[LT] N-Etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskų įjungimo kompleksai su ciklodekstrinu arba jo dariniais, šių kompleksų gavimas ir farmacinės kompozicijos jų pagrindu, šių kompozicijų gavimo būdas.@Išradimas priskiriamas prie N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba druskų įjungimo kompleksų su ciklodekstrinu arba jo dariniais, jų gavimo būdo, o taip pat ir prie farmacinių kompozicijų, į kurių sudėtį įeina minėti įjungimo kompleksai.@N-Etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo kompleksas su ciklodekstrino dariniu gaunamas:@a) N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos su ciklodekstrino dariniu sąveika tirpiklyje, atliekant esant reikalui, komplekso išskyrimą iš tirpalo, pašalinant vandenį arba@b) labai energingai malant N-etoksikarbonil-3-morfolinsidnonimino arba jo druskos su ciklodekstrino dariniu mišinį.
[EN]
[0001] Išradimas prikiriamas prie N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino (Molzidomino) arba jo druskų įjungimo kompleksų su heptakis-2.6-0-dimetil-|}-ciklodekstrinu (Dimeb) , hidroksipropil-J3-ciklodekstrinu, |3- arba y-ciklodekstrinu, jų gavimo būdo, o taip pat ir prie farmacinių kompozicijų, i, kurių sudėtį įeina minėti įjungimo kompleksai.
[0002] Molzidominas yra junginys, pasižymintis antianginaliniu ir antiischeminiu veikimu, jis yra plačiai taikomas stenokardijos profilaktikai ir gydymui. Jo privalumas, lyginant su organiniais nitratais, yra tas, kad jis pasižymi ilgesniu veikimu ir mažesniais šalutiniais efektais, ko pasekoje prie jo neįprantama, jis retai sukelia galvos skausmus, kurie jei ir pasireiškia - tai ne taip stipriai.
[0003] Molzidominas parduodamas tabletėse, kuriose yra 2, 4 (įprastinis preparatas) ir 8 mg (sulėtinto veikimo preparatas) aktyvaus ingrediento, šiais pavadinimais: Korvaton ( Casella, Riedel), Morial ( Takeda Ltd) . Sulėtinto veikimo kompozicija - tai tokia kompozicija, kurioje aktyvus ingredientas, sumaišytas su specialiu vašku santykiu 1:4 mikrokapsulėse, kurios užtikrina efektyvią koncentraciją kraujo plazmoje 12 vai. bėgyje.
[0004] Molzidominas palyginti gerai tirpsta vandenyje (18 mg/ml 25°C temperatūroje), patvarus vandenyje, esant pH 5-7. Akivaizdu, kad tirpumas nėra jo rezorbci-jos skrandyje ir žarnyno trakte limituojanti stadija. Peroraliniam vartojimui skirti preparatai, kuriuose yra 2 mg aktyvaus ingrediento, efektyvūs 3-6 vai. bėgyje. Maksimalus kiekis kraujyje gali būti pasiektas per 1/2-1 vai. Jis puikiai rezorbuojamas visame Gi-trakte, jo bioprieinamumas patenkinamas. Preparatų, skirtų stenokardijos profilaktikai, tarpe didžiausius privalu-mus užtikrina formos su kontroliuojamu aktyvaus ingrediento išskyrimu. Tai užtikrina ilgalaikę ir kontroliuojamą medikamento rezorbciją bei ilgalaiki, terapiškai efektyvaus kiekio palaikymą kraujo plazmoje. Šalutinius efektus galima žymiai sumažinti, pašalinant ypač dideli,, toksišką kraujo plazmoje esanti, kieki,.
[0005] Ypač perspektyvios transdermalinės formos su kontroliuojamu aktyvaus agento išskyrimu.
[0006] Aktyvaus ingrediento rezorbcija per odą priklauso nuo jo fiziko-cheminių savybių bei nuo lipoidų tirpumo, o svarbiausia - nuo naudojamos formos.
[0007] Pats molzidominas per odą rezorbuojasi lėtai ir nedideliu laipsniu, jo bioįsisavinimas tik 4%, todėl naudojami rezorbciją skatinantys priedai.
[0008] Europatente Nr. 127 4 68, Takeda Company, aprašytas įvedimui per odą skirtas preparatas, pasižymintis puikia molzidomino rezorbcija, i, kurio sudėti, įeina specialus prasiskverbimą skatinantis priedas, sudarytas iš dviejų komponentų - propilenglikolio mišinio, turinčio 10% oleino rūgšties.
[0009] Galimas šis tokio nepaprastai aukšto bioįsisavinimo, siekiančio 95%, mechanizmas; oleino rūgšties komponentas, tirpdamas odos apsauginio sluoksnio barjerinius lipoidinius komponentus, keičia odos apsauginio sluoksnio ( stratum corneum) pralaidumą. Tokiu būdu, molzidominas puikiai rezorbuojasi pro pakitusi, odos sluoksnį.
[0010] Buvo tvirtinama, kad molzidomino ir propilenglikolio rezorbcija vyksta maždaug tokiu pačiu laipsniu ir, atitinkamai, analogiškais kiekiais, kas reiškia, kad gali rezorbuotis tik ištirpintas propilenglikolyje molzidominas.
[0011] Nustatyta, kad molzidomino arba jo druskų efektą galima sulėtinti, sudarant jo kompleksus su heptakis-2,6-0-dimetil- p-ciklodekstrinu, hidroksipropil- p-ciklodekstrinu arba su 0- ar y-ciklodekstrinu.
[0012] Šis išradimas priskiriamas prie N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskų įjungimo kompleksų su heptakis-2,6-0-dimetil- p-ciklodekstrinu, hidroksipropil-|3-c:iklodekstrinu, P~ arba y-ciklodekstrinu.
[0013] Remiantis šiuo išradimu, įjungimo kompleksuose 1 moliui N-etoksikarbonil-3-morfolinsidnonimino tenka 1-40 molių, geriausia 2-4 moliai, aukščiau išvardintų ciklodekstrino darinių.
[0014] Remiantis šiuo išradimu, įjungimo kompleksus galima gauti reaguojant N-etoksikarbonil-3-morfolinsidnonimi-nui su pasirinktu ciklodekstrino dariniu, esant tirpikliui, ir išskiriant kompleksą, esant reikalui, pašalinus iš tirpalo vandenį.
[0015] Tirpikliu naudojamas vanduo ir/arba besimaišantys su juo organiniai tirpikliai, pvz., alkanoliai Cį^, kaip taisyklė etilo alkoholis.
[0016] Remantis šiuo išradimu, kompleksai gali būti išskirti iš tirpalo liofilizacija, vakuuminiu džiovinimu.
[0017] Remiantis šiuo išradimu, kompleksai taip pat gali būti gauti, energingai malant (mechaninis aktyvavimas) komponentus, kaip nurodyta Vengrijos patente T 52 366.
[0018] Remiantis šiuo išradimu, kompleksai gali būti naudojami terapijoje, pavyzdžiui, tablečių, piliulių, mikrokap-sulių, tepalų, injekcijų, lašelių, lašelinių infuzijų pavidalu, geriausia tablečių arba mikrokapsulių, skirtų vartoti vieną kartą i, dieną, pavidalu.
[0019] Kompleksų vartojimo dozės, remiantis šiuo išradimu, gali keistis priklausomai nuo amžiaus, subjekto kūno svorio ir jo būsenos, vartojimo būdo, vartojimo dažnumo ir pan., bet yra nuo 6 iki 800 mg į dieną, geriausiai 10-400 mg i, dieną.
[0020] Sulėtinto išsiskyrimo efektas vyrauja 'tuo atveju, kai farmacinės kompozicijos naudojamos tablečių pavidalu, po vieną tabletę j, dieną, mikrokapsulių ir tepalų, ypač tinkamų įvedimui per odą, pavidalu. Farmacinės kompozicijos, remiantis šiuo išradimu, ruošiamos įprastu būdu. Adjuvantais ir nešikliais naudojamos medžiagos, paprastai taikomos farmakologijoje.
[0021] Komplekso sąveika tirpale galima įliustruoti prasiskverbimo per membraną testu.
[0022] Buvo naudojama visking-tipo celofaninė membrana (vidutinis porų diametras 24 A). Į donorinę celę patalpinto 1 ir 2 mg/ml koncentracijos vandeninius molzidomino tirpalus, o i, celės su laidžia membrana priimtuvą - distiliuotą vandeni,. Tirpalai buvo maišomi maišikliu, buvo palaikoma 37 + 1°C jų temperatūra. Tam tikrais laiko tarpais iš priimtuve esančių tirpalų pipete buvo imami mėginiai, ir priimtuve esančių tirpalų koncentracija buvo matuojama UV-spektrofotometrijos metodu. Testas buvo kartojamas esant įvairiems ciklodekstrinams, įvairioms koncentracijoms donoriniame skyriuje.
[0023] I Lentelėje nurodyti laiko periodai, reikalingi 50% molzidomino difuzijai (T 50%).
[0024] I Lentelė. Molzidomino difuzijos (T 50%) pusperiodis, esant ciklodekstrinams
[0025]
[0026] Molzidomino prasiskverbimo greitis gali būti žymiai sumažintas, kas parodo, kad sąveika tarp molzidomino ir tiriamų ciklodekstrinų yra didelė.
[0027] Tik laisvas vaistas (bet ne kompleksas) gali laisvai prasiskverbti per naudojamą membraną. Laisvo vaisto koncentracija priklauso nuo komplekso patvarumo konstantos dydžio.
[0028] Kuo mažesnė patvarumo konstanta, tuo didesnė laisvo vaisto koncentracija, kuriai esant galimas prasiskver-bimas pro membraną. Ir priešingai, tuo atveju, kai kompleksas labai patvarus arba ciklodekstrino koncentracija pakankamai aukšta (jo didelis perteklius), komplekso disociacijos pusiausvyra pasistumia komplekso susidarymo pusę, ir difuzija vyksta žymiai sunkiau. Gauti rezultatai užtikrina molzidomino išlaisvinimo per polimerą, sudarantį laidžią membraną, profilio kontrolės (palaikymo, pakeitimo) principą, sudarant kompleksus su dekstrinu, kaip kad seka iš šio išradimo.
[0029] Toliau pateikti pavyzdžiai iliustruoja išradimą, tačiau išradimas jais neapsiriboja.
[0030] 1. Liofilizaci jos metodu gautas molzidomino- diineb kompleksas.
[0031] 100 ml distiliuoto vandens ištirpinto 7 g dimeb (5 mmol, drėgnumas 2%), o po to gautame tirpale ištirpinto 0,4 g molzidomino. Gautą homogenini, tirpalą užšaldė ir dehidratavo liofilizacijos metodu, kartu stebėdami, kad proceso eigoje šviesos poveikis tirpalui būtų kuo mažesnis. Tirpinimo metu reaktorių patartina apvynioti juodu popieriumi. Gautas produktas - šviesūs purūs milteliai, aktyvaus ingrediento kiekis jame, remiantis spektrof otometri j a, yra 5 ± 0,4%. Tai atitinka molini, santyki, molzidominas : dimeb maždaug 1:3.
[0032] Testas, patvirtinantis kompleksų susidarymo faktą: Diferencialinės skanuojančios kalorimetrijos (DSK) kreivės parodė būdingus skirtumus tarp fizikinio mišinio ir liofilizuoto komplekso su dimeb. Mechaninio mišinio ir komplekso DSK kreivių eiga skirtinga: mišinio atveju, aštrus endoterminis pikas prie 140-142°C atitinka molzidomino lydymosi tašką, o tuo tarpu komplekso kreivės atveju, šiame temperatūrų intervale yra aštrus egzoterminis pikas. Pastarojo buvimą galima paaiškinti cheminiu komplekso skilimu kaitinant.
[0033] Nepaisant to, kad abiems pradinėms medžiagoms yra būdinga kristalinė struktūra, komplekso difraktograma parodė amorfinę komplekso struktūrą. Iš to seka, kad įjungimo komplekso susidarymo išdava galėtų būti naujas kieto būvio struktūros tipas.
[0034] parodė, kad molzidomino molekulės etoksikarbonilinė dalis išsidėsto tuštumoje, esančioje dimeb molekulės viduj e.
[0035] Ši faktą galima pailiustruoti cheminių poslinkių (A8) reikšmėmis, kadangi cheminio poslinkio dydis parodo, kokiu būdu vyksta įsiterpimas tirpale. Didžiausi poslinkiai priskiriami tai molekulės-" svečio" daliai, kuri išsidėsto ciklodekstrino molekulės viduje esančioje tuštumoje.
[0036] Etoksikarbonilinei daliai galima išmatuoti reikšmę A8 = -2,2 ± 1,3 m. d., kai tuo tarpu molekulės-" svečio" morfolino dalies cheminių poslinkių užregistruoti praktiškai neįmanoma.
[0037] 2. Molzidomino- dimeb komplekso gavimas purškiamojo džiovinimo būdu
[0038] Maišant ultragarsu 180 ml distiliuoto vandens, ištirpinto 14 g dimeb (10 mmol, drėgnumas 2%) ir 1,3 g molzidomino (5 mmol). Gautas homogeninis tirpalas buvo džiovinamas purškiant, paduodamo oro temperatūra buvo 125°C, o išleidžiamo - 92°C. Darbo eigoje tirpalas ir, atitinkamai, indas, kuriame buvo produktas, buvo saugomi nuo šviesos ir nuolat maišomi. Išeiga: 10 g.
[0039] Gautas produktas - balti purūs milteliai, aktyvaus ingrediento kiekis jame, remiantis spektrofotometrijos duomenimis, maždaug 7,8 ± 0,2%, kas atitinka molinį santykį maždaug 1:2. Produkto, gauto džiovinimo-dulkinimo būdu, terminės analizės kreivės (DSK) ir jo difraktogramos yra identiškos komplekso, gauto liofilizacijos metodu, kreivėms ir difraktogramoms. 3. Molzidomino- p- ciklodekstrino komplekso gavimas sumaišymo būdu. Frikciniame malūne, apsaugotame, esant galimybei, nuo šviesos homogenizavo 6,6 g (3-ciklodekstrino (5 mmol, drėgnumas 14%) ir 0,6 g (2,5 mmol) molzidomino. Pridėjo 3 ml 50% etilo alkoholio ir tirštą suspensiją maišė dar 30 min.; po to produktas, pasižymintis dideliu aliejingumu ir pastą primenančia konsistencija, buvo tolygiai paskirstytas ant stiklo ir iki pastovaus svorio džiovinamas eksikatoriuje, užpildytame fosforo pentoksidu. Gautame produkte, pavertus jį milteliais, aktyvaus ingrediento kiekis buvo 9 ± 0,5% (remiantis spektrofotometrijos duomenimis) , kas atitinka molinį santykį maždaug 1:2. Molzidomino, jo mechaninio mišinio ir komplekso, kurį jis sudaro su (3-CD, DSK kreivės žymiai skiriasi. Kompleksų su P~CD, gautų tiek sumaišymo, tiek ir liofilizacijos būdu, atveju DSK kreivėje esantis endoterminis pikas visiškai išnykdavo prie 140-142°C. Tai parodo, kad molzidominas yra surištas į kompleksą ir 130-160°C temperatūrų intervale, netgi 50 kartų padidinus, komplekso, gauto liofilizacijos metodu, kreivėje endoterminis lydymosi pikas nepastebimas.
[0040] Brėžiant DSK kreivę argono atmosferoje, molzidomino skilimas kaitinant žymiai sumažėja, kas leidžia kiekybiškai įvertinti tiek laisvo molzidomino kiekį, tiek ir jo kiekį komplekse, remiantis kreivių fragmentų, esančių prie lydymosi piko, sulyginimu.
[0041] Gryno molzidomino lydymasis atitinka entalpijos pakitimą AH = 14 0 mJ/mg.
[0042] Užšaldyto ir išdžiovinto komplekso atveju paaiškėjo, kad pilnai kompleksuojasi visas molzidominas, o komplekso, gauto sumaišius, atveju - mažiau kaip 10%.
[0043] 4. Kccnplekso molzidominas HP-( 3- CD gavimas liofilizacijos metodu
[0044] 100 ml distiliuoto vandens ištirpino 13 g HP- p- CD ( 0, 01 mol) ( PL = 2, 7, kur PL reiškia vidutinį pakeitimo laipsnį, skaičiuojant ciklodekstrino molekulei) pridėjo 0, 7 g molzidomino, tirpimą intensyvino maišymu, tirpalas buvo apsaugotas nuo šviesos poveikio. Vandenį iš gauto homogeninio tirpalo pašalino tais pačiais metodais, kaip kad buvo nurodyta prieš tai pateiktuose pavyzdžiuose. Gautas produktas - balti purūs milteliai, molzidomino kiekis, nustatytas spektrofotometrijos metodu, buvo 5 ± 0, 2%, kas atitinka molinį santykį molzidominas : HP- f}- CD maždaug 1:3.
[0045] 5. Molzidomino- p- CD komplekso granulių gavimas sumaišymu
[0046] Piestelėje sumaišė 1 g ( 4, 1 mmol) molzidomino ir 11 g P~ CD ( 8, 3 mmol, drėgnumas 14%), pridėjo 4 ml 30%- tinio etilo alkoholio ir trynė tirštą suspensiją 30 min. Gautą pastą primemantį produktą paskleidė ant padėklo ir džiovino 2 vai. 40°C temperatūroje. Po to pusiau sausą produktą pertrynė per sietelį ( porų dydis lmm) . Gautas granules džiovino 60°C temperatūroje iki pastovaus svorio, vėl pertrynė per sietelį ir gavo norimo dydžio granules.
[0047] Remiantis UV- spektrofotometrij a, aktyvaus ingrediento kiekis buvo 10 ± 0, 55, kas apytiksliai atitinka molinį santykį moilzidominas : P~CD 1:2.
[0048] Gautoms granulėms buvo būdingas atitinkamas takumas, mažas miltelių kiekis. Jas galima panaudoti tablečių šerdelių gaminimui tiesioginio presavimo būdu, kuriose būtų pageidautina medikamento dozė, arba nuolatinio išsiskyrimo formų gaminimui, tiesiogiai presuojant su polimeriniais komponentais, iš kurių susidaro matrica, arba piliulių su plėveline danga pseudosuskystintame sluoksnyje gavimui, kur danga tirpimo procese pasilieka pusiau laidžios membranos vaidmenį. Tablečių šerdeles, gautas paprasčiausia tiesioginio presavimo techno-logija, galima panaudoti kontroliuojamo sulėtinto išsiskyrimo dozuotų formų gaminimui, padengiant jas polimero arba polimerų, žinomų šioje srityje, mišinio plėvele.
[0049] Naudojantis aukščiau aprašyta cele su pusiau laidžia membrana, buvo ištirtas molzidomino - 0-CD granulių dializės profilis.
[0050] Eksperimente naudojo molzidominą, kurio koncentracija 1 mg/ ml ir ekvivalentini komplekso granulių kieki,.
[0051] 2. Lentelėje pateikiamos celės priimtuve esančio molzidomino koncentracijos, išmatuotos skirtinguose laiko intervaluose.
[0052] 100%- tinę difuziją atitiko molzidomino koncentracija celės priimtuve 0, 33 mg/ ml.
[0053] turinčios 2 mg aktyvaus ingrediento tabletėje.
[0054] 40 mg molzidomino- dimeb komplekso, gauto pagal 1 pavyzdyje pateiktą metodiką ir turinčio 5% aktyvaus ingrediento, 4 0 mg kukurūzų krakmolo,
[0055] Jo sudėtyje kaip agentas yra 10 mg molzidomino ir 2 g gelio.
[0056] 20 ml distiliuoto vandens ištirpino 2 g molzidomino - dimeb komplekso (aktyvaus ingrediento kiekis 5%). Į gautą tirpalą, intensyviai maišant, pridedama 50 mg KLUCEL-HF (hidroksipropilceliuliozės). Susidaro klampus, sunkiai maišomas tirpalas, kuri laiko kambario temperatūroj e vieną dieną, saugodami nuo šviesos. Gaunamas skaidrus tepalas, kurio 2 mg yra 10 mg molzidomino.
[0057]
[0058] 9. Sulėtinto išsiskyrimo preparatas
[0059]
1. N- etoksikarbonil- 3- morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo kompleksas su ciklodekstrinu arba jo dariniais, pasižymintis biologiniu aktyvumu.
2. N- etoksikarbonil- 3- morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo kompleksas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ciklodekstrinas yra heptakis- 2, 6,O- dimetil- p- ciklodekstrinas.
3. Įjungimo kompleksas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi 1- 40 mol, geriausia 2- 4 mol, heptakis- 2, 6, O- dimetil- p- ciklodekstrino 1 moliui N- etoksikarbonil- 3- morfolinosidnonimino.
4. N- etoksikarbonil- 3- morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo kompleksas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ciklodekstrinas yra hidroksipropilciklodekstrinas.
5. N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo kompleksas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ciklodekstrinas yra p- arba y-ciklodekstrinas.
6. N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo komplekso su P~ arba y-ciklodekstrinu ar jo dariniais gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos su ciklodekstrinu ar jo dariniais sąveiką vykdo tirpiklyje, o komplekso išskyrimą iš tirpalo, esant reikalui, atlieka pašalindami vandenį, arba energingai malant (mechaninis aktyvavimas) N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos mišinį su ciklodekstrinu ar jo dariniais.
7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad ciklodekstrino dariniu naudoja heptakis-2,6,0-dimetil-(3-ciklodeks triną, hidroksipropil-|3-ciklodeks triną, arba |3- ar y-ciklodekstriną.
8. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikliu naudoja vandeni, ir/arba besi-maišančius su vandeniu organinius tirpiklius.
9. Būdas pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad besimaišančiais su vandeniu tirpikliais yra naudojami alkanoliai C^, geriausia etilo alkoholis.
10. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad kompleksą iš tirpalo išskiria liofilizacijos, purškiamojo džiovinimo arba vakuuminio džiovinimo metodu.
11. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje kaip aktyvus ingredientas yra efektyvus įjungimo komplekso pagal 1 punktą kiekis, o taip pat ir įprasti farmacijoje užpildai, skiedikliai ar kiti priedai.
12. Farmacinė kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra vieną kartą i, dieną vartojamų tablečių ar mikrokapsulių pavidale.
13. Farmacinės kompozicijos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad įjungimo komplekso pagal 1 punktą efektyvų kieki, sumaišo su įprastais farmacijoje užpildais, skiedikliais bei kitais priedais ir gauna farmacinę kompoziciją.
14. Farmacinė kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad joje kaip aktyvus ingredientas yra efektyvus N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos ir heptakis-2, 6, 0-dimetil-|3-ciklodekstrino, arba hidroksipropil-p-ciklodekstrino, arba 3~ ar y-ciklodekstrino kiekis, įprasti farmacijoje užpildai, skiedikliai, kiti priedai.
15. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra vieną kartą i, dieną vartojamų tablečių ar mikrokapsulių pavidale.
16. Farmacinės kompozicijos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos efektyvų kieki, sumaišo su heptakis-2,6,O-dimetil-p-ciklodekstrinu arba hidroksipropil-p-ciklodekstrinu, arba su p- ar y-ciklodekstrinu, o taip pat ir su įprastais farmacijoje užpildais, skiedikliais ar kitais priedais ir gauna farmacinę kompoziciją.
17. N-etoksikarbonil-3-morfolinosidnonimino arba jo druskos įjungimo kompleksas su ciklodekstrinu arba jo dariniais , pagal 1 punktą, skirtas stenokardijos ar išeminės žmogaus širdies ligos gydymui.