LT3264B

TERAPINIAI HETEROCIKLINIAI JUNGINIAI

THERAPEUTIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS

Referatas

[LT] Šis išradimas yra skirtas (I) formulės junginiams, kurioje n yra sveikas skaičius tarp 0 ir 3; W yra formulės (i), (ii) ir (iii) grupė, kur R yra vandenilis arba C1-4 alkilas, X yra -O-,-S-,-NH-, arba-CH2, Y yra deguonis arba siera ir chiralinis centras(*) formulėje (i) arba (ii) yra (S) arba (R) formos arba yra jų mišinys bet kokioms proporcijoms; ir Z yra formulės (iv), (v) arba (vi) grupė, kurR1 ir R2 yra nepriklausomai parinkti iš vandenilio ir C1-4 alkilo ir R3 yra vandenilis arba C1-4 alkilas; ir jų druskos, solvatai bei fiziologiškai funkcionalūs jų dariniai su jų gavimo būdais, su medikamentais, sudarytais iš tų junginių, skirtų naudoti migrenos profilaktikai ir gydymui.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas skirtas naujiems cheminiams junginiams, jų gavimui, farmacinėms kompozicijoms, sudarytoms iš šių junginių, ir jų panaudojimui medicinoje, ypač migrenos gydymui ir profilaktikai.

[0002] Receptoriai, kurie tarpininkauja 5-hidroksitriptamino (5-HT) veiksmuose, buvo nustatyti žinduoliuose -tiek periferijoje, tiek ir smegenyse. Pagal klasifikaciją ir terminologiją, pasiūlytą nesename straipsnyje (Bradley ir kt., Neuropharmac., 25, 563 (1986), šie receptoriai gali būti suklasifikuoti i, tris pagrindinius tipus, viz. "panašūs į 5-HTL" , 5-HT₂ ir 5-HT₃. Įvairios junginių klasės buvo pasiūlytos kaip 5-HT agonistai arba antagonistai terapiniam panaudojimui, bet jos ne visada buvo būdingos konkrečiam 5-HT receptorių tipui. Europos patente Nr. 0313397 aprašoma klasė 5-HT agonistų, kurie yra specifiniai "panašių i, 5-HT!" tipo receptoriui ir yra veiksmingi terapiniai agentai klini-kinės būklės, kurioje specifinis šio tipo receptoriui agentas yra nurodytas, gydymui. Pvz., receptorius, kuris yra svarstomas, tarpininkauja vazokonstrikcijoje kūno dalyje, aprūpinamoje miego arterija, ir todėl ten keičia kraujo tekėjimą. Todėl junginiai, aprašyti Europos patente yra naudingi profilaktikoje ir gydyme būklės, kur nurodoma kūno dalies, aprūpinamos miego arterija, vazokonstrikcija, pvz., migrenos, būklės, susijusios su perdėtu karotidinių kraujagyslių išplė-timu, atveju. Tačiau ankstesnės paraiškos srityje yra tai, kad taikinio audiniu gali būti bet kuris audinys, kur veikimas tarpininkaujamas aukščiau minėto "panašus i, 5-HT_j" tipo receptorių.

[0003] Mes dabar suradome kitą junginių klasę, turinčią iš-skirtini, "panašus i, 5-HT L" tipo receptoriaus agonizmą ir puikią absorbciją po dozavimo per burną. šios savybės daro junginius ypatingai naudingus tam tikriems_' taikymams, ypač migrenos, sukaupto galvos skausmo ir galvos skausmo, susijusio su kraujagyslių sutrikimais, čia toliau vadinamiems vienu žodžiu "migrena", profilaktikai ir gydymui.

[0004] Pagal šio išradimo pirmą aspektą yra pateikiamas junginys pagal (I)-ą formulę

[0005]

[0006] Du (I) formulės junginiai, turintys išskirtines savybes migrenos gydymui ir profilaktikai, yra N,N-dimetil-2-[ 5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il] etilaminas ir 3-(l-metil-4-piperidil)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-il-metil)-lH-indolas arba jų (S) arba (R) formos, arba jų mišinys bet kokiomis proporcijomis. Šių junginių druskoms ir solvatams, pvz., maleatų hidratams, ypač teikėtų teikti pirmenybę.

[0007] Fiziologiškai priimtinos druskos yra ypač tinkamos medicininiams taikymams dėl jų didesnio tirpumo vandenyje, lyginant su giminingais, t. y. baziniais junginiais. Tokios druskos aiškiai turi turėti fiziologiškai priimtiną anijoną. Tinkamos fiziologiškai priimtinos šio išradimo junginių druskos apima druskas, gautas iš acto, druskos, hidrobromo, fosforo, obuolių, maleino, fumaro, citrinos, sieros, pieno arba vyno rūgšties. Gintarinės rūgšties arba chlorido druskoms reikia teikti ypatingą pirmenybę, naudojant medicininiams tikslams. Druskos, turinčios ne fiziologiškai priimtiną anijoną, yra šio išradimo rėmuose kaip naudingi tarpininkai fiziologiškai priimtinų druskų gavimui ir/arba naudojimui ne terapinėse, pvz., in vitro situacijose.

[0008] Pagal antrą šio išradimo aspektą čia pateikiamas (I) formulės junginys arba fiziologiškai priimtina druska, solvatas, arba fiziologiškai funkcionalus jų darinys naudoti kaip terapinį agentą, konkrečiai, kaip "panašus į 5-HT_]" tipo receptoriaus agonistą, pvz., kaip karotidinį vazokonstriktorių migrenos profilaktikoje ir gydyme. Tačiau, kaip pažymėta, organai, kitokie negu karotidinis kraujagyslių tinklas, kuriems taikomi šie junginiai, įeina į šio išradimo sritį. (I) formulės junginio arba jo druskos ar solvato kiekiai, kurie turi pasiekti reikalingą biologinį poveikį, priklausys nuo daugelio faktorių, tokių kaip konkretus junginys, tikslas, kuriam tas junginys skirtas, paskyrimo būdas, recepiento. Tipiška dienos dozė migrenos gydymui turėtų būti 0.01-5 mg/kūno svorio kilogramui. Vienetinės dozės gali turėti 1-100 mg (I) formulės junginio, pvz., ampulės injekcijoms gali būti 1-10 mg, ir vienetinės dozės priemonės paskyrimui per burną, tokios kaip tabletės arba kapsulės, gali būti 1-100 mg. Tokios vienetinės dozės gali būti paskirtos vieną arba daugiau kartų per dieną, atskirai arba sudėtiniu pavidalu. Dozė į raumenis turėtų būti 0.01-0.15 mg/kg ir turėtų tipiškai būti paskirta kaip užpilas 0.0003-0.15 mg/kg/min. Užpilo tirpalai, tinkami šiam tikslui, gali turėti 0.01-10 mg/ml.

[0009] Kai aktyvus junginys yra (I) junginio druska arba solvatas, dozė yra paremta katijonu (druskoms) arba nesolvatuotu junginiu. Čia toliau bus suprantama, kad "(I) formulės junginys(iai)" apima fiziologiškai priimtinas druskas ir jų solvatus.

[0010] Pagal trečią išradimo aspektą yra pateikiami farmaciniai mišiniai, turintys savy kaip aktyvią komponentę mažiausiai vieną (I) formulės jungini, ir/arba farmako-logiškai priimtiną druską ar jos solvatą kartu su mažiausiai vienu farmaciniu nešikliu. Tie farmaciniai nešikliai gali būti panaudoti klinikinės būklės , kuriai nurodomas "panašus į 5-HT_]" tipo receptoriaus agonistas, pvz., migrenos profilaktikoje ir gydyme. Nešiklis turi būti priimtinas recipientui ir turi būti suderinamas, t. y. neturėti žalingo poveikio kitoms mišinio komponentėms. Nešiklis gali būti kietas arba skystas ir yra gaminamas su mažiausiai vienu (I) formulės junginiu kaip vienos dozės priemonė, pvz., tabletė, kurioje gali būti 0.05-95% aktyvios kompo-nentės. Jei reikia, kitos fiziologiškai aktyvios komponentės taip pat gali būti įtrauktos i, išradimo farmacinius mišinius.

[0011] Galimos priemonės apima priemones, tinkamas paskyrimui per burną, po liežuviu, į burnos ertmę, parenteraliam (poodiniam, i, raumenis, i, veną), per tiesiąją žarną, išoriškai arba per nosį. Labiausiai tinkamas paskyrimo būdas konkrečiam pacientui priklausys nuo būklės, kuri gydoma, prigimties ir laipsnio, o taip pat nuo aktyvaus junginio prigimties, bet, kur galima reikėtų teikti pirmenybę įvedimui per burną.

[0012] Priemonės, tinkančios paskyrimui per burną, gali būti pateiktos kaip diskretiniai vienetai, tokie kaip table-tės, kapsulės, oblatės, kiekviena turinti iš anksto nustatytą aktyvaus junginio kiekį; milteliai ir granulės; tirpalai ir suspensijos vandeniniame arba nevandeniniame skysčiuose; arba emulsijos (aliejus vandenyje arba vanduo aliejuje).

[0013] Priemonės, tinkamos paskyrimui po liežuviu arba į burno ertmę, apima tabletes, turinčias aktyvią komponentę ir, kas būdinga aromatizuotą pagrindą, tokį kaip cukrus ir akacija arba tragakantas, pastilės, turinčios aktyvią komponentę ir inertini, pagrindą, tokį kaip želatinas ir glicerinas arba sacharozė ir akacija.

[0014] Priemonės, tinkančios parenteraliam paskyrimui, tipiš-kai turi sterilius vandens tirpalus, turinčius iš anksto nustatytas aktyvaus junginio koncentracijas; geriau, kai tirpalas yra izotoninis su numatomo recipiento krauju. Nors tokie tirpalai yra paskiriami intraveniškai, jie taip pat gali būti paskiriami poodinėms injekcijoms arba injekcijoms i, raumenis.

[0015] Priemonės, tinkamos paskyrimams į tiesiąją žarną, geriausiai pateikiamos kaip vienetinės dozės žvakutės, turinčios aktyvią komponentę ir vieną arba daugiau kietų nešiklių, sudarančių žvakutės pagrindą, pvz., kakavos sviestą.

[0016] Priemonės, tinkančios vietiniam taikymui arba įvedimui per nosį, apima tepalus, kremus, pavilgus, pastas, drebučius, dulkiklius, aerozolius ir aliejus. Tinkami nešikliai tokioms priemonėms yra vazelinas, lanolinas, polietilenglikoliai, alkoholiai ir jų mišiniai. Aktyvios komponentės tipiška koncentracija tokiose priemonėse yra 0.1-15 svorio %.

[0017] Šio išradimo vaistinės formos gali būti paruoštos bet kokiu tinkamu būdu, įprastai tolygiai sumaišant akty-vius junginius su skysčiais arba pagaliau smulkintais kietais nešikliais, arba ir abiem, reikalingomis proporcijomis, ir tada, jei būtina, suteikiant galutiniam mišiniui reikiamą vaistinę formą.

[0018] Pvz., tabletė gali būti paruošta, suspaudžiant vienalytį mišinį, turinti, aktyvios komponentės miltelius arba granules, ir vieną ar daugiau optimalių komponenčių, tokių kaip rišamoji medžiaga, tepalas, inertinis skiediklis, arba paviršiaus aktyvią disper-sinę medžiagą arba suformuojant sutrintą aktyvios komponentės ir inertinio skysto skiediklio vienalytį mišinį.

[0019] Vandens tirpalai parenteraliam naudojimui įprastai paruošiami, ištirpinant aktyvų junginį pakankamame kiekyje vandens, kad gautume reikalingą koncentraciją, ir tada padarant galutinį tirpalą steriliu ir izotoniniu.

[0020] Ir taip pagal ketvirtą šio išradimo aspektą yra pateikiamas (I) formulės junginio panaudojimas medikamento, skirto profilaktikai ar gydyti klinikinę būklę, kurioje nurodomas "panašus į 5-HT-i" tipo receptoriaus agonistas, pvz., gydyti migreną, gavimui.

[0021] Pagal šeštą šio išradimo aspektą (I) formulės junginiai, kurioje Z yra formulės (iv) grupė, gali būti gauti, paveikiant (II) formulės junginį (izoliuotą arba in situ - infra)

[0022]

[0023] arba jo karbonilo apsaugota forma, tokia kaip dimetilo arba dietilo acetalas, kurioje L yra tinkama nueinanti grupė, tokia kaip chlorinas, arba apsaugota amino grupė, arba tokia, kuri gali būti pakeista in si tu į amino grupę, arba yra -NR 1R 2 , kur R 1 ir R 2 yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau. Reakcija tipiškai atliekama, deflegmuojant junginius poliarinio tirpiklio sistemoje, pvz., etanolyje/vandenyje, atskiestoje acto rūgštyje arba vandenyje, dalyvaujant rūgštinio jono pakeitimo dervai, pvz., 'Amberlyst 15'.

[0024] Standartiniai N-alkilinimo metodai gali būti panaudoti paversti (I) formulės junginius, kur Z yra formulės (iv) grupė ir R¹ ir/arba R² yra vandenilis, į atitinkamus junginius, kur R 1 ir/arba R 2 yra alkilas. (I) formulės junginiai, kurioje Z=(iv) ir R^L=R²=C_L_₄ alkilui, gali būti gauti iš atitinkamo junginio, kuriame R 1 =R 2=H, N,N-dialkilinimo metodais, gerai žinomais įgudusiems šioje srityje, pvz., paveikiant tinkamu aldehidu, esant redukuojančiai sistemai, pvz., natrio cianoborohidridui/acto rūgščiai, poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis. (I) formulės junginiai, kurioje Z=(iv), o R¹ arba R²=C₁.₄ alkilas, gali būti gauti iš atitinkamo junginio, kuriame R 1 =R 2=H N-benzilinimo metodu, panaudojant benzaldehidą ir atitinkamą redukuojanti, agentą, pvz., natrio borohidridą poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis, po to einančiu N-alkilinimu, naudojant tinkamą agentą, tokį kaip tinkamas dialkilo sulafatas, tipiškai dalyvaujant bazei, pvz., bev.kalio karbonatui poliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, ir pagaliau, N-debenzilinimu, įprastai katalitiniu hidrinimu, panaudojant, pvz., Pd/C poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis. (II) formulės hidrazinai gali būti gauti iš atitinkamo

[0025]

[0026] kurioje n ir W yra kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai katalitiniu hidrinimu, panaudojant, pvz., Pd/C poliari-

[0027] niame tirpiklyje sistemą, tokią kaip parūgštintas etanolio, vandens ir etilo acetato mišinys.

[0028] (IV) formulės anilinai, kur W yra formulės (i) arba

[0029] (ii) grupė, gali taip pat būti gauti, ciklinant (XXXIII) formulės junginį

[0030] kurioje n ir X yra kaip apibrėžta anksčiau, R⁴ yra - C0₂R⁵, kurioje R⁵ yra alkilas, dažniausiai šildant, dalyvaujant bazei, tokiai kaip natrio metoksidas.

[0031] (XXXIII) formulės junginiai, kurioje X yra deguonis, gali būti gauti, redukuojant atitinkamą alkilo esterį, panaudojant, pvz., natrio borohidridą, poliarinio tirpiklio sistemoje, tokioje kaip etanolis/ vanduo, esant 0°C. Esteris gali būti gautas esterinant atitinkamą karboksilo rūgštį, panaudojant, pvz., tinkamą alkoholį ir HC1, arba redukuojant atitinkamą p-nitro junginį, pvz., katalitiniu hidrinimu. Tiek ši rūgštis, tiek p-nitro junginys gali būti gauti iš atitinkamos p-nitroamino rūgšties, rūgštis - N-alkoksikarbonilinimo keliu, panaudojant, pvz., R⁵0C0C1, kur R⁵ yra toks, kaip apibrėžta anksčiau, po to nitro

[0032] grupės redukcija, pvz., katalitiniu hidrinimu, arba nitro grupės redukcija, po to N-alkoksikarbonilinimu, ir p-nitro junginys - N-alkoksikarbonilinimu (kaip rūgščiai), po to esterinimu, panaudojant, pvz., tinkamą alkoholi, ir HC1, arba esterinimu, po to N-alkoksikarbonilinimu. p-Nitro amino rūgštis gali būti gauta komerciškai arba paruošta iš turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje, pvz., atitinkamos aminorūgšties p-nitrinimu, panaudojant, pvz., kone. H₂S0₄/konc. HN0₃, esant 0°C.

[0033] (XXXIV) formulės junginiai, kurioje X yra deguonis, gali būti gauti redukuojant atitinkamą dinitro junginį, tipiškai katalitiniu hidrinimu, panaudojant, pvz., Pd/C poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis. Dinitro junginys gali būti gautas, paveikiant atitinkamą aldehidą nitrometanu, tipiškai dalyvaujant bazei, pvz., natrio metoksidui poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis, po to p-nitrinimu, panaudojant, pvz., kone. H₂S0₄/konc. HN0₃, arba tinkamo aldehido p-nitrinimu, po to reakcija su nitrometanu. Aldehidas gali būti gautas komerciškai arba paruoštas iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje.

[0034] a) tuo atveju, kai W yra (i) formulės grupė, kurioje Y yra deguonis ar siera, paveikiant (VI) formulės junginį

[0035] kurioje n yra toks, kaip apibrėžtas anksčiau, paraformaldehidu poliariniame aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip DMF, dalyvaujant bazei, pvz., natrio metoksidui, esant 0°C, arba esterifikuojant atitinkamą karboksilo rūgštį, tipiškai paveikiant tionilo chloridu ir atitinkamu alkoholiu, esant -10°C, o po to esterio grupės redukcija, panaudojant, pvz., natrio borohidridą poliarinio tirpiklio sistemoje, tokioje kaip etanolis/ vanduo, esant 0°C. Nitro junginys, atitinkantis (XXXVIII) formulės junginį, gali būti gautas, paveikiant tinkamą aldehidą nitrometanu, tipiškai

[0036] dalyvaujant bazei, pvz., natrio metoksidui poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip metanolis. (XXIV) formulės junginys, rūgštis ir aldehidas gali būti gauti komerciškai arba paruošti iš jau turimų pradinių medžiagų žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje. (V) formulės p-nitro junginiai, kurioje W yra (i), (ii) arba (iii) formulės grupė, kurioje R yra alkilas, gali būti gauti iš atitinkamo (V) formulės junginio, kurioje R yra vandenilis, N-alkilinimu, panaudojant tinkamą agentą, tokį, kaip tinkamas dialkilo sulfatas, tipiškai dalyvaujant bazei, pvz., natrio hidridui, nepoliariniame tirpiklyje, tokiame kaip THF. (I) formulės junginiai, kurioje W yra (i) arba (ii) formulės grupė, taip pat gali būti gauti, paveikiant (XV) formulės junginį

[0037] kurioje n, R, X ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, (VII) formulės junginiu, kur Y, L ir L' yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, pvz., tuo atveju, kai

[0038] L=L'=etoksi, šildant, dalyvaujant bazei, pvz., kalio karbonatui.

[0039] (XV) formulės junginiai gali būti gauti, atidarant (I) formulės junginio žiedą, kur n ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, W yra (i) formulės grupė, kurioje R, X ir Y yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, pvz., deflegmuojant 2N vand.KOH.

[0040] (XV) formulės junginiai, kurioje X yra deguonis, gali būti gauti, esterizuojant atitinkamą karboksilo rūgštį, tipiškai paveikiant tionilo chloridu ir atitinkamu alkoholiu, esant -10°C, po to redukuojant esterį, panaudojant, pvz., natrio borohidridą poliarinio tirpiklio sistemoje, tokioje kaip etanolis/vanduo, 'esant 0°C. Rūgštis gali būti gauta, atidarant (XVI) formulės junginio žiedą

[0041]

[0042] kurioje n, X ir Z yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, tipiškai katalitiniu hidrinimu, pvz., Pd/ C poliariniame tirpiklyje, tokiame kaip etanolis. Tas pats žingsnis gali būti panaudotas paversti ( XX) formulės junginį,

[0043] kur Z yra (v) formulės grupė, (XV) formulės junginiu, kurioje Z yra (vi) formulės grupė.

[0044] (XX) formulės junginiai, kurioje X yra deguonis, gali būti gauti, paveikiant (XXI) formulės junginį

[0045]

[0046] kurioje n ir W yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, žinomais įgudusiems šioje srityje metodais, kuriuos galima rasti cheminėje literatūroje, pvz., paveikiant

[0047] (COL)_2t kurioje L yra tinkama nueinanti grupė, pvz., chloras, kad gautų atitinkamą 3-C0C0L junginį, kuris — 12 12 tada gali buti paveikiamas HNR R , kur R ir R yra tokie, kaip apibrėžta anksčiau, ir redukuojamas, panaudojant, pvz., ličio aliuminio hidridą. Alternatyviai (XXXI) formulės junginiai gali būti paveikti CH₂0/KCN, kad gautų atitinkamą 3-cianometilo jungini,, kuris po to gali būti katalitiniu būdu hidrinamas skeletiniu nikelio katalizatori« umi, dalyvaujant HNR 1 R 2, kaip apibrėžta anksčiau. Minėtas 3-cianometilo junginys gali būti taip pat gautas, ciklinant (XXXX) formulės junginį

[0048] Geresniam išradimo supratimui pateikiami tokie Pavyz-džiai kaip iliustracijos.

[0049] 1 sintezės pavyzdys

[0050] ( S)- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)- lH- indol- 3-il] etilaraino gavimas

[0051] a) ( S)- Metil 4- nitrofenilalanato hidrochloridas

[0052] Metanolis (110 ml) paveiktas, įlašinant tionilo

[0053] chlorido (26.3 g), esant -10°C, ir i, gautą tirpalą pridedant L-4-nitrofenilalanino (Fluka, 21.7 g) kaip kietos medžiagos. Mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje, metanolis pašalintas in vacuo, gauta reikalinga blyški kieta medžiaga (21.2 g).

[0054] a) Stadijos produktas (21.2 g) ištirpintas etanolyje/

[0055] vandenyje (190 ml, 100/90 tūr./tūr.), ir tirpalas

[0056] sulašintas, esant 0°C, į maišomą natrio borohidridą

[0057] (13.0 g) etanolyje/vandenyje (190 ml, 100/90 tūr./ tūr.). Gautas mišinys deflegmuojamas 2.5 valandos, atšaldytas ir nuosėdos nufiltruotos. Etanolis iš dalies buvo pašalintas iš filtrato in vacuo ir gautos nuosėdos nufiltruotos bei išdžiovintos, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai geltona kieta medžiaga (7.5 g).

[0058] b) Stadijos produktas (4.9 g) suspenduotas toluene, suspensija atšaldyta iki 0°C ir į ją pridėtas lašinant kalio hidroksido (7.0 g) tirpalas vandenyje (56 ml). Į gautą tirpalą per 30 minučių lašinant pridėtas fosgeno tirpalas (62.5 ml, 12% sv./tūr. tirpalo toluene), ir maišymas tęsėsi 1 valandą. Mišinys ekstrahuotas etilo acetatu ir ekstraktai plauti druskos tirpalu, išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gautas geltonas aliejus. Kristalizacija iš etilo acetato davė reikalingą produktą kaip blyškiai geltonus kristalus (2.3 g). d) ( S)- 4-( 4- Aminobenzil)- 1, 3- oksazolidin- 2- ono hidrochloridas c) Stadijos produkto (0.79 g) ir 10% Pd/C (0.26) suspensija etanolio (15 ml), vandens (11 ml), etilo acetato (2.0 ml) ir vand. 2N HC1 (2.3 ml) mišinyje buvo maišoma, esant 1 atmosf. vandenilio slėgiui, kol reakcija baigėsi. Mišinys nufiltruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas irt vacuo, gautas reikalingas produktas kaip blyškiai geltona puta (0.79 g). e) ( S)- 4-( 4- Hidrazinobenzil)- 1, 3- oksazolidin- 2- ono hidrochloridas d) Stadijos produktas (0.79 g) suspenduotas vandenyje (4.8 ml) ir kone. HCl (8.1 ml) įlašinta. Gautas mišinys atšaldytas iki -5°C ir natrio nitrito (0.24 g) tirpalas vandenyje (2.4 ml) sulašintas į maišomą mišinį per 15 minučių, po to maišomas 30 minučių -5°C temperatūroje. Po to tirpalas sudėtas, esant 0°C, per 15 minučių į maišomą alavo (II) chlorido (3.8 g) tirpalą kone. HCl (6.9 ml) , ir dar maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas išgarintas in vacuo, ir likutis sutrintas su eteriu ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai geltona kieta medžiaga (0.96 g). f) ( S)- 2-[ 5-( 2- Okso- l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)- 1H-indol- 3- il] etilaminas e) Stadijos produktas (0.84 g) ištirpintas etanolyje/vandenyje (125 ml, 5:1) ir tirpalas paveiktas 4-chlorobutanalio dimetilacetalu (JACS 1365 (1951), 0.52 g) . Mišinys deflegrrvuojamas 2 valandas, tirpiklis pašalintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio

[0059] dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (30:8:1) kaip eliuantą. Reikalingas produktas buvo gautas kaip bespalvis aliejus (0.21 g).

[0060] Etanolio maleino rūgštis (1.0 ekviv.) įlašinta i, laisvą bazę (0.21 g) ir etanolis išgarintas in vacuo. Gauta derva išdžiovinta šaldant, ir gauna reikalingą produktą kaip baltą liofolatą (0.22 g), [ a] Da-5.92°C (c=0.3, MeOH).

[0061] ^!H BMR (DMSO-d6,5) : 2.7-3.5 (6H,m,CH₂), 3.35 (2H,s,NH_z), 4.05 (2H, m, CH2) , 4.25 (lH,m,CH), 6.05 (2H,s,maleino rūgštis), 6.98 (lH,d,Ar), 7.2 (lH,s,Ar), 7.3 (lH,d,Ar), 7.4 (1H,s,Ar), 7.75 (lH,s,NH) ir 10.9 (lH,s,NH)

[0062] Mikroanalizė, %: C 55. 03 ( 54. 96), H 5. 54 ( 5. 85), N 10. 30 ( 10. 68)

[0063] 2 sintezės pavyzdys

[0064] ( S)- N, N- dimetil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- ilme-til)- lH- indol- 3- il] etilamino 0. 9 izopropanolato 0. 5 hidrato paruošimas

[0065] Formaldehido (0.03 g) tirpalas metanolyje (1.8 ml) pridėtas i, laisvos bazės iš 1-o sint. pavyzdžio stadijos f) (0.12 g) ir natrio cianoborohidrido (0.04 g) tirpalą metanolio (5.5 ml) ir led. acto rūgšties (0.14 g) mišinyje, ir gautas mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. pH sureguliuotas iki 8.0, panaudojant vand. K₂C0₃ ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Sumaišyti ekstraktai buvo plauti su druskos tirpalu, išdžiovinti ir išgarinti, ir gautas bespalvis aliejus (0.14 g), kuris kristalizavosi iš izopropanolio, gaunant reikalingą produktą kaip baltą krista-linę medžiagą (0.10 g), lyd.t. 139-141°C.

[0066] ^XH BMR (DMSO-d6,8) : 2.2 (6H,s,NMe₂) 2.5 (2H,m, CH2Ar) , 2.7-3.0 (4H, m, CH2), 4.1 (2H,m,CH₂0), 4.3 (lH,m,CH), 6.9 (1H,d,Ar), 7.1 (1H,s,Ar), 7.3 (lH,d,Ar), 7.4 (lH,s,Ar), 7.7 (1H,s,NHCO) ir 10.7 (1H,s,NH).

[0067] Mikroanalizė, %: C 64.26 (64.11), H 8.28 (8.34), N 12. 02 ( 12 . 00) .

[0068] Maleino rūgšties (0.17 g) tirpalas etanolyje (5 ml) pridėtas į laisvos bazės (0.5 g) tirpalą etanolyje (5 ml) . Mišinys išgarintas in vacuo ir gautas aliejus sutrintas su eteriu bei etanoliu, ir gauta maleato druska kaip balta kieta medžiaga, kuri buvo perkristalizuota iš etanolio (0.45 g), lyd.t. 151-152°C.

[0069] Eterinė HC1 (1.1 ekviv.) pridėta lašinant i, maišomą laisvos bazės (0.35 g) tirpalą metanolyje (1 ml), esant 0°C. Hidrochlorido druska nusėdo kaip aliejus. Mišinys išgarintas in vacuo ir gauta puta kristalizuota iš propanolio, ir gautas reikalingas produktas kaip balta kieta medžiaga (0.36 g), lyd.t. 118-120°C, [aj^-9.35 (c=0.31, vanduo).

[0070] Gintaro rūgšties (0.36 g) tirpalas etanolyje (10 ml) pridėtas į laisvos bazės (1.0 g) tirpalą etanolyje (10 ml). Mišinys išgarintas in vacuo ir gauta puta sutrinta su izopropanoliu, duoda sukcinato druską kaip baltą kietą medžiagą (1.0 g), lyd.t. 122-123°C.

[0071] Benzoinės rūgšties (0.37 g) tirpalas etanolyje (10 ml) pridėtas į laisvos bazės (1.0 g) tirpalą etanolyje (10 ml) . Mišinys išgarintas in vacuo, ir gauta puta perkristalizuota iš etilo acetato, ir gauta benzoato druska kaip balta kieta medžiaga (0.74 g), lyd.t. 90-92°C.

[0072] Alternatyvus ( S)- N, N- dimetil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3-oksazolidinilmetil)- lH- indol- 03- il] etilamino 0. 9 izopropanolato 0. 5 hidrato gavimas

[0073] 4-Dimetilaminobutanal dietilacetalis (Croatica Chemica Actą 3_6, 103 (1964), 3, 9 g) pridėtas į 1-o sintezės pavyzdžio e) stadijos produkto (10.4 g) tirpalą acto rūgšties (50 ml) ir vandens (150 ml) mišinyje, ir gautas mišinys deflegmuojamas 4.5 valandos. Mišinys atšaldytas, išgarintas in vacuo, ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtON/ NH₄OH (50:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingą produktą kaip blyškiai geltoną aliejų, kuris kristalizavosi iš izopropanolio kaip balta kristalinė kieta medžiaga (3.5 g), lyd.t. 138-140°C. ¹H BMR, mikroanalizė ir [ a] D kaip 2 sintezės pavyzdžiui produkto.

[0074] 4 sintezės pavyzdys

[0075] ( ±)- 3-( l- Metil- 4- piperidil)- 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin-4- il- metil)- lH- indolo gavimas

[0076] a) 3-( 1- Metil- l. 2. 3. 6- tetrahidro- 4- piridil)- lH- indol- 5-karbonitrilas

[0077] 5-Cianoindolas (Aldrich, 20.0 g) pridėtas i, KOH (22.4

[0078] g) tirpalą metanolyje (200 ml) . Po to N-metil-4-piperidonas (Aldrich, 40.4 g) pridėtas lašinant, ir

[0079] gautas mišinys deflegmuojamas keturias valandas, po to atšaldytas ir supiltas i, vandenį. Gautos nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai rožinė kristalinė kieta medžiaga (32.6 g).

[0080] b) 3-( 1- Metil- l. 2. 3. 6- tetrahidro- 4- piridil)- lH- indol- 5-karbaldehidas

[0081] Skeletinis nikelio katalizatorius (ca 10 g) pridėtas i,

[0082] a) stadijos produkto (5.0 g) ir natrio hipofosfito (6.0 g) tirpalą vandens (25 ml), acto rūgšties (25 ml) ir piridino (50 ml) mišinyje, esant 45°C. Gautas mišinys maišomas, esant 45°C vieną valandą, atšaldytas ir šarmintas iki pH 9 su 0.88 NH₄OH. Mišinys filtruojamas per Hyflo filtrą ir filtratas ekstrahuotas chloroformu. Sumaišyti ekstraktai išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gautas reikalingas produktas, kaip balkšva kieta medžiaga, kuri buvo rekristalizuota iš etanolio (2.4 g) • c) 5-[ 3-( 1- Metil- l. 2. 3. 6- tetrahidro- 4- piridil)- 1H-indol- 5- ilmetilen]- 2. 4- imidazolidindionas b) Stadijos produkto (2.4 g), hidantoino (Aldrich, 0.98 g) ir amonio acetato (0.74 g) mišinys led. acto rūgštyje (2.4 ml) šildomas 120°C temperatūroje 4 valandas. Mišinys atšaldytas ir gautos nuosėdos nufiltruotos ir išdžiovintos, duoda reikalingą produktą kaip geltoną kietą medžiagą (2.4 g). d) ( ±) - 5- ( 2. 5- Diokso- 4- imidazolidinilxnetil) - 3- ( 1- metil-4- piperidil)- lH- indolas c) Stadijos produktas (2.4 g) suspenduotas vandens (100 ml) ir etanolio (200 ml) mišinyje ir pridėta 10 % sv./sv. Pd/C (0.25 g). Mišinys maišomas, esant 1 atmosf. vandenilio slėgiui 17 valandų, kol reakcija baigiasi. Mišinys nufiltruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo, duoda reikalingą produktą kaip bespalvę kietą medžiagą (2.4 g). e) ( ±)- 3-[ 3-( l- Metil- 4- piperidil)- lH- indol- 5- il] alaninas d) Stadijos produkto (2.4 g) ir bario hidroksido hidrato (8.4 g) tirpalas vandenyje (50 ml) deflegmuojamas 72 valandas, po to atšaldytas ir išgarintas in vacuo. Likutis sudėtas i, karštą metanoli, ir nufiltruotas, kad pašalintume bario druskas. Filtratas išgarintas in vacuo, likutis ištirpintas vandenyje ir pridėta sauso ledo nusodinti bario karbonatą. Pastarasis nufiltruotas, ir filtratas išgarintas in vacuo, gauna reikalingą produktą kaip geltoną putą (1.3 g). f) (+)- Metil 3-[ 3-( l- metil- 4- piperidil)- lH- indol- 5- il] alanatas e) Stadijos produkto (6.2 g) tirpalas metanolyje (40 ml) sudėtas lašinant į tionilo chlorido (2.9 ml) tirpalą metanolyje (35 ml) , esant -10°C. Gautas mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje, tada išgarintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (30:8:1) kaip eliuantą. Eliuatas buvo išgarintas in vacuo, ir gautas reikalingas produktas kaip geltona puta (4.8 g). g) ( ±)- 3-[ 3-( l- Metil- 4- piperidil)- lH- indol- 5- il]- 2-amino - 1 - propanol i s f) Stadijos produkto (4.8 g) tirpalas vandenyje (20 ml) ir etanolyje (20 ml) sudėtas lašinant i, natrio borohidrido (0.61 g) suspensiją vandens (20 ml) ir etanolio (20 ml) mišinyje, esant 0°C. Gautas mišinys deflegmuojamas 3 valandas, tada išgarintas in vacuo, likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (30:8:1) kaip eliuantą. Eliuatas išgarintas in vacuo, duoda reikalingą produktą kaip bespalvę putą (1.6 g). h) ( ±) - 3- ( l- Metil- 4- piperidil) - 5- ( 2- olcso- l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)- lH- indolas g) Stadijos produkto (1.6 g) dietilo karbonato (0.73 ml) ir kalio karbonato (0.08 g) mišinys šildomas, esant

[0083] 130°C 5 valandas. Mišinys atšaldytas, sudėtas i, metanolį, ir netirpus kalio karbonatas nufiltruotas. Filtratas išgarintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (30:8:1) kaip eliuantą. Eliuatas išgarintas in vacuo ir likutis perkristalizuotas iš izopropanolio/eterio, duoda reikalingą produktą kaip bespalvę kristalinę kietą medžiagą (1.1 g), lyd.t. 191-192°C.

[0084] ^XH BMR (DMSO-d6,5) : 1.6-1.8 (2H, 2xCHNMe) , 1.8-2.1 (4H,2xCH₂), 2.2 (3H,s,NMe), 2.6-3.0 (2H,2xCHNMe; 1H, CH; 2H, CH₂Ar), 3.9-4.1 (2H,m,CH₂0), 4.2-4.4 (lH,m,CHN), 6.9 (lH,d,Ar) , 7.1 (lH,d,Ar), 7.3 (lH,d,Ar), 7.4 (1H,s,Ar), 7.8 (lH,s,NHCO) ir 10.7 (1H, s,NH).

[0085] Kone. HC1 (1.0 ekviv.) pridėta lašinant i, maišomą laisvos bazės (1.1 g) tirpalą etanolyje (5 ml), esant 5°C. Eterio pridėjimas į gautą mišinį, nusodino reikalingą produktą kaip baltą kietą medžiagą (1.1 g), lyd.t. 235-236°C (skyla).

[0086] 5 sintezės pavyzdys

[0087] Alternatyvus ( ±)- 3-( l- metil- 4- piperidil)- 5-( 1, 3-oksazolidin- 4- ilmetil)- lH- indolo gavimas

[0088] Skeletinis nikelio katalizatorius (6.7 g) pridėtas į 5-ciano-indolo (Aldrich, 10.0 g) ir natrio hipofosfito (20.0 g) tirpalą vandens (73 ml) , led. acto rūgšties (73 ml) ir piridino (145 ml) mišinyje, esant 45°C. Gautas mišinys maišomas 45°C temperatūroje 2 valandas, tada atšaldytas ir nufiltruotas per Hyflo filtrą. Filtratas atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Maišyti ekstraktai išplauti vandeniu, 10% vand. citrinos rūgštimi, 1N vand. HC1, vandeniu ir druskos tirpalu išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gauna reikalingą produktą kaip tamsiai geltoną kietą medžiagą, kuri buvo perkristalizuota iš chloroformo (7.5 g) .

[0089] a) Stadijos produkto (7.5 g) amonio acetato (1.5 g) ir

[0090] nitrometano (77 ml) mišinys šildomas, esant 110°C, 2

[0091] valandas, tada atšaldytas ir išgarintas in vacuo. Likutis sutrintas su vandeniu, ir gautas reikalingas produktas kaip geltona kieta medžiaga, kuri buvo nufiltruota ir išdžiovinta (9.2 g).

[0092] Natrio borohidrido (2.0 g) ir 40% sv./tūr. vand. NaOH

[0093] tirpalas pridėtas lašinant i, b) stadijos produkto (1.9 g) tirpalą acetonitrile (55 ml), esant 0°C. pH palaikomas apie 3-6, periodiškai pridedant 2N vand.

[0094] HCl. Gautas tirpalas maišomas 2 valandas, esant 0°C, tada atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas su DCM. Sumaišyti ekstraktai perplauti druskos tirpalu, išdžiovinti ir išgarinti in vacuo ir gautas geltonas aliejus, kuris išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant chloroformą kaip eliuentą, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai geltonas aliejus (0,78 g) .

[0095] d) 3-( 1- Metil- l. 2. 3. 6- tetrahidro- 4- piridil)- 5-( 2- nitro-etil) - lH- idolas

[0096] N-Metil-4-piperidonas (Aldrich.4.2 g) sudėtas į c) stadijos produkto (2,3 g) tirpalą led. acto rūgštyje (35 ml) , esant 100°C. Gautas tirpalas šildomas 100°C temperatūroje 1 valandą, atšaldytas ir supiltas i, 0.88 NH₄OH (61 ml) ir ledo (61 g) mišinį. Gauta kieta medžiaga nufiltruota, išdžiovinta ir perkristalizuota iš etanolio, ir gauna reikalingą produktą kaip baltą kietą medžiagą (1.6 g).

[0097] e) (+)- 3-[ 3-( 1- Metil- l. 2. 3. 6- tetarhidro- 4- piridil)- 1H-indol- 5- il]- 2- amino- l- propanolis

[0098] Natrio metoksidas (0.3 g) pridėtas i, d) stadijos produkto (1.5 g) tirpalą DMF (15 ml) , esant 0°C. Į gautą tirpalą pridėta lašinant paraformaldehido suspensijos (0.19 g) DMF (20 ml). Gautas mišinys maišomas 0°C temperatūroje 1.5 valandos, tada supiltas į vandeni, ir ekstrahuotas etilo acetatu. Sumaišyti ekstraktai perplauti vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gauna geltoną aliejų, kuris buvo išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (50:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingą produktą kaip balkšvą kietą medžiagą (0.85 g) kuri buvo perkristalizuota iš etanolio. f) ( ±)- 3-[ 3-( l- Metil- 4- piperidil)- lH- indol- 5- il]- 2- amino- l- propanolis e) stadijos produktas (0.08 g) ištirpintas etanolyje (25 ml.) ir pridėta 10% sv./sv. Pd/C (0.23 g). Mišinys maišomas, esant 1 atm. vandenilio slėgiui 7 valandas, kol reakcija baigėsi. Mišinys nufiltruotas per ceolitą, filtratas išgarintas in vacuo ir gauna reikalingą produktą kaip bespalvi, aliejų, kuris buvo išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (50:8:1) kaip eliuantą. g) ( ±)- 3-( l- Metil- 4- piperidil)- 5- l, 3- oksazolidin- 4-ilmetil)- lH- indolas f) stadijos produkto (1.6 g), dietilo karbonato (0.71 g) ir kalio karbonato (0.08 g) mišinys šildomas, esant 130°C 5 valandas. Mišinys atšaldytas, sudėtas į etanolį ir netirpus kalio karbonatas nufiltruotas. Filtratas išgarintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (30:8:1) kaip eliuantą ir gauna bespalvę putą, kuri buvo kristalizuota iš izopropanolio/eterio, ir gauna reikalingą produktą kaip bespalvę kristalinę kietą medžiagą (1.1 g), lyd. t. 191-192°C. ¹H BMR ir mikroanalizė - kaip 4-to sintezės pavyzdžio produkto. 6 sintezės pavyzdys ( R)- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)- lH- indol- 3-iljetilaminas a) ( R)- 4( 4- nitrobenzil)- 1, 3- oksazolidin- 2- onas D-4-nitrofenilalanino (Fluka, 53 g) tirpalas dimetoksietane (250 ml) pašildytas iki 67°C ir per 1 valandą pridėta BF₃Et₂0 (Aldrich, 37 ml) . Gautas tirpalas maišomas, esant 67°C 1 valandą, tada pašildytas iki 80°C ir pridėta BH₃Me₂S (Aldrich, 40 ml) per valandą, esant 80-85°C. Gautas tirpalas šildomas, esant 85°C 4 valandas, tada atšaldytas, ir pridėta metanolio (40 ml). Tirpalas pašildytas iki 85°C, tirpikliai pašalinti distiliuojant iki 1/3 pradinio tūrio. 6N vand. NaOH (136 ml) pridėtas i, karštą tirpalą, kuris po to buvo šildomas, esant 85°C, pusę valandos, atšaldytas ir i, jį pridėta DCM (100 ml) . Tirpalas atšaldytas iki -15°- -20°C, ir trichlorometilo chloroformiato (Aldrich, 18.2 ml) DCM (23 ml) tirpalas pridėtas, temperatūrai esant žemiau -10°C. pH buvo palaikomas 9-11, periodiškai pridedant 6N vand. NaOH. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 1 valandą, tada atskiestas vandeniu ir ekstrahuotas DCM. Sumaišyti ekstraktai perplauti vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai ruda kieta medžiaga, kuri buvo perkristalizuota iš etilo acetato, ir gauna blyškiai geltoną kietą medžiagą (35 g), lyd.t. 113-115°C, [ a] [f+46 . 470 (c=0.56, MeOH) . b) ( R)- 4-( 4- Aminabenzil)- 1, 3- oksazolidin- 2- ono hidrochloridas a) stadijos produktas (10.0 g) suspenduotas vandens

[0099] mišinyje ir pridėta 10% sv./sv. Pd/C (1.0 g) . Mišinys

[0100] maišomas, esant 1 atmosf. vandenilio slėgiui, 8 valandas, kol reakcija baigėsi. Mišinys nufiltruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo, ir gautas reikalingas produktas kaip bespalvis stiklas (10.3 g). c) ( R)- 4-( 4- Hidrazinobenzil)- 1, 3- oksazolidin- 2- ono hidrochloridas b) stadijos produktas (10.3 g) suspenduotas vandenyje (53 ml) ir pridėta kone. HC1 (106 ml) lašinant. Gautas mišinys atšaldytas iki -5°C, ir pridėtas natrio nitrito (3.2 g) tirpalas vandenyje (30 ml), lašinant i, maišomą mišinį per 15 minučių, po to 30 minučių maišoma, esant -5°-0°C. Po to šis tirpalas pridėtas, esant 0°C, per 15 minučių i, maišomą alavo (II) chlorido (51 g) tirpalą kone. HCl (91 ml), o po to tirpalas buvo dar 3 valandas maišomas kambario temperatūroje. Tirpalas išgarintas in vacuo, ir likutis sutrintas su eteriu, ir gauta reikalinga blyškiai geltona kieta medžiaga (11 g). d) ( R) - 2-[ 5- Oksa- l, 3- oksazolidin- 4- ilraetil)- lH- indol- 3-il] etilaminas c) stadijos produktas (8.8 g) ištirpintas etanolyje/ vandenyje (500 ml, 5:1 tūr./tūr.), ir tirpalas

[0101] paveiktas 4-chlorobutanalio dimetilacetaliu (J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951), 5.5 g). Mišinys defleguojamas dvi valandas, tirpiklis pašalintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, naudojant DCM/EtOH/NH₄OH (30:8:1 tūr./tūr./tūr.) kaip eliuantą. Reikalingas produktas buvo gautas kaip blyškus geltonas aliejus (0.60 g).

[0102] Kone. HC1 (0.06 ml) pridėta lašinant į maišomą laisvos bazės (0.16 g) tirpalą etanolyje (2 ml), esant 0°C. Hidrochlorido druska nusodinta kaip gelsvai ruda kieta medžiaga, lyd. t. 269-271°C. [ a] Da+5 . 88°C (c=0.27, MeOH) .

[0103] 7 sintezės pavyzdys

[0104] ( R)- N, N- dimetil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- il-metil)- lH- indol- 3il] etilamino gavimas

[0105] 35% sv./tūr. vand. formaldehido (0.3 ml) tirpalas metanolyje (2.0 ml) pridėtas i, 6-to sintetinio pvz. d) stadijos produkto (0.44 g) ir natrio cianoborohidrido (0.13 g) tirpalą metanolio (8.5 ml) ir led. acto rūgšties (0.51 g) mišinyje, esant 10°C, ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 2.5 valandos. Pridėta 2N vand. NaOH (1.3 ml), tada natrio borohidrido (0.19 g), po to 2N vand. HC1 (1.3 ml). Metanolis išgarintas in vacuo ir pasilikęs tirpalas atskiestas vandeniu, pH padarytas 7 su kietu kalio karbonatu ir išplautas etilo acetatu. Paskui pridėta kalio karbonato iki pH 11, ir tirpalas ekstrahuotas etilo acetatu. Sumaišyti ekstraktai išgarinti in vacuo, ir gautas reikalingas produktas kaip balta puta (0.45 g).

[0106] Kone. HC1 (0.16) ml pridėta lašinant į maišomą laisvos bazės (0.45 g) tirpalą etanolyje (4.5 ml) , esant 0°C. Mišinys išgarintas in vacuo, ir gauta puta sutrinta su etilo acetatu, ir gautas reikalingas produktas kaip balta kieta medžiaga, lyd.t. 130°C, [ a] Da+5 .15° (c=0 .77, MeOH) .

[0107] 8 sintezės pavyzdys

[0108] ( S)- N, N- dimetil- 2-[ 5-( 2- tia- l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)-lH- indol- 3- il] etilamino hidrochlorido gavimas

[0109] a) ( S)- N, N- Dimetil- 2-[ 5-( 2- amino- l- propanol)- lH- indol-3- il] etilaminas

[0110] Sintezės 2-o pavyzdžio produkto hidrochlorido druskos (0.33 g) tirpalas 2N vand. KOH (10 ml) deflegmuojamas 4 valandas, tada atšaldytas ir ekstrahuotas etilo acetatu. Maišyti ekstraktai išdžiovinti ir išgarinti in vacuo, ir gauna reikalingą produktą kaip bespalvį aliejų (0.25 g).

[0111] b) ( S)- N, N- Dimetil- 2-[ 5-( 2- tia- l, 3- oksazolidin- 4-ilmetil)- lH- indol- 3- il] etilamino hidrochloridas

[0112] N,N'-tiokarbonilimidazolo (Aldrich, 0.21 g) tirpalas THF (4 ml)pridėtas lašinant i maišomą a) stadijos produkto (0.31 g) tirpalą THF (4 ml) ir mišinys deflegmuotas 23 valandas, tada atšaldytas ir išgarintas in vacuo. Likutis chromatografuotas per silicio kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (20:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingą produktą kaip bespalvį aliejų.

[0113] 1 M Etanolinio HCl (1.0 ekviv.) pridėta lašinant į laisvą bazę, ir etanolis išgarintas in vacuo. Gauta derva išdžiovinta šaldant, kad gautų reikalingą produktą kaip baltą kietą medžiagą (0.17 g), lyd.t. 133-136°C (suminkštėja 128°C), [ a] Da.5 -29.8° (c=0.5, vanduo) . 9 sintezės pavyzdys ( S)- 2-[ 5-( 3- raetil- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)- 1H-indol- 3- il] etilamino hidrobromido gavimas a) ( S) - 3- Metil- 4-( 4- nitrobenzil)- 2- oksazolidinonas Natrio hidridas (0.80 g kaip 60% sv./sv. dispersija aliejuje) pridėtas kambario temperatūroje i, maišomą 1-o sintezės pavyzdžio c) stadijos produkto (4.4 g) tirpalą sausame THF (150 ml) . Mišinys maišomas 1,5 valandos, tada pridėtas dimetilsulfatas (2.1 ml), ir maišymas tęsėsi dar 16 valandų. Pridėta daugiau natrio hidrido (0.4 g), ir maišymas tęsėsi dar dvi valandas. Mišinys išgarintas in vacuo ir likutis suspenduotas etilo acetate ir filtruotas. Filtratas išgarintas in vacuo ir likutis kristalizuotas iš etilo acetato/heksano, ir gautas reikalingas produktas kaip geltoni kristalai (3.7 g), lyd. t. 146-147°C, [ a] Ds+64 .5° (c=l. 0, MeOH) . b) ( S)- 3- Metil- 4-( 4- aminobenzil)- 2- oksazolidinono hidrochloridas a) stadijos produkto (4.0 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (0.20 g) suspensija etanolio (70 ml) ir atsk.HCl (2N vand. HC1 (12 ml)+vanduo)) mišinyje hidrinama, esant 45 psi/val. Mišinys nufiltruotas per Hyflo filtrą, o filtratas išgarintas in vacuo, ir gautas produktas kaip puta. c) ( S)- 3- Metil- 4-( 4- hidrazinobenzil)- 2- oksazolidinono hidrochloridas b) stadijos produkto (4.1 g) tirpalas vandenyje (24 ml) atšaldytas iki -5°C ir pridėta konc.HCl (40 ml) . Tada

[0114] pridėta natrio nitrito (1.2 g) tirpalas vandenyje (12

[0115] ml), ir maišymas tęsėsi 5 valandas. Gautas tirpalas sudėtas lašinant, esant -5°C, į maišomą alavo chlorido dihidrato (18.8 g) tirpalą konc.HCl (34 ml) . Gautas mišinys maišomas, esant 0°C 2.5 valandos, tada išgarintas in vacuo. Likutis sudėtas į vandenį, pH padarytas 2.5, naudojant 10N vand. NaOH, ir nufiltruotas. Filtratas išgarintas in vacuo, ir gautas reikalingas produktas kaip puta.

[0116] d) ( S)- 2-[ 5-( 3- Metil- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- ilraetil)-lH- indol- 3- il] etilamino hidrobromidas

[0117] 4-Chlorbutanalio dimetilacetalas (J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951), 2.3 g) pridėtas i, maišomą c) produkto (4.4

[0118] g) tirpalą etanolyje/vandenyje (150 ml/30 ml), ir mišinys deflegmuojamas 2 valandas. Atšaldytas mišinys

[0119] išgarintas in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/MeOH/NH₄OH (60:8:1) kaip eliuantą, ir gauna rudą aliejų (1.7 g). Jo dalis (0.25 g) buvo sudėta į etanolį ir apdorota HBr pertekliumi acto rūgštyje (ca 45% sv./tūr.). Gautas tirpalas išgarintas in vacuo ir likutis sutrintas su eteriu, tada kristalizuotas iš etanolio/heksano, ir gauna reikalingą produktą kaip blyškiai geltonus kristalus (0.14 g), lyd. t. 203-205°C, [a]Ds+29.9°

[0120] (c=0.5, MeOH). Elementinė analizė ir ¹H BMR patvirtino struktūrą.

[0121] 10 sintezės pavyzdys

[0122] ( S)- N, N- dimetil- 2-[ 5-( 3- metil- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4-ilmetil)- lH- indol- 3- il] etilamino maleato 0. 75 hidrato gavimas

[0123] Natrio cianoborohidridas (0.14 g), po to led. acto rūgštis (0.54 ml) pridėta kambario temperatūroje į maišomą 9-to sintezės pvz. d) stadijos laisvos bazės

[0124] (0.52 g) tirpalą metanolyje (9.0 ml) . Kai smarkus dujų išsiskyrimas baigėsi, 37% sv./tūr. vand. formaldehido (0.16 g) tirpalas metanolyje (2.0 ml) pridėtas, ir mišinys maišomas 1 valandą, tada atskiestas vandeniu, sutrintas su kalio karbonatu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Maišyti ekstraktai išgarinti in vacuo ir likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/MeOH/NH₄OH (60:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingo produkto laisvą bazę kaip bespalvi, aliejų (0.25 g). Pastarasis ištirpintas etanolyje (10 ml) , paveiktas maleino rūgšties (0.09 g) tirpalu etanolyje (1 ml), ir gautas tirpalas išgarintas in vacuo, ir gautas aliejus, kuris sutrintas su eteriu, tada šaldant išdžiovintas, ir gautas reikalingas produktas kaip bespalvis sti• klas, [a] D 22 +24.5 0 (c=0.5, MeOH) . Elementinė analizė, ¹H BMR ir MS patvirtino struktūrą.

[0125] 11 sintezės pavyzdys

[0126] ( S)- N- benzil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)-lH- indol- 3- il] etilamino maleato 0. 75 hidrato gavimas

[0127] Benzaldehidas (0.70 g) kambario temperatūroje pridėtas i, maišomą 1-o sintezės pavyzdžio junginio (1.7 g) tirpalą etanolyje (20 ml) . Tirpalas maišomas 36 valandas, tada pridėta natrio borohidrido (0.25 g), ir maišymas tęsėsi dar 2 valandas. Tirpalas išgarintas in vacuo ir likutis parūgštinamas 2N vand.HCl, pašarmintas natrio bikarbonatu, prisotintas kalio karbonatu ir ekstrahuotas etilo acetatu. Sumaišyti ekstraktai išgarinti in vacuo, ir gauna aliejų, kuris išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/ NH₄OH (100:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingo produkto laisvą bazę kaip geltoną putą (1.6 g). Šio produkto dalis (0.13 g) ištirpinta etanolyje (10 ml), paveikta maleino rūgšties (43 mg) tirpalu etanolyje (1 ml) , ir gautas tirpalas išgarintas in vacuo. Likutis išdžiovintas užsaldant, ir gauna reikalingą produktą kaip blyškiai geltonus miltelius (0.16 g), [a]_D²⁴+1.4°

[0128] (c=0.5, MeOH). Elementinė analizė, ¹H BMR ir MS patvirtino struktūrą.

[0129] 12 sintezės pavyzdys

[0130] ( S)- N- benzil- N- metil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- il-metil)- lH- indol- 3- il] etilamino maleato hidrato gavimas

[0131] Bevand. kalio karbonatas (0.34 g) pridėtas kambario temperatūroje i, 11-to sintezės pavyzdžio produkto laisvos bazės (0.45 g) tirpalą DMF (8.0 ml). Suspensija maišoma 0.5 valandos, tada pridėtas dimetilsulfato (0.17 g) tirpalas DMF (2.0 ml) , ir maišymas tęsėsi dar tris valandas. Buvo pridėta vandens ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Sumaišyti ekstraktai išgarinti in vacuo, ir gautas geltonas aliejus, kuris išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (100:8:1) kaip eliuantą, ir gauna reikalingo produkto laisvą bazę kaip bespalvi, aliejų

[0132] (0.32 g) . Jos dalis (73 mg) ištirpinta etanolyje (10 ml), paveikta maleino rūgšties tirpalu etanolyje (1 ml) ir gautas tirpalas išgarintas in vacuo. Likutis išdžiovintas atšaldant, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškiai geltoni milteliai, [a]_D²⁴+3.1° (c=0.5 MeOH) . Elementinė analizė, ^XH BMR ir MS patvirtino struktūrą.

[0133] 13 sintezės pavyzdys

[0134] ( S)- N- metil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- il- metil)-lH- indol- 3- il] etilamino maleato 0. 5 hidrato gavimas

[0135] 12 sintezės pavyzdžio produkto laisvos bazės (0.25 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (0.10 g) suspensija etanolyje (25 ml) hidrinama 16 valandų. Mišinys buvo nufiltruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (30:8:1) kaip eliuantą, ir gauta reikalingo produkto laisva bazė (0.14 g). Pastaroji ištirpinta etanolyje (10 ml), paveikta maleino rūgšties (0.06 g) tirpalu etanolyje (1 ml) ir gautas tirpalas išgarintas in vacuo. Likutis išdžiovintas atšaldant, ir gautas reikalingas produktas kaip higroskopiška kieta medžiaga, [ a] Ds - 5.4° (c=0.5 MeOH) . Elementinė analizė, ?H BMR ir MS patvirtino struktūrą.

[0136] 14 sintezės pavyzdys

[0137] ( S)- 3-( 1- metil- l, 2, 3, 6- tetrahidro- 4- piridil)- 5-( 2- okso-l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)- lH- indolo 0. 33 metanolato 0. 75 hidrato gavimas

[0138] a) ( S)- 3- Feniltio- 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)-lH- indolas

[0139] Feniltioacetaldehido dietilacetalas (JCS, Chem. Comm. 924 (1978), 9.1 g) pridėtas kambario temperatūroje i, maišomą 1 sintezės pavyzdžio e) stadijos produkto (9.8

[0140] g) tirpalą etanolio (150 ml) ir vandens (100 ml) mišinyje. Buvo pridėta konc.HCl (5 lašai) ir mišinys

[0141] maišomas kambario temperatūroje 2 dienas, tada iš dalies išgarintas in vacuo. Gauta vandeninė suspensija ekstrahuota etilo acetatu, ir sumaišyti ekstraktai plauti vandeniu ir išgarinti in vacuo, ir gautas rudas aliejus. Pastarasis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (150:8:1) kaip eliuantą, ir gautas reikalingas produktas kaip blyškus geltonas aliejus (5.0 g).

[0142] b) ( S)- 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)- lH- indolas

[0143] Skeletinis nikelio katalizatorius (3.0 g) pridėtas d, a) stadijos produkto (3.1 g) tirpalą IPA (150 ml), ir suspensija deflegmuojama 1 valandą. Buvo pridėta daugiau skeletinio nikelio katalizatoriaus (2.0 g), ir deflegmavimas tęsėsi dar dvi valandas. Suspensija nufiltruota karšta per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo, ir gautas aliejus. Pastarasis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant etilo acetatą kaip eliuantą, ir gautas reikalingas produktas kaip puta (1.3 g). ^XH BMR ir MS patvirtino struktūrą.

[0144] c) ( S)- 3-( 1- Metil- l, 2, 3, 6- tetrahidro- 4- piridil)- 5-( 2-okso- 1, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)- lH- indolo 0. 33

[0145] l-Metil-4-piperidonas (0.47 g, Aldrich) pridėtas i, maišomą b) stadijos produkto (0.3 g) tirpalą led. acto rūgštyje (20 ml) , ir mišinys maišomas, esant 100° dvi valandas. Atšaldytas mišinys supiltas į ledą/NH4OH (20 ml) ir gauta kieta medžiaga nufiltruota. Pastaroji išplauta per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (60:8:1) kaip eliuantą ir kristalizuota iš etilo acetato, ir gautas reikalingas produktas kaip bespalvė kieta medžiaga (0.11 g), lyd.t. 225-227°C, [ a] d20±45° (c=0.5, 1N vand.HCl) . Elementinė analizė, ir lH BMR patvirtino struktūrą. 15 sintezės pavyzdys( S)- 3-( l- metil- 4- piperidil)- 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin-4- ilmetil)- lH- indolo hidrobromido gavimas 14 sintezės pavyzdžio produkto (0.35 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (0.10 g) suspensija metanolio (10 ml), vandens (10 ml) ir 1N vand.HCl mišinyje hidrinama 5 valandas. Mišinys nufiltruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis pašarmintas NH₄OH, išgarintas in vacuo ir išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (45:8:1) kaip eliuantą, ir gautas aliejus. Pastarasis sudėtas i, etanoli, (5.0 ml) ir apdorotas HBr pertekliumi acto rūgštyje (ca 45% sv./tūr.), ir gautas reikalingas produktas kaip bespalviai kristalai (0.20 g), lyd.t. 260-261°C, [ a] Da - 5.2° (c=0.5, vanduo). Elementinė analizė ir H BMR patvirtino pasiūlytą struktūrą.

[0146] 16 sintezės pavyzdys

[0147] ( R)- 3-( l- metil- 1, 2, 3, 6- tetrahidro- 4- piridil)- 5-( 2- okso-l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)- lH- indolo hidrato gavimas

[0148] a) ( R)- 4-( 4- Hidrazinobenzil)- l, 3- oksazolidin- 2- ono hidrochloridas

[0149] Stadijomis, analogiškomis 6 sintezės pavyzdžio stadijoms a)-c), D-4-nitrofenilalaninas verstas (R)-4-(4-hidrazinobenzil)-2-oksazolidinono hidrochloridu.

[0150] b) ( R)- 3-( 1- Metil- l, 2, 3, 6- tetrahidro- 4- piridil)- 5-( 2-okso- l, 3- oksazolidin- 4- il)- lH- indolo hidratas

[0151] Stadijomis, analogiškomis 14 sintezės pavyzdžio stadijoms a)-c), a) žingsnio produktas buvo paverstas (R)-3-(1-metil-l, 2, 3,6-tetrahidro-4-piridil)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-indolo hidratu, lyd.t. 229-231°C, [ a] D18 + 24.9° (c=0.5, IN vand.HCl) . Elementinė analizė ir ¹H BMR patvirtino struktūrą.

[0152] 17 sintezės pavyzdys

[0153] ( R)- 3-( l- metil- 4- piperidil)- 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin-4- ilmetil)- lH- indolo hidrobromidas

[0154] Metodu, analogišku 15 sintezės pavyzdžio metodui, 16 sintezės pavyzdžio produktas buvo paverstas į (R)—3—(1— metil-4-piperidil)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilme-til)-lH-indolo hidrobromidą, lyd.t. 260-261°C, [ a] ^ + 4.6° (c=0.5, vanduo). Elementinė analizė ir ¹H BMR patvirtino struktūrą.

[0155] 18 sintezės pavyzdys

[0156] ( R)- 3-( 1- benzil- l, 2, 3, 6- tetrahidro- 4- piridil)- 5-( 2-okso- l, 3- oksazolidin- 4- ilmetil)- lH- indolo hidratas l-Benzil-4-piperidonas (Aldrich, 2.8 g) pridėtas į maišomą (R)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilmetil)-lH-in-dolo (1.0 g), tiesioginio 16 sintezės pavyzdžio produkto pirmtako, suspensiją led. acto rūgštyje (20 ml), ir maišoma, esant 100°C tris valandas. Atšaldytas mišinys išgarintas in vacuo ir likutis perkeltas i, metanolį, šarmintas NH₄OH ir išgarintas in vacuo, ir gauta tamsi derva. Pastaroji išplauta per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (100:8:1) kaip eliuantą ir paveikta DCM. Gautos nuosėdos nufiltruotos, ir gautas reikalingas produktas kaip geltoni kristalai (0.25 g), lyd.t. 169-170.5°C. Elementinė analizė ir LH BMR patvirtino struktūrą.

[0157] 19 sintezės pavyzdys

[0158] ( R)- 3-( 4- piperidil)- 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4-ilmetil) - lH- indolo hidrobromido gavimas

[0159] 18 sintezės pavyzdžio produkto (0.25 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (0.10 g) suspensija metanolyje (25 ml) hidrinta, esant 90 psi, 20 valandų, kol reakcija baigėsi. Mišinys filtruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis išplautas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (100:8:1) kaip eliuantą, ir gaunamas aliejus. Pastarasis buvo sudėtas i, IPA ir paveiktas HBr pertekliumi acto rūgštyje (ca 45% sv./tūr.), ir gauta higroskopinė kieta medžiaga, kuri išdžiovinta užsaldant, duoda reikalingą produktą kaip blyškius rudus miltelius. Elementinė analizė ir ¹H BMR patvirtino struktūrą.

[0160] 20 sintezės pavyzdys

[0161] ( ±)- N, N- dimetil- 2-[ 5-( l- tio- 2- tia- 3- oksazolidin- 4- il-metil)- lH- indol- 3- il] etilamino acetato gavimas

[0162] Anglies disulfidas (90 jjl) pridėtas i, maišomą 8 sintezės pavyzdžio a) stadijos produkto (0.31 g) ir kalio hidroksido (0.08 g) tirpalą etanolyje (3.8 ml), ir mišinys deflegmuojamas, tada išgarintas in vacuo. Likutis ekstrahuotas eteriu, parūgštintas ir chromatografuotas, panaudojant silicio dioksido atvirkščios fazės HPLC kolonėlę ir - išplautas 10-90% tūr./tūr. vandeniu/acetonitrilu su 0.1 M vand.amonio acetato buferiu, esant pH 4.0, per 20 minučių, ir gautas reikalingas produktas (0.01 g) ir, paveikus HC1 - 8 sintetinio pavyzdžio produktas (0.11 g). Abu buvo išdžiovinti užsaldant ir davė ¹H BMR bei MS, kurie patvirtino struktūras.

[0163] 21 sintetinis pavyzdys

[0164] ( ±)- N, N- dimetil- 2-[ 5-( 2- okso- 2, 3- oksazolidin- 5-ilmetil)- lH- indol- 3- il] etilamino hidrochlorido gavimas

[0165] Natrio metoksidas (1.1 g) pridėtas i, maišomą

[0166] nitrometano (Aldrich, 12.2 g) tirpalą metanolyje (100 ml), esant 0°C, ir mišinys maišomas 10 minučių. Fenilacetaldehido (Aldrich, 24.0 g) tirpalas metanolyje

[0167] (50 ml) per 15 minučių pridėtas lašinant, ir mišinys maišomas 45 minutes, esant 0°C, tada per valandą pašildytas iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Mišinys išgarintas in vacuo ir likutis sudėtas į vandeni, bei ekstrahuotas eteriu. Sumaišyti ekstraktai plauti vandeniu ir druskos tirpalu ir išgarinti in vacuo, ir duoda reikalingą produktą kaip geltoną aliejų

[0168] (29.0 g).

[0169] a) stadijos produkto (10.0 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (1.0 g) suspensija etanolyje (250 ml) hidrinta, kol reakcija

[0170] pasibaigė. Mišinys filtruotas per Hyflo filtrą ir

[0171] filtratas išgarintas in vacuo. Likutis sudėtas į etilo acetatą ir ekstrahuotas 2N vand. HC1. Sumaišyti ekstraktai plauti etilo acetatu, tada išgarinti in vacuo, ir duoda reikalingą produktą kaip rausvai baltą kietą medžiagą (6.8 g).

[0172] KOH (9.4 g) tirpalas vandenyje pridėtas į maišomą b)

[0173] žingsnio produkto (5.1 g) tirpalą toluene (150 ml), esant 0°C. Fosgeno (9.8 g) tirpalas toluene (78.4 ml=12.5% sv./tūr.) pridėtas lašinant per 15 minučių, ir mišinys pašildytas iki kambario temperatūros, tada maišomas per naktį. Vandens fazė buvo atskirta ir ekstrahuota etilo acetatu. Maišyti ekstraktai išgarinti in vacuo, duoda reikalingą produktą kaip baltą kietą medžiagą (2.2 g), lyd.t. 106-108°C. Elementinė analizė patvirtino pasiūlytą struktūrą.

[0174] Kone. H₂S0₄ (1.6 ml) pridėta į c) stadijos produktą,

[0175] esant 0°C, po to buvo pridėta kone. HN0₃ (0 .33 ml, ca

[0176] 0.05 ml/5 min.), taip pat esant 0°C. Mišinys maišomas 0.5 valandos, esant 0°C, ir tada 0.5 valandos kambario temperatūroje. Buvo pridėta vandens/ledo (100 ml) ir mišinys ekstrahuotas etilo acetatu. Sumaišyti ekstraktai išgarinti in vacuo, duoda geltoną aliejų, kuris buvo kristalizuotas iš etilo acetato, duoda reikalingą produktą kaip baltus miltelius (0.4 g), lyd.t. 143-146°C. e) ( ±)- 5-( 4- Aminobenzil)- l, 3- oksazolidin- 2- ono hidrochloridas d) Stadijos produkto (1.4 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (0.14 g) suspensija vandens (21 ml), etanolio (28 ml) ir 2N

[0177] vand. HC1 (3.2 ml) mišinyje hidrinama 2 valandas, kol

[0178] reakcija baigėsi. Mišinys filtruotas per Hyflo filtrą ir filtratas išgarintas in vacuo, duoda reikalingą produktą kaip blyškiai geltoną putą (1.4 g).

[0179] f) (+)- N, N- Dimetil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5-ilmetil)- lH- indol- 3- il] etilamino hidrochloridas

[0180] Kone. HC1 (14.5 ml) pridėta i, maišomą e) stadijos produkto (1.4 g) tirpalą vandenyje (8.5 ml), esant 0°C. Natrio nitrito (0.43 g) tirpalas vandenyje (4.3 ml) buvo pridėtas lašinant per 15 minučių, esant 0°C, ir mišinys maišomas 0.5 valandos, esant 0°C. Tada mišinys sulašintas į maišomą alavo (II) chlorido (6.8 g) tirpalą kone. HC1 (12.4 ml), esant 0°C, per 15 minučių. Mišinys pašildytas iki kambario temperatūros per 1 valandą, tada išgarintas in vacuo. Likutis sudėtas i, vandeni, (30 ml), pH padarytas 2.5, panaudojant 10N vand. NaOH, ir nusėdusi druska nufiltruota. 4-Dimetilaminobutanalio dietilacetalas (Croatica Chemica Actą 36, 103 (1964), 1.1 g), po to 'Amberlyst 15' jonų mainų derva ('Aldrich, 3.0 g) pridėta į filtratą, ir mišinys šildytas 3 valandas, esant 100°C, filtruotas, o filtratas išgarintas in vacuo. Likutis paveiktas karštu etanoliu, filtruotas, ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis sutrintas su etilo acetatu, filtruotas ir filtratas išgarintas in vacuo. Likutis perkristalizuotas iš etanolio, duoda reikalingą produktą kaip blyškią geltoną kietą medžiagą (0.75 g), lyd.t. 280-2 81°C. ¹H BMR ir MS patvirtino struktūrą.

[0181] 22 sintetinis pavyzdys

[0182] ( S)- N, N- dimetil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4-ilmetil)- lH- indol- 3- il] etilamino gavimas

[0183] a) ( S)- 5-( 4- Nitrobenzil)- l, 3- imidazolin- 2, 4- dionas

[0184] Benzilo izocianatas (Aldrich, 3.2 g) pridėtas i, L-4-nitrofenilalanino (Aldrich, 4.2 g) ir kalio hidroksido (1.3 g) tirpalą vandenyje (40 ml), esant 0°C. Mišinys šildomas 60-70°C 2 valandas, filtruotas ir filtratas parūgštintas konc.HCl duoda balkšvą kietą medžiagą, kuri nufiltruota, suspenduota 2N vand. HCl (20 ml) ir deflegmuota 2 valandas. Atšaldytas mišinys atskiestas vandeniu ir filtruotas, duoda reikalingą produktą kaip baltą kietą medžiagą (5.6 g).

[0185] b) ( S)- N, N- Diraetil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4-ilmetil)- lH- indol- 3- il] etilaminas

[0186] Žingsniais, identiškais 1 arba 2 sintezės pavyzdžių stadijoms d)-f) arba 1 ir 3 sintezės pavyzdžių stadijoms d) ir e), arba 4 sintezės pavyzdžio stadijoms

[0187] e)-h), a) stadijos produktas buvo paverstas (S)-N,N-dimetil-2-[ 5-(2-okso-l, 3-oksazolidin-4-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilaminu. 23 sintetinis pavyzdys ( S)- N, N- diroetil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4-ilmetil)- lH- indol- 3- il] etilamino gavimas a) ( S)- 4-( 4- Hidrazinobenzil)- 1, 3- oksazolidin- 2- ono hidrochloridasŽingsniais, analogiškais 6 sintezės pavyzdžio stadijoms a)-c), L-4-nitrofenilalaninas buvo paverstas (S)-4-(4-hidrazinobenzil)-1,3-oksazolidin-2-ono hidrochloridu. b) ( S)— 4—{ 4 —[ 2-( 3- cianopropilidenas) hidrazino] benzil}- 1, 3- oksazolidin- 2- onas1M vand. HC1 (4.0 ml) pridėta i, a) stadijos produkto (2.4 g) tirpalą vandenyje (35 ml). Taip pat buvo pridėtas 3-cianopropanolio dietilacetalis (Aldrich, 1.7 g) kambario temperatūroje, ir mišinys maišomas 2 valandas. Vėliau pridėta dar acetalio (0.2 g) ir mišinys maišomas dar 20 minučių. Vandens fazė dekantuota nuo gautos dervos ir ekstrahuota etilo acetatu. Ekstraktai sumaišyti su derva ir išgarinti in vacuo, duoda reikalingą produktą (2.5 g). c) ( S)- 3- cianometil- 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4-ilmetil)- lH- indolas b) Stadijos produkto (2.5 g) ir polifosfato esterio (20.0 g) tirpalas chlorofome (40 ml) deflegmuoj amas 20 minučių. Į atšaldytą mišind, pridėta ledo, ir chloroformas išgarintas in vacuo. Vandens fazė ekstrahuota etilo acetatu, ir sumaišyti ekstraktai išgarinti in vacuo, duoda reikalingą produktą kaip blyškiai geltoną aliejų (1.8 g). d) ( S)- N, N- dimetil- 2-[ 5-( 2- okso- l, 3- oksazolidin- 4-ilmetil)- lH- indol- 3- il] etilaminas c) Stadijos produkto (1.3 g) ir 10% sv./sv. Pd/C (1.0 g) suspensija 30% sv./sv. etanolio dimetilamine (25 ml)

[0188] hidrinama 24 valandas ir filtruota per Hyflo filtrą. Į

[0189] filtratą pridėta šviežio Pd/C (0.7 g) ir etanolio dimetilamino (5 ml), hidrinimas tęsėsi 16 valandų. Mišinys filtruotas per silicio dioksido kolonėlę, panaudojant DCM/EtOH/NH₄OH (40:8:1) kaip eliuantą, kad duotų reikalingą produktą kaip bespalvę putą (0.3 g).

[0190] Metodais, analogiškais tiems, kurie aprašyti 1-23 sintezės pavyzdžiuose, buvo gauti tokie (I) formulės junginiai. BMR ir mikroanalizė kiekvienam junginiui patvirtino pasiūlytą struktūrą. 24) 2-[ 5-(3-metil-2-oksoimidazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino maleato 0.75 hidratas, lyd.t. 94-98°C; 25) 2-[ 5-(3-metil-2-oksoimidazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il] N,N-dimetiletilamino maleato 0.95 hidratas (baltas liofolatas); 26) 2-(5-[ 2- (2, 5-Dioksoimidazolidinil) etil] -lH-indol-3-il) etilamino hidrochlorido hidratas, lyd.t. 83-85°C; 27) 2—(5—[ 2-(2,5-Dioksoimidazolidinil)etil] -lH-indol-3-il) N,N-dimetiletilamino maleato hidratas (blyškiai geltonas liofolatas); 28) 5-[ 2-(2, 5-Dioksoimidazolidinil) etil] -3-(l-metil-4-piperidinil)-lH-indolo hidrochloridas, lyd.t. 320-322°C (skyla); 29) 2-[ 5-(5-Metil-oksoimidazolidin-4-iletil)-lH-indol-3-il] etilamino maleato hidratas, lyd.t. 99°C (minkš-tėja 88°C); 30) 5-{ 3-(4-Piperidil)-lH-indol-5-ilmetil] -2,4-imida-zolidindiono acetato 1,4 hidratas, lyd.t. 92-93°C; 31) 2-[ 5-(l-Metil-2-okso-4-imidazolidinilmetil)-lH-indol-3-il] etilamino diacetato 2.75 hidratas, (blyškiai geltonas liofilatas).

[0191] Toliau pateikiamuose pavyzdžiuose "aktyvia komponente" gali būti bet kuris (I) formulės junginys ir/arba fiziologiškai priimta druska, solvatas arba fiziologiškai funkcionalus jų darinys.

[0192] ( i) Į burną

[0193]

[0194] Priemonės A - E gali būti paruoštos pirmų šešių komponenčių šlapia granuliacija su povidonu, po to pridedant magnio stearato ir suspaudžiant.

[0195]

[0196] Priemonė gali būti paruošta tiesiog suspaudžiant sumaišytas komponentes.

[0197] ( 2) Kapsulių receptūros

[0198] ( i) Milteliai

[0199]

[0200] Priemonės F ir G gali būti paruoštos, sumaišant komponentes ir pripildant dviejų dalių kieto želatino kapsules gautu mišiniu.

[0201]

[0202] Priemonė H gali būti paruošta, išlydant Makrogoli, 4000 BP, disperguoj ant aktyvią komponentę lydinyje ir užpildant dviejų dalių kieto želatino kapsules tuo turiniu. Priemonė I gali būti paruošta, disperguoj ant aktyvią komponentę lecitine ir arachisų aliejuje ir užpildant minkšto elastinio želatino kapsules gautu turiniu.

[0203]

[0204] Priemonė gali būti paruošta, sumaišant bei suspaudžiant pirmas keturias komponentes, padarant rutuliuką ir ji, išdžiovinant. Išdžiovintos piliulės yra apvelkamos etilceliulioze kaip išskyrimą kontroliuojančia membrana ir tuo užpildomos dviejų dalių kieto želatino kapsulės.

[0205]

[0206] Aktyvi komponentė yra įdedama į citrato buferi, ir pridedama pakankamai druskos rūgšties, kad tirpalo pH būtų 7. Gautas mišinys padaromas reikalingo tūrio ir filtruojamas per mikroporini, filtrą i, sterilias stiklines ampules, kurios yra dvigubai uždaromos.

[0207] ( 4) Priemonė į nosį

[0208]

[0209] Aktyvi komponentė sudedama i, hidroksibenzoatų bei citrato buferio mišinį ir pridedama pakankamai druskos rūgšties, kad tirpalo pH būtų 7. Padaromas reikalingas gauto tirpalo tūris ir filtruojama per mikroporini, filtrą į sterilias stiklines ampules, kurios yra dvigubai uždaromos.

[0210]

[0211] Aktyvi komponentė ištirpinama glikofurolyje. Pridedamas ir ištirpinamas benzilo alkoholis, tada pridedama vandens iki 3 ml. Mišinys filtruojamas per mikroporini, filtrą į sterilias stiklines ampules, kurios dvigubai uždaromos.

[0212]

[0213] Natrio benzoatas ištirpinamas išvalytame vandenyje ir pridedama sorbito tirpalo. Tada yra pridedama aktyvi komponentė. Gautas tirpalas yra sumaišomas su glicerinu ir atskiedžiamas iki reikiamo tūrio su išvalytu vandeniu.

[0214]

[0215] Aukščiau surašytos komponentės yra tiesiog sumaišomos ir pesarai paruošiami, suspaudžiant gautą mišinį.

[0216] Kiekvieno iš (I) formulės junginių, gautų 1-17 sintezės pavyzdžiuose, aktyvumas kaip agonistų "panašus į 5-HT_j" tipo receptoriui, tarpininkaujančių lygiam raumenų susitraukimui, buvo tirtas tokiais metodais. Dešinio-sios ir kairiosios šoninės paodinės kojų venos buvo gautos iš vyr. giminės Naujosios Zelandijos Baltųjų triušių (2.4-2.7 kg), kurie buvo užmušti pentobarbitono natrio (60 mg/kg) injekcijomis i, veną. Žiediniai segmentai (3-5 mm pločio), paruošti iš kiekvieno indo, buvo suspenduoti tarp dviejų vielinių kabliukų ir panardinti į 20 ml organo vonias, turinčias Krėbs' tirpalą (pH 7.4), kurio sudėtis tokia (mM): Na Cl 118.41, NaHC0₃ 25.00, KC1 4.75, KH₂P0₄ 1.19, MgS0₄ 1.19, gliukozė 1.11 ir CaCl₂ 2.50. Krebs' tirpale visą eksperimento laiką buvo kokaino (30 |im) , kad būtų išvengta amino paėmimo simpatiniais neuronais. Krebs' tirpalo temperatūra buvo palaikoma apie 37°C ir buvo nuolat leidžiamos dujos: 95% deguonies/5% anglies dioksido. Audinio izometrinės jėgos padidėjimas buvo matuojamas, naudojant Gross FT0₃C jėgos perkėlimo daviklius, ir registruojamas Gould BD-212 savirašiu.

[0217] 1.0 g jėga buvo taikoma kiekvienam preparatui ir buvo dukart atstatyta per nuoseklų 30 minučių laikotarpi,. Per ši, laikotarpi, buvo eksponuoti i, pargiliną (500 pM) negrįžtamai slopinimo monoamino oksidazei ir fenoksi-benzaminui (0.1 |iM) padaryti neaktyviais ot_i-adreno-ceptorius. Baigiantis 30-iai minučių, inhibitoriai buvo pašalinti keliais organo vonios Krabs' pakeitimais.

[0218] Agonistinis aktyvumas buvo įvertintas kumuliatyviu testinio junginio pridėjimu, jo koncentraciją didinant 0.5 log₁₀ vienetų, kol tolesnis pridėjimas nebesukėlė audinio jėgos pasikeitimų. Kiekviename eksperimente testinio junginio aktyvumas buvo lyginamas su 5-HT aktyvumu. Aktyvumas buvo išreikštas p[ A50] (-log10[ M] terminais, kur M yra molinė agonisto koncentracija, reikalinga sukelti pusę maksimalaus poveikio). Rezultatai, gauti sintetinių pavyzdžių 2/3 ir 4/5 junginiams, pateikti 1-oje lentelėje.

[0219] 1- a lentelė

[0220]

[0221] 2/3 sintezės pavyzdžių junginio hidrochloridas buvo paskirta vartojimui per burną, įvedant Wistar žiurkėms per skrandžio zondą kaip tirpalą distiliuotame vandenyje 25, 100 ir 200 mg/kg bazės dozėmis ir Beagle šunims 0,25, 0,50, 1,0 ir 2,0 mg/kg bazės dozėmis kartą per dieną 14 dienų. Atskiro šuns tyrinėjime 30 dienų laisvos bazės dozės buvo padidintos nuo 2 mg/kg 1-ą dieną iki 100 mg/kg 30-tą dieną. Laisva bazė buvo taip

[0222] pat paskirta vartojimui per burną cynomolgus beždžionėms 50 mg/kg dozėmis kartą per dieną 15 dienų.

[0223] Nė viename aukščiau paminėtame tyrime prie jokių naudotų dozių nebuvo pastebėtas akivaizdus toksiškumas.

Apibrėžtis

1. Junginys formulės (I)

2. Junginys formulės (I) pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kadjoje n yra 1, arbaW yra (i) formulės grupė, arbaZ yra (iv) ar (vi) formulės grupė,ir jo fiziologiškai priimtinos druskos, solvatai ir fiziologiškai funkcionalūs dariniai.

3. Junginys formulės (I) pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kadn yra 1,W yra (i) formulės grupė, kurioje R yra vandenilis, X yra -0- ir Y yra deguonis, irZ yra grupė formulės (iv) arba (vi) , kuri» ose R 1 =R 2 ir yra vandenilis arba metilas,ir jo fiziologiškai priimtinos druskos, solvatai ir fiziologiškai funkcionalūs dariniai.

4. Junginys formulės (I) pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra:N,N-dimetil-2-[ 5-(2-okso-l, 3-oksazolin-4-ilmetil)-1H-indol-3-il] etilaminas arba3- (l-metil-4-piperidil)-5-(2-okso-l, 3-oksozolidin-4-ilmetil)-lH-indolasbet kurioje (S) arba (R) formoje, arba jų mišinys bet kokiomis proporcijomis,arba jų fiziologiškai priimtina druska, solvatas arba fiziologiškai funkcionalūs dariniai.5. Junginys formulės (I) pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra:(S)-N,N-dimetil-2-[ 5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4-ilme-til)-lH-indol-3-il] etilaminas arba jo fiziologiškai priimtina druska,, solvatas arba fiziologiškai funkcionalus darinys.6. Junginio formulės (I) gavimo būdas

Brėžiniai