[LT] Atskleisti farmaciškai aktyvūs butilinto hidroksitolueno (BHT) omega - piridilo eteriai, parinkti iš BHT omega-piridilo junginių, aprašomų formule@@@@@@@@@@@@@@@@@kurioje@m = 1,3;@kai m = 1, ō = 6-9@kai m = 3, ō = 5-11@Suma (ō) = [m+n+1 (deguoniui)]@kur jungtis tarp dviejų (CH2)n dalies anglies atomų, artimiausiai gretima piridino žiedui, yra vienguba, dviguba arba triguba jungtis; ir jų farmaciškai priimtinos rūgščių prisijungimo druskos, jų farmacinės kompozicijos, skirti kovai su lipidemija bei ateroskleroze.
[EN]
[0001] Išradimo sritis yra hipolipideminiai ir antiateroskleroziniai junginiai, jų farmacinės kompozicijos ir jų panaudojimas.
[0002] Nuo pat medicinos istorijos pradžios aterosklerozė aprašoma kaip svarbi liga. Tačiau tik dvidešimtame amžiuje atskleista, kad miokardo infarktas visada susijęs su vainikinės arterijos ateroskleroze ir tromboze. Epidemiologiniai tyrimai, atlikti septyniasdešimtaisiais, parodė, kad apie penkiasdešimt procentų viso mirtingumo Vakarų industrializuotose šalyse priežastimi buvo širdies-kraujagyslių ligos.
[0003] Svarbiausi aterosklerozės vystymosi faktoriai yra žinomi. Padidėjusios cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos svarba buvo atskleista anksti. Cholesterolis ir trigliceridai yra transportuojami taip vadinamų lipoproteinų forma, kurių cholesteroliu turtingos mažo tankio (MTL) ir trigliceridais turtingos labai mažo tankio (LMTL) frakcijos laikomos aterogeninėmis, jei jų koncentracijos kraujyje yra padidėjusios.
[0004] Tačiau tik neseniai buvo atskleista, kad be jų kiekio, MTL "kokybė" taip pat yra lemiama. Ir taip, eksperimentuose su gyvuliais galima buvo parodyti, kad vienodai didelės MTL cholesterolio koncentracijos buvo daugiau ar mažiau aterogeninės priklausomai nuo vaistų, taikytų sumažinti padidintą MTL cholesterolio kieki,. Šio atradimo priežastį autoriai taip pat galėjo parodyti, būtent, vaistai, kurie taip pat galėjo sumažinti MTL oksidaciją, buvo efektyviausi, neutralizuojant aterosklerozę. (Carew et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 84, 7725-7729 (November 1987)) . Šis eksperimentas įspūdingai demonstruoja MTL "kokybės" svarbą. Kūne MTL ir LMTL yra priklausomi nuo tolydinės oksidacijos, kuri yra fiziologiškai balansuojama natūraliais taip vadinamais antioksidantais, tokiais kaip tokoferolis arba askorbininė rūgštis. Tačiau padidintų MTL (cholesterolio) ir LMTL (trigliceridų) kiekių atveju ši homeostazė yra sutrikdyta ir pastumta didėjančios tendencijos link oksidacijos naudai.
[0005] Tuo būdu, aterosklerozės vystymosi ir pasireiškimo rizika padidinama dviem faktoriais: - padidėjusia taip vadinamų aterogeninių lipopro-teinų (MTL, LMTL) koncentracija; - jų oksidacijos produktų turiniu (pvz., oksiduoti lipidai).
[0006] Priežastinis gydymas tuo būdu turi įtakoti abu faktorius.
[0007] Be šių humoralinių faktorių, būtent lipoproteinų, kraujagyslių sienelių ląstelinės sudėties dalys vaidins svarbų vaidmenį aterosklerozėje. Tuo būdu vidinio kraujagyslės sluoksnio, endotelio, mechaninio arba cheminio pažeidimo atveju generuojamas vešėjimo impulsas stimuliuoti lygiųjų raumenų ląstelių apatini, sluoksnį. Šis procesas yra ypač įspūdingas po endotelinio pažeidimo kaip plastinės operacijos rezultato. Per gana trumpą laiką sukeltas vešėjimas gali blokuoti kraujagyslę tokiu laipsniu, kad gali sukelti infarktą. Be mechaninio endotelio pažeidimo, kenksmingas faktorius, toks kaip oksiduotas MTL, taip pat vaidina svarbų vaidmenį.
[0008] Todėl be dviejų anksčiau paminėtų galimybių, efektyvus poveikis aterosklerozei turi būti pasiektas, apsaugant endotelį ir sumažinant per dideli, lygiųjų raumenų ląstelių vešėjimą.
[0009] Junginiai, tenkinantys visus aukščiau paminėtus reikalavimus, turėtų turėti dvi farmakologiškai skirtingai veikiančias dalis, mažiausiai: nikotino rūgšti, arba tinkamą jos darini, kaiplipidus mažinanti, pradmenį; - antioksidantą, kaip antiaterosklerozinį pradmenį.
[0010] Nikotino rūgštis yra geriausia, nes ji veikia ne tik lipidus, bet pasirodė turinti antiaterosklerozines savybes.
[0011] Vis dėlto naudojant medicininiams tikslams, reikia sutrukdyti žinomus šalutinius nikotino rūgšties poveikius, pvz., staigų paraudimą dėl per greito nikotino rūgšties koncentracijos padidėjimo kraujyje. Iš tikrųjų, buvo rasta, kad greiti padidėjimai ir aukštas nikotino rūgšties lygis nėra būtini, kad pasiektume lipidus mažinantį poveikį. Tuo būdu mažos nikotino rūgšties koncentracijos ir pakankamas lipidų sumažėjimas turėtų būti pagrindinės aukščiau minėto tipo vertingų junginių prielaidos.
[0012] DE Nr. 2716125 kaip junginį, kuriam teikia pirmenybę, atskleidžia BHT (butilinto hidroksitolueno) eterio darinį (čia vadinamą Mrz 3/156) pagal formulę
[0013] Kai buvo tikrinamos reikalingos savybės, buvo stebimi labai dideli nikotino rūgšties kiekiai (1 lent.), tuo parodydami, kad šis junginys netenkina minėtų reikalavimų.
[0014] Plati ir kruopšti sintezė ir farmakologiniai bandymai parodė, kad yra kelios struktūrinės prielaidos, būtinos, kad būtų patenkinti visi šie kriterijai.
[0015] Buvo padaryta išvada, kad gali dominti tik žemiau minimos bendros formulės junginiai.
[0016] Galima buvo parodyti, kad junginiai pagal ši išradimą yra - efektyvūs, sumažinant lipidus, nesukeliant labai aukštų nikotino rūgšties lygių;
[0017] efektyvūs, sutrukdant lipido ir lipoproteino
[0018] oksidacij ą;
[0019] efektyvūs, sumažinant endotelio pažeidimą dėl oksiduoto MTL;
[0020] ir
[0021] efektyvūs, sumažinant lygiųjų raumenų ląstelių
[0022] Šio išradimo tikslas yra pateikti naujus, efektyvesnius hipolipideminius ir antiaterosklerozinius junginius, jų farmacines kompozicijas, tinkamas hiperlipidemijos ir kartu aterosklerozės gydymui. Tolesnis šio išradimo tikslas yra pateikti tokius naujus junginius, mišinius ir metodą, kurie tenkina aukščiau paminėtus teorinius reikalavimus. Papildomi tikslai taps aiškūs toliau, ir dar kiti išradimo tikslai bus aiškūs įgudusiam šioje srityje.
[0023] Šis išradimas apima tokius toliau pateiktus aspektus, inter alia, po vieną arba mišinyje:
[0024] - jungini,, parinktą iš tų BHT omega-piridiloeterio junginių pagal formulę
[0025] m = 1, 3
[0026] Suma (Z) = [ m+n+1 (deguoniui)] , kurioje jungtis tarp (CH2)n dalies, artimiausiai gretimos piridino žiedui, dviejų anglies atomų yra vienguba, dviguba arba triguba jungtis, jo farmaciškai priimtinas rūgščių prisijungimo druskas, farmacines kompozicijas, naudingas kovojant su hiperlipidemija ir ateroskleroze, sudaryta iš tokio junginio kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu arba skiedikliu.
[0027] Šio išradimo junginys skirtas BHT (butilinto hidroksitolueno) darinio eteriams ir omega-piridilalkil-, - alkenil- arba -alkinil-alkoholiui, kaip aktyviam hipolipideminiam ir antiateroskleroziniam junginiui. Tiksliau, jis skirtas eterio junginiui, aprašytam formule
[0028]
[0029] m = 1,3
[0030] Suma (Z) = [ m+n + 1 (deguoniui)] , kur ( CH2) n gali turėti savyje dvigubą jungti arba trigubą jungtį, konjuguotą su piridino žiedo 3 padėtis, t. y. jungtis tarp ( CH2) n dalies, artimiausios piridino žiedui, dviejų anglies atomų gali būti vienguba, dviguba arba triguba jungtis, ir jo farmaciškai priimtinoms rūgščių prisijungimo druskoms, taip pat farmacinei kompozicijai, turinčiai savyje išradimo jungini kaip aktyvią komponentę, kurie abu naudingi kaip antilipideminiai ir antiateroskleroziniai agentai.
[0031] Nikotino rūgšties, gautos iš tirtų junginių, dinamika tiriama žiurkėje. Viena testo junginio dozė
[0032] ( 0. 2 mmol/ kg) įvesta į tuščią skrandi, normaliai lipideminėms žiurkėms per zondą. Po 240 ir 360 minučių paimti kraujo pavyzdžiai ir nikotino rūgšties koncentracija serume nustatyta panaudojant GC/ MS metodą
[0033] 1 lentelė: Nikotino rūgšties koncentracija (mg/l) apjungtuose serumo pavyzdžiuose po vieno vaistų panaudojimo
[0034]
[0035] Junginių pagal ši, išradimą lipidų mažinimo savybės buvo tiriamos žiurkės modelyje. Šiame modelyje viena testuojamo junginio dozė (0.2 mmol/kg) buvo įvesta i, tuščią skrandi, per burną. Po 240 ir 360 minučių po įvedimo paimti kraujo pavyzdžiai, ir trigliceridų koncentracijos vertinamos standartiniu metodu (pvz., GPO-PAP metodas, E. Merck sistema, Darmstadt, Vokietija) (n = 5 žiurkės per matavimo laiką).
[0036] 2-oje lentelėje vidutiniai pokyčiai pateikti procentais, palyginus su tirpiklio (kremoforas, 30% distiliuotame vandenyje) kontrole. 2 lentelė: Triglicerido koncentracijų vidutiniai pokyčiai (A vid. sumažėjimas) procentais po 240 ir 360 minučių po vienkartinio pavartojimo, palyginus su kontroliniu eksperimentu.
[0037]
[0038] Junginiui pagal ši, išradimą antioksidantinės savybės buvo tiriamos in vitro testuose. Šiuose testuose medžiaga inkubuojama su substratu, kuri, reikėjo oksiduoti (sintetinis trigliceridas su neprisotintomis riebiosiomis rūgštimis, t.y. trilinoleninas arba žmogaus MTL) . Po inkubacijos periodo oksidacijos laipsnis nustatytas panaudojant taip vadinamą tiobarbitūro rūgšties (TBR) prabą. TBR reaguoja su malondialdehidu (MDA), kuris yra vienas iš esminių oksidacijos produktų. Reakcijos produktas nustatytas fotometriškai.
[0039] 400 ml trilinolenino inkubuota 3 valandas 37°C tempera-tūroje su 2 ml HAM F 10 terpe su tirpikliu (pvz., etanoliu, 0.5% galutinė koncentracija) arba testuojama medžiaga (koncentracija) 5x10 5 M) (oksidacija pasiekia-ma be specialių katalizatorių).
[0040] Visa su TBR reaguojanti medžiaga nustatyta 1 ml inkubato, pridedant 1.5 ml 0.67% TBR tirpalo d, 0.05 N NaOH ir 1.5 ml i, 20% trichloracto rūgšties tirpalą. Mišinys reagavo 60 minučių verdančio vandens vonioje. Atšaldžius išmatuota absorbcija nustaty4" ties 532 nm.
[0041] MTL (d=1.019 - 1.063) gauta iš žmogaus plazmos ultracentrifūgavimu, pridėjus EDTA.
[0042] 100 |ig MTL buvo inkubuota su 0.5 ml HAM F 10 terpe 24 valandas 37°C temperatūroje su tirpikliu (būtent, etanoliu, 0.5% galutinė koncentracija) arba testuojama medžiaga (koncentracija: 5xl0~5 M), esant 10 (iM Cu2+.
[0043] Visa su TBR reaguojanti medžiaga nustatyta pagal trilinolenino bandymą.
[0044] Lentelės 3a (trilinolenino bandymas) ir 3b (MTL bandymas) pateikia vidutinius pokyčius procentais, lyginant su tirpiklio kontrole.
[0045] 3 lentelė: TBR -reaktyvios medžiagos koncentracijos vidutinis pokytis (A vid. sumažėjimas) procentais po 3 valandų (a: trilinolenino bandymas) ir 24 valandų (b: MTL bandymas) inkubacijos, lyginant su kontroliniu eksperimentu.
[0046] d ) Endotelinės apsaugos prieš citotoksinius oksiduotų MTL poveikius įrodymas
[0047] Žmogaus bambinės venos endotelinės ląstelės buvo izoliuotos po kraujagyslės apdorojimo kolagenaze ir kultivuoj amos.
[0048] Bandymui ląstelės paskleistos 50,000 į lėkštelę tankumu ir kultivuojamos 4 dienas su Ham's F 12/DMEM terpe (santykis: 4:1), pridėjus 15% embrioninio veršiuko serumo, 5% arklio serumo ir 10 mg/ml ECGF heparino.
[0049] Po 4 dienų ląstelės perplautos terpe be serumo ir panaudotos citotoksiniame bandyme.
[0050] Su iam bandymui ląstelės inkubuotos 24 valandas 37 QC temperatūroje 1 ml Ham's F 10 terpės (+ECGF heparinas) su MTL (200 }ig/ml) . Per ši, laiką arba tirpiklis, būtent, etanolis, 0,5% galutinė koncentracija (1 kontrolinis preparatas), arba testuojama medžiaga (2 x 10 5 M) kartu inkubuojama. Lygiagrečiai vienas mėginys inkubuotas be MTL, be jokios kitos medžiagos ir su tirpikliu (0.5% etanolio), kad būtų įvertintas maksimalus vešėjimo greitis (2 kontrolinis preparatas).
[0051] Po 24 valandų susidariusi su TBR sureagavusi medžiaga nustatyta terpėje arba buvo suskaičiuotos ląstelės.
[0052] 4a lentelė rodo vidutinius pokyčius procentais, palyginus su būdingu 1 kontroliniu mėginiu.
[0053] 4b lentelė rodo ląstelių skaičių procentais, palyginus su būdingu 2 kontroliniu mėginiu.
[0054] 4a lentelė: TBR-reaktyvios medžiagos koncentracijos vidutinis pokytis (A vid. sumažėjimas) procentais po endotelinių ląstelių inkubacijos 24 valandas su MTL, palyginus su būdingu 1 kontroliniu mėginiu.
[0055] 4b lentelė: Vidutinis ląstelių skaičius procentais po 24 valandų inkubacijos su MTL, palyginus su 2 būdingu kontroliniu mėginiu.
[0056]
[0057] e ) Poveikio lygiųjų raumenų ląstelių augimo stabdymui įrodymas i~ n vitro .
[0058] Lygiųjų raumenų ląstelės, gautos po izoliacijos iš balionu kateterizuotų žiurkių aortos, buvo kultivuojamos DMEM pridėjus 10% embrioninio veršiuko serumo ir pajungtos pasažams.
[0059] Bandymui buvo inokuliuota 10000 vieno pasažo ląstelių/ indui ir inkubuota 3 dienas su tirpikliu (būtent, DMSO, 0,5% galutinė koncentracija) arba testuojamu junginiu (5 x 10~5 M) 4 valandos po inokuliaci jos. Po 3 dienų ląstelės buvo suskaičiuotos. 6 mėginiai buvo patikrinti testuojamam junginiui.
[0060] 5 lentelė rodo vidutinius pokyčius procentais, palyginus su tirpiklio kontrole. 5 lentelė: Lygiojo kraujagyslės raumens ląstelių skaičiaus vidutinis pokytis (A vid. sumažėjimas) procentais po inkubacijos su testuojama medžiaga 3 dienas, palyginus su tirpikliu paveiktu kontroliniu mėginiu.
[0061] Alternatyviai pradinis co-piridil-alkil-alkoholis gali būti paruoštas, reaguojant 3-bromopiridinui ir atitinkamam omega-alkinil alkoholiui. Gautas co-piridil-alkinil-alkoholis yra verčiamas iš karto (arba po hidrinimo) iki co-piridil-alkenil- arba co-piridil-alkil-alkoholio) i, išradimo I formulės jungini,.
[0062]
[0063] Toliau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja šio išradimo junginių paruošimą, bet jais išradimas neapribojamas.
[0064] 1 PAVYZDYS
[0065] 2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio sintezė
[0066] 102.1 g (1 mol) acto anhidrido lėtai dedama i, maišomą 118 g (0.5 mol) 3,5-di-tret-butil-4-hidroksibenzil-alkoholio tirpalą 90-tyje ml piridino 0°C tempera-tūroje. Po 15 minučių šaldanti vonia pašalinama, ir
[0067] tirpalas papildomai dvi valandas reaguoja aplinkos temperatūroje. Tada reakcijos mišinys išpilamas, smarkiai maišant, i, ledini, vandenį. Po 15 minučių nusodintas produktas surenkamas filtruojant, perplaunamas vandeniu, išdžiovinamas ir perkristalinamas iš heksanų, gaunant 110 g (80%) 3,5-di-tret-butil-4-hidroksibenzilacetato kaip gelsvos kristalinės kietos medžiagos, lyd.t. 108°C
[0068] 45 ml (0.47 mol) 3-bromopiridino ir 52 g (0.53 mol) 5-heksin-l-olio tirpalas 150 ml trietilamino ir 500 ml dichlormetano yra degazuojamas 15 minučių su argonu, ir pridedama 3 g (4.3 mol) bis(trifenilfosfino)paladžio (II) chlorido ir 450 mg vario jodido. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Atšaldytas reakcijos mišinys atskiedžiamas 1 litru dichlormetano ir perplaunamas vandeniu ir sūrymu, išdžiovinamas (K2C03) , koncentruojamas ir distiliuojamas (vir. t. 120-130°C/0.05 mbar), kad duotų 63 g 6-(3-piridil)heks-5-inolio kaip geltono aliejaus, kuris yra ištirpinamas 300 ml izopropanolio ir hidrinamas 16 valandų virš 6 g 10% Pd/C Parr hidrinimo aparate. Nevalytas produktas sukoncentruojamas distiliuojant (vir. t. 120-130°C/0.05 mbar) ir duoda 61.8 g (65%) 6-(3-piridil) heksanolio kaip vos vos geltono klampaus skysčio.
[0069] 3 stadija
[0070] 2, 6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolis
[0071] 1.53 g (5.5 mmol) 3,5-di-tret-butil-4-hidroksibenzil-acetato, 895 mg (5 mmol) 6-(3-piridil)heksanolio ir 30 mg tetrakis(trifenilfosfino)paladžio (O) tirpalas
[0072] 60 ml degazifikuoto, sauso acetonitrilo yra maišomas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 5 dienas. Tirpiklis išgarinamas, likutis paskirstomas tarp eterio ir prisotinto bikarbonato vandeninio tirpalo ir išdžiovintas ekstraktas atskiriamas silikagelio kolonėlės chromatografija, prieš tai sukoncentravus 2,6-di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio
[0073] produkcija sudaro 59% gelsvo klampaus aliejaus, lėtai besikristalinančio, lyd.t. 63°C.
[0074] 2 PAVYZDYS
[0075] 2,6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-2-oksaheksil] fenolio sintezė
[0076] Į 35 g (0.251 mol) 3-bromopropanolio ir 1 g p-toluen-sulfo rūgšties tirpalą 500 ml dietileterio pridedami 32.5 ml (0.357 mol) 3,4-dihidro-2H-pirano lašinant ir šaldant lediniu vandeniu, ir tirpalas maišomas 2 valandas kambario temperatūroje. Mišinys neutralizuojamas su prisotintu vandeniniu bikarbonato tirpalu, išplaunamas su sūrymu ir koncentruojamas po išdžio-
[0077] vinimo, duodamas 56 g 2-(3-bromopropiloksi)tetrahidro-pirano praktiškai su kiekybine išeiga kaip klampų skysti,, kuris gali būti naudojamas be valymo (C8H15Br02;
[0078] M. sv. 223.1)
[0079] 3-(Tetrahidropiraniloksi)propil-trifenilfosfoniobromidas
[0080] 66.5 g (0.298 mol) 2-(3-bromopiloksi)tetrahidropirano yra virinama su grįžtamu šaldytuvu kartu su 82 g (0.312 mol) trifenilfosfino ir 1 g tetrabutilamonio jodido 500 ml acetonitrilo 24 valandas. Išgarinus tirpikli,, likutis sutrinamas kelis kartus su verdančiu dietileteriu. Gaunama 144 g (100%) 3-tetrahidropiranil-oksi)propiltrifenilfosfonio bromido kaip nelakaus aliej aus.
[0081] 3 stadija
[0082] Į 33.6 ml (0.24 mol) diizopropilamino tirpalą 300-tuose ml sauso tetrahidrofurano pridedama 149 ml (0.244 mol; 15% tirpalo heksanuose) butilličio lašinant azoto atmosferoje 78°C temperatūroje. Pamaišius papildomas 15 minučių, i, mišinį lėtai pridedama 115 g (0.237 mol) 3-(tetrahidropiraniloksi)propiltrifenilfosfonio bromido, ištirpinto 400 ml sauso tetrahidrofurano, paskui po 30 minučių pridedama 19 ml (0.199 mol) šviežiai distiliuoto piridino-3-aldehido. Tada reakcijos mišinys maišomas 3 valandas -78°C temperatūroje, vėliau
[0083] reakcija vyksta aplinkos temperatūroje papildomas 16 valandų. Po įprasto išbaigimo, chromatografiškai išskirsčius nevalytą produktą, gauna 87 g 2-[4-(3-piridil)but-3-enoksi] tetrahidropirano kaip klampų skysti,.
[0084] 10 g (43 mol) 2-[ 4-(3-piridil) but-3-enoksi] tetrahidro-pirano tirpalas 200 ml metanolio/vandens 1:1 (tūr./tūr.) yra rūgštinamas 2N druskos rūgštimi ir hidrinamas 16 valandų virš 2 g 10% Pd/C. Po filtracijos tirpiklis pašalinamas, likutis neutralizuojamas prisotintu bikarbonato vandeniniu tirpalu, ir produktas ekstrahuojamas keliomis eterio porcijomis. Nevalyto produkto išvalymas silikagelio chromatografija duoda 15.7 g (87%) 4-(3-piridil)butanolio kaip bespalvio klampaus aliejaus.
[0085] 5 stadija
[0086] 2, 6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-2-oksaheksil] fenolis pagal 1 pavyzdžio 3 stadiją.
[0087] 2,6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-2-oksaheksil] fenolis gaunamas kaip gintarinis aliejus 62% išeiga galutinė eterifikacijos stadijai (C2j)H35N02; M.sv. 369.6)
[0088] 3 PAVYZDYS
[0089] 2,6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-2-oksaheptil] fenolio sintezė pagal 1 pavyzdžio 2 stadiją (pradedant 4-pentil-l-oliu; E.R.H. Jonės et al., Org. Synthesis Coll.Vol. 4, 755 (1963) ir 3 stadija, buvo gautas 2,6-di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-2-oksaheptil)fenolis
[0090] kaip sunkus geltonas sirupas 59% išeiga galutiniame eterifikacijos žingsnyje.
[0091] 4 PAVYZDYS
[0092] (Z)-2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7-enil] fenolio sintezė
[0093] 45 ml (0.47 mol) 3-bromopiridino ir 52 g (0.53 mol) 5-heksin-l-olio tirpalas 150 ml trietilamino ir 500 ml dichlormetano yra degazuojamas 15 minučių su argonu, ir pridedami 3 g (4.3 mmol) bis(trifenilfosfino)paladžio (II)chlorido ir 450 g vario jodido. Mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Atšaldytas reakcijos mišinys atskiedžiamas 1 1 dichlormetano ir išplaunamas su vandeniu ir sūrymu, išdžiovinamas (K2C03) , koncentruojamas ir distiliuojamas (vir.t. 120-130°C/0.05 mbar), kad duotų 63 g 6-(3-piridil)heks-5-inolio kaip geltono aliejaus, kuris ištirpinamas 500 ml etilo acetato ir, pridėjus 15 ml chinolino, hidrinamas 5 valandas virš 6 g Lindlar katalizatoriaus (Pb-užnuo-dyto Pd katalizatoriaus) Parr hidrinimo aparate. Nevalytas produktas distiliuojamas (vir.t. 120-130°C/0.05 mbar), duodamas 61 g (73%) (Z)-6-(3-piridil)heks-5-enolio kaip bespalvio klampaus skysčio.
[0094] 2 stadija
[0095] (Z)-2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7-enil] fenolis pagal 1 pavyzdžio 3 stadiją, panaudojant (Z)-6-(3-piridil)heks-5-enoli kaip alkoholio komponentę eterifikacijos reakcijoje. (Z) -2, 6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7-enil] fenolio išeiga sudaro iki 49%; gelsvas klampus aliejus, lėtai kristalinasi, lyd.t. 44°C. (C26H39N02; M.sv. 397.6)
[0096] 5 PAVYZDYS
[0097] 2, 6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-2-oksanonil] fenolio sintezė
[0098] Pradinė medžiaga 7-(3-piridil)heptanolis buvo paruošta Witting metodu iš 6-bromoheksanolio ir nikotino aldehido, analogiškai 2 pavyzdžio 1-4 stadijoms. Panaši į 1 pavyzdžio 3 žingsnio eterifikacij a davė 2,6-di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-2-oksanonil] fenolį (43%) - gintaro spalvos klampų skystį.
[0099] 6 PAVYZDYS
[0100] 2,6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil] fenolis
[0101] 1 stadija
[0102] 57.76 g (0.2 mol; 70% tirp. toluene) natrio bis (2-metoksietoksi)aliuminio hidrido tirpalas 100-te ml sauso tolueno yra paruošiamas 1 1 trikaklėje kolboje su mechaniniu maišikliu, kondensatorių įrengus su azoto įleidimu ir 500 slėgi, išlyginančiu lašančiu piltuvėliu. Mišinys maišomas šaldant ledo vonioje ir laikomas azoto atmosferoje, kol lėtai per 30 min. pridedami 29.24 g (0.1 mol) metil 3-(3,5-di-tret-butil-4-hidroksifenil) propionato (Ionox 520; Shell Chernie GmbH) tirpalo 300 ml sauso tolueno. Maišymas tęsiamas po pridėjimo 30 minučių aplinkos temperatūroje, po to 80 minučių virinama su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldytas reakcijos mišinys, kuris turi nusodintas klampias stiklines nuosėdas, atsargiai užpilamos 1 1 3H druskos rūgšties. Po įprasto apdorojimo aliejingas nevalytas produktas distiliuojamas 145-150°C temperatūroje (1 Torr) ir duoda 25.7 g (97%) 3-(3,5-di-tret-butil-4-hidroksifenil) propa-nolio kaip bespalvės kietos medžiagos, lyd.t. 69-70°C, perkristalinus iš n-heksano.
[0103] 3- ( 3, 5- Di- tret- butil- 4- hidroksifenil)- 1-( tetrahidropiran- 2- iloksi) propanas.
[0104] Ledu šaldomas ir maišomas 31. 06 g ( 0. 117 mol) 3-( 3, 5-di- tret- butil- 4- hidroksifenil) propanolio ir 500 mg piridino p- toluensulfonato ( PPTS) tirpalas 120 ml sauso dichlormetano yra per 15 minučių lašinant paveikiamas 11. 91 g ( 0. 142 mol) 3, 4- dihidro- 3H- piranu ir, toliau atšaldžius 60 minučių šaldymo vonioje, paliekamas reaguoti kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys perplaunamas prisotintu bikarbonato vandeniniu tirpalu ir sūrymu, išdžiovinamas virš Na2S04 ir koncentruojamas in vacuo , paliekant 40. 74 g ( prakt. 100%) 3-( 3, 5- di- tret- butil- 4- hidroksi- fenil)- 1-tetrahidropiran- 2- iloksi) propano kaip geltono aliejaus, kuris panaudojamas be tolesnio valymo.
[0105] 3-( 4- Acetoksi- 3, 5- di- tret- butilfenil)- 1-( tetrahidropiran- 2- iloksi) propanas
[0106] Smarkiai maišomas 40. 74 g ( 0. 117 mol) 3-( 3, 5- di- tret-butil- 4- hidroksifenil)- 1-( tetrahidropiran- 2- iloksi) propano ir 5. 85 g ( 16. 7 mmol) tetrabutilamonio hidrosulfato mišinys 250 ml dichlormetano ir 250 ml 50% vandeninio natrio hidroksido yra paveikiamas 0°C temperatūroje, lašinant 14. 32 g ( 0. 140 mol) acto anhidrido, ištirpinto 100 ml dichlormetano, azoto atmosferoje. Kai pridėjimas baigtas, mišinys reaguoja dar 4 valandas aplinkos temperatūroje. Atlikus įprastą išbaigimą, gaunami 42. 69 g ( 93%) 3-( 4- acetoksi- 3, 5- di-tret- butilfenil ) - 1- ( tetrahidropiran- 2- iloksi) propano kaip rudo klampaus skysčio, kuris panaudojamas kitoje deblokavimo stadijoje be tolesnio gryninimo.
[0107] 4 stadija
[0108] 14.6 g (37.38 minol) 3-(4-acetoksi-3, 5-di-tret-butil-fenil)-1-(tetrahidropiran-2-iloksi) propano tirpalas 80 ml bevandenio metanolio maišomas kartu su 1 g amberlyst 15 (H+-forma) dvi valandas 45°C temperatūroje ir laikomas kambario temperatūroje per naktį. Atskiedus suspensiją 100 ml metanolio, katalizatorius pašalinamas filtruojant, ir filtratas išgarinamas sumažintame slėgyje, paliekant 11.53 g nevalyto produkto, kuris išvalomas chromatografijos būdu ant silikagelio su H/AcOEt 3:1 kaip eliuentu. 6.96 (61%) 3-(4-acetoksi-3,5-di-tret-butil-fenil)propanolio išskiriama iš produktą turinčių frakcijų kaip blyškiai gelsvas aliejus, kuris palaipsniui stovėdamas kristalinasi, lyd.t. 93-95°C.
[0109] 5 stadija
[0110] 2, 6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil] fenolis
[0111] 19.74 g (64.62 mmol) 3-(4-acetoksi-3,5-di-tret-butilfe-nil)propanolio, 12.69 g (77.3 mmol) 3-pikolilchlorido hidrochlorido ir 5 g tetrabutilamonio hidrosulfato
[0112] tirpalas 250 ml tolueno paveikiamas 250 ml 50% vandeninio natrio hidroksido, smarkiai maišant (>400 aps/min.) azoto atmosferoje šaldant ledo vonioje. Tamsaus reakcijos mišinio maišymas tęsiamas dar 5 valandas kambario temperatūroje. Po įprasto apdorojimo nevalytas produktas (26.2 g) valomas ant silikagelio impulsinės chromatografijos būdu su AcOEt/H 2:1 kaip eliuentu, gaunant 16.9 g (66%) 2,6-di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil] -fenil acetato kaip bespalvio aliejaus, kuris ištirpinamas 100 ml sauso tetrahidrofurano ir sudedamas lašinant -78°C tempera-tūroje (acetonas/sausas ledas), esant inertiškoms sąlygoms, i, maišomą 1.77 g (46.76 mmol) ličio aliuminio hidrido suspensiją 100 ml bevandenio tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys maišomas per naktį palaipsniui šylančioje šaldymo vonioje, laikomas 2 valandas 40°C temperatūroje, užgesinamas smarkiai maišant ir šaldant iš išorės lediniu vandeniu, nuosekliai atsargiai sudedant 1.77 g vandens 1.77 g 15% vandeninio natrio hidroksido ir pabaigoje dar 5.31 g vandens. Po 1 valandos gauta suspensija atskiedžiama 200 ml THF, iš<lžiovina*ia su 2& g Na2SO^, ir aliuminio nuosėdos pašalinamos filtruojant per frituotą stiklinį piltuvėlį, tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje, kad duotų 12.9 g nevalyto 2, 6-di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil)fenolio kaip geltonos kietos medžiagos, liekant 11.49 g (76% deblokavimo stadijai) gryno produkto, lyd.t. 105°C po perkristalinimo iš n-heksanoetilacetato.
[0113] 7 PAVYZDYS
[0114] 2,6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-4-oksaheptil] fenolis
[0115] 3-(4-Acetoksi-3,5-di-tret-butilfenil)-1-(toziloksi)propanas
[0116] Į 8.41 g (27.44 mmol) 3-(4-acetoksi-3,5-di-tret-butilfenil) propanolio (žr. 6 pavyzdžio 3-4 stadijas), ištirpintus 125 ml bevandenio piridino, pridedami 5.49 g (28.8 mmol) p-toluensulfonilo chlorido 0°C temperatūroje. Reakcijos mišinys maišomas 1.5 valandos šioje temperatūroje ir laikomas per naktį šaldytuve, apdorojamas ekstrahuojant įprastu būdu. Nevalytas 3-(4-acetoksi-3,5-di-tret-butilfenil)-1-(toziloksi)propanas
[0117] valomas ant silikagelio impulsinės chromatografijos būdu su n-heksanu/AcOEt 4:1 kaip eliuentu, ir gaunami 8.28 g (66%) gryno tozilato kaip bespalvio klampaus skysčio.
[0118] 2 stadija
[0119] 2,6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-4-oksaheptil] fenolis
[0120] 3.66 g (26.68 mmol) 3-(3-piridil)propanolio tirpalas 30-tyje ml bevandenio THF ir 3.5 ml sauso HMPA yra suleidžiama švirkštu i, maišomą 2.56 g (60% aliejinga dispersija 53.33 mmol) NaH suspensiją 35 ml bevandenio THF inertinėje atmosferoje, 0°C temperatūroje, po to 2 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu. Natrio alkoholiato tirpalas vėl atšaldomas iki 0°C ir pridedama 10.68 g (23.19 mmol) 3-(4-acetoksi-3,5-di-tret-butilfenil) -1-(toziloksi)propano, ištirpinto 35 ml bevandenio THF, po to virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas ir maišoma kambario temperatūroje per naktį. Po įprasto apdorojimo nevalytas produktas ( 9. 88 g; rudas aliejus) yra išvalomas ant silikagelio impulsinės chromatografijos būdu, eliuuojant n- heksanu/ etilo acetatu 3:1, ir gaunami 2. 88 g ( 62%) 2, 6- di- tret- butil-4-[ 7-( 3- piridil)- 4- oksaheptil] fenolio kaip gintarinio aliejaus.
[0121] 8 PAVYZDYS
[0122] 2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 9-( 3- piridil)- 4- oksanonil] fenolio sintezė
[0123] 2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 9-( 3- piridil)- 4- oksanonil] fenolis
[0124] 5-( 3- piridil) pentanolio ( sintezė: žr. 1 pavyzdžio 2 stadiją, iš 4- pentil- l- olio ( E. R. H. Jonės et. al., Org. Synthesis Coli. 4, 755 ( 1963)), eterifikacij a kaip aprašyta aukščiau ( žr. 7 pavyzdį), davė 2, 6- di- tret-butil- 4-[ 9-( 3- piridil)- 4- oksanonil] fenolį 57% išeiga, kaip gealvą klampų aliejų.
[0125] 9 PAVYZDYS
[0126] 2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 8-( 3- piridil)- 2- oksaokt- 7-inill] fenolis
[0127] Pagal 1 pavyzdžio 2 ( be hidrinimo) ir 3 stadijas gaunamas 2, 6- di- tret- butil- 4-[ 8-( 3- piridil)- 2- oksaokt-7- inill] fenolis kaip geltonas klampus aliejus 62% išeigoje galutinėje stadijoje ( C26H35N02; M. sv. 393. 6) Rf: 0. 48 ( Si02 60; n- heksanas/ etilo acetatas 2:1).
[0128] Kaip rūgštys, tinkamos druskų sudarymui prijungiant rūgšti, pagal įprastą procedūrą, gali būti paminėtos iš mineralinės serijos tokios rūgštys: druskos, vandenilio bromido, metanosulfo, izotioninė, sieros, fosforo, sulfamino rūgštys, o iš organinės serijos: acto, propiono, maleino, fumaro, vyno, citrinos, oksalo, benzoinė rūgštys, paminėjus keletą. Rūgštys, kurioms reikia teikti pirmenybę, yra druskos, citrinos ir maleino rūgštys. Kitos farmaciškai priimtinos rūgščių prisijungimo druskos gali būti paruoštos, jeigu reikia, ir vienos rūgšties druska gali būti pakeista i, kitą, neutralizuojant vieną druską, pvz., hidrochloridą, ir vėl rūgštinant su skirtinga parinkta mineraline arba organine rūgštimi, kad gautume kitą farmaciškai priimtiną rūgščių druską, kaip jau paaiškinta anksčiau ir kaip priimta šioje srityje.
[0129] Junginiai pagal ši, išradimą gali būti perdirbti farmacines kompozicijas, turinčias savyje be aktyvaus šio išradimo junginio dar farmaciškai priimtiną nešikli, arba tirpikli,. Tokios kompozicijos gali būti paskirtos gyvam gyvuliui, ypač žmogui per burną arba parenteraliai. Pavyzdžiui, kieti preparatai arba farmacinės kompozicijos paskyrimui per burną gali būti kapsulių, tablečių, miltelių arba granulių pavidalo. Tokiuose kietuose vaistiniuose preparatuose aktyvi medžiaga arba provaistas yra sumaišomi mažiausiai su vienu farmaciškai priimtinu skiedikliu arba nešikliu, tokiu kaip nendrių cukrus, laktozė, krakmolas, talkas arba sintetinės ar natūralios dervos suriškiliu, tokiu kaip želatina, tepalu, tokiu kaip natrio stearatas ir/arba dezintegratorius, toks kaip natrio bikarbonatas. Kad būtų nepertraukiamas atpalaidavimo poveikis, medžiaga, tokia kaip hidrokoloidas ar kitas polimeras, gali būti inkorporuota į farmacinę kompoziciją. Papildomos medžiagos, tokios kaip tepalas ar buferiai, gali būti pridėti, kaip yra priimta šioje srityje. Tabletės, piliulės arba granulės gali būti apvilktos, jei reikia. Skysčiai vartojimui per burną gali būti liposomos, emulsijos, tirpalai arba suspensijos, turinčios visuotinai naudojamus skiediklius, tokius kaip vanduo. Be to, tokie skysti farmaciniai mišiniai gali turėti savyje drėkinančių, emulguoj ančių, išsklaidančių ar apskritai paviršiaus aktyvių agentų, taip pat ir saldinančių, kvepiančių ar aromatą suteikiančių medžiagų.
[0130] Tinkami preparatai parenteraliam taikymui gali būti, tarp kitų, sterilūs vandeniniai arba nevandeniniai tirpalai, suspensijos, liposomos arba emulsijos. Papildomos medžiagos, daugelis iš kurių jau žinomos tokiai farmacinio mišinio formai, gali būti panaudotos kaip farmaciškai priimtinas skiediklis arba nešiklis.
[0131] Priklausomai nuo numatomo taikymo formos ir gydymo trukmės, tikslus aktyvaus junginio dozavimas šio išradimo preparatuose gali keistis, ypač kaip atrodys tinkama slaugančiam gydytojui arba veterinarijos gydytojui. Šio išradimo aktyvūs agentai gali akivaizdžiai būti maišomi paskyrimui su kitais farmaciškai aktyviais agentais.
[0132] Šio išradimo mišiniuose aktyvaus agento arba agentų proporcijos kompozicijoje gali plačiai keistis, tik būtina, kad aktyvi išradimo komponentė arba jo provaistas išskirtų ar pateiktų efektyvų kieki,, t. y. tokį, kad tinkama efektyvi dozė būtų gaunama pastoviai su naudojama dozavimo forma. Akivaizdu, kad kelios
[0133] dozavimo formos, kaip ir keli individualūs aktyvūs junginiai, gali būti paskirti tuo pačiu laiku ar net toje pačioje farmacinėje kompozicijoje ar vaistiniame preparate.
[0134] Kaip anksčiau pažymėta, šio išradimo junginiai yra tinkami, ypač farmacinių kompozicijų arba jų vaistinių preparatų forma paskyrimui per burną arba parenteraliai, tikslų individualų dozavimą, kaip ir dienos dozavimą konkrečiu kurso atveju, nustatant pagal gerai žinomus medicininius ir/arba veterinarinius principus, suderinus su gydančio gydytojo ar veterinarijos gydytojo nurodymais.
[0135] Be paskyrimo per burną ir parenteraliai gali būti taikomas rektalinis ir/arba intraveninis paskyrimas, dozavimui paprastai esant sumažintam, kai naudojamas parenteralus paskyrimas, nors paskyrimui per burną teikiama pirmenybė. Kiekis apytikriai 1-3 gramai per dieną pasikartojančio dozavimo forma yra tinkamas. Platesnės ribos, apie 0.5-10 g/dienai, gali būti taikomos taip pat, atsižvelgiant i, individualaus atvejo aplinkybes. Nors buvo rasta, kad 500 mg aktyvaus junginio yra ypač tinkami naudojimui tabletėmis, individualus dozavimas gali svyruoti nuo 200-500 mg, ir 500 mg, pasiūlyti naudojimui tabletėmis, gali, žinoma, būti paskirti vartoti per burną, pvz., nuo 1 iki 3 kartų per dieną. Be sakymo aišku, kad daugiau kaip viena tabletė gali būti paskirta viena doze, kai reikėtų gauti anksčiau pasiūlytus kasdieninio paskyrimo per burną kiekius nuo 1 iki 3 gramų per dieną.
[0136] Kaip jau pasakyta, šio išradimo junginys ar jo provaistas gali būti paskirti gyvam gyvuliui, įskaitant ir žmogų, vienu iš daugybės būdų, pvz., per burną kapsulėmis ir tabletėmis, parenteraliai sterilių skysčių arba suspensijų pavidalu, arba poodine implantacija ir kai kuriais atvejais intraveniškai sterilių tirpalų pavidalu. Kiti aiškūs paskyrimo būdai yra per odą, poodinis, transbukalinis, i, raumenis, intraperitonalinis, o konkretus paskyrimo būdas bus, kaip paprastai, paskirtas gydančio gydytojo ar veterinarijos gydytojo.
[0137] Tuo būdu matyti, kad šis išradimas pateikia naujus antilipideminius ir antiaterosklerozinius BHT omega-piridileterio junginius ir jų farmacines kompozicijas, skirtus kovai su hiperlipidemija ir kartu ateroskleroze, tuo kolektyviai pasiūlydamas ilgai lauktą sprendimą anksčiau egzistavusiai problemai, nepakanka-mai išsprendžiamai iki šiol turėtais šios srities metodais.
[0138] Reikėtų suprasti, kad šis išradimas neapribojamas konkrečiais junginiais, kompozicijomis, metodais ar atskleistomis procedūromis, kadangi daugybė jų modifikacijų ir pakeitimų bus nedelsiant matoma įgudusiam srityje, su kuria šis išradimas susijęs, todėl šis išradimas turi būti suprantamas kaip apribotas tik pilna sritimi, kuri gali būti legaliai suderinta su pridedama išradimo apibrėžtimi.
1. Junginys, parinktas iš butilinto hidroksitolueno(BHT) omega-piridilo eterio junginių pagal formulę
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji parenka iš grupės, susidedančios iš:2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio (Mrz 3/161),
2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio (Mrz 3/161),2, 6-Di-tret-butil-4-[ 6-(3-piridil)-2-oksaheksil] fenolio (Mrz 3/187),2,6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-2-oksaheptil]fenolio (Mrz 3/192),(Z)-2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7-enil] fenolio (Mrz 3/181) ,
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 9-(3-piridil)-2-oksanonil] fenolio (Mrz 3/188),
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil) -4-oksapentil] fenolio (Mrz 3/124),
2, 6-Di-tret-butil-4-[ 7-(3-piridil)-4-oksaheptil] fenolio (Mrz 3/190),
2. 6-Di-tret-butil-4-[ 9- (3-piridil) -4-oksanonil] fenolio (Mrz 3/191), ir 2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaokt-7-inill] fenolio (Mrz 3/179) .
3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolis.
4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra2,6-Di-tret-butil-4-[ 5-(3-piridil)-4-oksapentil] fenolis.
5. Antilipideminė ir antisklerozinė farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvios komponentės ir farmaciškai tinkamo nešiklio arba surišiklio, besiskirianti tuo, kad aktyvi komponentė yra efektyvus antilipideminis ir antisklerozinis kiekis junginio, parinkto iš BHT omega-piridilo eterio junginių pagal formulę
6. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad aktyvi komponentė yra parenkama iš grupės, susidedančios iš:2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio (Mrz 3/161),
2,6-Di-tret-butil-4-[ 8-(3-piridil)-2-oksaoktil] fenolio (Mrz 3/161),2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 6-( 3- piridil)- 2- oksaheksil] fenolio ( Mrz 3/ 187),
2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 7-( 3- piridil)- 2- oksaheptil] fenolio ( Mrz 3/ 192), ( Z)- 2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 8-( 3- piridil)- 2- oksaokt- 7-fenil] fenolio ( Mrz 3/ 181) ,
2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 9-( 3- piridil)- 2- oksanonil] fenolio ( Mrz 3/ 188),
2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 5-( 3- piridil)- 4- oksapentil] fenolio ( Mrz 3/ 124),
2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 7-( 3- piridil)- 4- oksaheptil] fenolio ( Mrz 3/ 190),
2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 9- ( 3- piridil) - 4- oksanonil] fenolio ( Mrz 3/ 191), ir
2, 6- Di~ tret- butil- 4-[ 8-( 3- piridil)- 2- oksaokt- 7-inill] fenolio ( Mrz 3/ 179) .
7. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad aktyvi komponentė yra 2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 8-( 3- piridil)- 2- oksaokti 1] fenolis.
8. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad aktyvi komponentė yra
2, 6- Di- tret- butil- 4-[ 5-( 3- piridil)- 4-oksapentil] fenolis.9. Farmacinės kompozicijos, tinkamos kovai su lipidemija ir ateroskleroze gyvuose gyvuliuose, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo efektyvų antilipidemini, ir antisklerozini, kieki, junginio, parinkto iš BHT omega- piridilo eterio junginių pagal formulę