[LT] naujas ir turintis didesnę norimo produkto išeigą 1,3-pakeistų tetrahidro-1H-ten/3,4-d/-imdazol-1(3H)-on-4-ilidenpentano rūgščių esterių gavimo būdas, kur 1,3-pakeistas tetrahidro-1H-tieno-/3,4-d/-imdazol-2,4- dionas redukuojamas, kol susidaro atitinkamas hidroksilinis junginys, kuris veikiamas fosfonio druska, kol susidaro fosfonio junginiai, kuriuos, esant stipriai bazei, veikiant 5-oksovalerijono rūgšties esteriu ir susidaro norimas produktas.
[EN]
[0001] Išradimas susijęs su nauju gavimo būdu junginių, kurie gali būti panaudoti kaip tarpiniai junginiai gaunant /+/-biotiną.
[0002] /+/-Biotinas - tai žmogaus vitaminas, vitaminas H, o taip pat yra biologiškai aktyvus junginys dermatozių gydymui ir biologiškai aktyvus pašarų priedas, kuris turi gyvulių augimą reguliuojanti, poveikį.
[0003] Žinoma, kad /+/-biotino sintezės tarpinė stadija yra 1,3-pakeisto tetrahidro-lH-tien-/3,4-d/-imidazol-2(3H)-on-4-ilidenpentano rūgšties gavimas iš 1,3-pakeisto tetrahidro-lH-tien-/3,4-d/-imidazol-2,4-diono naudojant Grinjaro arba Vitigo reakcijas. Tačiau dideliu trūkumu yra žemos išeigos: 12% Vitigo reakcijoje ir 28% Grinjaro reakcijoje.
[0004] Išradimo tikslas - padidinti norimo produkto išeigą. Šis tikslas pasiekiamas siūlomu būdu gaunant junginius, kurių formulė I
[0005]
[0006] kurioje RL yra Cį-Cg alkilas, linijinis arba šakotas, arba benzilo grupė,
[0007] pasižymintis tuo, kad 1,3-pakeisto tetrahidro-lH-tien-/3,4-d/-imidazol-2,4-dionas, kurio formulė II:
[0008]
[0009] kurioje R2, R3, R4 ir X turi aukščiau nurodytas reikšmes, ir, pagaliau, esant stipriai bazei, perveda,
[0010] veikiant 5-okso-valerijono rūgšties esteriu, kurio formulė V:
[0011] kurioje Rj_ turi aukščiau minėtas reikšmes, -20°C-60°C temperatūroje inertiniame tirpiklyje, i, norimą produktą.
[0012] (II) (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-4-hidroksi~lH-tien-(3,4-d)-imidazol-2/3H-/ono gavimas.
[0013] Į atšaldytą iki -70°C 3,52 g (10 mmolio) (3aS, 6aR/-3-benzil-1-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-4-hidroksi-lH-tien-(3,4-d)-imidazol-2,4-diono tirpalą 120 ml tolueno lėtai maišant sulašinta 10 ml 1,2 M diizobutilaliuminio hidrido tirpalo toluene; tuo metu temperatūra nepakyla aukščiau -60°C.
[0014] Baigus lašinti, maišoma 2 valandas -70°C temperatūroje ir supilama 50 ml 10% -inio vandeninio amonio chlorido tirpalo. Dalinai iškritusias baltas nuosėdas nufiltruo-ja, fazes atskiria ir vandeninį sluoksnį du kartus ekstrahuoja etilacetatu. Organinius sluoksnius sujungia, išdžiovina virš magnio sulfato ir nugarina rotoriniame garintuve.
[0015] Baltas nuosėdas sujungia su prieš tai nufiltruotu produktu. Gauna 3,49 g (98,6%) (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-4-hidroksi-lH-tien-
[0016] (3, 4-d)-imidazol-2(3H)-ono diastereoizomerinio mišinio pavidale /94:6/. Toliau pateikti spektroskopijos duomenys yra pagrindinio diastereoizomero rodikliai, l.t. 216-217°C.
[0017] IR/KS 3235, 2930, 1668, 1470, 1245, 1040, 754.
[0018] 1H-PMR d6-DMSO/: l,58(d), J=7,5 Hz, 3H/; 2,25(d), J=12,5 Hz, 1H/; 2,85 (dd), J=5 Hz, 12,5 Hz, 1H; 3,90(d), J=8,7 Hz, 1H/; 4,25 (d), J=15 Hz; 1H/; 4,55 (m), 1H; 4, 60 (d), J=15 Hz, 1H/; 5,05 (kv) , J=7,5 Hz, 1H/; 5,22 (d), J=4,5 Hz, 1H/; 6,00(d), J=4,5 Hz, 1H/; 7,2-7,50(m), 10H; MC/m/e/: 354/M+, 2/, 187 /28/, 105 /66/, 97/16/, 91 /100/, 77 /14/, 44 /19/, 36 /38/.
[0019] b) (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-4-trifenilfosfonio-lH-tien-(3,4-d)-imidazol-2/3H/-
[0020] Tirpalas 0,70 g /2 mmoliai/ (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-4-hidroksi-lH-tien-(3,4-d)-imidazol-2/3H/-ono ir 0,77 g / 2,2 mmoliai/ trifenilfosfonio-tetrafluorborato 20 ml acetonitrilo kaitintas 2 valandas virimo temperatūroje. Kontroliuota naudojant plonasluoksnę chromatografiją, kuri parodė, kad pradinio junginio neliko. Tirpiklis nugarintas su rotoriniu garintuvu ir liekana išdžiovinta.
[0021] Gauta 1,35 g /98,5%/ (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro-4-trifenilfosfonio-lH-tien-/3, 4-d/-imidazol-2/3H/-ono tetrafluorborato, lyd. temp. 116-118 °C.
[0022] IR/KS/: 2935, 1697, 1479, 1450, 1489, 1427, 1252, 1107, 1071, 1036, 996, 738, 689.
[0023] ^"H-PMR / CDCI3/ : 1,15 (dd) , J=5, O Hz, 12,5 Hz, 1H/ ; 1,55(d), J=7,5 Hz, 3H/; 1,85(d), J=12,5 Hz, 1H/; 4,28(d), J=17,5 Hz, 1H/; 4,40-4,50(m), 1H/; 4,80-4,90(n), 1H/; 4,90(d), J=17,5 Hz, 1H/; 5,05 (t), J=7,5 Hz, 1H/; 5,28(kv), J=7,5 Hz, 1H/; 7,15-7,50(m), 15H/; 7,55-7, 85(m), 10H/.
[0024] cl) (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-lH-tien-(3,4-d)-imidazol-2/3H/-on-4-ilidenpentano rūgšties metilo esterio gavimas.
[0025] Į 2,28 g /3,3 0 mmolio/ (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro-4-trifenilfosfonio-lH-tien-(3,4-d)-imidazol-2/3H/-ono tetrafluorborato tirpalą 30-yje ml tetrahidrofurano kambario temperatūroje porcijomis
[0026] prideda 0,44 g /3,8 mmolio/ šviežiai sublimuoto kalio tretbutilato. Oranžiniai raudoną reakcijos mišini, maišo kambario temperatūroje ir po to lėtai sulašina 0,53 g /3,8 mmolio/ 5-okso-valerijono rūgšties metilo esterio, praskiesto 1 ml tetrahidrofurano.
[0027] Reakcijos mišini, maišo per naktį, perkelia i, vandens ir etilo acetato mišinį ir tirpikli, nugarina rotoriniu garintuvu.
[0028] Po chromatografijos per silikageli, eliuuojant etilo acetato ir heksano mišiniu gauta 0,97 g /65%/ (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-lH-tien-(3,4-d)-imidazol-2/3H/-on-4-ilidenpentano rūgšties metilo esterio, bespalvės alyvos pavidale.
[0029] IR/plėvelė/: 2935, 1736, 1694, 1435, 1415, 1360, 1245, 1216, 1168, 756, 702.
[0030] 1H-PMR / CDCI3/: 1, 45-1, 60(m)# 2H/; 1,68 (d), J=7,5 Hz, 3H/; 1, 75-1, 88(m), 2H/; 2,08 (t), J=7,5 Hz, 2H/; 2,28 (dd) , J=3 Hz, 12,5 Hz, 1H/; 2,52(dd), J=5,5 Hz,
[0031] 12,5 Hz, 1H/; 3,6(s), 3H/; 4,02(d), J=16,0 Hz, 1H/; 4,33-4,41 (m) , 1H/; 4,65(d), J=7,5 Hz, 1H/; 4,92(d), J=16,0 Hz, 1H/; 5,38(10, J=7,5 Hz, 1H/; 5,6(t), J=7,5 Hz, 1H/; 7,15-7,50(m), 10H/. MC/m/e/: 450/M+, 1/, 345 /5/, 237 /14/, 120 /20/, 105 /80/, 91 /100/, 79 /14/, 44 /10/.
[0032] c2) (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-lH-tien-/3,4-d/-imidazol-2/3H/-on-4-ilidenpentano rūgšties heksilo esterio gavimas.
[0033] Į 2,50 g /3,64 mmolio/ (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-4-trifenilfosfonio-lH-tien-/3,4-d/-imidazol-2/3H/-ono tetrafluorborato tirpalą 35-iuose ml tetrahidrofurano kambario temperatūroje porcijomis prideda 0,47 g /4,19 mmolio/ šviežiai sublimuoto kalio tretbutilato. Oranžiniai raudoną reakcijos mišini, maišo 2 valandas kambario temperatūroje ir po to lėtai sulašina 0,64 g /4,20 mmolio/ 5-okso-valerijono rūgš-ties heksilo esterio, praskiesto 1 ml tetrahidrofurano. Reakcijos mišini, maišo per naktį, perkelia i, vandens ir etilo acetato mišinį ir tirpikli, nugarina rotoriniu garintuvu.
[0034] Po chromatografijos per silikageli, eliuuojant etilo acetato ir heksano mišiniu gauta 1,10 g /5 8 %/ (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-lH-tien-/3,4-d/-imidazol-2/3H/-on-4-ilidenpentano rūgšties heksilo esterio, gelsvos alyvos pavidale.
[0035] IR /plėvelė/: 2931, 1732, 1696, 1432, 1413, 1359, 1244, 1216, 1169, 756, 701.
[0036] 1H-PMR /CDC13/ : 0, 85-1, 00 (m), 3H/; 1, 25-1, 45(m), 6H/; 1,55-1,80(m), 7H/; 1,95-2,15(m), 2,27(t), J=7,5 Hz, 2H/; 2,38 (dd) , J=3 Hz, 12,5 Hz, 1H/; 2,49(dd), J=5,5
[0037] Hz, 12,5 Hz, 1H/; 4,00-4,10(m), 3H/; 4,20-4,30(m), 2H/;
[0038] 4,93(d), J=15,5 Hz, 1H/; 5,32-5,45(m), 2H/; 7,20-7,50(m), 10H/. MC/m/e/: 520/M+, 15/, 487 /10/, 415 /32/, 253 /14/, 237 ' /41/, 187 /ll/, 132 /17/, 120 /21/, 105 /100/, 91 /92/, 43 /28/ .
[0039] c3) (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-lH-tien-/3,4-d/-imidazol-2/3H/-on-4-ilidenpentano rūgšties benzilo esterio gavimas.
[0040] Į 2,85 g /4,15 mmolio/ (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-4-trifenilfosfonio-lH-tien-/3,4-d/-imidazol-2/3H/-ono tetrafluorborato tirpalą 35-iuose ml tetrahidrofurano kambario temperatūroje porcijomis prideda 0,54 g /4,78 mmolio/ šviežiai sublimuoto kalio tretbutilato. Oranžiniai raudoną reakcijos mišinį maišo 2 valandas kambario temperatūroje ir po to sulašina 0,99 g /4,78 mmolio/ 5-okso-valerijono rūgš-ties benzilo esterio, praskiesto 1 ml tetrahidrofurano. Reakcijos mišinį maišo per nakti, perkelia i vandens ir etilo acetato mišini ir tirpiklį nugarina rotoriniu garintuvu.
[0041] Po chromatografijos per silikagelį eliuuojant etilo acetato ir heksano mišiniu gauta 1,57 g /72%/ (3aS, 6aR/-3-benzil-l-/(R)-(1-feniletil)/-tetrahidro/-lH-tien-/3,4-d/-imidazol-2/3H/-on-4-ilidenpentano rūgšties benzilo esterio, bespalvės alyvos pavidale.
[0042] IR /plėvelė/: 2935, 1734, 1694, 1444, 1414, 1358, 1236, 1215, 1161, 752, 700.
[0043] 1H-PMR /CDC13/ : 1, 62-1, 78 (m), 5H/; 1, 98-2,15(m), 2H/;
[0044] 2,33 (t), J=7,5 Hz, 2H/; 2,33(dd), J=4 Hz, 12,5 Hz, 1H/;
[0045] 2,46 (dd) , J=5,5 Hz, 12,5 Hz, 1H/; 4,03(d), J=15,5 Hz,
[0046] 1H/; 4,18-4,28(m) , 2H/; 4,93(d), J=15,5 Hz, 1H/; 5,11 (s), 2H/; 5, 33-5, 42(m), 2H/; 7,20-7,50(m), 15H/. MC/m/e/: 526/M+, 14/, 493 /10/, 435 /12/, 421 /20/, 331 /10/, 252 /10/, 237 /31/, 187 /17/, 132 /10/, 105 /65/, 91 /100/, 79 /8/, 65 /4/.
[0047] a2) Reakcija vykdoma kaip a) pavyzdyje, išskyrus tai, kad tolueno tirpalą atšaldo iki -80°C. Viso gauna 3,42 g (96,6%) norimo produkto.
[0048] Analizės rezultatai identiški pavyzdyje a) gautiems rezultatams.
[0049] a3) Reakciją pagal a) pavyzdi, pakartoja 25°C tempera-tūroje. Tuomet gauna 3,1 g (87,6%) norimo produkto.
[0050] Analizės rezultatai identiški a) pavyzdyje gautiems rezultatams.
[0051] b2) Reakciją pagal b) pavyzdi, pakartoja acetonitrile, esant reakcijos temperatūrai -20°C. Dėl žemos tempera-tūros reakcija tęsiasi 10 valandų (kontroliuojama plonasluoksnės chromatografijos būdu).
[0052] Gauna 1,2 g (87,5%) norimo produkto, analizės rezultatai atitinka b) pavyzdyje pasiektus rezultatus.
[0053] b3) Reakciją pagal b) pavyzdi, pakartoja dioksane, esant reakcijos temperatūrai 100°C (susidaro flegma). Reakcija vyksta 2 valandas (kontroliuojama plonasluoksnės chromatografijos būdu).
[0054] Gauna 1,31 g (95,6%) norimo produkto, analizės rezultatai atitinka b) pavyzdyje pasiektus rezultatus. c4) Reakciją pagal cl) pavyzdį pakartoja -20°C temperatūroj e.
[0055] Po atitinkamo apdorojimo gauna 0,95 g (65%) bespalvės alyvos pavidalo norimo produkto.
[0056] Analizės rezultatai atitinka cl) pavyzdyje pasiektus rezultatus.
[0057] c5) Reakciją pagal cl) pavyzdi, pakartoja -60°C temperatūroj e.
[0058] Po atitinkamo apdorojimo gauna 0,90 g (60%) bespalvės alyvos pavidalo norimo produkto.
[0059] Analizės rezultatai atitinka cl) pavyzdyje pasiektus rezultatus .
1,3-pakeistų tetrahidro-lH-tien-/3,4-d/-imdazol-2(3H)-on-4-ilidenpentano rūgščių esterių, kurių formulė I,gavimo būdas>v ^ .COOR-L R 2N. • JTo-c/ ^,VKkurioje R? - C^Cf, alkilas, linijinis arba šakotas, arba benzilo grupė,R2 - (R)- arba (S)-1-feniletilo grupė,R3 - vandenilis arba benzilo grupė,besiskiriantis tuo, kad 1,3-pakeistą tetrahidro-lH-tien-/3, 4-d/-imdazol-2, 4-dioną, kurio formulė II,R2N » </o=c/ \s n,R3N Hkurioje R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes,redukuoja diizobutilaliuminio hidridu, natrio borhidridu, borano kompleksais ar aliuminio kompleksiniais hidridais nuo -80°C iki 25°C temperatūroje inertiniame tirpiklyje, kol susidaro atitinkamas hidroksilinis junginys, kuri, veikia fosfonio druska, kurios formulė III