[LT] Siūloma prailginto veikimo preparatams skirta polimerinė kompozicija, susidedanti iš@(A) polipieno rūgšties ir (B) glokolio rūgšties ir hidroksikarboksilinės kopolimero formulės@@@@@@@@kurioje R reiškia alkilinę grupę, turinčią nuo 2 iki 8 anglies atomų, o (A) ir (B) svorių santykis yra nuo 10/90 iki 90/10. Vaistas išskiria iš preparato pastoviu greičiu visą išsiskyrimo laiką, be žymesnio išsiskyrimo pradinėje stadijoje.@Be to, vaisto preparato išsiskyrimo trukmę galima laisvai reguliuoti, keičiant (A) ir (B) kiekių mišinyje santykį.
[EN]
[0001] Išradimas skirtas prailginto veikimo farmaciniam preparatui, jame naudojamai polimerinei kompozicijai ir tos kompozicijos gavimo būdui.
[0002] Farmacinių preparatų, pavyzdžiui, mikrokapsulių pavidale, pagrindu gali būti naudojami biologiškai suyrantys polimerai. Panašus biologiškai suyrantis polimeras yra aprašytas Japonijos patento paraiškos Nr. 61-28521 Kokai publikacijoje (atitinkami JAV patentai Nr. 467719 ir Nr. 4683288), parodančioje, kad pieno rūgšties ir/arba glikolio rūgšties polikondensacijos reakcija, dalyvaujant arba nedalyvaujant katali-zatoriui, leidžia gauti polimerą arba kopolimerą.
[0003] Japonijos patentas Nr. 1-57087 (atitinkami JAV patentai Nr. 4652441, 4711782 ir 4917893) aprašo prailginto veikimo mikrokapsulių gavimo būdą, kuriame naudojami panašūs biologiškai suyrantys polimerai.
[0004] Japonijos patento paraiškos Nr. 62-54760 Kokai publikacijoje (atitinkami JAV patentai Nr. 4728721 ir Nr. 4849228) parodoma, kad pradinis vaisto išsiskyrimas iš kapsulių gali būti parinktas biologiškai suyrančio polimero tirpalą plaunant vandeniu ir tokiu būdu pašalinant vandenyje tirpstančias mažos molekulinės masės frakcijas.
[0005] Japonijos patento paraiškos Nr. 2-212436 Kokai publikacijoje aprašytas polimeras, naudojamas prailginto veikimo farmaciniuose preparatuose ir gaunamas pieno rūgšties ir/arba glikolio rūgšties su hidroksikarbonine rūgštimi tiesioginės dehidratacinės polikondensacijos rezultate.
[0006] Prailginto veikimo preparate, kuriame vaistinė medžiaga disperguota biologiškai suirstančiame makromoleku-liniame junginyje, geriau, jei vaisto išsiskyrimo greiti, būtų galima reguliuoti. Paprastai biologiškai aktyvaus vaisto išsiskyrimą iš prailginto veikimo preparato reguliuoja parenkant monomerų mišinį ir preparatui naudojamo biologiškai suyrančio polimero molekulinę masę. Geriau, kai vaisto išsiskyrimo greitis pastovus visą išsiskyrimo laiką. Kaip minėta anksčiau, pradiniam šio tipo preparato išsiskyrimui pagerinti buvo įvairių siūlymų. Vienok, kada planuojamas išsiskyrimo laikas yra palyginti nedidelis, dažnai atsitinka taip, kad vaistas išsiskiria en masse antrojoje išsiskyrimo laiko pusėje. Be to, biologiškai suirstančio polimero sudėtis ir molekulinė masė turi būti optimizuoti kiekvienam naudojamam vaistui ir kiekvienam planuojamam išsiskyrimo laikui, o tokia optimizacija reikalauja daug laiko ir pastangų.
[0007] Be to, sunku gauti pastovų vaisto išsiskyrimo vaizdą naudojant preparatą, sumaišant dvi mikrokapsulių rūšis, turinčias skirtingą išsiskyrimo laiką, kadangi sumaišyto preparato vaisto išsiskyrimo vaizdas susietas su šuoliškais pasikeitimais vaisto išsiskyrimo eigoje.
[0008] Šio išradimo tikslas buvo-įveikti aukščiau minėtus trūkumus. Nustatyta, kad, jeigu vaisto išsiskyrimo laikas reguliuojamas naudojant paprastą biologiškai suyrančio polimero mišinį, kuris palyginti negreit suyra, ir biologiškai suyrančio polimero, kuris palyginti greitai suyra, sistemos išsiskyrimo charakteristika antrojoje išsiskyrimo laiko pusėje pastebimai padidėja, palyginus su sistemos, naudojančios kopolimerą, turintį tą pačią monomerų sudėtį, charakteristika. Šis išradimas remiasi aukščiau minėtu atradimu.
[0009] Tuo būdu šio išradimo objektu yra prailginto veikimo preparato polimerinė kompozicija, turinti polipieno rūgšti, (A) ir glikolio rūgšties ir hidroksikarboninės rūgšties kopolimerą (B) - formulės (I)
[0010] kurioje R yra alkilo grupė, turinti nuo 2 iki 8 anglies atomų, sumaišytus svorių santykiu nuo 10/90 iki 90/10, ir prailginto veikimo preparatą, turinti, nurodytoje polimerinėje kompozicijoje efektyvų vandenyje tirpstan-čios vaistinės medžiagos kieki,.
[0011] Šiame išradime molekulinė masė reiškia ekvivalentinę molekulinę polistirolo masę, nustatytą naudojant gelio skvarbios chromatografijos (GSCh) metodą, kaip etaloną naudojant polistirolą. Nustatant molekulinę masę, naudojo GSCh kolonėlę KF804Lx2 (Showa Denko) ir chloroformą, kaip judrią fazę.
[0012] Šiame išradime naudojama polipieno rūgštis gali būti bet kuri iš L-, D- ir D,L-polipieno rūgščių, bet, kai vaistinės priemonės pagaminimo technologijoje naudoja tirpikli,, molių santykis D- ir L-pieno rūgščių D,L-polipieno rūgštyje, įskaitant tirpumą, paprastai sudaro nuo 75/25 iki 25/75, geriau nuo 48/52 iki 25/75, dar geriau nuo 45/55 iki 25/75. Taip pat geriau naudoti polipieno rūgštį, kurios maksimalus molekulinės masės dydis yra nuo 5000 iki 30000 ir kuri, individualiai naudojant, užtikrina išsiskyrimo laiką, lygų apytikriai nuo 2 iki 4 mėnesių.
[0013] Žinomi du minėtos polipieno rūgšties sintezės būdai, vadinama laktido žiedo atidarymo polimerizacija, kuriuo yra pieno rūgšties dimeras, ir pieno rūgšties
[0014] dehidratacinė polikondensacij a. Palyginti mažos moleku-linės masės polimerų, naudojamų šiame išradime gavimui, lengviau vykdyti tiesioginę pieno rūgšties dehidratacinę polikondensaciją (palyginkite Japonijos patento paraiškos Nr. 61-28521 Kokai publikaciją).
[0015] Kalbant apie polimerą (B), tai jame naudojama hidroksikarboksilinė rūgštis, kurios bendra formulė (I), turinti, be kita ko, 2-hidroksisviesto rūgštį, 2-hidroksivalerijono rūgšti,, 2-hidroksi-3-metilsviesto rūgštį, 2-hidroksikarboksilinę rūgštį, 2-hidroksi-izokaproninę rūgštį, 2-hidroksikaprilo rūgštį ir 1.1., ypač pageidautina 2-hidroksisviesto rūgštis. Kiekviena iš šių 2-hidroksikarboksilinių rūgščių gali būti D-, L-arba D,L-konfigūracijos, bet, geriau, naudoti D,L-junginį. Kopolimero (B) gavimo būdas gali būti vykdomas atsitiktine, blokine arba skiepyta kopolimerizacija. Iš glikolio rūgšties kopolimerų geriau naudoti kopoli-merus, palyginti greitai suyrančius kūne ir išski-riančius, jei jie yra kaip individualus preparatas, vandenyje tirpstantį preparatą, kurio tirpimo laikas neviršija 1 mėn.
[0016] Glikolio rūgšties (I) kopolimere (B) kiekis pageidautina kad būtų ribose nuo 40 iki 70 molinių %, o hidroksikarboksilinės rūgšties kiekis ribose nuo 60 iki 30 molinių %, atitinkamai. Jei glikolio rūgšties kiekis sudaro mažiau negu 40 molinių %, vaisto išsiskyrimas gali būti tiesinis, o kada panaudota glikolio rūgšties daugiau, negu 70 molinių %, kopolimero tirpumas tirpiklyje sumažėja, o tai apsunkina preparato gavimą. Be to, geriau, kai glikolio rūgšties kopolimero molekulinė masė, nustatyta GSCh metodu, yra nuo 5000 iki 20000.
[0017] Minėto glikolio rūgšties kopolimero (B) gavimo būdas glikolio rūgšties L-leucino rūgšties kopolimerui aprašytas Japonijos patento paraiškos Nr. 2-21243 Kokai publikacijoje. Vienok, kopolimerą (B) galima lengvai sintezuoti įprastiniais sintezės metodais (pavyzdžiui, Japonijos patento paraiškos Nr. 61-28521 Kokai publikacija).
[0018] Farmaciniuose preparatuose pagal ši, išradimą galima naudoti polipieno rūgšti, (A) ir glikolio rūgšties kopolimerą (B) , esant svorių santykiui nuo 10/90 iki 90/10, geriau, nuo 25/75 iki 75/25 (imant svori,) . Jei vienos kurios nors komponentės yra per didelis kiekis, gaunama terapinė sistema turės išsiskyrimo vaizdą, kuris nelabai skirsis nuo išsiskyrimo sistemos, sudarytos tik iš vienos komponentės, ir antrojoje išsiskyrimo laiko pusėje neduos lauktos tiesinės charakteristikos. Sumaišymo būdas gali būti laisvai pasirinktas.
[0019] Tokiu būdu gautą biologiškai suirstančių polimerų mišinį galima naudoti prailginto veikimo farmaciniuose preparatuose, pavyzdžiui, mikrokapsulių pavidale.
[0020] Vandenyje tirpi vaistinė medžiaga, kuri gali būti įjungta į aukščiau minėtą preparatą, turi labai higrofilines medžiagas, kurios turi mažą pasiskirstymo aliejus vandenyje koeficientą. Mažas aliejaus vandenyje pasiskirstymo koeficientas reiškia, kad pasiskirstymo tarp oktanolio ir vandens koeficientas, pavyzdžiui, yra ne didesnis, kaip apytikriai 0,1.
[0021] Kadangi panašių, vandenyje tirpstančių vaistinių medžiagų įvairovė praktiškai neapribota, galima naudoti eilę fiziologiškai aktyvių peptidų, antibiotikų, priešnavikinių agentų, antipiretikų, analgetikų, prieš-uždegiminių agentų, kosulį slopinančių ir atsikosėjimą skatinančių, raminančių miorelaksantų, antiepilepsinių, priešopinių, antidepresantų, priešalerginių, širdies veiklą stimuliuojančių, antiaritminių agentų, plečian-čių, hipotenzinių diuretikų, antidiabetinių agentų, antikoaguliantų, hemostazinių agentų, prieštuberku-liozinių agentų, hormonų, antinarkotinių priemonių, kaulų irimo inhibitorių, medžiagų anglogenezės inhibitorių ir t.t.
[0022] Fiziologiškai aktyvus peptidas, naudojamas šiame išradime, yra peptidas, susidedantis iš dviejų arba daugiau aminorūgščių liekanų ir geriau, kai molekulinė masė yra nuo maždaug 200 iki 80000.
[0023] Panašių peptidų pavyzdžiais galima imti liuteinizacijos hormoną - išskiriantį hormoną (LH-RH) ir jo funkcio-nalius analogus, pavyzdžiui, polipeptidus pagal formulę
[0024]
[0025] kurioje (Pyr) - piramidinas, Glu - glutamino rūgštis, Trp - triptofanas, Ser - serinas, Arg - argininas, Pro prolinas, kurioje Rx yra His (histidinas), Tyr (tirozinas), Trp arba p-NH2-Phe (fenilalaninas); R2 yra Tyr arba Phe; R3 yra Gly (glicinas) arba D-aminorūgšties liekana; R4 yra Leu (leucinas), Ile (interleucinas) arba Nle (norleucinas); R5 yra Glu-NH4-R6 (R6 yra H arba žemesnė alkilinę grupė, kuri gali, nebūtinai, turėti hidroksilinę grupę) arba NH-R6 (R6 aprašytas aukščiau) ir jo druskas (palyginkite JAV patentus Nr.Nr. 3853837, 4008209 ir 3972859; Didžiosios Britanijos patentą Nr. 1423083, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 7_8, 6509-6512, 1981) .
[0026] Aukščiau pateiktoje formulėje (II) liekana D-amino-rūgšties R3 turi, be to, liekanas a-D-aminorūgščių, turinčių iki 9 anglies atomų (pavyzdžiui, D-leu, Ile, Nle, Vai (valinas) , Nval (norvalinas) , Abu
[0027] (aminosviesto rūgštis) , Phe, Phg (fenilglicerinas), Ser, Thr (treoninas) , Met (metioninas), Ala (alaninas), Trp, a-Aibu (aminoizesviesto rūgštis) ir 1.1., kurios gali, nebūtinai, turėti pakeitiklius (pavyzdžiui, t-butilą, t-butoksi, t-butoksikarbonilą ir t.t.). Aišku, taip pat gali būti panaudotos rūgščių druskos ir metalokompleksiniai peptido junginiai (II).
[0028] Aminorūgščių, peptidų, apsauginių grupių ir t.t. pažymėjimui šiame aprašyme naudojami pažymėjimai, naudojami peptido formulėje (II), jie taip pat yra sutrumpinimai, rekomenduoti Biologinės Nomenklatūros Komisijos IUPAC-IUB arba paprastai šioje technikos srityje naudojami sutrumpinimai. Be to, tais atvejais, kada amino rūgštis gali egzistuoti kaip optinis izomeras, jei kitaip nėra nurodyta, ji laikoma L-izomeru.
[0029] Charakteringu atstovu yra (II) formulės polipeptidas, kuriame R^His, R2=Tyr, R3=D-Leu, R4=Leu, R5=NHCH2-CH3.
[0030] Polipeptidu taip pat gali būti bet kuris junginys, kuris yra LH-RH antagonistas (palyginkite JAV patentus Nr. 4086219, Nr. 4124577, Nr. 4253997, Nr. 4317815, Nr. 329526 ir Nr. 368702).
[0031] Nurodyto polipeptido papildomų pavyzdžių tarpe yra insulinas, somatostatinas, somatostatino dariniai (JAV patentai Nr.Nr. 4087390, 4093574, 4100117, 4253998), augimo hormonas, prolaktinas, adrenokortikotropino hormonas (AKTH), melanocitą stimuliuojantis hormonas (MSH), tireotropiną išskiriantis hormonas (TIH), o taip pat jo druskos ir jo dariniai (Japonijos patento paraiškos Nr. 50-121273 ir paraiškos Nr.52-116465 Kokai publikacijos), skydliaukės veiklą stimuliuojantis hormonas (SVSH), liuteinizuojantis hormonas (LH), folikules stimuliuojantis hormonas (FSH) , vazopresinas, vazopresino dariniai (desmopresinas, Folia Endocrino-logica Japonica, 54, 5, 676-691 (1978)), oksitocinas, kalcitoninas, paraskydliaukės hormonas, gliukogonas, gastrinas, sekretinas, pankreoziminas, cholecisto-kininas, angiotenzinas, žmogaus placentos laktogenas, žmogaus chorioninis ganadotropinas (ŽChG), enkefalinas, enkefalino dariniai (JAV patentas Nr.4277394, Europos patento paraiška Nr.31567), endorfinas, kiotorfinas, interferonai (a,P ir y), interleukinai (I, II, III), taftsinas, timopoetinas, timozinas, timostimulinas, timusinis humoralinis faktorius (THF), timusinis serumo faktorius (TSF) , o taip pat jo dariniai (JAV patentas Nr.4229438) ir kiti timusiniai faktoriai (Advances in Medicine 125, 10, 835-843 (1983)), auglių nekrozės faktorius (ANF), kolonijas stimuliuojantis faktorius (KSF), motilinas (judesius stimuliuojantis faktorius), dinorfinas, bombezinas, neurotenzinas, ceruleinas, bradikininas, urokinazė, asparakinazė, kalikreinas, medžiaga P, nervų augimo faktorius, kraujo koaguliavimo faktorius VIII, kraujo koaguliavimo faktorius IX, lizocimo chloridas, polimiksinas B, kolistinas, gramicidinas, bacitracinas, eritropoetinas (EPO) ir t. t.
[0032] Nurodytų antinavikinių priemonių tarpe gali būti bleomicino hidrochloridas, metotreksatas, aktiomicinas D, mitomicinas C, vinblastino sulfatas, vinkristino sulfatas, cisplatinas, daunorubicino chidrochloridas, adriamicinas, neokarcinostatinas, citosinas, arabino-sidas, florouracilas, tetrahidrofuril-5-flororacilas, krestinas, picibanilas, lentinanas, levamizolis, bestatinas, azimeksonas, glicirizinas, poli I:C, poli A:U, poli ICLC ir pan.
[0033] Nurodytų antibiotikų tarpe yra gentamicinas, dibeka-cinas, komendomicinas, lividomicinas, tobramicinas, amikacinas, fradiomicinas, sizomicinas, tetraciklino hidrochloridas, oksitetraciklino hidrochloridas, roli-tetraciklinas, doksiciklino hidrochloridas, ampici-linas, piperacilinas, tikarcilinas, cefalotinas, cefaloridinas, cefotiamas, cefsulodinas, cefmenoksimas, cefmetazolas, cefazolinas, cefotaksimas, cefoperazonas, ceftizoksimas, moksalaktamas, tienamicinas, sulfaze-cinas, aztreonamas ir t.t.
[0034] Nurodytų karšti, mažinančių, skausmą mažinančių ir atsikosėjimo priemonių tarpe gali būti natrio salici-latas, sulpirinas, natrio flufenamatas, natrio diklo-fenas, natrio indometacinas, morfino sulfatas, petidino hidrochloridas, levorfanolo tartratas, oksimorfonas ir 1.1. Kosulį slopinančių ir atsikosėjimą skatinančių priemonių tarpe gali būti efedrino hidrochloridas, metilefedrino hidrochloridas, noskapino hidrochloridas, kodeino fosfatas, dihidrokodeino fosfatas, aloklomido hidrochloridas, klofedanalo hidrochloridas, pikoperi-damino hidrochloridas, salbutanolo sulfatas, kloperas-tinas, protoksilolo hidrochloridas, izoprotenolo hidrochloridas, terobutalino sulfatas ir 1.1. Raminančiais preparatais gali būti chlorpromazino hidrochloridas, prochlorperazinas, triftoroperazinas, atropino sulfatas, metilskopolamino bromidas ir 1.1. Miorelaksantai gali būti piridinolo metansulfatas, tobukurarino chloridas, pankuronio bromidas ir t.t.
[0035] Antiepilepsiniai vaistai apima natrio fenitoiną, etosoksimidą, natrio acetasozolamidą, chlordiazepoksido hidrochloridą ir 1.1. Priešopiniai preparatai apima metoproklamidą, gistiolino hidrochloridą ir 1.1. Anti-depresantai apima imipraminą, klomipraminą, noksipti-liną, fenelzino sulfatą ir t.t. Antialerginiai preparatai apima difenhidramino hidrochloridą, chlor-fenilamino maleatą, tripelenamino hidrochloridą, metolilazino hidrochloridą, klemizolo hidrochloridą, difenilpiralino hidrochloridą, metoksifenamino hidrochloridą ir t.t. Širdies veiklą stimuliuojantys preparatai apima trans-7i-oksokamforą, teofilolą, amino-filiną, etilefrino hidrochloridą ir t.t. Antiaritminiai preparatai apima propranololo hidrochloridą, alprenololo hidrochloridą, bufetololo hidrochloridą, oksprenololo hidrochloridą ir t.t. Kraujagysles plečiantys preparatai apima oksifedrino hidrochloridą, diltiazemo hidrochloridą, tolazolino hidrochloridą, heksobendiną, bametano sulfatą ir 1.1. Hipotenzyviniai diuretiniai preparatai apima heksametonio bromidą, pentolinį, mekamilamino hidrochloridą, ekarazino hidrochloridą, klonidino hidrochloridą ir t.t. Antidia-betiniai preparatai apima natrio glimidiną, glipizidą, fenformino hidrochloridą, buformino hidrochloridą, metforminą ir t.t. Antikoaguliantai apima natrio hepariną, natrio citratą ir t.t. Hemostaziniai preparatai apima tromboplastiną, trombiną, menadiono natrio sulfatą, acetomenaftoną, e-aminokaproninę rūgštį, traneksaminę rūgštį, karbazochromo natrio sulfatą, adrenochromo monoaminoguadinino metansulfonatą ir 1.1. Prieštuberkulioziniai preparatai apima izoniazidą, etambutolą, natrio para-aminosalicilatą ir t.t. Hormonai apima prednizolono sukcinatą, prednizolono natrio fosfatą, deksametazono natrio sulfatą, betametazono natrio fosfatą, heksestrolo acetatą, metimazolą ir 1.1. Antinarkotiniai preparatai apima levalorfano tertratą, nalorfiną, hidrochloridą, naloksazono hidrochloridą ir t.t.
[0036] Kaulų irimo inhibitoriai apima (sieros turintį alkilą)-alinometilen-bisfosforinę rūgštį ir t.t. Medžiagos, inhibuojančios angiogenezę, apima angiostatinį steroidą
[0037] (Sci., 221, 719 (1983)), fumagiliną (pavyzdžiui, EP-A-325119 ir kt.), fumagilolo darinius (pavyzdžiui, EP-A-357061, EP-A-359036, EP-A-3866687, EP-A-415294 ir kt.) ir t.t.
[0038] Nurodyto, vandenyje tirpstančio, vaisto kiekis priklauso nuo vaisto rūšies, laukiamo farmakologinio poveikio ir jo trukmės ir t.t., bet jo koncentracija vidinėje vandeninėje emulsijos vandens alyvoje fazėje mikrokapsuliuojant vandens džiovinimo metodu parenkama ribose nuo maždaug 0,001 svorio % iki maždaug 90 svorio %, geriau, nuo 0,01 svorio % iki 80 svorio %.
[0039] Prailginto veikimo preparatą pagal ši, išradimą, iš esmės, galima gauti naudojant žinomą gavimo techno-logiją (žiūrėti, pavyzdžiui, JAV patentą Nr. 4652441) . Žinomas gavimo būdas apima vandens aliejuje (v/a) emulsijos paruošimą, naudojant vandenini, tirpstančio vaisto tirpalą, kuriame i, vidinę vandens fazę nebūtinai įdedama medžiagos, išsaugojančios vaistą, pavyzdžiui, želatinos, albumino, pektino arba agaro ir prailginto veikimo, pagal šį išradimą, preparato tirpalą, kaip aliejinę fazę, nurodytos emulsijos v/a dispergavimą vandeninėje terpėje gaunant emulsiją v/a/v, kurią po to džiovina vandenyje, gaunant ilgai išsiskiriančias mikrokapsules, turinčias nurodytą vandenyje tirpstanti, vaistą.
[0040] Panašias mikrokapsules taip pat galima gauti emulsiją v/a džiovinant išpurškimo būdu.
[0041] Prailginto veikimo preparatus, greta mikrokapsulių, taip pat galima gauti lydant norimos dispersijos biologiškai suyranti, mišinį ir formuojant lydinį į rutuliukus, strypelius, adatas ir kitas formas.
[0042] Šiame išradime aprašytų mikrokapsulių paskyrimo dozės apima injekcijas, implantaciją ir priemones, patenkan-čias per tiesiosios žarnos ir gimdos gleivinę.
[0043] Anksčiau aprašytu būdu gautas mikrokapsules, esant reikalui, nežymiai susmulkinus išsijoja, kad būtų
[0044] pašalintos nedidelės mikrokapsulės. Vidutinis mikrokapsulės dydis yra ribose nuo maždaug 0,5 iki 1000 Hm, pageidautina ir geriau, ribose nuo maždaug 2 iki 500 Įim. Tais atvejais, kada pagamintas mikrokapsulės naudoja injekcijoms, mikrokapsulių dydis suspensijoje turi būti pakankamas, kad patenkintų dispergavimo ir įšvirkštimo reikalavimus, pavyzdžiui, pageidautina ribose maždaug nuo 2 iki 100 jim.
[0045] Mikrokapsulės, gautos naudojant ši, išradimą, turi daug privalumų. Pavyzdžiui, jos praktiškai neagreguoja arba nesulimpa tarpusavyje jas gaminant. Praktiškai galima gauti mikrokapsulės sferos formos ir turinčias bet kokį dydį. Tirpiklio pašalinimą iš aliejinės fazės galima nesunkiai kontroliuoti, tuo pačiu galima kontroliuoti mikrokapsulių paviršiaus struktūrą, kuri yra lemiamas veiksnys vaisto išsiskyrimo greičiui (apima, pavyzdžiui, porų kiekį ir dydį, kurios turi tarnauti pagrindiniais vaisto išsiskyrimo kanalais).
[0046] Šio išradimo būdu gautas mikrokapsulės galima paprastai paskirti injekcijų ir implantantų pavidale į raumenis, po oda arba į organą, sąnario ertmę arba į patologinio pokyčio vietą, pavyzdžiui, į auglį. Jas taip pat galima skirti įvairiomis dozėmis ir, tokiu būdu, galima panaudoti kaip medžiagą panašioms dozėms paruošti.
[0047] Pavyzdžiui, gauti mikrokapsulės injekcijoms pagal šį išradimą, mikrokapsulės pagal šį išradimą disperguoja vandens aplinkoje kartu su disperguojančia priemone (pavyzdžiui, Tween 80, HCO-60, karboksimetilceliulioze, natrio aglinatu ir t.t.), apsaugine priemone (pavyz-džiui, metilparabenu, propilparabenu ir t.t.), izotonine priemone (pavyzdžiui, natrio chloridu, manitu, sorbitu, gliukoze ir t.t.) arba suspenduoja vandens terpėje kartu su aliejumi, pavyzdžiui, sezamo arba kukurūzų aliejumi. Panašią suspensiją arba dispersiją perkelia į praktiškai paruoštą prailginto veikimo preparatą, skirtą injekcijoms.
[0048] Be to, aukščiau aprašytą injekcijoms skirtą mikrokap-suliuotą prailginto veikimo preparatą galima paversti stabilesniu injekcijoms skirtu prailginto veikimo preparatu, įdedant papildomo užpildo (pavyzdžiui, manito, sorbito, laktozės, gliukozės ir t.t.), pakartotinai disperguoj ant gautą mišinį ir sukietinant džiovinimu užšaldant arba džiovinimu išpurškiant, kartu pridėjus injekcijoms skirto distiliuoto vandens arba tam tikrą kiekį tinkamo disperguojančio preparato.
[0049] Prailginto veikimo preparato dozė, pagal šį išradimą, gali kisti priklausomai nuo rūšies ir kiekio vandenyje tirpstančio vaisto, kuris yra aktyvus komponentas, dozavimo, vaisto išsiskyrimo trukmės, gyvūno-recipiento (pavyzdžiui, šiltakraujų gyvūnų, tokių kaip pelė, žiurkė, triušis, avis, kiaulė, karvė, arklys, žmogus) ir paskyrimo tikslo, bet turi būti nurodytos aktyvaus komponento efektyvios dozės ribos. Pavyzdžiui, vienkartinę mikrokapsulių dozę nurodytam gyvūnui galima adekvačiai parinkti maždaug nuo 0,1 mg iki 100 mg/kg kūno svorio.
[0050] Toliau pateikti palyginimo ir darbo parametrai skirti tam, kad pailiustruotų šį išradimą išsamiau.
[0051] Į 1000 ml talpos keturgurklę kolbą, turinčią azoto tiekimo vamzdelį ir šaldytuvo vamzdelį, patalpino 247,7 g 90 % vandeninio D,L-pieno rūgšties tirpalo, 95,1 g glikolio rūgšties ir 130,1 g D,L-2-hidroksisviesto rūgšties ir pakrautą žaliavą šildė azoto dujų sraute esant 90° temperatūrai ir 400 mm Hg slėgiui iki ~150° ir 30 mm Hg slėgiui 5 valandas tam, kad pašalintų vandenį
[0052] kaip distiliatą. Reakcijos mišinį vėliau šildė sumažinus slėgį, esant 150-175° ir 5-7 mm Hg 72 valandas, o, baigiantis šiam laikui, mišinį atšaldė ir gavo gintarinės spalvos pieno rūgšties, glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimerą.
[0053] Gautą kopolimerą ištirpino 1000-yje ml dichlormetano ir tirpalą maišant išpylė į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo 60°. Tešlines polimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume, esant 30°.
[0054] Gauto pieno rūgšties, glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero maksimali molekulinė masė, nustatyta gelio skvarbios chromatografijos būdu, buvo 12000.
[0055] 0,25 ml distiliuoto vandens ištirpino 350 mg TIH (tiritropiną išskiriantį hormoną), po to pridėjo 4,65 g pieno rūgšties, glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 1 Palyginimo pavyzdyje, kaip tirpalą, ištirpintą 5 ml dichlormetano. Mišinį maišė nedideliame homogenizatoriuje 60 sek., kol gavo v/a emulsiją. Gautą emulsiją atšaldė iki 18° ir įpylė į 1250 ml polivinilo spirito 0,15 % vandeninio tirpalo, prieš tai pašildyto iki 19° ir, kad gautų emulsiją v/a/v, mišinį apdorojo turbininiame homogenizatoriuje. Po to, kad išgarintų dichlormetaną ir kad sukietėtų vidinė emulsija v/a, emulsiją v/a/v maišė kambario temperatūroje, o sukietėjusią emulsiją surinko centrifuguojant tam, kad išplautų nesurištą vaistą ir pan. Surinktas mikrokapsules džiovino šaldant ir gavo miltelius. Aukščiau aprašytų mikrokapsulių išsiskyrimas in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant temperatūrai 37°, bandymo rezultatas pateiktas 1 Lentelėj e.
[0056] 0,8 ml distiliuoto vandens ištirpino 450 mg leupropelino acetato (TAP-144) ir 40 mg želatino ir tirpalą įpylė i, 4,5 g pieno rūgšties, glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 1 Palyginimo pavyzdyje, ištirpinto 5-se ml dichlormetano, tirpalą. Mišinį apdorojo nedideliame homogenizatoriuje 60 sek. ir gavo emulsiją v/a. Gautą emulsiją atšaldė iki 18° ir išpylė į 1200 ml polivinilo spirito (PVS) 0,15 % vandenini, tirpalą, prieš tai pašildytą iki 20°, ir mišinį apdorojo turbininiame homogenizatoriuje, kol gavo emulsiją v/a/v. Po to, kad išgarintų dichlormetaną ir kad sukietėtų vidinė emulsija v/a, emulsiją v/a/v maišė kambario temperatūroje, o po to centrifugavo. Gautą medžiagą po to pakartotinai dispergavo distiliuotame vandenyje ir vėl centrifugavo tam, kad išplautų nesurištus vaistus ir pan.
[0057] Tokiu būdu gautas mikrokapsulės džiovino šaldant, kol gavo miltelius. Aukščiau aprašytų mikrokapsulių išsis-kyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant 37° temperatūrai, rezultatai pateikti 2 Lentelėje.
[0058] Į 1000 ml talpos keturgurklę kolbą, turinčią azoto tiekimo ir atšaldymo priemones, įdėjo 247,7 g D,L-pieno rūgšties 90 % vandeninio tirpalo ir 190,2 g glikolio rūgšties ir įdedamą žaliavą šildė azoto dujų srautu sumažinus slėgį, esant 90°/500 mm Hg iki 150°/130 mm Hg 5 valandas, be to, vanduo visą laiką buvo garinamas distiliuojant. Po to reakcijos mišinį šildė esant sumažintam slėgiui 5-7 mm Hg, 150°-180° 28 valandų laikotarpyje, po to mišinį šaldė iki gavo gintarinės spalvos pieno rūgšties ir glikolio rūgšties kopolimerą.
[0059] Tokiu būdu gautą kopolimerą ištirpino 1000 ml dichlormetano ir tirpalą maišant įpylė į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo 60°. Gautas sunkias tešlines kopolimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume, esant 30°.
[0060] Gauto pieno rūgšties ir glikolio rūgšties kopolimero maksimali molekulinė masė, nustatyta GSCh būdu, buvo 12000.
[0061] 0,8 ml distiliuoto vandens ištirpino 450 ml leupropelino acetato (TAP-144) ir 40 g želatinos ir šį tirpalą įpylė į kitą tirpalą, gautą ištirpinus 4,5 g mišinio pieno rūgšties ir glikolio rūgšties kopolimero, paimto iš 4 Palyginimo pavyzdžio, ir polipieno rūgšties, iš 1 Kontrolinio pavyzdžio, paimtų santykiu 1:1 5-se ml dichlormetano, mišinį, kad būtų gauta emulsija v/a, homogenizavo nedideliame homogenizatoriuje 60 s. Gauta emulsija skyrėsi į du sluoksnius. Ją šaldė iki 18° ir įpylė į 1200 ml polivinilo spirito 0,15 % vandeninį tirpalą, prieš tai pašildytą iki 20°. Kad gautų emulsiją v/a/v, mišinį homogenizavo turbininiame homogenizatoriuje. Po to, kadangi šią emulsiją v/a/v maišė kambario temperatūroje, dihlor-metanas garavo, o vidinė emulsija v/a kietėjo, o sukietėjusią ją surinko centrifuguoj ant surinktą emulsiją pakartotinai dispergavo distiliuotame vandenyje ir dar kartą centrifugavo tam, kad išplautų nesurištą vaistą ir pan.
[0062] Kad gautų miltelius, surinktas mikrokapsules liofilizavo. Mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant temperatūrai 37°, bandymo rezultatas pateiktas 2 Lentelėje.
[0063] Į 1000 ml talpos keturių kaklelių kolbą, turinčią azoto tiekimo ir šaldymo vamzdelius, įpylė 495,4 g D,L-pieno rūgšties 90 % vandeninio tirpalo ir įpiltą žaliavą šildė, esant sumažintam slėgiui, azoto dujų srautu, temperatūroje 90°/400 mm Hg ~150°/30 mg Hg 5 valandas, kad būtų pašalintas vanduo kaip distiliatas. Po to reakcijos mišinį šildė sumažinus slėgį iki 5-7 mm Hg / 150°-175° 65 valandas, o po to atšaldė, kol gavo gintarinės spalvos polipieno rūgštį.
[0064] Gautą polimerą ištirpino 1000 ml dichlormetano ir įpylė maišant į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo 60°. Tešlines polimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume esant 30°.
[0065] Gautos polipieno rūgšties maksimali molekulinė masė, nustatyta GSCh būdu, sudarė 16000.
[0066] Į 1000 ml talpos keturgurklę kolbą, turinčią azoto tiekimo ir šaldytuvo vamzdelius, įpylė 190,2 g glikolio rūgšties ir 260,2 g D,L-hidroksisviesto rūgšties ir įpiltą žaliavą šildė, sumažinus slėgį, azoto dujų sraute 90°/400 mm Hg ~150°/30 mm Hg 5 valandas, kad būtų pašalintas vanduo kaip distiliatas. Po to reakcijos mišinį šildė sumažinus slėgį iki 5-7 mm Hg/150°-175° 72 valandas, o po to šaldė, kol susidarė gintarinės spalvos glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimeras.
[0067] Gautą kopolimerą ištirpino 1000 ml dichlormetano ir maišant pylė į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo 60°. Tešlines kopolimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume esant 30°.
[0068] Gauto glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero maksimali molekulinė masė, nustatyta GSCh būdu, sudarė 10000.
[0069] Į 1000 ml talpos keturių kaklelių kolbą, turinčią azoto tiekimo ir šaldytuvo vamzdelius, įpylė 300 g D,L-pieno rūgšties 90 % vandeninio tirpalo ir 100 g 90 % L-pieno rūgšties ir supiltą žaliavą šildė azoto dujų srautu sumažinus slėgi, 100°/500 mm Hg iki 150°/30 mm Hg 4 valandas, be to, pastoviai šalino vandenį. Reakcijos mišinį šildė sumažinus slėgį 5-7 mm Hg/150-180° 24 valandas, po to tą mišinį šaldė, kol gavo gintarinės spalvos pieno rūgšties polimerą.
[0070] Gautą polimerą ištirpino 1000 ml dichlormetano ir maišant tirpalą supylė į šiltą vandenį, kurio temperatūra buvo 60°. Tešlines polimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume 30° temperatūroje.
[0071] Gauto pieno rūgšties polimero maksimali molekulinė masė, nustatyta GSCh būdu, buvo 7000.
[0072] Į 1000 ml talpos keturgurklę kolbą, turinčią azoto tiekimo ir šaldytuvo vamzdelius, įpylė 145,8 g D,L-2-hidroksisviesto rūgšties ir 177,7 g glikolio rūgšties ir įpiltą žaliavą šildė azoto dujų srautu sumažinus slėgį, esant 100°/500 mm Hg iki 150°/30 mm Hg 3,5 valandos, tuo tarpu vandenį visą laiką distiliavo. Po to reakcijos mišinį šildė sumažinus slėgį iki 5-7 mm Hg /150-1800 27 valandas, o po to atšaldė, gavo gintarinės
[0073] spalvos glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimerą.
[0074] Šį kopolimerą ištirpino 1000 ml dichlormetano ir mišinį supylė i, šiltą vandeni,, kurio temperatūra buvo 60°. Gautas tešlines polimero nuosėdas surinko ir džiovino vakuume 25° temperatūroje.
[0075] Glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero maksimali molekulinė masė, nustatyta GSCh būdu, sudarė 14000.
[0076] Naudojant polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 1 Kontroliniame pavyzdyje, mišinį, esant svorių santykiui 3:1, vadovavosi 2 Palyginimo pavyzdžio mikrokapsulių gavimo metodika. Aukščiau minėtų mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant temperatūrai 37°, bandymo rezultatai pateikti 1 Lentelėje.
[0077] Naudojant polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimerą, gautą 2 Kontroliniame pavyzdyje, mišinį, esant svorių santykiui 1:1. mikrokapsules gamino pasinaudojant 2 Palyginimo pavyzdžio metodika. Aukščiau minėtų mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant temperatūrai 37°, bandymo rezultatas pateiktas 1 Lentelėje.
[0078] Naudojant polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 2 Kontroliniame pavyzdyje, mišinį, esant svorių santykiui 1:3, mikrokapsules gavo naudodami 2 Palyginimo pavyzdyje nurodytą metodiką. Gautų mikrokapsulių išsiskyrimui in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant 37°, bandymo rezultatas pateiktas 1 Lentelėje.
[0079] Iš 1 Lentelės duomenų matyti, kad išsiskyrimo laiką galima prailginti iki 6, 4 ir 3 savaičių, atitinkamai, keičiant sumaišomų polipieno rūgšties (A) ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero (B) sudėties santykį. Be to, tuo tarpu, kai 2 Palyginimo pavyzdžio mikrokapsules negali išskirti vaisto pastoviu greičiu, tai visos mikrokapsules pagal šį išradimą gali, iš esmės, išskirti vaistą pastoviu greičiu.
[0080] Naudodami polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 2 Kontroliniame pavyzdyje, mišinį, esant svorių santykiui 3:1, mikrokapsulių gamybai naudojo 3 Palyginimo pavyzdyje naudotą metodiką. Gautų mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant 37°, bandymo rezultatas pateiktas 2 Lentelėje.
[0081] Naudojant polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto Kontroliniame Pavyzdyje 2, mišinį, esant svorių santykiui 1:1, mikrokapsulių gavimui naudojo 3 Palyginimo pavyzdyje naudotą metodiką. Gautų mikrokapsulių išsiskyrimui in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant 37°C, bandymo rezultatas pateiktas 2 Lentelėje.
[0082] Naudojant polipieno rūgšties, gautos 1 Kontroliniame pavyzdyje, ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero, gauto 2 Kontroliniame pavyzdyje, mišinį, esant svorių santykiui 1:3, mikrokapsulių gavimui naudojo 3 Palyginimo pavyzdyje naudotą metodiką. Gautų mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant 37°, bandymo rezultatas pateiktas 2 Lentelėje.
[0083] Iš 2 Lentelės duomenų matyti, kad išsiskyrimo laikas gali būti padarytas reikiamos trukmės, keičiant sumaišomų polipieno rūgšties (A) ir glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero (B) svorių santyki,. Tuo metu, kai vaisto išsiskyrimo greitis iš mikrokapsulių, gautų 3 Palyginimo pavyzdyje, nebuvo pastovus, tai visos šio išradimo mikrokapsulės gali išskirti vaistą, iš esmės, pastoviu greičiu visą išsiskyrimo laiką. Kaip parodyta Palyginimo Pavyzdyje 5, maišant polipieno rūgštį (A) ir pieno rūgšties ir glikolio rūgšties kopolimerą (B), šio išradimo efekto nebuvo pasiekta.
[0084] 400 mg leuropleno acetato (TAP-144) ištirpino 0,4 ml distiliuoto vandens ir ši, tirpalą įpylė į kitą tirpalą,
[0085] gautą 5 ml dichlormetano ištirpinus 4,0 g 3 Kontrolinio Pavyzdžio polipieno rūgšties ir Kontrolinio Pavyzdžio 4 glikolio rūgšties ir 2-hidroksisviesto rūgšties kopolimero mišinio, paimto santykiu 1:1. Kad būtų gauta vandens aliejuje (v/a) emulsija, mišinį homogenizavo nedideliame homogenizatoriuje. Gautą emulsiją atvėsino iki 18° ir supylė i, 1000 ml polivinilo spirito (PVS) 0,1 % vandenini, tirpalą, prieš tai pašildytą iki 20°. Gautą mišinį homogenizavo turbininiame homogenizatoriuje ir gavo v/a/v emulsiją. Po to, tą emulsiją maišant kambario temperatūroje, dichlormetaną išgarino, vidinė emulsija v/a sukietėjo, sukietėjusią emulsiją surinko centrifuguojant. Po to surinktą emulsiją pakartotinai dispergavo distiliuotame vandenyje ir dar kartą centrifugavo, kad būtų išplauti nesurišti vaistai ir t.t.
[0086] Surinktas mikrokapsules liofilizavo ir gavo miltelius. Mikrokapsulių išsiskyrimo in vitro fosfatiniame buferyje (pH 7,0), esant temperatūrai 37°, bandymo rezultatas pateiktas 3 Lentelėje.
[0087] Gaminant ilgo išsiskyrimo terapinę sistemą, panaudojant ilgo išsiskyrimo farmacini, pagrindą, i, kurio sudėti, įeina polipieno rūgštis ir glikolio rūgšties kopolimeras, aprašytas šiame išradime, šio terapinės sistemos vaisto išsiskyrimo trukmę galima lengvai .reguliuoti keičiant mišinio sudėtį. Be to, vaistas išsiskiria pastoviu greičiu, kartu nebūna žymesnio išsiskyrimo greičio pradinėje išsiskyrimo stadijoje.
1. Prailginto veikimo farmacinis preparatas, turintis vandenyje tirpstanti, vaistą, pasiskirsčiusi, biologiškai suirstančiame polimere, besiskiriantis tuo, kad biologiškai suirstančiu polimeru yra mišinys(A) polipieno rūgšties ir(B) glikolio rūgšties ir hidroksikarboksilinės rūgšties kopolimero formulės
2. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad polipieno rūgštis yra D-pieno rūgšties ir L-pieno rūgšties polimeras, o D- ir L-pieno rūgšties molinis santykis yra nuo 45/55 iki 25/75.
3. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad polipieno rūgštis turi maksimalų molekuli-nės masės dydi, nuo 5000 iki 30000, nustatytą gelio skvarbios chromatografijos būdu.
4. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad hidroksikarboksilinė rūgštis yra atstovas, parinktas iš grupės, sudarytos iš 2-hidroksisviesto rūgšties, 2-hidroksivalerijono rūgš-ties, 2-hidroksi-3-metilsviesto rūgšties, 2-hidroksi-kaprono rūgšties, 2-hidroksiizokaprono rūgšties ir 2-hidroksikaprilo rūgšties.
5. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad kopolimeru yra kopolimeras, kuriame glikolio rūgšties kiekis yra nuo 40 molinių % iki 70 molinių % ribose, o minėtos hidroksikarboksilinės rūgšties kiekis yra atitinkamai nuo 60 molinių % iki 30 molinių % ribose.
6. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad kopolimeras turi maksimalią molekulinę masę nuo 5000 iki 20000, nustatytą gelio skvarbios chromatografijos būdu.
7. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vandenyje tirpstantis vaistas yra fiziologiškai aktyvus polipeptidas.
8. Preparatas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad fiziologiškai aktyvus polipeptidas yra (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Trp-D-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 arba jo acetatas.
9. Polimerinė kompozicija, naudojama prailginto veikimo farmaciniuose preparatuose, besiskirianti tuo, kad ją sudaro(A) polipieno rūgštis ir(B) glikolio rūgšties ir hidroksikarboksilinės rūgšties kopolimeras formulės
10. Prailginto veikimo polimerinės kompozicijos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad sumaišo(A) polipieno rūgštį ir(B) glikolio rūgšties ir hidroksikarboksilinės rūgšties kopolimerą formulės