LT3199B

BIOLOGIŠKAI IŠSKAIDOMI NESKERSINIO RYŠIO MAŽAI TIRPŪS ARBA VISAI NETIRPŪS VANDENYJE POLIMERAI

BIODEGRADABLE NON-CROSSLINKED POLYMERS OF LOW OR ZERO-WATER-SOLUBILITY

Referatas

[LT] Išradimas skirtas biologiškai išskaidomiems neskersinio ryšio mažai arba visai netirpiems vandenyje polimerams, turintiems nepolipeptidinį polimero pagrindą su šoninėmis grandinėmis, iš kurių bent kai kurios turi lipofilines dalis, sujungtas su polomero pagrindu, kur minėtos lipofilinės dalys yra biologišikai laipsniškai suskaldomos, kad duotų vandenyje tirpius polimerus; Šiems polimerams, turintiems įvairių medicinos ir žemės ūkio priemonių pavidalą, šių polomerų gavimo būdams.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas skirtas biologiškai suskaldomiems polimerams, tiksliau, lipofiliniams polimerams, kurie yra biologiškai suskaldomi, kad sudarytų vandenyje tirpius polimerus.

[0002] Biologiškai suskaldomi polimerai buvo ilgai naudojami medicinoje, pvz., aprūpinti biologiškai išskaidomomis implantacinėmis medžiagomis ir uždelsto išskyrimo vaistų perdavimo sistemomis. Dabar jais labiau domimasi, įveikiant užteršimą ilgalaikėmis įpakavimo įdėklų medžiagomis, namų apyvokos daiktais, valymo priemonėmis ir panašiai.

[0003] Taip pat yra reikalingi polimerai, kurie, visiškai arba dalinai chemiškai arba biologiškai suirę, duotų patikimai netoksiškus ir lengvai pašalinamus produktus.

[0004] Apskritai biologinis suskaldymas paprastai apima tam tikrų cheminių jungčių polimere, ypač esteryje, uretane ar amido grupėse, kurios kitais atvejais, nesant fermentų, yra stabilios, fermentinę hidrolizę; tokia hidrolizė gali papildomai arba alternatyviai būti paveikta rūgščių arba bazių dalyvavimu. Tuo būdu alifatiniai poliesteriai, tokie kaip polikaprolaktonas, polietileno adipatas ir poliglikolinė rūgštis yra kandidatai įpakavimo medžiagoms, nors polietileno tereftalatas, kuris labai plačiai naudojamas tekstilės dirbiniuose ir pluoštuose, yra atsparus biologinam suskaldymui.

[0005] Medicinoje rezorbuojami polimerai reikalingi siūlėms ir žaizdų užgydymui, rezorbuojamiems implantantams osteo-melitų ir kitų kaulų pažeidimų gydyme, audinių sukabinimui ir tinklo tamponadai, anastomozei, taip pat vaistų perdavimo sistemoms ir diagnostikai. Šiose srityse polilaktidinė rūgštis, poliglikolio rūgštis, poli(L-laktido-ko-glikolidas), polidioksanonas, poli-glikolido-ko-trimetilen karbonatas, polietilen karbonatas, poliiminokarbonatai, polihidroksibutiratas, poliamino rūgštys, poliesterio amidai, poliortoesteriai ir polianhidridai visi buvo pasiūlyti (T. H. Barrows, Clinical Materials 1 (1986), pp. 233-257), kaip ir natūralūs produktai, tokie kaip polisacharidai. Konkre-čiai, JAV patentas Nr. 4180646 aprašo naujus poliorto-esterius, naudojamus labai plačioje produktų srityje.

[0006] Mūsų Tarptautinėje paraiškoje Nr. W092/04392, kurios turinys čia cituojamas, mes aprašome plačią polimerų sritį, charakterizuojamą tuo, kad šie polimerai turi savyje pasirinktinai pakeistus metileno diesterio I formulės vienetus

[0007]

[0008] (kurioje R¹ ir R² kiekvienas yra vandenilio atomas ar prie anglies prisijungusi vienvalentė organinė grupė, arba R 1 ir R 2 kartu sudaro prie anglies prisijungusią dvivalentę organinę grupę). Tokie elementai yra ypatingai greitai išskaidomi paprastais esterazės fermentais, bet yra stabilūs, nesant fermentų. Jie gali būti prijungti ne tik prie anglį turinčių organinių grupių, kaip paprastuose karboksilato esteriuose, bet taip pat prie -O- atomų,kaip karbonato esteriuose.

[0009] Aukščiau paminėti I formulės vienetai paprastai yra polimero skelete arba kaip pasikartojantys elementai, arba.kaip jungiantys elementai tarp polimero dalių arba yra skersinio ryšio grupėse tarp polimero grandinių. Pastarajame kontekste galima pvz., pakeisti vandenyje tirpią ilgos grandinės natūralią arba sintetinę biolo-giškai nesuskaldomą arba lėtai biologiškai suskaldomą medžiagą, pvz., proteiną, toki, kaip želatina arba albuminas, polisacharidą arba oligosacharidą, arba trumpos grandinės poliakrilamidą, i, vandenyje netirpią, bet biologiškai suskaldomą formą skersiniu ryšiu, panaudojant skersinio ryšio grupes, turinčias savyje I formulės vienetų; tai gali sumažinti produkto kainą, palyginus su polimerais, kurie turi savyje I formulės vienetus polimero skelete (pagrinde) , sumažinant palyginus brangių I formulės vienetų atitinkamą turini,.

[0010] Nors tokie skersinio ryšio polimerai yra plačiai naudojami, kaip aprašyta anksčiau paminėtoje paraiškoje Nr. W092/04392, jų struktūra neišvengiamai įveda tam tikrus apribojimus polimerų apdorojimui, kadangi dėl jų skersinio ryšio prigimties jie paprastai bus netirpūs tiek organiniuose, tiek vandeniniuose tirpikliuose ir neturės termoplastinių savybių. Todėl negali būti taikomi įprasti metodai, tokie kaip liejimas iš tirpiklio ar lydymas.

[0011] Šis išradimas remiasi mūsų išradimu, kad galima paruoš-ti iš esmės neskersinio ryšio (pvz., tiesinio) polimerus, turinčius biologiškai suskaldomas lipofilines šonines grandines, įskaitant I formulės metileno diesterio vienetus, tokiu būdu, kad šie polimerai jungia tokius pranašumus - būdami iš esmės vandenyje netirpūs (arba žymiai sumažėjusio tirpumo), nors termoplastiniai, tirpūs daugybėje organinių tirpiklių ir, būdami biologiškai suskaldomi, duoda vandenyje tirpius (ir todėl lengvai disperguoj amus ir/arba pašalinamus suskaldymo produktus, atskiru atveju, vandenyje tirpų polimerą, gautą biologiniu lipofilinių šoninių grandinių suskaldymu.

[0012] Europos patente Nr. 0130935 yra aprašyti biologiškai suskaldomi esterifikuoti polipeptidai pagal formulę

[0013] Galimas polimerų, aprašytų Europos patente Nr. 0130935, trūkumas yra tas, kad didelis skaičius vandenilinių jungčių, esančių polipeptiduose, turėtų būti priežastimi palyginus aukštų lydymosi temperatūrų jog jie negalėtų būti lydomi be iškylančio pirmalaikio suskaldymo. Toliau, peptidų struktūros gali sukelti alergines reakcijas, kai jie naudojami in vivo.

[0014] Pagal vieną šio išradimo aspektą mes pateikiame biologiškai suskaldomus mažai arba visai netirpius vandenyje neskersinio ryšio polimerus, apimančius nepolipeptidini, polimero pagrindą su šoninėmis grandinėmis ir bent jau minėtų šoninių grandinių dalis, turinčias lipofilines dalis, sujungtas su polimero pagrindu per I formulės metileno diesterio vienetus būdu, kaip aprašyta anksčiau, kur minėtos lipofilinės dalys yra biologiškai suskaldomos, kad duotų vandenyje tirpų polimerą.

[0015] Kaip pažymėta anksčiau, kiekviena iš I formulės metileno diesterio vienetų esterio grupių gali būti arba karboksilato, arba karbonato grupė. Polimerai pagal ši, išradimą, tuo būdu, gali būti pateikti kaip turintys savyje II formulės

[0016]

[0017] kurioje A, L ir I yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau vienetais, tuo tarpu, kai R -COOH ir R-OH bus panašiai sudaryti, priklausomai nuo to ar n bus 0, ar 1.

[0018] Faktoriai, įtakojantys polimerų suskaldymo produktų, turinčių (III) arba (IV) formulės vienetus, tirpumą vandenyje apima pasikartojančių vienetų A ir bet kurių monomero vienetų, kurie gali būti, prigimti,, jungian-čios grupės L ilgi,, visos polimero grandinės ilgi, kuris apskritai yra geriau toks, kad biologiškai suskaldomo polimero molekulinis svoris neviršytų apie 2 000 000. Polimerai su mažesniu molekuliniu svoriu gali būti naudingi pvz., taikymuose, kur reikalingas aukštas biologinio skaldymo laipsnis. Tuo būdu, pvz., galima teikti pirmenybę polimerinėms sistemoms, suprojek-tuotoms naudoti in vivo, pvz., kaip vaistų perdavimo sistemos arba diagnostinės priemonės parenteraliniam paskyrimui, kurių molekulinis svoris neviršija apie 40 000.

[0019] Pasikartojantys vienetai A ir bet kurie monomero vienetai polimeruose pagal ši, išradimą geriau yra palyginus trumpi, pvz., turintys iki 10, pvz., 1-6 anglies atomus ir su pasirinktinai įterptu vienu ar daugiau heteroatomų, parinktų iš deguonies, azoto ir daugiau heteroatomų, parinktų iš deguonies, azoto ir sieros ir/arba pakeistų vienu ar daugiau pakaitų, turinčių tokius heteroatomus (pvz., kaip okso, hidroksilo ir amino grupės). Kur hidrofilinės grupės yra įjungiamos pasikartojančiuose vienetuose A ir/arba bet kuriuose monomero vienetuose, tų vienetų dydis neturi būti apribotas ir galimi vienetai, tuo būdu, apima polioksietileną (pvz., kaip metakrilo rūgšties polioksietileno esteriuose) .

[0020] Bet kurios jungiančios grupės L yra geriau trumpos ir apima, pvz.,0_^3 alkileno grupes, tokias kaip metileną, etileną arba propileną, gal būt uždarantį ir/arba (kur tinka) įterpiant, pvz., oksi, karbonilo, oksikarbonilo, imino arba iminikarbonilo grupes. Kur yra poliarinės grupės, tokios kaip deguonies atomai arba imino grupės, jungiančios grupės gali būti ilgesnės, pvz., turinčios iki 10 anglies atomų be perdėtai slopinamo tirpumo vandenyje. Tinkami polimerinio suskaldymo produktai, tuo būdu apima, pvz., polivinilo alkoholį, poliakrilo rūgštį, polimetakrilo rūgštį, polihidroksialkilo akri-latus ir metakrilatus, tokius kaip poli(2-hidroksietil akrilatas), polisacharidai, poliesteriai, polieteriai, tokie kaip polioksietilenai ir polioksipropilenai, poliakrilamidai ir polimetakrilamidai, tokie kaip poli(N-hidroksialkilo) akrilamldai ir metakrilamidai (pvz., poli N-(2-hidroksipropil)metakrilamidas), poliamidai, poliuretanai ir epoksi polimerai.

[0021] Apskritai polimeriniai skaldomų polimerų pagal šį išradimą skaldymo produktai dėl jų tirpumo vandenyje patys gali nebūti biologiškai suskaldomi; jie gali, tuo būdu, pvz., būti poliolefininiai. Todėl šis išradimas apima polimerus, turinčius savyje (II) formulės, kurioje A yra pasikartojantis poliolefino vienetas, pvz., etilenas arba propilenas, vienetus. Bus įvertinama tai, kad šio tipo polimerai gali būti palyginus lengvai ir ekonomiškai, priešingai negu sudėtingesni polipeptidų sintezės metodai, reikalingi polimerų, tokių kaip aprašyti Europos patente Nr.0130935, paruošimui.

[0022] Biologiškai suskaldomuose polimeruose pagal ši, išradimą bent dalis pasikartojančių vienetų turėtų turėti šoninės grandinės vienetus pagal formulę

[0023]

[0024] kaip apibrėžta (II) formulei, prijungtas prie polimero grandinės; suprantama, kad tikslus pakeitimo lygis gali keistis, pvz., naudojant kopolimerizacijos arba dalinės esterifikacijos metodus, kaip čia toliau aprašyta smulkiau, kad modifikuotume, kaip reikia, tiek biologiškai suskaldomo polimero, tiek polimero skaldymo produkto tirpumo parametrus.

[0025] 12 ... 3

[0026] R , R (kai jie ne vandenilis) ir R aukščiau pavaizduotos formulės šoninės grandinės vienetuose gali, pvz., kiekvienas būti prie anglies prisijungusi angliavandenilio arba heterociklinė grupė, pvz., turinti 1-20 anglies atomų, pvz., alifatinė grupė, tokia kaip alkilo arba alkenilo grupė (geriau turinti iki 10 anglies atomų), cikloalkilo grupė (geriau turinti iki 10 anglies atomų), anilalifatinė grupė, tokia kaip anilalkilo grupė (geriau turinti iki 20 anglies atomų) arba heterociklinė grupė, turinti iki 2 0 anglies atomų ir vienas ar daugiau heteroatomų, parinktas iš O, S ir N. Tokia angliavandenilio arba heterociklinė grupė gali turėti vieną ar daugiau funkcinių grupių, tokių kaip halogeno atomai arba grupės, turinčios formules -NR⁴R^5-, CONR⁴R^5-, -OR^6-, SR^6-, ir -COOR⁷, kur R⁴ ir R⁵, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomai, acilo grupės arba angliavandenilio grupės, kaip apibrėžta R 1 i• r R² arba angliavandenilio grupės, kaip apibrėžv ta R" 1 ir R² atveju R⁶, yra vandenilio atomas arba acilo grupė, arba 12 7 grupė, kuri apibrėžta R ar R atveju ir R yra vandenilio atomas arba grupė, apibrėžta R 1 ar R 2 atveju. Kur R" - ir R' o yra dvivalentė grupė, tai gali, pvz., būti alkilidenas, alkenilidenas, alkilenas arba alkenileno grupė (geriau turinti iki 10 anglies atomų), kuri gali turėti vieną ar daugiau funkcioninių grupių, kaip apibrėžta anksčiau. R³ grupių anglies grandinės gali, pvz., būti įterptos ir/arba baigtis heteroatomais, tokiais, kaip O, N arba S.

[0027] Esančios alifatinės grupės kaip, pvz., R¹, R^ arba R³ gali būti tiesios arba šakotos, prisotintos arba neprisotintos ir apimti, pvz., alkilo arba alkenilo grupes, pvz., metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo, decilo arba alilo grupes. Arilalifatinės grupės apima (monokarbociklinio arilo)-alkilo grupes, pvz., benzilo grupes. Arilo grupės apima mono- arba biciklines arilo grupes, pvz., fenilą, tolilą arba naftilo grupes. Heterociklinės grupės apima 5- arba 6-nares heterociklines grupes, geriau turinčias vieną heteroatomą, pvz., furilą, tienilą arba piridilą. Halogeno atomo pakaitai gali, pvz., būti chloras, bromas arba jodas.

[0028] R 1, R 2 ir R 3 prigimtis ir dydis įtakos tiek lygi,, iki kurio polimerai, turintys II formulės elementus, paverčiami lipofiliniais ir tuo būdu padaromi netirpūs vandenyje, ir greiti,, kuriuo šoninė grandinė yra biologiškai suskaldoma. Ir taip, didelės ir/arba didelės apimties grupės bus linkusios sumažinti biologinio suskaldymo greiti, per erdvines kliūtis, tuo metu, kai didins polimero lipofiliškumą. Vienoje naudingoje šoninės grandinės kategorijoje R^L ir R² yra kiekvienas parenkamas iš vandenilio atomų ir C_x_₄ alkilo grupių, tokių kaip metilas, ir R³ atstovauja žemesnio alkilo grupę, pvz., geriau turinčią 1-20 anglies atomų; tokios šoninės grandinės jungia esminius lipofiliškumo ir biologiško išskaidymo laipsnius.

[0029] Bus suprantama, kad ir polimerų pagal šį išradimą skeletai (pagrindinės grandinės), ir šoninės grandinės turėtų būti parinktos taip, kad jų išskaidymo produktai būtų biologiškai priimtini, konkrečiai, kad jie būtų netoksiniai. Polimerų, skirtų naudoti medicininiams tikslams, išskaidymo produktai taip pat turėtų būti

[0030] • 12 3 fiziologiškai priimtini; tuo būdu R , R , R , A ir bet kuri jungianti grupė L turėtų būti tokie, kad junginys R 1 -CO-R 2, polimerai, turintys savyje III ar IV formulės elementus ir formulės arba R^J-OH produktai būtų fiziologiškai priimtini, lengvai suskaldomi ir pašalinami geriau visi būdami tirpūs vandenyje. Anglies dioksidas, išsiskiriantis suskaldant bet kurias esamas karbonato grupes normaliai bus fiziologiškai priimtinas; jo pagaminimas gali būti funkcionaliai reikalingas polimerų pagal šį išradimą tam tikruose taikymuose.Šio išradimo polimerai gali būti paruošti bet kuriuo patogiu būdu, pvz., arba (A) briketuoto vandenyje tirpaus polimero reakcija su reagentu, tarnaujančiu reikalingo lipofilinio metileno diesterio šoninės grandinės įvedimui, arba (B) funkcinio monomero, kuris neša reikalingą lipofilinę metileno diesterio šoninę grandinę, polimerizacija. (A) procesas gali būti atliktas, pvz., polimero, turinčio papildomas alkoholines hidroksilo grupes (pvz., polivinilo alkoholio, polihidroksialkilo akrilato arba polisacharido), reakcija su V formulės junginiu.

[0031] 12 3

[0032] (kurioje R , R , R ir n yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, ir X yra atskylanti grupė, tokia kaip halogeno atomas, pvz., fluoras, chloras, bromas arba jodas. V formulės reagentai gali, pvz., būti paruošti, kaip aprašyta Folkmann and Lund, Synthesis 1990, 1159. Tokios reakcijos, kurios duos polimerus, turinčius savyje II formulės, kurioje m=l, vienetus, yra efektyviai atliekamos tirpale, pvz., tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, dalyvaujant silpnai nukleofilinei bazei, tokiai kaip piridinas.

[0033] Gali taip pat būti panaudotas katalitinis tretinio amino, rokio kaip 4-dimetiiaminopiridino, kiekis. Polimero hidroksilo grupių, kurios yra veikiamos, kad sudarytų reikalingas lipofilines metileno diesterio grupes, skaičius gali būti kontroliuojamas tinkamu tokių faktorių, kaip reagento kokybė, reakcijos laikas ir temperatūros, kad būtų galutinis lipofilizuoto polimero hidrofilinis-lipofilinis balansas, parinkimu. Produktas gali būti išvalytas standartiniais metodais, tokiais kaip ekstrahavimas tirpikliu ir/arba ištirpinimas/pakartotinis nusodinimas.

[0034] Alternatyviai (A) procesas gali būti atliktas polimero, turinčio papildomas karboksilo grupes (pvz., poliakrilo rūgšti, arba polimetakrilo rūgšti, reakcija) su VI formulės junginiu

[0035]

[0036] kurioje R¹, R², R³, X ir n yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau. Tokios reakcijos, kurios duos polimerus, turinčius savyje II formulės, kur m=0, vienetus, yra patogiai atliekamos tirpale, pvz., tirpiklyje, tokiame kaip N,N-dimetilformamidas, dalyvaujant stipriai bazei, pvz., šarminio metalo alkoksidui, tokiam, kaip kalio t-

[0037] butoksidas. Katalitinis krauno eterio, tokio kaip 18-kraunas-6, kiekis taip pat gali būti panaudotas. Vėl hidrofilinis-lipofilinis balansas gali būti kontroliuojamas tinkamai parenkant reakcijos parametrus, siekiant apibrėžti karboksilo grupių, kurios yra veikiamos, skaičių, ir produktas yra išvalomas įprastiniais metodais.

[0038] VI formulės reagentai gali būti paruošti, pvz., aldehido arba ketono pagal formulę R 1 -CO-R 2 reakcija su rūgšties halogenidu arba haloformiato esteriu pagal formulę R^3-(0)-C0-X, pvz., dalyvaujant katalizatoriui, tokiam kaip cinko chloridas arba piridinas.

[0039] (A) procesas taip pat gali būti atliktas, pvz., polimero, turinčio funkcines grupes, tokias kaip epoksi

[0040] grupės, reakcija su reagentu, turinčiu savyje reikalingą lipofilinio metileno diesterio grupę ir turinčiu galinę grupę, reaguojančią su tokiomis funkcinėmis grupėmis; galinės grupės, reaguojančios su epoksi grupėmis, apima amino, hidroksilo ir karboksilo grupes. Panašiai pastarosios grupės- gali būti pradiniame polimere ir reagentas gali turėti galinę epoksi grupę.

[0041] Paprastai yra priimta, kad polimero pradinės medžiagos, naudojamos (A) procese, turi ne daugiau kaip 2000000 molekulini, svori,.

[0042] (B) procesas gali būti atliktas, panaudojant bet kuriuos monomerus, kurie gali būti polimerinti arba

[0043] kopolimerinti, kad sudarytų ne skersinio ryšio polimerus, kurie turi vieną ar daugiau pakaitų, kurie nedalyvauja polimerizacijoje ir kurie gali būti paversti kitais dariniais prieš polimerizaciją, kad įvestų reikalingą lipofilinę metileno diesterio grupę.

[0044] Gali buti panaudoti radikalinės kondensacijos ir joninės polimerizacijos metodai.

[0045] Laisvo radikalo inicijuojama polimerizacija gali, pvz., būti atlikta, panaudojant karboksilo grupę turinčius monomerus, tokius kaip akrilo rūgštis arba metakrilo rūgštis, paverstas dariniais reakcijoje su IV formulės junginiu arba panaudojant hidroksilo grupę turinčius monomerus, tokius kaip 2-hidroksietilakrilatas arba N-(-2 hidroksipropil)metakrilamidas, paverstas dariniu reakcija su V formulės junginiu. Alternatyviai hidroksilo grupę turintys monomerai gali būti paveikti su VII formulės junginiu

[0046]

[0047] kurioje R 1 i• r R 2 yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, po to reakcija su tinkama karboninės rūgšties R^3-COOH druska, geriau dalyvaujant tinkamo krauno eterio katalitiniam kiekiui. Suprantama, kad VIII junginiai gali formaliai būti laikomi "vinilo alkoholiu" derivatizuotu VII formulės junginiu. Polimerai, gauti iš jo turėtų atitinkamai būti fermentiškai suskaidomi į polivinilo alkoholi,.

[0048] Gali būti taikomi įprasti polimerizacijos tūryje, tirpale, emulsijoje ir suspensijoje metodai. Polimerinio produkto molekulinis svoris, kuris geriau neturėtų viršyti apie 2000000 gali būti kontroliuojamas, panaudojant grandinės nutraukimo agentus, tokius kaip merkaptanai, iš kurių auganti polimero grandinė gali atskelti protoną grandinės užbaigimui ir sieros radikalo, kuris pradės naują polimero grandinę; molekulinis polimero svoris tuo būdu bus valdomas nutraukimo agento tipu ir koncentracija.

[0049] Tinkamiems vinilo monomerams, pvz., turintiems kar-bonilą prie vinilo grupės, kaip akrilo arba metakrilo esteriuose, pvz., paruošti kaip aprašyta anksčiau, gali taip pat būti taikomi joninės polimerizacijos metodai, tiek anijoninės, tiek katijoninės; tokie metodai yra ypač tinkami gerai apibrėžto molekulinio svorio polimerų, ypač palyginus mažo molekulinio svorio medžiagų, gamybai.

[0050] Kondensacijos polimerizacija gali būti atlikta, panaudojant plačią sriti, monomerų su tinkamomis funkcinėmis grupėmis, kurių pavyzdžiai gali būti pateikti X ir XI formulėmis:

[0051] 12 3

[0052] kuriose R , R , R , m ir n yra tokie, kaip apibrėžta čia anksčiau, Y yra reaguojanti grupė, tokia kaip karboksilas, hidroksilas arba epoksi grupė, tokia kaip 2,3 epoksipropiloksilas ir a, b ir c gali kiekvienas būti 0 arba mažas sveikas skaičius, toks kaip 1, 2 ar 3. XI formulėje grupės R¹, R² ir R³, m ir n gali būti tie patys arba skirtingi dviejose šoninėse grandinėse. Tokie monomerai gali būti panaudoti įprastose kondensacijos reakcijose su tinkamais reagentais, tokiais kaip dikarboninės rūgštys, dialkoholiai, diaminai, dikarboninės rūgšties chloridai, diizocianatai ir bisepoksi junginiai, kad duotų polimerus, tokius kaip poliesteriai, poliamidai, poliuretanai ir epoksi polimerai. Polimero produkto molekulinis svoris gali būti kontroliuojamas tinkamų reakcijos laikų, tempe-ratūrų ir 1.1. ir/arba monofunkcinių grandinės atribotojų parinkimu.

[0053] Kur tinka, polimerai pagal ši, išradimą gali būti paruošti, panaudojant emulsinės polimerizacijos metodus; tai gali būti labai vertinga, kur, pvz., reikia paruošti monodispersines daleles. Emulsinės polimerizacijos metodai dalelių, ypač monodispersinių dalelių, pagaminimui yra aprašyti Europos patentuose Nr. 0003905, 0091453, 0010986 ir 0106873.

[0054] Polimerai pagal ši, išradimą randa pritaikymą, pvz., chirurginiuose implantuose, tokiuose kaip siūlės, minkšti audinių protezai, tamponai, juostos (pvz., dirbtinė oda) arba žaizdų perrišimo medžiaga (pvz., hidrogelio sluoksniai), lanksčios paklodžių medžiagos ir daiktai, tokie kaip konteineriai, padaryti iš to, biologiškai suskaldomos uždelsto išskyrimo priemonės vaistams arba žemės ūkio chemikalams, ir sodininkystės įrankiai, tokie kaip vandeni, sulaikančios mulčiavimo paklodės ir augalų konteineriai. Tokie panaudojimai ir polimerai, suformuoti tokiems panaudojimams, turi tolesnes šio išradimo savybes. Kad būtų naudojami kaip protezai, tokie suformuoti polimerai gali naudingai pernešti hepariną, bent jau savo paviršiuje.

[0055] Kaip aptarta anksčiau, tiesinė šio išradimo polimerų prigimtis padidinina jų apdorojamumą. Tuo būdu dėl jų termoplastiškumo jie gali būti lydomi standartiniais metodais, tokiais kaip įpurškimas i, formas, išspau-dimas, plėvelės pūtimas. Polimerų tirpalai tinkamuose organiniuose tirpikliuose gali būti panaudoti, pvz., tablečių apvilkimui, plėvelių liejimui ir siūlų verpimui.

[0056] Kur išradimo polimeras yra skirtas naudoti kaip biologiškai suskaldomas uždelsto išskyrimo agentas, aktyvi medžiaga gali būti biologiškai suskaldomo polimero apvalkale, pvz., kapsulėje ar mikrosferoje, arba ji gali būti fiziškai įjungta polimerizacijos metu taip, kad būtų lygiai paskirstyta polimero viduje ir išskiriama bioskilimo metu. Alternatyviai aktyvi medžiaga gali turėti savyje visas arba dalį grupių R¹, R² arba R" ir tuo būdu būti išskirta fermentinio suskaldymo metu. Tipiški vaistai, įjungimui į uždelsto išskyrimo priemones, apima steroidus, kontraceptines, antibakterines priemones, narkotikus-antagonistus ir priešnavikinius vaistus.

[0057] Išradimo polimerai, kai jie yra būdingai trumpų grandinių, gali būti panaudoti kaip plastifikatoriai kitiems polimerams. Kai šio išradimo polimerai yra biologiškai suskaldomi, plastifikatorių suskaidymas tuo būdu arba sulaužo medžiagos vientisumą, arba atveria ją fermentų poveikiui. Biologiškai suskaldomo polimero dalelės pagal šį išradimą taip pat gali būti naudingai panaudotos diagnozavimo tikslams. Tuo būdu rentgeno spindulių kontrastinis agentas, kuris normaliai bus poli-jodo aromatinis junginys, gali sudaryti visą arba dalį grupės R³ arba -CfR^R^)- taip, kad jis yra išlaisvinamas ir saugiai išskiriamas iš kūno biosuskaldymo metu. Tokios dalelės gali būti panaudotos kepenų ir blužnies vizualizacij ai, kadangi jos būna įterptos šių organų retikuloendotelinėse sistemose. Rentgeno spindulių kontrastinis agentas taip pat gali paprastai būti fiziškai laikomas polimeruose, įjungiant jį polimerizacijos metu.

[0058] Polimero dalelės pagal šį išradimą taip pat gali turėti savyje paramagnetinių, superparamagnetinių ir feromag-netinių medžiagų, kurios yra naudojamos magnetinio rezonanso vizualizacinėje ( MRV) diagnostikoje. Tuo būdu labai mažos geležies arba magnetinės geležies oksido dalelės gali būti fiziškai įjungtos į polimerus polimerizacijos metu, kad aprūpintų feromagnetinėmis arba supermagnetinėmis dalelėmis. Paramagnetinis MRV kontrastinis agentas svarbiausia turi savyje para-magnetinio metalo jonus, tokius kaip gadolinio jonus, chelatinio agento, kuris sulaiko išskyrimą (ir tuo būdu iš esmės panaikina jų toksiškumą). Tokie chelatiniai agentai su surištais metalo jonais gali fiziškai būti laikomi polimeruose, juos įvedant polimerizacijos metu arba grupės R 1, R 2 ir R 3 gali turėti savyje tinkamas chelatines grupes. Apskritai daugelis tokių chelatinių agentų yra poliamino polikarboninės rūgštys, tokios kaip dietilenotriamino pentaacto rūgštis (R.B. Lauffer, Chem. Rev. 87 (1987), p.p. 901-927).

[0059] Šio išradimo polimero dalelės gali taip pat turėti savyje ultragarso kontrastinius agentus, . tokius kaip sunkios medžiagos, pvz., bario sulfatas arba jodinti junginiai, tokie kaip rentgeno kontrastiniai agentai, minėti anksčiau, kad sukurtų ultragarso kontrastinę terpę. Polimerai pagal ši, išradimą gali taip pat būti panaudoti paruošti dujas turinčias akytas polimero mikrodaleles ir dujas turinčius mikrobalionus kapsulėse su polimeriniu apvalkalu, ir abu šie dalykai gali būti naudingi kaip ultragarso kontrastiniai agentai.

[0060] Toliau pateikiami pavyzdžiai vien tik kaip ilius-tracijos .

[0061] Metakrilo rūgštis buvo distiliuojama, esant aukštam vakuumui, kad būtų pašalintas stabilizatorius. 2,2-Azobisizobutironitrilo (AIBN) terminis iniciatorius buvo išvalytas perkristalizuoj ant iš metanolio.

[0062] Visos reakcijos buvo atliekamos N₂ atmosferoje.

[0063] Molekulinių sietų chromatografija (Size Exlusion Chromatography) - SEC

[0064] Detektorius: Krauner Skirtuminis refraktometras Kolonėlės: Polimerų Laboratorijos PL gelio kolonėlės serijomis

[0065] Porų dydžiai 10 4A, 500A ir 100A, detalės dydis 5(j.m, ilgis atitinkamai 30r

[0066] Kalibravimas: Polistireno standartai (Polimerų Laboratorijos)

[0067] Programinė ;ranga: Polimerų Laboratorijos GPC/SEC progra-minės įrangos versija 5.10 M.sv. : Vidutinis pagal svori molekulinis svoris M.sk.: Vidutinis pagal skaičių molekulinissvoris

[0068] Mp. : Molekulinis svoris prie maksimalaus

[0069] DBU: 1, 8-diazabiciklo[ 5 . 4 . 0] undek-7-enas (1,5-5) MgS0₄: magnio sulfatas

[0070] Į chlormetilchlorformiato (2.84 g, 22.0 mmol) ir piridino (1.78 ml, 22.0 mmol) tirpalą metileno chloride (24 ml) 0°C temperatūroje pridėta n-butanolio (1.84 g, 20.0 mmol). Po 30 minučių 0 AJC temperatūroje ir 21 valandos 25°C temperatūroje reakcijos mišinys išplautas su praskiesta druskos rūgštimi (1M, 10 ml) , prisotintu natrio hidrokarbonato tirpalu vandenyje (10 ml) ir vandeniu (10 ml). Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, prieš tai išdžiovinus virš MgS04, .gauta 2.66 g (80%) tarpinio nevalyto butilchlormetilkarbonato.

[0071] lH BMR (60 MHz, CDC13) ; 8, m.d.;

[0072] 0.86 (CH3-CH2, m) , 1.40 (CH₂-CH₂, m), 4.15 (CH2-0, t) , 5 . 63 (CH2-C1,s) .

[0073] Tarpinis n-butilchlorometilkarbonatas (2.5 g 15.0 mmol) ištirpintas dimetilformamide (80 ml) ir pridėta kalio metakrilato (1.77 g, 15.0 mmol) kartu su katalitiniu 18-krauno-6 kiekiu (0.2 g, 7.5 mmol). Po 3 dienų 25°C temperatūroje tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, pridėta chloroformo (30 ml) bei vandens. (20 ml) , ir produktas ekstrahuotas chloroformu. Tirpiklis paša-lintas sumažintame slėgyje, išdžiovintas' virš MgS0₄. Impulsinė chromatografija davė 1.96 g "(61%) butilo metakriloksimetilkarbonato.

[0074] 0.99 (CH₃-CH₂, t), 1.47 (CH₂-CH₂, m), 1.72 (CH₂-CH₂, m), 2.01 (CH₃, s), 4.25 (CH₂-0,t), 5.74 (H-C=, m), 5.89 (0CH₂0, s), 6.27 (H-C=, m).

[0075] 13.47 (CH₃), 17.97, 18.71, 30 . 36 (CH₃ ir CH2x2) , 68.46 (CH₂0), 82.07 (0-CH₂-0), 127.46 (CH₂₌), 135.05 (C=), 153.89 (C=0), 165.50 (C=0) .

[0076] a) Polimeras iš butilo metakriloksimetilkarbonato

[0077] Monomeras butilo metakriloksimetilkarbonatas (350 mg)

[0078] ištirpintas THF (2 ml) . AIBN (1 mg) buvo pridėta kaip radikalinės polimerizacijos iniciatorius. Produktas nusodintas vandeniu.

[0079] b) Polimeras iš butilo metakriloksimetilkarbonato

[0080] Butilo metakriloksimetilkarbonato (1.0 g) tirpalas DMF

[0081] šildomas iki 60"C ir pridėta AIBN (0.005 g, 0.03 mol). Po 24 valandų reakcijos mišinys atšaldytas, ir polimero tirpalas sulašintas i, maišomą dideli, kieki, metanolio. Polimeras nufiltruotas, perplautas vandeniu, išdžio-vintas sumažintame slėgyje

[0082] 0.90 ( t, 3H, CH3), 1.00 (m, 2H, CH2) , 1.39 (m, 2H, CH₂), 1.70 (m, 2H, CH₂), 1.90 (m, 3H, CH3) , 4.20 (t, 2H, CH₂0), 5.68 (0CH20) .

[0083] 13.54 (CH3CH2) , 18.73 (CH2) , 30.39 (CH2) , 46 . 26 (C-CH3) , 69.72 (CH₂0), 83.67 (-0CH₂0), 153.86 (C=0), 175.80 (C=0) .

[0084] Skirtuminis skanuojantis kalorimetras (DSC-angl.) paro-dė, kad pradinė skilimo temperatūra buvo 239.9°C (Tas nebuvo stebima). Terminė mechaninė analizė parodė 24.7 C stiklėjimo temperatūrą.

[0085] Kopolimeras iš butilo metakriloksimetilkarbonato ir akrilamido

[0086] Monomerai butilo metakriloksimetilkarbonatas (250 g) ir akrilamidas (250 mg) ištirpinti THF (5 ml). Pridėta ra-dikalinės polimerizacijos iniciatoriaus AIBN (1 mg). Tirpalas polimerizuoj amas 60°C temperatūroje 2 valandas. Produktas buvo nusodintas vandeniu.

[0087] Į chlorometilchloroformiato ir pasirinkto alkoholio tirpalą metileno chloride (200 ml) pridėta piridino 0°C temperatūroje. Po 20 min., 0°C temperatūroje ir 24 valandų, 25°C temperatūroje reakcijos mišinys išplautas praskiesta druskos rūgštimi (1M, 10 ml)., prisotintu natrio hidrokarbonato vandeniniu (10 ml) tirpalu ir vandeniu (10 ml) . Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, prieš tai išdžiovinus virš MgS0₄, ir gautas nevalytas chlorometilkarbonato žaliavą.

[0088]

[0089] Junginys buvo gautas iš chlorometilchloroformiato ir

[0090] 3.98 (s, 3H, OCH₃), 5.85 (s, 2H, CH2C1) .

[0091] Junginys buvo gautas iš chlorometilchloroformiato ir

[0092] 1.25 (t, 3H, CH₃), 4.25 (kv, 2H, CH2) , 5.70 (s, 2H, 0CH₂C1) .

[0093] Junginys buvo gautas iš chlorometilchloroformiato ir

[0094] 0.90-1.50 (m, 19H, CH₃ ir CH2) , 4.20 (m, 2H, CH20) , 5.75 (s, 2H, 0CH2C1) .

[0095] Junginys buvo gautas iš chlorometilchloroformiato ir

[0096] 5.20 (s, 2H, PhCH20) , 5.70 (s, 2H, C1CH20) , 7.32 (s, 5H, Ph) .

[0097] Kalio tret-butoksidas pridėtas i, metakrilo rūgšties tirpalą DMF (200 ml) . Chlorometilkarbonatas iš 4 pavyzdžio pridėtas i, gautą suspensiją. Tada pridėtas 18-kraunas-6, ir mišinys maišomas kambario tempera-tūroje 24 valandas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Likutis iš-tirpintas chloroforme (30 mi) ir perplautas prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonato tirpalu (10 ml) ir vandeniu (20 ml). Organinis sluoksnis išdžiovintas virš MgS0₄ ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje.

[0098] Junginys buvo gautas iš metilo chlorometilkarbonato ir

[0099] IR (KBr): 1772 (C=0), 1737 (C=0), 1635 (C=C) cm'¹

[0100] 1.91 (s, 3H, CH3C=) , 3.79 (s, 3H, CH30) , 5.64 (m, 1H, CH2=) , 5.80 (s, 2H, -0CH₂0-), 6.16 (m, 1H, CH2=) .

[0101] 17.95 (CH₃C⁼), 55.13 (CH30) , 82.18 (-0CH₂0-), 127.52 (CH2=) , 135.02 (C=), 154.44 (C=0), 165.46 (C=0).

[0102] Junginys buvo gautas iš etilo chlorometilkarbonato ir

[0103] IR (KBr): 1772 (C=0), 1736 (C=0), 1635 (C=C) cm"¹

[0104] 1.27 (t, 3H, CH₃), 1.92 (s, 3H, CH3C=) , 4.23 (kv, 2H, CH₂), 5.66 (m, 1H, CH2=) , 5.80 (s, 2H, -0CH20-) , 6.20 (m, 1H, CH2=) .

[0105] 15.70 (CH₃CH₂), 19.60 (CH3C=) , 65.72 (CH20) , 83.05 (-0CH₂0-), 127.76 (CH₂₌), 135.40 (C=), 153.82 (C=0), 165.42 (C₌0).

[0106] Junginys buvo gautas iš decilo chlorometilkarbonato ir

[0107] IR (KBr): 1772 (C=0), 1763 (C=0), 1635 (C=C) cm"¹

[0108] 0.90 (t, 3H, CH₃), 1.28 (m, 14H, CH2) , 1.72 (m, 2H, CH₂), 1.99 (s, 3H, CH3C=) , 4.21 (t, 2H, CH20) , 5.70 (m, 1H, CH2=) , 5.86 (s, 3H, -0CH20-) , 6.24 (m, 1H, CH2=) .

[0109] 13.78 (CH₃), 17.76 (CH3C=) , 22.76-31.55 (CH2) , 68.60 (CH_zO), 81.90 (-OCH2C>), 127.28 (CH₂=), 134.86 (C=), 153.73 (C=0), 165.33 (C=0).

[0110] Junginys buvo gautas iš benzilchlorometilkarbonato ir

[0111] IR (KBr): 3077 (Ph) 1772 (C=0), 1763 (C=0), 1635 (C=C)

[0112] -i

[0113] cm

[0114] 1.96 (s, 3H, CH₃C=), 5.22 (s, 2H, CH₂0), 5.70 (m, 1H, CH2=) , 5.87 (s, 3H, -0CH₂0-), 6.22 (m, 1H, CH2=) , 7.39 (s, 5H, Ph).

[0115] 17.96 (CH3C=) , 69.91 (CH20) , 82.03 (-0CH20-) , 127.41 (CH2=) , 128.32 (Ph), 134.78 (C=), 153.58 (C=0), 165.28 (C=0) .

[0116] Polimetakriloksimetilkarbonatų gavimo būdas

[0117] Metakriloksimetilkarbonato iš 5-to pavyzdžio tirpalas DMF (8.0 g) pašildytas iki 60^JC ir pridėta AIBN (0.005 g, 0.03 mmol). Po 24 valandų reakcijos mišinys atšaldytas ir polimero tirpalas sulašintas i, maišomą dideli kieki, metanolio (ne tirpiklio) . Polimeras nufiltruotas bei išplautas metanoliu ir vandeniu, ir išdžiovintas sumažintame slėgyje.

[0118] a) Polimeras iš metilo metakriloksimetilkarbonato IR (KBr): 17 63 (C=0, str.) cm 1

[0119] 1.00 (m, 2H, CH₂), 1.90 (m, 3H) , 3.85 (s, 3H, CH30) , 5.70 (s, 2H, 0CH₂0) .

[0120] 46.35 (C-CH₃), 56.55 (CH₃0), 83.59 (-0CH₂0-), 154.41 (C=0) , 175.50 (C=0) .

[0121] Skirtuminis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Ts=59.8°C ir pradinė skilimo temperatūra buvo 242.2°C. Terminė mechaninė analizė parodė 59.9°C stiklėjimo temperatūrą.

[0122] Molekulinių sietų chromatografija (SEC): M.sv.=100000, M.sk.=59000, M.sv./M.sk.=1.7.

[0123] 1.00 (m, 2H, CH₂), 1.32 (t, 3H, CH3) , 1.90 .(m, 3H, CH3) , 4.25 (m, 2H, CH20) , 5.70 (s, 2H, 0CH20) .

[0124] 15.77 (CH₃CH₂), 46.35 (C-CH3) , 65.90 (CH20) , 83.50 (-0CH₂0-), 153.69 (C=0), 175.80 (C=0).

[0125] Skirtuminis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Ts=35.9 C ir pradinė skilimo temperatūra buvo 2 60.9"C. Terminė mechaninė analizė parodė 31.2°C stiklėjimo temperatūrą. Molekulinių sietų chromatografija

[0126] 0.90 (t, 3H, CH₃), 0.90 (3H, CH2) , 1.30 (m, 14H, CH2) , 1.70 (m, 2H, CH₂), 1.90 (m, 2H), 4.19 (t, 2H, CHO), 5.66 (s, 2H, 0CH20) .

[0127] 13.78 (CH₃), 22.34-31.57 (CH2) , 46.26 ( C- CH2), 68.70 (CH₂0), 83.67 (-0CH₂0-), 153.55 (C=0), 175.80 (C=0) .

[0128] Skirtuminis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad pradinė skilimo temperatūra buvo 232.9°C (Ts nebuvo stebima). Terminė mechaninė analizė parodė -3,3°C stik-lėj ino temperatūrą. Molekulinių sietų chromatografija (SEC): M.sv.=160000, M.sk.=90000, M.sv./M.sk.=1.7.

[0129] 0.95 (m, 3H, CH,) , 1.90 (m, 2H) , 5.25 (s, 2H, CH20) , 5.75 (s, 2H, 0CH₂0), 6.70 (s, 5h, Ph).

[0130] 46.26 (-C-CH₃), 68.03 (-OCH2Ph) , 82.02 (-0CH20-) , 129.45 (Ph), 153.67 (C=0), 175.80 (C=0).

[0131] Skirtuminis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Ts=31.6°C ir pradinė skilimo temperatūra buvo 197.1°C. Terminė mechaninė analizė parodė 32.8°C stiklo perėjimo temperatūrą. Molekulinių sietų chromatografija (SEC): M.sv.=92000, M.sk.=44000, M.sv./M.sk.=2.1.

[0132] Benzilo metakriloksimetilkarbonato radikalinė polimerizacija tirpale, duodanti mažo molekulinio svorio polimerą

[0133] Benzilo metakriloksimetilkarbonato (0.5 g, 2.0 mmol) iš 5d pavyzdžio tirpalas DMF (7.5 g) pašildytas iki 60°C ir pridėta alilo merkaptano (0.0015 g, 0.02 mmol) kartu su AIBN (0.0025 g, 0.015 mmol). Po 24 valandų reakcijos mišinys atšaldytas ir polimero tirpalas sulašintas i. dideli, kieki, metanolio (ne tirpiklio) . Polimeras nufiltruotas, perplautas metanoliu ir vandeniu ir išdžiovintas sumažintame slėgyje. Molekulinių sietų chromatografij a

[0134] Etilo metakriloksimetilkarbonato ir metakrilo rūgšties radikalinė polimerizacija tirpale

[0135] Monomero maitinantis mišinys, sudarytas iš etilo metakriloksimetilkarbonato iš 5b pavyzdžio ir metakrilo rūgšties DMF (8.0 g), pašildytas iki 60°C, pridėta AIBN (0.005 g, 0.03 mol) . Po 24 valandų polimero tirpalas sulašintas i, maišomą dideli, kieki, chloroformo (ne tirpiklio), nufiltruotas, perplautas chloroformu ir išdžiovintas sumažintame slėgyje

[0136]

[0137] 1.10 (s, 6H, 2xCH₃), 1.27 (t, 3H, CH3CH2) , ■ 1.90 (s, 4H, 2xCH₂), 3.52 (pl s, 1H, OH) , 4.20 (m, 2H, CH3CH2) , 5.72

[0138]

[0139] Į 1-chloroetilchloroformiato (23.16 g, 0.162 mol) ir etanolio (7.45 g, 0.162 mol) tirpalą metileno chloride (200 ml) pridėta piridino (12.82 g, 0.162 mol) 0°C temperatūroje. Po 10 minučių 0°C temperatūroje ir 21 valandos 25°C temperatūroje reakcijos mišinys perplautas praskiesta druskos rūgštimi (100 ml), vandeniniu prisotintu natrio hidrokarbonatu (100 ml) ir vandeniu (100 ml) . Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje prieš tai išdžiovinus virš MgS0₄, gauta 18.5 g (74%) tarpinio nevalyto etilo chloretilkarbonato.

[0140] 1.30 (t, 3H, CH₃), 1.85 (d, 3H, CH3CH) , 4.25 (kv, 2H, CH₂), 6.45 (kv, 1H, CH).

[0141] Kalio tret.-butoksidas (37 g, 0.033 mol) pridėtas i, metakrilo rūgšties (2.84 g, 0.033 mol) tirpalą DMF (100 ml). Etilo 1-chloretilkarbonatas (5.08 g, 0.033 mol) iš 9-to pavyzdžio pridėtas i, gautą suspensiją. Tada pridėtas 18-kraunas-6 (0.61 g, 2.3 mmol), ir reakcijos mišinys paliktas kambario temperatūroje 3 dienas, visą laiką maišant. Reakcijos mišinys nufiltruotas, tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Likutis ištir-pintas chloroforme (100 ml) ir perplautas prisotintu vandeniniu natrio hidrokarbonato tirpalu (50 ml) ir vandeniu (50 ml). Organinis sluoksnis išdžiovintas virš MgS0₄, tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija davė 2.50 g (38%) norimo junginio. Įvedus pataisą dėl regeneruotos pradinės medžiagos išeiga buvo 75%) .

[0142] 1.30 (t, 3H, CH₃), 1.60 (d, 3H, CH₃CH), 2.00 (s, 3H, CH₃C=), 4.20 (kv, 2H, CH₂), 5.70 (m, 1H, CH2=) , 6.25 (kv, 1H, -OCH(CH3)0-) , 6.90 (m, 1H, CH2=) .

[0143] Etilo 1- metakriloksietilkarbonato radikalinė polimerizacija

[0144] AIBN (0.033 g, 0.02 mmol) pridėtas į etilo 1-metakrilosietilkarbonato (0.504 g, 2.49 mmol) iš 10 pavyzdžio tirpalą sausame THF (8 ml) 50°C tempera-tūroje, esant sauso azoto atmosferoje. Po 7 valandų reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C, polimeras nusodintas metanoliu (50 ml) ir tirpalas nufiltruotas. Gautas polimeras ištirpintas THF, pakartotinai nusodintas metanoliu (70 ml) ir nufiltruotas, gauta 0.138 g baltų miltelių.

[0145] 0.90 (m, 3H, CH₃), 1.25 (s, 3H, CH3) , 1.45 (s, 3H, CH3) , 1.87 (m, 2H, CH₂), 4.15 (pl, 2H, CH20) , 6.62 (pl s, 1H,

[0146] Molekulinių sietų chromatografija (SEC): M.sv.=26500, M.sk.=18600, Mp=22000, M.sv./M.sk.=1.43 .

[0147] Polimeras iš etilo metakriloksimetilkarbonato emulsinės polimerizacijos

[0148] Natrio dodecilo sulfato (0.056 g, 0.19 mmol) tirpalas vandenyje (20.5 ml) pašildytas iki 60 C azoto atmosferoje, prieš įdedant etilo metakriloksime-tilkarbonatą (5.266 g, 28.00 mmol) iš 6b pavyzdžio. Polimerizacija inicijuota su kalio metabisulfito (53.4 mg, 0.24 mmol) kalio persulfato (4.38 mg, 0.02 mmol) redoks sistema. Po 16 valandų 60°C temperatūroje pridėta kalio persulfato (4.38 mg, 0.02 mmol), ir polimerizacijai buvo leidžiama vykti dar 3 valandas 60"C temperatūroje azoto atmosferoje prieš atšaldant iki 2 0°C.

[0149] O- Acetoksimetil- S- etilkarbonotioatas

[0150] O-Chlorometil-S-etilkarbonotioatas¹ (4.50 g, 0.028 mol) DMF (20 ml) buvo pridėtas i, kalio acetato (2.74 g, 0.028 mol) tirpalą THF (100 ml). Tada pridėta 18-krauno-6 (0.22 g, 0.84 mmol), ir mišinys paliktas, maišant kambario temperatūroje 3 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas, tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Likutis išgrynintas impulsine chromatografija

[0151] (silikagelis, chloroformas), gauta 4.23 g (85%) norimo produkto.

[0152] 1.30 (t, 3H, CHH₃CH₂), 2.20 (s, 3H, CH3C=0) , 2.95 (kv, 2H, CH2CH3) , 5.80 (s, 2H, 0CH,0) .

[0153] S0₂C1₂ (2.43 g, 0.018 mol) pridėtas i, O-acetoksimetilo S-etilkarbonotionatą (3.15 g, 0.018 mol) iš 13 pavyzdžio, 0-5°C temperatūroje maišant 15 minučių, paskui maišant 45 minutes kambario temperatūroje. EtSCl išgarinimas kambario temperatūroje ir 11 mmHg slėgyje davė bespalvi, skystį. Išeiga: 2.44 g (89%).

[0154] 2.20 (s, 3H, CH3C=00), 5.76 (s, 2H, 0CH20) .

[0155] Į acetoksimetilo chloroformiato (1.00 g, 0.0066 mol) ir 2-hidroksietilo metakrilato (0.86 g, 0.0066 mol) tirpalą metileno chloride (30 ml) pridėtas piridinas (0.52 g, 0.0066 mol) 0°C temperatūroje. Po 10 minučių 0°C temperatūroje ir 18 valandų 25°C temperatūroje reakcijos mišinys perplautas praskiesta druskos rūgštimi (100 ml), prisotintu natrio hidrokarbonato tirpalu (100 ml) ir vandeniu (100 ml). Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, prieš tai išdžiovinus virš MgS0₄. Impulsinė chromatografija (silikagelis,

[0156] heksanas/etilo acetatas (3:2) davė 1.05 g (65%) norimo produkto.

[0157] 1.95 (d, 3H, CH₃C=), 2.10 (s, 3H, CH,C=0), 4.45 (s, 4H, CH₂0), 5.55 (m, 1H, CH2=) , 5.75 (s, 2H, -0CH20-) , 6.05 (m, 1H, CH2=) .

[0158] 16 PAVYZDYS

[0159] Į M- (2-hidroksipropii)metakrilamido" (2.86 g, 20 mmol) ir piridino (1.90 g, 24 mmol) tirpalą metileno chloride (100 ml) pridėtas chlorometilo chloroformiatas (3.87 g, 30 mmol) metileno chloride (120 mi) 0"C temperatūroje. Po 15 minučių 0°C temperatūroje ir valandų 25°C temperatūroje reakcijos mišinys perplautas su vandeniu (5x25 ml) . Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, prieš tai išdžiovinus virš MgS0₄, impulsinė chromatografija (silikagelis, chloroformas) davė 3.30 g (70%) pavadinimo junginio.

[0160] 1.42 (d, 3H, CH₃-CH-O), 2.00 (m, 3H, CH₃C=), 3.2-4.0 (m, 2H, NH-CH2-CH) , 4.8-5.3 (m, 1H, CH3-CH-O) , 5.60 (d, 2H, CH₂₌), 5.70 (s, 2H, CH₂C1), 6.10-6.70 (pl s, 1H, NH).

[0161] a) N-( 2- acetoksimetoksikarboniloksipropilo) metakrilamidas

[0162] TBA acetato (1.21 g, 4 mmol) tirpalas THF, paruoštas džiovinant užšaldymu vandenini, ekvimoliarini, TBA-OH ir acto rūgšties tirpalą, buvo pridėtas i, maišomą N-(2-chlorometoksikarboniloksipropilo)metakrilamido (0.943 g, 4 mmol) iš 16 pavyzdžio tirpalą THF kambario temperatūroje. Po maišymo 5 dienas tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, likutis ištirpintas chloroforme (50 ml) ir perplautas vandeniu (5x10 ml). Organinė fazė išdžiovinta virš MgS0₄, ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija (silikagelis, heksanas/etilo acetatas (3:4) davė 0.486 g (47%) norimo produkto.

[0163] 1.40 (d, CH₃-CH-O), 2.00 (m, 3H, CH3C=) , 2.2 (s, 3H, CH₃-C=0), 3.2-4.0 (m, 2H, NH-CH₂-CH), 4.8-5.3 (m, 1H, CH₃-CH-O), 5.60 (d, 2H, CH₂=), 5.80 (s, 2H, 0CH20) , 6.10-6.70 (pl s, 1H, NH) .

[0164] b) N- ( 2- acetoksimetoJcsikarboniloksipropilo) metakrilamidas

[0165] Į N-(2-hidroksipropilo)metakrilamido² (0.43 g, 3.0 mmol), ir piridino (0.285 g, 3.6 mmol) tirpalą metileno chloride (30 ml) pridėtas acetoksimetilo chloroformiatas iš 14 pavyzdžio (0.5 g, 3.3 mmol) metileno chloride (6 ml) 0°C temperatūroje. Po 10 minučių 0°C temperatūroje ir 3 dienų 25°C temperatūroje reakcijos mišinys perplautas su vandeniu (100 ml) . Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, prieš tai išdžiovinus virš MgS0₄. Impulsinė chromatografija (silikagelis, heksanas/etilo acetatas ( 3:4) davė 0.40 g (51%) norimo produkto.

[0166] 18 PAVYZDYS

[0167] N-( 2- acetoksimetoksikarboniloksipropilo) metakrilamido radikalinė polimerizacija

[0168] AIBN (0.0138 g, 0.084 mmoi) pridėtas i, N— (2 — acetoksimetoksikarboniloksipropilo)metakrilamido (0.519 g, 2 mmol) iš 17 pavyzdžio tirpalą sausame THF (8 ml) 50"C temperatūroje, sauso azoto atmosferoje. Po 3 dienų tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, kad duotų 0.439 g baltų miltelių.

[0169] 0.8-1.2 (m, 3H, CH3) , 1.2-1.4 (m, 3H, CH2-CH (CH3) O) , 1.6-2.0 (m, 2H, CH2) , 2.1 (s, 3H, CH.CO) , 2.9-3.9 (m, 2H, NH-CH₂), 4.7-5.0 (m, 1 H, CH2CH (CH3)-O ) , 6.2-7.0 (m, 1H, NH) .

[0170] Molekulinių sietų chromatografija (SEC) : M.sv.=5411, M.sk.=2857, M.sv./M.sk.=l.894.

[0171] Skirtuminis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Is=52.91"C.

[0172] 19 PAVYZDYS

[0173] N-[ 2-( 1- chloroetoksikarboniloksi) propilo] metakrilamidas

[0174] Į N-(2-hidroksipropilo)metakrilamido² (3.15 g, 22 mmol), ir piridino (2.088 g, 26.4 mmol) tirpalą metileno chloride (100 ml) pridėta 1-chloroetilo chloroformiato (4.718 g, 33 mmol) metileno chloride (20 ml) 0°C temperatūroje. Po 10 minučių 0°C ir 5.5 valandų 25°C reakcijos mišinys perplautas vandeniu (5x40 ml) . Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, prieš tai

[0175] išdžiovinus virš MgS0₄, kad duotų 4.84 g (88%) norimo junginio.

[0176] 1.37 (d, 3H, CH₃-CH-O), 1.83 (d, 3H, CH3-CH-C1) , 1.97 (m, 3H, CH3C=) , 3.3-3.6 (m, 2H, NH-CH2-CH) , 4.7-5.3 (m, 1H, CH2-CH (CH3) -O) , 5.3 (m, 1H, CH₂=), 5.70 (m, 1H, CH₂₌), 6.0-6.6 (m, 2H, NH + -C1-CH-CH3) .

[0177] 20 PAVYZDYS

[0178] N-[ 2-( l- acetoksietoksikarboniloksi) propilo] metakrilamidas

[0179] TBA acetato (6.93 g, 23 mmol) tirpalas THF (100 ml) , paruoštas džiovinant užšaldymu vandenini, ekvimoliarinį TBA-OH ir acto rūgšties tirpalą, buvo pridėtas i, maišomą N-[ 2-(l-chloroetoksikarboniloksi)propilo] metakrilamido (4.736 g, 19 mmol) tirpalą THF (100 ml) kambario temperatūroje. Po maišymo 4 dienas tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas vandeniu (5x20 ml) . Organinė fazė buvo išdžiovinta virš MgS0₄ ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija (silikagelis, heksanas/etilo acetatas (3:4) davė 1.29 g (25%) pavadinimo produkto.

[0180] 1.3 (d, 3H, CH2-CH(CH3)-O) , 1.50 (d, 3H, 0-CH(CH₃)0), 2.00 (m, 3H, CH3C=) , 2.1 (s, 2H, CH3C=0) , 3.3-3.6 (m, 2H, NH-CH₂-CH), 4.7-5.3 (m, 1H, CH2-CH (CH3).-O), 5.4 (m, 1H, CH2=) , 5.7 (m, 1H, CH2=) , 6.1-6.6 (pl s, 1H, NH) , 6.6-6.9 (m, 1H, CH(CH₃)0).

[0181] 21 PAVYZDYS

[0182] N-[ 2-( 1- acetoksietoksikarboniloksi) propilo] metakrilamido radikalinė polimerizacija

[0183] AIBN (0.0031 g, 0.189 mmol) pridėtas i, N-[2-(l-acetoksietoksikarboniloksi)propilo] metakrilamido (1.23 g, 4.5 mmol) iš 20 pavyzdžio tirpalą sausame THF (18 ml) 50°C temperatūroje, sauso azoto atmosferoje. Po trijų dienų tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija (žingsnio gradientas, heksanas/etilo acetatas (3:4) i, metanoli,) davė 0.96 g baltų miltelių.

[0184] 0.8-1.2 (m, 3H, CH3) , 1.2-1.4 (m, 3H, CH2-CH(CH3) O) , 1.5 (d, 3H, 0-CH(CH₃)-0) 1.6-2.0 (m, 2H, CH2) , 2.0-2.2 (s, 3H, CH₃CO), 2.9-3.9 (m, 2H, NH-CH2) , 4.7-5.0 (m, 1H, CH2CH (CH3) -O) , 6.2-7.0 (m, 2H, NH + O-CH (CH3)-O) .

[0185] Molekulinių sietų chromatografija (SEC) : M.sv.=1991, M.sk.=1268, M.sv./M.s k.=1.548.

[0186] Skirtuminis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Ts=51.53°C.

[0187] Kalio tret. butoksidas (10.0 g, 0.09 mol) pridėtas į metakrilo rūgšties (7.75 g, 0.09 mol) tirpalą DMF (300 ml). Chlorometilbenzoatas³ (15.0 g, 0.088 mol) pridėtas 1, gautą suspensiją. Tada pridėtas 18-kraunas-6 (1.8 g, 6.9 mmol), ir reakcijos mišinys paliktas maišytis kambario temperatūroje 2 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas sočiu vandeniniu natrio hidrokarbonato tirpalu (50 ml) ir vandeniu (50 ml) . Organinė fazė išdžiovinta virš MgS0₄ ir tirpiklis pašalintas sumažintu slėgiu. Impulsinė chromatografija davė 15.9 g (82%) norimo junginio.

[0188] 2.00 (s, 3Hr CH₃C=), 5.65 (m, 1H, CH2=) , 6.15 (s, 2H, - 0CH₂0), 6.35 (m, 1H, CH2=) , 7.50 (m, 3H, Ph), 8.05 (m, 2H, Ph).

[0189] AIBN (0.005 g, 0.03 mmol) pridėtas j, metakriloiloksimetilo benzoato (1.0 g, 4.55 mmol) iš 22 pavyzdžio tirpalą sausame THF (8 g) 60°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 24 valandų reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C, tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Gautas polimeras ištirpintas CH₂C1₂ ir pakartotinai nusodintas' metanoliu. Metanolis atskirtas nuo polimero filtruojant, po ko gauti balti milteliai.

[0190] ^XH BMR (200 MHz, CDC13) ; 5, m.d. : ^;

[0191] 0.85 (m, 3H, CH₃), 1.87 (m, 2H, CH₂), 5.70 (m, 2H, - 0CH₂0), 7.45 (m, 3H, Ph), 8.05 (m, 2H, Ph).

[0192] Skirtuminis skanuojantis kalorimetras (DSC) parodė, kad Ts=60.98°C.

[0193] Molekulinių sietų chromatografija (SEC) : M.sv.=30281, M.sk.=11580, Mp=32286 M. sv./M.sk.=2.615 .

[0194] Į chloroetilo chloroformiato (35.74 g, 0.25 mol) ir metanolio (8.00 g, 0.25 mol) tirpalą metileno chloride (300 ml) pridėtas piridinas (19.78 g, 0.25 mol) 0°C temperatūroje. Po 10 minučių 0°C temperatūroje ir dviejų dienų 25°C temperatūroje reakcijos mišinys išplautas praskiesta druskos rūgštimi (100 ml) , sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu (100 ml) ir vandeniu (100 ml) . Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, prieš tai išdžiovinus virš MgS0₄ gauta 25.5 g (74%) tarpinio nevalyto metilochlorometilokarbonato.

[0195] 2.00 (d, 3H, CH3CH) , 3.80 (s, 3H, CH30) , 6.50 (kv, 1H,

[0196] Kalio tret. butoksidas (3.7 g, 0.033 mol) buvo pridėtas į metakrilo rūgšties (2.84 g, 0.033 mol) tirpalą DMF (100 ml) . Metilochloroetilo karbonatas iš 24 pavyzdžio (4.55 g, 0.033 mol) pridėtas i, gautą suspensiją. Tada pridėtas 18-kraunas-6 (0.61 g, 2.3 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu ir vandeniu (50 ml) . Organinė fazė išdžiovinta virš MgS0₄ ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija davė 4.46 g (72%) pavadinimo produkto.

[0197] 1.65 (d, 3H, CH3CH) , 2.00 (s, 3H, CH3C=) , 3.90 (s, 3H, CH₃0), 5.65 (m, 1H, CH₂=), 6.25 (m, 1H, CH2=) , 6.90 (kv, 1H, CHCH3) .

[0198] Metilo 1- metakriloiloksietilo karbonato radikalinė polimerizacija

[0199] AIBN (0.005 g, 0.03 mmol) pridėtas i, metilo 1-metakriloiloksietilo karbonato (1.0 g, 5.0 mmol) tirpalą sausame THF (8 g) 60°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 24 valandų reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C, ir tirpiklis pašalintas suma-žintame slėgyje. Gautas polimeras ištirpintas CH₂C1₂ ir - pakartotinai nusodintas metanoliu. Metanolis atskirtas nuo polimero filtruojant, gauti balti milteliai.

[0200] 0.90 (m, 3H, CH₃) 1.45 (s, 3H, CH₃CH), 1.87 (m, 2H, CH₂), 3.80 (s, 3H, CH₃0), 6.65 (pls, 1H, CHCH3) .

[0201] Benzilo metakriloksimetilokarbonato radikalinė emulsinė homopolimerizacija

[0202] Natrio dodecilo sulfato (1.6xl0² mmol) tirpalas deoksiduotame vandenyje (6.0 ml) pridėtas i 50 ml apvalaus dugno kolbą dviem kaklais su magnetiniu maišikliu ir kondensatoriumi. Į tirpalą pridėta kalio metabisulfato (0.015 g, 6.7xl0~² mmol), ištirpinto deoksiduotame vandenyje, ir benzilo metakriloksimetilokarbonato. Reakcijos mišinys pašildytas iki 60°C temperatūros. Į pašildytą reakcijos mišinį pridėta kalio persulfato (1.25x10 3 g, 4.6x10 3 mmol) ir leista vykti reakcijai. Po apytikriai 5 valandų polimerizacija sustabdyta ir polimero emulsija buvo pridėta lašinant i, labai gausų metanolio kieki, (ne tirpiklio) . Tada polimeras nufiltruotas ir išplautas metanoliu ir vandeniu. Ši procedūra pakartota tris kartus, kad polimeras būtų išgrynintas. Tada polimeras surinktas ir išdžiovintas vakuume, kad būtų pašalintos visos tirpiklio priemaišos. Stabilios emulsijos dalis nebuvo ekstrahuota kaip anksčiau, bet buvo saugoma dalelių dydžio analizei šviesos mikroskopija. Emulsijos dalelių dydis įvertintas optine mikroskopija ir rastas diametras mažesnis už 1 _Įim.

[0203] Kalio tret. butoksidas (5.0 g, 0.045 mol) pridėtas i, metakrilo rūgšties (3.87 g, 0.045 mol) tirpalą DMF (150 ml). Chlorometilo acetatas³ (4.86 g, 0.045 mol) pridėtas i, gautą suspensiją. Tada buvo pridėtas 18-kraunas-6 (0.9 g, 3.45 mmol), ir reakcijos mišinys paliktas maišytis kambario temperatūroje 4 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu (50 ml) ir vandeniu (50 ml) . Organinė fazė išdžiovinta virš MgS0₄ ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija davė 5.19 g (75%) pavadinimo produkto.

[0204] 2.00 (s, 3H, CH₃C=) 2.18 (s, 3H, CH3C=0) , 5.70 (m, 1H, CH₂=), 5.85 (s, 2H, -0CH₂0-), 6.25 (m, 1H, CH2=) .

[0205] Kalio tret. butoksidas (5.84 g, 0.052 mol) pridėtas į akrilo rūgšties (4.47 g, 0.045 mol) tirpalą DMF (220 ml) . Butilo chlorometilo karbonatas (6.5 g, 0.052 mol) DMF (150 ml) buvo pridėtas i gautą suspensiją. Tada pridėtas 18-kraunas-6 (0.6 g), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir tirpiklis pašalintas sumažin-tame slėgyje. Likutis ištirpintas chloroforme (100 ml) ir perplautas sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu (50 ml) bei vandeniu (50 ml) . Organinė fazė išdžiovinta virš MgS0₄ ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Impulsinė chromatografija davė 4.57 g pavadinimo junginio.

[0206] 0.80 (t, 3H, CH₃CH₂), 1.28 (m, 2H, CH₂),.1.6 (m, 2H, CH₂) 4.15 (t, CH₂0), 5.78 (s, 2H, 0CH₂0), 5.88 (dd, 1H, CH₂=), 6.1 (dd, 1H, CH2=) r 6.45 (dd_r 1H, CH2=CH-) .

[0207] AIBN (0.005 g, 0.03 mmol) pridėtas i, metakriloiloksimetilo acetato (28 pavyzdys, 1.00 g, 4.55 mmol) tirpalą sausame THF (8 g) 60°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 24 valandų reakcijos mišinys atšaldytas iki 20°C tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Gautas polimeras ištirpintas CH₂C1₂ ir pakartotinai nusodintas metanoliu. Metanolis atskirtas iš polimero filtruojant, gauti balti milteliai.

[0208] Skirtuminis skanuojantis kaiorimetras (DSC) parodė, kad Ts=54.99°C.

[0209] Molekulinių sietų chromatografija (SEC): M.sv.=184678, M.sk.=2446, Mp=54732 M.sv./M.sk.=7.56.

[0210] Polimeras iš etilo 1- metakriloiloksietilo karbonato, emulsinė polimerizacija

[0211] Natrio dodecilsulfato (6.5 mg, 0.023 mmol) vandenyje (2.4 ml) ir kalio metabisulf ato (6.3 mg, 0.028 mmol) vandenyje (0.82 ml) mišinys pašildytas 60°C tempera-tūroje azoto atmosferoje, po to įdėtas etilo 1-metakriloiloksietilo karbonatas (10 pavyzdys, 0.617 g, 3.1 mmol). Polimerizacija iniciuota, pridedant kalio persulfato (0.54 mg, 0.003 mmol) vandenyje (0.25 ml) . Polimerizacijai leidžiama vykti 20 valandų 60°C temperatūroje azoto atmosferoje, prieš atšaldant iki 2 0°C.

[0212] Vinilo chloroformiatas (3.0 g, 0.028 mol) ir benzaldehidas (4.14 g, 0.039 mol) ištirpintas 1,2-dichloroetane (30 ml) ir į maišomą tirpalą lašinant pridėtas piridinas. Tirpalas maišomas 1 dieną 80°C temperatūroje, išplautas vandeniu (25 ml) , vandens fazė ekstrahuota metileno chloridu (25 ml) . Sujungtos organinės fazės išdžiovintos virš MgS0₄ ir koncen-truotos, gauta 3.0 g (50%) norimo produkto.

[0213] 4.55 (dd, 1H, CH₂=) 4.95 (dd, 1H, CH2=) , 7.05 (dd, 1H, CH₂₌CH-), 7.25 (s, 1H, CH-Ph), 7.40 (m, 5H, Ph).

[0214] Sidabro acetatas (2.0 g, 0.012 mol) pridėtas i, 1-chloro-l-fenilmetilovinilokarbonatą iš 32 pavyzdžio (2.50 g, 0.012 mol) DMF (60 ml) . Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 valandų. Reakcijos mišinys filtruotas ir tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Likutis išgrynintas impulsine chromatografija (silikagelis, metileno chloridas), gauta 0.56 g (20%), pavadinimo junginio.

[0215] 2.24 (s, 3H, CH₃C=0) 4.60 (dd, 1H, CH2=) , 4.95 (dd, 1H, CH₂=), 7.00 (dd, 1H, CH=) , 7.50 (m, 5H, Ph), 8.00 (s, 1H, -CH-Ph).

[0216] 1- acetoksi- l- fenilmetilovinilokarbonato radikalinė polimerizacija

[0217] AIBN (0.005 g, 0.03 mol) pridėtas į. 1-cetoksi-l-fenilmetilovinilokarbonato iš 33 pavyzdžio (1.0 g) tirpalą sausame THF (8.0 ml) 60°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje. Po 12 valandų tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje. Gautas polimeras ištirpinamas CH₂C1₂ ir pakartotinai nusodintas tinkamame skiediklyje. Polimeras atskiriamas iš tirpiklio filtravimu, gaunant baltus miltelius.

[0218] O- Benzoiloksiaretilo- S- etilo karbonotionatas

[0219] O-Chlorometilo-S-etilo karbonotionatas¹ (5.73 g, 0.037 mol) DMF (20 ml) pridėtas i kalio benzoato (5.94 g, 0.037 mol) tirpalą, tada pridėtas 18-kraunas-6 (0.485 g, 185 mmol) DMF (130 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpiklis buvo pašalintas sumažintu slėgiu, išgrynintas impulsine chromatografija (silikagelis, chloroformas), gauta 7.16 g (81%) norimo produkto.

[0220] 1.3 (t, 3H, CH₃) 2.9 (kv, 2H, CH2CH3) , 6.1 (s, 2H, 0CH₂0), 7.3-7.7 (m, 3H, Ph) , 8.0-8.2 (m, 2H, Ph) .

[0221] S0₂S1₂ (4.03 g, 0.03 mol) pridėta į O-benzoiloksimetilo-£₃-etilo karbotionatą iš 35 pavyzdžio (7.16 g, 0.03 mol) 0-5°C temperatūroje maišant 15 minučių, po to 2 valandas maišant kambario temperatūroje. EtSCl išgarinimas kambario temperatūroje ir 11 mmHG davė geltoną skysti,. Išeiga: 5.30 g (83%).

[0222] 6.1 (s, 2H, 0CH₂0), 7.3-7.7 (m, 3H, Ph) , 8.0-8.2 (m, 2H, Ph) .

[0223] Metakrilochloridas (8.0 g, 0.078 mmol) metileno chloride (10 ml) buvo pridėtas i, 1,3-diaminopropano (35 ml) tirpalą metileno chloride (200 ml) 0°C tempera-tūroje. Po 15 minučių maišymo 0°C temperatūroje ir 16 valandų 25°C temperatūroje reakcijos mišinys nufiltruotas ir koncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis išgrynintas impulsine chromatografija (silikagelis, chloroformas/metanolis (8:2), gauta (-72%) norimo junginio.

[0224] 1.70 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2.00 (s, 3H, CH3C) , 2.30 (s, 2H, NH₂) 2.98 (m, 2H, CH2NH2) , 3.35 (m, 2H, NHCH2) , 5.35 (m, 1H, CH₂=), 5.80 (M, 1H, CH2=) , 7.45 (m, 1H, NH) .

[0225] 38 PAVYZDYS

[0226] N-( 3- metakrilamidoilpropil)- O-( benzoiloksimetil)-karbamatas

[0227] Benzoiloksimetilo chloroformiatas (1 ekviv.) buvo pridėtas i N-(3-aminopropil)metakrilamido (2 ekviv.) 0.1 M tirpalą metileno chloride 0°C temperatūroje. Po 15 minučių 0°C temperatūroje ir tinkamą laiką 25°C temperatūroje reakcijos mišinys nufiltruojamas ir koncentruojamas iki sausumo sumažintame slėgyje. Likutis išgryninamas impulsine chromatografija, duodamas norimą N-(3-metakrilamidoilpropil)-O-(benzoiloksimetil)

[0228] 39 PAVYZDYS

[0229] N-( 3- metakrilamidoilpropil)- O-( benzoiloksimetil)-karbamato radikalinė polimerizacija tirpale

[0230] AIBN (3/100 ekviv.) pridėta i, N-(3-metakrilami-doilpropil)-O-(benzoiloksimetil)-karbamato (1 ekviv.) 1M tirpalą THF 60°C temperatūroje. Po 24 valandų 60°C temperatūroje reakcijos mišinys atšaldomas iki 25°C ir koncentruojamas iki sausumo sumažintame slėgyje. Nevalyto produkto SEC analizė rodo polimero susidarymą.

[0231] Morfolinas (1 ekviv.) lėtai dedamas į chlorometilo chloroformiato (10 ekviv.) 0.1 M tirpalą metileno chloride žemoje temperatūroje. Po 15 minučių žemoje temperatūroje ir tinkamo laiko 25°C temperatūroje reakcijos mišinys nufiltruojamas ir koncentruojamas iki sausumo sumažintame slėgyje. Likutis išgryninamas impulsine chromatografija, ir gauna chlorometilo morfolino-4-karboksilatą.

[0232] 41 PAVYZDYS

[0233] Metakriloiloksimetilomorfolino- 4- karboksilatas

[0234] Chlorometilomorfolino-4-karboksilatas (1 ekviv.) pridedamas i, metakrilo rūgšties kalio druskos (1.1 ekviv.) 0.1 M tirpalą ir 18-krauną-6 (2/100 ekviv.) DMF 0°C temperatūroje. Po 15 minučių 0°C temperatūroje ir tinkamo laiko padidintoje temperatūroje reakcijos mišinys nufiltruojamas ir koncentruojamas iki sausumo sumažintame slėgyje. Likutis išgryninamas impulsine chromatografija, ir gauna norimą metakriloksimetilomorfolino-4-karboksilatą.

[0235] Metakriloksimetilomorfolino- 4- karboksilato radikalinė polimerizacij a

[0236] AIBN (3/100 ekviv.) pridedamas i, metakriloksimetilomorfolino-4-karboksilato (1 ekviv.) 0.5 M tirpalą THF 0°C temperatūroje. Po 2 4 valandų 60°C temperatūroje reakcijos mišinys atšaldomas iki 25°C ir koncentruojamas iki sausumo sumažintame slėgyje-. Molekulinių sietų chromatografija (SEC) rodo polimero susidarymą.

[0237] O- Metakriloksimetil- S- etilokarbonotionatas

[0238] O-Chlorometil-S-etilokarbonotionatas¹ (1 ekviv.) sude-damas i, metakrilo rūgšties (1 ekviv.) kalio druskos 0.1 M tirpalą ir 18-krauno-6 (2/ 100 ekviv.) DMF 0°C temperatūroje. Po 15 minučių 0°C ir tinkamo laiko padidintoje temperatūroje reakcijos mišinys nufiltruojamas ir koncentruojamas iki sausumo sumažintame slėgyje. Likutis išgryninamas impulsine chromatografija ir gauna norimą O-metakriloilksimetil-S-etilo karbo-tionatą.

[0239] O- metakriloksiraetil- S- etilokarbonotionato radikalinė polimerizacija

[0240] AIBN (3/100 ekviv.) pridedamas i, O-metakriloil-oksimetil-S-etilo karbonotionato (1 ekviv.) 0.5 M tirpalą THF 60°C temperatūroje. Po 24 valandų 60°C temperatūroje mišinys atšaldomas iki 25°C ir koncentruojamas iki sausumo sumažintame slėgyje. Molekulinių sietų chromatografija (SEC) parodo polimero susidarymą.

[0241] N-( 2- hidroksipropil) metakrilamido radikalinė kopoli-merizacija su N-( 2- acetoksi- metoksikarboniloksipropil) metakrilamidu tirpale

[0242] N-(2-hidroksipropil)metakrilamidas² (0.430 g, 3.0 mmol) ir N-(2-acetoksimetoksikarboniloksipropil)metakrilamidas (17 pavyzdys, 0.778 g, 3.0 mmol) ištirpinti tetrahidrofurane (10 ml) ir šildomi iki 55°C. Buvo pridėta AIBN (0.0207 g, 0.126 mmol), ir mišinys maišomas, esant 55°C temperatūrai, tris dienas iki skaidrių drebučių susidarymo. Šie ištirpinami tetrahidrofurane, tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje ir gauna baltus miltelius (1.33 g).

[0243] Molekulinių sietų chromatografija (SEC) parodė polimero susidarymą.

[0244] Polimero iš metakriloksimetilobenzoato fermentinė-katalitinė hidrolizė 50 mg polimero pavyzdžio (23 pavyzdys) gerai susmulkintų miltelių, ir 20 ml (9%) vandeninio NaCl buvo pridėta į kiekvieną iš trijų reakcijos kolbų. Į vieną iš butelių buvo taip pat pridėta esterazės iš kiaulės kepenų 3.2 M (NH₄)₂S0₄. Panaudojant pH-statą

[0245] (Radiometrą), pH kiekviename iš butelių palaikoma pastovus apie 8.0, pridedant 0.1 M NaOH. Registruojant NaOH suvartojimą, apskaičiuojami hidrolizės greičiai.

[0246] Po 45 valandų 37°C temperatūroje polimero hidrolizė esteraze buvo rasta 11 kartų greitesnė negu pavyzdyje su (NH₄)₂S0₄ be esterazės. Pavyzdyje, turinčiame polimerą 0.9% NaCl, hidrolizė nebuvo pastebėta (žiūr. pridedamą fig. 1).

[0247] 0.1 M NaOH suvartojimas 20-tyje ml 0.9% NaCl tirpale, turinčiame:

[0248] b) 0.1 ml 3.2 M (NH₄)₂S0₄ c) tik polimerą

[0249] l.Folkmann M., Lund F.J., Synthesis 1990, 1159 2.Stroholm J., Kopecek J., Angew. Macromol. Chemie 70, 1978, 109 3.Benneche T., Strande P., VJiggen U., Actą Chem.

[0250] Scand. 43 1998, 74

Apibrėžtis

1. Biologiškai išskaidomi mažai arba visai netirpūs vandenyje nesusiūtieji polimerai, besiskiriantys tuo, kad nepolipeptidinis polimero pagrindas turi šonines grandines, iš kurių bent kai kurios turi lipofilines dalis, sujungtas su polimero pagrindu per I formulės metileno diesterio vienetus

2. Polimerai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad turi (II) formulės vienetus:

3. Polimerai pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad pasikartojantys vienetai A ir bet kurie komonomero vienetai turi savyje 1-6 anglies atomų, į kuriuos gali būti pasirinktinai įterptas vienas ar daugiau heteroatomų, parinktų iš deguonies, azoto ir sieros, ir/arba pakeistų vienu ar daugiau pakaitų, turinčių savyje tuos heteroatomus.

4. Polimerai pagal 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad A reiškia etileną arba propileną.

5. Polimerai pagal bet kuri, iš 2-4 punktų, besiskiriantys tuo, kad L yra alkileno grupė, pasirinktinai tokia ir/arba i, kurią įterpta viena ar daugiau oksi, karbonilo, oksikarbonilo, imino arba iminokarbonilo grupių.

6. Polimerai pagal bet kuri, iš prieš tai einančių punktų, besiskiriantys tuo, kad yra biologiškai suskaldomi ir duoda vandenyje tirpius polivinilo alkoholi,, poliakrilo rūgšti,, polimetakrilo rūgšti,, polihidroksialkilo akrilatą ar metakrilatą, polisacharidą, poliesteri,, polieterį, poliamidą, poliuretaną arba epoksi polimerą.

7. Polimerai pagal bet kuri, iš 2-6 punktų, besiskiriantys tuo, kad R 1 ir R 2 (kai jie ne vandenilis) ir R³ yra parenkami iš alifatinių grupių, turinčių iki 10 anglies atomų, cikloaikilo grupių, turinčių iki 10 anglies atomų, arilalifatinių grupių, turinčių iki 20 anglies atomų, arilo grupių, turinčių iki 20 anlies atomų, heterociklinių grupių, turinčių iki 20 anglies atomų, ir vieną ar daugiau heteroatomų,jrinktų iš deguonies, sieros ir azoto, ir bet kuriospr _:š tai einančių grupių su vienu ar daugiau r_^ikciniu pa :• i tų ir/arba R atveju su įterptu ir/arba ja užba: rit .u heteroatomų, parinktu iš deguonies, azoto ir _oie i.

8. Pol; irai pagal 7 punktą, besiskirian-t y s uo, kad R 1 ir R 2 kiekvienas yra parenkamas iš vander. o atomo ir alkilo grupių, ir R 3 yra parenkamas iš žemesnio alkilo, fenilo ir žemesniuoju alkilu pakeisto fenilo.

9. Polimerai pagal bet kuri, iš prieš tai einančių punktų, besiskiriantys tuo, kad jie yra chirurginių implantų, minkšto audinio protezų, tamponų, juostų, žaizdų perrišimo medžiagų, lanksčių paklodžių, konteinerių ir uždelsto išskyrimo priemonių vaistams ir žemės ūkio chemikalams, atskiru atveju vizualizacijos agentų ir plastifikatorių, pavidalo.

10. Polimero pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima arba ■ a) vandenyje tirpaus polimero reakciją su reagentu, įvedančiu reikalingą lipofilinę metileno diesterio šoninę grandinę; arba b) funkcinio monomero, kuris įneša į produkto molekulę reikalingą lipofilinę metileno diesterio šoninę grandinę, polimerizaciją.

11. Polimero gavimo būdas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad polimerizacija yra radi-kalinė.

Brėžiniai