[LT] Naujas junginys aprašomas 1 formule@@@@@@@@@@@Kurioje R1 reiškia H, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę arba halogeną; R2 ir R3 kiekvienas reiškia vandenilį arba pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, arba R2 ir R3 gali, paėmus kartu su gretima -C=C- grupę, sudaryti 5-7-narį žiedą; X reiškia O, SO arba SO2; Y reiškia formules@@@@@@@@@grupę (R4 ir R5 atitinkamai reiškia H arba pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę) arba dvivalentę grupę, išvestą iš pasirinktinai pakeisto 3-7-nario homociklinio arba heterociklinio žiedo; R6 ir R7 kiekvienas reiškia H, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupe, pasirinktinai pakeistą cikloalkilo grupę arba pasirinktinai pakeistą arilo grupę, arba R6 ir R7 paimtos kartu su gretimu N, gali sudaryti pasirinktinai pakeistą N turinčią heterociklinę grupę; m reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4; n reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4; arba jo druska, kurie turi puikų poveikį prieš trombocitų aktyvavimo faktorius, prieš leukoterieną ir prieš endoteliną, ir yra vertingi kaip antiasminiai agentai, ir jų gamyba, tarpiniai produktai ir farmaciniai mišiniai.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas triazolopiridazino dariniams ir jų druskoms, jų pagaminimui, tarpiniams produktams ir farmaciniams mišiniams. Šio išradimo triazolopiridazino darinys ir jo druska turi antialergini,, antiuždegimini, bei anti-PAF (trombocitų aktyvavimo faktorius) poveikius ir jų slopinančio poveikio bronchų spazmams ir bronchostenozei dėka gali būti naudojami kaip efektyvūs antiastminiai agentai.
[0002] Nors pastaruoju metu sintezuota daugybė triazolopiridazino junginių, skirtų naudoti kaip vaistus prieš įvairias ligas, JAV patente Nr. 3 915 968 atskleidžia junginį, turinti, formulę
[0003]
[0004] kur R ir R 3 nepriklausomai reiškia vandenilio atomą arba žemesnio alkilo grupę (mažiausiai vienas iš R ir 3 12
[0005] R yra žemesnis alkilas) R ir R , paimti kartu su azoto atomu, reiškia heterociklinę grupę, pasirinktą iš pirolidino, piperidino, piperazino ir morfolino arba jų druskų;
[0006] JAV patentas Nr. 4 136 182 atskleidžia jungini,, turinti, formulę
[0007] arba jo druską, pažymėdami, kad atitinkami junginiai skirti naudoti kaip bronchus plečianti priemonė, efektyvi bronchų spazmų palengvinimui.
[0008] Nors dabar komerciškai turima didelė įvairovė antiastminių vaistų, nė vienas nėra patenkinamas savo ilgo veikimo, saugumo ir kitomis savybėmis. Todėl reikia atskleisti naują junginį, kuris rodo didesnį antialerginį, antiuždegiminį ir anti-PAF poveikį ir kuris yra puikus antiastminis vaistas su ilgo veikimo, saugumo ir kitomis savybėmis.
[0009] Šio darbo autoriai tyrė [ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5-b]piridazino junginių cheminę modifikaciją 6-toje pozicijoje ir rado, kad nauja [ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino junginių seka, struktūriškai skirtinga nuo aukščiau paminėtų žinomų junginių, nelauktai parodė stiprų antialerginį, antiuždegiminį ir anti-PAF poveikį ir puikų ilgą veikimą bei saugumą. Jie taip pat rado, kad šie junginiai slopina bronchų spazmus ir bronchostenozę ir tuo būdu gali būti naudojami kaip
[0010] efektyvūs antiastminiai agentai. Remiantis šiais faktais šis išradimas ir buvo atliktas.
[0011]
[0012] grupę (R4 ir R5 kiekvienas yra vandenilio atomas arba pasirinktinai pakeista žemesnio alkilo grupė) arba dvivalentę grupę, išvestą iš pasirinktinai pakeisto 3-7- nario homociklinio arba heterociklinio žiedo; R6 ir R7 kiekvienas reiškia vandenilio atomą pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, pasirinktinai pakeistą cikloalkilo grupę arba pasirinktinai pakeistą arilo grupę, arba R6 ir R7 gali, paimti kartu su gretimu azoto
[0013] atomu, sudaryti pasirinktinai pakeistą azotą turinčią heterociklinę grupę; m reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4; arba jo druską.
[0014] (2) aukščiau aprašyto 1 punkte junginio gavimo
[0015] būdą, kuris susideda iš junginio, turinčio II formulę:
[0016]
[0017] Reikėtų suprasti, kad, kur I formulės junginys arba jo druska turi savo struktūroje asimetrinę anglį, gali būti optiškai aktyvūs izomerai, taip pat raceminiai mišiniai, ir" kad tie izomerai ir mišiniai taip pat įeina į šio išradimo sritį.
[0018] Naudojamas šiame aprašyme terminas "žemesnis alkilas' reiškia inter alia tiesios arba šakotos grandinės C^g alkilo grupę. Į C-Į.g alkilo grupę įeina metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, tret-butilas, n-pentilas, n-heksilas ir t.t.
[0019] Terminas "cikloalkilas' reiškia inter alia C3.6 cikloalkilo. grupę. Į C3_6 cikloalkilo grupę įeina ciklopro-pilas, ciklobutilas, ciklopentilas ir cikloheksilas.
[0020] Terminas "arilas" reiškia inter alia C6.14 arilo grupę. Į C6.14 arilo grupę įeina fenilas, naftilas ir 1.1.
[0021] Pakaitas (ai), kuriuo minėtas "žemesnis alkilas" ir "cikloalkilas" gali būti pasirinktinai pakeistas, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4, ir yra parenkamas iš hidroksilo, amino, karboksilo, nitro, mono- arba di-žemesnio alkilamino (pvz., mono- arba di-Cj__6 alkilamino grupės, tokios kaip metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino ir t.t.), žemesnio alkoksilo (pvz., C^.g alkoksi grupės, tokios kaip metoksi, etoksi, propoksi, heksiloksi ir t.t.)/ žemesnio alkilkarboniloksilo (pvz., C1,6 alkilkarboniloksi grupės, tokios kaip acetoksilas, etilkarboniloksilas ir t.t.), halogeno (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir 1.1. Pakaitas gali svyruoti nuo 1 iki 5 ir yra parenkama iš pasirinktinai pakeisto žemesnio alkilo, pasirinktinai pakeisto amino, acetamido, hidroksilo, karboksilo, nitro, žemesnio alkoksilo (pvz., Cj__6 alkoksilo grupių, tokių kaip metoksilas, etoksilas, propoksilas ir 1.1., žemesnio alkilkarboniloksilo (pvz., C^g alkilkarboniloksilo grupių, tokių kaip acetoksilas, etilkarboniloksilas ir t.t., halogeno atomų (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir 1.1. Todėl pakaitas (ai), kur' jo žemesnis alkilas (pvz., C]__6 alkilo grupė, tokia kaip metilas, etilas, n-propilas ir t.t.), ką tik aukščiau paminėtos, gali būti pakeistas, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4 ir yra parenkama iš hidroksilo, amino, mono- arba di-žemesnio alkilamino (pvz., mono-ar di-C^g alkilamino grupių, tokių kaip metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino ir t.t.), žemesnio alkoksilo (pvz., C^.g alkoksilo grupių, tokių kaip metoksilas, etoksilas, propoksilas, heksiloksilas ir t.t.), halogeno (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo) ir t.t. Pakaitas (ai), kuriuo gali būti pakeista aukščiau paminėta amino grupė, skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 2 ir yra parenkama iš C^g alkilo (pvz., metilo, etilo, propilo ir t.t.) 5-7-nario ciklinio amino (pvz., pirolidino, morfolino, piperidino, piperazino ir t.t.) ir t.t.
[0022] Terminas "halogenas1 reiškia, pvz., fluorą, chlorą, bromą arba jodą.
[0023] "5-7-naris žiedas, sudaryta sujungus su gretima -C=C-grupe", reiškia 5-7-nari, žiedą, toki, kaip, pvz.,
[0024] žiedai, kurie be anglies atomų gali turėti 1-4 hetero-atomus, parinktus iš azoto, deguonies, sieros ir 1.1. Tuo būdu, ypač 5-7-narių angliavandenilio žiedai, pvz., C5_7 cikloalkenai, tokie kaip ciklopentenas, cikloheksenas, cikloheptenas, ir 1.1., benzenas ir t.t., ir 5-6-nariai azotą turintys heterociklai, turintys anglies ir azoto atomų, tokie kaip pirolas, piridinas, piperidinas, ir t.t., gali būti paminėti kaip įprasti tipai.
[0025] Terminas "3-7-naris homociklinis žiedas" reiškia 3-7-narį homociklinį žiedą, sudarytą, pvz., vien iš anglies atomų. Tuo būdu, pvz., C3.7 cikloalkanai, tokie kaip ciklopropanas, ciklobutanas, ciklopentanas, cikloheksanas, cikloheptanas ir 1.1. C3.7 cikloalkenai, tokie kaip ciklopropenas, ciklobutenas, cikloheksenas, cikloheptenas ir t.t., ir benzenas gali būti paminėti kaip įprasti tipai.
[0026] Dvivalentė grupė, gauta iš minėto "3-7-nario homociklinio žiedo", yra grupė, gaunama arba eliminuojant du vandenilio atomus nuo vieno anglies atomo 3-7-nariame iemocikliniame žiede, arba eliminuojant po vieną vandenilio atomą nuo dviejų skirtingų anglies atomų.
[0027] Dėl konkretumo tokios grupės gali būti įtrauktos kaip pavyzdžiai:
[0028] Ypač tokios grupės gali būti panaudotos kaip įprasti tipai:
[0029] Ypač tinkami pavyzdžiai aukščiau paminėtose grupėse yra tokie:
[0030] Terminas "3-7-naris heterociklinis žiedas" reiškia 3-7-nari, heterociklini, žiedą, kuris gali turėti, pvz., be anglies atomų 1-4 hetero-atomus, parinktus iš azoto, deguonies, sieros ir kitų atomų. Tuo būdu, oksetanas, tetrahidrofuranas, tetrahidropiranas, pirolas, azeti-dinas, pirolidinas, piperidinas, piperazinas, tetra-hidrotiofenas, homopiperidinas, morfolinas ir 1.1, gali būti panaudoti.
[0031] Dvivalentė grupė, išvesta iš minėto "3-7-nario heterociklinio žiedo", yra grupė, gaunama arba eliminuojant du vandenilio atomus nuo vieno anglies atomo 3- - 7-narių heterocikliniame žiede, arba eliminuojant po vieną vandenilio atomą nuo dviejų skirtingų atomų. Tuo būdu gali būti įtrauktos tokios grupės:
[0032] Terminas "azotą turinti heterociklinė grupė" reiškia grupę, gaunamą eliminuojant vieną vandenilio atomą nuo azoto atomo žiede, tokiame kaip 3-13-naris azotą turintis heterociklinis žiedas, kuris be anglies atomų turi dar azoto atomą ir kuris taip pat gali turėti vieną - keturis heteroatomus, pvz., parinktus iš azoto, deguonies, sieros ir kitų atomų. Konkrečiai, gali būti panaudotos tokios 3-9-narės azotą turinčios hetero-ciklinės grupės:
[0033]
[0034] Formulėse, čia pateiktose aukščiau, R1 reiškia vandenilio atomą, pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę arba halogeno atomą. Geriau, kai R1 yra, pvz., vandenilio atomas arba alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t.) ir geriausiai čia tinka vandenilio atomas.
[0035] R 2 ir R 3 kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba pasirinktinai pakeistą žemesnio alkilo grupę, arba R2 ir R3 gali, paimti kartu su gretima -C=C- grupe, sudaryti 5-7-nari, žiedą. R geriau yra vandenilio atomas arba alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t). R2 geriausia yra vandenilio atomas. R3 geriausia yra vandenilio atomas arba Cx_3 alkilo grupė
[0036] (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t.), bet geriausia - alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t.). Taip pat galima teikti pirmenybę
[0037] atvejui, kai R3 sudaro 5-7-nari, homociklini, žiedą su gretima -C=C- grupe. Ypatingai čia tinkami cikloheksenas, benzenas ir panašiai.
[0038] X yra deguonies atomas arba S(0)p (p reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 2) . X geriausia yra deguonies atomas arba S, geriausia - deguonies atomas.
[0039]
[0040] grupę (kurioje R4 ir R5 kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba žemesnio alkilo grupę, kuri gali būti pakeista) arba dvivalentę grupe, gautą iš 3-7-nario homociklinio ir heterociklinio žiedo, kuris gali būti pakeistas.
[0041]
[0042] grupė, kurioje R4' ir R5' kiekvienas yra vandenilio atomas arba pasirinktinai pakeista alkilo grupė. "Pasirinktinai pakeistos C^-3 alkilo grupės" "C^ alkilas", atstovaujamas R4' ir R5', gali, pvz., būti metilas, etilas, n-propilas arba i-propilas, ir pakaitai, kuriai toks CL_3 alkilas gali būti pakeistas, yra tie patys pakaitai, kurie nurodyti "žemesniam alkilui". Ypatingai tinkami atvejai, kai R4' ir R5' kiekvienas reiškia vandenilio atomą arba alkilo
[0043] grupę (pvz., metilą, etilą, n-propilą ir t.t.). Geriausia, kai R4' ir R5' kiekvienas yra alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir t.t.)
[0044] Taip pat reikėtų teikti pirmenybę atvejams, kai Y yra dvivalentė grupė, gauta iš 3-7-nario homociklinio arba heterociklinio žiedo, kuris gali būti pakeistas. Y geriau yra formulės
[0045]
[0046] Tuo būdu, pvz., tokios grupės gali būti dažnai naudojamos kaip įprasti Y tipai:
[0047] R 6 ir R 7 kiekvienas yra vandenilio atomas, pasirinktinai pakeista žemesnio alkilo grupė, pasirinktinai pakeista cikloalkilo grupė arba gal būt pakeista arilo grupė, ir R6 bei R7 gali, paimti kartu su gretimu azoto atomu, sudaryti azotą turinčią heterociklinę grupę, kuri gali būti pakeista.
[0048] R6 ir R1 kiekvienas geriau yra vandenilio atomas, alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas ir 1.1.) ar panašiai, ir ypač reikėtų teikti pirmenybę vandenilio atomui.
[0049] m reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4, dar geriau sveiką skaičių nuo 1 iki 4, geriau nuo 1 iki 3, o geriausia 1.
[0050] n reiškia sveiką skaičių nuo 0 iki 4, geriau sveiką skaičių nuo 1 iki 4, geriausia 1. Naudingiausias yra atvejis, kai m=n=l.
[0051] Šio išradimo I formulės junginio druska yra geriau fiziologiškai priimtina rūgšties druska. Tokios druskos yra druskos su neorganinėmis rūgštimis (pvz., druskos rūgštimi, fosforo rūgštimi, vandenilio bromido rūgštimi, sieros rūgštimi) ir druskos su organinėmis rūgštimis (pvz., acto rūgštimi, skruzdžių rūgštimi, propano rūgštimi, fumaro rūgštimi, maleino rūgštimi, gintaro rūgštimi, citrinos rūgštimi, obuolių rūgštimi, oksalo rūgštimi, benzoine rūgštimi, metansulfo-rūgštimi, benzensulfo rūgštimi).
[0052] Jei šio išradimo I formulę turintis junginys yra su rūgštine grupe, tokia kaip -COOH-, jis gali sudaryti druską su neorganine baze (pvz., šarminiu metalu arba šarminiu žemės metalu kaip natris, kalis, kalcis arba magnis; arba amoniakas) arba organine baze (pvz., tri-0^3 alkilaminu, tokiu kaip trietilaminu).
[0053] Šio išradimo (I) junginio arba jo druskos pagaminimo metodas yra aprašytas žemiau.
[0054] A) metodas. Šio išradimo I formulės junginys arba jo druska gali būti susintetinti, paveikiant II formulės
[0055]
[0056] kurioje Z 2 , X, Y, R 6 , R 7, m ir n yra tokie, kaip apibrėžti anksčiau, junginiu arba jo druska.
[0057] Reaktyvi grupė Z1 gali, pvz., būti halogenas (pvz., chloras, bromas, jodas ir t.t.), C5_10 arilsulfonilas
[0058] arba alkilsulfonilas (pvz., metilsulfonilas ir t.t.) .
[0059] Grupė, kuri atskyla paveikiant Z1, žymima Z2, gali, pvz., būti vandenilio atomas arba šarminis metalas, pvz., natris, kalis ir t.t., kai X yra deguonies atomas arba sieros atomas. Kai X yra -S0- arba -S02~, yra naudojamas šarminis metalas, toks kaip natris, kalis ir t.t.
[0060] Šioje reakcijoje III formulę turintis junginys arba jo druska yra naudojami proporcija bendrai nuo 1 iki 5
[0061] mol. ir geriausia nuo 1 iki 2 molių II junginio arba jo druskos moliui.
[0062] Bendrai ši kondensacijos reakcija geriausiai įvykdoma, dalyvaujant bazei, kuri yra šarminio metalo hidridai, tokie kaip natrio hidridas, kalio hidridas ir 1.1., šarminio metalo alkoksidai, tokie kaip natrio metoksidas, natrio etoksidas, ir t.t., šarminio metalo hidroksidai, tokie kaip natriohidroksidas, kalio hidroksidas ir t.t., ir karbonatai, tokie kaip natrio karbonatas, kalio karbonatas ir dar keletas neišvardintų.
[0063] Ši reakcija gali būti įvykdyta tokiame tirpiklyje, kaip pvz., alkoholiuose, tokiuose kaip metanolis, etanolis ir 1.1., eteriuose, tokiuose kaip dioksanas, tetrahidrofuranas i*r 1. 1., aromatiniuose angliavandeniliuose, tokiuose kaip benzenas, toluenas, ksilenas ir t.t., nitriluose, tokiuose kaip acetonitrilas ir 1.1., amiduose, tokiuose kaip dimetilformamidas, dimetilace-tamidas ir t.t., ir sulfoksiduose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas.
[0064] Reakcijos temperatūra yra bendrai 10 - 200°C, geriau 50
[0065] - 100°C. Reakcijos laikas yra bendrai nuo 30 minučių iki 24 valandų, geriau nuo 1 iki 6 valandų. B) metodas. Šio išradimo I formulės junginys arba jo druska taip pat gali būti pagaminti paveikiant IV formulės
[0066] kurioje Z1, Y, R6, R7, m ir n yra tokie, kaip apibrėžta čia anksčiau, junginiu arba jo druska.
[0067] Šioje reakcijoje V formulės junginys arba jo druska yra panaudojami proporcija 1-5 moliai, geriau 1-2 moliai IV junginio arba jo druskos moliui.
[0068] Paprastai ši kondensacijos reakcija vyksta dalyvaujant bazei, kuri gali būti šarminio metalo hidridai, tokie kaip natrio hidridas, kalio hidridas ir t.t. , šarminio metalo alkoksidai, tokie kaip natrio metoksidas, natrio etoksidas ir 1.1., šarminio metalo hidroksidai, tokie kaip natrio hidroksidas, kalio hidroksidas ir t.t., ir karbonatai, tokie kaip natrio karbonatas, kalio karbonatas ir t.t., ir dar keletas neišvardintų.
[0069] Ši reakcija gali būti vykdoma skiediklyje, pvz.,
[0070] alkoholiuose, tokiuose kaip metanolis, etanolis ir 1.1., eteriuose, tokiuose kaip dioksanas, tetrahidrofuranas ir t .-t., aromatiniuose angliavandeniliuose, tokie kaip benzenas, toluenas, ksilenas ir 1.1., nitriluose, tokiuose kaip acetonitrilas ir 1.1., amiduose, tokiuose kaip dimetilformamidas dimetilaceta-midas ir 1.1. ir sulfoksiduose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas.
[0071] Reakcijos temperatūra bendrai yra 10 - 200°C, geriau 50
[0072] - 150°C. Reakcijos laikas yra bendrai nuo 30 minučių iki 24 valandų, geriau 1-10 valandų. C) metodas. Be to, I formulės junginys arba jo druska gali būti susintetinta, paveikiant bendros VI formulės
[0073] kurioje R6 ir R7 yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, junginiu arba jo druska.
[0074] Atskylanti grupė W gali, pvz., būti halogenas (pvz., chloras, bromas, jodas ir t.t.), C6_10 arilsulf onilas
[0075] arba Cx-4 alkilsulf onilas (pvz., metanosulf onilas ir t.t.). Ypač tinka halogeno atomas (pvz., chloras, bromas, jodas ir t.t.).
[0076] Šioje reakcijoje VII formulės junginys arba jo druska yra naudojama proporcija bendrai 1-5 molių, geriau 1 - 2 molių VI formulės junginio arba jo druskos moliui.
[0077] Ši reakcija gali būti atliekama tirpiklyje, pvz., alkoholiuose, tokiuose kaip metanolis, etanolis ir t.t., eteriuose, tokiuose kaip dioksanas, tetrahidrofuranas ir t.t., aromatiniuose angliavandeniliuose,
[0078] tokiuose kaip benzenas, toluenas, ksilenas ir t.t., nitriluose, tokiuose kaip acetonitrilas ir 1.1., amiduose, tokiuose kaip dimetilformamidas, dimetil-acetamidas ir t.t., ir sulfoksiduose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas.
[0079] Reakcijos temperatūra yra bendrai nuo -20 iki 100°C, geriau nuo -10 iki 50°C. Reakcijos laikas yra bendrai nuo 30 minučių iki 5 valandų, geriau nuo 1 iki 3 valandų.
[0080] Taip susintetinti I formulės junginys arba jo druska gali būti pakeisti per se žinomu būdu d, druską, jei tai yra laisva forma arba i, laisvą formą, jei tai yra druska. Gautas I formulės junginys arba jo druska gali būti atskarti ir išvalyti nuo reakcijos mišinio per se žinoma procedūra, tokia kaip ekstrahavimas tirpikliu, pH pakeitimas, perpaskirstymas, nusodinimas, kristalinimas, rekristalinimas, chromatografija ir t.t.
[0081] Kur I formulės junginys arba jo druska- yra optiškai aktyvus junginys, jis gali būti išskirstytas j, d- ir 1-formas bendrai priimta procedūra optiniam išskyrimui.
[0082] Pradinių junginių, turinčių formules II, III, IV, V, VI ir VII, kaip ir jų druskų, naudojamų šio išradimo I formulės junginio ir jo druskų gamyboje, gavimo būdas yra aprašytas žemiau.
[0083] Kaip šių junginių druskos gali būti panaudotos druskos su neorganinėmis rūgštimis (pvz., druskos rūgštimi, fosforo rūgštimi, vandenilio bromido rūgštimi, sieros rūgštimi ir t.t.) ir druskos su organinėmis rūgštimis (pvz., acto rūgštimi, skruzdžių rūgštimi, propano rūgštimi, fumaro rūgštimi, maleino rūgštimi, gintaro rūgštimi, vyno rūgštimi, citrinos rūgštimi, obuolių rūgštimi, oksalo rūgštimi, benzoine rūgštimi, metansulforūgštimi, benzensulforūgštimi ir t.t). Be to, kur šie junginiai turi rūgštinę grupę, tokią kaip - COOH, jie gali sudaryti druskas su neorganinėmis bazėmis (pvz., šarminiais metalais arba šarminiais žemės metalais, tokiais kaip natris, kalis, kalcis, magnis ir t.t., amoniakas ir t.t.) arba su organinėmis bazėmis (pvz., tri-C1.3 alkilaminais, tokiais kaip trimetilaminas ir t.t.).
[0084] II formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti susintetinti, pvz., pagal metodiką, aprašytą J. Org. Chem. 39, 2143 (1987), arba bet kurią analogišką metodiką.
[0085] III formulės pradinis junginys arba jo druska ir V formulės piadinis junginys arba jo druska gali būti susintetinti pagal metodikas, aprašytas Chem. Ber. 91, 2130 (1958), J. Org. Chem. 52, 2162 (1987) ir Japonijos patente Nr. A-223287/1991, pvz., arba pagal bet kurią analogišką metodiką.
[0086] IV formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti pagaminti pagal metodiką, aprašytą EP-A Nr. 381132, arba pagal bet kurią analogišką metodiką.
[0087] VI formulės pradinis junginys arba jo druska gali būti susintetinta, pvz., (1) paveikiant II formulės jungini, arba jo druską bendros VIII formulės
[0088]
[0089] kurioje Y, Z1, W, m ir n yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, junginiu.
[0090] Anksčiau aprašytoje (1) reakcijoje VIII formulės junginys arba jo druska panaudojami proporcija bendrai 1-5 moliai, geriau 1-2 moliai II formulės junginio arba jo druskos moliui. Ši reakcija gali būti atlikta tuo pačiu būdu, kaip anksčiau minėta reakcija tarp II formulės junginio arba jo druskos ir III formulės juginio arba jo druskos.
[0091] Aukščiau aprašytoje (2) reakcijoje IX formulės junginys arba jo druska gali būti naudojami proporcijomis 1-5 moliai, geriau 1-2 moliai IV formulės junginio arba jo druskos moliui. Ši reakcija gali būti atliekama tuo pačiu meto c;' , kaip aprašyta aukščiau reakcija tarp IV formulės junginio arba jo druskos ir V formulės junginio arba jo druskos.
[0092] Pradinis VII formulės junginys arba jo druska, pradinis VIII formulės junginys arba jo druska ir pradinis IX formulės junginys arba jo druska gali būti atitinkamai pagaminti žinomais per se arba bet kuriais jiems analogiškais būdais.
[0093] Pradiniai junginiai ir jų druskos, atitinkamai susintetinti, kaip anksčiau aprašyta, gali būti atskirti ir išvalyti žinomomis procedūromis, tokiomis kaip ekstrahavimas tirpikliu, pH reguliavimas, perskirstymas, nusodinimas, kristalinimas, rekristalinimas, chromatografija ir t.t., bet reakcijos mišinys gali būti tiesiog panaudotas kaip pradinė medžiaga kitam proceso žingsnyje be apriorinio išskyrimo.
[0094] Kai dėl reakcijų pagal ši, išradimą ir ką tik paminėtų anksčiau pradinių medžiagų sintezės reakcijų, kur pradinės medžiagos turi amino, karboksilo ir/arba hidroksilo grupes kaip pakaitalus, jos gali būti iš anksto apsaugotos blokuojančiomis grupėmis, kurios paprastai naudojamos peptidų chemijoje. Tokiais atvejais norimas junginys gali būti gautas, pašalinant apsaugines grupes kaip reikia po reakcijos.
[0095] Kaip tokios blokuojančios aminą grupės gali būti panaudotas formilas, gal būt pakeistas alkil karbonilas (pvz., acetilas, etilkarbonilas ir t.t.), fenilkabonilas, C^g alkiloksikarbonilas (pvz., metoksi-karbonilas, etoksikarbonilas ir t.t), feniloksikarbonilas, C>10 arilalkilkarbonilas (pvz., benzilkarbonilas ir t.t.), tritilas, ftaloilas, N,N-dimetilamino metilenas ir t.t. Pakaitai tose blokuojančiose grupėse skaičiumi gali svyruoti maždaug nuo 1 iki 3, įskaitant, tarp kitų, halogeno atomą (pvz., fluorą, chlorą, bromą ir jodą), C^g alkil-karbonilą (pvz., metilkarbonilą, etilkarbonilą, butilkarbonilą ir t.t.), nitro ir t.t.
[0096] Karboksilą blokuojanti grupė yra pasirinktinai pakeistas C^.g alkilas (pvz., metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, tret-butilas ir t.t.) fenilas, tritilas, sililas ir kitas grupes. Pakaitai tose blokuojančiose grupėse skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 3 įskaitant, tarp kitų, halogeno atomą (pvz., fluorą, chlorą, bromą ir jodą), formilą, C^6 alkilkarbonilą (pvz., acetilą, etilkarbonilą, butilkarbonilą ir t.t.) ir nitro.
[0097] Hidroksilą blokuojanti grupė yra pasirinktinai pakeistas Ci.g alkilas (pvz., metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, tret-butilas ir t.t.), fenilas, C7_10 arilalkilas (pvz., benzilas ir t.t.), formilas, Ci.g alkilkarbonilas (pvz., acetilas, etilkarbonilas ir t.t.) feniloksikarbonilas, C7_10 arilalkilkarbonilas, (pvz., benzilkarbonilas ir t.t.), piranilą, furanilą, sililą ir kitas grupes. Pakaitai tose blokuojančiose grupėse skaičiumi gali svyruoti nuo 1 iki 4-ių ir yra parenkami iš halogeno atomo (pvz., fluoro, chloro, bromo ir jodo), C^.g alkilo (pvz., metilo, etilo, n-propilo ir 1.1.) r fenilo, C7.10 arilalkilo (pvz., benzilo ir t.t.), nitro ir t.t.
[0098] Šių apsauginių grupių eliminavimui gali būti panaudotos per se žinomos procedūros arba bet kurios analogiškos procedūros. Tokios procedūros apima rūgšties arba bazės panaudojimą, redukciją, UV apšvitinimą, paveikimą
[0099] i
[0100] tiidrazinu, fenilhidrazinu, natrio N-metilditiokar-bamatu, tetrabutilamonio fluoridu arba paladžio acetatu ir t.t.
[0101] Šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų aru. ialerginį, antiuždegimini, ir anti-trombocitų aktyvacijos faktoriaus poveiki, ir gali būti saugiai (toksiškumo matas LD50 > 2000 mg/kg) naudojamas kaip antiastminis agentas žinduoliams (pvz., žmonėms, pelėms, šunims, žiurkėms, jaučiams). Nors šio išradimo I formulės junginys arba jo druska, kaip tokie, gali būti naudojami miltelių forma, yra įprasta skirti juos, paruošus su farmaciniais nešikliais.
[0102] Tokių priemonių pavyzdžiai yra tabletės, kapsulės, granulės, smulkios granulės, milteliai, sirupai, injekcijos ir inhaliacijos. Šios priemonės paruošiamos pagal bendrai priimtus metodus. Nešiklių pavyzdžiai priemonėms, kurios naudojamos per burną, yra paprastai naudojami farmacinėje pramonėje nešikliai, tokie kaip krakmolas, manitolis, kristalinė celiuliozė ir natrio
[0103] .karboksimetilceliuliozė. Nešiklių injekcijoms pavyz-džiai yra distiliuotas vanduo, fiziologinis tirpalas, gliukozės tirpalas ir kraujas. Gali būti pridėti kiti paprastai naudojami farmacinėse priemonėse priedai, kai jie tinkami. Nors šių priemonių dozė priklauso nuo amžiaus, kūno svorio, simptomų, paskyrimo būdo bei
[0104] dažnio ir kitų faktorių, jos gali būti paskirtos po 0.1 - 100 mg/kg, geriau 1-50 mg/kg, dar geriau 1-10 mg/kg vieną arba dvi procijas per dieną suaugusiems. Paskyrimo būdas gali būti per burną arba parenteralus.
[0105] Toliau pateikiamais pavyzdžiais ir eksperimentais tik norima aprašyti šį išradimą detaliau, ir jokiu būdu nereikėtų jų laikyti nusakančiais šio išradimo ribas. Šiuose pavyzdžiuose frakcijų, turinčių dominanti, jungini,, tyrimas atliekamas TLC (plono sluoksnio chromatografija) metodu, naudojant TLC Merck's 60 F 254 plokštelę ir UV detektorių. Kambario temperatūra reiškia 15 - 20°C.
[0106] Toliau naudojami sutrumpinimai turi tokias pateikiamas prasmes.
[0107] i.v. : injekcijas i, veną
[0108] 1 pavyzdys
[0109] 6-(2,2-dimetil-3-sulfamoil-l-propoksi)[ 1,2,4] triazolo [ 1,5-b] piridazino sintezė
[0110] " 15-oje ml dimetilformamido suspenduota 0.42 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 0.878 g 3-hidroksi-2,2-dimetil-l-propanosulfonamido, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 30 minučių. Tada pridėta 0.773 g 6-chloro[ 1,2,3] triazolo[ 1,5-b] -piridazino, ir mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Pridėjus 40 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH buvo sureguliuotas iki pH 6 su 1N druskos rūgštimi, gauti kristalai nufiltruoti ir perplauti 20 ml vandens ir 20 ml etilo eterio. Perplauti kristalai perkristalinti iš karšto etanolio, ir gauta 1.16 g norimo junginio.
[0111] lyd.t. 181-184°C
[0112] Apsk., %; C, 42.10; H, 5.30; N, 24.55
[0113] Rasta, %; C, 41.87; H, 5.28; N. 24.59
[0114] 2 pavyzdys
[0115] 6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)[ 1,2,4] triazolo [ 1,5-b] piridazino sintezė
[0116] 20-yje ml dimetilformamido suspenduota 0.64 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1.56 g 3-hidroksi-2,2-dietil-l-propanosulfonamido, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario tempera-tūroje 30 minučių. Tada pridėta 1.24 g 6-chloro [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino, ir mišinys toliau
[0117] maišomas kambario temperatūroje 1,5 valandos. Pridėjus 100 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 su 1N druskos rūgštimi, gauti kristalai nufiltruoti ir perplauti 20 ml vandens ir 20 ml etilo eterio. Perplauti kristalai perkristalinti iš karšto 'etanolio, ir gauta 1.57 g norimo junginio.
[0118] lyd.t. 194-197°C
[0119] Apsk., %; C, 46.41; H, 6.59; N, 20.82
[0120] Rasta, %; C, 46.33; H, 6.68; N, 20.99
[0121] 3 pavyzdys
[0122] 6- (2,2-dietil-3-sulfamoii-l-propoksi)-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
[0123] 5-iuose ml tetrahidrofurano ištirpinta 0.44 g 3-hidroksi-2,2-dimetil-l-propanosulfonamido, po to pri-dėta 0.5 ml N,N-dimetilformamido dimetilacetato. Mišiniui leista stovėti kambario temperatūroje 10 valandų, po to jis koncentruojamas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 4-iuose ml dimetilformamido, po to pridėjus 0.2 g 60% natrio hidrido alyvoje, tirpalas maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario tempera-tūroje 30 minučių. Tada pridėta 0.37 g 6-chloro-7-metil[ 1,2, 4] triazolof 1,5-b] piridazino, ir mišinys va-landą maišomas kambario temperatūroje.Įpylus 50 ml ledinio vandens ir 30 ml 1N druskos rūgšties, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 valand , pH pakeistas iki 6 natrio bikarbonatu. Gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš vandeninio metanolio, gauta 0.12 g norimo junginio.
[0124] lyd.t. 216-218°C
[0125] Apsk., %; C, 44.14; H, 5.72; N, 23.39
[0126] Rasta, %; C, 44.13; H, 5.74; N, 23.19
[0127] 4 pavyzdys
[0128] 7, 8-dimetil-6-(2, 2-dimetil-3-sulfamoil-l-propoksi)
[0129] [ 1,2,4] triazolo[ 1, 5—b] piridazino sintezė
[0130] 30-tyje ml dimetilformamido suspenduota 1.38 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 2.51 g 3-hidroksi-2,2-dimetil-l-propanosulfonamido, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario tempe-ratūroje 1 valandą. Tada pridėta 2.56 g 6-chloro-7,8-dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Pridėjus 100 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas pH 6 su 5N druskos rūgštimi, ekstrahuotas su 3 dalimis etilo acetato-tetrahidrofurano (2:1). Ekstraktas buvo perplautas 20-čia ml prisotinto vandenilio natrio chlorido tirpalo ir išdžiovintas virš bevandenio magnio sulfato. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, ir likutis valytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, eliuojant dichlormetanu-metanoliu (30:1). Frakcijos, turinčios reikalingą produktą, surinktos ir koncentruotos, ir gauta 0.63 g norimo junginio.
[0131] lyd.t. 175-177°C
[0132] Apsk., %; C, 45.99; H, 6.11; N, 22.35
[0133] Rasta, %; C, 46.27; H, 6.14; N, 22.16
[0134] 6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi) -7-metilf 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
[0135] 20-tyje ml dimetilformamido suspenduota 0.672 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1,72 g 3-hidroksi-2,2-dietil-l-propanosulfonamido, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario tempera-tūroje 1 valandą. Tada pridėta 1.35 g 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino, ir mišinys esant azoto atmosferai, kambario temperatūroje 2 valandas. Pridėjus 70 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 su 5N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas 3 porcijomis etilo acetato-tetrahidrofurano (2:1) mišinio. Ekstraktas išplautas prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir išdžiovintas virš bevandenio magnio sulfato. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, ir likutis išvalytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, eliuojant dichlormetano-etilo acetato-metanolio mišiniu (10:10:1). Frakcijos, turinčios reikalingą produktą, surinktos bei koncentruotos, ir į likuti, pridėta 50 ml 5N druskos rūgšties. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 minučių. Atšaldžius mišinys koncentruotas sumažintame slėgyje, likutis atskiestas vandeniu bei vandeniniu natrio vandenilio karbonato tirpalu, ekstrahuotas 3 porcijomis etilo acetato-tetrahidrofurano (1:1). Ekstraktas kartą išplautas prisotintu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, išdžiovintas virš bevandenio magnio sulfato ir koncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis perkristalintas iš karšto etanolio, gauta 0.7 9 g nerimo junginio.
[0136] lyd.t. 189-192°C
[0137] Apsk., %; C, 47.98; H, 6.90; N, 19.90
[0138] Rasta, %; C, 47.44; H, 6.84; N, 19.93
[0139] 6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)-7-metil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
[0140] Į 1.38 g 3-(N,N-dimetilamino-metilen)aminosulfonil-2, 2-dietil-l-propanolio tirpalą 30-tyje ml tetrahidrofurano pridėta 0.23 g 60% natrio hidrido alyvoje, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tada pridėta 0.74 g 6-chloro-7-metil[ 1, 2 , 4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant 1 valandą. Atšaldyto reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 su 1N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etil acetato-tetrahidrofurano mišiniu (1:1) bei ekstraktas perplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Į likutį pridėta 14 ml 6N druskos rūgšties, ir mišinys maišomas, esant 110°C temperatūrai, 30 minučių. Atšaldžius i, reakcijos mišini, pridėta 100 ml vandens, gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš metanolio, ir gauta 1.16 g norimo junginio.
[0141] lyd.t. 208-209°C
[0142] Apsk., %; C, 47.69; H, 6.46; N, 21.39
[0143] Rasta, %; C, 47.46; H, 6.44; N. 21.59
[0144] Šio produkto perkristalinimas iš karšto etanolio davė kristalus, turinčius etanolį, kaip gauta 5-ame pavyzdyje.
[0145] metil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
[0146] Panaudojant 4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0147] lyd.t. 214-215°C
[0148] Apsk., %; C, 45.99; H, 6.11; N, 22.35
[0149] Rasta, %; C, 45.80; H, 5.91; N. 22.56
[0150] 1.06 (6H, s), 1.80-1.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.97-3.09 (2H, m), 4.09 (2H, s), 6.75 (2H, s), 8.16 (1H, s), 8.38 (1H, s)
[0151] 6-(2,2-dimetil-5-sulfamoil-l-pentiloksi)-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
[0152] Panaudojant 5-hidroksi-4,4-dimetil-l-pentanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0153] lyd.t. 171-172°C
[0154] Apsk., %; C, 47.69; H, 6.46; N, 21.39
[0155] Rasta, %; C, 47.45; H, 6.39; N, 21.18
[0156] 1.05 (6H, s), 1.45-1.59 (2H, m), 1.66-1.82 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.08 (2H, s), 6.72 (2H, pls), 8.15 (1H, s), 8.37 (lH,s)
[0157] 9 pavyzdys
[0158] 6-(2,2-dimetil-6-sulfamoil-l-heksil-oksi)-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
[0159] Panaudoj ant 6-hidroksi-5,5-dimetil-l-heksanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5 —b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0160] lyd.t. 161-163°C
[0161] Apsk., %; C, 49.25; H, 6.79; N, 20.51
[0162] Rasta, %; C, 48.99; H, 6.68; N. 20.74
[0163] 1.05 (6H, s), 1.38-1.60 (4H, m), 1.67-1.98 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=7.8 -Hz), 4.14 (2H, s), 4.77 (2H, pls), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, s)
[0164] 10 pavyzdys
[0165] metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
[0166] Panaudojant 6-hidroksi-5,5-dietil-l-heksanosulfonamidą ir 6-chloro-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0167] lyd.t. 132-133°C
[0168] Apsk., %; C, 52.01; H, 7.37; N, 18.95
[0169] Rasta, %; C, 51.89; H, 7.10; N. 19.08
[0170] 0.85 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.35-1.55 (8H, m), 1.78-1.98 (2H, m), 3.13 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.18 (2H, s), 4.76 (2H, pls), 7.77 (1H, s), 8.25 (1H, s)
[0171] metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
[0172] Panaudoj ant 5-hidroksi-4,4-dietil-l-pentanosulfonamidą ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5 —b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0173] lyd.t. 157-158°C
[0174] 0.86 (6H, t, J=7.4Hz), 1.46(4H, kv, J=7.4Hz), 1.48 (2H, t, J=7.6Hz) , 1.79-1.98 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=7.6Hz), 4.21 (2H, s), 5.54 (2H, pls), 7.76 (1H, s), 8.24 (1H, s)
[0175] 6- (2,2-dietil-4-sulfamoil-l-butoksi)-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
[0176] Panaudoj ant 4-(N, N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2-dietil-l-butanoli, ir 6-chloro-7- metil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0177] lyd.t. 148-149°C
[0178] Apsk., %; C, 49.25; H, 6.79; N, 20.51
[0179] Rasta, %; C, 48.99; H, 6.68; N, 20.24
[0180] 0.84 (6H, t, J=7, 0 Hz), 1.42 (4H, kv, J=7 .0 Hz), 1.76-1.91 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.89-3.03 (2H, m), 4.11 (2H, s), 6.77 (2H, pls), 8.15 (1H, s), 8.39 (1H,s)
[0181] 13 pavyzdys
[0182] 6-(2,2-pentametileno-3-sulfamoil-l-propoksi)-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
[0183] Panaudoj ant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2-pentametileno-l-propanold, ir 6-chloro-7- metil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0184] lyd.t. 268-270°C
[0185] Apsk., %; Cr 49.54; H, 6.24; N, 20.63
[0186] Rasta, %; C, 49.19; H, 6.22; N, 20.40
[0187] 1 .28-1.89 (10H, m), 2.34 (3H, s), 3.34 (2H, s),
[0188] 4.43 (2H, s), 6.94 (2H, pls) , 8.16 (1H, s), 8.39
[0189] 14 pavyzdys
[0190] metil[ 1,2,4] triazolof 1, 5-b] piridazino sintezė
[0191] Panaudojant 5-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-3, 3-dimetil-l-pentanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolof 1, 5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0192] lyd.t. 143-144°C
[0193] Apsk., %; C, 47.69; H, 6.46; N, 21.39
[0194] Rasta, %; C, 47.50; H, 6.53; N, 21.13
[0195] 1.00 (6H, s), 1.66-1.89 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.94-3.10 (2H, m), 4.43 (2H, t, J=6.8Hz), 8.77 (2H, pls), 8.16 (1H, s)8.39 (1H, s)
[0196] 15 pavyzdys
[0197] 6- (4,4-dimetil-6-sulfamoil-l-heksil-oksi)-7-metilt 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5 —b] piridazino sintezė
[0198] Panaudoj ant 6-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-4, 4-dimetil-l-heksanoli, ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0199] lyd.t. 154-155°C
[0200] Apsk., %; C, 49.25; H, 6.79; N, 20.51
[0201] Rasta, %; C, 48.98; H, 7.02; N, 20.86
[0202] 0.91 (6H, s), 1.29-1.46 (2H, m), 1.57-1.88 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.85-3.04 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.75 (2H, pls), 8.15 (1H, s), 8.37 (1H, s)
[0203] 16 pavyzdys
[0204] 6- (2,2-pentametileno-4-sulfamoil-l-butoksi)-7-metil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
[0205] Panaudoj ant 4- (N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2-pentametileno-l-butanoli, ir 6-chloro-7- metil[ 1, 2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama iš esmės ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0206] lyd.t. 208-209°C
[0207] Apsk., %; C, 50.97: H, 6.56; N, 19.81
[0208] Rasta, %; C, 51.24; H, 6.55; N, 19.58
[0209] 1.32-1.65 (10H, m), 1.86-2.03 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.90-3.04 (2H, m), 4.16 (2H, s), 6.75 (2H, p1s), 8.14 (1H, s)8 . 38 (1H, s)
[0210] metil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
[0211] Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2-izopropil-l-propanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0212] lyd.t. 196-197°C
[0213] Apsk., %; C, 45.99; H, 6.11; N, 22.35
[0214] Rasta, %; C, 45.85; H, 6.18; N, 22.00
[0215] 0.97 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.98-2.19 (1H, m), 2.25-2.43 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.03-3.27 (2H, m), 4 .40-4.59 (2H, m), 6.93 (2H, pls), 8.16 (1H, s), 8.39 (1H, s)
[0216] 18 pavyzdys
[0217] 6- (2-etil-2-metil-3-sulfamoil-l-propoksi)-7-metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
[0218] Panaudoj ant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2-etil-2-metil-l-propanolį ir 6-chloro-7- metil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0219] lyd.t. 189-190°C
[0220] Apsk., %; C, 45.99; H, 6.11; N, 22.35
[0221] Rasta, %; C, 46.17; H, 6.18; N. 22.19
[0222] 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.20 (3H, s), 1.66 (2H, q, J=7 .4 Hz), 2.34 (3H, s), 3.22 (2H, d, J=3.6 Hz), 4.31 (2H, s), 6.93 (2H, pls) , 8.16 (1H, s), 8.39
[0223] 6-(2,2-dietil-3-sulfamoil-l-propoksi)-2,7-dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
[0224] Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2,2-dietil-l-propanolį ir 6-chloro-2,7- dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0225] lyd.t. 221-222°C
[0226] Apsk., %; C, 49.25; H, 6.79; N, 20.51
[0227] Rasta, %; C, 49.36; H, 6.56; N, 20.71
[0228] 0 .88- (6H, t, J=7 .2 Hz), 1.62 (4H, kv, J=7 .2 Hz), 2.31 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.21 (2H, s), 4.31 (2H, s), 6.93 (2H, pls)f 8.02 (1H, s)
[0229] 2.7-dimetil-6-(2, 2-dimetil-3-sulfamoil-1-propoksi)[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
[0230] Panaudoj ant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2-dimetil-l-propanoli, ir 6-chloro-2, 7- dimetil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0231] lyd.t. 217-218°C
[0232] Apsk., %; C, 45.99; H, 6.11; N, 22.35
[0233] Rasta, %; C, 46.02; H, 5.99; N, 22.36
[0234] 21 pavyzdys
[0235] dimetil[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5—b] piridazino sintezė
[0236] Panaudojant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2-etil-2-metil-l-propanolį ir 6-chloro-2,7- dimetil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0237] Apsk., %; C, 47.69; H, 6.46; N, 21.39
[0238] Rasta, %; C, 47.63; H, 6.32; N. 21.57
[0239] dimetil[ 1, 2, 4] triazolof 1, 5-b] piridazino sintezė
[0240] Panaudoj ant 3-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2-dietil-l-propanoli, ir 6-chloro-2, 8- dimetil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0241] lyd.t. 159-160°C
[0242] Apsk., %; C, 49.25; H, 6.79; N, 20.51
[0243] Rasta, %; C, 49.04; H, 6.65; N. 20.36
[0244] 23 pavyzdys
[0245] 2.7-dimetil-6-(2,2-pentametileno-4-sulfamoil-1-butoksi)[ 1, 2, 4] triazolof 1, 5-b] piridazino sintezė
[0246] Panaudojant 4-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2-pentametileno-l-butanoli, ir 6-chloro-2, 4-dimetil[ 1, 2, 4] triazolo[ 1, 5-b] piridaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 6-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0247] lyd.t. 204-205°C
[0248] Apsk., %; C, 52.30; H, 6.86; N, 19,06
[0249] Rasta, %; C, 52.45; H, 6.90; N. 18.78
[0250] 6- (3-sulfamoil-l-propoksi)[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
[0251] 12-oje ml dimetilformamido suspenduota 0.48 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 0.835 g 3-hidroksi-l-propanosulfonamido ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 30 minučių. Pridėta 0.928 g 6-chloro[ 1, 2, 4] triazolo[ 1,5-b]piridazino, ir mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje 18 valandų. Po to pridėjus 40 ml ledinio vandens., reakcijos mišinio pH pakeistas iki 6 1N druskos rūgštimi ir tada prisotintas natrio chloridu. Vandens sluoksnis ekstrahuotas tetrahidrofuranu, ir ekstraktas išdžiovintas virš magnio sulfato. Tada tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje ir gautas likutis perkristalintas iš etilo eterio. Perplauti kristalai rekristalinti iš karšto metanolio, ir gauta 0.811 g norimo junginio.
[0252] lyd.t. 145-147°C
[0253] Apsk., %; C, 37.35; H, 4.31; N, 27.22
[0254] Rasta, %; C, 37.48; H, 4.33; N, 26.95
[0255] propoksi] [ 1,2,4] triazolot 1, 5-b] piridazino sintezė
[0256] 10-oje dimetilformamido suspenduota 0.252 g 60% natrio hidrido aiyvoie, po to pridėta 1.0 g N,N-dimetil-3-hidroksipropano-l-sulfonamido ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario temperatūroje 30 minučių. Tada pridėta 0.928 g 6-chloro[ 1,2,4] triazolo[ 1,5 —b] piridazino, ir mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje 1,5 valandos. Įdėjus 30 ml ledinio vandens, reakcijos mišinio pH pakeistas iki 4.0 1N druskos rūgštimi, ir gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš karšto etanolio, gauta 1.255 g norimo junginio.
[0257] lyd.t. 145-147°C
[0258] Apsk., %; C, 42.10; H, 5.30; N, 24.55
[0259] Rasta, %; C, 42.17; H, 5.21; N, 24.69
[0260] propoksi] t 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino sintezė
[0261] 10-tyje ml dimetilformamido suspenduota 0.21 g 60% natrio hidrido alyvoje, po to pridėta 1.12 g 3 — (1 — metil-4-piperazinil-sulfonil)-1-propanolio, ir mišinys maišomas, esant sumažintam slėgiui, kambario tempera-tūroje 75 minutes. Tada pridėta 0.773 g 6-chloro[ 1,2,4] triazolo[ 1, 5-b] piridazino, ir mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje 1,5 valandos. Pridėjus 40 ml ledinio vandens, reakcijos mišinys
[0262] prisotintas natrio chloridu. Vandens sluoksnis ekstrahuotas tetrahidrofuranu, ir ekstraktas išdžio-vintas virš magnio sulfato. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje ir likutis valytas silikagelio kolonėlėje, eliuojant dichlorometano-metanolio mišiniu (10:1). Frakcijos, turinčios reikalingą produktą, surinktos ir koncentruotos, gauta 1.032 g norimo junginio.
[0263] lyd.t. 140-141°C
[0264] Apsk., %; C, 45.87; H, 5.92; N, 24.69
[0265] Rasta, %; C, 45.67; H, 5.94; N, 24.90
[0266] 27 pavyzdys
[0267] 6-(3-sulfamoil-l-propiltio)[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-b] piridazino sintezė
[0268] 10-tyje ml metanolio ištirpinta 1.94 ml metil 3-merkaptopropionato, ~p*o to pridėta 7.5 ml 2N natrio metoksido metanolyje ir 0.773 g 6-chloro[ 1,2,3] triazolo[ 1,5 —b] piridazino, ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 minučių. Atšaldžius mišinys koncentruotas sumažintame slėgyje. Į likuti, pridėta etilo acetato, ir gauti kristalai nufiltruoti. 20-tyje ml tetrahidrofurano suspenduoti kristalai, po to pridėta 0.997 g 2-jodopropano-l-sulfonamido, ir mišinys virinamas su :tamu šaldytuvų 2.5 valandos. Atšaldžius tirr is nudistiliuotas sumažintame slėgyje, likutis iltas 20 ml ledinio vandens ir pH pakeistas iki 4 1N druskos rūgštimi. Gauti kristalai nufiltruoti ir perkristalinti iš metanolio, gauta 0.856 g norimo junginio.
[0269] lyd.t. 130-131°C
[0270] Apsk., %; C, 35.15; H, 4.06; N, 25.62
[0271] Rasta, %; C, 35.17; H, 4.06; N, 25.55
[0272] i
[0273] Į 22.2 ml diizopropilamino tirpalo 150-uose tetrahidrofurano buvo pridėta 93.6 ml 1.6M n-butiličio-heksano maišant, -5 - 0°C temperatūroje ir mišinys maišomas 30 minučių. Reakcijos mišinys atšaldytas iki -
[0274] Tada mišinys toliau maišomas 45 minutes, po to lašinant pridėta 11.9 ml l-bromo-2-chloroetano 10-tyje ml tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys maišomas -78°C temperatūroje 1 valandą ir paskui kambario tempe-ratūroje 2 valandas. Po to pridėtas -didelis kiekis vandeninio amonio chlorido tirpalo, ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgS04, ir tirpiklis nudistiliuotas. Pabaigoje likutis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, ir gauta 24.7 g pavadinimo junginio bespalvio aliejaus pavidalu.
[0275] 1.22 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz). 2.06 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.51 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.14 (2H, kv, J=7.0 Hz)
[0276] 2 standartinis pavyzdys
[0277] Etil-2,2-dimetil-4-tiocianobutirato sintezė
[0278] 100-e ml dimetilformamido ištirpinta 22.1 g etil-4-chloro-2,2-dimetilbutirato bei 14.5 g kalio tiocianato, ir mišinys maišomas 10Q°C temperatūroje 7 valandas. Reakcijos mišinys supiltas į 500 ml vandens ir ekstrahuotas etilo eteriu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgS04, ir tirpiklis nudistiliuotas. Likutis nudistiliuotas vakuume, ir gauta 16.4 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.
[0279] 1.24 (6H, s), 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz). 2.00-2.12 (2H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 4.15 (2H, kv, J=7.2 Hz)
[0280] 3 standartinis pavyzdys
[0281] Etil-4-aminosulfonil-2,2-dimetil-butirato sintezė
[0282] 200 ml acto rūgšties ir 200 ml vandens mišinys ištirpintas 42.5 gramuose etil-2,2-dimetil-4-tiociano-butirato ir, smarkiai maišant, chloro dujos burbuliuojamos tris valandas 10 - 15°C temperatūroje. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 minučių, po ko jis atskiestas 500 ml vandens ir ekstrahuotas dichlormetanu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgS04, tirpiklis destiliuotas. Likutis ištirpintas dichlorometane (250 ml), ir amonio dujos burbuliuojamos dvi valandas temperatūroje 10 -15°C. Netirpi dalis nufiltruota ir filtratas perplautas vandeniu bei išdžiovintas virš
[0283] MgS04. Tirpiklis nudestiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio kolonėlėje, eliuojant heksano-etilo acetato mišiniu (3:1), gauta 40.7 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidalu.
[0284] 1.23 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.00-2.13 (2H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 4.14 (2H, kv, J=7.2 Hz), 4.86 (2H, pls)
[0285] 4 standartinis pavyzdys
[0286] 4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamido sintezė
[0287] Į 0.35 g ličio aliuminio hidrido suspensiją 30-tyje ml tetrahidrofurano, maišant ir šaldant ledu, lašais pridėta 1.5 g etil 4-aminosulfonil-2,2-dimetilbutirato tirpalo 8-iuose ml tetrahidrofurano. Užbaigus lašinimą, mišinys maišomas 0°C temperatūroje 30 minučių, paskui kambario temperatūroje dar 30 minučių. Į ši, reakcijos mišinį pridėta vandeninio tetrahidrofurano išskaidyti ličio aliuminio hidrido perteklių, ir mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi bei ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgS04, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio kolonė-lėje, eliuojant heksano-etilo acetato mišiniu (1:1), gauta 0.94 g norimo junginio.
[0288] Apsk., %; C, 39.75; H, 8.34; N, 7.73
[0289] Rasta, %; C, 39.80; H, 8.10; N, 7.92
[0290] 5 standartinis pavyzdys
[0291] 4-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2-dimetil-1-butanolio sintezė
[0292] Į 2.3 g 4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamido suspensiją 40-tyje ml tolueno pridėta 1.59 g N,N-dimetilformamido dimetilacetato, ir mišinys maišomas 70°C temperatūroje 40 minučių. Tirpiklis nudistiliuotas ir likutis perkristalintas iš etilo eterio, gauta 2.86 g pavadinimo junginio.
[0293] 0.91 (6H, s), 1.69-1.84 (2H, m), 1.94 (1H, t, J=4.8'Hz), 2.98-3.11 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.34 (2H, d, J=4.8 Hz), 8.05 (1H, s)
[0294] 6 standartinis pavyzdys
[0295] 3-(N.N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2,2-dimetil-1-propanolio pagaminimas
[0296] 6,0 g 3-hidroksi-2,2-dimetil-l-propanosulfonamido, 4.0 g N,N-3-dimetilformamido dimetil acetalio ir 60 ml tolueno mišinys buvo maišomas 100°C temperatūroje 30 minučių. Tada tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silicio dioksido kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-chloroformo-metanolio mišiniu (20: 20:1), gauta 6.4 g norimo junginio bespalvio aliejaus pavidale.
[0297] 0.84 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.49 (4H, q, J=7.4 Hz), 3.05 (4H, s), 3,15 (3H,s), 3.64 (2H, s), 8.05 (1H, s)
[0298] 7 standartinis pavyzdys
[0299] 3-(N.N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2, 2-pentametileno-l-propanolio sintezė
[0300] Panaudojant 3-hidroksi-2,2-pentametileno-l-propanosul-fonamidą ir N,N-dimetilformamido dimetil acetalį, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant pagaminti norimą jungini,.
[0301] 1 .36-1.73 (10H, m), 2.72 (1H, br) , 3.05 (3H, s),
[0302] 3.14 (2H, s), 3.15 (3H, s), 3.72 (3H, s), 8.05
[0303] 8 standartinis pavyzdys
[0304] 4-(N.N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-l-j odo-2,2-dimetilbutano sintezė
[0305] 5.5. g 4-hidroksi-3,3-dimetil-l-butanosulfonamido, 3.98 g N,N-dimetilformamido dimetilacetato ir 50 ml benzeno mišinys maišomas 80°C temperatūroje 1 valandą. Tirpiklis nudistiliuotas ir likutis ištirpintas 50-tyje dichlqrometano. Mišinys maišomas šaldant ledu, lašinant pridėta 6.6 g bevandenės trifluorometanosulfo rūgšties. Pabaigus lašinimą, mišinys maišomas 20 minučių, pabaigoje pridėta 4.7 ml 2,6-lutidino, ir reakcija toliau vykdoma 0°C temperatūroje 20 minučių. Reakcijos mišinys atskiestas 100 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas kalio bisulfato vandeniniu tirpalu, po to vandeniu, išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Gauta alyva ištirpinta 100 ml acetono, po to pridėta 13.5 g natrio jodido, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu maišant 2 valandas. Atšaldžius, reakcijos mišinys atskiestas vandeniu ir
[0306] ekstrah\:otas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu, išdžiovintas, o tirpiklis nudistiliuotas. Likutis chromatografiškai valytas silikagelio kolonė-lėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (3:1). Frakcijos, turinčios norimo produkto, surinktos ir koncentruotos, likutis perkristalintas iš izopropilo eterio, gauta 8.44 g norimo junginio.
[0307] Apsk., %; C, 31.22; H, 5.53; N, 8.09
[0308] Rasta, %; C, 31.67; H, 5.68; N, 8.18
[0309] 1.07 (6H, s), f. 78-1.91 (2H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.16 (3H, s), 8.05
[0310] 9 standartinis pavyzdys
[0311] l-ciano-4-(N.N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-1-jodo-2,2-dimetilbutano sintezė
[0312] 1.85 g 4-(N.N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-l-jodo-2,2-dimetilbutano, 0.49 g kalio cianido, 0.06 g 18-kraun-6 ir 30 ml dimetil sulfoksido maišoma 100°C tem-peratūroje 14 valandų. Atšaldžius, reakcijos mišinys atskiestas 100 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas
[0313] virš MgS04, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (70g) kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (9:1). Frakcijos, turinčios norimą junginį, surinktos, koncentruotos, ir
[0314] likutis perkristalintas iš etilo eterio gauta 1.11 g norimo junginio.
[0315] Apsk., %; C, 48.96; H, 7.81; N, 17.13
[0316] Rasta, %; C, 48.88; H, 7.82; N, 16.77
[0317] 1.10 (6H, s), 1.82-1.94 (2H, . m), 2.27 (2H, s), 2.96-3.07 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.15 (3H, s), 8.04 (1H, s)
[0318] Metil 5-aminosulfonil-3,3-dimetil-valerato sintezė
[0319] 0.49g ciano junginio, gauto 9-tame standartiniame pavyzdyje, ir 10 ml koncentruotos druskos rūgšties mišinys, maišomas 120-130°C temperatūroje 16 valandų, tada tirpiklis sausai nugarintas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 12 ml metanolio, ir įlašinti 4 lašai koncentruotos sieros rūgšties. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 14 valandų. Metanolis nudistiliuotas, likutis praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgS04, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai, silikagelio (60g) kolonėlėje eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (4:1), gauta 0.35 g norimo junginio alyvos pavidale.
[0320] 1.05 (6H, s), 1.84-1.98 (2H, m), 2.25 (2H, s), 3.10-3.23 (2H, m), 3.68 (3H, s), 5.01 (2H, pls)
[0321] 11 standartinis pavyzdys
[0322] 5-(N.N-dimetilaminometilen)amino-sulfonil-3,3-dimetil-1-pentanolio sintezė
[0323] 10-tyje ml tetrahidrofurano ištirpinta 0.352 g metilo esterio, gauto 10-tame standartiniame pavyzdyje ir, kol
[0324] į
[0325] tirpalas maišomas šaldant ledu, pridėta lašinant 0.101 g ličio aliuminio hidrido suspensija 20-tyje ml tetrahidrofurano. Mišinys toliau maišomas toje pačioje temperatūroje 40 minučių, po to pridėta vandeninio tetrahidrofurano. Tada mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu bei išdžiovintas virš MgS04, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 8-iuose ml tolueno, po to pridėta 0.24 g N, ly-dime t ilformamido dimetilacetato. Mišinys maišomas 80°C temperatūroje 45 minutes, po to tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (60 g) kolonėlėje, eliuojant chloroformo-metanolio mišiniu (20:1), gauta 0.286 g norimo junginio alyvos pavidale.
[0326] Apsk., %; C, 47.97; H, 8.86; N, 11.19
[0327] Rasta, %; C, 47.71; H, 8.62; N, 11.14
[0328] 0.94 (6H, s), 1.52 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.67-1.81 (3H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.14 (3H,-s), 3.70 (2H, t, J=7.2 Hz), 8.03 (1H, s)
[0329] 12 standartinis pavyzdys
[0330] 5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-l-j odo-3,3-dimetilpentano sintezė
[0331] 10-tyje ml dichlormetano ištirpintas 0.25 g 5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-3,3-dimetil-l-penta-nolis, gautas 11-tame standartiniame pavyzdyje ir, kol tirpalas buvo maišomas, šaldant ledu, įlašinta 0.24 ml bevandenės trifluorometanosulforūgšties. Pabaigus laši-nimą, mišinys maišomas toje pačioje temperatūroje 20 minučių. Tada pridėta 0.18 ml 2,6-lutidino, ir mišinys toliau maišomas 2 0 minučių. Reakcijos mišinys tada buvo atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas dichlormetanu. Ekstraktas išplautas vandeniniu kalio bisulfatu, po to vandeniu" ir išdžiovintas virš MgS04, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 15-oje ml acetono, po to pridėta 0.5 g natrio jodido, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas. Atšaldžius reakcijos mišinys atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas perplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgS04, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (50 g) kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (4:1), gauta 0.267 g norimo junginio alyvos pavidale.
[0332] lyd.t. 105-106°C
[0333] Apsk., %; C, 33.34; H, 5.88; N, 7.78
[0334] Rasta, %; C, 33.57; H, 5.97; N, 8.09
[0335] 13 standartinis pavyzdys
[0336] l-ciano-5-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-3, 3-dimetilpentano sintezė 7. 2 g 5-( N, N- dimetilaminometilen) aminosulfonil- l- jodo-3, 3- dimetilpentano, gauto 12- tame standartiniame pavyzdyje, 1. 95 g kalio cianido, 0. 26 g 18- kraun- 6 ir 100 ml dimetilsulfoksido mišinys maišomas 90°C temperatūroje 5 valandas. Atšaldžius reakcijos mišinys atskiestas 300 ml vandens ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio ( lOOg) kolonėlėje, ir eliucija buvo etilo acetato- chloroformo mišiniu ( 5:1), gauta 4. 23 g norimo junginio alyvos pavidale.
[0337] 0. 94 ( 6H, s), 1. 57- 1 . 80 ( 4H,_ m), 2. 32 ( 2H, t,
[0338] J=7. 6 Hz), 2. 91- 3. 04 ( 2H, m), 3. 05 ( 3H, s), 3. 15 ( 3H, s), 8. 05 ( 1H, s)
[0339] Metil 6- aminosulfonil- 4, 4- dimetil- heksanato sintezė
[0340] 3. 6 g l- ciano- 5-( N, N- dimetilaminometilen) aminosulfonil-3, 3- dimetilpentano, gauto 13- tame standartiniame pavyzdyje, ir 30 ml koncentruotos druskos rūgšties mišinys maišomas 120- 130°C temperatūroje 10 valandų ir, šiam laikui baigiantis, buvo sukoncentruotas iki sausumo sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 50-tyje ml metanolio, pridėta 0. 3 ml koncentruotos sieros rūgšties, ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 valandas. Tada metanolis nudistiliuotas, likutis praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatogra-fiškai, silikagelio ( lOOg) kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (2:1), gauta 2.95 g norimo junginio alyvos pavidale.
[0341] 0.93 (6H, s), 1.54-1.85 (4H, m), 2.30 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.89 (3H, pls)
[0342] 15 standartinis pavyzdys
[0343] 6-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-4, 4-dimetil-1-heksanolio sintezė
[0344] 20-tyje ml tetrahidrofurano ištirpinta 3.3 g metil[ 6-aminosulfonil-4,4-dimetil-heksanoato, gauto 14-tame standartiniame pavyzdyje ir, tirpalą maišant bei šaldant ledu, pridėta lašinant 0.7 9 g ličio aliuminio hidrido suspensija 100-e ml tetrahidrofurano. Mišinys maišomas toje pačioje temperatūroje 40 minučių, po to pridėta vandeninio tetrahidrofurano. Tada mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 50-tyje ml tolueno, po to pridėta 1.85 ml N,N-dimetilformamido dimetilacetato, ir mišinys maišomas 80°C temperatūroje 1 valandą. Tada tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas silikagelio (80 g) kolonėlėje, eliuojant chloroformo-metanolio mišiniu (20:1), gauta 3.15 g norimo junginio alyvos pavidale.
[0345] 0.90 (6H, s), 1.20-1.33 (2H, m), 1.46-1 .78 (4H, m), 1.61 (1H, s), 2.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.05 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.62 (2H, t, J=6.4 Hz), 8.04 (1H, s)
[0346] 16 standartinis pavyzdys
[0347] Etil-5-bromo-2,2-dimetilvalerato sintezė
[0348] Į 28.7 ml diizopropilamino tirpalą 150-tyje ml tetrahidrofurano pridėta 126 ml 1.6 M n-butiličio heksane, maišant -5 - 0°C temperatūroje. Mišinys toliau maišomas 30 minučių. Po to šis mišinys atšaldytas iki - 78°C, ir lašinant buvo pridėta 26.7 ml etilo izobutirato. Mišinys maišomas 1 valandą, po to sulašinta 41.8 g 1,3-dibromopropano. Reakcijos mišinys maišomas -7 8°C temperatūroje 1 valandą, ir dar kambario temperatūroje 2 valandas. Po to mišinys supiltas i vandeninį amonio chlorido tirpalą ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas perplautas vandeniu ir išdžio-vintas, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis perdistiliuotas vakuume ir gauta 40.3 g norimo junginio bespalvės alyvos.
[0349] 1.19 (6H, s), 1.25 (3H t, J=7.2 Hz), 1.31-1.60 (4H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 4.12 (2H, kv, J=7.2 Hz)
[0350] 17 standartinis pavyzdys
[0351] 6-bromo-2,2-dimetiletilheksanoato sintezė
[0352] Panaudojant etil izobutiratą ir 1,4-dibromobutaną, vykdoma pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekant pagaminti norimą junginį.
[0353] 1.17 (6H, s), 1.25 (3H t, J=7.2 Hz), 1.33-1.63 (4H, m), 3.33-3.50 (4H, m), 4.12 (2H, kv, J=7.2 Hz)
[0354] 18 standartinis pavyzdys
[0355] 4-chloro-2,2-dietiletilbutirato pagaminimas
[0356] Panaudojant etil 2-etilbutiratą ir l-bromo-2-chloro-etaną, vykdoma ta pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant pagaminti norimą junginį.
[0357] 0.81 (6H, t, J=7.1 Hz), 1.26 (3H t, J=7.2 Hz), 1.61 (4H, kv, J=7 .2 Hz), 2.07 (2H, t, J=8 .6 Hz), 3.45 (2H, t, J=8.6 Hz), 4.15 (2H, kv, J=7.1 Hz)
[0358] 19 standartinis pavyzdys
[0359] Panaudojant etil 2-etilbutiratą ir 1,3-dibromopropaną, vykdoma ta pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0360] 0.79 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.25 (3H t, J=7.0 Hz), 1.51-1.86 (8H, m), 3.39 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.14
[0361] Etil 6-bromo-2,2-dietilheksanato pagaminimas
[0362] Panaudojant etil 2-etilbutiratą ir 1,4-dibromobutaną, ta pati reakcija, kaip 16-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0363] 0.80 (6H, t, J=7.6 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.49-1.78 (4H, m), 1.61 (4H, kv, J=7.6 Hz), 2.90-3.02 (2H, m), 4.15 (2H, kv, J=7.0 Hz)
[0364] Etil 2,2-dimetil-5-tiocianovalerato pagaminimas
[0365] 120-tyje ml dimetilformamido ištirpinta 40.3 g etil 5-bromo-2,2-dimetilvalerato, gauto 16-tame standartiniame pavyzdyje, ir 18.2 g kalio tiocianato, ir mišinys maišomas 85°C temperatūroje 5 valandas. Tada reakcijos mišinys išpiltas į 500 ml vandens ekstrahuotas etilo eteriu, ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas. Tirpiklis nudistiliuotas, likutis perdistiliuotas vakuume, gauta 35.7 g pavadinimo junginio alyvos pavidale.
[0366] Etil 2,2-dimetil-6-tiocianheksanato sintezė
[0367] Panaudojant etil 6-bromo-2,2-dimetilheksanatą, gautą 17-tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą, vykdoma ta pati reakcija, kaip 21-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0368] 1.17 (6H, s), 1.25 (3H t, J=7.2 Hz), 1.33-1.65 (4H, m), 1.73-2.08 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=7.2 Hz) , 4.12 (2H, kv, J=7.2 Hz)
[0369] Etil 2,2-dietil-4-tiocianobutirato sintezė
[0370] Panaudojant etil 4-chloro-2,2-dietilbutiratą, gautą 18-tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą, vykdoma ta pati reakcija, kaip 21-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0371] 0.81 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.83 (3H t, J=7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54-1.72 (4H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 4.17 (2H, kv, J=7.0 Hz)
[0372] Etil 2,2-dietil-5-tiocianovalerato sintezė
[0373] Panaudojant etil 5-bromo-2, 2-dietilvaleratą, gautą 19-tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą, vykdoma ta pati reakcija, kaip 21-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0374] 0.80 (6H, t, J=7.6 Hz), 1.27 (3H t, J=7 .0 Hz), 1.49-1.78 (4H, m), 1.61 (4H, kv, J=7.6 Hz), 2.90-3.02 (2H, m), 4.15 (2H, kv, J=7.0 Hz)
[0375] Etil 2, 2-dietil-4-tiocianoheksanato sintezė
[0376] Panaudojant etil 6-bromo-2,2-dietilheksanatą, gautą 20-tame standartiniame pavyzdyje, ir kalio tiocianatą, vykdoma ta pati reakcija, kaip 21-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0377] 0.78 (6H, t, J=7.6 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.21-1.68 (8H, m), 1.82 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.14 (2H, kv, J=7.0 Hz)
[0378] Etil 5-aminosulfonil-2,2-dimetilvalerato sintezė
[0379] 150 ml acto rūgšties ir 150 ml vandens mišinyje ištirpinti 35.68 g etil-2,2-dimetil-5-tiocianovalerato, gauto 21-ame standartiniame pavyzdyje, ir, tirpalą smarkiai maišant, chloro dujos burbuliuojamos į tirpalą, 10-15°C temperatūroje 1.2 valandos. Mišinys toliau maišomas 0T temperatūroje 1 valandą, ir po to ekstrahuotas dichlorometanu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas, tirpiklis buvo nudistiliuotas. Likutis ištirpintas 200-tuose ml dichlorometano, ir amonio dujos burbuliuojamos i, tirpalą, esant 0°C, 40 minučių. Netirpi dalis nufiltruota, filtratas išplautas vandeniu ir išdžiovintas. Tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (150 g) kolonėlėje, ir eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (1:1), gauta 30 g norimo junginio.
[0380] 1.20 (6H, s), 1.26 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.61-1.93 (4H, m), 3.11 (2H, t, J=7 .0 Hz), 4.14 (2H, kv, J=7.4 Hz), 4.88 (2H, pls)
[0381] Etil 6-aminosulfonil-2,2-dimetil-heksanato sintezė
[0382] Panaudojant etil-2,2-dimetil-6-tioheksanatą, gautą 22-ame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0383] 1.17 (6H, s), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.32-1.64 (4H, m), 1.85 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.12 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.12 (2H, kv, J=7.2 Hz), 4.84 (2H, pls)
[0384] Etil 4-aminosulfonil-2, 2-dimetil-butirato sintezė
[0385] Panaudojant etil 2,2-dietil-4-tiocianobutiratą, gautą 23-iame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0386] Apsk., %; C, 47.79; H, 8.42; N, 5.57
[0387] Rasta, %; C, 47.73; H, 8.44; N, 5.70
[0388] 0.83 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J=7 .0 Hz), 1.61 (4H, kv, J=7.4 Hz), 2.03-2.16 (2H, m), 2.99-3.13 (2H, m), 4.17 (2H, kv, J=7.0 Hz), 4.84 (2H, pls)
[0389] Etil 5-aminosulfonil-2, 2-dietil-valerato sintezė
[0390] Panaudojant etil 2,2-dietil-5-tiocianovaleratą, gautą 24-ame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 26-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0391] Apsk., %; C, 49.79; H, 8.74; N, 5.28
[0392] Rasta, %; C, 49.43; H, 8.81; N, 5.18
[0393] 0.79 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.61 (4H, k. v, J=7.4 Hz), 1.66-1.85 (4H, m), 3.11 (2H, t, J=6, 6 Hz), 4.15 (2H, kv, J=7.2 Hz), 4.84
[0394] Etil 6-aminosulfonil-2, 2-dietil-heksanoato sintezė
[0395] Panaudojant etil 2,2-dietilheksanoatą, gautą 25-tame standartiniame pavyzdyje, vykdoma ta pati reakcija, kaip 2 6-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0396] 0.77 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.19-1.40 (2H, m), 1.58 (4H, kv, J=7.4 Hz), 1.49-1.69 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.12 (2H, m), 4.13 (2H, kv, J=7.2 Hz), 4.71 (2H, pls)
[0397] 31 standartinis pavyzdys
[0398] 5-hidroksi-4,4-dimetil-l-pentanosulfonamido sintezė
[0399] 7.1 g etil 5-aminosulfonil-2,2-dimetil-valerato, gauto 26-tame standartiniame pavyzdyje, tirpalas 20-tyje ml tetrahidrofurano pridėtas lašinant į 1.71 g ličio aliuminio hidrido suspensiją 100-e ml tetrahidrofurano, šaldant ledu ir maišant. Pabaigus lašinimą, mišinys maišomas 0°C temperatūroje 40 minučių ir, pridėjus vandeninio tetrahidrofurano ličio aliuminio hidrido
[0400] pertekliaus išskaidymui, mišinys neutralizuotas 2N druskos rūgštimi ir ekstrahuotas etilo acetatu. Ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgS04, tirpiklis nudistiliuotas. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (100 g) kolonėlėje, eliuojant heksano-etilo acetato mišiniu (4:1), gauta 3.39 g norimo junginio alyvos pavidale.
[0401] 0.90 (6H, s), 1.35-1.50 (2H, m), 1.75-1.97 (2H, m), 3.12 (2H, t, J=7.8Hz), 3.35 (2H, s), 5.04 (2H, pls)
[0402] 32 standartinis pavyzdys
[0403] 6-hidroksi-5,5-dimetil-l-heksanosulfonamido sintezė
[0404] Panaudojant etil 6-aminosulfonil-2,2-dimetilheksanatą, gautą 27-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0405] 0.87 (6H, s), 1.21-1.54 (4H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 2.05 (1H, s), 3.16 (2H, t, J=8 Hz), 3.31 (2H, s), 5.13 (2H, pls)
[0406] 33 standartinis pavyzdys
[0407] 4-hidroksi-3,3-dietil-l-butanosulfonamido sintezė
[0408] Panaudojant etil 4-aminosulfonil-2,2-dietilbutiratą, gautą 28-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama iš esmės ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0409] Apsk., %; C, 45.91; H, 9.15; N, 6.69
[0410] Rasta, %; C, 46.00; H, 9.20; N. 6.69
[0411] 0.74 (6H, t, J=7 .4 Hz), 1.58 (4H kv, J=7.4 Hz), 1.50-1.66 (2H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.11 (2H, s), 6.71 (2H, pls)
[0412] 34 standartinis pavyzdys
[0413] 5-hidroksi-4,4-dietil-l-pentanosulfonamido sintezė
[0414] Panaudojant etil 5-aminosulfonil-2,2-dietilvaleratą, gautą 2 9-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0415] 0.79 (6H, t, J=7.6 Hz), 1.14-1.45 (6H m), 1.70-1.89 (2H, m), 2.05 (1H, s), 3.12 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.39 (2H, s), 5.18 (2H, pls)
[0416] 35 standartinis pavyzdys
[0417] 6-hidroksi-5,5-dietil-l-heksanosulfonamido sintezė
[0418] Panaudojant etil 6-aminosulfonil-2,2-dieti-heksanatą, gautą 30-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 31-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0419] Apsk., %; C, 50.60; H, 9.77; N, 5.90
[0420] Rasta, %; C, 50.90; H, 9.58; N, 6.15
[0421] 0.78 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.15-1.49 (4H, m), 1.23 (4H, kv, J=7 .2 Hz), 1.67 (1H, s), 1.85 (2H, m), 3.15 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.35 (2H, s), 4.90 (2H, pls)
[0422] 36 standartinis pavyzdys
[0423] 4-(N,N-dimetilaminometileno)aminosulfoni1-2, 2-dietil-l-butanolio sintezė
[0424] Į 2.0 g 4-hidroksi-3,3-dietil-l-butanosulfonamido, gauto 33-iame standartiniame pavyzdyje, tirpalą 30-tyje ml tolueno pridėta 1.2 g N,N-dimetilformamido dimetilacetato, ir mišinys maišomas 90°C temperatūroje 1 valandą. Tada tirpiklis nudistiliuotas, esant suma-žintam slėgiui. Likutis chromatografiškai valytas silikagelio (70g) kolonėlėje, eliuojant etilo acetato-chloroformo-metanolio mišiniu (20:20:1), gauta 2.43 g norimo junginio alyvos pavidale.
[0425] 0.81 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.15-1.38 (4H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.96 ( 1H, pls), 2.96-3.07 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.36 (2H, s), 8.05
[0426] 37 standartinis pavyzdys
[0427] 5-(N, N-dimetilaminometileno)aminosulfonil-2,2-dietil-l-pentanolio sintezė
[0428] Panaudojant 5-hidroksi-4,4-dietil-l-pentanosulfonamidą, gautą 34-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati 36-to pavyzdžio reakcija, kad būtų pagamintas norimas junginys.
[0429] Apsk., %; C, 51.77; H, 9.41; N, 10.06
[0430] Rasta, %; C, 51.75; H, 9.47; N, 10.09
[0431] 0.78 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.18-1.41 (6H, m), 1.64 (1H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.99 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.04 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.37 (2H, s), 8.04 (1H, s)
[0432] 2-izopropil-l,3-propanodiolo sintezė
[0433] Į 4.17 g ličio aliuminio hidrido suspensiją tetrahidro-furane sulašinta 15 g dietilizopropilmalonato, šaldant ledu ir maišant. Pabaigus lašinimą, reakcijos mišinys maišomas 0°C temperatūroje 30 minučių, po to kambario temperatūroje 1 valandą. Į ši, mišinį pridėta vandeninio tetrahidrofurano pertekliaus reagento išskaidymui. Tada
[0434] mišinys neutralizuotas 6N druskos rūgštimi, ir netirpios dalys nufiltruotos. Filtratas ekstrahuotas etilo acetatu ir ekstraktas išplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgS04. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje, gauta 7.47 g norimo junginio.
[0435] 0.92 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.49-1.65 (1H, m), 1.66-1.86 (1H, m), 2.32 (2H, pls), 3.72-3.93 (4H, m)
[0436] 39 standartinis pavyzdys
[0437] 2-etil-2-metil-l,3-propanodiolo sintezė
[0438] Panaudojant 2-etil-2-metilmalonatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 38-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0439] 0.81 (3H, s), 0.87 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38 (2H, kv, J=7.2 Hz), 2.48 (2H, pls), 3.54 (4H, s)
[0440] 40 standartinis pavyzdys
[0441] 3-bromo-2-izopropil-l-propanolio sintezė
[0442] 150 ml dichlormetano ištirpinta 11.8 g 2-izopropil-l,3-propanodiole, gautame 38-tame standartiniame pavyzdyje, po to pridėta 26 g trifenilfosfino. Po to reakcijos mišinys maišomas šaldant ledu, 30 minučių, paskui kambario temperatūroje 1 valandą. Po to reakcijos mišinys koncentruotas sumažintame slėgyje. Likutis
[0443] valytas chromatografiškai silikagelio (lOOg) kolonė-lėje, eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (3:7), gauta 11.87 g pavadinimo junginio bespalvės alyvos pavidale.
[0444] 0.94 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.40-1.69 (2H, m), 1.71-1.93 (1H, m), 3.61-3.92 (4H, m)
[0445] 41 standartinis pavyzdys
[0446] 3-bromo-2-etil-2-metil-l-propanolio sintezė
[0447] Panaudojant 2-etil-2-metil-l,3-propanodiolą,gautą 39-tame standartiniame pavyzdyje, atliekama ta pati reakcija, kaip 40-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0448] 0.87 (3H, t, J=7.42 Hz), 0.96 (3H, s), 1.40 (2H, kv, J=7.4 Hz), 1.53 (1H, pls), 3.40 (2H, s), 3.48
[0449] 42 standartinis pavyzdys
[0450] 3-acetoksi-2-izopropil-l-propanotiocianato sintezė
[0451] 22 g 3-bromo-2-izopropil-l-propanolio, 16,5 g kalio tiocianato ir 100 ml dimetilformamido mišinys maišomas 100°C temperatūroje 15 valandų. Atšaldžius i, reakcijos mišinį pridėta 200 ml dietilo eterio ir 200 ml vandens, organinis sluoksnis atskirtas. Vandens sluoksnis ekstrahuotas 150 ml dietilacetato, ir organiniai sluoks-niai sujungti, perplauti prisotintu natrio chlorido vandeniniu tirpalu ir išdžiovinti. Tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje. Į likuti, pridėta 17.4 g acto rūgšties anhidrido ir 18.3 g piridino, mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tada tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje. Likutis valytas chromatografiškai silikagelio (200 g) kolonėlėje eliuojant etilo acetato-heksano mišiniu (1:5), gauta 14.07 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.
[0452] 0.97 (3Hr d, J=7 .30 Hz), 1.01 (3H, d, J=7 .3 Hz), 1.84-2.05 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.97-3.34 (2H, m), 4.03-4.35 (2H, m)
[0453] 43 standartinis pavyzdys
[0454] 3-acetoksi-2-etil-2-metil-l-propanotiocianato sintezė
[0455] Panaudojant 3-bromo-2-etil-2-metil-l-propanoli,, 42 standartinio pavyzdžio procedūra buvo kitaip pakartota, kad duotų norimą jungini,.
[0456] 0.90 (3H, t, J=7.40 Hz), 1.03 (3H, s), 1.46 (2H, kv, J=7.4 Hz), 2.09 (3H, s), 3.07 (2H, s), 3.94
[0457] 44 standartinis pavyzdys
[0458] 3-acetoksi-2-izopropil-l-propano-sulfonamido sintezė
[0459] 50 ml acto rūgšties ir 50 ml vandens mišinyje
[0460] ištirpinta 10 g 3-acetoksi-2-izopropil-l-propano tiocianato ir, smarkiai maišant, chloro dujos burbuliuojamos i, tirpalą kambario temperatūroje 2 valandas.
[0461] Reakcijos mišinys ekstrahuotas dichlorometanu, ekstraktas perplautas prisotintu natrio chlorido vandeniniu tirpalu ir išdžiovintas. Tada tirpiklis nudistiliuotas sumažintame slėgyje. Likutis ištirpintas 100 ml dichlorometano ir šaldant amonio dujos burbuliuojamos i, tirpalą 30 minučių, palaikant reakcijos temperatūrą žemiau 15°C. Nuosėdos nufiltruotos, filtratas sukoncentruotas. Likutis valytas silikagelio (100 g) kolonėlėje, eliuojant metanolio-chloroformo mišiniu (1:20), gauta 7.9 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.
[0462] 0.96 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.89-2.07 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.17-2.32 (1H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 4.21-4.29 (2H, m), 4.87
[0463] 45 standartinis pavyzdys
[0464] 3-acetoksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfonamido sintezė
[0465] Panaudoj ant 3-acetoksi-2-etil-2-metil-l-propanotiocia-natą, atliekama ta pati reakcija, kaip 44-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą junginį.
[0466] 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.16 (3H, s), 1.57 (2H, kv, J=7.4 Hz), 2.09 (3H, s), 3.24 (2H, dd, J=2.5 Hz & 4.9 Hz), 4.08 (2H, s), 4.86 (2H, pls)
[0467] 46 standartinis pavyzdys
[0468] 3-hidroksi-2-izopropil-l-propano-sulfonamido sintezė
[0469] 50-tyje ml metanolio ištirpinta 7 g 2-izopropil-l-propano-sulfonamido ir maišant kambario temperatūroje buvo pridėti 6.5 g 28 sv./sv. % natrio metoksido, ir reakcija vyko 30 minučių. Tada reakcijos mišinys sukoncentruotas iki sausumo. Likutis valytas silikagelio (100 g) kolonėlėje, eliuojant chloroformo-metanolio mišiniu (9:1), gauta 4.4 g norimo junginio bespalvės alyvos pavidale.
[0470] Apsk., %; C, 39.67; H, 8.34; N, 7.73
[0471] Rasta, %; C, 39.72; H, 8.36; N, 7.78
[0472] 0.87 (3H, d, J=7.0 Hz), 0.87 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.79-2.09 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 4.55 (1H, pls), 6.77 (2H, pls)
[0473] 47 standartinis pavyzdys
[0474] 3-hidroksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfonamido sintezė
[0475] Panaudoj ant 3-acetoksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfon-amidą, atliekama ta pati reakcija, kaip 4 6-to standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti i.orimą jungini,.
[0476] 0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.07 (3H, s), 1.33-1.68 (2H, m), 2.71 (1H, pls), 3.22 (2H, kv, J=7.4 Hz), 3.61 (2H, s), 5.13 (2H, pls)
[0477] Etil 1-(2-chloroetil)cikloheksanato sintezė
[0478] Panaudojant etil cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 1-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0479] 1.11-1,68 (8H, m), 1.27 (3H, t, J=7 .2 Hz), 2.01 (2H, t, J-6.7 Hz), 1.91-2.16 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.16 (2H, kv, J=7.2 Hz)
[0480] Etil 1-(2-tiocianoetil)cikloheksanato sintezė
[0481] Panaudojant etil 1-(2-chloroetil)cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 2-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0482] 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.14-1.66 (8H, m), 1.92-2.14 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 4.19 (2H, kv, J=7 .2 Hz)
[0483] Etil 1-(2-aminosulfoniletil)cikloheksanato sintezė
[0484] Panaudojant etil 1-(2-tiocianoetil)cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 2-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0485] 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.16-1.71 (10H, m), 1.94-2.14 (2H, m), 2.98-3.13 (2H, m), 4.17 (2H, kv, J=7.0 Hz), 4.69 (2H, pls)
[0486] 51 standartinis pavyzdys
[0487] 4-hidroksi-3,3-pentametileno-l-butanosulfonamido sintezė
[0488] Panaudojant etil 1-(2-aminosulfoniletil)cikloheksanatą, atliekama ta pati reakcija, kaip 4-ame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0489] 1.19-1.56 (10H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.05 (1H, s), 3.06-3.22 (2H, m), 3.43 (2H, s), 5.27 (2H, pls)
[0490] 52 standartinis pavyzdys
[0491] 3-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-2-izopropil-l-propanolio sintezė
[0492] Panaudojant 3-hidroksi-2-izopropil-l-propanosulfonami-dą, buvo atliekama ta pati reakcija, kaip 5-to standartinio pavyzdžio, siekiant gauti norimą jungini,.
[0493] 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.64 (1H, pls), 1.82-2.11 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.11 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.15 (3H, s), 3.63-3.93 (2H, m), 8.06 (1H, s)
[0494] 53 standartinis pavyzdys
[0495] 3-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-2-etil-2-metil-l-propanolio sintezė
[0496] Panaudoj ant 3-hidroksi-2-etil-2-metil-l-propanosulfon-amidą, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0497] 0.88 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.05 (3H, s), 1.32-1.73 (2H, m), 3.04 (2H, kv, J=7.4 Hz), 3.05 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.56-3.69 (2H, m), 8.05 (1H, s)
[0498] 54 standartinis pavyzdys
[0499] 4-(N,N-dimetilaminometilen)aminosulfonil-2,2-pentametileno-1-butanolio sintezė
[0500] Panaudojant 4-hidroksi-3,3-pentametileno-l-butanosul-fonamidą, atliekama ta pati reakcija, kaip 5-tame standartiniame pavyzdyje, siekiant gauti norimą jungini,.
[0501] 1.22-1.54 (10H, m), 1.80-1.94 (4H, m), 3.05 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.41 (2H, s), 8.05 (1H, s)
[0502] 55 standartinis pavyzdys
[0503] N,N-dimetil-3-hidroksipropano-l-sulfonamido sintezė
[0504] Panaudojant 3-acetoksipropano-l-sulfonilchloridą ir dimetilamino hidrochloridą, atliekama ta pati reakcija, kaip 44-tame ir 46-tame standartiniuose pavyzdžiuose, siekiant gauti norimą junginį.
[0505] 1.91 (1H, pls) , 2.0-2.2 (2H, m), 2.89 (6H, s), 3.0-3.2 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m)
[0506] 56 standartinis pavyzdys
[0507] 3-(l-metil-4-piperazinilsulfonil)-1-propanolio sintezė
[0508] Panaudojant 3-acetoksipropano-l-sulfonilchloridą ir 1-metilpiperaziną, atliekama ta pati reakcija, kaip 44-tame ir 4 6-tame standartiniuose pavyzdžiuose, siekiant gauti norimą junginį.
[0509] Elementų analizė
[0510] Apsk., %; C, 43.22; H, 8.16; N, 12.60
[0511] Rasta, %; C, 43.01; H, 8.20; N, 12.53
[0512]
[0513] 0.03 ml 10% želatinos vandeninio tirpalo (3.0 mg želatinos), 10.0 mg 1-o pavyzdžio junginio, 60.0 mg laktozės ir 35.0 mg grūdų krakmolo mišinys granuliuotas, praleidžiant per 1 mm langelių tinklą, išdžiovintas 40°C temperatūroje ir dar kartą praleistas per tinklą. Gautos granulės sumaišytos su 2.0 mg magnio stearato, ir mišinys suformuotas suspaudžiant. Gautos
[0514] tabletės apvilktos cukrumi su vandenine suspensija, turinčia sacharozės, titano dioksido, talko ir gumiarabiko. Taip apvilktos tabletės poliruotos bičių vašku, kad gautume apvilktą tabletę.
[0515]
[0516] 0.07 ml tirpaus krakmolo vandeninio tirpalo (7.0 mg krakmolo), 1-o pavyzdžio junginio ir 3.0 mg magnio stearato mišinys granuliuotas, išdžiovintas su 70.0 g laktozės ir 50.0 mg grūdų krakmolo. Mišinys suformuotas suspaudžiant ir gauta tabletė.
[0517]
[0518] Pirma, 5.0 mg junginio, gauto 1-ame pavyzdyje, ir 20.0 mg natrio chlorido ištirpinta distiliuotame vandenyje, ir tirpalas atskiestas vandeniu, kad tūris būtų 2.0 ml. Tirpalas nufiltruotas ir aseptiškai supiltas į 2 ml ampulę. Ampulė sterilizuota ir užlydyta, kad tirpalas būtų paruoštas injekcijoms.
[0519] I formulės junginio arba jo druskos pagal ši, išradimą farmakologinio testo rezultatai yra parodyti žemiau.
[0520] Poveikis trombocitų aktyvacijos faktoriumi ( PAP) sukeltai jūros kiaulytės bronchostenozei
[0521] Buvo naudojamos vyr. lyties Hartley jūros kiaulytės (kūno svoriai apie 500 g). Bronchostenozė, sukelta PAF, 1 ng/kg i.v., jūros kiaulytėse buvo matuojama, panaudojant Konzett-Roessler metodą. Jūros kiaulytei, fiksuotai ant nugaros, buvo atlikta tracheotomija, nuskausminant uretanu (1.5g/kg i.v.), ir trachėja buvo sujungta per vamzdeli, su respiratoriumi. Tracheotominio vamzdelio šoninė šaka buvo sujungta su davikliu (Model 7020, Ugobasile) . Palaikant oro tūri, per maitinimą 3-7 ml, ventiliacijos dažni, 70/min. ir plaučių apkrovimo slėgi, 10 cm H20, oro gausaus išskyrimo tūris buvo matuojamas rektigrafu (Recte-Hori-8s, Santi-ei Sokki) per davikli,. Įvedus galaminą (1 mg/kg i.v.), buvo paskirtas ištirpintas fiziologiniame skystyje PAF (1 Įig/kg), kuris buvo įvestas per kaklo venos vamzdeli, ir indukuota bronchostenozė buvo matuojama 15 minučių. Vaistai, suspenduoti 5% gumiarabiko tirpale, buvo įvesti per burną 30 mg/kg arba 10 mg/kg doze vieną valandą prieš PAF poveiki,. Rezultatai pateikti 1-oje lentelėje.
[0522] Iš pirmos lentelės bus akivaizdu, kad šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų anti-PAF aktyvumą.
[0523] Poveikis jūros kiaulytės bronchostenozei, sukeltai leukotrienu C4( LTC4)
[0524] Buvo naudojamos vyr. lyties Hartley jūros kiaulytės (kūno svoriai apie 500 g). Bronchostenozė, sukelta LTC4 20 mg/kg i.v., jūros kiaulytėse buvo matuojama, panaudojant Konzett-Roessler metodą. Jūros kiaulytei, fiksuotai ant nugaros, buvo atlikta tracheotomij a, nuskausminant uretanu (1.5g/kg i.v.), ir trachėja buvo sujungta per vamzdeli, su respiratoriumi. Trachėjinio vamzdelio šoninė šaka buvo sujungta su davikliu (Model 7020, Ugobasile) . Palaikant oro tūri, per maitinimą 3-7 ml, ventiliacijos dažni, 70/min. ir plaučių apkrovimo slėgi, 10 cm H20, oro gausaus išskyrimo tūris buvo matuojamas rektigrafu (Recte-Hori-8s, Santi-ei Sokki) per daviklį. Įvedus galaminą (1 mg/kg i.v.), buvo paskirtas ištirpintas fiziologiniame skystyje LTC4 (20 Įig/kg) , kuris buvo įvestas per kaklo venos vamzdeli, ir indukuota bronchostenozė buvo matuojama 15 minučių. Vaistai, suspenduoti 5% gumiarabiko tirpale, buvo įvesti per burną vieną valandą prieš LTC4 poveiki,. Rezultatai pateikti 2-oje lentelėje.
[0525] Iš 2-os lentelės bus aišku, kad šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų anti-LTC4 poveiki,.
[0526] Poveikis jūros kiaulytės bronchostenozei, sukeltai endotelinu- 1 ( ET- 1)
[0527] Buvo naudojamos vyr. lyties Hartley jūros kiaulytės (kūno svoriai apie 500 g) . Bronchostenozė, sukelta ET-1, 5 Hg/kg i.v., jūros kiaulytėse buvo matuojama, panaudojant Konzett-Roessler metodą. Jūros kiaulytei, fiksuotai ant nugaros, buvo atlikta tracheotomija, nuskausminant uretanu (1.5g/kg i.v.), ir trachėja buvo sujungta per vamzdeli, su respiratoriumi. Trachėjinio vamzdelio šoninė šaka buvo sujungta su davikliu (Model 7020, Ugobasile) . Palaikant oro tūri, per maitinimą 3-7 ml, ventiliacijos dažni, 70/min. ir plaučių apkrovimo slėgi, 10 cm H20, oro gausaus išskyrimo tūris buvo matuojamas rektigrafu (Recte-Hori-8s, Santi-ei Sokki) per davikli,. Įvedus galaminą (1 mg/kg i.v.), buvo paskirtas ištirpintas fiziologiniame skystyje ET-1, (5 Įig/kg) , kuris buvo įvestas per kaklo venos vamzdeli, ir indukuota bronchostenozė buvo matuojama 15 minučių. Vaistai, suspenduoti 5% gumiarabiko tirpale, buvo įvesti per burną vieną valandą prieš ET-1 poveiki,. Rezultatai pateikti 3-oje lentelėje.
[0528] Iš 3-ios lentelės bus aišku, kad šio išradimo I formulės junginys arba jo druska turi puikų anti-ET-1 poveiki,.
1. Junginys, kurio bendra formulė
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę.
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R 2 ir R 3 atitinkamai reiškia vandenilio atomą, Cx. 3 alkilo grupę arba jie, paimti kartu su gretima - C=C-, sudaro ciklohekseną arba benzolą.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Y reiškia grupę, kurios formulė
5. Junginys pagal 1 punktą,- besiskiriantis tuo, kad R 6 ir R 7 atitinkamai reiškia vandenilio atomą arba C]__3 alkilo grupę.
6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X reiškia deguonies atomą.
7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R 1 , R 2 ir R 3 nepriklausomai reiškia vandenilio atomą arba C1.3 alkilo grupę; Y reiškia grupę formulės
8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R 1, R 2 ir R 3 nepriklausomai reiškia vandenilio atomą arba alkilo grupę; Y reiškia grupę formulės: