[LT] Šis išradimas siejamas su [(benzodioksano, benzofurano arba benzopirano) alkil-pakeistais guanidinais, turinčiais formulę@@@@@jų farmacijai tinkančiomis druskomis su rūgštimis bei jų stereocheminėmisizomerinėmis formomis, kurioje X yra O, CH2 arba jungtis.@R yra vandenilis, halogeno C1-6 alkilo, C1-4 alkoksi, hidroksi, ciano, karboksilo, C1-4, alkoksikarbonilo arba aminokarbonilo radikalas,@R1 yra vandenilis arba C1-6 alkilas,@R2 ir R3 atskirai yra vandenilis arba C1-6 alkilas, arba kartu gali sudaryti dvivalentį -(CH2)m-radikalą, kuriame m yra 4 arba 5, @arba@R1 ir R2 kartu gali sudaryti dvivalentį -(CH2)n-arba -CH=CH- radikalą, kur n yra 2,3 arba 4,@arba R3 gali būti laisva jungtis , o R1 ir R2 kartu gali sudaryti radikalą =CH-CH=CH-,@R4 yra vandenilis arba C1-6 alkilas,@Alk1 yra dvivalentis C1-3 alkandiilo radikalas,@A yra dvivalentis radikalas, turintis du azoto atomus;@su vaistais, kurie naudingi kaip vazokonstriktoriai su preparatais, į kuriuos kaip aktyvūs komponentai įeina minėti guanidino dariniai, ir su šių guanidino darinių bei preparatų gamybos metodais; ir su vazodiletacijos sukeliamų ligų gydymo metodu.
[EN]
[0001] Yra žinomi benzopirano dariniai, inhibuojantys Majaro ( Maillard) reakciją ir pasižymintys antioksidaciniu aktyvumu ( žr. EP. 0. 387. 771). Straipsnyje ( Arzneim.-Forsch. 25 ( 9), p. 404 ( 1975) apie noradrenalino sumažėjimo įtaką aprašytas [ 2-[ 2, 3- dihidro- l, 4-be' nzodioksin- 2- il) metil] amino] etilguanidinas. Aprašyti cianoguanidinai ( žr." WO 83/ 03607), pasižymintys hipertenziniu ir vazolidetaciniu aktyvumu.
[0002] Šiame išradime aprašyti nauji junginiai skiriasi tuo, kad pasižymi selektyviu vazokonstrikciniu aktyvumu.
[0003] Šis išradimas siejamas su [ ( benzodioksano, benzofurano arba . benzopirano) alkilamino] alkilpakeistais guanidinais, turinčiais formulę
[0004]
[0005] jų frakcijai tinkančiomis druskomis su rūgštimis bei jų stereocheminėmis izomerinėmis ' formomis, kurioje
[0006] R yra vandenilis, halogenas, C^ alkilo, C1. 4alkoksi,
[0007] hįdroksi, ciano, karboksilo, C1_. e. lkoksikar-bonilo arba aminokarbonilo radikalas.,
[0008] R2 ir R3 atskirai yra vandenilis a. ba C^ alkilas,
[0009] arba kartu gali sudaryti dvivalenti, -( CH2) m-radikalą, kuriame m yra 4 arba 5,
[0010] arba
[0011] R1 ir R2 kartu gali sudaryti dvivalentį -( CH2) n-arba - CH=CH- radikalą, kur n yra 2, 3 arba 4,
[0012] arba R3 gali būti laisva jungtis, o R1 ir R2 kartu gali sudaryti radikalą =CH- CH=CH-,
[0013] Alk1 yra dvivalentis,, Cx_3alkandiilo radikalas, A yra dvivalentis radikalas, turintis formulę
[0014]
[0015] kur kiekvienas R5 yra vandenilis arba C^alkilas, kiekvienas R6 yra vandenilis arba C^alkilas, Alk2 yra C2.6alkandiilas arba C5_7cikloalkandiilas, o p yra 0, 1 arba 2;
[0016] radikalas, negu
[0017]
[0018] tada R yra ne
[0019] hidroksilas, o [ 2-{ 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioksin-2-il) amino] etilguanidinas neapimamas.
[0020] I formule aprašomi junginiai, kuriuose R1, R2, R3 arba R6 yra vandenilis, gali egzistuoti ir tautomerinėse formose. Nors šios formos minėtoje formulėje nėra akivaizdžiai parodytos, jos vis tiek patenka J, ši, išradimą.
[0021] Čia pateiktuose apibrėžimuose halogenas reiškia fluoro, chloro, bromo ar jodo radikalą, C^alkilas reiškia tiesios arba šakotos grandinės angliavandenilio, radikalą, turinti, nuo 1 iki 4 anglies atomų, pavyzdžiui metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo ar panašų radikalą, C^alkilas reiškia C^alkilo radikalą arba aukštesnius homologus, turinčius 5-6 anglies atomus, pavyzdžiui penti Alą, heksilą, 1-metilbutilą ar panašius, alkandiilas reiškia dvivalenti, tiesios arba šakotos grandinės sotų angliavandenilio radikalą, turinti, nuo 1 iki 3 anglies atomų, pavyzdžiui metandiilą, 1,2-etandiilą, 1,3-propandiilą, metil-1,2-etandiilą ar panašų radikalą, C2_6alkandiilas reiškia dvivalenti, tiesios ar šakotos grandinės angliavandenilio radikalą, turinti, nuo 2 iki 6 anglies atomų, pavyzdžiui 1,2-etandiilą, 1,3-propandiilą, 1,4-butandiilą, 1,5-pentandiilą, 1,6-heksandiilą ar jų šakotus izomerus, C5_7cikloalkandiila^ reiškia dvivalenti, sotų ciklini, angliavandenilio radikalą, pavyzdžiui, 1,3-ciklopentandiilą, 1,4-cikloheksandiilą, 1,4-cikloheptandiilą, 1,3-ciklohepta-ndiilą ar panašų.
[0022] Farmacijai tinkamos druskos reiškia terapiškai aktyvias netoksines druskas, kurios I formulę turintys junginiai gali sudaryti su rūgštimis. Druskas galima gauti, paveikus bazę atitinkama rūgštimi, tarkim neorganine rūgštimi, pavyzdžiui, halogeno vandenilio rūgštimis - chloro vandenilio, bromo vandenilio ir t. t., sieros rūgštimi, azoto rūgštimi ir pan./ arba organine rūgštimi, pavyzdžiui, acto, propanoine, hidroksiacto, 2-hidroksipropanoine, 2-oksopropanoine, etandionine, propandionine, butandionine, (Z) -2-butandionine, •(E)-2-butandionine, 2-hidroksibutandionine, ' 3,3-dihidro-ksibutandionine, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksi-line, metansulfonine, etansulfonine, benzolsulfonina, 4-metilbenzolsulfonine, cikloheksansulfaminine, 2-hidroksibenzoine, 4- amino- 2- hidroksibenzoine ar panašia. Druska vėl gali būti paversta baze, paveikus ją šarmu.
[0023] Druskos terminas taip pat apima ir hidratus bei junginius, kuriuos I formule aprašomos medžiagos gali sudaryti su tirpikliais. Tokie junginiai yra, pavyzdžiui, hidratai, alkoholiatai ir t. t.
[0024] Grupė
[0025]
[0026] Įdomūs yra I formule aprašomi junginiai, kuriuose Alk1 yra CH2
[0027] Be to įdomūs I formule aprašomi junginiai, kuriuose X yra CH2, o R yra vandenilis, halogenas, C^ alkilas, C1. 4alkiloksi, hidroksi arba ciano radikalai.
[0028] Įdomūs ir I formule aprašomi junginiai, kuriuose X yra 0, o R yra vandenilis, halogenas arba C^ alkilas.
[0029] Taip pat įdomūs ir I formule aprašomi junginiai, kuriuose X yrą jungtis, o R yra vandenilis, halogenas arba C^ alkilas.
[0030] Be to įdomūs ir I formule aprašomi junginiai, kuriuose A yra (a) formule aprašomas radikalas, o Alk2 yra C2. 6alkandiilas.
[0031] Taip pat įdomūs ir I formule aprašomi junginiai, kuriuose A yra ( b) arba ( c) formulėmis aprašomi radikalai, o R5 ir R6 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba metilas.
[0032] Prioritetiniai yra I formule aprašomi junginiai, kuriuose X yra CH2, R yra vandenilis, halogenas, Cjl^ alkilas, C^ alkiloksi, hidroksi arba ciano radikalai, 0 A yra ( a) formule aprašomas radikalas, kuriame Alk2 yra C2_ 6 alkandiilas.
[0033] Patys tinkamiausi yra N-[ ( 3, 4- dihidro- 2H- 2benzopiran- 2-il) metil] - N'-( 1, 4, 5, 6- tetrahidro- 2- pirimidinil)- 1, 3-propandiaminas, jo stereocheminis izomeras, ypač R-izomeras, ir farmacijai tinkama jo druska.
[0034] I formulę turintys junginiai gali būti gaunami, paveikus diaminą, aprašomą II formule, kurioje A reiškia tą pati,, kaip ir I formulėje, " reagentu, turinčiu III formulę, kurioje R3, R2 ir R3 reiškia t;ą patį, kaip ir I formulėje, o Wx yra reakcijoje atsipalaiduojanti grupė, pavyzdžiui, halogenas chloras, bromas ar kitas, ' arba alkiloksi, tarkim metoksi, etoksi ar panašus radikalas, arba ariloksi, tarkim fenoksi, ariloksi ar panašus radikalias, arba alkiltio, tarkim metiltio, etiltio ar panašus radikalas, arba ariltio, tarkim b' enzoltio ar panašus radikalas.
[0035] Ši reakcija vyksta, maišant. II formulę turinti, diaminą su reagentu, aprašomu III formule, tinkamame tirpiklyje, tarkim alkoholyje, pavyzdžiui metanolyje, etanolyje, propanolyje ar panašiame, arba halogenintame angliavandenilyje, pavyzdžiui dichlormetane, trichlormetane ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui
[0036] 1,1'- oksibisetane, 2,2'-oksibispropane, tetrahidrofurane, 1,4-dioksane ąr panašiame, arba aromatiniame angliavandenilyje, pavyzdžiui, benzole, metilbenzole, dimetilbenzole ar panašiame. Reakcijos- metu susidarančiai rūgščiai neutralizuoti pasirinktinai galima pridėti bazės, tarkim šarminio metalo karbonato, pavyzdžiui natrio karbonato, kalio karbonato ar panašaus, arba šarminio metalo hidrokarbonato, pavyzdžiui natrio hidrokarbonato, kalio hidrokarbonato ar panašaus, arba tinkamos organinės bazės, pavyzdžiui N,N-dietiletanamino, piridino, N- (1-metiletil)-2-propanamino ar panašios.
[0037] Aukštesnė temperatūra gali padidinti reakcijos greiti,. Reakcija geriausiai vyksta virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu.
[0038] I formulę turinčius junginius taip pat galima gauti iš amino, turinčio VI formulę, darinio redukcinio N-alkilinimo būdu su tinkamu aldehidu, aprašomu V formule, kurioje r yra 0, 1 arba 2, o (CH2) r radikalas gali būti šakotas alkandiilo radikalas.
[0039] Ši reakcija vyksta,' maišant reaguojančias medžiagas tinkamame tirpiklyje, tarkim alkoholyje, pavyzdžiui metanolyje, etanolyje, propanolyje ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui 1,1'-oksibisetane, tetrahidrofurane, 1,4-dioksane ar panašiame,, arba aromatiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, benzole, metilbenzole,
[0040] dimetilbenzole ar panašiame. Reakcijos metu susida-rančiam vandeniui . pašalinti gali būti naudojamas vandens separatorius. Susidaręs iminas po to gali būti redukuojamas katalitinio hidrogeninimo būdu su tinkamu katalizatoriumi, pavyzdžiui, paladžiu ant anglies, paladžiu ant bario sulfato, platina ant anglies, Raney-Nickel ar panašiu katalizatoriumi tinkamame tirpiklyje,
[0041] i tarkim alkoholyje, pavyzdžiui metanolyje, etanolyje ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui tetrahidrofurane, 1, 4- dioksane ar panašiame, arba karboksiliniame eteryje, pavyzdžiui etilo acetate, butilo acetate ar panašiame, arba karboksilinėje rūgštyje, pavyzdžiui acto rūgštyje, propioninėje ar panašioje rūgštyje. Reakciją galima atlikti aukštesnėje temperatūroje ir padidintame slėgyje.
[0042] V formule aprašomą aldehidą galima gauti, redukuojant acilo darini,, turinti, IV formulę, kurioje r reiškia t^ pati,, kaip ir apibrėžta anksčiau, o Y yra halogeno. pavyzdžiui, chloro, bromo radikalas. Acilo hadilą
[0043] galima gauti, reaguojant rūgščiai, aprašomai IV formule, kurioje, Y=OH, su halogenintu reagentu, tarkim tionilo chloridu, fosforo trichloridu, fosfofo tribro-midu, oksalichloridu ar panašiu tinkamame tirpiklyje, tarkim halogenintame angliavandenilyje, pavyzdžiui dichlormetane, trichlormetane ar panašiame, arba aromatiniame angliavandenilyje, pavyzdžiui benzole, metilbenzole, dimetilbenzole ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui 1, 1'- oksibisetane, tetrahidrofurane, 1, 4- dioksane' ar panašiame, arba dipoliariniame aprotiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, N, N- dimetilforma-mide, N, N- dimetilącetamide ar panašiame. Maišymas ir didesnė temperatūra gali padidinti reakcijos greiti,. Šią IV formule aprašomo alkilhalido redukciją galima atlikti katalitinio hidroheginimo būdu su tokiais katalizatoriais, kaip paladis ant anglies, paladis uit bario sulfato, platina ant anglies ir panašiais,
[0044] tinkamame tirpiklyje* tarkim eteryje, pavyzdžiui 1, 1'-oksibisetane, tetrahidrofurane, 1, 4- dioksane ar pana-šiame, geriausiai pridėjus dipoliarinio aprotinio tirpiklio, pavyzdžiui, N, N- dimetil- formamido, N, N-dięietilacv etamido ar panašaus. Galima pridėti ir katalizatoriaus nuodų, pavyzdžiui, tiofeno, chinolini-sieros ar pan.
[0045] I formule aprašomus junginius taip pat galima gauti N-alkilinant VI formulę turinti, aminą junginiu, turinčiu VII formulę, kurioje W2 yra reakcijoje atsiskirianti grupė, tarkim . halogeno^, pavyzdžiui chloro, bromo ar jodo radikalais, arba sulfoniloksi, pavyzdžiui, metilsulfoniloksi, benzolsulfoniloksi, metilbenzol-sulfoniloksi ar panašus radikalas, tinkamame tirpiklyje, tarkim ketone, pavyzdžiui, 2- propanone, 2-butanone ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui 1, 1'— oksibisetane, tetrahidrofurane, 1, 4- dioksane ar panašiame, arba aromatiniame angliavandenilyje, pavydžiui• benzole, metilbenzole ar panašiame, arba dipoliariniame aprotiniame tirpiklyje, pavydžiui N, N-dimetilformamide, • N, N- dimetilacetamide, dimetilsulfokside ar panašiame.
[0046] Maišymas ir kaitinimas gali padidinti reakcijos greiti,. Reakcijos metu susidarančiai rūgščiai neutralizuoti galima pridėti tinkamos bazės, tarkim šarminio metalo karbonato, pavyzdžiui natrio karbonato, arba šarminio metalo hidrokarbonato, pavyzdžiui natrio hidrokarbonato, kalio hidrokarbonato ar panašaus, arba atitinkamos organinės bazės pavyzdžiui trietilamino, piridino ar panašios.
[0047] Junginius, aprašomus I formule. kurioje A yra dvivalentis radikalas, turintis formulę (a) , o R5 yra vandenilis (tokius junginius apibrėžia formulė I-a), galima gauti, atskėlus benzolą nuo VIII formulę turinčių junginių.
[0048]
[0049] šią hidrolizę galima atlikti, maišant tarpini, cianoguanidiną, aprašomą IX formule, s u rūgštimi, tarkim, mineraline rūgštimi, pavyzdžiui druskos rūgštimi, bromo vandenilio rūgštimi, sieros .ar panašia rūgštimi, arba organine rūgštimi, pavyzdžiui acto rūgštimi, skruzdžių ar panašia rūgštimi, pasirinktinai pridėjus tinkamo tirpiklio, tarkim alkoholio, pavyzdžiui metanolio, etanolio, propanolio ar panašaus,
[0050] arba eterio, pavyzdžiui, 1,11-oksibisetano, 2,2'-oksibispropano, tetrahidrofurano, 1,4-dioksano ar panašaus.
[0051] I formule aprašomi gali būti transformuojami iš vieno i,
[0052] Pavyzdžiui, junginiai, turintys I formulę , kurioje N-R1
[0053] II
[0054] -C-NR2R3 grupė atstovauja piridinilo grupei (tokius junginius apibrėžia I-c formulė), gali būti transformuojami i, tetrahidroanalogus (I —d) žinomu katalitinio hidrinimo būdu.
[0055] Įdomu pažymėti, kad šią redukciją galima atlikti kartu su benzolo atskėlimu, kuris yra aprašytas, kalbant apie I-ą formulę turinčių junginių sintezę.
[0056] Junginiai, kuriuose R yra alkiloksi radikalas, gali būti transformuoti i, junginius, kuriuose R yra hidroksi radikalas, paveikus alkoloksi jungini, tinkamu rūgštiniu reagentu, tarkim halogeno vandenilio rūgštimi, pavyzdžiui druskos rūgštimi, bromo vandenilio rūgštimi, boro tr-ibromidu ar pan.
[0057] Junginiai, kuriuose R5 ar R6 yra vandenilis, gali būti transformuoti i, junginius, kuriuose ir R5, ir R6 yra C1.4alkilas, žinomu N-alkilinimo būdu.
[0058] Kai kurios čia minimos tarpinės ir pradinės medžiagos yra žinomi junginiai, kuriuos galima gauti žinomais šių ar panašių junginių sintezės metodais, kai kurie tarpiniai junginiai yra nauji. Keletas jų gavimo metodų toliau bus aprašyti smulkiau.
[0059] Tarpiniai junginiai, turintys II formulę, kurioje A yra radikalas, aprašomas formule ( a), o R6 yra vandenilis ( šiuos junginius apibrėžia Il- a formulė), gali būti gaunami, redukuojant nitrilą, aprašomą X formule, kurioje q yra nuo 1 iki 5, žinomose redukcijos sąlygose. Šią redukciją galima atlikti, pavyzdžiui, katalitinio hidrinimo būdu, naudojant tinkamą katalizatorių, pavyzdžiui, Raney- nickel, paladi, ant anglies, paladi, ant bario sulfato ar panašų, tinkamame tirpiklyje, tarkim alkoholyje, pavyzdžiui, metanolyje, etanolyje, propanolyje ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui, 2. 2'- oksibispropane, tetrahidrofurane, 1, 4-dioksane ar panašiame, arba tirpiklių mišinyje. Redukcija geriausiai vyksta, esant amoniako. Galima padidinti temperatūrą ar slėgi,.
[0060] Šią redukciją taip pat galima atlikti, maišant nitrilą su redukuojančiu reagentu, pavyzdžiui ličio® aliuminio hidridu, boranu ar panašiu tinkamame tirpiklyje, tarkim eteryje, pavyzdžiui 2, 21- oksibispropane, tetrahidrofurane, 1, 4- dioksane ar panašiame, arba - angliavandenilyje, pavyzdžiui pentane, heksane ar panašiame, arba aromatiniame tirpiklyje, pavyzdžiui benzole, metilbenzole, dimetilbenzole ar panašiame. Kad reakcija vyktų greičiau, galima pakelti temperatūrą.
[0061] X formule aprašomi tarpiniai junginiai gali būti gauti, veikiant XI formulę turinčius aminus reagentu, aprašomu XII formule, kurioje W2 reiškia anksčiau apibrėžtą radikalą, tinkamame tirpiklyje, tarkim dipoliariniame aprotiniame tirpiklyje, pavyzdžiui N, N- dimetilforrua-mide, dimetilsulfokside, acetonitrile ar panašiame, arba aromatiniame tirpiklyje,. pavyzdžiui benzole, metilbenzole, dimetilbenžole ar panašiame, arba ketone, pavyzdžiui 2- propane> 4- metil- 2- pentanone ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui . 1, 1'- oksibisetane, tetf- ahidrofurane, 1, 4- dioksane ar panašiame.
[0062] Reakcijos' metu susidarančiai rūgščiai neutralizuoti galima pridėti bazės, tarkim šarminio arba žemės šarminio metalo karbonato arba hidrokarbonato, pavyzdžiui natrio karbonato, natrio hidrokarbonato, kalio karbonato kalio hidrokarbonato ar panašaus, arba tinkamos organinės bazės, pavuzdžiui, N, N- dietiletanamino, N, N- di ( 1- metiletil) etanamino, piridino ar panašios. Maišymas ir kaitinimas gali padidinti reakcijos greiti-
[0063] XI formule aprašomą aminą galima apsaugoti benzilaminu, Po to, vėlesnėse sintezės stadijose šią apsauginę grupę galima pašalinti.
[0064] X formule, kurioje q=2, aprašomus tarpinius junginius ( šiuos junginius apibrėžia X- a formulė) galima gauti ir kitu būdu, skirtingu nuo anksčiau aprašyto alkilinimo-XI formule aprašomas aminas maišomas su 2- propennitrilu tinkamame tirpiklyje, tarkim alkoholyje, pavyzdžiui metanolyje, etanolyje, propanolyje ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui 1, 1'- oksibisetane, tetrahidrofurane, 1, 4- dioksane ar panašiame.
[0065] Kaitinimas gali padidinti reakcijos greitį. Geriausiai mišini, kaitinti maišant . virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. - '
[0066] XI formule aprašomus junginius galima gauti, veikiant II formulę turinčius tarpinius junginius reagentu, turinčiu XIII formulę, kurioje Wx yra anksčiau apibrėžta reakcijoje atskylanti grupė.
[0067] Šią reakciją galima atlikti, maišant reaguojančias medžiagas tinkamame tirpiklyje, tarkim alkoholyje, pavyzdžiui metanolyje, etanolyje ar panašiame, arba halogenintame angliavandenilyje, pavyzdžiui dichlormetane, trichlormetane ar panašiame, arba aromatiniame tirpiklyje, pavyzdžiui benzole, metilbenzole,
[0068] dimetilbenzole ar panašiame, arba dipoliariniame ; aprotiniame tirpiklyje, pavyzdžiui N, N- dimetilforma-mide, N, N- dimetilacetamide ar panašiame. Reakcijos metu susidarančiai rūgščiai neutralizuoti galimOa pridėti bazės, tarkim šarminio metalo karbonato, pavyzdžiui natrio, karbonato, kalio karbonato ar panašaus, arba šarminio metalo hidrokarbonato, pavyzdžiui natrio hidrokarbonato, kalio hidrokarbonato ar panašaus, arba tinkamos organinės bazės, pavyzdžiui N, N- dietiletanamino, piridino, N-( 1- metiletil)- 2- propanamino ar
[0069] panašios. Reakciją geriausiai atlikti kambario tęmpetatūroje. ;
[0070] XIII formulę turinčius tarpinius junginius ' galima gauti, veikiant cianamidą, aprašomą XIV formule, kurioje WL apibrėžtas anksčiau aminu, turinčiu XV formulę.
[0071] Ši reakcija atliekama, maišant reaguojančias medžiagas jų atžvilgiu inertiniame ■ tirpiklyje, tarkim halogenintame angliavandenilyje, pavyzdžiui dichlormetane, trichlormetane ar panašiame, arba aromatiniame tirpiklyje, pavyzdžiui benzole, metilbenzole ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui 1,1'-oksibisetane, tetrahidrofurane, 1,4-dioksane ar panašiame. Reakcijos metu susidariusiai rūgščiai neuralizuoti galima pridėti bazės. Tinkamos bazės yra šarminių ir žemės šarminių metalų^karbonatai ir hidrokarbonatai, pavyzdžiui natrio karbonatas, natrio hidrokarbonatas, kalio karbonatas ir panašūs. Temperatūros pakėlimas padidina reakcijos greiti,.
[0072] Šiame išradime aprašomų junginių švarias stereochemines izomerines formas ' galima gauti žinomais metodais. Diastereoizomerai gali būti atskirti fiziniais metodais, tarkim selektyvia kristalizacija arba chromo-tografiniais būdais, pavyzdžiui skysčių chromoto-grafija, o enantiomerai gali būti atskirti vienas nuo kito selektyvios jų diastereomerų druskų kristali-zacijos, su optiškai aktyviomis rūgštimis būdu.
[0073] Švarias stereochemines izomerines formas taip pat
[0074] galima gauti iš švarių pradinių medžiagų stereocheminių izomerinių formų, jei reakcija vyksta stereospeci-fiškai. Norint gauti tam tikrą stereoi^omerą, geriausiai ji, sintezuoti stereospecifiniu metodu. Šiam tikslui geriausiai naudoti enantiomeriškai švarias pradines medžiagas. Savaime suprantama, kad šis
[0075] išradimas apima I formule aprašomų junginių stereochemines izomerines formas.
[0076] I formule aprašomi junginiai, jų farmacijai tinkamos druskos ir stereochemines izomerines formos turi įdomių farmakologinių savybių - jos pasižymi agonistiniu aktyvumu, panašiu i 5HTX aktyvumą. Šiame išradime aprašomi junginiai pasižymi stipriu ir selektyviu vazokonstrikciniu aktyvumu. Jie gali būti naudojami vazodiletacijos sukeliamoms ligoms gydyti. Šie junginiai naudingi, gydant su galvos skausmais susijusias ligas, pavyzdžiui migreną ar kraujagyslių sutrikimų sukeliamus galvos skausmus. Be to šie junginiai gali būti naudingi, gydant venų nepakankumą ir ligas, susijusias su hipotenzija.
[0077] I formule aprašomų junginių vazokonstrikcinį aktyvumą galima nustatyti ir vitro bandymu, aprašytu straipsnyje "Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins"
[0078] (American Journal of Physiology, 234(4), H330-h337, 1978), arba bandymu, aprašytu farmakologijos pavyzdyje, kuriame šio išradimo junginių veikimas, ganašus i seratonino veikimą, buvo išbandytas su kiaulių pamatinėmis (bazilarinėmis) arterijomis.
[0079] Kadangi šie junginiai pasižymi naudingomis farmako-loginėmis savybėmis, iš jų gali būti gaminami farmaciniai preparatai gydymo tikslams.
[0080] Norint pagaminti farmacini, preparatą pagal ši, išradimą, kaip aktyvus komponentas imamas pakankamas atitinkamo junginio kiekis bazės arba druskos formoje ir sumaišomas nustatytu santykiu su farmacijai tinkamu užpildu, kurio forma gali būti labai įvairi, priklausomai nuo gaminamo preparato formos. Šie farmaciniai preparatai pagal pageidavimą gali būti gaminami atskiromis dozėmis, tinkamomis naudoti perolaliai, rektaliai ar perkuntaniškai, arba skirti parentarinėms injekcijoms. Pavyzdžiui, preparatui, oraliniam priėmimui vienkartinių dozių formoje gali
[0081] būti naudojama bet kokia farmacinė terpė, tarkim vanduo, glikolis, aliejus, alkoholis ir t. t., skystam preparatui oraliniam priėmimui - suspensijos, sirupai, eleksyrai ir tirpalai, preparatams miltelių, kapsulių, piliulių ir tablečių formoje gali būti naudojamas krakmolas, cukrus, kaolinas, tepalai, rišikliai, disintegrącijos agentai ir pan. Kadangi tabletes ir kapsules paprasta naudoti, jos yra patogiausia vienkartinio dozavimo vaistų forma. Savaime suprantama, kad šiuo atveju naudojami kieti farmaciniai užpildai. Parenteralinių preparatų užpildas dažniausiai būna sterilus vanduo, nors naudojami ir kiti komponentai,
[0082] kurie, tarkim, didina tirpumą.' Tirpalų injekcijoms užpildas gali būti, pavyzdžiui, druskos tirpalas, gliukozės tirpalas, arba druskos ir gliukozės tirpalų
[0083] mišinys. Galima gaminti ir suspensijas injekcijoms. Šiuo atveju naudojami atitinkami skysti užpildai ir emulgatoriai. Perkutaninių preparatų sudėtyje dažniau-siai būna skverbimąsi ir/arba šlapinimą skatinantis agentas, paprastai komponuojamas su kitais priedais, kurie neturi diletuojančios įtakos odai. Šie komponentai palengvina vaistų veikimą per odą ir yra naudingi, ruošiant norimos sudėties preparatus. Tokius preparatus galima naudoti įvairiais būdais, pavyzdžiui kaip ant odos dedamus lapus, tepalus ir pan. Minėtus farmacinius preparatus labai patogu gaminti vienkartinių dozių formoje, kad juos būtų paprasta
[0084] naudoti ir dozuoti. Vienkartinės dozės terminas šiame išradime reiškia vienkartiniam naudojimui tįnkamą
[0085] diskretišką masę, kurioje kartu su tinkamu užpildu yra apibrėžtas aktyvios medžiagos kiekis, reikalingas pasiekti norimam terapiniam efektui. Tokių vienkartinių dozių pavyzdžiai yra tabletės ( įskaitant apvalkale
[0086] esančias tabletes), kapsulės, piliulės, tirpalai ir suspensijos injekcijoms, arbatinio šaukštelio, valgomo šaukšto dydžio dozės bei tokių dozių rinkiniai.
[0087] Šis išradimas taip pat siejamas su šiltakraujų gyvūnų, sergančių vazodiletacijos .sukeliamomis ligomis, gydymu, duodant jiems reikiamą kieki,- I fo"rmule aprašomo junginio, jo farmacijai tinkamos druskos arba' jo .. stereoizomerinės formos. Gydymo reikaluose patyrę specialistai gali lengvai nustatyti reikiamą kieki, pagal toliau aprašomų bandymų rezultatus. Apskritai, šis kiekis svyruoja nuo 0,01 mg/kg iki 20 mg/kg kūno svorio, o dažniausiai *nuo 0,1 iki 5 mg/kg kūno svorio. Reikiamą dienos dozę galima duoti mažesnėmis subdozėmis per kelis kartus. Šios subdozės gali buti gaminamos kaip vienkartinės dozės, turinčios, tarkim, nuo 1 iki 1000 mg aktyvaus komponento, o' dažniausiai nuo 5 iki 200 mg aktyvaus komponento.
[0088] Toliau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja išradimo turinį, tačiau išradimas jais-neapsiriboja.
[0089] a) Į maišomą ir atšaldytą (0°C) 32,8 g 3,4-dihidro-2H-lbenzopiran-2-metanolio tirpalą 71 ml piridino ir 135
[0090] ml benzolo mišinyje sulašintas 41,9 g 4-metil-benzolsulfonilchlorido tirpalas 72,5 ml benzolo. Po to mišinys maišytas dar 25 valandas. Tada ; mišinys perplautas 10% druskos rūgšties tirpalu, vandeniu ir 10% natrio karbonato tirpalu. Organinis sluoksnis išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Liekana išgryninta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis,
[0091] CHC13 100%). Pageidaujama eluato frakcija . išgarinta ir gauta 28, 3 g kieto, 3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran- 2-metanol- 4- metiįbenzolsulfonato ( esterio), • lydymosi temperatūra ( l. t.) 59, 4°C ( 1 tarpinis junginys).-Analogišku būdu gauta: 6- f luoro- 3, 4- dihidro- 2H- l- b' enzopiran- 2- metanol- 4-metilbenzolsulfonatas ( esteris) ( 2 tarpinis junginys).
[0092] b) 7, 7 g 1 tarpinio junginio, 5, 3 g benzolmetanamino, 5 g natrio karbonato ir 250 ml 4- metil- 2- pentanono
[0093] mišinys maišytas su grįžtamu šaldytuvu 48 valandas, naudojant vandens separatorių. Reakcijos mišinys atšaldytas ir perplautas vandeniu. Organinė fazė išdžiovinta, nufiltruota ir išgarinta. Liekana išgryninta chromotografinėje kolonėlėje ( silikagėlis, CHCI3/CH3OH 90:10). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana pervesta j, etandionato druską etanolyje.' Druska nufiltruota ir suspenduota 2-propanone. Produktas nufiltruotas ir išdžiovintas. Gauta 1, 16 g ( 19, 5%) 3, 4- dihidro- N-( fenilmetil)- 2H- 1-benzopiran- 2- metanamino etandioato ( 1:1) ( 3 tarpinis junginys).
[0094] Analogišku būdu gauta: 2, 3- dihidro- N-( fenilmetil)- 1, 4- benzodioksin- 2-metanaminas ( 4 tarpinis junginys).
[0095] Paraiškoje Europos patentui EP 145 067 aprašyta ^(+)-6-flūoro-3,4- dihidro- 2H-l- benzopiran-2- karboksilinės rūgšties ( 5 tarpinis junginys) sintezė.
[0096] a) Į maišomą bei kaitinamą {+80°C) 49, 05 g 5 tarpinio junginio ir 244 ml metilbenzolo mišini, per 85 minutes
[0097] sulašinta 54 ml tionilo chlorido. Po to mišinys dar
[0098] maišytas 2 valandas 80°C temperatūroje. Tada mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros ir išgarintas.
[0099] Sausa liekana sumaišyta su metilbenzolu ir tirpiklis vėl išgarintas. Gauta' 60,4 g (100%) ( + )- (S)-6fluoro-j
[0100] 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-karbonilo chlorido (6 tarpinis junginys) liekanos.
[0101] b) 46,9 g 6 tarpinio junginio, 60 ml N,N-dimetilacetamido ir 350 ml 2,2'-oksibispropano mišinys
[0102] hidrogenintas su 3 g paladžio katalizatoriaus ant anglies (10%) ir 5 ml tiofeno tirpalo 4% metanolyje. Po to kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas
[0103] .išpiltas i 25 g benzolmetanamino, 20 g kalio acetato ir 300 ml metanolio mišini. Mišinys vėl hidrogenintas su o g paladžio katalizatoriaus ant anglies (10%) ir 3 ml tiofeno tirpalo 4% metanolyje. Po to kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio liekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Liekana išpilta i vandeni, ir pašarminta 50% NaOH. - Produktas ekstrahuotas dichlormetanu, ekstraktas išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Liekana išgryninta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis;. CH2C12/CH30H 95:5). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana pervesta i, hidrochlorido druską 2-propanone, pridėjus HC.l prisotinto 2-propanolio. Druska nufiltruota ir išdžiovinta. Gauta 46,9 g (69,3%) (+)-6-fluoro-3,4-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-l-benzopiran-2-metanamino hidrochlorido; lyd. t. 210,7°C, *[ a] ^°D=+92,63°
[0104] (koncentracija 0,1% metanolyje) (7 tarpinis junginy?).
[0105] Analogišku būdu gauta: ( S) - 3, 4- dihidro- N-( fenilmetil)- 2H- l- benzopiran- 2-metanaminąs ( 8 tarpinis junginys) ; (-)-( R)- 6- fluoro- 3, 4- dihidro- N-( fenilmetil)- 2H- 1-benzopiran- 2- metanamino hidrochloridas; lyd. t. 210, 4 °C, [ a] 20D=- 79, 47° ( koncentracija 0, 1% metanolyje) ( 9 tarpinis junginys) ;
[0106] ( R)- 3, 4- dihidro- N-( fenilmetil)- 2H- l- benzopiran- 2-metanaminas ( 10 tarpinis junginys) ;
[0107] (+)- 3, 4- dihidro2- metil- N-( fenilmetil)- 2H- l- benzopiran-2- metanaminas ( 11 tarpinis junginys).
[0108] c) 28 g 10 tarpinio junginio ir 300 ml metanolio mišinys hidrogenintas su 2 g paladžio katalizatoriaus
[0109] ant anglies ( 10%). - Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Gauta 18, 2 g ( 100%) (-) -( R) - 3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran- 2- metanamino liekana ( 12 tarpinis junginys).
[0110] Analogišku būdu gauta: 2, 3- dihidro- l, 4- benzodioksin- 2- metanaminas ( 13 tarpinis junginys-)
[0111] ( S)- 3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran- 2- metanaminas ( 14 tarpinis junginys) ;
[0112] (±)-6-fluoro~3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanamlnas (1-5* tarpinis junginys);
[0113] ( ±)- 3, 4- dihidro- 6- metoksi- 2H- l- benzopiran- 2- metanaminas ( 16 tarpinis junginys) ;
[0114] (±)-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanaminas (17 tarpinis junginys)-
[0115] a) 34 g etilo 4-okso-l-piperidenkarboksilato, 20 g 2-
[0116] pirimidinamino, 8 lažų acto rūgšties ir 103,5 ml
[0117] j metilbenzolo mišinys maišytas 26 valandas su grįžtamu šaldytuvu, naudojant vandens separatorių. Reakcijos mišinys išgarintas ir gauta 50 g etilo 4-(2-pirimidinilimino)-1-piperidenkarboksilato liekana (1*8 tarpinis junginys).
[0118] b) X maišomą ir šaldomą 50 g 18 tarpinio junginio ir 76 ml metanolio mišinį porcijomis pridėta 7,5 g natrio
[0119] tetrahidroborato (temperatūra 5-10°C) . Po to mišinys dar maišytas 45 min. kambario temperatūroje ir 3 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldytas reakcijos mišinys * išpiltas į vandeni, ir du kartus ekstrahuotas benzolu. Sujungti ekstraktai perplauti
[0120] vandeniu, išdžiovinti, nufiltruoti ir išgarinti. Liekana solidifikuota 2,2'-oksibispropano ir 2-propanono mišinyje. Produktas nufiltrifbtas ir perkristalizuotas iš benzolo. Gauta 7 g etilo 4-(2-pirimidinilamino)-1-piperidinkarboksilato (19 tarpinis junginys). c) 7 g 17 tarpinio junginio ir 80,5 ml 48% bromo vandenilio rūgšties tirpalo mišinys maišytas 2 vai.
[0121] virimo temperatūroje" su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana supilta į vandeni,. Gautas mišinys pašarmintas natrio hidroksido tirpalu, šaldant ledo vonioje. Produktas ekstrahuotas dichlormstanu, ekstraktas išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Liekana sumaišyta su 2,2'-oksibispropanu. Produktas nufiltruotas ir pervestas i, hidrochlorido druską 2-propanolyje. Druska nufiltruota ir perkristalinta iš
[0122] etanolio. Gauta 2 g N- (4-piperid"inil) -2-pirimidinamino dihidrochlorido hemihidrato;. lyd. t. 268,5°C (tarpinis junginys).
[0123] a) 3 ml N,N,N-trimetilbenzolmetanamino hidroksido sulašinti X maišomą 60 g (±)-3,4-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-l-benzopiran-2-metanamino ir 350 ml propennitrilo mišini,. Mišinys maišytas 4 paras virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu, po to atšaldytas ir išpiltas į 1,1'-oksibisetaną. Gautas mišinys perfiltruotas per diatominę žemę, o filtratas išgarintas. Gauta 21 g (28,6%) (±)-3-[ [ (3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -(fenilmetil)amino] propannitrilo liekanos (21 tarpinis junginys). b) 21 g 21 tarpinio junginio ir 250 ml metanolio mišinys hidrogenintas su 5 g Raney Niekei
[0124] katalizatoriaus. Po to, kai apskaičiuotas varidenilio kiekis buvo absorbuotas, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Gauta 20 g (94%) (±)-N-[ (3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il] -N- (fenilmetil)-1,3-amino] prbpandiamino liekanos (22 tarpinis junginys).
[0125] c) 10 g 22 tarpinio. junginio, 4,2 g 2-chlorpirimidino, 6 g natrio karbonato ir 100 ml etanolio mišinys
[0126] maišytas kaitinant 18 vai. Reakcijos mišinys atšaldytas, o tirpiklis išgarintas. Tada liekana sumaišyta su vandeniu, o produktas ekstrahuotas 1,1'-oksibisetanu. Ekstraktas išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Gauta 11 g (88,5%) (±) -N-[ 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -N-(fenilmetil)-N'-(2-pirimidi-nil)-1,3-propandiamino liekanos (23 tarpinis junginys).
[0127] (±) -N-[ 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -N'-(4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-N-(fenilmetil)-1,3-propandiamino dihidrochloridas (24 tarpinis junginys).
[0128] a) Į maišomą 6 g difenilo cianokarbonimidato tirpalą 50 ml dichlormatano kambario temperatūroje porcijomis
[0129] pridėta 2,1 g piperidino. Po to mišinys maišytas 30 min. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana perkristalinta iš 2,2'-oksibispropano. Kristalai nufiltruoti ir išdžiovinti. Gauta 4,6 g (80,7%) [ fenoksi(1-piperidinil) metil-enj cianamido; lyd. t. 85,7°C (25 tarpinis junginys).
[0130] Analogišku būdu gauta: 0-fenil] -N-ciano-N,N-dimetilkarbamimidatas (26 tarpinis junginys);
[0131] b) 4,0 g (±)-N-[ 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -1,3-propandiamino, 4,2 g 25 tarpinio junginio ir
[0132] 100 ml metanolio mišinys maišytas 3 valandas kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana ištirpinta dichlormetane, Gautas tirpalas perplautas vandeniniu 15% Na2C03 tirpalu. Organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Liekana du kartus išvalyta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis; CH2C12/CH30H 95:5). Pageidaujamos frakcijos eluatas išgarintas, o liekana pervesta i, etandioato druską (1:1) 2-propane. Druska nufiltruota ir perkristalinta iš metanolio.
[0133] Kristalai nufiltruoti ir išdžiovinti. Gauta 1,02 g (12,7%) (±)-N'-ciano-N-[ 3-[ [ 3, 4-dihidro-2H-l7benzopiran- 2- il) metil] amino] propil} - 1- piperidinkarboksimid amino etandioato ( 1:1) ; r lyd. t". 176, 0°C ( 27 tarpinis
[0134]
[0135] a) 12,5 g 3,4-dihidro-N-(fenilmetil)- 2H- l- benzopiran-2-metanamino, 9 g 4- brombutannitrilo, 200 ml N, N-dimetilformamido ir 10 ml N, N- dietiletanamino mišinys
[0136] maišytas 72 vai. kambario tamperatūroje. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana atskirta tarp 1,1'-oksibisetano ir vandens. Organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Gauta 11 g (68,7%) (±) -[ [ 3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)me-til] - (fenilmetil)amino] butannitrilo (36 tarpinis junginys). b) 11 g 36 tarpinio junginio ir 250 ml tetrahidrofurano mišinys hidrintas su 2 g Raney Niekei katalizatoriaus.
[0137] Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Liekana atskirta tarp 1,11-oksibisetano ir vandens. Organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Gauta 10 g (90,6%) (±)-N-[ (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -N-(fenilmetil)-1,4-butandiamino (37 tarpinis junginys).
[0138] c) 10 g 37 tarpinio junginio, 5,4 g 2-chlorpirimidino, 8 g natrio karbonato ir 250 ml etanolio mišinys
[0139] maišytas 18 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana atskirta tarp 1,11-oksibisetano ir vandens. Organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Gauta 10,4 g (±)-N-[ 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -N-(fenilmetil)-N1-(2-pirimidinil(-1,4-butandiamino (38 tarpinis junginys).
[0140]
[0141] a) 18 g 12 tarpinio junginio, 60 g 2- propennitrilo ir 400 ml etanolio mišinys maišytas 4 vai. su grįžtamu
[0142] šaldytuvu, virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana išdžiovinta. Gauta 20 g ( 84%) (-) - ( R) - 3-( [ 3, 4- dįhidro- 2H- l- benzopiran- 2- il) metil]" amino] propannitrilo ( 48 tarpinis junginys).
[0143] b) 20 g 48 tarpinio junginio ir 300 ml metanolio mišinys hidrogenintas su 5 g Raney Niekei katalizatoriaus. Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Gauta 21 g ( 100%) (-)-( R)- N-[ 3, 4-dihidro- 2H- l- benzopiran- 2- il) metil] - 1, 3- propan- diamino
[0144]
[0145] a) Į kambario temperatūroje maišomą 38, 6 g N, N-dibenzol- N'-(3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran- 2- il)- 1, 2-etandiamino, 1, 2 g N, N- dimetil] - 4- piridinamino ir 300 ml acetonitrilo mišini, sulašintas 24 g bis ( 1, 1-dimetiletil) dikarbonato tirpalas 50 ml acetonitrilo. Po 3 vai. maišymo mišinys išgarintas, o liekana atskiesta vandeniu. Produktas ekstrahuotas 1, 1'- oksibisetanu, ekstraktas išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Gauta 50 g ( 100%) ( ±)- 1, 1- dimetiletilo [ 2-[ bis ( fenilmetil) amino] etil] [ ( 3,4-dihidro- 2H-l- benzopiran-2-il) metil] karbamato liekanos ( 55' tarpinis junginys). b) 14, 0 g 55 tarpinio junginio ir 150 ml metanolio mišinys hidrogenintas su 2 g paladžio katalizatoriaus ant anglies ( 10%) . Po, kai apskaičiuotas vandenilio kiekis buvo absorbuotas,, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Liekana išvalyta chromotogra-finėje kolonėlėje ( silikagėlis; CH2C12/ CH30H ( NH3). 95:5). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta. Gauta 1, 22 g ( ±)- 1, 1- dimetiletilo ' ( 2- aminoetil)[ 3, 4- dihidro- 2H- l-benzopiran- 2- il) metil] karbamato ( 56 tarpinis junginys) .
[0146] c) Į 7, 0 g 56 tarpinio junginio ir 100 ml trichlormetano mišinį pridėta 3, 3 g dimetilo
[0147] cianokarbonimidoditionato. Po 48 vai. maišymo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu reakcijos mišinys išgarintas. Liekana išvalyta chromotografinėje kolonėlėje ( silikagėlis; CH2C12/ CH30H 99:1). Pageidaujamos frakcijos eluatas išgarintas. Gauta 9, 09 g ( 96, 5%) ( ±)- 1, l- dimetileti lo [ 2-[ [ ( cianimino)-( metiltio) metil] amino] [ 3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran- 2~
[0148] d) Į 18 g 57 tarpinio junginio ir 150 ml etanolio
[0149] mišinį pridėta vandeninio etanamino tirpalo ( 70%) .
[0150] Mišinys maišytas ' 16 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu, po to išgarintas, o liekana ištirpinta dichlormetane. Tirpalas perplautas vandeniu, išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Liekana išvalyta chromotografinėje kolonėlėje ( silikagėlis;
[0151] CH2C12/ CH30H 95:5). Norima eluato frakcija išgarinta, o liekaną solidifikuota iš 2, 2'- oksibispropano. Gauta 13, 9g ( 77, 2%) ( ±)- 1, 1- dimetiletilo [ 2-[ [ ( cianimino)-( etilamino) metil] amino] etil][ 3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran- 2- il) metil] karbamato; lyd. t. 115, 4°C ( 58 tarpinis " junginys). e)" 6 g 58 tarpinio junginio, 20 ml HC1 prisotinto 2-propanolio ir 200 ml metanolio mišinys maišytas 30 min.
[0152] virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Po to reakcijos mišinys išgarintas, o liekana perkristalinta
[0153] iš metanolio. • Produktas nufiltruotas ir perplautas metanoliu ir 2, 21- oksibispropanu. Gauta 4, 3 g ( 73%)
[0154] ( ± )— N—[ [ [ 2 -[[ 3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran- 2- il) metil] amino] etil] amino] ( etilamino) metilen] ureos dihidrochlorido; lyd. t. 200, 2°C ( 59 tarpinis junginys).
[0155] 7. 4 g N:-[ { 3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran- 2- il) metil] - 1, 2-etandiamino, 4, 1 g 2- chlorpirimidino, 4, 2 g natrio karbonato ir 50, 6 ml etanolio maišyta 4 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Po to reakcijos mišinys išgarintas, liekana išvalyta chromotografinėje kolonėlėje ( silikagėlis; CHC13/ CH30H 90:10). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana pervesta į hidrochloridą 2- propanolyje. Druska nufiltruota ir išdžiovinta vakuume. Gauta 4, 4 g ( 33, 3%) ( rt) — N— £ 3, 4 — dihidro- 2H- l- benzopiran- 2- il) metil] - N'-( 2- pirimidinil)-1, 2- etandiamino dihidrochlorido he' mihidrato; lyd. t 192, 7°C ( 1 junginys).
[0156] 8. 5 g 3, 4- dihidro- 2H- benzopiran- 2- karbonilo chlorido, 30 ml N, N- dimetilacetamido ir 100 ml 2, 2'- oksibispropano mišinys hidrogenintas su 2 g paladžio katalizatoriaus ant anglies ( 10%) ir 2 ' ml tiofeno tirpalo metanolyje ( 4%). Po to, kai apskaičiuotas vandenilio kiekis buvo absorbuotas, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas supiltas i, 5 g ( ±)- N1-( 2-pirimidinil)- 1, 2- propandiamino ir 150 ml • metanolio mišini,. Gautas mišinys vėl hidrogenintas su 2 g paladžio katalizatoriaus ant anglies ( 10%) ir 5 g kalio acetato. Po to, kai apskaičiuotas vandenilio kiekis buvo absorbuotas, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Liekana ištirpinta 1, 1'-oksibisetane, tirpalas perplautas vandeniniu NaOH tirpalu, nufiltruotas i c r išgarintas. Liekana pervesta d,
[0157] etandioato druską ( 1:2) 2- propanone. Druska nufiltruota ir išdžibvinta vakuume 60°C temperatūroje. Gauta 8, 7 g ( 55, 1%) ( )- Nx-{ ( 3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran- 2- il) metil] - N2-( 2- pirimidinil)- 1, 2- propandiamino etandionato ( 1:2) ;
[0158] 7, 9 g 1 tarpinio junginio, 4, 5 g N-( 4- piperidinil)- 2-pirimidinamino, 5, 3 g natrio karbonato ir 100 ml 4-metil- 2- pentanono mišinys maišytas parą virimo
[0159] temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana atskiesta vandeniu. Produktas ekstrahuotas dichlormetanu, ekstraktas nufiltruotas, išdžiovintas ir išgarintas. Liekana išvalyta chromotogtafinėje kolonėlėje ( silikagėlis; CH2C12 100%). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana perkristalinta iš acetonitrilo. Produktas nufiltruotas ir išdžiovintas. Gauta 28 g ( 98, 8%) ( )- N-[ l-[ 3, 4-dihidro- 2H- l- benzopiran- 2- il) metil] - 4- piperidinil] - 2-pirimidinamino; lyd. t. 141, 9°C ( 21 junginys).
[0160] 8, 4 g (-)-( R)- N'-( 6- fluoro- 3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran-2- il) metil- N^ fenilmetil- N'-( 2- pirimidinil)- 1, 2- etandiamino ir 150 ml metanolio mišinys hidrogenintas su 2 g paladžio katalizatoriaus ant anglies ( 10%) . Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Liekana išvalyta chromotografinėje kolonė- lėje ( silikagėlis; CH2C12/ CH30H 90:10). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana perkristalinta iš 2, 2'-oksibispropano. Produktas nufiltruotas ir išdžiovintas.
[0161] Gauta 3,5 g (55,1%) (-)-(R)-N-{ (6—f luoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -N' -(2-pirimidinil)-1,2-etandiamino; lyd. t. 103,2°C, [ a] 20D= -76,58° (koncentracija 1% metanolyje) (26 junginys).
[0162] 3,6 g (—) — (R)—N—[ (3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il) metil] -N'-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamino dihidrochlorido hemihidrato,ištirpinto 150 ml metanolio, ir 20 ml HC1 prisotinto.2-propanolio mišinys hidrogenintas šu 1,5 g paladžio katalizatoriaus ant anglies (2%). Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Produktas perkristalintas iš acetonitrilo, nufiltruotas ir išdžiovintas, Gauta 2,7 g (74,0%) ( 7)-(R)-N-[ (3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il) metil] -N'-(1,4,5,6—
[0163] tetrahidro2-pirimidinil) -1, 3-propandiamino dichlorido hemihidrato; lyd. t. 200, 2°C, [ a] 20D=60, 97°
[0164] 7,8 g N-(3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil-N-fenilmetil-N'-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamino, 200 ml metanolio ir 10 ml HC1 prisotinto .2-propanolio hidrogeninta su 2 g paladžio katalizatoriausant anglies (5%) . Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarihtas. Liekana pervesta i, dihidrochlorido druską 2-propanolyje, pridėjus druskos rūgštimi prisotinto 2- propanolio. Druska nufiltruota ir išdžiovinta. Gauta 2,9 g (38,0%) (±) -N-[ 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -N'-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propandiamino dihidrochlorido; lyd. t. 227,0°C (53 junginys).
[0165] 6,9 g (±)- N-C (3,4-dihidro-6metoksi 2H-l-benzopiran-2-il)metil]-N'-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamino tirpalas 50 ml° dichlormetano sulašintas į 150 ml boro tribromido tirpalo dichlormetane (1 M ) ir 250 mml dichlormetano mišinį, maišomą 0°C temperatūroje azoto atmosferoje. Po to reakcijos mišinys dar maišytas 2 vai. kambario tempera-tūroje. Iškritę nuosėdos nufiltruotos ir sumaišytos su 150 g ledo, 42 g natrio chlorido ir 175ml NH4OH. Po to pridėta dichlormetano, ir mišinys perfil-truotas per per diatominę žemę. Mišinio sluoksniai atskirti, ir vandens sluoksnis ekstrahuotas dichlormetanu. Organiniai sluoksniai sumai-šyti, išdžiovinti, nufiltruoti ir išgarinti. Liekana išvalyta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis;
[0166] CH2C12/CH30H/ /(NH3) 95:5). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana pervesta i, etandioato druską 2-propanone. Druska nufiltruota ir išdžiovinta vakuume 60°C temperatūroje. Gauta 3,0 g (28,9%) (±) -3,4-dihidro-2[ [ [ 3-(2-pirimidinilamino)propil] amino] metil] -2H-l-benzopiran-6-olio etandioato (1:2); lyd. t. 170°C (57 junginys).
[0167] 2,6 g (±) -N* ' -ciano-N-[ 3( [ (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] amino] propil]-N'- (1-metiletil) guanidino ir 20 ml 6 N druskos rūgšties mišinys maišytas 2 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana ištirpinta 10 ml metanolio. Gautas" tirpalas nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Alyvos būklės liekana ištirpinta 10 ml etanolio. - 'Mišinys nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Gauta 1,32 g (44,4%) (±) -N-[ 3[ [ (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] amino] propil] -N' - (1-metiletil) guanidino
[0168] dihidrochlorido; lyd. t. 97,5°C (58 junginys).
[0169] Analogišku būdu gauti 1-3 lentelėse pateikti junginiai.
[0170] 1 lentelė
[0171] 17 pavyzdys "Poveikis kiaulių pamatinėms (bazilarinėms) arterijoms, analogiškas serotonino poveikiui"
[0172] 20-35 kg svorio kiaulės anestezuojamos natrio pentabarbitaliu. Pamatinės arterijos (su Willis'o ratu) išpjaunamos ir pamerkiamos į Krebso-Henseleito tirpalą. Išpjauti arterijų segmentai dedami i, vonias su Krebso-Henseleito tirpalu- izometrinės įtampos matavimui. Tirpalas laikomas 37°C temperatūroje, leidžiant per ji, 95% 02 ir 5% C02 mišinį* Preparatai tempiami tol , kol pasiekiama bazinė 2 gramų įtampa. Tada preparatai sutraukiami serotoninu, o po to serotoninas nuplaunamas. Ši procedūra kartojama iki stabilios reakcijQs serotonino poveikiui (ne mažiau, kaip 250 mg; priešingu atveju preparatas išmetamas). Po to serotoninas nuplaunamas, į organų vonią pridedama bandomos medžiagos, ir matuojama konstrikcija, išreiškiama .reakcijos į serotoniną procentais. Tada preparatas vėl veikiamas serotoninu. Jei reakcija į seratoniną ne mažesnė, kaip 80% pirminės reakcijos, bandoma kita medžiaga taip, kaip anksčiau aprašyta. Jei reakcija į serotoniną mažesnė, kaip 80% pirminės reakcijos, preparatas nenaudojamas bandymamas tol, kol
[0173] šis kriterijus pasiekiamas, pakartotinai paveikus serotoninu.
[0174] Bandymuose su nemažiau kaip trijų gyvulių preparatais nustatytos ED50 reikšmės (bandomos medžiagos koncentracija, sukelianti 50% serotonino sukeliamos reakcijos). Jei bandoma . medžiaga dviejų skirtingų gyvylių preparatams nesukelia konstrikcijos, viršijančios 50% serotonino sukeliamo konstrikcijos, ji laikoma reaktyvia.
1. [ ( Benzodioksano, benzofurano arba benzopirano) alkilamino] alkilpakei sti guanidinai, turintys formulę
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Alk1 yra CHZ.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra CH2, o R yra vandenilis, halogeno, C^alkilo, C^alkiloksi, hidroksi arba ciano radikalai.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra O, o R yra vandenilis, halogeno arba. Cį.galkilo radikalas.
. Cį.galkilo radikalas.5. Junginys pagal 1 punktą, bes- iski. riantis tuo, kad X yra „ jungtis, o R yra vandenilis, halogeno arba C^ alkilo radikalas.
6. « Junginys pagal bet kurį iš 1- 5 punktų, besiskiriantis tuoį kad A yra ( a) formulę turintis radikalas, o Alk2 yra C2. 6alkandiilas.
7. Junginys pagal bet kuri, iš 1- 5 punktų, besiskiriantis tuo, kad A yra ( b) arba ( c) formules turintis radikalas, o R5 ir R6 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba metilas.
8. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis Yra N-[ ( 3, 4- dihidro- 2H- l- benzopiran- 2-il) metil] - N-( 1, 4, 5, 6- tetrahidro- 2- pirimidinil)- 1, 3-propandiaminas, jo stereocheminis izomeras arba jo farmacijai tinkama druska.
9. Kompozicija, susidedanti iš aktyvaus komponento ir farmacijai tinkamo užpildo, besiskirianti tuo, kad aktyvus komponentas yra I- mos formulės junginio pagal bet kurį iš l'- 8 punktų kiekis, sukeliantis vazokonstrikcini, poveiki,.
10. I- mos formulės junginio pagal bet kuri, iš 1- 8 punktų panaudojimas šiltakraujų gyvūnų. ligų, susijusių su vazodiletacija, gydymui.