[LT] Išradimas priklauso aminotiazolinių cefalosporino darinių, turinčių bendrą formulę, gavimo būdui@@@@@@@@@@@@@kurioje X reiškia vandenilio atomą, acetoksilinę grupę, N-piridilo grupę, nepakeistą arba pakeistą alkilinę grupę su C1-C6 anglies atomais, arba heterociklinį tiolį, būtent, 2-metil-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahidro-1,2,4- triazintiolinę-3 grupę arba jos tautomerą, tetrazoltiolio arba tiazoltiolio grupes; R1 reiškia metilo arba alkankarboksilo riebiųjų rūgščių su C2-C8 anglies atomais grupes; R2 reiškia vandenilio, natrio arba kalio atomą, amino, sililo, alkilo arba alkilarilo grupes su C1-C20 anglies atomais.@Aminotiazoliliniai cefalosporino dariniai turi stiprų baktricidinį veikimą ir yra panaudojami medicinoje kaip šiuolaikiniai antibiotikai, turintys platų veikimo spektrą.
[EN]
[0001] Išradimas priklauso aminotiazolilinių cefalosporino darinių gavimo būdui. Šie junginiai turi bendrą formulę:
[0002] kurioje X - vandenilio atomas, acetoksi- grupė, N-piridilo grupė, nepakeista arba pakeista grupe su Cr-C6 anglies atomais, arba heterociklinis tiolis, būtent, 2-metil-5,6-diokso-l,2,5,6-tetrahidro-l, 2, 4-triazintio-lis-3 arba jo tautomeras, tetrazoltiolio arba tiazoltiolio grupės;
[0003] R1 - metilo arba žemesniųjų riebiųjų rūgščių su C2-C8 anglies atomais alkankarboksilo grupės;
[0004] R - vandenilio, natrio arba kalio atomas, amonio, sililo, alkilinę arba alkilarilinę grupes su C1-C20 anglies atomais.
[0005] Aminotiazoliliniai cefalosporino dariniai pasižymi stipriu baktericidiniu veikimu ir panaudojami medicinoje kaip šiuolaikiniai antibiotikai, turintys platų veikimo spektrą.
[0006] Žinomuose aminotiazolilinių cefalosporino darinių gavimo būduose naudojama Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-alkoksiiminacto rūgštis. Šios rūgšties aminofunkcij a paverčiama i, nereaktingą darinį, įvedant taip vadinamą apsauginę grupę. Šios rūgšties karboksilinė grupė
[0007] paverčiama i aktyvią formą, pavyzdžiui, rūgšties halogenido grupuotę, o po to ją kondensuoja su 7-aminocefalosporino rūgšties dariniais. Galutiniame etape iš kondensacijos produkto pašalinama amino-funkciją apsauganti grupė, dėka ko gaunami reikalingi junginiai.
[0008] Kitas žinomas aminotiazolilinių cefalosporino darinių gavimo būdas charakterizuojamas tuo, kad Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-alkoksiiminacto rūgštis paverčiama aktyviu esteriu, pavyzdžiui, su N-hidroksibenztriazoliu arba 2-merkaptobenztriazoliu. Esteri, kondensuoja su 7-aminocefalosporino rūgšties dariniais, ir gaunami aminotiazoliliniai cefalosporino dariniai (žr. Angew. Chem. Int. Ed., 7A_, 180(180); Lenkijos patentas Nr. 122458).
[0009] Žinomais būdais gautus darinius, turinčius formulę:
[0010]
[0011] kurioje R2 - vandenilio atomas, išvalo ir paverčia medicinoje taikomomis druskomis nurodytos formulės, kurioje R 2 - natrio arba kali,o atomas. Minėtos druskos yra hidratai (Lenkijos patentas Nr. 126619).
[0012] Žinomi aminotiazolilinių cefalosporino darinių gavimo būdai pasižymi eile trūkumų. Kadangi yra galima Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-alkoksiiminacto rūgšties aktyvios formos autokondensacij a dėl aktyvuotos karboksilinės
[0013] grupės reakcijos su amino-funkcija, todėl reikalinga šios funkcijos apsauga. Apsauginių grupių įvedimas, o po to pašalinimas, prailgina sintezę dviem etapais, dėl to sumažėja galutinė išeiga, tuo pačiu pakyla gamybos kaina.
[0014] Naudojant sintezėje Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-alkoksi-imin-acto rūgšties aktyvus esterius, nebereikia apsaugoti aminogrupės. Tačiau šis būdas yra brangus, kadangi minėtus esterius reikia gauti atskirame procese, panaudojant brangiai kainuojančius reagentus. Be to, aktyvaus esterio kondensacijos su cefalosporino rūgšties dariniais metu, susidaro šalutinis produktas - hidroksibenztriazolas arba merkaptobenztriazolas, kurį būtina atskirti nuo pagrindinio produkto.
[0015] Nustatyta, kad minėti trūkumai yra pašalinami, panaudojus išradime siūlomą būdą.
[0016] Junginiai, turintys žemiau parodytą formulę
[0017]
[0018] kurioj• e X, R 1 ir R 2 turi aukščiau minėtas reikšmes, gaunami aktyvuojant 2-(2-aminotiazolil-4)-2-alkoksi-iminacto rūgšti, ir kondensuojant gautą aktyvią rūgšties formą su natrio, kalio, amonio druskomis arba sililo, alkiliniais arba alkilariliniais esteriais su <^-020 anglies atomais arba 7-aminocefalosporino rūgšties dariniais; gavimo būdas charakterizuojamas pagal
[0019] išradimą tuo, kad Z-2(2-aminotiazolil-4)-2-alkoksi-iminacto rūgšties aktyvacijos procesą atlieka organiniame aprotoniniame tirpiklyje su reagentu, gautu iš dialkilamido, ypač dimetilformamido, dimetilacetamido arba N-metilpirolidono ir neorganinės arba organinės rūgšties halogenido, ypač tionilchlorido, fosforo oksichlorido arba oksalilchlorido, po to, tokiu būdu gautą aktyvią formą kondensuoja žinomu būdu.
[0020] Aktyvacijos procesą pagal išradimą, vykdo prie temperatūros nuo 0 iki -40°C, ypač nuo -20 iki -25°C.
[0021] Optimaliausias kondensacijos proceso variantas pagal išradimą susideda iš aktyvuotos Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-alkoksiiminacto rūgšties tirpalo acetonitrile pridėjimo i vandenini cefalosporino rūgšties darinio tirpalą, be to reakcijos palaikomas pH nuo 5 iki 10, dozuojant vandeninį natrio arba kalio šarmo tirpalą. Sureagavimo laipsnis pagal išradimą beveik maksimalus, 0 produktas yra labai švarus, todėl ji galima išskirti iš kondensacijos mišinio medicinoje naudojamų natrio ir kalio druskų pavidalu.
[0022] 1 PAVYZDYS. 7/Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-metoksiimin-acetilamino/cefalosporino rūgšties gavimas
[0023] Į atšaldytą iki -25°C Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-metoksiiminacto rūgšties suspensiją (10,1 g, 0,05 mol) sausame acetonitrile (100 ml) maišant lašinamas reagentas, paruoštas benzole (50 ml) iš tionilchlorido (11 ml, 0,15 mol) ir dimetilf ormamido (15 ml) . Gautas mišinys porcijomis pridedamas i 7-aminocefalosporino rūgšties tirpalą (13,6 g, 0,05 mol) acetonitrile (100 ml), turinčiame trietilamino (35 ml) palaikant -20°C temperatūrą. Gautas mišinys maišomas -2 0°C tempera-
[0024] tūroje 1 vai., filtruojamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana ištirpinama vandenyje (50 ml) ir, šaldant, pridedama 6 N druskos rūgšties iki pH 2,5. Pagrindini, jungini, iš mišinio išsūdo, pridedant kieto amonio sulfato (40 g). Produkto bandinys buvo palygintas su etalonu, naudojant didelės skiriamosios galios chromatografijos HPLC metodą. Nustatytas abiejų bandinių identiškumas, naudojant tokias chromatografijos sąlygas: RP-18 259x4 mm, CH30H-H20 1:2, CH3C02Na0,4%, Bu4Nbr 0,4%.
[0025] II PAVYZDYS. 7/Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-metoksiimin-acetilamino/cefalosporino rūgšties natrio druskos gavimas
[0026] Į atšaldytą iki -20°C acetonitrilo (100 ml) ir dimetilformamido (20 ml) mišini, pridedamas tionilchlorido (14 ml, 0,2 mol), o po to porcijomis Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-metoksiiminacto rūgšties (20,1 g, 0,1 mol). Gautas tirpalas, šaldant vonioje su ledu, lašinamas i, vandens (300 ml) ir acetonitrilo (30 ml) mišini, turinti, neutralizuotą natrio hidrokarbonatu (42 g, 0,5 mol) 7-aminocef alosporino rūgšti, (27,2 g, 0,1 mol). Gautas reakcijos mišinys koncentruojamas vakuume iki 150 ml apimties ir skiedžiamas metanoliu (200 ml) ir izopropanoliu (200 ml) . Gauta suspensija filtruojama, filtratas koncentruojamas iki 100 ml apimties. Aliejinė liekana lašinama i, izopropanoli, (500 ml). Iškritusios nuosėdos filtruojamos ir ištirpinamos metanole (40 ml) , pridedant vandens (10 ml) . Tirpalas filtruojamas ir lašinamas i, etilacetato (300 ml) ir etanolio (100 ml) mišini,. Nuosėdos filtruojamos ir džiovinamos vakuume. Gaunamas pagrindinis produktas, kuris identifikuojamas nurodytu 1 PAVYZDYJE metodu.
[0027] III. PAVYZDYS. 7/Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-metoksi-iminacetil-amino/cefalosporino rūgšties natrio druskos gavimas
[0028] Į atšaldytą iki -25°C Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-metoksiiminacto rūgšties (20,1 g, 0,1 mol) suspensiją sausame acetonitrile (100 ml) maišant lašinamas reagentas^ pagamintas benzole (100 ml) iš tionilchlorido (22 ml, 0,3 mol) ir dimetilformamido (30 ml). Gautas tirpalas porcijomis, šaldant ledo vonioje, dedamas i, mišinį, susidedanti, iš 7-aminocefalosporino rūgšties, vandens (130 ml) ir acetonitrilo (20 ml), pH palaikomas tarp 7.0-8.0, lašinant 5 N vandeninį natrio hidroksido tirpalą. Galutinis produktas iš mišinio išskiriamas pagal II PAVYZDI.
[0029] IV. PAVYZDYS 7/Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-metoksiimin-acetil-amino/cefalosporino rūgšties gavimas
[0030] Į atšaldytą iki -20°C Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-metoksiiminacto rūgšties (2 g, 0,01 mol) suspensiją dichlormetane (15 ml), dedamas reagentas, pagamintas benzole (15 ml) iš tionilchlorido (2,2 ml, 0,03 mol) ir dimetilformamido (4 ml) . Gautas tirpalas lašinamas i, 7-aminocefalosporino rūgšti, (2,7 g, 0,01 mol), ištirpintą dichlormetano (25 ml) ir trietilamino (7 ml) mišinyje. Gautas mišinys maišomas 0°C temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys plaunamas sočiu natrio hidrokarbonato vandeniniu tirpalu (3x50 ml). Vandeniniai tirpalai sujungiami, prisotinami kietu amonio sulfatu (100 g) ir parūgštinami 6N druskos rūgštimi iki pH 2,5. Išsiskyręs produktas filtruojamas ir identifikuojamas pagal etaloną I PAVYZDYJE nurodytu būdu.
[0031] V PAVYZDYS. 7-/Z-2-(2-aminotiazolil-4)-2-metoksiimin-acetilamino/-3'-(2-metil-5,6-diokso-l,2, 5, 6-tetrahidro-1, 2, 4- triazintio- 3)- deacetoksicefalosporino rūgšties gavimo būdas
[0032] Į atšaldytą iki - 30°C acetonitrilo ( 100 ml) ir dimetilformamido ( 30 ml) mišinį, dedamas fosforo oksichloridas ( 27, 5 ml, 0, 3 mol), po to porcijomis Z- 2-( 2- aminotiazolil- 4)- 2- metoksiiminacto rūgštis ( 20, 1 g, 0, 1 mol). Gautas tirpalas lašinamas šaldant ledo vonioje, i mišinį, susidedantį iš 7- amino- 3'-( 2- metil-5, 6- diokso- l, 2, 5, 6- tetrahidro- l, 2, 4- triazintio-3) deacetoksicefalosporino rūgšties ( 37, 2 g, 0, 1 mol), vandens ( 130 ml) ir acetonitrilo ( 20 ml) , pH palaikoma tarp 6, 5- 7, pridedant 5 N natrio hidroksido vandeninio tirpalo. Gautas mišinys ekstrahuojamas etilacetatu ( 2x200 ml) ir parūgštinamas 6N druskos rūgštimi iki pH 2, 5. Nuosėdos filtruojamos ir džiovinamos vakuume. Gaunamas pageidaujamas produktas.
[0033] LH BMR, 500 MHz ( DMSO- d6) 8: 3, 58 ( s, 3H) , 3, 82 ( s, 3H) , 3, 57; 3, 81 ( kv., 2H), 4, 08 ir 4, 37 ( kv., 2H) , 5, 12 ( d, 1H), 5, 76 ir 5, 78 ( dd, 1H) , 6, 72( s, 1H) , 7, 19( s, 2H) , 9, 57 ( d, 1H).
[0034] VI PAVYZDYS. 7-/ Z- 2-( 2- aminotiazolil- 4)- 2- metoksiimin-acetilamino/- 3'- 2- metil- 5, 6- diokso- l, 2, 5, 6- tetrahidro-1, 2, 4- triazintio- 3/ deacetoksicefalosporino rūgšties natrio druskos gavimas
[0035] Į atšaldytą iki - 20°C acetonitrilo ( 100 ml) ir dimetilformamido ( 20 ml) mišinį dedamas tionilchloridas ( 14 ml, 0, 2 mol), o po to porcijomis Z- 2-( 2-aminotiazolil- 4)- 2- metoksiiminacto rūgštis ( 20, 1 g, 0, 1 mol). Gautas tirpalas šaldant ledo vonioje lašinamas į mišinį, susidedantį iš 7- amino- 3'-/ 2- metil- 5, 6- diokso-1, 2, 5, 6- tetrahidro- l, 2, 4- triazintio- 3/ deacetoksicefalosporino rūgšties ( 37, 2g, 0, 1 mol), vandens ( 130 ml) ir acetonitrilo ( 20 ml), pH palaikomas tarp 6, 5- 7
[0036] pridedant 5N mišinys koncentruojamas iki 200 ml apimties, po to skiedžiamas metanoliu ( 150 ml) ir acetonu ( 150 ml) . Filtruojamas ir išpilamas i, metanoli, ( 500 ml) . Susidarę nuosėdos filtruojamos, džiovinamos vakuume, gaunamas reikiamas produktas.
[0037] 1H BMR, 500 MHz ( D20) 8: 3, 48( s, 3H) , 3, 33 ir 3, 59 ( kv, m 2H) , 3, 84- ( s, 3H) , 3, 92 ir 4, 22 ( kv., 2H) , 5, 06 ( d, 1H), 5, 64 ( d, 1H), 6, 86 ( s, 1H) .
[0038] VII PAVYZDYS. 7/ Z- 2-( 2- aminotiazolil- 4)- 2-(- t- butoksi-karbometiletoksiiminacetilamino)/ cefalosporino rūgšties gavimas
[0039] Į atšaldytą iki - 30°C acetonitrilo ( 100 ml) ir dimetilformamido ( 20 ml) mišini, dedamas tionilchloridas ( 14 ml), po to porcijomis Z- 2( 2- aminotiazolil- 4)- 2-( a-t- butoksikarbo- a- metiletoksiimino) acto rūgštis ( 35, 7 g) . Gautas mišinys lašinamas i, atšaldytą ledo vonioje 7- aminocefalosporino rūgšties ( 27, 2 g) tirpalą
[0040] vandenyje ( 130 ml) su acetonitrilu ( 20 ml) , kurio pH pastoviai palaikomas tarp 6, 5- 7, 5, pridedant 8 N natrio hidroksido tirpalo. Sulašinus, tirpalas parūgštinamas druskos rūgštimi iki pH 2, 8 ir daug kartų ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktai džiovinami ir koncentruojami. Gaunamas reikiamas produktas.
[0041] LH BMR, 200 MHz, 5: 8, 39 ( d, 1H, CONH) ; 7, 45 ( s, 1H, H-tiazolis) ; 5, 97( dd, 1H, 7- H) ; 5, 12( d, 1H, 8- H) ; 5, 09 ( dd, 2H, 3- CH2) ; 3, 52( dd, 2H, 2- CH2) ; 2, 10 ( s, 3H, COCH3) ; 1, 61 ir 1, 60 ( s ir s, 6H, C( CH3) 2) ; 1, 42 ( s, 9H, C( CH3) 3) .
[0042] VIII PAVYZDYS. 7/ Z- 2-( 2- aminotiazolil- 4)- 2- metoksi-imniacetilamino/- 3'- ( piridil- 1) deacetoksicefalosporino rūgšties gavimas
[0043] Pagal VII PAVYZDĮ pradedant Z,2(2-aminotiazolil-4)-2-metoksiiminacto rūgštimi (20,1 g) ir 7-amino-3-/piridil-l/deacetoksicefalosporino rūgštimi (29,2 g), gaunamas reikiamas produktas, kurio 1H BMR spektras turi tokius signalus: 5 (DMSO-d6, 500 MHz) ; 8,1-9, 4 (m, 5H, piridilas) ; 7, 20 (s, 2H, NH2) ; 6,70 (s, 1H, H-tiazolis); 5, 64(dd, 1H, 7-H); 5,69 ir 5,11 (dd, 2H, 3'CH2); 5,07 (d, 1H, 6-H) ; 3, 83 (s, 3H, OCH3); 3,53 ir 3,04(dd, 2H, 2-CH2) .
[0044] IX PAVYZDYS. Z,7/2 (2-aminotiazolil-4)-2-metoksiimin-acetilamino/cefalosporino rūgšties metilo esteris
[0045] Pagal IV PAVYZDĮ pradedant Z,2(2-aminotiazolil-4)-2-metoksiiminacto rūgštimi (20,1 g) ir 7-aminocefalosporino rūgšties metilo esteriu (28,6 g), gaunamas reikiamas produktas, kurio *H BMR spektras turi tokius signalus: 9,6(d, 1H, CONH); 7,2 (s, 2H, NH2); 6,7 (s, 1H, H-tiazolis); 5, 8(dd, 1H, 7-H); 5, 1(d, 1H, 6H) ; 3,8 (s, 3H, N-CH3) ; 3, 3 (s, 3H, COOCH3) ; 4,0 (dd, 2h, 3 ' -CH2) ; 3, 4 (dd, 2H, 2-CH2) ; 2,0 (s, 3H, COCH3) .
1. Aminotiazolilinių cefalosporino darinių, turinčių bendrą formulę
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aktyvaciją vykdo alifatiniame nitrile, ypač acetonitrile kaip tirpiklyje, nuo -20°C iki -25°C temperatūroje.