas maišytas toje pačioje tempera-tūroje, paliktas per naktį aplinkos temperatūroje ir sausai išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromato-grafiškai, išplaunant dichlorometano: metanolio mišiniu (100:3), po to kristalizuotos iš etanolio. GaOta 2,5 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 152-154°C.
[0929] Pavyzdys 86
[0930] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarba-nioil} -4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano metansulfonatas. 0,25 H20 .
[0931] maišomą prie 0-5°C 4g 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano (Da Re et al., Ber, 99,, 1962, 1966) ir 3,75 g 1-(3-aminopropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino 3" ml dimetilformamido tirpalą sulašinta 3,6 ml difetilo cianofosfonato ir iš karto toje pačioje temperatūroje sulašinta 2,5 ml trietilamino. Reakcijos mišinys 30
[0932] i
[0933] mi^cii- kaišytas prie 0-5°C ir ] valandą aplinkos temps fatūroje, po to išpiltas i, 350 ml 2,5% vandeninio natrio karbonatą. Iškritusios nuosėdos 1 valandą maišytos aplinkos temperatūroje, filtruotos po spaudimu ir kristalizuotos i £ etanolio. Gautas aukščiau užrašyto junginio pagrindas Ištirpintas dichlorometane, pridėtas 1 ekvivalentas metanosulfoninės rūgšties ir mišinys
[0934] išgarintas . vakuume. Gauta stiklo pavidalo kieta medžiaga, kuri suskaldyta ir 1 valandą virinta su grįžtamu šaldytuvu acetone, gaunant 5 g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydosi prie 191-194°C.
[0935] Pavyzdys 87
[0936] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopirano metansulfonatas
[0937] 0,84 ml tionilo chlorido tirpalas 17 ml bevandenio dichlorometano sulašintas i, maišomą aplinkos tempera-tūroje 2,0 g 8-karboksi-2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopirano (Lichtenberger et al., Bull. Chem. Soc. Fr., 275," 1963) ir 1,75 ml trietilamino 17 ml dichlorometano tirpalą. Reakcijos mišinys papildomai maišytas 1 1/2 valandos toje pačioje temperatūroje; po to sausai išgarintas vakuume, gaunant nešvarų 8-chlorokarbonil-2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopiraną. Produktas naudotas 10 Pavyzdžio būde vietoj 8-chlorokarbonil-3-metil-4-okso-fenil-4H-l-benzopirano, gaunant aukščiau užrašyto junginio bazę, kuris išvalytas chromatografiškai. kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (85:15). Išeiga 1,91 g švarios bazės, kuri ištirpintas dichlorometane, parūgštinta metansulfonine rūgštimi ir sausai išgarinta vakuume. Gauta nešvari druska . kristalizuota iš acetonitrilo, gaunant 1, 57 g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydosi prie 175- 177°C.
[0938] Pavyzdys 88
[0939] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 4- okso- 4H- l- benzopirano metansulfonatas. 1, 25 H20
[0940] Aukščiau užrašytas junginys gautas 87 Pavyzdžio būdu, vietoj 8- karboksi- 2, 3- dihidro- 4- okso- 4H- l- benzopirano,. naudojant LXII Tarpini, produktą. Nešvarus metanosulfonatas praplautas etilo eteriu, filtruotas ir pakartotinai kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd. t. 155- 157°C. •
[0941] Pavyzdys 89
[0942] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 6- bromo- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0943] Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant 8- karboksi-6- bromo- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiraną ( EP 107804), vietoj 8- karboksi- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano. Pagrindas išvalytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant dichlormetanu: metanoliu ( 100:3) ir kristalizuojant iš 95% etanolio. Lyd. t.
[0944] ( 150) 154- 159°C.
[0945] Pavyzdys 90
[0946] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 6- metoksi- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonatas
[0947] 1, 01 ml dietilo cianofosfonato ir 0, 85 ml trietilamino pridėta i maišomą prie 0°C 1, 7 g 8- karboksi- 6- metoksi-3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano ( JP 61- 15880)
[0948] ir 1, 51 g 1-( 2- metoksifenil)- 4-( 3- aminopropil)- piperazino 20- yje ml bevandenio dimetil^ ormamido tirpalą. Reakcijos mišinys 1 valandą maišytas 0°C aplinkos temperatūroje, išpiltas i 100 ml vandens ir 10 ml 1 N
[0949] V
[0950] natrio- hidroksido mišinį. Nuosėdos - aukščiau užrašyto junginio bazė nufiltruota ir plauta vandeniu. Bazė nusodinta, įprastu būdu paversta metansulfonatu, kuris kristalizuotas iš acetonitrilo. Išeiga 1, 7 g; lyd. t.* 1S5- 186°C.
[0951] Pavyzdys - 9- 1
[0952] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 6- hidroksi- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopirano metansulfcnatas
[0953] 0, 8 g 114 Pavyzdžio junginio ir 5, 8 ml 1 N natrio hidroksido 10 ml metanolio 4 valandas maišyta aplinkos temperatūroje. Mišinys išlaikytas per naktį, po to pridėta 15 ml 1 N natrio hidroksido ir 15 ml metanolio, ir mišinys 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje. Metanolis nugarintas vakuume ir i, nuosėdas pridėta vandens. Suspensija filtruota po spaudimu, gaunant 0, 48 g . aukščiau užrašyto junginio bazės. Ji įprastu būdu paversta metansulfonato druska ir perkristalizuota iš acetonitrilo. Lyd. t. 200- 202°C..
[0954] Pavyzdys 92
[0955] 8-{ 3-/ 4- ( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 3, 6- dimetil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonatas
[0956] Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžiu, vietoj" 8- karboksi- 6- metoksi- 3- metil- 4- okso- 2- feniL- 4H- l- benzopirano, naudojant 8- karboksi- 3, 6- dimetil- 4- okso- 2-fenil- 4H- l- benzopiraną ( Da Re et al., Arch. Pharm., 296 , 714, 1963). Nešvarus metąnsulfonatas kristalizuotas iš ącetonitrilo, lydėsi prie 196- 197°C.
[0957] Pavyzdys 93
[0958] • 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 3- metil- 6- nitro- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0959] Šis produktas gautas 12 Pavyzdžio būdu, naudojant LXVIII Tarpini, produktą, vietoj 8- čhlorokarbonil- 3-metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano ir 1, 1, 2- trictilo-roetaną, vietoj chloroformo. Atlikti įprasti veiksmai, po to nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai, išplaunant dichlorometanu: metanoliu ( 98:2). Surinktos frakcijos sausai išgarintos vakuume ir kristalizuotos iš etanolio, gaunant aukščiau užrašytą junginį, lyd. t.
[0960] 159, 5- 161°C.
[0961] Pavyzdys 94
[0962] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 6- amino- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[0963] 33 g 93 pavyzdžio junginio, 109 ml 1 N druskos
[0964] rūgšties, 105 ml vandens ir 8, 78 g Renėjaus Nikelio 950 ml etanolio mišinys, maišant prie 40°C, hidrint Parr aparate 2 atmosferų slėgyje. Po to katalizatorius * nufiltruotas ir plautas 80% etanoliu. Pradiniai tirpalai išgarinti vakuume iki 80 ml tūrio ir filtruoti. * Neš\_ irus . produktas plautas vandeniu ir suspenduotas vandenyje; pridėta 37% druskos rūgštis iki pH 1. Netirpi medžiaga nufiltruota po spaudimu, o filtratas pašarmintas 35% natrio - hidroksidu. Nusėdęs aukščiau užrašytas junginys regeneruotas - filtruojant, plautas vandeniu ir nusiurbta. Gauta 26 g, lyd. t. ( 108) 215- 217, 5°C, toliau naudoto 95 Pavyzdyje be valymo. 4, 7 g produkto kristalizuota iš etanolio, po to 85%
[0965] etanolio, gaunant 3 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 218-219°C.
[0966] Pavyzdys 95
[0967] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil) -l-piperązinil/-propilkarbamoil} -6-acetamido-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
[0968] Aukščiau užrašytas junginys gautas 37 Pavyzdžio būdu, vietoj -33 Pavyzdžio junginio naudojant 94 Pavyzdyje gautą jungini,. Reakcijos mišinys praskiestas vandeniu ir filtruotas po spaudimu, plaunant kietą produktą
[0969] vandeniu. Produktas išdžiovintas prie 80°C, kieta medžiaga išvalyta chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: metanoliu (95:5). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš 95% etanolio, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, lyd.t. (150) 218-220°C.
[0970] Pavyzdys 96
[0971] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -6-etilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
[0972] 8,42 g 94 Pavyzdžio junginio, 0,45 ml acetaldehido, 0,59 g 85% natrio cianoborohidrido ir 3,3 ml 4,85 N etanolinio HC1, 75 ml .metanolio mišinys 5 dienas maišytas aplinkos temperatūroje.. Po to reakcijos mišinys išpiltas i, vandeni, ir filtruotas po spaudimu. Nuosėdos nusiurbtos, išvalytos chromatografiškai per silikagelio kolonėlę, išplaunant chloroformu: metanoliu
[0973] N
[0974] (100:3). Frakcijos surinktos, išgarintos vakuume ir perkristalizuotos 6 g iš etanolio, gaunant 6 g 94 Pavyzdžio junginio ir 2,67 g aukščiau užrašyto junginio, lyd.t. 198-201°C.
[0975] Pavyzdys 97
[0976] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -6-dimetilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
[0977] Aukščiau užrašytas junginys, gautas 35 Pavyzdiiu, vietoj 33 Pavyzdžio junginio naudojant jungini,, gautą 94 Pavyzdyje ir reaguojant 10 molių 40% formaldehido, vietoj 7 molių ir 3 moliams natrio čianoborohidrido, vietoj 2 molių maišant aplinkos temperatūroje ' 18 valandų, vietoj 4 1/2. 'Atlikti įprasti veiksmai, po to išvalyta chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: metanoliu (97:3). Frakcijos surinktos, išgarintos vakuume, o nuosėdos kristalizuotos iš etanolio, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, kuris lydėsi prie l83-186°C.
[0978] Pavyzdys 98
[0979] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-pipėrazinil/-propilkarbamoil} -7-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
[0980] Aukščiau užrašytas junginys gautas 87 Pavyzdžio būdu, bet naudojant LXIX Tarpini, produktą, vietoj 8-karboksi-2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopirano. Kietos nuosėdos - išvalytos chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant, etilo acetatu: • metanoliu (8:2). Surinktos frakcijos * sausai išgarintos vakuume ir nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilo, gaunant aukščiau užrašytą jungini,, kuris lydėsi prie 151-152°C.
[0981] Pavyzdys 99
[0982] 8-{ 3-/ 4- ( 2- metoksifenil) - l- piperazinil/.- propilkarbamoil} - 3- metil- 4- okso- 2-( 4- trifluormetilfenil) - 4H- 1-benzopirano metansulfonatas
[0983] Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžio būdu iš LXXII Tarpinio produkto, vietoj 8- karboksi- 6- metoksi- 3-metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano. Metansulfonatas kristalizuotas iš acetonitrilo, lydėsi prie ( 85) 90-120°C ( dec) .
[0984] Pavyzdys 100
[0985] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 2-( 4- benzoilfenil)- 3- metil- 4- okso- 4H- l- benzopirano metansulfonato polihidratas
[0986] Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžio būdu iš LXXIV Tarpinio produkto, vietoj 8- karboksi- 6- metoksi- 3-metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano. Nešvarus metansulfonatas kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd. t. 208-210°C.
[0987] Pavyzdys 101
[0988] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 3- metil- 4- okso- 2-( 4- fenoksifenil)- 4H- l- benzopirano metansulfonatas. 0, 25 H20
[0989] Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžio būdu iš LXXVII Tarpinio produkto, vietoj 8- karboksi- 6- metoksi-3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano. Nešvarus metansulfonatas kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd. t. 200- 202°C.
[0990] 8-{ 3-/4-(metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} - 2, 3-dimetil-4-okso-4H-l-benzopiranas • Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant 8-karboksi-2,3-dimetil-4-okso-4H-l-benzopiraną (Da Re, Farmaco Ed. Sci., _11, 678, 1956), vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano. Reakcija vykdyta 5 valandas aplinkos temperatūroje. Produktas išvalytas čhromatografiškai per silikageli,, išplaunant chlorofc>rmu: metanoliu (98:2) ir kristalizudtas iš acetono. Lyd.t. 155-158,5°C.
[0991] Pavyzdys 103
[0992] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -2-(t-butil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopirano dihidrochlorido dihidratas
[0993] Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXVIII Tarpini, produktą vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano. Bazė išvalyta čhromatografiškai per silikageli,, išplaunant chloroformu: metanoliu °(49:1) ir paverstas dihidrochloridu metanolyje: etilo eteryje. Produktas kristalizuotas iš metanolio: etilo eterio (1:1), lyd. t. 226-229,5°C.
[0994] Pavyzdys 104
[0995] 8-{ 3-/4- (2■'■metoksifenil) -l-piperazinil/-propilkarbamoil} -2-cikloheksil-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas
[0996] Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXIX Tarpini, produktą, vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopirano ir reakciją vykdant 5 valandas aplinkos temperatūroje. Produktas išvalytas čhromatografiškai per silikageli,, išplaunant chloroformu: metanoliu
[0997] (49:1) ir kristalizuotas iš acetonitrilo (lyd.t. 155-157°C).
[0998] Pavyzdys 105
[0999] 8-{ 3-/4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-prop'ilkarba-moil} -2-(2-furil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas
[1000] Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXXI Tarpini, produktą, vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopirano. Reakcija vykdyta 5 valandas aplinkos temperatūroje, po to sustabdyta. Aukščiau užrašytas junginys išskirtas ekstrahuojant chloroformu ir išvalytas chromatografiškai per sj.likageli,, išplaunant chloroformu: metanoliu (49:1), po to kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd.t. 151-153°C.
[1001] Pavyzdys 106
[1002] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-tienil-4H-l-benzopiranas
[1003] Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXXIII Tarpini, produktą, vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopirano. Produktas išvalytas maišant vandenyje (pašalinant dimetilformamidą), po to chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, išplaunant chloroformu: metanoliu (49:1) ir kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd.t. 174-175°C.
[1004] Pavyzdys 107
[1005] N
[1006] 2,8 g LXXXIV Tarpinio produkto ir 3,4 g 1,1' - karbonildiimidazolo mišinys 60 ml bevandenio formamido 1 1/2 valandos maišytas azote, aplinkos temperatūroje.
[1007] Po to pridėta 2,7 g 1-(3-aminopropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazino. Reakcijos- mišinys papildomai 2 valandas maišytas aplinkos temperatūroje, po to išpiltas i, 300 ml vandens ir ekstrahuotas chloroformu. • Organinis sluoksnis išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir išgarintas vakuume. Nuosėdos išvalytos chromatograf iškai per silikagelj., išplaunant chloroformu: metanoliu (49:1), plautos vandeniu ir kristalizuotos iš acetonitrilo, gaunant 2 g aukščiau užrašyto junginio, kuris lydėsi prie 144-146°C.
[1008] Pavyzdys 108
[1009] (E) -8-{ 3-/4 - (2-inetoksifenil) -l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-(2-stiril)-4H-l-benzopiranas
[1010] Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXXVI Tarpini, produktą, vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopirano. Produktas kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd.t. 191-194°C.
[1011] Pavyzdys 109
[1012] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-2-(4-metilfenil)-4-okso-4H-l-benzopiranas
[1013] Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXXVII Tarpini, produktą, vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopirano ir vykdant reakciją 4 valandas aplinkos temperatūroje. Reakcija sustabdyta, aukščiau užrašytas junginys išskirtas ekstrahuojant etilo acetatu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir išgarintas vakuume, po to praplautas -etilo eteriu ir kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd.t. 161-163°C.
[1014] Pavyzdys 110 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifeni])- l- piperazinil/- propilkarba-moii} - 2-( 4- metoksifenil)- 3- metil- 4- okso- 4H- l- benzopiranas
[1015] Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant 8- karboksi-2-( 4- metoksifenil)- 3- metil- 4- okso- 4H- l- benzopiraną ( EP 108986), vietoj 8- karboksi- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano. Reakcija vykdyta 3 1/ 2 valandos aplinkos temperatūroje. Produktas išvalytas chromatografiškai per sil- ikageli, išplaunant chloroformu: metanoliu ( 49:1), po to kristalizuotas iš acetonitrilo. Lyd. t. 158- 161°C.
[1016] Pavyzdys 111
[1017] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1- piperazinii/- prcpilkarba-moil} - 2-( 4- fluorfenil)- 3- metil- 4- okso- - 4H- l- benzopiranas
[1018] Šis junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant LXXXIX Tarpini produktą, vietoj 8- karboksi- 4- Qkso- 2- fenil- 4H-1- benzopirano. Produktas išvalytas chromatografiškai per silikageli, išplaunant chloroformu: metanoliu ( 100:2- 100:6) ir kristalizuotas iš 95% etanolio. Lyd. t. 166- 168°C.
[1019] Pavyzdys . 112 .
[1020] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil} - 6- metansulfonilamino-3- metil- 4- okso-2- fenil- 4H- l-benzopirano hidrochloridas
[1021] v 0, 032 ml metanosulfonilo chlorido 1 ml dimėtilformamido per 10 minučių sulašinta i maišomą prie - 20°C 0, 21 g 94 Pavyzdžio junginio ir 0, 062 ml trietilamino tirpalą 4-uose ml dimetiliormamido. Toje . pačioje temperatūrpje
[1022] maišyta 3 1/2 valandos'. Po to reakcijos mišinys išpiltas i, -vandeni, ir suspensija filtruota po spaudimu, gaunant 0,1 g aukščiau užrašyto junginio, kuris perkristalizuotas iš 80% etanolio. Lyd.t. 272-275°C.
[1023] Pavyzdys 113
[1024] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-2- (4-nitrofenil)-4-okso-4H-l-benzopiranas
[1025] Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžio būdu iš XCVIII Tarpinio produkto, vietoj 8-karboksi-6-metoksi-3/metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano. Reakcijos mišinys 1 valandą maišytas aplinkos temperatūroje, po to išpiltas i, šaltą 2% natrio karbonato tirpalą, o iškritusi kieta medžiaga surinkta filtruojant po spaudimu. Aukščiau užrašytas junginys išdžiovintas ir kristalizuotas, lyd.t. (60) 185-187°C.
[1026] Pavyzdys 114
[1027] 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-p'ropilkarba-moil} -6-dietoksifosf'oniloksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas
[1028] Aukščiau užrašytas junginys gautas 90 Pavyzdžio būdu iš LXIII Tarpinio produkto, vietoj 8-karboksi-6-metoksi-3- ' metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano, naudojant 2 ekvivalentus dietilo cianofosfato, vietoj 1,1 ekvivalento". Nufiltravus vandeni,, gautas aukščiau užrašytas junginys, kuris lydėsi prie 48-80cC (skyla) . Aukščiau užrašytas junginys gali būti 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbarnoii} -6-hid £ yksi-3-nietil-4-okso--2-fenil-4H-l-benzopirano provaistas.
[1029] Pavyzdys 115
[1030] 8-{ 3-/4- (2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-trifluormetil-4H-l-benzopirano
[1031] t.
[1032] Aukščiau užrašyto junginio nešvarus pagrindas gautas iš C Tarpino produkto, vietoj 8-karboksi~6-metoksi-3-mėtil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano. Tirpalas ekstrahuotas etilo acetatu," nuosėdos išvalytos chromato-grafiškai,- silikagelio kolonėlėje, išplaunant etilo acetatu: metanoliu (9:1). Produktas įprastais veiksmais paverstas metanosulfonatu ir perkristalizuotas iš etilo acetato. Lyd.t. 145-148°C.
[1033] Pavyzdys 116
[1034] 8-{ N-metil-3-/4- (2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano hidrochloridas
[1035] Šis junginys gautas 12 Pavyzdžiu, naudojant CI Tarpini produktą, vietoj 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilamino. Nešvari bazė valyta chromatografiškai per silikageli išplaunant chloroformu: 5 N metanoliniu amoniaku (100:1) ir iprastu būdu paversta hidrochloridu. Produktas kristalizuotas iš acetono. Lyd.t. 195-198°C.
[1036] Pavyzdys 117
[1037] 7-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-pipcrazinil/-propilkarbamoil} -2-benzoil-3-etil-benzo(b)furanas
[1038] Šis junginys gautas 86 Pavyzdžio būdu, naudojant CIII Tarpini produktą, vietoj 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirano-8-karboksilinės rūgšties. Reakcija vykdy-
[1039] ta 4 valandas aplinkos temperatūroje. Produktas kristalizuotas iš etanolio- Lyd. t. 165- 166°C.
[1040] Pavyzdys 118
[1041] 2-( 4- bifenilil)- 8-{ 3-/ 4-( 2- metokęifenil)- 1- piperazinil/- propilkarbamoil} - 3- metil- 4- okso- 4H- l- benzopiranas
[1042] Aukščiau užrašytas junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant CVI Tarpini, produktą, vietoj 4- okso- 2- fenil-4H- l- benzopirano- 8- karboksilinės rūgšties. Reakcija vykdyta 20 valandų kambario temperatūroje. Bazė išvalytas, kristalizuojant iš etanolio ( lyd. t. 164-166°C) .
[1043] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil propilkarbamoil} - 3- metil- 4- okso- 2-( 3- piridinil)- 4H- l- benzopiranas
[1044] 6, 2 g metilo 3- propionilsalicilato ir 5, 8 g nikotino-ilochlorido hidrochlorido mišinys 18 ml bevandenio
[1045] o
[1046] piridino 2 valandas maišytas ir kaitintas prie 100°C azote. Po to pridėta 16 ml trietilamino ir papildomai kaitinta 1 valandą toje pačioje temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas i, 600 ml vandens;- nuosėdos surinktos po spaudimu ir plautos vandeniu, gaunant 5, 4 g metilo, 2-hiaroksi- 3-( 2- nikotinoil) propionilbenzo-- to, kuris be valymo naudotas kitoje pakopoje.
[1047] 3, 4 g šio tarpinio produkto ištirpinta 15 ml acto rūgšties ir 1 ml 37% druskos rūgšties mišinyje \ r 1, 5 valandos kaitinta prie 100cC. Mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, išpiltas i, 150 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Organinė fazė plauta 5% vandeniniu natrio hidrokarbonatu, po to vandeniu,
[1048] išdžiovinta natrio sulfatu ir išgarinta vakuume, gaunant 1, 3 g nešvaraus metilo 3- metil- 4- okso- 2-( 3-piridil)- 4H- l- benzopirano- 8- karboksilato.
[1049] 1 g aukščiau gauto esterio ištirpintas 9 ml metanolio ir 15 ml 1, 4- dioksano ir lėtai sujungtas su 1, 7 ml 10 N natrio hidroksido, išlaikant temperatūrą prie 20- 25°C. Reakcija 1- valandą vykdyta prie 50°C, po to reakcijos mišinys išpiltas i, 150 ml vandens ir ekstrahuotas «tilo acetatu. Vandeninis sluoksnis parūgštintas 1 N druskos rūgštimi *-
[1050] Nuosėdos surinktos po spaudimu, gaunant 0, 6 g 3- metil-4- okso- 2-( 3- piridil}- 4H- l- benzopirano- 8- karboksilinės rūgšties, kuri naudota kitoje pakopoje be valymo. Aukščiau užrašytas junginys gautas 86 Pavyzdžiu, naudojant aukščiau užrašytą Tarpini, produktą, vietoj 4-okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiran- 8- karboksilinės rūgšties ir reakciją vykdant 2 valandas kambario temperatūroje. Bazė išvalyta chromatografiškai per silikagelį, išplaunant chloroformo- metanolio mišiniu ( 98:2), po to kristalizuota iš acetono, gaunant 0, 15 g. ( lyd. t. 134, 5-137°C) .
[1051] Pavyzdys 120
[1052] 8-{ 3-/ 4- ( 2- acetoksifenil)- l- piperazinil/- propilkarbamoil)- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas 1 g 59 Pavyzdžio junginio ir 0, 32 g 4- dimetilaminopiridino ištirpinta 10 ml dichlormetano ir lėtai sujungta su 0, 15 ml acetilo chlorido, išlaikant temperatūrą 8- 10°C ribose.
[1053] Reakcija 2 valandas vykdyta kambario temperatūroje, po to reakcijos mišinys išpiltas i 70 ml vandens ir ekstrahuotas dichlormetanu. Organinis sluoksnis plautas 5% vandeniniu natrio hid' rokarbonatu, po to vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir išgarintas vakuume.
[1054] Nešvaru, bazė išvalyta chromatografiškai per silikageli,, išplaunant etilo acetato- metanolio mišiniu ( 9:1), po to kristalizuota, iš etanolio, gaunant 0, 74 g aukščiau užrašyto junginio ( lyd. t. 120- 123°C) -
[1055] Pavyzdys 121
[1056] 3- metil- 8-{ 3-/ 4-( 2- metilaminokarboniloksifenil)- 1- piperazinil/- propilkarbamoil} - 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[1057] 3 g . 59 Pavyzdžio junginio ir 1, 8 ml metilizocianato
[1058] ištirpinta 30 ml sauso N, N- dimetilformamido ir 24 valandas maišyta kambario temperatūroje. Mišinys praskiestas vandeniu, 2 valandas maišytas ir po to filtruotas po spaudimu. Nešvarus produktas išvalytas chromatograf iškai per silikageli,, išplaunant chloroformu: 5 N amoniaku metanolyje ( 100:3).
[1059] Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš etanolio, lyd. t. 132- 135eC.
[1060] Pa. vyzdys 122
[1061] 6- acetoksi- 8-{ . 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1- pip^ razinil/ propilkarbamoil} - 3- meti' l- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopiranas
[1062] Į maišomą prie 0°C 1 g 91 Pavyzdžio junginio ir 0, 32 ml trietilamino 36 ml chloroformo t' irpalą per - 5 minutes sulašinta 0, 17 ml acetilo chlorido. Reakcijos mišinys dvi valandas maišytas toje pačioje temperatūroje, praskiestas dichlormetanu ir vandeniu; organinis ■ sluoksnis atskirtas, plautas vandeniu, išdžiovintas
[1063] natrio sulfatu ir sausai išgarintas vekuume. Nuosėdos kristalizuotos iš acetonitrilo, gaunant 0, 8 g aukščiau užrašyto. junginio, kuris lydėsi prie 148- 149°C.
[1064] 5 Pavyzdys 123
[1065] ( R. S.)- 2, 3- dihidro- 4- hidroksi- 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)-lpiperazinil/ propilkarbamoil} - 4H- l- benzopirano metansulfonatas
[1066] 10 Aukščiau. užrašytas junginys gautas 17 Pavyzdžio būdu iš 87 Pavyzdžio junginio, vietoj 1 Pavyzdžio junginio. Reakcijos mišinys praskiestas vandeniu ir 15 minučių maišytas; po to ekstrahuotas etilo acetatu. Įprastais 15 ■ veiksmais gautas nešvarus produktas, kuris išvalytas chromatografiškai per silikageli,. išplaunant dichlorometanu: metanoliu ( 95:5). Surinktos frakcijos išgarintos vakuume, gaunant švarią bazę, kuri paversta metansulfonatu ir kristalizuota iš acetonitrilo ( lyd. t. 20 172- 175°C).
[1067] 2- ( 4- aminofenil) - 8-{ 3-/ 4- ( 2- metoksifenil) - l_- piperazinil/ 25 propilkarbamoil} - 3- metil- 4- okso- 4H- l- benzopiranas
[1068] 2, 22 g 113 Pavyzdžio junginio, 0, 56 g RenėjausrNikelio 96- e ml etanolio ir 4, 8 ml acto rūgšties hidrinta Parr
[1069] 30
[1070] Reakcijos ' mišinys 6 valandas kratytas, po to katalizatorių nufiltruotas, filtratas pašarmintas 3 N natrio hidroksidu ir praskiestas vandeniu. Reakcijos
[1071] mišinys 2 dienas laikytas, po to iškritęs aukščiau 35 užrašytas junginys surinktas po spaudimu, plautas vandeniu, nusiurbtas ir perkristalizuotas iš etilo
[1072] acetato, po to iš etanolio, gaunant 1, 5 g ( lyd. t. 192-194°C).
[1073] 2-( 4- acetilamino lfenil)- 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1-piperazinil/- propilkarbamoil} - 3- metil- 4H- l- benzopiranas
[1074] Aukščiau užrašytas junginys gautas 36, Pavyzdžio būdu, naudęjant jungini,, gautą 124 Pavyzdyje, vietoj 33 Pavyzdžio junginio.
[1075] Jis išvalytas ir kristalizuotas iš 95% etanolio ( lyd. t. 207- 209°C. '
[1076] Pavyzdys 126
[1077] 2-( 4- hidroksifenil)- 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil/ propilkarbamoil} - 3- metil- 4H- l- benzopirano dihidrochlorido monohidratas
[1078] Aukščiau užrašytas junginys gautas 86 Pvyzcizio būdu, naudojant CVII Tarpini, produktą, vietoj 4- okso- 2- fenil-4H- l- benzopiran- 8- karboksilinės rūgšties, reakciją vykdant • 14 valandų kambario temperatūroje ir dalyvaujant bendram tirpikliui fosforamidui.
[1079] Išskirtas • aukščiau užrašyto junginio dietilfosfonilo esteris hidroxizuotas, veikiant šarmu, po to neutralizuotas praskiesta druskos rūgštimi. Nešvarus produktas ekstrahuotas chloroformu ir organinis sluoksnis plautas vandeniu ir - išgarintas, vakuume. Druska gauta pridedant etanolinio HCl i, bazės acetono tirpalą, sausai išgarinta ir praplauta acetonu ( lyd. t. 193- 205°C).
[1080] Pavyzdys 127
[1081] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil/ propilkarbamoil} - 2- f. enil- 4, Nj, N4- triokso- 4H- l- benzopirano monohidratas.
[1082] 0, 8 g 107 Pavyzdžio ir 15 ml acto rūgšties sujungta su 0, 32 ml 30% vandenilio peroksido ir 3 valandas maišyta > prie 50°C. Po to i, . mišini, pridėta 0, 48 ml 30% vandenilio peroksido ( 3 x 0, 16 ml porcijomis, kas Valandą,"" kaitinant 2 valandas) .
[1083] Mišinys atšaldytas, išpiltas ' i, 240 ml vandens, neutralizuotas 5% vandeniniu natrro hidrokarbonatu prie pH 7 ir ekstrahuotas chloroformu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu ir išgarintas vakuume, gaunant 0, 18 g aukščiau užrašyto junginio, kuris kristalizuotas iš acetonitrilo, lyd. t. 172- 175°C.
[1084] Pavyzdys 128
[1085] 7-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil/ propilkarbamoil} - 2- fenilbenzo/ b/ furanas
[1086] Aukščiau užrašytas junginys gautas 86 Pavyzdžio būdu, naudojant 2- fenilbenžo/ b/ furan- 7- karboksilinę rūgšti, ( EP 306, 226 ( 1989), vietoj 4- okso- 2- fenil- 4H- l-benzopiran- 8- karboksilinės rūgšties ir reakciją vykdant 1, 5 valandos kambario temperatūroje.-
[1087] Jis kristalizuotas iš anglies tetrachlorido ( lyd. t. 132- 136°C) .
[1088] 8-{ 3-/ 4-( 2- mėtoksifenil)- 1- piperazinil/ propil- N- metil-sulfamoil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonatas
[1089] 2, 29 g VIII Tarpinio produkto maišant, prie 0°C, porcijomis sudėta i, 1, 5 g CI Tarpinio produkto ir 0, 95 trietilamin' o 30- yje ml chloroformo tirpalą.
[1090] Reakcijos ' mišinys 2 valandas papildomai maišytas kambario temperatūroje, praskiestas dichlormetanu, vandeniu ir 0, 5 N natrio hidroksidu. Organinis sluoksnis plautas vandeniu, išdžiovintas natrio sulfatu ir sausai išgarintas vakuume.
[1091] Nuosėdos išvalytos chromatograf iškai per silikageli,, išplaunant etilo acetatu - metanoliu ( 96:4). Surnktos frakcijos išgarintos vakuume, gaunant švarų aukščiau užrašytą jungini, pagrindu. Šis iprastu būdu paverstas metanosulfonato druska, kuri kristalizuota iš etilo acetato, gaunant 2, 75 g, lyd. t. 135- 141°C ( dec).
[1092] Pavyzdys 130
[1093] 8-{ 3-/ 4-( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil/ butil- N- metil-sulfamoil} - 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metansulfonatas
[1094] Aukščiau užrašytas junginys gautas 129 Pavyzdžio būdu, naudojant CVIII Tarpini, produktą, vietoj CI Tarpinio produkto.
[1095] Aukščiau užrašytas junginys kristalizuotas iš acetonitrilo ( lyd. t. 173- 175°C) .
[1096] Sprague Davley žiurkių patinai /Crl: CD' BR) 200-300 g svorio,Albino Swiss pelių patelės /Crl: CD-^1 (ICR) BR/ 20-30 g svorio, Beagle šunų patinai (10-12 kg svorio), gauti -atitinkamai iš Charles River, Italy ir Nossan (Correzzna, Milan, Italy). Gyvūnai galjjo laisvai naudotis maistu ir vandeniu, ir eksperimentų dienomis prievarta laikyti šviesos-tamsos cikle prie 22~24°C.
[1097] Susintetinti .junginiai šveicariškoms pelėms skirti intraperitoniškai ir per burną, po to nustatytas ū;rtus tų junginių toksiškumas. Keturios logaritminės nustatytų junginių dozės ištirpintos ar suspenduotos 0,5% metiloceliuliozėje ir 10 ml/kg tūriu skirtos keturių pelių / dozė grupėms. Mirtingumas nustatytas po 7 dienų. Analizės duomenys: LD5-0 dydžiai ir jų patikimumo ribos apskaičiuotos Weil ^Biometrics, S, 249, 1952). metodu,.
[1098] Žiurkių galvos smegenų žievės smegenys homogenizuoti 50-yje.tūrių originalaus šlapio svorio lediniame 50 m M Tris-HCl buferyje, pH 7,4. Homogenatai 10 minučių centrifuguoti prie 48.000 x g, ir žirneliai du kartus suspenduoti tame pačiame kiekyje ledinio buferio, centrifuguoti ir dar du kartus suspenduoti. Gauti žirneliai du .kartus suspenduoti tame pačiame buferio tūryje ir išlaikyti termostate tose sąlygose, kurios nurodytos lentelėje žemiau.
[1099] Pirminiai receptorių ryšių tyrimai, o taip pat eksperimentiniai duomenys su šunimis, aprašyti žemiau, nustato išradimo junginius, oų -blok'uotojais, t.y esančiais plačiai naudojamų priešhipertoniniais ir anti -BPH agentais medžiagų klasėje. Žiūrėti, pvz. Frishman, W.H. et al., Medical Clinics of N.America, T2, 421, 1988 ir čia cituotus nurodymus.
[1100] Žiurkių hippocampi homogenizuoti 50 tūrių originaliam'e šlapio svorio lediniame 50 nM Tris-HCl buferyje, pH 7,4. Homogenatai 10 minučių centrifuguoti prie 48.000 x g, ir žirneliai du kartus suspenduoti tokiame pačiame ledinio buferio tūryje, 10 minučių išlaikyti termostate prie 37°C, centrifuguoti ir dar du kartus suspenduoti. Gauti* žirneliai du kartus suspenduoti tokiame pačiame buferio tūryje ir išlaikyti termostate žemiau aprašytose lentelėje sąlygose. Šie receptorių ryšių tyrimai naudingi nustatant siūlomo išradimo junginius 5HT1A receptorių ligandais. Kaip aprašyta aukščiau, junginiai, esantys 5HTLA ligandais, pasižymi anchio-litiniu ir priešdepresiniu efektyvumu gyvūnams ir žmonėms (Hamon, M. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 600, 114, 1990; Traber J. et al., T.I.P.S., 8, 437, 1987).
[1101] Receptorių ryšių tyrimai
[1102]
[1103] Po tam tikro laiko išimta, iš termostato (žiūrėti lentelę), greitai filtruota per Whatrrtan GF/B filtrus, naudojant Brandel ląstelių surinkėją. Filtrai du kartus plauti 15 ml ledinio buferio (žiūr. lentelę). Užsilikęs filtruose radioaktyvumas nustatytas skysčio švytėjimų apskaičiavimu. Nespecifinis ryšys (kuris siekė viso 10-30%) įvertintas, pridedant dideles specifinių pakaitalų
[1104] (žiūr. lentelėje) koncentracijas. Visi junginiai pradžioje buvo patikrinti 1 x 10"6 M koncentracija, o, esant žymiam pakeitimo aktyvumui, sudaryta pilna konkurencinė kreivė (iki 10"11 M koncentracijos) . Visi pavyzdžiai tris kartus pakartoti.
[1105] Konkurencinės kreivės visą laiką analizuotos (IC50dydžių įvertinimui) logine lygtimi, pritaikyta nelini j..inei kreivei /De Lean et al. (Am. J. Physiol., 235, E97, 1978) būdu taikant ALLFIT programą (viešai žinomą iš Nacionalinių Sveikatos Institutų (N.I.H.) Bethesda, Maryland, JAV), užrašyta IBM PK.
[1106] Visa žiurkiu pūslė pašalinta ir iš karto patalpinta į pašildytą iki 37°C Krebs tirpalą. Nuo pūslės kupolo . nupjauti detruzinio raumens rėžiai ( 20- 30 mm ilgio* 1- 2 mm pločio) . Kiekvienas rėžis patalpintas į 10 ml organo vonią ir prijungtas, esant pastoviam 1 g apkrovimui, prie izometrinio įtempimo matuoklio ( DY- 1 Basile, Comerio, Varese, Italija). Susitraukimai registruoti Basile 7070 poligrafu. 60 minučių balansuota, po to rėžiai paveikti 80 mM KC1 { galutinė koncentracija). Tai sukėlė greitus fazinius' susitraukimus, po to sulėtėjimą ir nepertraukiamą sustiprėjimą. Kai sustiprėjęs susitraukimas tapo stabiliu, rėžiai plauti ir po' 30 minučių sukeltas naujas susitraukimas. Po dviejų ar daugiau užregistruotų atgaminamų reagavimų, i, vonią sudėta viena tiriamų vaistų koncentracija, po 30 minučių sukeltas naujas susitraukimas. Kiekvieno tiriamo vaisto koncentracija buvo nustatyta eksperimentinėmis grupėmis, kurias sudarė mažiausiai du preparatai, paimti iš skirtingų gyvūnų. Antogonisto sukeltų susitraukimų slopinimo ICbC dydžiai įvertinti linijine regresijos analize*.
[1107] Poveikiai šunų šlaplės susitraukimams ir kraujospūdžiui
[1108] Eksperimentai atlikti Imagawa et al. būdu { J. Pharmacol. Methods, 22, 103- 111, 1989) su esminiais pakeitimai- s: Adult patinai skalikai, sveriantys 8- 10 kg, anestezuoti natrio pentobarbitaliu ( 30 mg ( kg i. v. ir 2 mg / kg/ h i. v.), intubuoti ir nevalingai ventiliuoti kambario oru. Sisteminis kraujospūdis ( BP) reguliuotas, įvedant PE kateterį; į aortinę. arką per bendrą dešinę karotidinę arteriją.
[1109] Anestetikas įpiltas, įvedant į papildomą kairios šlaunies veną adatą. Noradrenalino ( NA) injekciją į
[1110] arteriją padaryta, įvedant PE kateteri, i, žemutinę pilvo aortos dali, per dešinę išorinę klubinę arteriją. Šios procedūros dėka NA selektyviai pasiskirstė žemutiniame šlapimo ^trakte. Šlapimo pūslė ir artimiausia, šlaplė paveikta per vidurinį pilvo sienos dalies išpjovimą. Įvesti du ureteriai, neleidžiant pūslei prisipildyti šlapimo ir šlapimas pašalintas. Šlapimo kanalo spaudimas ' nustatytas, įvedant i, pūslę Mikro-tipo kateterį (6F) per išorinę šlapimo' kanafo landą ir išimant, kai slėgio daviklis patalpintas prostatinėje šlaplėjeV Oždėtas tarp pūslės kaklelio ir šlaplės tvarstis apsaugo nuo pastarojo reakcijos ir leidžia išvengti bet kokios tarpusavio sąveikos su pūsle. Kateteris apsaugotas, uždedant apie Mikro-tipo kateterį prie išorinės šlaplės landos kitą tvarstį. Po stabilizavimo periodo sekė chirurginė procedūra '{30 min.), kurioje arterinis ir prostatinxs šlaplės spaudimas nepertraukiamai buvo kontroliuojami, kaip baziniai dydžiai, NA skirtas su 10 min. tarpais. 'NA dozė pasirinkta tokia, kuri sukeltu mažiausiai 100% slėgio padidėjimą šlaplėje. Tiriami junginiai skirti . didinant i.v būdu ,su 15-20 minučių tarpais tarp skyrimų. NA i.a. injekcijos pakartotos apytiksliai po kiekvieno tiriamo junginio skyrimo.
[1111] Dozės reakcijos kreivės sudarytos, įvertinant procenti-nį tiriamų junginių šlapimo slėgio (sukelto NA) didė-jimo slopinimą, ir procentinį kraujospūdžio kritimą. Diastolinio kraujospūdžio ED25 (dozė, sukelianti 25% sumažėjimą) ir ID50 (dozė, sukelianti 50% NA - sukelto šlaplės spaudimo slopinimą) įvertintos linijinės regresijos analizės būdu.
[1112] Gauti Pavyzdžiuose junginiai tirti aukščiau aprašytais būdais, o rezultatai pateikti lentelėse žemiau, kartu su palyginimo rezultatais naudotiems standartams. Junginiai, ' kurių receptoriais giminingumas dydžiai) žemesnis, negu apie 500 nM, bendrai laikomi, turintys gerą giminingumą. Pirmoje eilėje yra tie junginiai, kurių IC50 dydis mažesnis, negu 100 nM.
[1113] Poveikiai šunų šlaplės susitraukimams ir kraujospūdžiui
[1114]
[1115] Šlaplės aktyvi dozė, 50% slopinant noradrenalino sukeltą šlaplės susitraukimą
[1116] DBP? aktyvi dozė, 25% mažinant diastolinį
[1117] kraujospūdį
[1118] DBP/ šlaplė aktyvių dozių santykis ( selektyvumo indeksas)
[1119] * neselektyvus: realus poveikis ir šlaplės ir DBP.
[1120] Sekantys kiekiai yra nuorodos efektyvioms per burną, parenteralinėms ar intraveninėms dozių riboms, išreikštoms mg/ kg • kūno svorio dienai . ' sekančiais atvejais: ( a) Obstruktyvūs žemutinio šlapimo trakto sutrikimai:
[1121]
[1122] dezintegruojantį agentą, kaip algininė rūgštis, Primogel, grūdų, krakmolas ir panašiai; tepalą kaip magnio stearatas ar Sterotex; slidžią medžiagą, kaip koloidinis silicio dioksidas; saldinantį agentą, kaip sacharozė ar sacharinas, arba aromatizuojanti, agentą, kaip pipirmėtė, metilo salicilatas, ar apelsino aromatas. Kai dozės, vienetu yra kapsule, d, ją gali įeiti, kartu su aukščiau nurodytomis medžiagomis, skystas nešėjas, riebus aliejus. Kitos dozinių vienetų formos gali turėti kitas įvairias medžiagas, kurios keičia dozės vieneto fizinę formą, pavyzdžiui, apdangalai. Taigi, tabletės ar žirneliai gali būti padengti cukrumi, šelaku ar kitais dalyvaujančiais padengiančiais agentais. Kartu su aktyviais junginiais
[1123] saldinančiu agentu sirupas gali" turėti sacharozę ir kai kuriuose konservatorius, dažus, spalvinančius , ir kvapnius. Ruošiant šias įvairias kompozicijas, medžiagoą turi būti švarios ir naudojamos netoksiniais kiekiais.
[1124] Parenteraliniam terapiniam skyrimui aktyvūs išradimo j-unginiai gali būti tirpale ar suspensijoje. Šie preparatai turi turėti mažiausiai 0,1% aktyvaus junginio, bet gali svyruoti tarp 0,5 ir apie 30% jų svorio. Ifktyvaus junginio kiekis tokiose kompozicijose yra toks, kad galima būtu gauti tinkamą dozę. Tinkamos šio išradimo kompozicijos ir preparatai yra paruošti taip, kad parenteralinės dozės vienetas turėtų 0,2-100 miligramų aktyvaus junginio. Tirpalai ir suspensijos gali turėti sekančius komponentus: sterilų skiedikli,, kaip vanduo injekcijoms, fiziologini, skiedini,, nustat-ytus aliejus, polietileno glikolius, gliceriną, propi-leno glikolius ar kitus sintetinius tirpiklius; antibakterinius agentus, kaip benzilo alkoholis ar metilo paraaminobenzoinė rūgštis; antioksidantus, kaip askorbininė rūgštis ar natrio bisullitas; clielatinius agentus, kaip etilenodiaminotetracto rūgštis; buferius, pvz. acetatus; citratus ar fosfatus ir tonizavimo reguliavimo agentus, kaip natrio chloridą ar dekstrozę. Parentalinės daugkartinės dozės buteliukai gali būti iš stiklo ar plastinių medžiagų.
1. Junginys> kurio bendra formulė I
2, Junginys, pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame- - - - atitinka dvigubą jungti,,X • atitinka deguonies atomą,VI atitinka karbonilo grupę,R2 atitinka fenilo grupę,R3 atitinka metilo grupę,R6 atitinka vandenilio atomą, o R7 atitinka vandenilio atomą..3. Junginys, pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantis tuo, kad Y atitinka vieną iš Y2, Y3, Y37, Y40 ar Y41 grupių.4. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad Z atitinka trimetileno ar tetrametileno grupę.5. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad B atitinka vieną iš Bj ar B3 grupių.6. Junginys, pagal' bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad B atitinka 4-(2-metoksifenil)-1-piperazinii grupę.7. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad Y, Z ir B kartu atitinka 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoilo grupę.8. Bet kuris iš sekančių junginių:8-{ 2-/4(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metilfenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-etoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksopropil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4-(2-metoksifeni1)-1-piperazinil/- etoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4Pl-l-benzopiranas, 8—{ 3-/4-(2-chlorfenil)-l-piperazinil/- propokaikarbonil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-benzopiranaa, 8-/3- (4-fenil-'l-pipera2inil) -propoksikarbonil/-3-inetil-4-okao-2-fenil-4H-l-benzopiranas/ * 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-pip«razinil/- propoksikarbonįl} -3-metil-4-oksor2- fenil-4H-l-benzopiranas,
- - - - atitinka dvigubą jungti,,X • atitinka deguonies atomą,VI atitinka karbonilo grupę,R2 atitinka fenilo grupę,R3 atitinka metilo grupę,R6 atitinka vandenilio atomą, o R7 atitinka vandenilio atomą..3. Junginys, pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantis tuo, kad Y atitinka vieną iš Y2, Y3, Y37, Y40 ar Y41 grupių.4. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad Z atitinka trimetileno ar tetrametileno grupę.5. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad B atitinka vieną iš Bj ar B3 grupių.6. Junginys, pagal' bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad B atitinka 4-(2-metoksifenil)-1-piperazinii grupę.7. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad Y, Z ir B kartu atitinka 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoilo grupę.8. Bet kuris iš sekančių junginių:8-{ 2-/4(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metilfenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-etoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksopropil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4-(2-metoksifeni1)-1-piperazinil/- etoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4Pl-l-benzopiranas, 8—{ 3-/4-(2-chlorfenil)-l-piperazinil/- propokaikarbonil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-benzopiranaa, 8-/3- (4-fenil-'l-pipera2inil) -propoksikarbonil/-3-inetil-4-okao-2-fenil-4H-l-benzopiranas/ * 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-pip«razinil/- propoksikarbonįl} -3-metil-4-oksor2- fenil-4H-l-benzopiranas,VI atitinka karbonilo grupę,3. Junginys, pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantis tuo, kad Y atitinka vieną iš Y2, Y3, Y37, Y40 ar Y41 grupių.4. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad Z atitinka trimetileno ar tetrametileno grupę.5. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad B atitinka vieną iš Bj ar B3 grupių.6. Junginys, pagal' bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad B atitinka 4-(2-metoksifenil)-1-piperazinii grupę.7. Junginys, pagal bet kurį iš prieš tai esančių punktų, besiskiriantis tuo, kad Y, Z ir B kartu atitinka 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoilo grupę.8. Bet kuris iš sekančių junginių:8-{ 2-/4(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metilfenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-etoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksopropil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4-(2-metoksifeni1)-1-piperazinil/- etoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4Pl-l-benzopiranas, 8—{ 3-/4-(2-chlorfenil)-l-piperazinil/- propokaikarbonil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-benzopiranaa, 8-/3- (4-fenil-'l-pipera2inil) -propoksikarbonil/-3-inetil-4-okao-2-fenil-4H-l-benzopiranas/ * 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-pip«razinil/- propoksikarbonįl} -3-metil-4-oksor2- fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metilfenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-etoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksoetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksopropil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4-(2-metoksifeni1)-1-piperazinil/- etoksikarbonil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4Pl-l-benzopiranas, 8—{ 3-/4-(2-chlorfenil)-l-piperazinil/- propokaikarbonil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-benzopiranaa, 8-/3- (4-fenil-'l-pipera2inil) -propoksikarbonil/-3-inetil-4-okao-2-fenil-4H-l-benzopiranas/ * 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-pip«razinil/- propoksikarbonįl} -3-metil-4-oksor2- fenil-4H-l-benzopiranas,8-( 3-/4- (2-metoksifenil) -l,-i>iperaziiiil/-2-metil-2-propoksikarbonil) -3-metil-4-okao-2-fenll-4H-l-benzopiranaa,
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4~okso-2-fenil-4H-l-' beuzopiranas, 1M 2-/4-(2-metoksifenil) -l-piperazinil/-etilkarbamoil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 37/2-{2-metok3ifenokai)-etįlainiiio/-propilkarbamoil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,• 8-/3-(4-fenil-l-piperazinil)-propilkarbamoil/-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ N-metil-2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- otilkarbamoil} -3-metil~4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ l-hidroksi-2/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranaa# 8-1 l-hidroksi-2/4-(2-metilfenil) -l-?piperazinil/-etil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ l-hidroksi-2-/4-(2-etoksifenil)-1-piperazinil/- etil} -3-metil-4-okso-2- fenil-4H-l-benzopiranas, 8-( l-hidroksi-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranasf 8-{ l-hidroksi-4-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- butil} -3-metil-4-okso-2- fenil-4H-l-benzopirajias, 8-{ l-etoksi-2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ N-metil-2-/4- (2-metok.sifen.il)-1-piperazinil/- etilaminometil} -3-metii-4-okso-2-fen.il-4H-1-benzopiranas,8-{ N-acetil-2-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilaminometil} -3-metil-4-okso-2-fanil-4H-l-benzopiranas, 8-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinilacetamidometil/-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ N-metil-N-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- acetamidometil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksimetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/2-(2-etoksifenoksi)-etilamino/-etoksimetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, hidrochloridas 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etiltiometil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4Il-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilsulfinilmetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilsulfonilmetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-'piperazinil/-propilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopixanas, 8-{ N-metil-3-/4- (2-metoksifenil) -1-piperazinil/- . propilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,- 8-{ N-acetil-3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilamino} -3-metil-4-okso~2-fenil-4H-l-benzopirąnas, 8 —{'3— (4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propionamido} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilureido} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-piperazinil/-etoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
• 8-/3-(4-fenil-l-piperazinil)-propilkarbamoil/-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ N-metil-2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- otilkarbamoil} -3-metil~4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ l-hidroksi-2/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranaa# 8-1 l-hidroksi-2/4-(2-metilfenil) -l-?piperazinil/-etil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ l-hidroksi-2-/4-(2-etoksifenil)-1-piperazinil/- etil} -3-metil-4-okso-2- fenil-4H-l-benzopiranas, 8-( l-hidroksi-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranasf 8-{ l-hidroksi-4-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- butil} -3-metil-4-okso-2- fenil-4H-l-benzopirajias, 8-{ l-etoksi-2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ N-metil-2-/4- (2-metok.sifen.il)-1-piperazinil/- etilaminometil} -3-metii-4-okso-2-fen.il-4H-1-benzopiranas,8-{ N-acetil-2-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilaminometil} -3-metil-4-okso-2-fanil-4H-l-benzopiranas, 8-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinilacetamidometil/-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ N-metil-N-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- acetamidometil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksimetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/2-(2-etoksifenoksi)-etilamino/-etoksimetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, hidrochloridas 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etiltiometil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4Il-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilsulfinilmetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilsulfonilmetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-'piperazinil/-propilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopixanas, 8-{ N-metil-3-/4- (2-metoksifenil) -1-piperazinil/- . propilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,- 8-{ N-acetil-3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilamino} -3-metil-4-okso~2-fenil-4H-l-benzopirąnas, 8 —{'3— (4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propionamido} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilureido} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-piperazinil/-etoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ N-acetil-2-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilaminometil} -3-metil-4-okso-2-fanil-4H-l-benzopiranas, 8-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinilacetamidometil/-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ N-metil-N-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- acetamidometil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksimetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/2-(2-etoksifenoksi)-etilamino/-etoksimetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, hidrochloridas 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etiltiometil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4Il-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilsulfinilmetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilsulfonilmetil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-'piperazinil/-propilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopixanas, 8-{ N-metil-3-/4- (2-metoksifenil) -1-piperazinil/- . propilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,- 8-{ N-acetil-3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilamino} -3-metil-4-okso~2-fenil-4H-l-benzopirąnas, 8 —{'3— (4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propionamido} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilureido} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-piperazinil/-etoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,- 8-{ N-acetil-3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilamino} -3-metil-4-okso~2-fenil-4H-l-benzopirąnas, 8 —{'3— (4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-propionamido} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etilureido} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-piperazinil/-etoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 3-/4-.(2-irietoksifenil)-l-piperazinil/-propoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butoksi} -3r metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 5-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-pentiloksi} -3-metil-4-oJcso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-okso-l-piperazinil/- propoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/2-(2, 6-dimetoksifenoksi)-etilamino/-etoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l~benzopiranas, 8-{ 2-hidxoksi-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propoksi} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,' 8-{ 3-/4-(2-metoksifehil)-l-piperazinil/-propiltio} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilsulfo-nil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,■ 8-{ 2-/4-(2-metoksifėnil)-l-piperazinil/-etilsulfamoil} - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ N-metil-2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilsulfamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ N-k?rbamoil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilamino} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-oksobutil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas 8-{ 3-/2-(1,4-benzodioksanil)metilamino/propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-/3-(4-fenil-l-piperadinil)-propilkarbamoil/-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-benzopiranas, 8-/3-(4, 4-difenil-l-piperadinil)-propilkarbamoil/-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
8-{ 3-/4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopir £ .nas, 8-{ 3-/4- (2-okso-l-benzimidazolinil) -lj-piperadinil/-propilkarbamoil) -3-metil—4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-pirimidinil)-l-piperązinil/-propilkarba-ffloil} -3-ęetil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, * 8-{ 3-/4-(2-hIdroksifen$L)-l-piperazinil/-propilkarba-. moil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranąsr 8H( 4-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil)-butilkarba-moil} -3-metil-4-oks6-2-fenil-4fl-l-benzapiranasf 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propil-sulfamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas# 8-{ 3^/N-metil-2- (2-metoksifenoksi) -etilamino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4ti-l-benzopiranas, 8-{ N-metil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-pipe^azinil)-propionamido}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-pipėrazinil/-propilkarbamoil} -3-fenil-4-okso-4H-l'-benzopiranas, 8-{ 3-/(3,4-dihidro-i-okso-2H-naftil)-metilamino/-propilkarbamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksikarbonil-metil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-ben2opiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- butilsulfamoil) -3-metil-4-okso-fenil-4H-rl-benzopiranasr 8-{ N- (2-tetrahidropiraniloksi) -3-/4-metoksifenil) -1-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butiramido} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, E-8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksiimino-metil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ N-hįdroksi-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperaziniiy-propilkarhamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopi-... r anas,E-8-2-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilkarbamoil} -etenil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilsulfinil) - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, .
. moil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranąsr 8H( 4-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil)-butilkarba-moil} -3-metil-4-oks6-2-fenil-4fl-l-benzapiranasf 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propil-sulfamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas# 8-{ 3^/N-metil-2- (2-metoksifenoksi) -etilamino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4ti-l-benzopiranas, 8-{ N-metil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-pipe^azinil)-propionamido}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-pipėrazinil/-propilkarbamoil} -3-fenil-4-okso-4H-l'-benzopiranas, 8-{ 3-/(3,4-dihidro-i-okso-2H-naftil)-metilamino/-propilkarbamoil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksikarbonil-metil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-ben2opiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- butilsulfamoil) -3-metil-4-okso-fenil-4H-rl-benzopiranasr 8-{ N- (2-tetrahidropiraniloksi) -3-/4-metoksifenil) -1-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butiramido} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, E-8-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-etoksiimino-metil) -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ N-hįdroksi-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperaziniiy-propilkarhamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopi-... r anas,E-8-2-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilkarbamoil} -etenil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilsulfinil) - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, .E-8-2-{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etilkarbamoil} -etenil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilsulfinil) - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, .8-{ 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilsulfinil) - 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, .8-{ 3-/3-(2-metoksifenoksi)-propilamino/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
8-{ 3-/2-(2-metiltiofeno^ksi)-etilamino/- propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
8-{ 3-/2-(2, 6-dimetoksifenoksi)-et-ilamino/-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, (E)-^8H 4-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-l-butenil} - 3-meti1-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, (E)—8 —2—{ 2-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- etoksikarbonil} -ėtenil 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas. 8-{ 2-/4-(2-metoksįfenil)-l-piperazinil/-etilkarbamoil-metil}-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ N-aceti1-3-/4- (2-metoksifenil)-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
. 8-{ 2-/4-(2-metoksįfenil)-l-piperazinil/-etilkarbamoil-metil}-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ N-aceti1-3-/4- (2-metoksifenil)-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 2-/4- (2-metoksifenil) -l-piperazinil/-etilsulfor.il-amino} -3-metil-4-okso-2-feni1-4H-1-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propiltiokarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 4-/4(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-butilsulfonil}-3-meti1-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-hidroksimetil-4-okso-2-fenil-4K-l-benzopiranas,
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil}-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -4-okso-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil/-propilkarbamoil} -6-bromo-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -6-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-.V s benzopiranas,8-{ 3-/4-(^-metoksife^il)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -6-hidroksi-3-roetil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil}-3,6-dimetil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- * propilkarbamoil}-3-metil-6-nitro-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbairtoil} -6-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil}-6-acetamido-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -6-etilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -6-dimetilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -7-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-(4-trifluormetilfenil)-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4-okso-4H-* 1-benzopiranas,8.-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-(4-fenoksifenil)-4H-1-benzopiranas,
8-{ 3-/4-(^-metoksife^il)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -6-hidroksi-3-roetil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil}-3,6-dimetil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- * propilkarbamoil}-3-metil-6-nitro-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbairtoil} -6-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil}-6-acetamido-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -6-etilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-1-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -6-dimetilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -7-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-(4-trifluormetilfenil)-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4-okso-4H-* 1-benzopiranas,8.-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-(4-fenoksifenil)-4H-1-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -2,3-dimetil-4-okso-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -2- (t-butil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopirąnas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -2-cikloheksil-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas,
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -2-(2-iįuril)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas,
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-tienil-4H-l-benzopiranas,
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -4-okso-2-fenil-4H-l-benzotiopiranas, (E)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-(2-stiril)-4H-1-. benzopiranas,.
. benzopiranas,.8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil) -3-metil-2-(4-metilfenil)-4-okso-4H-l-benzopiranas,
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -2-(4-metok3ifenil)-3-metil-4-okso-4H-1-benzopiranas,
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -2- (4—f luorfenil) -3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas,
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoilr -6-metanosulfonilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,
8-{ 3-/4- (2-metoksifenil) -1-pipe.razinil/- propilkarbamoil} -3-metil-2-(4-nitrofenil)-4-okso-4H-l-benzopiranas, 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -6-dietoksifosfoniloksi-3-metil-4-okso-■ 2-fenil-4H-l-benzopiranas,8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso~2-tr.if luorometil-4H-l-benzopiranas,8-{ N-metil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-' propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,7-{ 3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil}-2-benzoil-3-etil-benzo/b/furanas; 2-(4-bifenilil)-8-{ 3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-(3-piridi1)-4H-1-benzopiranas8-{ 3-/4-(2-acetoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-feni1-4H-1-benzopiranas 3-metil-8-{ 3-/4- (2-metilaminokarboniloksifenil) -1-piperazinil/-propilkarbanoil} -4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas 6-acetoksi-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (R,S)-2,3-dihidro-4-hidroksi-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -4H-l-benzopirano metanosulfonatas 2-(4-aminofenil)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas 2-(4-acetilaminofenil)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4H-l-benzopiranas 2-(4-hidroksifenil)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil}-3-metil-4H-l-benzo"pirano dihidrochlorido monohidratas 8-{ 3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil} -2-fenil-4,Nj,N4-triokso-4H-l-benzopirano monohidratas.
8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil} -3-metil-4-okso~2-tr.if luorometil-4H-l-benzopiranas,8-{ N-metil-3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-' propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas,7-{ 3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/- propilkarbamoil}-2-benzoil-3-etil-benzo/b/furanas; 2-(4-bifenilil)-8-{ 3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil-propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas 8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-(3-piridi1)-4H-1-benzopiranas8-{ 3-/4-(2-acetoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-feni1-4H-1-benzopiranas 3-metil-8-{ 3-/4- (2-metilaminokarboniloksifenil) -1-piperazinil/-propilkarbanoil} -4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas 6-acetoksi-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranas (R,S)-2,3-dihidro-4-hidroksi-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/propilkarbamoil} -4H-l-benzopirano metanosulfonatas 2-(4-aminofenil)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil} -3-metil-4-okso-4H-l-benzopiranas 2-(4-acetilaminofenil)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/-propilkarbamoil} -3-metil-4H-l-benzopiranas 2-(4-hidroksifenil)-8-{ 3-/4-(2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil}-3-metil-4H-l-benzo"pirano dihidrochlorido monohidratas 8-{ 3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil} -2-fenil-4,Nj,N4-triokso-4H-l-benzopirano monohidratas.-3-metil-4H-l-benzo"pirano dihidrochlorido monohidratas 8-{ 3-/4- (2-metoksifenil)-1-piperazinil/ propilkarbamoil} -2-fenil-4,7- r - 3-/ 4- ( 2- metoksifenil) - 1- piperaziriil/ propilkarbamoil} - 2- fenilbenzo / b/ furanas.
8-{ 3-/ 4-( 2- metokšifenil)- 1- piperazinil/ propil- N-metilsulfamoil} - 3- metil- 4- oks. o- 2- fenil- 4H- l~ benzopirano metanosulfonątas.
8-{ 3- A4-( 2- metoksifenil)- 1- piperazinil/ butiL- N- metil-sulfamoil- 3- metil- 4- okso- 2- fenil- 4H- l- benzopirano metanosulfonatas;ar provaistas, enantiomeras, diastereoizomeras, N-oksidas ar- farmaciškai. tinkama tokio jungiriio druska.
9. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus ingrediento, sumaišyto su farmaciškai tinkamu skiedėju ar nešėju, besiskirianti tuo, kad aktyviu Ingredientu yra junginys pagal bet kuri, iš aukščiauesančių punktų, ar provaistas, enantiomeras, diastereoizomeras, N- oksidas - arba farmaciškai tinkamos tokio ,- joginio druskos.