[LT] Metilpiperazinazepino dariniai, atitinkantys bendrą 1 formulę:@@@@@@@@@@@@@@@@@kurioje simboliai X1,R1,R2,N1 ir N2 turi skirtingas reikšmes, ir farmaciškai priimtinos druskos, preparatai ir jų panaudojimas.
[EN]
[0001] Išradimas susijęs su naujais metilpiperazinazepino dariniais ir jų netoksinėmis druskomis, taip pat su šių naujų junginių sinteze ir jų terapiniu panaudojimu.
[0002] Nauji metilpiperazinazepino dariniai atvaizduoti bendra I formule:
[0003] X reiškia deguonies atomą, sieros atomą, seleno
[0004] atomą
[0005] arba NH arba NR3 grupę, kurioje R3 yra
[0006]
[0007] grupė, arba šakota arba nešakota nuo 1 iki 4
[0008] anglies atomų alkilo grupė;
[0009] Rį reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą arba šakotą arba nešakotą nuo 1 iki 4 anglies atomų alkilo grupę;
[0010] R2 reiškia vandenilio atomą, halogeno atomą arba šakotą arba nešakotą nuo 1 iki 4 anglies atomų alkilo grupę; ir
[0011] Nx reiškia benzeno žiedą ir N2 piridino žiedą arba atvirkščiai, su sąlyga, kad tai RL ir R2 yra vandenilis, o X yra siera, deguonis arba NH-grupė, N? yra piridinas ir N2 benzenas, o piridino azoto atomas nėra padėtyje d1, ir abu, Nx ir N2 gali būti benzenas, kai X yra seleno atomas.
[0012] Kai kurie metilpiperazinazepino dariniai jau buvo paskelbti literatūroje (žr. Dupont ir kt., Actą cryst., C43, 716-718 (1987) deguonies dariniams; Hoffmann ir kt., U.S. Patentas Nr. 4163785 (1979) sieros junginiui; Chakrabarti ir kt., Journal of Medicinai Chemistry, t. 32, Nr. 10, 2375-2381 (1989) azoto dariniui). Tačiau priešingai šio išradimo dariniams, iki šiol paskelbti metilpiperazino azepinai nerodo įdomaus farmakologinio aktyvumo.
[0013] Kaip jau buvo pažymėta aukščiau, metilpiperazinazepino dariniai šiame išradime yra atvaizduoti bendra I formule. Šakota arba nešakota alkilo grupė nuo 1 iki 4 anglies atomų yra suprantama anksčiau pateiktoje bendroje formulėje, kaip metilo, etilo, n-propilo, izopropilo, n-butilo, izobutilo ir tret-butilo grupės. Terminas halogenas reiškia chlorą, fluorą, jodą arba bromą.
[0014] Reikšmingiausios junginių su bendra I formule klasės yra būtent klasė, kai Rt yra vandenilio atomas, chloro atomas, fluoro atomas arba metilo grupė, ir klasė, kur R2 yra vandenilio atomas arba chloro atomas. Ypač reikšminga šių junginių klasė yra ta, kur Rx yra vandenilis, chloras, fluoras arba metilas ir tuo pačiu metu R2 yra vandenilis arba chloras.
[0015] I formulės dariniai, kurie gali būti netoksinių druskų pavidale, yra būtent neorganinių rūgščių druskos, tokios kaip hidrochloridai, hidrobromidai, fosfatai, sulfatai arba organinių rūgščių druskos, tokios kaip acetatai, citratai, maleatai, fumaratai ir metilsulfo-natai .
[0016] Darinių pagal šį išradimą pavyzdžiai yra: 11- (4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido(4,3-b)benzo-1,5-diazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-l,4-tiazepinas;8-chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido (2,3 — b)benzo-1,4-tiazepino fumaratas;5-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-l,5-oksazepino maleatas;8-chloro-5-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-l,5-oksazepino fumaratas;5-(4-metilpiperazin-l-il)-8-metilpirido(2,3-b)benzo-1,5-oksazepino fumaratas;6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2, 3-b)benzo-l, 4-oksazepino fumaratas;8-chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-l,4-oksazepino fumaratas; 6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b)benzo-1,4-diazepinas;8-chloro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b)benzo-1,4-diazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)-8-metil-llH-pirido(2,3-b)benzo-1,4-diazepinas; 9-chloro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3-b)benzo-1,4-diazepinas;8-fluoro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3-b)benzo-l,4 diazepinas;5-formil-ll-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido(4,3-b)benzo-l,5 diazepinas; ll-formil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3-b)benzo-1,5 diazepinas;11-trifluorometilkarbonil-5-(4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b) benzo-1, 5-diazepinas; ll-formil-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3-b)benzo-l,4-diazepinas;10-(4-metilpiperazin-l-il)-pirido(4,3-b)benzo-l,4-tiazepinas;5-(4-metilpiperazin-l-il)dibenzo(b,f)1,4-selenazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)dipirido(2,3-b:3',2'-f)1,4-tiazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)11-metil-llH-pirido(2,3-b)benzo-1,4-diazepinas. Nauji junginiai pagal ši, išradimą gali būti sintetinami pagal bendrą būdą iš žinomų arba lengvai sintetinamų azepinonų, atitinkančių II formulę:
[0017] 5H, 6H- pirido( 2, 3- b) benzo- 1, 5- oksazepin- 5- onas;
[0018] 5H,6H- pirido( 2, 3- b) benzo- l, 4- oksazepin- 6- onas;
[0019] 5, ll- dihidro- 8- metil- 6H- pirido( 2, 3- b) benzo- l, 4-diazepin- 6- onac;
[0020] 9- chloro- 5, ll- dihidro- 6H- pirido( 2, 3- b) benzo- l, 4-diazepin- 6- onas;
[0021] 10H, HH- dibenzo ( b, f) 1, 4- selenazepin- ll- onas .
[0022] Paskutinis paminėtas azepinonas, t.y. 10H, llH-dibenzo(b, f)-1,4-selenazepin-ll-onas galėtų būti sintetinamas iš 2,2'-dibromobenzanilido. Sintetinama taip: 150 ml sauso dimetilformamido, 0,015 molio seleno, 0,06 molio natrio patalpinama apvaliadugnėj e kolboje. Mišinys šildomas maišant keturias valandas 100 qC temperatūroje. Kai viskas ištirpsta, pridedama 0,025 moliai 2,2'-dibromobenzanilido ir maišoma 20 vai. 100-110°C temperatūroje. Tirpalas išpilamas i, ledo ir druskos rūgšties mišinį. Nuosėdos filtruojamos. Gautas produktas paveikiamas verdančiu alkoholiu ir filtruojamas. Darinys perkristalinamas iš dimetilformamido ir vandens mišinio. Lyd.t. 275°C.
[0023] Tam tikro skaičiaus originalių azepinonų, kurie nėra aprašyti literatūroje, sintezė aprašyta žemiau. 1 sintezė
[0024] 8- Chloro- 5H, 6H- pirido( 2, 3- b) benzo- 1, 5- oksazepin- 5- onas
[0025] (II formulė: X=0, R^Cl padėtyje b, R2=H, N^piridinas su N padėtyje d', N2=benzenas) .
[0026] 2-Chloropiridin-3-karboninės rūgšties chloranhidrido (0,1 mol) tirpalas po truputi, pilamas i, 2-amino-4-chlorofenolio (0,2 mol) tirpalą tetrahidrofurane (150 ml) . Mišinys virinamas maišant vieną valandą. Praskie-džiamas vienu litru vandens. Susidarę nuosėdos filtruojamos, plaunamos ir džiovinamos. Negrynas produktas naudojamas kitoje stadijoje. Oksazepinas sintetinamas, veikiant amidą teoriniu natrio etilato absoliučiame etanolyje kiekiu. Natrio druska išskiriama išgarinant tirpikli,. Norima ciklizacija atliekama virinant 3-4 vai. dimetilformamide. Mišinys koncentruojamas, vakuume nudistiliuoj ant DMF, ir kristalinamas 0°C tempera-
[0027] tūroje. Išskirtas produktas perplaunamas šaltu metanoliu ir perkristalinamas iš DMF/metanolio mišinio. Lyd.t. 300°C. 2 sintezė 5H, 6H- 8- metilpirido( 2, 3- b) benzo- l, 5- oksazepin- 5- onas (II formulė: X=0, R1=CH3 padėtyje b, R2=H, N^piridinas su N padėtyje d', N2=benzenas)Ši medžiaga sintetinama pagal 1 sintezės metodiką, panaudojant pradinėmis medžiagomis 2-chloropiridin-3-karboninę rūgštį ir 2-amino-4-metilfenoli. Lyd.t. 203°C. 3 sintezė
[0028] 8- chloro- 5H, 6H- pirido( 2, 3- b) benzo- 1, 4- oksazepin- 6- onas
[0029] (II formulė: X=0, Ri=H, R2=C1 padėtyje b', NL=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
[0030] 5-Chlorosalicilo rūgšties fenilo esteris sintetinamas virinant 0,1 moli, fenolio ir 0,1 molį 5-chlorosalicilo rūgšties, esant P0C13, 2 vai. Reagentas nudisti-liuojamas vakuume. Gauta tešlos pavidalo masė veikiama vandeniu. Susidarę nuosėdos filtruojamos ir plaunamos vandeniu. Lyd.t. 8 9°C.
[0031] Norimas junginys yra gaunamas, kaitinant iki lydymosi 0,05 molio aukščiau pagaminto esterio su 0,1 molio 3-amino-2-chlorpiridino tol, kol baigiasi reakcija. Masė apdorojama 30 ml etanolio ir trinama, kol gaunamos filtravimui tinkamos nuosėdos. Po išskyrimo produktas plaunamas etanoliu ir perkristalinamas iš dioksano arba DMF/metanolio mišinio. Lyd.t. 280°C. 4 sintezė
[0032] (II formulė: X=S, R^F^H, N^benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
[0033] a) 2-(Feniltio)piridin-3-karboninės rūgšties sin-tezė 0,2 moliai tiofenolio ir 0,2 moliai 50% NaH
[0034] disperguojama 50 ml propileno glikolio. Į šį mišinį pridedama 0,1 molio 2-chloropiridin-3-karboninės rūgšties, ir mišinys pašildomas iki virimo. Po reakcijos tirpiklis nugarinamas. Liekana apdorojama vandeniu ir terpė padaroma lygi pH=7. Tiofenolio perteklius ekstrahuojamas chloroformu. Vandeninė fazė gryninama aktyvuota anglimi ir parūgštinama. Produktas išsikiria baltų miltelių pavidalu. Lyd.t. 164°C.
[0035] b) Ankstesnis junginys paverčiamas į azidą aukščiau gautos rūgšties chloranhidrido reakcijos
[0036] pagalba. Rūgšties chloranhidridas supilamas į atšaldyto natrio azido tirpalo perteklių. Supylus, mišinys maišomas 1/4 vai. ir praskiedžiamas vandeniu. Produktas išskiriamas ir išdžiovinus toks ir naudojamas kitai reakcijai. Šio junginio ciklizacija atliekama pagal tokią metodiką. 1 g negryninto azido po truputį dedamas maišant į A1C13 tirpalą orto-dichlorbenzene 120°C tempera-tūroje. Temperatūra palaikoma 1/2 vai. laikotarpyje. Mišinys apdorojamas chloroformu ir ekstrahuojamas 0,1 N druskos rūgštimi. Rūgštinė fazė yra reekstrahuojama keletą kartų CHC13. Chloroforminės fazės sujungiamos, džiovinamos ir
[0037] koncentruojamos vakuume. Liekana užpilama acetonu ir paliekama 2 vai. šaldytuve. Nuosėdos filtruojamos. Lyd.t. 206-208°C.
[0038] 0,01 molio 3-amino-2chloropiridino su 0,01 molio 2-tiosalicilo rūgšties kaitinama iki lydymosi temperatūros ■ kol baigiasi reakcija. Atšaldžius liekana užpilama 30 ml etanolio. Keletą minučių virinama ir po to leidžiama atvėsti. Nuosėdos filtruojamos, plaunamos etanoliu ir džiovinamos. Lyd.t. 205-208°C. 5 sintezė
[0039] (II formulė: X=S, R1=R2=H, N^benzenas, N2=piridinas su N padėtyje b)
[0040] 0,01 molio tiosalicilo rūgšties ir 0,01 molio 3-amino-4-chloro-piridino, esant orto-dichlorobenzenui, virinama su grįžtamu šaldytuvu keletą valandų. Pasibaigus reakcijai, tirpiklis pašalinamas. Liekana užpilama nedideliu kiekiu vandens ir terpė padaroma iki pH=5-6. Junginys ekstrahuojamas chloroformu. Chloroforminiai ekstraktai išgarinami. Liekana užpilama vandeniniu bikarbonato tirpalu ir maišoma 1/2 vai. Suspenduotas junginys filtruojamas ir praplaunamas vandeniu. Lyd.t. 244°C. 6 sintezė
[0041] 8- Chloro- 5H, 6H- pirido( 2, 3- b) benzo- l, 4- tiazepin- 6- onas
[0042] (II formulė: X=S, R^H, R2=C1 padėtyje b1 , Nj=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
[0043] Junginys sintetinamas pagal 4 sintezės 1 metodą. Lyd.t. 314°C. 7 sintezė5H, 6H- Dipirido ( 2, 3- b:31 , 2'- f) 1, 4- tiazepin- 5- onas (formulė II: X=S, R1=R2=H, N1=N2=piridinas su N padėtyse d ir d') 1,575 g 2-chloropiridin-3-karboninės rūgšties reaguojant su tionilo chloridu, gaunamas rūgšties chloranhidridas. Nugarinus reagento perteklių, liekana užpilama 20 ml dioksano ir po truputi, pilama i, 3,12 g 3-amino-2-merkaptopiridino tirpalą 50 ml dioksano, intensyviai maišant. Mišinys purtomas 1/4 vai. ir po to praskiedžiamas penkiskart didesniu vandens tūriu. Viskas ištirpsta ir terpė yra silpnai rūgštinė. Esančios nuosėdos pasirinktinai pašalinamos. Bikarbonato pagalba pH padaromas lygus 7 ir tirpalui leidžiama kristalintis. Gautas produktas džiovinamas venti-liuojamoje džiovinimo krosnyje ir perkristalinamas, jeigu reikalinga, iš tolueno. Lyd.t. 183°C. 0,01 molio amido darinio pridedama į 0,012 molio Na tret-butilato suspensiją 50 ml DMF. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 10-20 vai., DMF nugarinamas vakuume ir liekana užpilama vandeniu (50 ml) . Nuosėdos filtruojamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Išdžiovinus, nuosėdos užpilamos eteriu ir ištrinamos. Nufiltravus ir išdžiovinus, produktas gali būti, jeigu reikalinga, perkristalinamas iš DMF. Lyd.t. 305°C. 8 sintezė 8- Chloro- 5H, 6H- pirido( 2, 3- b) benzo- l, 4- diazepin- 6- onas (II formulė: X=NHP R^Cl padėtyje b', R2=H, N^benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d) 1) 0,01 molio 5-chloro-2-nitrobenzoinės rūgšties, 20 ml SOCl2 ir keletas lašų DMF virinama vieną valandą. SOCl2 perteklius pašalinamas, liekana užpilama 20 ml' dioksano. Šis tirpalas po truputi, sumaišomas su 0,015 molio 3-amino-2-chloropiridino tirpalu 20 ml dioksano. Po vienos valandos maišymo, mišinys praskiedžiamas penkiskart didesniu vandens tūriu. Nuosėdos filtruojamos ir plaunamos šaltu vandeniu. Jeigu reikalinga, produktas perkristalinamas iš izopropanolio. Lyd.t. 190°C. 2) 0,01 molio nitro darinio ištirpinama 25 ml koncentruotos HC1. Į ši, tirpalą po truputi, pridedama 11 g SnCl2.2H20, ištirpinto 20 ml koncentruotos HC1. Po to tirpalas paliekamas vienai valandai vandens vonioje. Atšaldžius, nuosėdos filtruojamos, paveikiamos 10% NaOH ir ekstrahuojamos chloroformu. Chloroformo fazė džiovinama ir koncentruojama iki mažo tūrio, esant petrolio eteriui 100-140. Išsikristalinęs produktas po to filtruojamas ir praplaunamas petrolio eteriu 40-60. Lyd.t. 173°C. 3) 0,01 molio amino darinio, gauto pagal 2), ištirpinama 18 ml dietilenglikolio monometilo eterio. Pridedama 0,2 ml 5% HC1. Mišinys maišant šildomas iki 130°C. Po 2-3 vai. kaitinimo gaunama suspensija. Kai tik reakcija baigiasi, mišinys atšaldomas ir filtruojamas. Išskirtas produktas plaunamas šaltu metanoliu ir perkristalinamas, jeigu reikalinga, iš dioksano. Lyd.t. 296°C. 9 sintezė 5, ll- Dihidro- 8- fluoro- 6H- pirido( 2, 3- b) benzo- 1, 4-diazepin- 6- onas (II formulė: X=NH, RX=F padėtyje d', R2=H, N^benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)Šis junginys gaunamas pagal 8 sintezės metodiką, tačiau pradedant iš 5-fluoro-2-nitrobenzoinės rūgšties ir 3-amino-2-chlorpiridino. Lyd.t. 270°C.Šio išradimo metilpiperazinazepinų, atvaizduotų I formule bendras gavimo būdas, iš azepinonų, atvaizduotų II formule, gali būti atliktas trimis būdais, kurių schemos yra pateiktos ir komentuojamos žemiau.
[0044] Veikiant azepinoną (II) P2S5 piridine, sintezuojamas tionas (III) . Išskiriamas negrynas produktas, kuris toks ir naudojamas ir iš kurio, pridėjus kalio tret.-butilato ir paranitrobenzilchlorido gaunamas tioeteris (IV). Sureagavus tioeteriui su N-metilpiperazinu, esant ledinės acto rūgšties, gaunamas junginys, atvaizduotas (I) formule (žr. Hunzicker ir kt., Helv.Chim.Actą, 50, 1588 (1967)).
[0045] Azepinonai (II) sumaišomi su N-metilpiperazinu, esant TiCl4 tirpalo anizole. Šis mišinys leidžia gauti, maišant ir šildant, jungini, (I) (žr. Chakrabarti J.K. ir kt., J.Med.Chem., 23, 878 (1980) ir Press J. ir kt., J. Med.Chem., 22, 725 (1979)).
[0046]
[0047] kur X yra toks, kaip apibrėžta anksčiau.
[0048] Metilpiperazinazepinų, atvaizduotų (I) formule, druskos gali būti gaunamos metodais, kurie yra gerai žinomi praktikoje. Bendru būdu, šios druskos gali būti gaunamos, reaguojant metilpiperazinazepinui su ekvimoleku-liniu rūgšties kiekiu adekvačiame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, alkoholis, po to sekančiu druskos išsodinimu, pridedant kito tirpiklio, kuris maišosi su pirmuoju ir kuriame druska yra netirpi, pavyzdžiui, eterio, arba toliau neutralizuojant eterini, rūgšties ar bazės tirpalą baze ar rūgštimi. Tinkamiausios iš neorganinių rūgščių yra vandenilio chlorido rūgštis, vandenilio bromo rūgštis, sieros rūgštis, fosforo rūgštis, perchloro rūgštis ir 1.1. Organinės rūgštys yra arba karboksirūgštys arba sulforūgštys, tokios kaip acto, citrinos, maleino, fumaro, propano, glikolio, pieno, askorbininė, pamoinė, gintaro, vyno, fenilacto, benzoinė, p-aminobenzoinė, antranilo, p-hidroksi-benzoinė, salicilo, metansulfoninė, etandisulfoninė, gliukurono rūgštys ir t.t.
[0049] Kai kurių šio išradimo metilpiperazinazepinų sintezių detalūs pavyzdžiai yra pateikiami žemiau.
[0050] 1 pavyzdys
[0051] 11-( 4- metilpiperazin- l- il)- 5H- pirido( 4, 3- b) benzo- l, 5-diazepinas
[0052] (I formulė: X=NH, R1=R2=H, N1=piridinas su N padėtyje b', N2=benzenas).
[0053] 1) 0,01 molio 5,10-dihidro-llH-pirido(4,3)benzo-l, 5-diazepin-ll-ono veikiama P2S5 pertekliumi verdančiame piridine. Po kelių valandų kaitinimo, tirpiklio ir reagento perteklius pašalinamas. Liekana rūpestingai apdorojama ledu. Susidarę nuosėdos išskiriamos ir tokios naudojamos sekančioje stadijoje. 2) 5,2 g tiolaktamo pridedama d, kalio tret-butilato suspensiją 80 ml dioksano (gautą tokiu būdu: 1,64 g kalio ištirpinama 40 ml tret-butanolio, pasibaigus dujų išsiskyrimui, tirpiklis pašalinamas ir liekana užpilama 80 ml dioksano). Mišinys virinamas vieną valandą. Po to, pridedama 4,1 g paranitrobenzilchlorido. Viskas virinama keturias valandas. Tirpiklis pašalinamas. Liekana užpilama chloroformu ir praplaunama šarminiu tirpalu. Chloroforminė fazė džiovinama ir išgarinama iki sausumo. Liekana perkristalinama iš petrolio eterio/acetono mišinio. Lyd.t. 127°C. 3) 4,3 g tioeterio, gauto 2)-ame, virinama su grįžtamu šaldytuvu, esant N-metilpiperazino (10 ml) ir 0,1 ml ledinės acto rūgšties, 24 valandų laikotarpyje. Išgarinus iki sausumo, liekana užpilama praskiesta acto rūgštimi. Atsiradę galimos nuosėdos nufiltruojamos. Filtrato spalva panaikinama, veikiant aktyvuota anglimi. Bazė išsodinama pridedant koncentruoto amoniako, filtruojama, praplaunama vandeniu ir džiovinama. Produktas gali būti perkristalinamas iš dichlormetano/heksano mišinio. Lyd.t. 216°C.
[0054] 0,01 molio 5,10-dihidro-llH-pirido(4,3-b)benzo-l,5-diazepin-ll-ono sumaišoma su 10 ml N-metilpiperazino. Maišant, atsargiai pridedama i, diazepinono suspensiją 1,2 ml TiCl4 tirpalas 5 ml anizolo. Reakcija vykdoma maišant 2-3 valandas 120°C temperatūroje. Mišinys atšaldomas ir paveikiamas lediniu vandeniu. Tirpalo pH turi būti šarminis. Po to produktas ekstrahuojamas dichlormetanu. Išgarinus tirpiklį, liekana gryninama silikagelio kolonėlėje (eliuavimo fazė: acetonas/petrolio eteris 40-60:9/1). Pašalinus eliuentą, produktas perkristalinamas iš heksano. Lyd.t. 216°C.
[0055] 2 pavyzdys
[0056] 6-( 4- metilpiperazin- l- il) pirido( 2, 3- b) benzo- 1, 4-tiazepinas
[0057] (I formulė: X=S, R1=R2=H, N1=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d) 3 g 5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-1,4-tiazepin-6-ono virinama 20 valandų su fosforo oksichlorido pertekliumi ir 5 lašais N,N-dimetilanilino. Į tirpalą pripilama bevandenio tolueno ir išgarinama iki sausumo. Liekana užpilama 5 ml bevandenio tolueno ir pridedamas N-metilpiperazino perteklius. Po to mišinys virinamas 2-4 valandas. Kai tik reakcija baigiasi, tirpiklis pašali-namas . Spalvota masė užpilama chloroformu ir praplaunama du kartus vandeniu. Chloroforminės fazės spalva panaikinama anglimi ir džiovinama. Sukoncentravus iki mažo tūrio, mišinys praleidžiamas per silikagelio kolo-nėlę (Woelm akt. III). Eliuentas acetonas. Atskyrus, skirtingos fazės, turinčios aukščiau paminėtą produktą išgarinamos iki sausumo. Liekana perkristalinama iš petrolio eterio 100/140. Lyd.t. 134°C. 3 pavyzdys
[0058] 8- Chloro- 6-( 4- metilpiperazin- l- il) pirido( 2, 3- b) benzo-1, 4- tiazepino fumaratas
[0059] (I formulė: X=S, R^H, R2=C1 padėtyje b', N^benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d').
[0060] Pradedant 5H, 6H-pirido(2,3-b)benzo-l,4-tiazepin-6-onu, aukščiau paminėta metilpiperazinazepino bazė gaunama pagal pavyzdžio 2 metodą. Išgarinus chloroformines frakcijas, liekana ištirpinama minimaliame verdančio alkoholio kiekyje. Pridedamas ekvimolekulinis fumaro rūgšties kiekis, anksčiau ištirpintas karštame alko-holyje. Tirpalas atšaldomas. Jeigu produktas nesikris-talina bestovint, pridedama eterio, kurio pagalba sukeliama kristalizacija. Paliekama stovėti, o gautos baltos nuosėdos išskiriamos ir praplaunamos eteriu. Lyd.t. 198°C.
[0061] 4 pavyzdys
[0062] 5-( 4- metilpiperazin- l- il) pirido( 2, 3- b) benzo- l, 5-oksazepino maleatas
[0063] (I formulė: X=0, R1=R2=H, N1=piridinas su N padėtyje d', N2=benzenas)
[0064] Produktas, gautas iš 5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-l,5-oksazepin-2-ono pagal 2 pavyzdžio metodiką. Po to chloroforminės frakcijos išgarinamos iki sausumo. Liekana užpilama metiletilketonu. Pridedamas ekvimolekulinis maleino rūgšties, ištirpintos metiletilketone, kiekis, ir po to bevandenis eteris. Produktas išsikris-talina. Jis išskiriamas ir praplaunamas eteriu. Lyd.t. 206°C.
[0065] 5 pavyzdys
[0066] 8- Chloro- 5-( 4- metilpiperazin- l- il) pirido( 2, 3- b) benzo-1, 5- oksazepino fumaratas
[0067] (I formulė: X=0, R^Cl padėtyje b, R2=H, N1=piridinas su padėtyje d', N2=benzenas)
[0068] Pradedant oksazepinu, aprašytu 1 sintezėje, ir panaudojant 2 pavyzdžio metodą, junginys išskiriamas fumarato pavidale taip pat, kaip 3 pavyzdyje. Lyd.t. 2 60°C. 6 pavyzdys
[0069] 5-( 4- metilpiperazin- l- il) 8- metilpirido( 2, 3- b) benzo- 1, 5-oksazepino fumaratas
[0070] (I formulė: X=0, R1=CH3 padėtyje b, R2=H, N1=piridinas su N padėtyje d1, N2=benzenas)
[0071] Pradedant oksazepinu, aprašytu 2 sintezėje, ir panaudojant 2 pavyzdžio metodą, junginys išskiriamas fumarato pavidale taip pat, kaip 3 pavyzdyje. Lyd.t. 235°C.
[0072] 7 pavyzdys
[0073] 6-( 4- metilpiperazin- l- il) pirido( 2, 3- b) benzo- l, 4-oksazepino fumaratas
[0074] (I formulė: X=0, R^R^H, N^benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
[0075] Pradedant 5H, 6H-pirido(2,3-b)benzo-1,4-oksazepin-6-onu ir panaudojant 2 pavyzdžio metodiką, junginys išskiria-mas fumarato pavidale. Lyd.t. 183°C.
[0076] 8 pavyzdys
[0077] 8- Chloro- 6-( 4- metilpiperazin- 1- il) pirido( 2, 3- b) benzo-1, 4- oksazepino fumaratas
[0078] (I formulė: X=0, R=H, R=C1 padėtyje b', N=benzenas, N=piridinas su N padėtyje d)
[0079] Pradedant 8-chloro-5H,6H-pirido(2,3-b)benzo-l,4-oksazepin-6-onu iš 3 sintezės, junginys gaunamas pagal metodiką, aprašytą 2 pavyzdyje. Junginys išskiriamas fumarato pavidale taip pat, kaip 3 pavyzdyje. Lyd.t. 250°C.
[0080] 9 pavyzdys
[0081] 6- ( 4- metilpiperazin- l- il) - HH- pirido ( 2, 3- b) benzo- 1, 4-diazepinas
[0082] (I formulė: X=NH, R1=R2=H, N,=benzenas, N2=piridinas su N padėtyje d)
[0083] Pradedant 5,ll-dihidro-6H-pirido(2,3-b)benzo-l,4-diazepin-6-onu, atliekama kondensacija pagal 1 pavyzdžio B procesą. Lyd.t. 141UC.
[0084] 10 pavyzdys
[0085] 8- Chloro- 6- ( 4- metilpiperazin- l- il) - HH- pirido ( 2, 3-b) benzo- 1, 4- diazepinas
[0086] (I formulė: X=NH, R^Cl padėtyje b', R2=H, N^benzenas,
[0087] Pradedant 8 sintezės diazepinonu, aukščiau paminėtas produktas gaunamas pagal metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, metodas B. Lyd.t. 180°C.
[0088] 11 pavyzdys
[0089] 6-( 4- metilpiperazin- l- il)- 8- metil- llH- pirido( 2, 3-b) benzo- 1, 4- diazepinas
[0090] (I formulė: X=NH, R1=CH3 padėtyje b', R2=H, Nį=benzenasr
[0091] Pradedant 5,ll-dihidro-8-metil-6H-pirido(2,3-b)benzo-1,4-diazepin-6-onu, aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 1 pavyzdžio metodą B. Lyd.t. 157°C.
[0092] 12 pavyzdys
[0093] 9- Chloro- 6- ( 4- metilpiperazin- l- il) - HH- pirido ( 2, 3-b) benzo- 1, 4- diazepinas
[0094] (I formulė: X=NH, R^Cl, padėtyje c', R2=H, N1=benzenas,
[0095] Pradedant 9-chloro-5,ll-dihidro-6H-pirido(2,3-b)benzo-1,4-diazepin-6-onu, aukščiau paminėtas produktas gaunamas pagal 1 pavyzdžio metodą B. Lyd.t. 186°C.
[0096] 13 pavyzdys
[0097] 8- Fluoro~ 6- ( 4- metilpiperazin- l- il) - HH- pirido( 2 , 3-b) benzo- 1, 4- diazepinas
[0098] (I formulė: X=NH, R1=F padėtyje b', R2=H, NL=benzenas,
[0099] Pradedant 9 sintezės diazepinonu, aukščiau paminėtas junginys gaunamas pagal 1 pavyzdžio metodą B. Lyd.t. 188°C.
[0100] 14 pavyzdys
[0101] 5- Formil- ll-( 4- metilpiperazin- l- il)- 5H- pirido( 4, 3-b) benzo- 1, 5- diazepinas
[0102] (I formulė:
[0103]
[0104] R1=R2=H, Nx=piridinas su N padėtyje
[0105] Šis pavyzdys pradedamas 1 pavyzdžio junginiu. 15 cm3 acto rūgšties anhidrido atšaldoma ir maišant po truputi, pridedama 7 cm3 99% skruzdžių rūgšties. Mišinys laikomas 15 min. 50°C temperatūroje ir po to atšaldomas ledo vonioje. Pridedama 0,01 molio 1 pavyzdžio junginio
[0106] ir mišinys maišomas visą naktį. Mišinys apdorojamas ledu, šarminamas ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Džio-vinama ir koncentruojama vakuume, ir perkristalinama iš heksano. Lyd.t. 196°C.
[0107] 15 pavyzdys
[0108] ll- Formil- 5- ( 4- metilpiperazin- l- il) - HH- pirido ( 2, 3-b) benzo- 1, 5- diazepinas
[0109] (I formulė:
[0110]
[0111] R1=R2=H, N1=piridinas su N padėtyje
[0112] Šis junginys pradedamas junginiu, aprašytu straipsnyje Chekrabarti ir kt., J.Med.Chem., t. 32, No 10, 2375-2381 (1989), kuris formilinamas pagal 14 pavyzdžio metodiką. Lyd.t. 194°C.
[0113] 16 pavyzdys
[0114] ll- Trifluormetilkarbonil- 5-( 4- metilpiperazin- l- il)- 11H-pirido( 2, 3- b) benzo- 1, 5- diazepinas
[0115] (I formulė: X=N-CO-CF3, R,=R2=H, NL=piridinas su N padėtyje d', N2=benzenas)
[0116] Šis pavyzdys pradedamas junginiu, aprašytu straipsnyje, paminėtame 15 pavyzdyje. 0,02 molio šio junginio sumaišoma su 15 ml trifluoracto rūgšties anhidrido ir keletu lašų N, N-dimetilanilino gerai šaldant, po to mišinys virinamas 5 minutes ir maišomas vieną naktį. Mišinys išpilamas ant ledo, pašarminamas ir ekstrahuojamas chloroformu. Gryninamas silikagelio kolonėlėje ir koncentruojamas. Perkristalinamas iš heksano. Lyd.t. 183°C.
[0117] 17 pavyzdys
[0118] ll- Formil- 6- ( 4- metilpiperazin- l- il) - HH- pirido ( 2, 3-b) benzo- 1, 4- diazepinas
[0119] (I formulė:
[0120]
[0121] R1=R2=H, N1=benzenas, N2=piridinas
[0122] Šis pavyzdys pradedamas 9 pavyzdžio junginiu, kuris formilinamas pagal 14 pavyzdžio metodiką. Lyd.t. 202°C.
[0123] 18 pavyzdys
[0124] 10-( 4- metilpiperazin- l- il) pirido( 4, 3- b) benzo- 1, 4-tiazepinas
[0125] (I formulė: X=S, R1=R2=H, N1=benzenasf N2=piridinas su N padėtyje b)
[0126] Pradedant tiazepinonu, aprašytu 5 sintezėje, aukščiau minėtas junginys gaunamas panaudojant 2 pavyzdžio metodiką. Lyd.t. 143-144°C.
[0127] 19 pavyzdys
[0128] 5-( 4- metilpiperazin- l- il) dibenzo( b, f) 1, 4- selenazepinas
[0129] Pradedant 10H, HH-dibenzo(b,f)1,4-selenazepin-ll-onu, aukščiau paminėtas junginys gaunamas panaudojant 2 pavyzdžio metodiką. Lyd.t. 107°C.
[0130] 20 pavyzdys
[0131] 6-( 4- Metilpiperazin- l- il) dipirido( 2, 3- b:3', 2'- f) 1, 4-tiazepinas
[0132] (I formulė: X=S, R1=R2=H, N1=N2=piridinas su N padėtyse d ir d')
[0133] Šis produktas gaminamas, pradedant junginiu, aprašytu 7 sintezėje ir panaudojant 2 pavyzdžio metodiką. Lyd.t. 170°C.
[0134] 21 pavyzdys
[0135] 6-( 4- Metilpiperazin- l- il)- 11- metil- llH- pirido( 2, 3-b) benzo- 1, 4- diazepinas
[0136] (I formulė: X=N-CH3, R1=R2=H, N^benzenas, N2=piridinas
[0137] 0,02 moliai 2-chloro-3-nitropiridino, 0,01 molio N-metilantranilo rūgšties, 5 g bevandenio K2C03 ir 50 ml sauso izopropanolio virinama su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Išgarinus tirpiklį, liekana užpilama vandeniu ir virinama esant aktyvuotos anglies. Atšaldžius, tirpalas parūgštinamas iki pH apie 3. Produktas išsėda geltonų miltelių pavidale, ir jis yra filtruojamas, plaunamas vandeniu ir džiovinamas. Lyd.t. 174°C.
[0138] 0,005 moliai gautos rūgšties suspenduojama bevandeniame eteryje. Junginys esterifikuoj amas diazometanu, kuris gaminamas pradedant 4 g nitrozometilurėjos, pastarąją skaidant soda, esant eterio. Eterinis diazometano tirpalas po truputi, pilamas ant nitratinės rūgšties eterinio tirpalo. Kai tik reakcija baigiasi, tirpiklis nugarinamas. Liekana apdorojama NaHC03 tirpalu ir ekstrahuojama du kartus su CHC13. Chloroforminis tirpalas džiovinamas ir koncentruojamas, esant petrolio eterio 100-140. Išsikristalinęs produktas po to filtruojamas ir praplaunamas petrolio eteriu 40-60. Lyd.t. 71°C.
[0139] 0.01 molio nitroesterio darinio (ištirpinto 150 ml etanolio) yra katalitiškai hidrinamas su paladžiu ant anglies (Pd/C 10%; 1 g) žemo slėgio hidrogeneratoriuje. Po 2 vai. reakcija baigiasi ir tirpiklis išgarinamas. Liekana (amino esteris) užpilama 50 ml anizolo ir supilama i, apvaliadugnę kolbą. Pridedama 20 ml N-metilpiperazino. Mišinys šildomas maišant prie 120°C. Ant mišinio atsargiai užpilamas 5 ml TiCl4 tirpalas 10 ml anizolo. Reakcijos turinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 12 valandų. Po to mišinys atšaldomas ir apdorojamas 10 ml izopropanolio, 10 ml koncentruoto amoniako ir 2 g silikagelio. Mišinys filtruojamas, ir surinktos nuosėdos rūpestingai praplaunamos chloroformu. Filtratas praplaunamas vieną kartą vandeniu ir po to ekstrahuojamas 2N HC1. Šis tirpalas dekolori-zuojamas aktyvuota anglimi ir pašarminamas amoniaku. Susidarę nuosėdos ekstrahuojamos chloroformu. Chloro-forminės frakcijos surenkamos ir koncentruojamos iki mažo tūrio. Gauta liekana gryninama silikagelio kolonėlėje, eliuentu naudojant acetono ir petrolio eterio 40-60 mišinį 9/1. Išskyrus, produktas perkristalinamas dichlormetano ir heksano mišinyje. Lyd.t. 146°C.
[0140] Šio išradimo junginiai buvo tiriami farmakologiniais testais naudojamais nustatyti poveikiui i, centrinę ir periferinę nervų sistemą. Sekantys rezultatai gauti iš 1, 10, 11, 17, 18 ir 19 pavyzdžių medžiagoms, patvirtina šias hipotezes ir tuo pačiu antidepresinį, antipsichotini,, anksiolitinį, neuroleptinį ir seda-tyvinį šio išradimo junginių aktyvumą.
[0141] In vitro: Giminingumo testai D2 dopaminerginiams ir muskarinerginiams receptoriams
[0142]
[0143] Charakterizavimas (3H) spiperono pakeitimo testu Membranų paruošimas: Iš Wistar žiurkių patinėlių (200-250 g) pašalinamos smegenys. Latakėlis greitai perpjaunamas ir homogeni-zuojamas į 20 ml buferio (50 nM Tris/HCl, pH=7,4, 25°C) Teflon homogenizatoriaus pagalba. Homogenatas centri-fuguojamas 4°C temperatūroje ir 10000 G 10 minučių laikotarpyje, koncentratas praplaunamas du kartus lediniu buferiu ir recentrifuguoj amas. Galutinis koncentratas suspenduojamas lediniame buferyje (50 nM Tris/HCl, pH=7,4), turinčiame 5 nM magnio sulfato, 0,5 nM EDTA. Po rehomogenizavimo suspensija privedama iki 1 mg baltymo mililitre. Baltymo kiekis nustatomas Lowry ir kt. metodu (J.Biol.Chem., 193, 265-275 (1951)), kur standartu naudojamas jaučio serumo albuminas.
[0144] Yra naudojamas Tecott ir kt. pasiūlytas metodas (Biol. Psychiatry 21, 1114-1122 (1986). (3H)-Spiperono surišimas įvertinamas tokio mišinio pagalba: 200^1 membranos preparato (0,1-0,2 mg baltymo), 100 j.il (10 6 M) tiriamos medžiagos ir 600 (.il buferio iki galutinio tūrio 1 ml. Kontroliniai mėgintuvėliai, kurie imami kaip nespecifinio surišimo standartai, taip pat turi 1 įiM(į) butaklamolio. Pavyzdžiai (trigubai) po to inku-buojami su 0,5 nM (3H) spiperonu 25°C temperatūroje 60 minučių. Ši stadija yra sustabdoma greitu vakuuminiu suspensijos filtravimu per stiklo tekstūros filtrą GF/C. Filtras praplaunamas tris kartus 5 ml ledinio buferio. Radioaktyvumas matuojamas skysčių scinti-liacijos spektrometru (LKB Rack Beta 1219). Rezultatai pateikiami procentų skirtumu tarp kontrolės (1 JJ.M ( 4- ) butaklamolio) ir tiriamos medžiagos.
[0145] Metodas inspiruotas technika, aprašytas Yamamura ir Snyder (Proc.Natl.Sci.USA 71, 1725 (1974)) . Greitai pašalinus CFY, žiurkių smegenys (130-180 g) perpjau-namos, siekiant pašalinti smegenėles. Kiti audiniai homogenizuojami su "Potter" 0,32 M sacharozės ir 50 nM ^ris/HCl buferio pH 7,5 tirpale. Baltymo koncentracijaįstatoma pagal Peterson metodą i'Anal .Biochem. 83, 346 977)) .
[0146] išimo testas atliekamas "ris kartus 25°C peratūroje..Inkubacinė terpė (1 ml) susideda iš 60 NaCl, Tris/HCl buferio su pH 7,5 ir 1,5 nM (3H) QNB iw England Nuclear, specifinis akt.: 1,18 TBq/mol) . akcija su homogenatu, turinčiu 250-400 j_ig baltymo
[0147] palaikoma 60 minučių. Nespecifinis surišimas realizuo-jamas 10"3 M atropinu. Veikimas sustabdomas, greitai filtruojant ant Mhatman stiklo filtro GF/C. Laisvas ligandas pašalinamas tokiu būdu. Kiekvienas pavyzdys praplaunamas su 2x10 ml šalto buferio. Filtrai džiovinami, sudedami į tolueno tirpalą scintiliacij ai ir patalpinami i, scintiliacini, skaičiuoklį (Packard Tricarb skysčių scintiliaciojos skaičiuoklis) vienai dienai. Receptoriaus surišimas yra tiesiogiai proporcingas proteino koncentracijai iki 700 Įig baltymo mililitre.
[0148] Daugelis junginių, esant 20 mg/kg, mažina gyvūnų judrumą ir pasižymi sedatyviniu efektu, daugeliu atvejų junginiai rodo aktyvumą, kurio intensyvumas yra tarp klozapino (20 mg/kg) aktyvumo ( j.) ir haloperidolio (0,63 mg/kg) aktyvumo (i. į į į i) . Pateikiami tokie pavyzdžių rezultatai.
[0149] Žr. GRAY W. D. OSTARBERG A. C., RAUH C. E.,
[0150] Arch.Int.Pharmacodyn. 134, 198, 1961 ir Costall B., Olley J.E. Neuropharmacology 10, 297, 1971.
[0151] Šis testas yra būdingas ekstrapiramidaliniams efektams, kuriuos turi daugelis neuroleptikų (nepageidautinas antrinis efektas). Šio išradimo junginiai iššaukia labai mažą katalepsiją ir todėl nepasižymi šiuo nepageidautinu antriniu efektu. Tačiau kai kurie produktai rodė nežymią katalepsiją.
[0152] - Pavyzdys 1 ir 3: katalepsija, esant dozėms virš 4 0 mg/kg - Pavyzdys 4: silpnas kataleptinis efektas, pradedant 20 mg/kg dozėmis - Klozapinas: silpnas kataleptinis efektas, pradedant 20 mg/kg dozėmis.
[0153] Šis išradimas taip pat susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, kurios turi savyje, kaip aktyvias sudedamąsias dalis, vieną arba daugiau junginių, atvaizduotų (I) formule, arba viena, arba su kitomis aktyviomis medžiagomis, turinčiomis panašius arba skirtingus efektus, mišinyje su atitinkamu farmaciniu užpildu.
[0154] Šios farmacinės kompozicijos gali būti kietos, kaip antai vienasluoksnės ar daugiasluoksnės nepadengtos ar padengtos tabletės, kapsulės, plėvelės, dispersabilūs ar tirpūs milteliai, žvakutės arba skystos, kaip antai, tirpalai, koloidai, suspensijos, emulsijos, sirupai, preparatai, skirti pareteriniam naudojimui, pavyzdžiui, aerozolių formoje.
[0155] Kietos kompozicijos, naudojamos per burną, gali būti gaminamos sumaišius vieną arba daugiau medžiagų, atitinkamai pagal ši, išradimą, pavyzdžiui, su pieno cukrumi, cukraus pudra, krakmolu, talku, su produktais, skirtais sulaikyti arba prailginti efektą, pavyzdžiui, celiulizoės acetoftalatu, glicerilstearatais, jonitais.
[0156] Žvakutės gali būti gaminamos, įterpiant vieną arba daugiau medžiagų, atitinkamai pagal ši, išradimą, pavyzdžiui, i kakavos sviestą arba i bet kokią kitą atitinkamą medžiagą, tokią kaip sočiųjų riebiųjų rūgščių mono-, di- ir trigliceridus.
[0157] Skystos kompozicijos gali būti gaminamos, pavyzdžiui, ištirpinant, suspenduojant arba emulguojant paruošimo laiku arba tiesiogiai prieš naudojimą vieną ar daugiau medžiagų, atitinkamai pagal ši, išradimą, ir, be to, bet koki, produktą, kurio buvimas laikomas pageidautinu ar reikalingu, kaip pavyzdžiui, apsaugantys agentai tokie kaip metil arba propil p-hidroksibenzoatai, tirštin-tojai ir emulgatoriai, tokie kaip celiuliozės dariniai ir sorbito polioksietilenesteriai, saldinančios medžia-gos ir aromatinės medžiagos, tokios kaip cukrus, sacharinas, sorbitolis, natūralūs ar sintetiniai alkoholiai, izotonizatoriai, kaip natrio chloridas, arba buferiai, tokie kaip natrio fosfatai distiliuotame vandenyje, kituose priimtinuose hidroksiliniuose skysčiuose, tokiuose kaip etanolis, glicerinas, kai kurie glikoliai, šių tirpiklių mišiniuose arba farmaciškai priimtinuose aliejuose.
1. Metiipiperazinazepino darinys, kurio bendra formulė I :
2. Darinys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad I formulėje Rt yra vandenilio atomas arba metilo grupė.
3. Darinys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad I formulėje R2 yra vandenilio atomas arba chloro atomas.
4. Darinys pagal bet kuri, iš 1-3 punktų, besiskiriantis tuo, kad j d, gauna druskos pavidale, pasirinktos iš grupės, apimančios hidrochloridus, hidrobromidus, sulfatus, fosfatus, acetatus, citratus, maleatus, fumaratus ir metansulfonatus.
5. Darinys pagal bet kuri, iš 1-4 punktų, besiskiriantis tuo, kad ji, pasirenka iš grupės, apimančios:11-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido(4,3-b)benzo-1,5-diazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)-pirido(2,3-b)benzo-1,4-tiazepinas;8-chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-l,4-tiazepino fumaratas;5-(4-metilpiperazin-l-il)-pirido(2,3-b)benzo-1,5-oksazepino maleatas;8-chloro-5-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-l,5-oksazepino fumaratas;5-(4-metilpiperazin-l-il)-8-metilpirido(2, 3-b)benzo-1,5-oksazepino fumaratas; 6-(4-metilpiperazin-l-il)-pirido(2,3-b)benzo-l,4-oksazepino fumaratas;8-(chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-1,4-oksazepino fumaratas;6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b) benzo-1,4-diazepinas ;8-chloro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b)benzo-1,4-diazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)-8-metil-llH-pirido(2,3-b)benzo-1,4-diazepinas;9-chloro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3-b)benzo-1,4-diazepinas;8-fluoro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b)benzo-l,4-diazepinas;5-formil-ll-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido (4,3-b)benzo-l,5-diazepinas;11-f ormil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3-b)benzo-1,5-diazepinas;11-trifluormetilkarbonil-5-(4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b)benzo-l, 5-diazepinas;11 "ormil-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido( -b)benzo-1,4-diazepinas;10- 4-metilpiperazin-l-il)pirido(4,3-b)benzo-1,4-Li :.epinas;5-(4-metilpiperazin-l-il)dibenzo(b,f)-1,4-selenazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)dipirido(2, 3-b:3', 2'-f)-1,4-tiazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)-11-metil-llH-pirido( 2, 3-b)benzo-1,4-diazepinas.
11-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido(4,3-b)benzo-1,5-diazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)-pirido(2,3-b)benzo-1,4-tiazepinas;8-chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-l,4-tiazepino fumaratas;5-(4-metilpiperazin-l-il)-pirido(2,3-b)benzo-1,5-oksazepino maleatas;8-chloro-5-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-l,5-oksazepino fumaratas;5-(4-metilpiperazin-l-il)-8-metilpirido(2, 3-b)benzo-1,5-oksazepino fumaratas; 6-(4-metilpiperazin-l-il)-pirido(2,3-b)benzo-l,4-oksazepino fumaratas;8-(chloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirido(2,3-b)benzo-1,4-oksazepino fumaratas;6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b) benzo-1,4-diazepinas ;8-chloro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b)benzo-1,4-diazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)-8-metil-llH-pirido(2,3-b)benzo-1,4-diazepinas;9-chloro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3-b)benzo-1,4-diazepinas;8-fluoro-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b)benzo-l,4-diazepinas;5-formil-ll-(4-metilpiperazin-l-il)-5H-pirido (4,3-b)benzo-l,5-diazepinas;11-f ormil-5- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2,3-b)benzo-1,5-diazepinas;11-trifluormetilkarbonil-5-(4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b)benzo-l, 5-diazepinas;11 "ormil-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido( -b)benzo-1,4-diazepinas;10- 4-metilpiperazin-l-il)pirido(4,3-b)benzo-1,4-Li :.epinas;6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido (2, 3-b) benzo-1,4-diazepinas ;11 "ormil-6- (4-metilpiperazin-l-il) -HH-pirido( -b)benzo-1,4-diazepinas;10- 4-metilpiperazin-l-il)pirido(4,3-b)benzo-1,4-Li :.epinas;5-(4-metilpiperazin-l-il)dibenzo(b,f)-1,4-selenazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)dipirido(2, 3-b:3', 2'-f)-1,4-tiazepinas;6-(4-metilpiperazin-l-il)-11-metil-llH-pirido( 2, 3-b)benzo-1,4-diazepinas. 6. Metilpiperazinazepino darinių, atitinkančių bendrą I formulę, kurioje X, RL, R2, Nx ir N2, turi aukščiau nustatytas reikšmes, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad šį darini gauna iš junginio, atitinkančio II formulę:
7. Metilpiperazinazepino darinių, atitinkančių bendrą I formulę, kurioje X, Rlf R2, Nį ir N2 turi aukščiau nustatytas reikšmes, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad šiuos darinius gauna iš ortohalogennitropiridino, atitinkančio V formulę:
8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad susideda iš darinio, apibrėžto bet kuriame iš 1-5 punktų, sumaišyto su farmaciškai priimtinu užpildu arba pasirinktinai kitu terapiniu agentu.
9. Darinio pagal bet kuri, iš 1-5 punktų panaudojimas preparatų, veikiančių centrinę arba periferinę nervų sistemą ir turinčių toki, poveiki,, kaip antidepresinį, antipsichotini,, anksiolitinį, neuroleptini, arba sedaty-vinį, gamybai.