IZOSTERINIAI PEPTIDO DARINIAI PRIEŠ HERPESĄ

LT3270B

IZOSTERINIAI PEPTIDO DARINIAI PRIEŠ HERPESĄ

ISOSTERIC ANTIHERPES PEPTIDE DERIVATIVES

Referatas

[LT] Čia atskleisti peptido dariniai, kurių formulė A-B-D-CH2CH{CH2C(O)R1}C(O)-NHCH{CR2(R3)COOH}C(O)-E, kurioje A yra galinė grupė, pavyzdžiui, pasirinktinai pakeistas fenilalkanoilas, o B yra N- metilaminorūgšties radikalas; arba A ir B kartu sudaro prisotintą ar neprisotintą alkilaminokarbonilą; D yra amino rūgšties radikalas; R1 yra alkilas, cikloalkilas, monopakeistas ar dipakeistas amino radikalas; R2 yra vandenilis ar alkilas, o R3 yra alkilas , arba R2 yra vandenilis, o R3 yra fenilalkilas, arba R2 ir R3 yra susijungę, sudarant cikloalkilą; ir E yra galinis elementas, pavyzdžiui, alkilaminoar vienvalentis aminorūgšties radikalas, pavyzdžiui, NHCH(alkil) C(O)OH. Dariniai gali būti naudojami herpeso infekcijų gydymui.

[EN]

Aprašymas

[0001] Išradimas priklauso peptido dariniams, pasižymintiems priešvirusinėmis savybėmis ir skirtiems virusinių infekcijų gydymui, slopinant herpeso viruso pasikartojamumą. Tiksliau, išradimas priklauso peptido dariniams (žemiau vadinamiems "peptidais")_/ pasižymin-tiems aktyvumu prieš herpeso virusus, farmacinėms kompozicijoms, turinčioms peptidus.

[0002] Herpeso virusai sukelia daugeli, žmonių bei gyvūnų ligų. Pavyzdžiui, 1 ir 2 tipo (HSV-1 ir HSV-2) paprastieji herpeso virusai sukelia atitinkamai peršalimo žaizdas ir lytinius pažeidimus; vėjaraupių juostiškosios pūslelinės virusas (VZV) sukelia viščiukų raupus ir dedervinę; o Epštein Barr virusas (EBV) sukelia mononukleozę.

[0003] Pastaruosius du dešimtmečius didžiausią dėmėsi,, ieškant naujų terapinių agentų herpeso viruso infekcijos gydymui, tyrinėtojai skyrė purino ir pirimidino nukleozido analogų klasei. Dėka to sukurta keletą priešvirusinių nukleozido analogų agentų. Šiam laikotarpiui geriausiai pavykęs yra acyclovir, kuris yra geriausias iš agentų, gydant lytines herpeso paprastąsias infekcijas. Tačiau, nepriklausomai nuo žymių pasiekimų, poreikis efektyviems, terapiškai patikimiems agentams, gydant herpeso virusines infekcijas, išlieka.

[0004] Apžvelgiant paplitusius šios srities terapinius agentus, žiūrėkite M.C. Nahata, "Antiviral Drugs: Pharmaco-kinetics, Adverse Effects and Therapeutic Use", J. Pharm. Technol., 3, 100 (1987).

[0005] Išradimo paraiška atskleidžia peptido darinių grupę, aktyviai veikiančią prieš herpeso virusus. Selektyvus šių peptidų veikimas prieš herpeso virusus, kartu su geru patikimumu, daro peptidus tinkamais agentais kovoje su herpeso infekcijomis.

[0006] Sekanti informacija atskleidžia peptidus ar peptido darinius, susijusius su aktyvumu prieš herpesą:

[0007] J. H. Subak-Sharpe ir kt., UK patento paraiška 2185024, publikuota 1987 07 08,

[0008] P. _Gaudreau ir kt., J. Biol. Chem., 262, 12413

[0009] (1987),

[0010] E.A. Cohen ir kt., US patentas Nr. 4 795 740, 1989 01 03,

[0011] R. Freidinger ir kt., US patentas Nr. 4 814 432, 1989 03 21,

[0012] V.M. Garskey ir kt., US patentas Nr. 4 837 304, 1989 06 06,

[0013] R. Colonno ir kt., US patentas Nr. 4 845 195, 1989 07 04,

[0014] P. Gautreau ir kt., J. Med. Chem., 33, 723 (1990),

[0015] J. Adams ir kt., Europos patento paraiška Nr. 408 973, publikuota 1991 01 23

[0016] P.L. Beaulieu ir kt., Europos patento paraiška Nr. 411 332, publ. 1991 02 06,

[0017] J. Adams ir kt., Europos patento paraiška Nr. 411 333, publ. 1991 02 06

[0018] J. Adams ir kt., Europos patento paraiška Nr. 411 334, publiktuota 1991 02 06,

[0019] R.L. Tolman ir kt., Europos patento paraiška Nr.

[0020] 412 595, publikuota 1991 02 13

[0021] W.T. Ashton ir kt., Europos patento paraiška Nr. 438 873, publikuota 1991 07 31,

[0022] P.L. Beaulieu ir kt., Europos patento paraiška Nr. 461 546, publikuota 1991 12 18,

[0023] ir P. Gaudreau ir kt., J. Med. Chem., 35., 346

[0024] (1992) .

[0025] Dėl būdingų struktūrinių ir biologinių skirtumų, peptidus, aprašytus aukščiau nurodytoje literatūroje, galima atskirti nuo esamos paraiškos peptidų.

[0026] Verta dėmesio struktūrinė charakteristika, skirianti esamus peptidus nuo įprastų peptidų yra ta, kad vietoj viduje esančios amido grupės, jie turi ketometileno grupę. Vadinasi, esami peptidai gali būti ketometileno izosterais.

[0027] Čia naudoti sutrumpinimai ir simboliai yra apibūdinti šios paraiškos 9 puslapyje.

[0028] Šio išradimo peptidai atvaizduojami I formule

[0029] A-B-D-CH₂CH{ CH₂C (O) R¹} C (O) -NHCH{ CR² (R³) COOH} C (O) -E 1

[0030] A yra fenilas (žemesnis) alkanoilas; fenilas (žemesnis) alkanoilas, monopakeistas aromatinėje jos dalyje žemesniuoju alkilu, amino, halo, hidroksi ar žemesniuoju alkoksilu, žemesnis alkanoilas, dipakeistas fenilu ar monopakeistas fenilu, kur monopakaitalas pasirinktas iš grupės, susidedančios iš žemesnio alkilo, halogeno, hidroksilo ir žemesnio alkoksilo; arba { fenilas - (žemesnis) alkilas} aminokarbonilas; ir B yra N (CH3)-CHR4C (0), kur R⁴ yra žemesnis alkilas; arba A ir B paimti kartu iš prisotinto ar neprisotinto alkilaminokarbonilo, kurio formulė R^5-NH-C(0), kur R⁵yra (2-10C)-alkilas, žemesnis cikloalkilas, 1-(žemesnis alkilas) - (žemesnis cikloalkilas), 1-(2-propenil)-3-butenilas; 1-metil-l-(2-propenil)-3-butenil-etil-l-(2-propenil)-3-butenilas;

[0031] D yra NH-CHR⁶C(0), kur R⁶ yra žemesnis alkilas ar žemesnis alkilas, monopakeistas karboksilu, hidroksilu, merkapto grupe ar benziloksilu;

[0032] R¹ yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, 1-(žemesnis alkilas) - (žemesnis cikloalkilas) ar NR⁷R⁸, kur R 7 yra vandenilis ar žemesnis alkilas, o R 8 yra žemesnis alkilas, arba R 7 ir R 8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidino, piperidino, morfolino ar 4-metilpiperazino;

[0033] R 2 yra vandenilis ar žemesnis alkilas, o R 3 yra žemesnis alkilas, arba R 2 yra vandenilis, o R 3 yra žemesnis alkenilas ar fenil-(l-4C) alkilas, ar R² ir R³ kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro žemesni, cikloalkilą;

[0034] ir

[0035] E yra NHR⁹, kur R⁹ yra (4-9C) alkilas, žemesnis cikloalkilas; žemesnis cikloalkilas, monopakeistas ar dipakeistas žemesniuoju alkilu ar (žemesniu alkilu)

[0036] (žemesniu cikloalkilu) ; arba E yra NH NR¹⁰Rⁿ, kur R¹⁰yra vandenilis ar žemesnis alkilas, o R¹¹ yra (4-9C) alkilas; arba E yra NHCH (R12) , kur NHCH (R12) yra (4-9C) alkilas, žemesnis cikloalkilas ar (žemesnis cikloalkilas) - (žemesnis alkilas), o 2 yra CH₂OH, C(0)0H, C(0)NH₂ ar C(0)0R¹³, kur R¹³ yra žemesnis alkilas; arba terapiškai tinkama jų druska.

[0037] Labiausiai tinkama šio išradimo peptidų grupė yra pavaizduota 1 formule, kurioje A yra fenil (žemesnis) alkanoilas; (4-aminofenil) - (žemesnis) alkanoilas; (4-halofenil) - (žemesnis) alkanoilas; (4-hidroksifenil) -

[0038] (žemesnis) alkanoilas; {4-(žemesnis alkoksi) fenil}

[0039] (žemesnis) alkanoilas; žemesnis alkanoilas, dipakeistas fenilu, 4-halofenilu ar 4-(žemesniu alkoksi)fenilu; ar fenilas (žemesnis) alkilaminokarbonilas ir B yra (N-Me)Val, (N-Me)Ile ar (N-Me)Tbg; ar A ir B kartu sudaro prisotintą ar neprisotintą alkilaminokarbonilą, kurio formulė R 5 -NH-C(O), kur R 5 yra pažymėta aukščiau; D yra amino rūgšties radikalas (S)-2-amino-3-hidroksi-3-metilbutirinės rūgšties arba (R)-2-amino-3-merkapto-3-metilbutirinės rūgšties arba amino rūgšties radikalas, pasirinktas iš Vai, Ile, Tbg ir (3-EtNva, R¹ yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, 1-(žemesnis alkilas) - (žemesnis cikloalkilas), NMe₂, NEt₂, piro-li• di■ no ar morfolino; R 2 ir R 3 yra pažymėta aukščiau; o E yra NHR 9 , kur R 9 yra (4-9c) alkilas; žemesnis cikloalkilas; žemesnis cikloalkilas, monopakeistas ar dipakeistas žemesniu alkilu; arba (žemesnis alkilas) -

[0040] (žemesnis cikloalkilas) ; arba E yra NHNR¹⁰Rⁿ, kur R¹⁰yra vandenilis, metilas ar etilas, o R¹¹ yra (4-9c) alkilas; arba E yra NHCH (R12)-Z, kur R¹² yra (4-9c) alkilas ar (žemesnis cikloalkilas) - metilas, o Z yra pažymėta aukščiau; arba terapiškai tinkama jų druska.

[0041] Labiau tinkamų peptidų grupė yra atvaizduota 1 formule, kurioje A yra fenil-acetilas, fenilpropionilas, (4-aminofenil)propionilas, (4-fluorofenil)propionilas, (4-hidroksifenil)propionilas, (4-metoksifenil)propionilas, 2-(fenilmetil)-3-fenilpropionilas, 2-{ (4-fluorofenil) metil}-3-(4-fluorofenil)-propionilas, 2-{ (4-metoksife-nil)metil} -3-(4-metoksifenil)propionilas ar benzilaminokarbonilas; B yra (N-Me)-Val ar (N-Me)-Ile; D yra Vai, Ile ar Tbg; R¹ yra 1-metiletilas, 1,1-dimetiletilas, 1-metilpropilas, 1,1-dimetilpropilas, 2,2-dimetilpropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, 1-metilciklopentilas, NMe₂, NEt₂, pirolidino ar morfolino; R 2 yra vandenilis, o R 3 yra metilas, etilas, 1-metiletilas, 1,1-dimetiletilas, propilas, 2-propenilas ar benzilas ir anglies atomas, turintis R²ir R³ yra (R)-konfigūracijos, arba R² ir R³, kiekvienas nepriklausomai, yra metilas ar etilas, ar R² ir R³ kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro ciklobutilą, ciklopentilą ar cikloheksilą; o E yra NHR⁹, kurioje R⁹ yra 2-metilpropilas, 2,2-dimetil-propilas, 1(R), 2,2-trimetilpropilas, 1,1, 2,2-tetrametilpropilas, 1 (R)-etil-2,2-dimetilpropilas, 2-(R, S)-metilbutilas, 2,2-dimetilbutilas, 3,3-dimetilbutilas, 1 (R), 2,2-trimetilbutilas, 1(R), 3,3-trimetilbutilas, 2-etilbutilas, 2,2-dietilbutilas, 2-etil-l(R)-metil-butilas, 2-etil-2-metilbutilas, 1 (R)-etil-3, 3-dimetilbutilas, 2,2-dimetilpentilas, eis- ar trans-2-metilcikloheksilas, 2,2-dimetilcikloheksilas ar cikloheksilmetilas; arba E yra NHNR¹⁰Rⁿ, kur R¹⁰ yra vandenilis, metilas ar etilas, o R¹¹ yra 1,1-dimetiletilas; arba E yra NHCH(R 12)-Z, kurioje anglies atomas, turintis R¹² yra (S)-konfigūracijos, R¹² yra 1.1-dimetiletilas, 1-metilpropilas, 2-metilpropilas, 2.2-dimetilpropilas ar cikloheksimetilas, o Z yra CH₂OH, C(0)0H, C(0)NH₂ ar C(0)0R¹³, kurioje R¹³ yra metilas, etilas ar propilas; arba terapiškai tinkama jų druska.

[0042] Kita labiau tinkamų peptidų grupė yra aprašyta 1 formule, kur A ir B kartu sudaro prisotintą alkil-aminokarbonilą, pasirinktą iš butilaminokarbonilo, 1-metiletilaminokarbonilo, 1-metilpropilaminokarbonilo, 1-etilpropilaminokarbonilo, 1,1-dimetilbutilaminokarbonilo, 1-etilbutilaminokarbonilo, 1-propilbutilaminokarbonilo, 1-etilpentilaminokarbonilo, 1-butilpentil-aminokarbonilo, 2-etilbutilaminokarbonilo, 2-etilpentilaminokarbonilo, 1-metil-l-propilbutilaminokarbonilo, 1-etil-l-propilbutilaminokarbonilo, 1,1-dipropilbutilaminokarbonilo, (1-propilciklopentil)aminokarbonilo, (1-propilcikloheksil)-aminokarbonilo, 1-(2-propenil)-3-bu-tenilaminokarbonilo, 1-metil-l-(2-propenil)-3-butenil-aminokarbonilo ir 1-etil-l-(2-propenil)-3-butenil-aminokarbonilo grupės; ir D, R¹, R², R³ ir E yra pažymėta paskutiniame pavyzdyje; ar terapiškai tinkama jų druska.

[0043] Geriausiai tinkanti peptidų grupė yra pavaizduota 1 formule, kurioje A yra fenilpropionilas, 2-(fenil-metil)-3-fenilpropionilas ar benzilaminokarbonilas; B yra (N-Me)Val; D yra Tbg; R¹ yra 1-metiletilas, 1,1-dimetiletilas, 1-metilpropilas, 1,1-dimetilpropilas, 2,2-dimetilpropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ar 1-metilciklopentilas; R² yra vandenilis, o R³ yra metilas, etilas, 1-metiletilas, propilas ar butilas, o anglies atomas, turintis R ir R³, yra (R)-konfigūracijos, arba R² ir R³, kiekvienas nepriklausomai, yra metilas ar etilas, ar R 2 ir R 3, kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro ciklobutilą, ciklopentilą ar cikloheksilą; ir E yra NHR⁹, kur R⁹ yra 2,2-dimetilpropilas, 1 (R), 2,2-trimetilpropilas, 1 (R)-etil-2,2-dimetilpropilas, 2,2-dimetilbutilas ar 1(R)-etil-3,3-dimetilbutilas arba E yra NHCH(R¹²)-Z, kur anglies atomas, turintis R¹², yra (S)-konfigūracijos, R¹² yra 2,2-dimetilpropilas, o Z yra CH₂OH, C(0)0H, C(0)NH₂ ar C(0)0R¹³, kurioje R¹³ yra metilas, etilas ar propilas; arba terapiškai tinkama jų druska.

[0044] Kita geriausiai tinkamų peptidų grupė yra atvaizduota 1 formule, kurioje A ir B kartu sudaro prisotintą ar neprisotintą alkilaminokarbonilą, pasirinktą iš 1-etilpropilaminokarbonilo, 1-etilbutilaminokarbonilo, 1-propilbutilaminokarbonilo, 2-etilpentilaminokarbonilo, 1-metil-l-propilbutilaminokarbonilo, 1-etil-l-propilaminokarbonilo, 1,1-dipropilbutilaminokarbonilo (1-pro-pilciklopentil)-aminokarbonilo, 1- (2-propenil)-3-bute-nilaminokarbonilo ir 1-etil-l-(2-propenil)-3-butenil-aminokarbonilo; ir D, R¹, R², R³ ir E yra pažymėta paskutiniame pavyzdyje; arba terapiškai tinkama jų druska.

[0045] Šio išradimo ribose yra farmacinė kompozicija, turinti efektyvų prieš herpeso virusą I formulės ar terapiškai tinkamos jo druskos kiekį ir farmaciškai ar veterinariškai tinkamą nešėją.

[0046] Šio išradimo ribose taip pat yra kosmetinė kompozicija, turinti I formulės peptidus ar terapiškai tinkamą jų druską, ir fiziologiškai tinkamą nešėją vizitinėms aplikacijoms.

[0047] Kitu svarbiu išradimo aspektu yra herpeso viruso pasikartojamumo slopinimo būdas, kontaktuojant virusui su herpeso virusinę ribonukleotido reduktazę slopinančiu I formulės peptido ar terapiškai tinkamos jo druskos kiekiu.

[0048] Dar kitu aspektu yra efektyvaus I formulės peptido ar terapiškai tinkamos jo druskos ir priešvirusinio nukleozido analogo kombinacijos kiekio tinkamumas žinduolių herpeso virusinės infekcijos gydymui. Farmacinė kompozicija, turinti šią kombinaciją, yra taip pat išradimo ribose.

[0049] Alternatyviai 1 formulė gali būti iliustruota taip:

[0050] Terminas 'radikalas¹, paminint aminorūgšti, ar amino-rūgšties darinį, reiškia radikalą, gautą iš atitinkamos a-amino rūgšties, pašalinus karboksilo grupės hidroksilą ir vieną a-amino grupės vandenilį.

[0051] Visumoje, čia naudoti sutrumpinimai, pažymint amino rūgštis ir blokuojančias grupes, remiasi IUPAC-IUB Biocheminės Nomenklatūros komisijos rekomendacijomis /European Journal of Biochemistry 138, 9 (1984)/. Pavyzdžiui, Vai, Ile, Asp ir Leu atitinka L-valino, L-izoleucino, L-aspargino rūgšties ir, atitinkamai, L-leucino radikalus.

[0052] Asimetriniai anglies atomai, esantys pagrindinėje linijinėje 1 formulės peptidų ašyje (t.y. pagrinde), išskyrus galines A ir Z (E) grupes, bet, įskaitant anglies atomą, turinti, "R12", kur E yra NHCH(R¹²)-Z, kaip čia pažymėta, yra S konfigūracijos. Tačiau išimtys pasitaiko tuo atveju, kai anglies atomas turi CH₂C(0)R¹šoninę grandinę, kur R¹ yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas ar 1-(žemesnis alkilas)-(žemesnis cikloalkilas), ir kai anglies atomas turi 2-merkaptoalkilo šoninę grandinę, pavyzdžiui, kai R⁶ ir D yra paskutinė paminėta šoninė grandinė. Pastarųjų dviejų išimčių atveju anglies atomai yra R konfigūracijos.

[0053] Asimetriniai anglies atomai, esantys amino rūgšties ar pakeistos amino rūgšties radikalo šoninės grandinės galinėje A grupėje ir galinėje E grupėje, kai E atitinka čia pažymėtą NHR⁹, gali būti S_ arba R konfigūracij os.

[0054] "Me", "Et", " Pr" ir "Bn" simboliai atitinka alkilo, metilo, etilo, propilo ir butilo radikalus.

[0055] "MeEt₂C" ir "EtPr₂C" simboliai, pavyzdžiui, atitinka 1-etil-l-metil-l-propilo ir 1-etil-l-propilbutilo radikalus .

[0056] "Tbg" simbolis atitinka amino rūgšties (S)-2-amino-3,3-dimetilbutaninės rūgšties radikalą. " Cpg" simbolis atitinka amino rūgšties (S)-a-aminociklopentanoacto rūgšties radikalą. "yMeLeu" simbolis atitinka amino rūgšties (S)-2-amino-4,4-dimetilpentaninės rūgšties radikalą. "yMeLeucinol" simbolis atitinka (S)-2-amino-4,4-dimetilpentanolį su vienu nuo a-amino grupės pašalintu vandeniliu. "(3-EtNva" simbolis atitinka amino rūgšties (S)-2-amino-3-etilpentaninės rūgšties radikalą.

[0057] Kiti čia naudoti simboliai: (N-Me)Val, (S)-3-metil-2-(metilamino)-butaninės rūgšties radikalui; (N-Me) 1 Le, (S)-3-metil-2-(metilamino)pentaninės rūgšties radikalui; (N-Me)Tbg, (S)-2-(metilamino)-3,3-dimetil butano rūgšties radikalui; Asp (cyBu), (S)-a-amino-1-karboksiciklobutanoacto rūgšties radikalui; Asp(CyPn), (S)-a-amino-l-karboksiciklopentanoacto rūgšties radikalui; Asp{ (R)-Me} , , 3-(R)-metil-L-aspargino rūgšties radikalui (t.y. { S-(R^x, Sx)} -2-amino-3-metiletendikarboninei rūgščiai), Asp { (R)-Pr} , 3-(R)-propil-L-aspargino rūgšties radikalui (t.y. {S-(R^X, Sx)} -2-amino-3-propiletendikarboninei rūgščiai), ir Asp { (R)-alil}, 3-(R)-alil-L'-aspargino rūgšties radikalui (t.y. { S-(RXSX)} -2-amino-3-(2-propenil)etendikarboninei rūgščiai).

[0058] Čia naudotas terminas "halogen" reiškia halogeno radikalą, pasirinktą iš bromo, chloro, fluoro ar jodo.

[0059] Čia naudotas terminas "(2-10C)alkilas" reiškia tiesios ar šakotos grandinės alkilo radikalus, turinčius du-dešimt anglies atomų, į kuriuos įeina etilas, butilas, 1-metilpropilas, 1-etilpropilas, 1-etilpropilas, 1-propilbutilas, 2-propilpentilas ir panašiai.

[0060] Čia naudotas " (4-9C)alkilas" terminas reiškia tiesios ir šakotos grandinės alkilo radikalus, turinčius keturis-devynis anglies atomus, i, kuriuos įeina, pavyz-džiui, 1-metilpropilas, 2-metilpropilas, 2,2-dimetil-propilas, 1,2,2-trimetilpropilas, 3, 3-dimetilbutilas, l-etil-2,2-dimetilbutilas ir 4, 4-dimetilpentilas.

[0061] Čia naudotas terminas "žemesnis alkilas", vienas ar kombinacijoje su kitu radikalu, reiškia tiesios grandinės alkilo radikalus, turinčius vieną-šešis anglies atomus ir šakotos grandinės alkilo radikalus, turinčius tris-šešis anglies atomus, į kuriuos įeina metilas, etilas, propilas, butilas, heksilas, 1-metiletilas, 1-metilpropilas, 2-metilpropilas ir 1,1-dimetiletilas.

[0062] Čia naudotas terminas "1-(žemesnis alkilas)-(žemesnis cikloalkilas)" reiškia žemesnio cikloalkilo radikalą, turintį žemesnio alkilo pakaitalą 1 pozicijoje;

[0063] pavyzdžiui, 1-etilciklopropilas, 1-propilciklopentilas ir 1-propilcikloheksilas.

[0064] Čia panaudotas terminas "žemesnis cikloalkilas", vienas, ar kombinacijoje su kitu radikalu, reiškia prisotintus ciklinius angliavandenio radikalus, turinčius tris-šešis anglies atomus, į kuriuos įeina ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas ir cikloheksilas.

[0065] Čia naudotas terminas "žemesnis alkenilas" reiškia tiesios grandinės alkenilo radikalus, turinčius du-šešis anglies atomus ir šakotos grandinės alkenilo radikalus, turinčius tris-šešis anglies atomus, į kuriuos įeina vinilas, 1-propenilas, 2-propenilas, 1-metil-etenilas, 2-metil-l-propenilas, 2-metil-2-propenilas ir 2-butenilas.

[0066] Čia panaudotas terminas "žemesnis alkoksilas" reiškia tiesios grandinės alkoksilo radikalus, turinčius vieną-keturis anglies atomus ir šakotos grandinės alkoksi radikalus, turinčius tris-keturis anglies atomus, i, kuriuos įeina metoksilas, etoksilas, propoksilas, 1-metiletoksilas, butoksilas ir 1,1-dimetiletoksilas. Pastarasis radikalas dažniausiai žinomas kaip tret-butoksilas.

[0067] Čia naudotas terminas "fenil-(l-4c)alkilas" reiškia fenilalkilo radikalus, kur jų alkilo dalis yra tiesios ar šakotos grandinės alkilas, turintis vieną-keturis anglies atomus, į kuriuos įeina benzilas, 2-feniletilas, 3-fenilpropilas, 2-metil-2-feniletilas { PhCH(CH3)CH2} , l-etil-2-feniletilas { PhCH2CH (C2H5)} ir panašiai.

[0068] Čia naudotas terminas "žemesnis alkanoilas", vienas ar kombinacijoje su kitu radikalu, reiškia 1-oksoalkilo

[0069] radikalą, kur jo 1-oksialkilo dalis yra tiesi ar šakota 1-oksoalkilo grandinė, turinti du-tris anglies atomus, pavyzdžiui, acetilas, propionilas (1-oksopropilas) ir l-okso-5-metilheksilas.

[0070] Čia naudotas terminas "farmaciškai tinkamas nešiklis" ar "veterinariškai tinkamas nešiklis" reiškia netoksinį, dažniausiai inertišką aktyviam ingredientui tirpiklį, kuris neveikia žalingai ingrediento.

[0071] Čia panaudotas terminas "fiziologiškai tinkamas nešiklis" reiškia tinkamą kosmetinį vieno ar daugiau netoksinių nešiklių tirpiklį, kuris nereaguoja ar nemažina čia įeinančio aktyvaus ingrediento efektyvumo.

[0072] Čia panaudotas terminas "veterinariškai tinkamas nešik-lis" reiškia fiziologiškai tinkamą tirpiklį, skiriant vaistines medžiagas naminiams gyvūnams, į kurį įeina vienas ar daugiau netoksinių, farmaciškai tinkamų nešiklių, kurie nereaguoja su vaistine medžiaga ar nemažina jos efektyvumo.

[0073] Terminas "efektyvus kiekis" reiškia iš anksto numatytą priešvirusinio agento kiekį, t.y. pakankamą kiekį, paveikiant efektyviai virusinius organizmus organizme.

[0074] Čia naudotas terminas "jungiamasis agentas" reiškia agentą, kuris gali paveikti bevandenį amino rūgšties ar peptido laisvos karboksilo grupės jungimąsi su laisva kitos amino rūgšties ar peptido amino grupe, sudarant amidinį ryšį tarp reagentų. Tokie agentai panašiai gali reikšti rūgšties ir alkoholio jungimąsi, susidarant atitinkamiems esteriams. Aktyvindami karboksilo grupę, agentai pagreitina ar palengvina bevandenį jungimąsi. Tokių jungiamųjų agentų ir aktyvuotų grupių aprašymus galima rasti bendruose peptidų chemijos vadovėliuose; pavyzdžiui, E. Schroder and K.L. Lūbke, "The Peptides",

[0075] Vol. 1, Academic Press, New York, N.Y., 1965, pp 2-128, ir K.D. Kopple, "Peptides and amino acids", W.A. Benjamin, Inc., New York, N.Y., 1966, pp 33-51. Jungiamųjų agentų pavyzdžiais yra difenilfosforil-azidas, 1,1-karbonildiimidazolas, dicikloheksilkar-bodiimidas, N-hidroksisukcinimidas, ar 1-hidroksi-benzotriazolas, esant dicikloheksilkarbodiimidui. Labai praktiškas ir tinkamas jungiamasis agentas yra (benzotriazol-l-iloksi)tris-(dimetilamino)-fosfonio heksafluorofosfatas /B. Castro et al., Tetrahedron Letters, 1219 (1975)/, taip pat /D. Hudson, J. Org. Chem., 53, ,617 (1986/, pats arba esant 1-hidroksi-benzotriazolui. Dar vienas labai praktiškas ir tinkamas jungiamasis agentas yra komerciškai prieinamas 2-(lH-benzotriazol-1- 1)-N, N, N', N'-tetrametiluronio tetrafluoroboratas. 1 formulės peptidai gali būti gauti dažniausiai naudojamais peptidų sintezėje būdais, pavyzdžiui, klasikiniu amino rūgšties radikalų ir/arba peptido fragmentų jungimusi tirpale. Tokie būdai aprašyti, pavyzdžiui, E. Schroder ir K. Lūbke aukščiau cituotuose vadovėliuose.

[0076] Bendras aukščiau paminėtų peptidų gavimo būdų bruožas yra reaktyvių šoninės grandinės grupių, įvairių amino rūgšties radikalų arba pakeistų amino rūgšties radikalų

[0077] blokavimas tinkamomis blokuojančiomis grupėmis, kurios neleis cheminei reakcijai vykti toje vietoje, kol blokuojančios grupės bus pašalintos. Dažniausiai blokuojama a-amino grupė amino rūgštyje arba fragmentas, kol jis reaguoja prie karboksilo grupės, po to a-aminą blokuojanti grupė selektyviai pašalinama, leidžiant toje vietoje vykti sekančiai reakcijai. Kitas bendras bruožas yra pradinis amino rūgšties radikalo ar peptido fragmento C-galinio karboksilo, jeigu jis yra,

[0078] kuris turėtų būti peptido C-galine funkcija, blokavimas tinkama blokuojančia grupe, kuris neleis cheminei reakcijai vykti toje vietoje, kol, po norimo peptido sekos surinkimo, blokuojanti grupė bus pašalinta.

[0079] Svarbiausias 1 formulės peptidų tarpinis produktas, kurio formulė 2

[0080]

[0081] kurioje W yra a-aminą blokuojanti grupė, pvz., tret-butiloksikarbonilas (Bos), benziloksikarbonilas (Z) arba fluoren-9-ilmetoksikarbonilas(Fmoc), o D ir R¹ yra čia pažymėta. Junginys gali būti gautas, prijungiant Michael alilo esterį W-D-CH2C (0)0CH2CH=CH2 prie fumaroilo darinio (žemesnio alkilo) - OC (0)CH=CHC(O)R1, gaunant Michael aduktą W-D-CH{ C (0)0CH2CH=CH2} CH{ CH2C(0)R1} C (0)0-(žemesni, alkilą) .

[0082] Po to, pastarojo junginio poveikis tetrakistrifenilfosfino paladžiu ir trifenilfosfinu, dalyvaujant pirolidinui (R. Dėziel, Tertahedron Letters, 28, 4371

[0083] (1987) įtakoja hidrolizę ir sekantį alilo esterio dekarboksiliną, gaunant atitinkamą svarbiausio tarpinio produkto alkilo esterį. Pastarojo esterio hidrolizavimas, dalyvaujant bazei, pavyzdžiui, natrio hidroksidui ar ličio hidroksidui, duoda svarbiausio tarpinio produkto diastereoizomerinį mišinį.

[0084] Alternatyviai, svarbiausias tarpinis produktas (2 formulė), kur W ir D yra pažymėta paskutiniame pavyzdyje, o R 1 yra NR 7 R 8 , kur R 7 ir R 8, kiekvienas yra žemesnis alkilas, arba R 7 ir R 8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidiną, piperidiną, morfoliną ar 4-metilpiperaziną, gali būti gauti sekančiai: Aukščiau paminėtas alilo esteris W-D-CH2C (0)0CH2CH=CH2, kur W ir D yra čia pažymėta, Michael reakcijos sąlygomis reaguoja su fumaroilo dariniu BzL'OC(0)CH=CHC(O)OBzL' { (E)-2-etendikarboninės rūgš-ties dibenzilo esteriu} , gaunant atitinkamą Michael aduktą W-D-(R, S) -CH{ CH{ C (O)OBzL} CH2C (O)OBzL} C (0) - OCH₂CH=CH₂. Paveikus pastarąjį aduktą tetrakistrifenilfosfino paladžiu ir trifenilfosfinu, esant pirolidinui (Dėziel, plačiai aukščiau), gaunamas atitinkamas dibenzilo esteris W-D-CH₂-(R S)-CH{ CH2C (O)OBzL'} C (O)OBzL' . Hidrogenolizuo j ant produktą, esant paladžio hidroksidui ant anglies, gaunama atitinkama dikarboksilinė rūgštis, kuri paverčiama atitinkamu anhidridu, kaitinant acto rūgšties anhidrido pertekliuje. Reaguojant anhidridui su atitinkamu antri-niu aminu, esant piridinui, gaunamas regioizomerų miši-nys su norimo izomero W-D-CH₂-(RS)-CH{ CH₂C (OJNR^⁸} C (0)-0H, kur W, D ir NR^VR⁸ yra tokie, kaip čia pažymėta, persvara. Pastarasis produktas paverčiamas jo benzilo esteriu ir gautas regioizomerų mišinys atskiriamas aukštos skiriamosios galios skysta chromatografija, gaunant produktą su norimo izomero persvara. Hidrinant pastarąjį produktą, esant paladžio hidroksidui ant anglies, gaunamas svarbiausias tarpinis produktas (2 formulė), kur W ir D yra tokie, kaip čia pažymėta, o R¹yra NR 7 R 8, kaip čia pažymėta.

[0085] Todėl, iš esmės, 1 formulės peptidai gali būti gauti, jungiant atitinkamos aminorūgšties ar pakeistos amino-rūgšties radikalus ir nepeptidinius peptido fragmentus (svarbiausius tarpinius produktus), kurie, jeigu reikia, yra tinkamai blokuojami, pakopomis peptido seka ir pakopinio jungimo pabaigoje deblokuojant esamas blokuojančias grupes, jeigu jos yra. Specifiškiausi būdai iliustruojami pavyzdžiuose žemiau.

[0086] Šio išradimo 1 formulės peptidas gali būti gautas terapiškai tinkamos druskos formoje. Atskiru atveju, kai tam tikras peptidas turi radikalą, kuris veikia

[0087] kaip bazė, tokių bazės druskų pavyzdžiai yra su organinėmis rūgštimis, pavyzdžiui, acto, pieno, gintaro, metanosulfonine ar p-toluensulfonine rūgštimi, o taip pat su polimerinėmis rūgštimis, tanino rūgštimi ar karboksimetilo celiulioze, o taip pat druskos su neorganinėmis rūgštimis, pavyzdžiui, hidrohalogeninėmis rūgštimis, druskos rūgštimi ar sieros rūgštimi, ar fosforo rūgštimi. Jeigu reikia, atskira druska, gauta pridėjus rūgštį, paverčiama netoksine, farmaciškai tinkama kitos rūgšties druska, paveikiant atitinkama jono mainų derva /R.A. Boissonnas et al., Helv. Chim. Actą, 43, 1849 (1960)/.

[0088] Tuo atveju, kai atskiras peptidas turi vieną ar daugiau laisvų karboksilinių grupių, tokių karboksilo grupės druskų pavyzdžiai yra su natrio, kalio ar kalcio katijonais, arba organinėmis bazėmis, pavyzdžiui, trietilaminu ar N-metilmorfolinu.

[0089] Priešvirusinis 1 formulės peptidų aktyvumas gali būti pademonstruotas biocheminiais, mikrobiologiniais ir biologiniais būdais, rodančiais slopinantį junginių poveiki, herpeso 1 ir 2 tipo (HSV-1 ir HSV-2) paprastųjų virusų ir kitų herpeso virusų, pavyzdžiui, vėjaraupių juostiškosios pūslelinės (VZV) ir Epstein-Barr viruso (EBV) pasikartojamumui.

[0090] Slopinantis 1 formulės tipiškų peptidų poveikis herpeso ribonukleotido reduktazei parodytas pavyzdžiuose že-miau. Pažymėtina, kad kartu su specifiniu herpeso ribonukleotido reduktazės slopinimu, stebimas relia-tyviai minimalus arba iš viso nėra jokio peptidų poveikio ląsteliniam ribonukleotido reduktazės aktyvumui, būtinam normaliai ląstelių reprodukcijai.

[0091] Ląstelės kultūros technika yra būdas, demonstruojantis slopinanti, 1 formulės peptidų poveiki, virusiniam pasikartojamumui; žiūrėti T. Spector et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4254 (1985).

[0092] Terapinis peptidų poveikis gali būti demonstruojamas laboratoriniams gyvūnams, pavyzdžiui, naudojant ban-dymą, besiremianti, herpeso paprastojo viruso sukeltos akių ligos žiurkėms ar pelėms modeliu. /C.R. Brandt et al., J. Virol. Meth., 36, 209 (1992)/.

[0093] Peptidai gali būti įkomponuojami i, farmaciškai tinkamus tirpiklius, turinčius 0,1-5 procentus, geriau 0,5-2 procentus aktyvaus agento. Tokios farmacinės kompozi-cijos skirtos vietiniam vartojimui gali būti tirpalo, kremo ar pavilgų formoje.

[0094] Išradimo aspektas yra farmacinė kompozicija, i, kurios sudėti, įeina 1 formulės peptidai su farmaciškai tinkamais tirpikliais ar nešikliais. Kompozicijose geriau peptidą naudoti sterilaus vandeninio tirpiklio tirpale, kuriame taip pat gali būti kiti tirpalai, buferiai ar konservantai, o taip pat pakankami farmaciškai tinkamų druskų ar gliokozės kiekiai, padarant izotonini, tirpalą.

[0095] Tinkami aukščiau paminėtoms kompozicijoms tirpikliai ar nešikliai yra aprašyti tipiniuose farmaciniuose vadovė-liuose, pvz., "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18th ed, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990.

[0096] Kitu išradimo aspektu yra kosmetinė kompozicija, turinti profilaktini, herpeso virusui 1 formulės peptido ar terapiškai tinkamos jo druskos kieki, kartu su fiziologiškai tinkamu kosmetiniu nešikliu. Į kompozi-ciją gali būti įvesti papildomi komponentai, pavyz-džiui, odos minkštintojai. Šio išradimo kosmetinė kompozicija gali būti naudojama profilaktiškai odos herpeso pažeidimų protrūkių gydymui. Iš esmės, kosmetinė kompozicija turi mažiau peptido, negu atitinkama farmacinė kompozicija vietinei aplikacijai. Tinkamas peptido kiekis kosmetinėje kompozicijoje sudaro 0,01-0,2 procento pagal svorį.

[0097] Nors aukščiau atskleista kompozicija yra efektyvi ir santykinai saugi medicininė priemonė herpeso virusinėms infekcijoms, tačiau, norint gauti gerus rezultatus, kartu su šiomis kompozicijomis, galima skirti kitas priešvirusines priemones ar agentus. Tokiomis prieš-virusinėmis medicininėmis priemonėmis ar agentais yra priešvirusiniai nukleozidai, pavyzdžiui, acyclovir, ir priešvirusiniai paviršiaus aktyvūs agentai ar priešvirusiniai interferonai (S.S. Asculai and F. Rapp in U.S. patent 4, 505, 281, Kovo 26, 1985).

[0098] Rasta, kad priešvirusinių nukleozido analogų priešher-pesinis aktyvumas, sujungus pastarąjį su 1 formulės peptidu, gali būti padidintas sinergistiškai, be jį lydinčių toksinių efektų padidėjimo. Todėl čia patei-kiama farmacinė kompozicija žinduolių herpeso infekcijų gydymui, turinti farmaciškai ar veterinariškai tinkamą nešiklį ir efektyvų priešvirusinio nukleozido analogo, ar terapiškai tinkamos jo druskos, ir ribonukleotido reduktazę slopinančio 1 formulės peptido ar terapiškai tinkamos jo druskos kombinacijos kiekį.

[0099] Kombinacijoje naudojamas priešvirusinis nukleozido analogas fermentiškai paverčiamas (organizme) virusiniu DNA polimerazės inhibitoriumi, ir/arba alternatyvia herpeso DNA polimerazei terpe. Priešvirusinį nukleozido analogą galima pasirinkti iš žinomų nukleozido analogų. Tinkamiausiais nukleozido analogais yra aciclovir ir jo analogai; pavyzdžiui, 2 formulės junginiai:

[0100] kurioje R¹⁴ yra vandenilis, hidroksilas ar amino grupė, ar terapiškai tinkama jų druska. (Formulė 2, kur R¹⁴ yra hidroksi, atitinka acyclovir).

[0101] Kitais, tinkamais naudojimui priešvirusiniais nukleozido analogais, yra vidarabine, idoxuridine, trifluri-dine, ganciclovir, edoxudine, brovavir, fiacitabine, penciclovir, famciclovir ir rociclovir.

[0102] Terminas "sinergistinis efektas", ryšyje su priešvirusiniu ar priešherpesiniu aukščiau aprašytos nukleozido analogo ir 1 formulės peptido kombinacijos aktyvumu reiškia priešvirusinį arba priešherpesinį efektą, kuris yra žymiai didesnis, negu galimas sudėtinis dviejų individualių kombinacijos komponentų efektas.

[0103] Kombinacija skiriama šiltakraujams gyvūnams, t.y. žmonėms, kiaulėms ar arkliams tirpiklyje, turinčiame vieną ar daugiau farmaciškai tinkamų nešiklių, kurių proporcija nustatoma tirpumu ir chemine nukleozido analogo ir 1 formulės peptido prigimtimi, pasirinktu skyrimo būdu, biologinės praktikos norma ir reliatyviais dviejų aktyvių ingredientų kiekiais, gaunant sinergistini priešvirusinį efektą. Kombinacija pirmoje eilėje skiriama vietiniu būdu. Pavyzdžiui, du aktyvūs agentai (t.y. priešvirusinis nukleozido analogas ir 1 formulės peptidas, arba terapiškai tinkamos jų druskos) gali būti įkomponuojamos tirpalų, emulsijų, kremų ar pavilgų formoje farmaciškai tinkamuose tirpikliuose. Tokia kompozicija gali turėti 0,01-1,0 procento pagal svorį nukleozido analogo ar terapiškai tinkamos jo druskos, ir apie 0,05-1 procentą pagal svori, 1 formulės peptido ar terapiškai tinkamos jo druskos.

[0104] Bet kuriuo atveju farmacinėje kompozicijoje esantys aktyvūs agentai imami tokiais kiekiais, kad būtų pasiektas sinergistinis priešherpesinis efektas.

[0105] Sekantys pavyzdžiai iliustruoja išradimą. Temperatūros duotos Celsijaus laipsniais. Tirpalo procentai ar santykiai išreiškia santykį tūrio su tūriu, iki bus nustatyta kitaip. Branduolių magnetinio rezonanso spektrai buvo užrašyti Brukher 200 MHz ar 400 MHz spektrometru (preambulėje pažymėtas 400 MHz spektras); cheminiai poslinkiai (8) pateikti milijoninėmis dalimis. Pavyzdžiuose naudotuose sutrumpinimuose BOC: tret-butiloksikarbonilas; Bu: butilas; Bzl: benzilas; DMF: dimetilformamidas; Et: etilas; EtOH: etanolis; EtOAc: etilo acetatas; Et₂0: dietilo eteris; Me: metilas; MeOH: metanolis; Pr: propilas; TLC: plonasluoksnė chromatografija; THF: tetrahidrofuranas.

[0106] /Žiūrėti R. Knorr et al., Tetrahedron Letters, 30^, 1927

[0107] (1989) ./

[0108] Pirmas reagentas, t.y. laisvas aminas (ar jo hidrochlorido druska), ištirpinamas CH₂C1₂ ar acetonitrile ir tirpalas atšaldomas iki 4°. Į maišomą tirpalą azoto atmosferoje pridedami keturi ekvivalentai N-metilmorfolino. Po 20 min. pridedamas vienas ekviva-lentas antro reagento, t. y. laisvos karboksilinės rūgšties ir 1,05 ekvivalento jungiamojo agento. Šiam tikslui praktiškais ir pakankamais jungiamaisiais reagentais yra (benzotriazol-l-iloksi) tris-(dimetil-amino)fosfonio heksafluorofosfatas ar geriau 2-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroboratas. Reakcija kontroliuojama TLC. Reakcija užbaigiama, po to CH₂C1₂ (ar acetonitrilas) nugarinamas pažemintame slėgyje. Nuosėdos ištirpinamos EtOAc. Tirpalas plaunamas 1N vandenine citrinos rūgštimi, 10% vandeniniu Na₂C0₃ ir druskos tirpalu. Organinė fazė išdžiovinama (MgS0₄), filtruojama ir sausai koncentruojama pažemintame slėgyje. Nuosėdos išvalomos per silikageli, (Si0₂) Still's greitos chromatografijos būdu /W.C. Still et al., J. Org. Chem., <43, 2923

[0109] (1978)/.

[0110] Tarpinio produkto H- Asp( cyPn) ( Bzl)- NH-( S)-CH ( CH2CMe3) CH2OBzl gavimas (a) (S)-a-Azido-l-{ (fenilmetoksi)karbonil}-ciklopentanoacto rūgštis: Šis junginys gautas iš 2-oksospiro/4,4/nonan-l,3-diono /M.N. Aboul-Enein et al., Pharm. Actą Helv., 55, 50 (1980)/ asimetrinio azidinimo būdu, pritaikant Evan's priedą /D.A. Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 112, 4011 (1990)/.

[0111] Aiškiau, 1,6 M heksano butilličio tirpalas (469 ml, 750 mmol) argono atmosferoje sulašintas i, chiralinio priedo 4 (S)- (1-metiletil)-2-oksazolidinono tirpalą /96,8 g, 750 mmol, L. N. Pridgen ir J. Prol., J. Org. Chem., 54, 3231 (1989)/ sausame THF prie -40°. Mišinys 30 min maišytas prie -40°, po to atšaldytas iki -78°. Į atšaldytą mišini, sulašintas 2-Oksospiro /4,4/ nonan-1,3-dionas. Po to mišinys 1 valandą maišytas prie 0°. Į mišini, pridėtas 20% (W/V) vandeninis citrinos rūgšties (600 ml) tirpalas. Organinė fazė atskirta ir vandeninė fazė ekstrahuota EtOAc. Sujungtos organinės fazės plautos sūrymu, išdžiovintos (MgS0₄) ir koncentruotos pažemintame slėgyje, gaunant 3-{ 2-(1-karboksiciklo-pentil) -1-oksoetil)} -4(S)-(1-metiletil)-2-oksazolidi-noną, rožini, kietą produktą (300 g) . Pastaroji kieta medžiaga (Ca 750 mmol) ištirpinta acetonitrile (1 L). Į tirpalą pridėta benzilo bromido (128,3 g, 89,2 ml, 750 mmol) ir 1,8-diazabiciklo /5.4.0/-undec-7-eno (114 g, 112 ml, 750 mmol). Mišinys maišytas argone 16 h. Lakios medžiagos pašalintos pažemintame slėgyje. Nuosėdos ištirpintos H₂0 /EtOAc. Organinė fazė atskirta, plauta 10% (W/V) vandeniniu citrinos rūgšties tirpalu, sūrymu, išdžiovinta (MgS0₄) ir sausai koncentruota pažemintame slėgyje. Gauta alyva kristalinta iš heksano/EtOAc, gaunant atitinkamą benzilo esterį, baltą kietą medžiagą

[0112] (204 g, 73%).

[0113] Pastarojo junginio tirpalas (70 g, 187 mmol) sausame THF (200 ml) atšaldytas iki -78°. Per 15 min į atšaldytą tirpalą pridėtas 0,66 M THF kalio 1,1,1,3,3,3-heksometildizilazano tirpalas (286 ml, 189 mmol), turintis 6% (W/V) kumolo. Mišinys 45 min maišytas -78° temperatūroje. Į šaltą mišinį viena porcija pridėtas 2,4,6-triizopropil-benzolosulfonilo azido (67 g, 216 mmol) tirpalas sausame THF (100 ml), o po dviejų minučių pridėta ledinė acto rūgštis (50 ml, 870 mmol). Mišinys pašildytas ir 1 h maišytas 35-45° temperatūroje. Lakios medžiagos pašalintos pažemintame slėgyje. Geltonos nuosėdos sutrintos su heksanu/EtOAc (4:1, 1,7 L) i, miltelius. Gautos baltos nuosėdos surinktos ant filtro. Filtratas sumaišytas su Si0₂(230-240 mesh). Lakios medžiagos pašalintos pažemintame slėgyje, o likusi kieta medžiaga išdžiovinta 35° temperatūroje pažemintame slėgyje, pašalinant kumolą. Po to kietos nuosėdos užneštos ant Si0₂ kolonos. Likusi kieta medžiaga ir Si0₂ išplauta heksanu-EtOAc (9:1), o eliuentas koncentruotas, gaunant 3-{ 2(S)-azido-l-okso-2-{ l-{ (fenilmetoksi) -karbonil} ciklopentil} etil} -4 (S) -

[0114] Pastarojo junginio tirpalas (13,42 g, 32,4 mmol) THF/H₂0 (3:1, 608 ml) atšaldytas iki 0°. Į atšaldytą tirpalą pridėta vandenilio peroksido/H₂0 (3:7, 16,3 ml, 518 mmol H₂0₂), po to Li0H.H₂0 (2, 86 g, 68,2 mmol). Mišinys 45 minutes maišytas 0° temperatūroje ir po to sustabdytas 10% (W/V) vandeniniu natrio sulfito tirpalu (400 ml). Pridėta NaHC0₃ (1,93 g), po to mišinys koncentruotas pažemintame slėgyje. Chiralinis priedas regeneruotas, nepertraukiamai 20 h ekstrahuojant (vandeninis NaHC0_3/chloroformas). Po to vandeninė fazė atšaldyta iki 0°, parūgštinta HC1 ir po to ekstrahuota EtOAc. Ekstraktas plautas sūrymu, išdžiovintas (MgS0₄) ir koncentruotas pažemintame slėgyje, gaunant norimą junginį, baltą kietą medžiagą (8,2 g, 84%). Junginio ¹H NMR (CDC1₃) rodė: 8 1,6-1,8 (m, 5H), 1, 95-2, 05 (m, 2H) , 2,20-2,30 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,12 (S, 2H) ir 7,4 (m, 5H).

[0115] (b) NH₂-(S)-CH(CH₂CMe₃)CH₂OBz₁: H-yMeLeu-OH redukuotas LiBH₄/Me₃SiCl /A. Giannis and K. Sandhoff, Angew. Chem. Int. Ed. Engi., 28^, 218 (1989)/, gaunant aminoalkoholi, NH2-(S)-CH (CH2CMe3) CH2OH. Pastarojo junginio mišinys (812 mg, 6,2 mmol), trietilamino (659 mg, 6,51 mmol) ir di-tret-butil dikarbonato (1,42 g, 6,51 mmol) sausame THF (15 ml) maišytas azoto atmosferoje 15 min 4° temperatūroje, po to 4 h kambario temperatūroje. THF išgarintas pažemintame slėgyje. Nuosėdos ištirpintos EtOAc. Tirpalas plautas 10% vandenine citrinos rūgštimi, 5% vandeniniu NaHC0₃ ir sūrymu. Organinė fazė išdžiovinta (MgS0₄) ir sausai koncentruota pažemintame slėgyje. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai (Si0₂, eliuentas: heksanas-EtOAc, 2:1), gaunant Boc-NH-(S)-CH(CH₂CMe₃)-CH₂OH (1,23 g, 86%).

[0116] Į Boc-NH- (S) -CH (CH2CMe3) CH2OH (1,23 g, 5,35 mmol) tirpalą benzilo chloride (13 ml) palaipsniui pridėta tetrabutilamonio bisulfato (106 mg) ir 50% vandeninio NaOH (3 ml) . Gautas mišinys 90 min maišytas 35-40° temperatūroje, praskiestas EtOAc, plautas H₂0 ir sūrymu. Organinė fazė išdžiovinta (MgS0₄) ir sausai koncentruota pažemintame slėgyje. Nuosėdos ištirpintos heksane. Tirpalas išpiltas per Si0₂ kolonėlę. Kolonėlė išplauta heksanu, pašalinant benzilo chloridą, ir po to heksanu - EtOAc (2:1), gaunant Boc-NH-(S)-CH(CH₂CMe₃) CH₂OBzl. Pastarojo junginio ^XH NMR (COCl₃) rodė S 0,95 (s, 9H) , 1,42 (s, 9H) , 1,30-1,55 (m, 2H) , 3,42 (d, J=4Hz, 2H) , 3,88 (broad, 1H) , 4,54 (m, 3H) , 7,23-7,4 (m, 5H). Pastarasis junginys (1,28 g, 3,99 mmol) ištirpintas 6N HCl/dioksine (10 ml) . Tirpalas 45 min maišytas azoto atmosferoje prie 4°. Tirpiklis išgarintas, gaunant norimo junginio vandenilio chlorido druską (1,05 g). Junginys naudotas kitoje šio išradimo dalyje be valymo.

[0117] (c) Aukščiau užrašytas šio pavyzdžio junginys: Sekant 1 pavyzdžio jungimosi būdu, naudojant pirmu reagentu prieš tai gautą NH2-(S)-CH (CH2CMe3) CH2OBzl vandenilio chlorido druską, o šio pavyzdžio (a) dalyje gautą (S)-a-azido-l-{ (fenilmetoksi)-karbonil} ciklopentanoacto

[0118] rūgšti, antru reagentu, gautas N-{ (S)-1-benziloksimetil-3,3-dimetilbutil} -(S)-a-azido-l-{ (fenilmetoksi)karbonil} ciklopentanoacetamidas . Pastarasis junginys redukuotas alavo (II) chloridu MeOH /N. Maiti et al., Tetrahedron Letters, 21_, 1423 (1986)/, gaunant šio pavyzdžio aukščiau užrašytą junginį. Junginio LH NMR(CDC1₃) rodė 8 0,98 (s, 9H), 1,22-2,25 (m, 12H), 3,4 (d, J=4Hz, 2H), 3,64 (s, 1H), 4,18 (platus m, 1H), 4,52

[0119] (s, 2H) , 5,12 (s, 2H) , 7,18 (d, J=7Hz, 1H) , 7,22-7,38 (platus m, 10H) .

[0120] Tarpinio produkto Boc- Tbg- CH2- ( RS) - CH ( CH2C ( O) CMe₃) C ( O) OH gavimas (a) Monoalilo malonato magnio druska: 2,2-dimetil-l, 3-dioksano-4,6-diono (100 g, 0,69 mol) ir alilo alkoholio (47 ml, 0,69 mol) benzole (800 ml) tirpalas 24 h virintas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis išgarintas pažemintame slėgyje. Nuosėdos distiliuotos pažemintame slėgyje, gaunant monoalilo malonatą (71 g, 71%, v.t. 123-127°/2,7 mm Hg) . Pastarasis esteris (71 g, 0,48 mol) ištirpintas sausame THF (300 ml). Į tirpalą pridėta magnio etoksido (28,5 g, 0,245 mol). Mišinys 4 h maišytas argone kambario temperatūroje (20-22°) . Tirpiklis išgarintas pažemintame slėgyje, o nuosėdos sutrintos su Et₂0, gaunant rudos spalvos kietą medžiagą. Kieta medžiaga sutrinta į smulkias daleles ir išdžiovinta pažemintame slėgyje, gaunant norimą magnio druską (56 g, 73%). Druska naudojama kitoje šio pavyzdžio dalyje. (b) Boc-Tbg-CH2C (0)0CH2=CH2:1,1-karbonildiimidazolas (12,6 g, 78 mmol) sudėtas į Boc-Tbg-OH (15 g, 64 mmol) tirpalą sausame acetonitrile (150 ml). Mišinys 2 h maišytas argone kambario temperatūroje. Į mišinį pridėta monoalilo malonato magnio druska (24 g, 78 mmol) ir 4-(N,N-dimetilamino)piridino (100 mg). Mišinys 1 h virintas su grįžtamu šaldytuvu, po to 18 h maišytas kambario temperatūroje. Po to, mišinys koncentruotas pažemintame slėgyje. Nuosėdos ištirpintos EtOAc (30 ml) . Tirpalas plautas 10% vandenine citrinos rūgštimi (2x100 ml) ir sūrymu (2x100 ml), išdžiovintas (MgS0₄) ir sausai išgarintas. Nuosėdos išvalytos chromatogra-finiu būdu (Si0₂, eliuentas: heksanas-EtOAc, 9:1), gaunant norimą alilo esteri, (19,4 g, 96%) rudą alyvą, kuri nusistovėjusi kristalizuota. ¹H NMR (CDCl₃) rodo, kad šis junginys egzistuoja keto-enolio tautomerų mišinyje (3:1), chloroforme, 0,96 (s, 9H, enolinė forma), 1,04 (s, 9H) , 1,46 (s, 9H) , 3,65 (s, 2H), 3,90 (d, J=8,5 Hz, 1H, enolinė forma), 4,20 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,10 (platus d, J=7,5 Hz, 1H), 5,20-5,40 (m, 2H) , 5, 80-6, 05 (m, 1H) , 12 (S, 1H, enolinė forma). Alilo esteris naudojamas šio pavyzdžio (d) dalyje. (c) (E)-5,5-Dimetil-4-okso-2-hekseninės rūgšties etilo esteris: Šis etilo esteris gautas S. Manfredini et al., Tetrahedron Letters, 29, 3997 (1988). Riebalinis nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai (Si0₂, eliuentas-heksanas) gaunant norimą etilo esteri, geltonos alyvos pavidalo. ^XH NMR (CDC1₃) 1,21 (S, 9H), 1,33 (t, 3=1, 5 Hz, 3H) , 4,28 (kv, J=7,5 Hz, 2H) , 6,78 (d, J=15,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J=15,5 Hz, 1H) . Etilo esteris naudojamas kitoje šio pavyzdžio dalyje. (d) Aukščiau užrašytas šio pavyzdžio junginys: Boc-Tbg-CH2C (0)0CH2=CH2 (0,67 g, 2,1 mmol) , aprašytas šio pavyzdžio (b) sekcijoje, ištirpintas bevandeniame THF (25 ml) argono atmosferoje. Į tirpalą pridėta natrio hidrido (60% dispersijos alyvoje, 0,095 g, 2,4 mmol). Mišinys 30 min maišytas kambario temperatūroje. Į mišini, pridėta (E) -5,5-dimetil-4-okso-2-hekseninės rūgšties etilo esterio (0,435 g, 2,36 mmol), aprašyto šio pavyzdžio (c) dalyje. Reakcijos mišinys maišytas tol, kol, nustačius TLC, reakcija užsibaigia (per 6 h). Po to mišinys sustabdytas 10% vandenine citrinos rūgštimi. THF pašalintas pažemintame slėgyje ir gautas koncentratas ekstrahuotas EtOAc (3x25 ml) . Ekstraktas plautas H₂0, išdžiovintas (MgS0₄) ir koncentruotas pažemintame slėgyje. Nuosėdos išvalytos chromatogra-fiškai (Si0₂, eliuentas: heksanas-EtOAc, 9:1), gaunant atitinkamą Michael reakcijos aduktą (1,06 g, 100%).

[0121] Michael aduktas transformuotas į Boc-Tbg-CH2-(RS) - CH (CH2C (O) CMe3) C (O)OH tokiu būdu: Argono atmosferoje CH₂C1₂ (10 ml) ištirpintas tetrakistrifenilfosfino paladis (O) (0,20 g, 0,18 mmol) ir trifenilfosfinas (0, 060 g, 0,23 mmol). Pridėta (20 ml) acetonitrilo ir tirpalas atšaldytas iki 0°. Į tirpalą pridėta pirolidino (0,28 ml, 2,7 mmol), po to Michael adukto (1,06 g, 2,1 mmol). Mišinys per 1 h atšildytas iki kambario temperatūros, po to maišytas 20 h. Reakcijos mišinys 1 h virintas su grįžtamuoju šaldytuvu argone, kol reakcija pilnai baigėsi. Tirpiklis išgarintas, ir nuosėdos išvalytos chromatografiškai (Si0₂, eliuentas: heksanas-EtOAc, 9:1), gaunant Boc-Tbg-CH-(RS)-CH (CH2C (O) CMe3) C (O)OEt (0,77 g, 83%). Po to pastarasis junginys (0,77 g, 1,7 mmol) ištirpintas etilenoglikolio dimetileteryje - H₂0 (1:1, 10 ml) . Į tirpalą pridėta ličio hidroksido monohidrato (0,31 g, 7,4 mmol). Mišinys 4 h maišytas kambario temperatūroje, parūgštintas 10% vandenine citrinos rūgštimi (20 ml) ir ekstrahuotas EtOAc (3x25 ml) . Ekstraktas išdžiovintas (MgS0₄) ir kondensuotas pažemintame slėgyje, gaunant aukščiau užrašytą šio pavyzdžio junginį, šviesiai rudos spalvos kietą medžiagą (0,69 g, 80% bendra išeiga nuo Boc-Tbg-CH2C (O) 0-CH2CH=CH2) . Produktas buvo distereo-izomerų (55:45) mišinys (nustatyta NMR). ¹H NMR (CDC1₃) 5 0,99 (S, 9H, mažesnis izomeras), 1,14 (s, 9H, didesnis izomeras), 1,43 (s, 9H) , 2,68-3,12 (m, 4H) , 3,30 (m, 1H), 4,09 (d, J=9Hz, 1H) , 5,11 (d, J=9Hz, 1H) .

[0122] Tarpinio produkto H- Tbg- CH2CH ( CH2C ( O) CMe3) C ( O) - Asp ( cyPn)

[0123] Sekant 1 pavyzdžio jungimosi būdu ir naudojant aukščiau užrašytą 2 pavyzdžio jungini, (3,42 g, 7,13 mmol) pirmu reagentu, o aukščiau užrašytą 3 pavyzdžio junginį (2,50 g, 6,48 mmol) antru reagentu, nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai (Si0₂, eliuentas: heksanas-EtOAc, 4:1), gaunant atitinkamą aukščiau užrašyto junginio darini, (4,64 g, 84%; Rf=0,21, heksanas-EtOAc, 7:3). Pastarojo darinio tirpalas (4,64 g, 5,44 mmol) 6 N HCl/dioksane (50 mL) 1 h maišytas kambario temperatūroje ir po to koncentruotas pažemintame slėgyje. Nuosėdos ištirpintos Et₂0. Pastarasis tirpalas plautas prisotintu vandeniniu NaHC0₃ tirpalu ir sūrymu, išdžiovintas (MgS0₄) ir koncentruotas, gaunant geltoną alyvą, dviejų diastereoizomerų mišinį. Du izomerai atskirti chromatografiškai (Si0₂, eliuentas; heksanas - EtOAc - MeOH, 5:4, 5:0, 5). Norimas izomeras (t.y. labiau polinis; Rf=0,18, EtOAc-heksanas-MeOH, 7:3:0,5) gautas bespalvės alyvos pavidale (2,52 g, 52%). Aukščiau užrašytas šio pavyzdžio junginys, izomeras, naudojamas kitame pavyzdyje be valymo.

[0124] 5 pavyzdys

[0125] Boc- ( N- Me) Val- Tbg- CHj ( R) - CH ( CH2C ( O) CMe3) C ( O) - Asp ( cyPn)

[0126] Sekant 1 pavyzdžio jungimosi procedūra ir naudojant aukščiau užrašytą 4 pavyzdžio jungini, (4,45 g, 5,95 mmol) pirmu reagentu ir N-metilvaliną (4,41 g, 17,9 mmol) antru reagentu, nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai (Si0₂, eliuentas: heksanas-EtOAc, 7:3), gaunant šio pavyzdžio aukščiau užrašytą jungini, (4,02 g, 72% išeiga). LH NMR (CDC1₃) 8 0,87 (d, J=7 Hz, 6H) , 0,90 (s, 18H), 1,10 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,5-2,0 (m, 10H), 2,30 (m, 1H), 2,5-3,1 (m, 5H), 2,80 (s, 3H), 3,30 (m, 2H) , 4,0 (d, J=12,5 Hz, 1H) , 4,20 (m, 1H), 4,32 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 4,49 (d, J=4,5 Hz, 2H) , 4,64

[0127] (d, J-ll Hz, 1H), 5,18 (d, J=5 Hz, 2H) , 6,78 (platus d, J=8,5 Hz, 1H), 7,11 (platus d, J=8,5 Hz, 1H), 7,18 (platus d, J=ll Hz, 1H), 7,2-7,45 (m, 10H).

[0128] 6 pavyzdys

[0129] PhCH2CH2C ( O) - ( N- Me) Val- Tbg- CH2- ( R) - CH ( CH2C ( O) CMe3) C ( O) - Asp( cyPn)* =7MeLeucinolo gavimas

[0130] Aukščiau užrašyto 5 pavyzdžio tirpalas (4,02 g, 4,25 mmol) 6 N HCl/dioksane 1 h maišytas kambario temperatūroje, po to pažemintame slėgyje koncentruotas, gaunant 5 pavyzdžio laisvą N-galini, amino darinį jo hidrochlorido druskos formoje. Po to, sekant 1 pavyzdžio jungimosi būdu ir pastarasis amino darinys naudotas pirmu reagentu, o benzenopropioninė rūgštis (2,00 g, 13,3 mmol) antru reagentu, nešvarus produktas išvalytas chromatografiškai (Si0₂, eliuentas: heksanas-EtOAc, 3:2), gaunant baltų putų pavidalo PhCH2CHzC (O)-N-Me-Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp- (cyPn) (OBzl) - NH-(S)-CH(CH₂CMe₃)CH₂OBzl (4,00 g, 94%; Rf=0,35, heksanas-EtOAc, 1:1). ^:H NMR (CDC1₃, 400 MHz) 8 0,79 (d, J=7 Hz, 3H) , 0,91 (s, 9H) , 0,93 (s, 9H) , 1,08 (s, 9H) , 1,5-1,9 (m, 10H), 2,27 (m, 1H), 2,5-2,85 (m, 7H), 2,90 (s, 3H) , 2,97 (m, 4H) , 3,27 (dd, J=ll,7 Hz, 1H) , 3,55 (dd, J=ll, 4,5 Hz, 1H), 3,48 (kv, J=7,5 Hz, 2H) , 4,22 (m, 1H), 4,27 (d, J=8 Hz, 1H), 4,48 (1, J=8,5 Hz, 2H), 4,53 (d, J=ll Hz, 1H), 4,63 (d, J=0,5 Hz, 1H) , 5,16 (kv, J=13 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,18-7,4 (m, 10H).

[0131] Pastarasis junginys (4,00 g, 4,03 mmol) hidrintas {20% Pd (OH) 2/c (200 mg), 1 atmosfera H₂, EtOH, 5 h} . Reakcija užbaigta, po to katalizatorius iš reakcijos mišinio pašalintas filtruojant per 45 _Įim membraną. Filtratas koncentruotas pažemintame slėgyje, gaunant švarią alyvą, kuri ištirpinta Et₂0 (100 ml). Tirpalas sausai išgarintas pažemintame slėgyje. Ištirpinimas ir išgarinimas kartotas, kol gauta balta kieta medžiaga. Kieta medžiaga sutrinta su heksanu, filtruota ir pažemintame slėgyje išdžiovinta, gaunant aukščiau užrašytą jungini, (3,12 g, 95%) 1H NMR(d6-DMSO) , 400 MHz; pastaba: junginys egzistuoja DMSO dviejų rotamerų

[0132] (50:50) mišinyje; 5 0,71-0, 92 (m, 24H) , 1,05 (s, 4,5 H), 1,06 (s, 4,5 H), 1,20-1,78 (m, 10H), 1,93-2,16 (m, 2H), 2,48-2,83 (m, 6H), 2,84 (s, 1,5H), 2,92 (s, 1,5H), 2, 96-3, 06 (m, 1H) , 3,10-3,23 (m, 2H) , 3,72-3,81 (m, 1H), 4,09-4,14 (m, 1H), 4,22 (d, 8 Hz, 0,5H), 4,54-4,62 (platus m, 1H), 4,73-4,81 (m, 1,5H), 7,12-7,29 (m, 6H), 7,94 (d, J=10 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8 Hz, 0,5H), 8,32 (d, J=8,5 Hz, 0,5H).

[0133] Sekant 6 pavyzdžio būdu, bet pakeitus benzolopropionine rūgšti, 2-(fenil-metil)-3-fenilpropionine rūgštimi (dibenzilacto rūgštimi), gaunamas (PhCH2) 2CHC(O)-(N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH/CH2C (O) -CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -

[0134] 7 pavyzdys

[0135] Et2CHNHC ( O) - Tbg- CHj- ( R) - CH ( CH2C ( O) CMe3) CO- Asp ( cyPn) - yMeLeucinolo gavimas

[0136] Į aukščiau užrašyto 4 pavyzdžio junginio (23 mg, 0,030 mmol) ir trietilamino (6 mg, 0,057 mmol) tirpalą bevandeniame CH₂C1₂ pridedama 1-etilpropilo izocianato (28 mg, 0,248 mmol). Reakcijos mišinys 1 h maišytas argono atmosferoje prie 0°, po to 18 h kambario temperatūroje. TLC /EtOAc-heksanas, (1:1)/ rodė reakcijos pabaigą. Tirpiklis išgarintas pažemintame slėgyje. Nuosėdos išvalytos chromatografiškai /Si0₂, eliuentas: heksanas-EtOAc (6:4)/. Gauta 16 g aukščiau užrašyto pavyzdžio, atitinkamo dibenzilo darinio.

[0137] ^*H NMR(400 MHz, CDC1₃) 5 0,9 (t, J=7 Hz, 3H) , 0,92 (t,

[0138] J=7 Hz, 3H) , 0,94 (s, 9H), 1,10 (s, 9H) , 1,25-1, 90 (m, 14H), 2,52 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,94-3,07 (m, 2H), 3,27 (dd, J=7,2, 9 Hz, 1H), 3,36 (dd, J=5,5, 9 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H) , 4,07 (d, J=9 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,28 (d, J=10 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=10 Hz, 2H) , 4,66 (d, J=10 Hz, 1H) , 4,74 (d, J=9 Hz, 1H), 5,17 (dd, J=14 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,2-7,45 (m, 11H).

[0139] Pastarasis dibenzilo darinys hidrintas (10% paladis ant anglies, 1 atmosfera, EtOH), gaunant aukščiau užrašytą jungini,. Masės spektras: 703 (M+Na) + .

[0140] Kito tarpinio produkto atstovo gavimas 1 formulės C-galinių peptidų modifikavimui.

[0141] (a) NH₂-(R)-CH(Et)CMe₃: Į atšaldytą (0°) 4,4-dimetil-3-pentanono (10 6 g, 0,92 mmol) ir (R)-a-metilbenzilamino (111 g, 0,92 mmol) benzole (1 L) tirpalą pridėtas TiCl₄(50,5 ml, 0,46 mmol) benzole (200 ml) tokiu greičiu, kad reakcijos mišinio temperatūra išsilaikytų žemiau 10°. Po to mišinys 3 h maišytas mechaniškai 40° temperatūroje, atšaldytas iki kambario temperatūros ir filtruotas per diatominę žemę. Diatominė žemė plauta Et₂0. Filtratai sujungti ir plauti, po to koncentruoti. Nuosėdos ištirpintos sausame MeOH (2 L). Tirpalas atšaldytas iki 0° ir porcijomis pridėta NaBH₄ (20 g, 0,53 mmol), išlaikant mišinio temperatūrą žemiau 5°. Metanolis išgarintas. Nuosėdos ištirpintos Et₂0. Tirpalas plautas sūrymu, išdžiovintas (MgS0₄) ir sausai išgarintas, gaunant rausvą alyvą (18:1) diastereo-izomerų mišinį (nustatyta NMR) . Alyva išvalyta chromatografiškai (Si0₂, eliuentas: EtOAc/heksanas, 7:93), gaunant N-l (R)-feniletil)-1(R)-etil-2, 2-dimetil-propilamino skysti, (110 g, 54%) . Ši medžiaga ištirpinta

[0142] heksane (1,5 L) . Į tirpalą per 15 min pridėta 6 N HC1 dioksano (90 mL). Gauta balta medžiaga surinkta ant filtro ir po to plauta heksanu, gaunant N-l(R)-fenil-etil)-1(R)-etil-2,2-dimetilpropilo hidrochloridą (125 g, 97%). ^XH NMR(CDC1₃) 5 0,55 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H) , 1,54-1, 95 (m, 2H) , 2,23 (d, J=6,5 Hz, 3H), 2, 63-2,44 (m, 1H), 4,31-4,49 (m, 1H), 7,30-7,48 (m, 3H), 7,74-7,79 (m, 2H).

[0143] Pastarojo junginio (41,5 g) tirpalas MeOH (120 mL) sumaišytas su 10% (W/W) Pd/C ir mišinys kratytas 48 h Parr hidrinimo autoklave prie 50 psi vandenilyje kambario temperatūroje. Mišinys filtruotas ir filtratas koncentruotas, gaunant norimą NH₂-(R)-CH(Et)C-Me₃ drus-ką, pridėjus druskos rūgšties, baltą kietą medžiagą (25 g, 100%). 'H NMR(CDC1₃) 5 1,10 (s, 9H), 1,22 (t, J=7 Hz, 2H) , 1,58-1, 90 (m, 2H), 2,70-2, 85 (m, 1H), 8,10-8,40 (platus s, 3H).

[0144] Tuo pačiu būdu, bet prieš tai einančiame būde 4,4-dimetil-3-pentanoną pakeičiant 3,3-dimetil-2-butanonu, gautas NH₂-(R)-CH(Me)CMe₃.HCl. (b) NH₂N(Me)CMe₃: Į tret-butilhidrazino hidrochlorido tirpalą (5,1 g, 41 mmol) pridėta NaOH (3,3 g, 82 mmol). Po 15 min į mišinį pripilta ditret-butilo dikarbonato tirpalo (9,0 g, 42 mmol) THF (15 mL) . Mišinys 15 h maišytas kambario temperatūroje, po to ekstrahuotas Et₂0 (3x20 mL) . Sujungti ekstraktai plauti prisotintu vandeniniu Na₂C0₃ tirpalu, išdžiovinti (MgS0₄) ir koncentruoti, gaunant kietą baltą medžiagą (7,6 g). Pastaroji medžiaga (1,3 g, 6,9 mmol) ištirpinta sausame DMF. Į tirpalą pridėta 60% (W/W) NaH dispersijos mineralinėje alyvoje (0,28 g, t.y. 6,9 mmol NaH) ir po to DMF (1,5 mL). 20 min mišinys maišytas, po to pridėtas švarus metiljodidas (0,97 g, 6,9 mmol). Reakcijos mišinys 15 h maišytas kambario temperatūroje, po to padalintas tarp H₂0 ir Et₂0. Organinė fazė atskirta ir plauta 0,5 N vandenine HC1 (2x) . Sujungtos vandeninės fazės pašarmintos NaHC0₃ ir ekstrahuotos EtOAc(3x). EtOAc ekstraktas išdžiovintas (MgS0₄) ir sausai koncentruotas, gaunant Boc-NHN(Me)CMe₃, baltą kietą produktą (0,9 g, 64%); ¹H NMR(CDC1₃) 8 1,07 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 2,43 (s, 3H) , 5,29 (s, 1H) . Pastarasis kietas produktas (0,9 g) ištirpintas 6 N HCl/dioksane (5 mL). Tirpalas paliktas 30 min. kambario temperatūroje, po to sausai koncentruotas. Nuosėdos sutrintos su heksanu ir gautas baltas kietas produktas NH₂N(CH₃)CMe₃.HCl (0,5 g).

[0145] Tuo pačiu būdu, kaip prieš tai einančiame, bet pakeitus metilo jodidą etilo jodidu, gautas NH2N(Et)-CMe3 .HC1, lyd. t. 129-134°.

[0146] Kito tarpinių produktų atstovo gavimas 1 formulės N-galinių peptidų modifikavimui 7 pavyzdžio būdu.

[0147] (a) 1-propilbutilo izocianatas: Šis tarpinis produktas gautas iš komerciškai prieinamo 4-aminoheptano /V. S. Goldesmidt ir M. Wick, Liebigs Ann. Chem., 575, 217

[0148] (1952)/.

[0149] (b) 1-etil-l-(2-propenil)-3-butenil izocianatas: propionitrilo tirpalas (14,5 p, 264 mmol) sausame Et₂0 (40 mL) sulašintas i, 1,0 M alilo magnio bromidą/Et₂0 (880 mL) . Reakcijos mišinys 2 h mechaniškai maišytas, virinant su grįžtamu šaldytuvu, po to atšaldytas iki 0°. Prisotintas vandeninis NH₄C1 (320 mL) tirpalas lėtai sudėtas i, atšaldytą reakcijos mišinį. Organinė fazė atskirta, išdžiovinta (MgS0₄), atšaldyta iki 0°, po to toje pačioje temperatūroje sumaišyta su 1 M HCl/Et₂0 (200 mL) . Gauta kieta medžiaga surinkta ir išdžiovinta

[0150] pažemintame slėgyje (Ca 27 g). Pastaroji medžiaga ištirpinta CH₂C1₂ (200 mL) . Tirpalas plautas 10% (W/V) vandeniniu Na₂C0₃ (2x) tirpalu, po to sūrymu, išdžiovintas (MgS0₄) ir sausai koncentruotas, gaunant geltoną alyvą. Alyva distiliuota, gaunant (82-85°/20 Torr) 1-etil-l-(2-propenil)-3-butenilaminą, bespalvi, skysti, (11,6 g, 34%); ^XH NMR(CDC1₃), 400 MHz) 8 0,89 (t, J=7 Hz, 2H), 1,39 (g, J=7 Hz, 2H) , 2,11 (d, J=7 Hz, 2H), 5,06-5,14 (m, 4H), 5,80-5,89 (m, 2H).

[0151] Pastarasis junginys paverstas 1-etil-l-(2-propenil)-3-butenilo izocianatu (V.S. Golsdesmidt ir M. Wick, aukščiau).

[0152] Pirma būdo, prieš tai einančios dalies b pakopa, t.y. 1-etil-l-(2-propenil)-3-butenilamino gavimas, remiasi bendru būdu /G. Alvernhe ir A. Laurent, Tetrahedron Lett., 1057 (1973)/. Visas būdas su atitinkamu reagentų pasirinkimu gali būti panaudotas kitiems būtiniems izocianato tarpiniams produktams, gaunant galimus 1 formulės peptidus, kurie yra neprisotinti N-gale, t.y. 1 formulės peptidus, kurioje A-B yra neprisotintas alkilaminokarbonilas R^5-NH-C(0), kurioje R⁵ yra šakotas neprisotintas angliavandenilio radikalas, pvz., 1-metil-1-(2-propenil)-3-butenilas. Tačiau reikia atkreipti dėmesį j, tai, jei gaunant būtinus izocianato tarpinius produktus pritaikomas 7 pavyzdžio būdas, gaunamas galutinis produktas 1 formulės atitinkamas peptidas, kuriame N-galas prisotintas. Dar daugiau, pastarasis būdas atitinka praktišką sekančių peptidų gavimo būdą, pavyzdžiui, MePr2CNHC (O) - ar EtPr2CNCH (O)-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,

[0153] žiūrėti atitinkamai 8 ir 5 junginius 13 pavyzdžio IV lentelėje.

[0154] Kitu atveju, norint išlaikyti N-galą neprisotintą, 1 formulės neprisotinto N-galo peptidai gali būti gauti tuo pačiu būdu, kaip ir atitinkami prisotinti peptidai su sąlyga, jei jiems pritaikomos blokuojančios karboksilą grupės, kurios selektyviai gali būti pašalinamos, esant neprisotinimui. Šiam tikslui naudojama alilo grupė, blokuojanti karboksilą. Panašiai pageidaujami neprisotinto N-galo peptidai gali būti gauti 2-4 ir 7 pavyzdžių būdais, pakeičiant 2 pavyzdyje (S)- a-azido-l{ (fenilmetoksi)-karbonil} ciklopentaninę rūgštį (S)-a-azido-1-(2-propeniloksikarbonil)-ciklopen-tanine rūgštimi. Pastarasis junginys gali būti gaunamas tiksliai tuo pačiu būdu, kaip aprašyta 2 pavyzdžio (a) fenilmetoksi dariniui, išskyrus tai, kad benzilo bromidas pakeistas alilo bromidu. Galutinė deblokavimo pakopa (t.y. karboksilą blokuojančios grupės pašalinimas arba grupių, atskiru atveju, kai planuoto peptido E yra NHCH (R12)-Z, kurioje R¹² yra tokia, kaip čia pažymėta, o Z yra C(O)OH) gali būti vykdoma /R. Deziel, Tetrahedron Lett., 2£, 4371 (1987)/ būdu, geriau pirolidinu, esant tetrakis (trifenilfosfino) paladžiui (O) . Taip gauto 1 formulės neprisotinto N-galo peptido pavyzdžiu yra Me (CH2=CH-CH2) 2CNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, žiūrėti 7 junginį 13 pavyzdžio IV lentelėje.

[0155] Reikia taip pat atkreipti dėmesį, kai planuoto neprisotinto N-galinio peptido E atitinka NHCH(R¹⁰)-Z, kur R¹⁰ yra tokia, kaip čia pažymėta, o Z yra CH₂0H, reikia blokuoti susidarančią tarpinio produkto, naudojamo įtraukiant hidroksilą, turintį c-galinį vienetą, į norimą peptidą, C-galinę hidroksilo grupę. Šiuo atveju hidroksilą blokuojanti grupė turi būti tokia, kurią galima būtų selektyviai pašalinti, esant neprisotinimui. Tuo atveju tinkama apsauganti grupė yra aliloksikarbonilo grupė /E.J. Corey ir J.W. Suggs, J. Org. Chem., 38, 3223 (1973)/.

[0156] Taigi, naudojant atitinkamus tarpinius junginius, nuoseklios 1-7 pavyzdžio jungimo ir deblokavimo procedūros gali būti naudojamos, gaunant kitus 1 formulės junginius, kurie parodyti sekančio pavyzdžio lentelėje. Kai kuriais atvejais nusėdęs galutinis produktas nebūna švari medžiaga. Šiais atvejais produktą galima išvalyti pusiau preparatyvine HPLC per C-18 grįžtamos fazės kolonėlę, naudojant acetonitrilo ir vandens, turinčio po 0,0 6% TFA, gradientą. Prieš išvalymą produktas ištirpinamas 0,1 M vandeninio NH₄OH, o tirpalo pH, naudojant 0,1M vandenini, AcOH, sugrąžinamas apytiksliai iki 7. Kai galima šiame būde diastereoizomeriniai mišiniai atskiriami.

[0157] Kitais taip gautais 1 formulės pavyzdžiais yra (PhCH2) 2CHC (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3 ir (PhCH2) 2CHC (O) - (N-Me)Val-Tbg-CH2-(R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Me) CMe3.

[0158] Herpeso paprastojo viruso ( HSV- 1) ribonukleotido reduktazės slopinimas

[0159] HSV-1 ribonukleotido reduktazė (dalinai išvalyta) gauta

[0160] iš neaktyvių BHK-21/C13 ląstelių, infekuotų F štamo HSV-1 virusu, prie 10 švarių susidariusių vienetų/ląstelių /E.A. Cohen et al., J. Gen. Virol., 66, 733 (1985)/.

[0161] b) Bandymas ir rezultatai su tiriamais peptidais

[0162] Sekant /P. Gaudreau et al., J. Biol, Chem., 262, 12413

[0163] (1987)/, gauti rezultatai užrašyti 1 lentelėje. Bandymo rezultatai kiekvienam tirtam 1 formulės junginiui išreiškiami junginio, pasireiškiančio maksimaliu 50% enzimo aktyvumo slopinimu (IC₅₀), koncentracija. Enzimo preparato vienetų skaičius kiekviename bandyme buvo pastovus, rėmėsi specifiniu enzimo preparato aktyvumu. Rezultatai yra santykiniai aktyvumui, gautam kontroli-niuose eksperimentuose be tiriamų junginių, ir atitinka keturių bandymų reikšmes, kurios viena nuo kitos skyrėsi mažiau, negu 10%.

[0164] Herpeso paprastojo viruso ( HSV- 2) pasikartojamumo ląstelės kultūroje slopinimas

[0165] BHK-21/C13 ląstelės (ATCC CCL 10) dvi dienas inkubuojamos 150 cm² T-kolbose (1,5 x 10⁶ ląstelių/ kolboje) alfa-MEM terpėje (Gibco Canada Inc., Burlington, Ontario, Canada), papildytoje 8% (V/V) embrioniniu jaučio serumu (FBS, Gibco Canada Inc.). Ląstelės tripsinizuojamos ir po to perkeliamos į švarią terpę 24 lėkštelės duobutėse, gaunant 2,5 x 105 ląstelių 750 |iL terpės duobutei. Ląstelės 6 h inkubuoj amos prie 37°, prilimpant joms prie lėkštelės. Po to ląstelės vieną kartą plaunamos 500 jiL alfa-MEM, papildytu 0,5% (V/V) FBS ir po to 3 dienas inkubuojamos 750 _flL tos pačios terpės (silpno serumo) . Po šio serumo bado periodo, silpno serumo terpė pašalinama ir ląstelės 2-3 valandas inkubuojamos 500 (_J.L BBMT. { BBMT terpė aprašyta P. Brazeau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 7909 (1982) .} . Po to ląstelės infekuojamos HSV-2 (infekcijos gausumas = 0,02 PFU/ląstelei) 100 įiL BBMT terpės. (Pastaba: HSV-2 naudotas HG-52 štamas, Y. Langelier ir G. Buttin, J. Gen. Virol., 57, 25 (1981); virusas paliktas prie -80° tolimesniam naudojimui). Virusas 1 h adsorbuojamas 37° temperatūroje, po to terpė pašalinama ir ląstelės plaunamos BBMT (3x250 įj.L) . Kiekvienoje duobutėje ląstelės inkubuojamos su ar be (kontrolė) atitinkamais tiriamų agentų, ištirpintų 200 |iL BBMT terpės, koncentracijomis. Ląstelės 29 h inkubuojamos 37° temperatūroje, lėkštelė atšaldoma iki -80°, po to atšildoma ir infekuotos ląstelės nuimamos. Ląstelės kiekvienoje duobutėje nukrapštomos nuo duobutės paviršiaus tirpstančio ledo fragmentais. Lėkštelė atšildoma pilnai, po to ląstelių suspensijos surenkamos ir kiekviena duobutė praplaunama 150 (_J.L BBMT terpe. Virusinis pavyzdys (suspensija plius plovimas) atsargiai veikiamas ultragarsu 4 min 4° temperatūroje. Ląstelių nuolaužos pašalinamos centrifuguoj ant (1000 g 10 minučių prie 4°). Supernatantas surenkamas ir laikomas -80° temperatūroje iki virusinio titro nustatymo.

[0166] Virusinis titravimas atliekamas modifikuojant kolorimetrinį būdą /M. Langlois et al., Journal of Biological Standartization, 14^, 201 (1986)/.

[0167] Tiksliau, veikiant panašiu būdu, BHK-21/C13 ląstelės tripsinizuojamos ir perkeliamos i, švarią terpę 96 mikrotitro lėkštelės duobutėse, gaunant 20,000 ląstelių 100 ĮiL terpės duobutei. Paruoštoje lėkštelėje ląstelės 2 h inkubuojamos 37° temperatūroje. Virusinis pavyzdys per tą laiką atšildomas, atsargiai 15 sekundžių veikiamas ultra garsu ir paruošiami logaritminiai pavyzdžio praskiedimai (1/5 nuosekliai: 50 |iL pavyzdžio plius 200 piL BBMT terpės, nuoseklūs praskiedimai atliekami daugiakanaline pipete).

[0168] Aukščiau užrašytas 2 valandų BHK-21/C13 ląstelių inkubavimas baigiamas, terpė pakeičiama alfa-MEM terpe, papildyta 3% (V/V) FBS. Dabar ląsteles galima infekuoti įvairiais praskiestais viruso pavyzdžiais. Įvairių praskiedimų bandiniai (50 (iL) perkeliami į atitinkamas lėkštelės duobutes. Gautos infekuotos ląstelės 2 dienas infekuojamos 37° temperatūroje. Po to i, kiekvieną duobutę pridedama 50 _ĮiL 0,15% (V/V) neutralaus raudono dažo tirpalo Hank's subalansuotos druskos tirpale (pH 7,3, Gibco Canada Inc.). Gauta lėkštelė 45 min inkubuojama 37° temperatūroje. Po to terpė iš kiekvienos duobutės išsiurbiama ir ląstelės plaunamos vieną kartą 200 įo.L Hank's pilnos druskos tirpalu. Po plovimo, pridedant 100 įj.L (1:1) 0,1 M Sorensen's citrato buferio (pH 4,2) ir etanolio mišinį, iš ląstelių pašalinamas dažas. {Sorensen's citrato buferis gaunamas sekančiai: Pirmiausiai gaunamas 0,1 M dinatrio citrato tirpalas, ištirpinant citrinos rūgšties monohidratą (21 g) 1 N vandeniniame NaOH (200 mL) ir pridedant pakankamai filtruoto H₂0, kad susidarytų 1 L. Antra, 0,1 M dinatrio citrato tirpalas (61,2 mL) sumaišomas su 0,1 N vandenine HC1 (38,8 mL) ir gauto tirpalo pH, jeigu reikia, sureguliuojamas iki 4,2.} Duobutės atsargiai purtomos, gerai sumaišant. Lėkštelės duobutės skanuojamos spektrofotometru prie 540 |im ir nustatomos gyvybingos ląstelės. Šiuo būdu galima nustatyti viruso augimo slopinimo procentą įvairioms tiriamo agento koncentracijoms ir galima apskaičiuoti tiriamo agento koncentraciją, veikiančią 50% viruso pasikartojamumo slopinimą.

[0169] Sekančioje II lentelėje pateikti rezultatų pavyzdžiai, gauti įvertinus I formulės peptidus šio pavyzdžio ląstelės kultūros bandymu.

[0170] Acyclovir, 6 pavyzdžio aukščiau užrašyto 1 formulės peptido ir dviejų agentų kombinacijos, slopinant HSV- 2 pasikartojamumą ląstelės kultūroje, palyginimas

[0171] Sekanti III lentelė iliustruoja rezultatus, gautus įvertinus acyclovir, aukščiau užrašyto pavyzdžio peptidą ir dviejų agentų kombinaciją 11 pavyzdžio bandymo būdu.

[0172] Rezultatai demonstruoja sinergistinį veikimą tarp acyclovir ir 1 formulės peptido, nes pridėjus peptido i, acyclovir, gaunamos žymiai žemesnės kombinacijos su EC_S0, negu vieno acyclovir EC₅₀.

[0173] Acyclovir ir 1 formulės peptido sinergizmas toliau gali būti parodomas pritaikant aukščiau užrašytiems rezultatams izobolinį būdą /J. Sūhnel, Antiviral Research, 13, 23 (1990)/ ir čia duotus nurodymus. Pozityvūs rezultatai, gauti pritaikant šį metodą, iliustruoti grafiškai 1 brėžinyje.

[0174] Kiti šios paraiškos 1 formulės peptidų pavyzdžiai įtraukti į IV ir V lenteles kartu su charakterizuojančiais masės spektro duomenimis ir 10 pavyzdžio bandymo rezultatais, t. y. IC₅₀; ir 11 pavyzdžio ląstelės kultūros bandymu, t.y. EC₅₀.

[0175]

Apibrėžtis

1. 1 formulės peptidas

kuriojeA yra fenil(žemesnis)alkanoilas; fenil(žemesnis)alkanoilas, monopakeistas aromatinėje jo dalyje žemesniu alkilu, amino grupe, halogenu, hidroksilu ar žemesniu alkoksilu; žemesnis alkanoilas, dipakeistas fenilu ar monopakeistas fenilu, kur monopakaitalas pasirinktas iš žemesnio alkilo, amino, halogeno, hidroksilo ar žemesnio alkoksilo grupės; ar { fenil(žemesnis)-alkil} amino-karbonilas; ir B yra N (CH3)-CHR4C (0) , kur R⁴yra žemesnis alkilas; arA ir B, paimti kartu, sudaro prisotintą ar neprisotintą alkilaminokarbonilą, kurio formulė R^s-NH-C(0), kur R^syra (2-10 C)alkilas, žemesnis cikloalkilas ar 1-(žemesnis alkilas)-(žemesnis cikloalkilas), l-(2-propenil)-3-butenilas, 1-metil-l-(2-propenil)-3-butenilas ar 1-etil-l- (2-propenil)-3-butenilas;D yra NH-CHR⁶C(0), kur R⁶ yra žemesnis alkilas ar žemesnis alkilas, monopakeistas karboksilu, hidroksilu, merkaptogrupe ar benziloksilu;R¹ yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, 1(-žemesni• s alkilas)-(žemesnis ci. kloalkilas), ar NR 7 R 8, kur R 7 yra vandeni• lis ar žemesnis alkilas, o R 8 yra žemesnis alkilas, arba R 7 ir R 8 kartu su azoto atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro pirolidino, piperidino, morfolino ar 4-metilpiperazino grupes; R 2 yra vandenilis ar žemesnis alkilas, o R 3 yra žemesnis alkilas, ar R² yra vandenilis, o R³ yra žemesnis alkenilas ar fenil-(l-4 C)alkilas, arba R² ir R³ kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti sudaro žemesni, cikloalkilą; irE yra NHR⁹, kur R⁹ yra (4-9 C) alkilas; žemesnis cikloalkilas; žemesnis cikloalkilas, monopakeistas ar dipakeistas žemesniu alkilu ar (žemesniu alkilu)-(žemesniu cikloalkilu) ; arba E yra NHNR¹⁰Rⁿ, kur R¹⁰ yra vandenilis ar žemesnis alkilas, o R¹¹ yra (4-9 C) alkilas; arba E yra NHCH(R¹²)-Z, kur R¹² yra (4-9C) alkilas, žemesnis cikloalkilas ar (žemesnis cikloalkilas)-(žemesnis alkilas) ir Z yra CH₂OH, C(0)0H, C(0)NH₂ ar C(0)NH₂ ar C(0)0R¹³, kur R¹³ yra žemesnis alkilas;ar terapiškai tinkama jo druska.

2. Peptidas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad 1 formulėje A yra fenil(žemesnis) alkenoilas; (4-aminofenil)-(žemesnis) alkanoilas; (4-halogenfenil)-(žemesnis) alkanoilas; (4-hidroksifenil)-(žemesnis) alkanoilas; {4-(žemesnis alkoksi)fenil} - (žemesnis) alkanoilas; žemesnis alkanoilas, pakeistas fenilu, 4-halogenfenilas ar 4-(žemesnis alkoksi)fenilas; ar fenil(žemesnis)alkilaminokarbonilas; ir B yra (N-Me)Val, (N-Me)Ile ar (N-Me)Tbg; ar A ir B kartu sudaro prisotintą ar neprisotintą alkilaminokarbonilą, kurio formulė R 5 -NH-C(O), kurioje R 5 yra toks kaip pažymėta 1 punkte; D yra amino rūgšties (S) -2-amino-3-hidroksi-3-metilsviesto rūgšties ar (R)-2-amino-3-merkapto-3-metilsviesto rūgšties radikalas arba aminorūgšties radikalas, pasirinktas iš Vai, Ile, Tbg ir (3-EtNva, R¹yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas, 1-(žemesnis alkilas)-(žemesnis cikloalkilas), NMe₂, NEt₂, pirolidinas ar morfolinas; R 2 ir R 3 yra tokie kai•p pažymėta 1 punkte; o E yra NHR⁹, kurioje R⁹ yra (4-9C) alkilas; žemesnis cikloalkilas; žemesnis cikloalkilas, mono-pakeistas ar dipakeistas žemesniuoju alkilu; arba (žemesnis alkilas)-(žemesnis cikloalkilas); arba E yra NHNR¹⁰Rⁿ, kurioje R¹⁰ yra vandenilis, metilas ar etilas, o R¹¹ yra (4-9C) alkilas; arba E yra NHCH(R^L2)-Z, kurioje R¹² yra (4-9C)alkilas ar (žemesnis cikloalkilas)-metilas, o Z yra toks kaip pažymėta 1 punkte; arba terapiškai tinkama jo druska.

3. Peptidas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi 1 formulę, kurioje A yra fenilacetilas, fenilpropionilas, (4-aminofenil)-propionilas, (4-fluor-fenil)propionilas, (4-hidroksifenil)propionilas, (4-metoksifenil)-propionilas, 2-(fenilmetil)-3-fenilpropionilas, 2-{ (4-fluorfenil)metil} -3-(4-fluorfenil)-propionilas, 2-{ (4-metoksifenil)metil} -3-(4-metoksifenil) propionilas arba benzilaminokarbonilas; B yra (N-Me)-Val ar (N-Me)-Ile; D yra Vai, Ile ar Tbg; R¹ yra 1-metiletilas, 1,1-dimetiletilas, 1-metilpropilas, 1,1-dimetilpropilas, 2,2-dimetilpropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, 1-metilciklopentilas, NMe₂, NEt₂, pirolidino ar morfolino; R² yra vandenilis, o R yra metilas, etilas, 1-metiletilas, 1,1-dimetiletilas, propilas, 2-propenilas ar benzilas, ir anglies atomas, turintis R 2 ir R 3, yra (R)-konfigūracijos, arba R 2 ir R 3, kiekvienas nepriklausomai, yra metilas arba etilas, arba R 2 ir R 3, kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro ciklobutilą, ciklopentilą ar cikloheksilą; ir E yra NHR⁹, kurioje R⁹ yra 2-metilpropilas, 2,2-dimetilpropilas, 1(R), 2,2-trimetilpropilas, 1,1, 2,2-tetrametilpropilas, 1 (R)-etil-2,2-dimetilpropilas, 2-(R,S)-metilbutilas, 2,2-dimetilbutilas, 3,3-dimetilbutilas, 1(R), 2,2-trimetilbutilas, 1(R), 3,3-trimetilbutilas, 2-etilbutilas, 2,2-dietilbutilas, 2-etil-1(R)-metilbutilas, 2-etil-2-metilbutilas, 1(R)-etil-3,3-dimetilbutilas, 2,2-dimetilpentilas, eis- arba trans-2-metilcikloheksilas, 2,2-dimetilcikloheksilas ar cikloheksilmetilas; arba E yra NHNR10RI:L, kur R¹⁰ yra vandenilis, metilas ar etilas ir R¹¹ yra 1,1-dimetiletilas; arba E yra NHCH (R¹²)-Z, kur anglies ,12 .12 atomas, turintis R , yra (S)-konfigūracijos; R yra 1.1-dimetiletilas, 1-metilpropilas, 2-metilpropilas, 2.2-dimetilpropilas ar cikloheksilmetilas, o Z yra CH₂OH, C(0)0H, C(0)NH₂ ar C(0)0R¹³, kur R¹³ yra metilas, etilas ar propilas; arba terapiškai tinkama jo druska.

4. Peptidas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi 1 formulę, kurioje A ir B kartu sudaro prisotintą ar neprisotintą alkilaminokarbonilą, pasi-rinktą iš butilaminokarbonilo, 1-metiletilamino-karbonilo, 1-metilpropilaminokarbonilo, 1-etilpropilaminokarbonilo, 1,1-dimetilbutilaminokarbonilo, 1-etilbutilaminokarbonilo, 1-propilbutilaminokarbonilo, 1-etilpentilaminokarbonilo, 1-butilpentilaminokarbo-nilo, 2-etilbutilaminokarbonilo, 2-etilpentilaminokarbonilo, 1-metil-l-propilbutilaminokarbonilo, 1-etil-1-propilbutilaminokarbonilo, 1,1-dipropilbutilaminokarbonilo, (1-propil-ciklopentil)aminokarbonilo, (1-propilcikloheksil)-aminokarbonilo, 1-(2-propenil)-3-butenilaminokarboksilo, 1-metil-l-(2-propenil)-3-bute-nilaminokarbonilo ir 1-etil-l-(2-propenil)-3-butenil-aminokarbonilo grupės; D yra Vai, Ile ar Tbg; R¹ yra 1-metiletilas, 1,1-dimetiletilas, 1-metilpropilas, 1,1-dimetilpropilas, 2,2-dimetil-propilas, ciklobutilas, cikloheksilas, 1-metilciklopentilas, NMe₂, NEt₂, pirolidinas ar morfolinas, R 2 yra vandenili• s, o R 3 yra metilas, etilas, 1-metiletilas, 1,1-dimetiletilas, propilas, 2-propenilas ar benzilas, ir anglies atomas, turintis R 2 ir R 3 , yra (R)-konfigūracijos, arba R 2 i•r R , nepriklausomai kiekvienas, yra metilas ar etilas, arba R 2 ir R 3 , kartu su anglies atomu, prie kurio j■ i■e prijungti, sudaro ciklobutilą, ciklopentilą ar cikloheksilą; ir E yra NHR⁹, kai R⁹ yra 2-metilpropilas, 2-2-dimetilpropilas, 1(R), 2,2-trimetilpropilas, 1,1, 2, 2-tetrametilpropilas, 1(R) -etil-2, 2-dimetilpropilas, 2-(R,S)-metilbutilas, 2,2-dimetilbutilas, 3,3-dimetilbutilas, 1(R), 2,2-trimetilbutilas, 1(R), 3,3-trimetilbutilas, 2-etilbutilas, 2,2-dietilbutilas, 2-etil-l-metilbutilas, 2-etil-2-metilbutilas, l(R)-etil-3,3-dimetilbutilas, 2,2-dimetilpentilas, eis- ar trans-2-metilcikloheksilas, 2,2-dimetilcikloheksilas ar cikloheksilas; arba E yra NHNR¹⁰Rⁿ, kur R¹⁰ yra vandenilis, metilas ar etilas, o R¹¹ yra 1,1-dimetiletilas; arba E yra NHCH(R¹²)-Z, kurioje anglies atomas, turintis R¹² yra (S)-konfigūracijos, R¹² yra 1.1-dimetiletilas, 1-metilpropilas, 2-metilpropilas, 2.2-dimetilpropilas ar cikloheksilas, o Z yra CH₂OH, C(0)0H, C(0)NH₂ ar C(0)0R¹³, kurioje _R¹³ yra metilas, etilas ar propilas; arba terapiškai tinkama jo druska.5.Peptidas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi 1 formulę, kurioje A yra fenilpropionilas, 2-(fenilmetilas)-3-fenilpropionilas ar benzilaminokarbonilas; B yra (N-Me)Val; D yra Tbg; R¹yra 1-metiletilas, 1,1-dimetiletilas, 1-metilpropilas, 1.1-dimetilpropilas, 2,2-dimetilpropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ar 1-metilciklopentilas;R 2 yra vandenilis, o R 3 yra metilas, etilas, 1-metiletilas, propilas ar benzilas, o anglies atomas, turintis R 2 ir R 3 , yra (R)-konfiguracijos, arba R 2 ir R , kiekvienas nepriklausomai, yra metilas ar etilas, arba R² ir R³, kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro ciklobutilą, ciklopentilą ar cikloheksilą; ir E yra NHR⁹, kur R⁹ yra 2,2-dimetilpropilas, 1(R), 2,2-trimetilpropilas, 1(R)-etil-2.2-dimetilpropilas, 2,2-dimetilbutilas ar l(R)-etil-3.3-dimetilbutilas arba E yra NHCH(R¹²)-Z, kur anglies atomas, turintis R¹², yra (S)-konfigūracijos, R¹² yra 2,2-dimetilpropilas, o Z yra CH₂OH, C(0)0H, C(0)NH₂ arba C(0)0R¹³, kurioje R¹³ yra metilas, etilas ar propilas; arba terapiškai tinkama jo druska.

5.Peptidas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi 1 formulę, kurioje A yra fenilpropionilas, 2-(fenilmetilas)-3-fenilpropionilas ar benzilaminokarbonilas; B yra (N-Me)Val; D yra Tbg; R¹yra 1-metiletilas, 1,1-dimetiletilas, 1-metilpropilas, 1.1-dimetilpropilas, 2,2-dimetilpropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ar 1-metilciklopentilas;

6. Peptidas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi 1 formulę, kurioje A ir B kartu sudaro prisotintą ar neprisotintą alkilaminokarbonilą, pasi-rinktą iš 1-etilpropilaminokarbonilo, 1-etilbutilaminokarbonilo, 1-propilbutilaminokarbonilo, 2-etilpentilaminokarbonilo, 1-metil-l-propilbutil-aminokarboni-lo, 1-etil-l-propilaminokarbonilo, 1,1-dipropilbutilaminokarbonilo, (1-propilciklopentil)-aminokarbonilo, 1-(2-propenil)-3-butenilaminokarbonilo ir l-etil-l-(2-propenil)-3-butenilaminokarbonilo grupės; D yra Tbg; R¹yra 1-metiletilas, 1,1-dimetiletilas, 1-metilpropilas, 1.1-dimetilpropilas, 2,2-dimetilpropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas ar 1-metilciklopentilas; R² yra vandenilis, o R³ yra metilas, etilas, 1-metiletilas, propilas ar benzilas, o anglies atomas, turintis R 2 ir R 3 yra (R)-konfigūracijos, arba R 2 ir R 3, kiekvienas nepriklausomai, yra metilas ar etilas, ar R²ir R³, kartu su anglies atomu, prie kurio jie prijungti, sudaro ciklobutilą, ciklopentilą ar cikloheksilą; ir E yra NHR⁹, kurioje R⁹ yra 2,2-dimetilpropilas, 1(R), 2,2-trimetilpropilas, 1 (R)-etil-2.2-dimetilpropilas, 2,2-dimetilbutilas ar 1(R)-etil-3.3-dimetilbutilas, arba E yra NHCH(R¹²)-Z, kurioje anglies atomas, turintis R¹², yra (S)-konfigūracijos, R¹² yra 2,2-dimetilpropilas, o Z yra CH₂OH, C(0)0H, C(0)NH₂ ar _C(₀)_0R¹³, kurioje R¹³ yra metilas, etilas ar propilas; arba terapiškai tinkama jo druska.

7. Peptidas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jį pasirenka iš grupės, susidedančios iš:PhCH2CH2C (0) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) - Asp(cyPn)- yMeLeucinol, PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp(cyPn)- yMeLeu-OH,PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Vai-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp(cyPn)- yMeLeu-NH₂,PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH₂CMe₃,PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (ciklopentil)} C(O)-Asp-(cyPn)-NHCH2CMe3,PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) — Asp{ (R) -Me} -NHCH₂CMe₃,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (pirolidino)} -C (O) - Asp(cyPn)- yMeLeucinol,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - yMeLeu-OH,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - yMeLeu-NH₂,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) CO-Asp (cyPn) - yMeLeucinol,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (ciklopentil)} -C (O) - Asp (cyPn) -NHCH₂CMe₃,Et₂CHNHC (O) -Tbg-CH₂- (R) -CH (CH₂C (O) CMe₃) C (O) -Asp{ (R) -Me} - NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - yMeLeu-OH,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - yMeLeucinol,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,(1-propilciklopentil)aminokarbonil-Tbg-CH2- (R) - CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (ciklopentil)} -C (O) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0)Me3) C (0) -Asp (cyPn) -NH-(R) -CH (Me) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₂Et,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH2-(R, S)-CH(Me)Et,EtPr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CHEt₂,MePr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₂Et,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHNHCMe₃,Me (CH2=CHCH2) 2-CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, MePr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂-(cikloheksil),EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,(CH2=CHCH2) 2-CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH₂CMe₃,Bu2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp(cyPn) - NHCH_2CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn-NH-(S) -CH (CMe3) CH2OH,Me2PrCNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CEt₂Me,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCMe₂CMe₃,(CH2=CHCH2) 2-CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Me)CMe₃,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH-(R)-CH(Me)C(Me) 2Et,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - cis-NH-(2-metilcikloheksil), Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - trans-NH-(2-metilcikloheksilas),(R, S) -EtPrCH-NHC (O) -Tbg-CH2) - (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,(R, S) -EtBuCH-NHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Et) CMe3/Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH-(2_r2-dimetilcikloheksilas),EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Me) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₂Pr,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Me) CH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH(Pr)CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH-(2,2-dimetilciklopentilas),Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH-N (Me) CMe3f Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CEt₂,EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Et) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH-(R)-CH(Me)CHEt₂,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHN (Et) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CHMe2) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CH2CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - Leu-OH,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (cikloheksil} -C (O) - Asp (cyPn) -NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (ciklobutil)} -C (O) - As p (c y Pn) -NHCH2 CMe 3,Pr₂CHNHC (O) -Tbg-CH₂- (R) -CH (CH₂C (O) CMe₃) C (O) -Asp{ (R) - alil} -NHCH₂CMe₃,Pr₂CHNHC(0)-Tbg-CH₂-(R)-CH(CH₂C(0)CMe₃)C(0)-Asp{ (R)-Pr} - NHCH2CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe2Et) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (1-metilciklopentil)} C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3, Pr2CHNHC (O) -NH- (S) -CH (CMe2Et) -C (O) -CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Me) CMe3, irPr2CHNHC (O) -Val-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Me) CMe3.

PhCH2CH2C (0) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) - Asp(cyPn)- yMeLeucinol, PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp(cyPn)- yMeLeu-OH,PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Vai-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp(cyPn)- yMeLeu-NH₂,PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH₂CMe₃,PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (ciklopentil)} C(O)-Asp-(cyPn)-NHCH2CMe3,PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) — Asp{ (R) -Me} -NHCH₂CMe₃,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (pirolidino)} -C (O) - Asp(cyPn)- yMeLeucinol,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - yMeLeu-OH,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - yMeLeu-NH₂,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) CO-Asp (cyPn) - yMeLeucinol,Et2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (ciklopentil)} -C (O) - Asp (cyPn) -NHCH₂CMe₃,Et₂CHNHC (O) -Tbg-CH₂- (R) -CH (CH₂C (O) CMe₃) C (O) -Asp{ (R) -Me} - NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - yMeLeu-OH,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - yMeLeucinol,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,(1-propilciklopentil)aminokarbonil-Tbg-CH2- (R) - CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (ciklopentil)} -C (O) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0)Me3) C (0) -Asp (cyPn) -NH-(R) -CH (Me) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₂Et,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH2-(R, S)-CH(Me)Et,EtPr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CHEt₂,MePr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₂Et,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHNHCMe₃,Me (CH2=CHCH2) 2-CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, MePr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂-(cikloheksil),EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,(CH2=CHCH2) 2-CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH₂CMe₃,Bu2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp(cyPn) - NHCH_2CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn-NH-(S) -CH (CMe3) CH2OH,Me2PrCNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CEt₂Me,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCMe₂CMe₃,(CH2=CHCH2) 2-CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp(cyPn)-NH-(R)-CH(Me)CMe₃,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH-(R)-CH(Me)C(Me) 2Et,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - cis-NH-(2-metilcikloheksil), Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - trans-NH-(2-metilcikloheksilas),(R, S) -EtPrCH-NHC (O) -Tbg-CH2) - (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,(R, S) -EtBuCH-NHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Et) CMe3/Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH-(2_r2-dimetilcikloheksilas),EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Me) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₂Pr,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Me) CH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH(Pr)CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH-(2,2-dimetilciklopentilas),Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH-N (Me) CMe3f Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CEt₂,EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Et) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH-(R)-CH(Me)CHEt₂,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NHN (Et) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CHMe2) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CH2CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - Leu-OH,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (cikloheksil} -C (O) - Asp (cyPn) -NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (ciklobutil)} -C (O) - As p (c y Pn) -NHCH2 CMe 3,Pr₂CHNHC (O) -Tbg-CH₂- (R) -CH (CH₂C (O) CMe₃) C (O) -Asp{ (R) - alil} -NHCH₂CMe₃,Pr₂CHNHC(0)-Tbg-CH₂-(R)-CH(CH₂C(0)CMe₃)C(0)-Asp{ (R)-Pr} - NHCH2CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe2Et) C (O) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH{ CH2C (O) - (1-metilciklopentil)} C(O)-Asp(cyPn)-NHCH2CMe3, Pr2CHNHC (O) -NH- (S) -CH (CMe2Et) -C (O) -CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Me) CMe3, irPr2CHNHC (O) -Val-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Me) CMe3.

8. Peptido pagal 1 punktą arba terapiškai tinkamos jo druskos gavimo būdas, besiskiriantis tuo,kad jis susideda iš:a) aminorūgšties arba aminorūgšties darinio ir nepeptidinių peptido fragmentų laipsniško jungimo peptido eilės tvarka, kuriame:i) reaktyvios radikalo arba fragmentų šoninės grandinės grupės blokuojamos tinkamomis blokuojančiomis grupėmis, neleidžiant cheminei reakcijai vykti toje vietoje tol, kol nesibaigia jungimo stadija;ii) jungiančiojo reagento a-aminogrupė blokuojama a-aminogrupę blokuojančia grupe, o laisva šio reagento karboksilo grupė jungiasi su laisva antrojo reagento a-aminogrupe; ši a-aminogrupę blokuojanti grupė yra tokia, kuri gali būti selektyviai atskelta, kad prie tos a-aminogrupės galėtų būti vykdoma kita jungimo stadija; iriii) aminorūgšties liekanos arba peptido fragmento C-galinis karboksilas, kuris, jeigu yra, turėtų būti blokuoto peptido C-galine grupe, blokuojamas tinkama apsaugine grupe, neleidžiančia toje vietoje vykti cheminei reakcijai tol, kol bus surinkta peptido aminorūgščių eilė; irb) ' bet kokių blokuojančių grupių, jeigu reikia, pašalinimo jungimo reakcijos pabaigoje, susidarant peptidui pagal 1 punktą, tipinių transformacijų vykdymo ir, jeigu reikia, peptido pavertimo jo terapiškai tinkama druska pagal 1 punktą.

a) aminorūgšties arba aminorūgšties darinio ir nepeptidinių peptido fragmentų laipsniško jungimo peptido eilės tvarka, kuriame:i) reaktyvios radikalo arba fragmentų šoninės grandinės grupės blokuojamos tinkamomis blokuojančiomis grupėmis, neleidžiant cheminei reakcijai vykti toje vietoje tol, kol nesibaigia jungimo stadija;ii) jungiančiojo reagento a-aminogrupė blokuojama a-aminogrupę blokuojančia grupe, o laisva šio reagento karboksilo grupė jungiasi su laisva antrojo reagento a-aminogrupe; ši a-aminogrupę blokuojanti grupė yra tokia, kuri gali būti selektyviai atskelta, kad prie tos a-aminogrupės galėtų būti vykdoma kita jungimo stadija; iriii) aminorūgšties liekanos arba peptido fragmento C-galinis karboksilas, kuris, jeigu yra, turėtų būti blokuoto peptido C-galine grupe, blokuojamas tinkama apsaugine grupe, neleidžiančia toje vietoje vykti cheminei reakcijai tol, kol bus surinkta peptido aminorūgščių eilė; iri) reaktyvios radikalo arba fragmentų šoninės grandinės grupės blokuojamos tinkamomis blokuojančiomis grupėmis, neleidžiant cheminei reakcijai vykti toje vietoje tol, kol nesibaigia jungimo stadija;ii) jungiančiojo reagento a-aminogrupė blokuojama a-aminogrupę blokuojančia grupe, o laisva šio reagento karboksilo grupė jungiasi su laisva antrojo reagento a-aminogrupe; ši a-aminogrupę blokuojanti grupė yra tokia, kuri gali būti selektyviai atskelta, kad prie tos a-aminogrupės galėtų būti vykdoma kita jungimo stadija; iriii) aminorūgšties liekanos arba peptido fragmento C-galinis karboksilas, kuris, jeigu yra, turėtų būti blokuoto peptido C-galine grupe, blokuojamas tinkama apsaugine grupe, neleidžiančia toje vietoje vykti cheminei reakcijai tol, kol bus surinkta peptido aminorūgščių eilė; irb) ' bet kokių blokuojančių grupių, jeigu reikia, pašalinimo jungimo reakcijos pabaigoje, susidarant peptidui pagal 1 punktą, tipinių transformacijų vykdymo ir, jeigu reikia, peptido pavertimo jo terapiškai tinkama druska pagal 1 punktą.

9. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra efektyvus prieš herpeso virusą 1 punkte apibūdinto peptido arba terapiškai tinkamos jo druskos kiekis ir farmaciškai arba veterinariškai tinkamas nešiklis.

10. Kosmetinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra 1 punkte apibūdintas peptidas arba terapiškai tinkama jo druska ir fiziologiškai priimtinas nešiklis, pritaikyta vietiniam vartojimui.

11. Farmacinė kompozicija pagal 9 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra efektyvus prieš herpes simplex 1 arba 2 tipo virusą kiekis 1 peptido pagal 1 punktą, pasirinkto iš grupės, susidedančios iš:PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) - Asp(cyPn)- yMeLeucinolio,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) - yMeLeu-OH,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) - yMeLeucinolio,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,(1-propilciklopentil)aminokarbonil-Tbg-CH2- (R) - CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH[ CH2C (0) - (ciklopentil) ] -C (0) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Me) CMe3,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₂Et,EtPr₂CHNC (0) -Tbg-CH₂- (R) -CH (CH₂C (0) CMe₃) C (O) -NHCH₂CMe₃, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NHCH2CEt2Me, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH (Et) CMe3,EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH (Me) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH (Me) CH2CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH(Pr)CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NHCH2CEt3, EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH (Et) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH (Me) CHEt2, irPr2CHNHC (O) -NH- (S) -CH (CMe2Et) C (O) -CH2- (R) - CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Me) CMe3ir farmaciškai arba veterinariškai tinkamas nešiklis.

PhCH2CH2C (O) - (N-Me) Val-Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) - Asp(cyPn)- yMeLeucinolio,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) - yMeLeu-OH,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) - yMeLeucinolio,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₃,(1-propilciklopentil)aminokarbonil-Tbg-CH2- (R) - CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) -NHCH2CMe3,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH[ CH2C (0) - (ciklopentil) ] -C (0) - Asp (cyPn) -NHCH2CMe3, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) - NH- (R) -CH (Me) CMe3,Pr2CHNHC (0) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (0) CMe3) C (0) -Asp (cyPn) - NHCH₂CMe₂Et,EtPr₂CHNC (0) -Tbg-CH₂- (R) -CH (CH₂C (0) CMe₃) C (O) -NHCH₂CMe₃, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NHCH2CEt2Me, Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH (Et) CMe3,EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH (Me) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH (Me) CH2CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH(Pr)CMe₃,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NHCH2CEt3, EtPr2CNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH (Et) CMe3,Pr2CHNHC (O) -Tbg-CH2- (R) -CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -NH- (R) - CH (Me) CHEt2, irPr2CHNHC (O) -NH- (S) -CH (CMe2Et) C (O) -CH2- (R) - CH (CH2C (O) CMe3) C (O) -Asp (cyPn) -NH- (R) -CH (Me) CMe3ir farmaciškai arba veterinariškai tinkamas nešiklis.

12. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra farmaciškai arba veterinariškai tinkamas nešiklis ir efektyvus priešvirusinio nukleozido analogo arba terapiškai tinkamos jo druskos ir ribonukleotido reduktazę slopinančio peptido pagal 1 punktą arba terapiškai tinkamos jo druskos kiekis.

13. Farmacinė kompozicija pagal 12 punktą, besiskirianti tuo, kad nukleozido analogu yra 2 formulės junginys

kur R¹⁴ yra vandenilis, hidroksi- arba aminogrupė,arba terapiškai tinkama jo druska.

14. Farmacinė kompozicija pagal 12 punktą, besiskirianti tuo, kad priešvirusinis nukleozido analogas yra pasirinktas iš vidarabino, idoksuridino, trifluridino, gancikloviro, edoksudino, brovaviro, fiacitabino, pencikloviro, famcikloviro ir rocikloviro grupės.

15. Peptidas pagal bet kuri, iš 1-7 punktų arba terapiškai tinkamos jo druskos, skirtas naudoti žinduolių herpeso virusinės infekcijos gydymui.

16. Peptidas pagal bet kuri, iš 1-7 punktų arba terapiškai tinkamos jo druskos, inhibuojantys herpeso viruso ribonukleotido reduktazę, skirtas naudoti herpeso viruso replikacijos slopinimui.

17. Peptidas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad 1-7 punktuose apibūdintas peptidas arba terapiškai tinkama jo druska naudojama kombinacijoje su priešvirusinio nukleozido analogu arba terapiškai tinkama jo druska.

18. Peptidas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad 1-7 punktuose apibūdintas peptidas arba terapiškai tinkama jo druska ir priešvirusinio nukleozido analogas arba terapiškai tinkama jo druska vartojami kartu arba vienas po kito.

19. Peptidas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad 1-7 punktuose apibūdinto peptido arba terapiškai tinkamos jo druskos ir priešvirusinio nukleozido analogo arba terapiškai tinkamos jo druskos kombinacija vartojama vietiniu būdu.

20. Peptidas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad priešvirusinis nukleozido analogas yra pasirinktas iš acikloviro, 6-deoksiaciloviro, 2,6-diamino-9-[ (2-hidroksietoksi)metil] purino, vidarabino, idoksuridino, trifluridino, gancikloviro, edoksudino, brovaviro, fiacitabino, pencikloviro, famcikloviro ir rocikloviro grupės.

Brėžiniai