[LT] Beta-blokatorius ir vietinio karboninės anhidrazės inhibitoriaus mišiniai yra ypač naudingi gydant padidintą akispūdį, visų pirma tiems pacientams, kurie nepakankamai jautrūs gydymui beta-blokatoriais.
[EN]
[0001] Šis išradimas aprašo naujus oftalminius mišinius, i, kurių sudėti, įeina vietinis karboninės anhidrazės inhibitorius, turintis žemiau nurodytą struktūrą
[0002]
[0003] kurioje, A, Z, R1 ir X turi reikšmes, nurodytas žemiau, arba šio junginio oftalmologiniu požiūriu tinkamą
[0004] (priimtiną) druską ir beta-blokatorių pasirinktinai iš betaksololo, bufenololo, karteololo, levobunololo, metipranololo ir timololo arba šių junginių druskos, kuri tinkama oftalmologiniu požiūriu.
[0005] Išradimas taip pat apima naujų oftalminių mišinių panaudojimą gydant padidintą akispūdį.
[0006] Kalbant detaliau, išradimas aprašo tokių padidinto akispūdžio ir glaukomos gydymui naudojamus oftalminius mišinius, i, kurių sudėti, įeinantis beta-blokatorius yra 1-(tret-butilamino)-3-[ (4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il)oksi] -2-propanolas, arba šio junginio oftalmologiniu požiūriu tinkama druska, i, kurios sudėti, įeina (S)-(-)-ir (R)-(+)-enantiomerai ir jų mišiniai, įskaitant racematą. (S)-(-)-enantiomeras yra gerai žinomas timololas.
[0007] Glaukoma - tai degeneratyvinis akies susirgimas, pasižymintis tuo, kad akispūdis yra pernelyg didelis ir trukdo normaliai akies veiklai. Dėl to gali būti pažeista regos nervo galvutė ir regėjimas prarandamas negrįžtamai. Negydant glaukomos galų gale apankama. Padidėjusį akispūdį, t.y. padidėjusį vidinį akies spaudimą, kai nepažeistas regėjimo nervas ir nėra charakteringų glaukominių regėjimo lauko defektų, dauguma oftalmologų šiuo metu traktuoja kaip ankstyvąją glaukomos fazę.
[0008] Daugelis vaistų, anksčiau naudotų glaukomos gydymui, pasirodė esą nelabai tinkami. Ankstyvieji glaukomos gydymo metodai, kai buvo naudojamas pilokarpinas, sukeldavo nepageidaujamus vietinius šalutinius efektus, todėl šis vertingas vaistas negali būti naudojamas kaip pirmaeilis. Vėliau klinicistai pastebėjo, kad akispūdi, efektyviai mažina beta- blokatoriai. Nors daugelis šių preparatų labai tinka šiam tikslui, yra pacientų, kuriems toks gydymas neefektyvus arba nepakankamai efektyvus. Daugelis šių preparatų pasižymi ir kitomis savybėmis, kurios išryškėja padidinus dozes, pavyzdžiui, membranas stabilizuojančiu aktyvumu, - dėl tos priežasties šie preparatai netinka nuolatiniam oftalminiam naudojimui.
[0009] Buvo nustatyta, kad beta- blokatorius ( S)- l-( tret-butilamino) - 3-[ ( 4- morfolino- l, 2, 5- tiadiazol- 3- il) oksi] - 2- propanolas, arba timololas mažina akispūdi, ir neturi nepageidaujamų šalutinių efektų, būdingų pilokarpinui ir, be to, pranašesni už daugeli, kitų beta- blokatorių, t. y. neturi vietinio anestezuojančio poveikio, pasižymi prolonguotu veikimu, ilgą laiką vartojant jo efektyvumas sumažėja minimaliai.
[0010] Nors pilokarpinas ir beta- blokatoriai mažina akispūdi,, nei vienas iš jų neinhibuoja anhidrazės, taigi jie nesumažina humoralinio skysčio kiekio dalies, kuri susidaro vykstant metabolizmui karboninės anhidrazės keliu.
[0011] Agentai, vadinami karboninės anhidrazės inhibitoriais, blokuoja arba apsunkina ši, kelią inhibuodami fermentą - karboninę anhidrazę. Kadangi tokie karboninės anhidrazės inhibitoriai šiuo metu naudojami sistemiškai padidėjusiam akispūdžiui gydyti, didelis jų trūkumas yra tai, kad jie inhibuoja karboninę anhidrazę visame kūne. Toks bazinės fermentinės sistemos ardymas yra pateisinamas tik esant ūmiam padidinto akispūdžio priepuoliui, arba kai joks kitas agentas neefektyvus.
[0012] Jau keleri metai pripažįstama, kad egzistuoja tokio karboninės anhidrazės inhibitoriaus, kuris veiktų tik pageidaujamus akies audinius, poreikis. Kadangi karboninės anhidrazės inhibitoriai turi didelę įtaką pagrindiniams fiziologiniams procesams, vietinis naudojimas leistų jei ne visiškai išvengti, tai bent sumažinti tokius šalutinius efektus, kaip metabolinė acidozė, vėmimas, tirpimas, spengimas ausyse, bendras silpnumas ir pan., kuriuos sąlygoja karboninės anhidrazės inhibavimas. Vietiškai veikiantys karboninės anhidrazės inhibitoriai yra aprašyti JAV patentuose Nr. : 4386098; 4416890; 4426388; 4668697; ir 4863922 ir PCT publikacijoje WO 91/ 15486. Kol kas nėra efektyvaus vietiškai veikiančio karboninės anhidrazės inhibitoriaus skirto klinikiniam naudojimui.
[0013] Tačiau eksperimentai parodė, kad, kombinuojant karboninės anhidrazės inhibitorių su beta- blokatoriumi, akispūdis sumažėja labiau, negu taikant kiekvieną medikamentą atskirai.
[0014] Šiuo metu kuriamų karboninės anhidrazės inhibitorių veikimas trunka 6- 8 vai., vadinasi, naudojant tik karboninės anhidrazės inhibitorius, norint pasiekti reikiamą akispūdžio sumažėjimą, jie turi būti skiriami mažiausiai tris kartus per dieną. Kombinacijos, kurios aprašytos šiame išradime, palaiko sumažintą akispūdi, ištisas dvylika valandų. Dėl prolonguoto veikimo čia aprašyta kombinacija yra efektyvi, naudojant ją tik du
[0015] kartus per dieną. Manoma, kad pacientai labiau linkę sutikti su dviem dozėmis per dieną negu su trim.
[0016] Karboninės anhidrazės oralinių inhibitorių derinių su vietiniu beta-blokatoriumi timololu vartojimas ir įvairūs to vartojimo efektai aparašyti straipsnyje Berson et al., American Journal of Opthalmology 1981, 92, 788-791. Tačiau karboninės anhidrazės oralinio inhibitoriaus deriniai su vietiniu beta-blokatoriumi turi du trūkumus. Pirmasis trūkumas yra tai, kad sisteminis karboninės anhidrazės inhibitorius inhibuoja karboninę anhidrazę visame organizme ir turi dideli, neigiamą poveiki, baziniam metabolizmui, nesvarbu, ar jis naudojamas vienas, ar derinamas su vietiniu beta-blokatoriumi. Antrasis trūkumas yra tas, kad pacientai nelinkę vartoti vienu metu oralini, ir vietini, vaistą.
[0017] Šiame patente aprašomas derinys veikia efektyviai tiek skiriant vaistus, esančius viename tirpale, tiek ir kombinuotos terapijos atveju, kai iš pradžių skiriamas karboninės anhidrazės inhibitorius arba beta-blokatorius, o po to skiriamas kitas tirpalas. Labiau tinka vartoti vieną tirpalą, kurio sudėtyje yra abu vaistai.
[0018] JAV patente Nr. 4863922 užsiminta apie derini,, pateiktą šiame išradime, tačiau tiksli i, derinio sudėti, įeinančių vaistų receptūra, efektyviai mažinanti akispūdi,, nepateikta ir neatskleista.
[0019] Egzistuoja pacientų populiacija, kuri nelabai jautri esamiems beta-blokatoriams, todėl šiems pacientams bus labai naudingi aprašomi šiame išradime deriniai. Dėl suderinto beta-blokatoriaus ir karboninės anhidrazės inhibitoriaus veikimo šiems nepasiduodantiems gydymui pacientams, vartojant tokius derinius, gali gerokai sumažėti akispūdis.
[0020] Be to, daliai pacientų šie deriniai bus naudingi tuo, kad jų sudėtyje yra minimalios vieno arba abejų vaistų dozės, taigi, mažiau galimybių atsirasti nepageidau-jamiems reiškiniams, kuriuos sukelia vieni arba abeji vaistai, ir kurie paprastai išryškėja nuolat vartojant vaistus didelėmis dozėmis.
[0021] Šis išradimas aprašo naujus oftalminius derinius kurių sudėti, įeina terapiškai efektyvūs vietinio karboninės anhidrazės inhibitoriaus ir beta-blokatoriaus kiekiai. Vietinis karboninės anhidrazės inhibitorius turi tokią struktūrinę formulę:
[0022]
[0023] arba šio junginio oftalmologiniu požiuriu priimtiną druską, kurioje
[0024] A yra anglis arba azotas, labiau tinka anglis;
[0025] Z yra -NHR arba -OR;
[0026] R yra C^-Cg-alkilas, tiesus arba šakotas, labiau tinka C2-C4-alkilas, toks kaip etilas, propilas arba izo-butilas;
[0027] Rx yra
[0028] (b) C1-C3-alkilas, labiau tinka metilas, etilas arba n-propilas, arba
[0029] ( c) C^- C^- alkoksi- C^- Cį- alkilas, labiau tinka metoksipropilas; ir
[0030] Anglies atomai, prie kurių prijungti radikalai Z ir R1, gali būti chiraliniai. Vadinant junginius pagal abso-liučią konfigūraciją, pavyzdžiui, ( R, S) arba ( S, S), pirma raidė reiškia anglies atomo, prie kurio prijungtas radikalas Z, chirališkumą, o antra raidė reiškia radikalo A chirališkumą tuo atveju, kai A yra anglis. Pagal ši, išradimą gali būti naudojami karboninės anhidrazės inhibitorių diastereomerų mišiniai arba pavieniai enantiomerai, arba racematai.
[0031] beta- Blokatorius, vartojamas naujajame sąstate, gali būti betaksololas, bufenololas, karteololas, levobuno-lolas, metipranololas ir timololas, arba šių junginių druska, kuri priimtina oftalmologiniu požiūriu.
[0032] Dauguma aukščiau pateiktų beta- blokatorių ir karboninės anhidrazės inhibitorių turi bent vieną asimetrini, anglies atomą ir atitinkamai gali egzistuoti kaip diastereomerai arba (+)- arba (-)- enantiomerai. Išra-dimas apima kiekvieno diastereomero arba enantiomero, jų mišinių bei racematų panaudojimą.
[0033] Labiau tinka naudoti kaip beta- blokatorius naujame sąstate pagal ši, išradimą timololas ir jo maleato druska.
[0034] Pagal ši, išradimą i, naujos oftalminės receptūros sudėti, įeina maždaug nuo 0. 05 iki 5% ( svoris/ svoris) karboninės anhidrazės inhibitoriaus, dažniausiai maždaug nuo 0. 5 iki 3% ( s/ s), ir maždaug nuo 0. 01 iki 1% ( s/ s) beta- blokatorius, labiau tinkamas kiekis yra nuo maždaug 0. 1 iki 0. 5% ( s/ s), vartojamas vieną du kartus i, dieną.
[0035] Naujas metodas pagal ši, išradimą numato skirti karboninės anhidrazės inhibitorių vietiškai i, kiekvieną aki, maždaug nuo 0. 025 mg iki 5 mg per dieną, labiau tinkamas kiekis nuo 0. 25 iki 3 mg per dieną, ir kartu su juo arba prieš tai beta- blokatorių maždaug nuo 0. 005 iki 1 mg per dieną, labiau tinkamas kiekis nuo 0. 05 iki 0. 5 mg per dieną.
[0036] Dozės vienetu laikoma dozė nuo 0. 025 iki 2. 5 mg karboninės anhidrazės inhibitoriaus ir nuo 0. 005 iki 0. 5 mg beta- blokatoriaus, kuri skiriama i, aki,, labiau tinka dozė nuo 0. 25 iki 1. 5 mg karboninės anhidrazės inhibitoriaus ir nuo 0. 05 iki 0. 25 mg beta-blokatoriaus .
[0037] Tinkami objektai, vartojant šio išradimo receptūras, gali būti primatai, žmogus ir kiti gyvūnai, ypač žmogus, naminiai gyvūnai, tokie kaip šunys ir katės.
[0038] Šio išradimo receptūros, skiriant vietiškai i, aki,, gali būti tirpalo, gelio, tepalo, suspensijos arba kieto intarpo formos, kurios dozės vieneto sudėtyje yra terapiškai efektyvus kiekvieno aktyvaus komponento kiekis.
[0039] Naujoms receptūroms tinka tipiški, priimtini oftalmologiniu požiūriu nešikliai, pavyzdžiui, vanduo, vandens ir su vandeniu besimaišančių tirpiklių, tokių kaip žemesnieji alkanoliai ir arilalkanoliai, mišiniai, augaliniai aliejai, polialkilenglikoliai, žele minera-linės alyvos pagrindu, etilceliuliozė, polivinilpiroli-donas, izopropilmiristatas ir kiti plačiai naudojami nešėjai. Į vaistinės formos sudėtį taip pat gali įeiti netoksiškos pagalbinės medžiagos, tokios kaip emulguojantys, prezervuojantys, drėkinantys agentai, formuojantys agentai ir pan., pavyzdžiui, polietilen-glikoliai 200, 300, 400 ir 600, karbovaksai 1000, 1500, 4000, 6000 ir 10000, antibakteriniai komponentai, tokie, kaip ketvirtinio amonio junginiai, fenil-gyvsidabrio druskos, kurios pasižymi šaltyje sterilizuojančiomis savybėmis ir yra nekenksmingos, timerosalis, benzalkonio chloridas, metilo ir propilo parabenai, benzildodecinio bromidas, benzilo alkoholis, feniletanolis, buferiniai ingredientai, tokie kaip natrio chloridas, natrio boratas, natrio acetatas ir kiti įprastiniai ingredientai, pavyzdžiui, sorbitano monolauratas, trietanolaminas, polioksietilensorbitano monopalmitatas, natrio dioktisulfosukcinatas, monotio-glicerinas, tiosorbitolis, etilendiamino tetraacto rūgštis ir pan. Be to, šiems tikslams kaip terpė gali būti naudojami tinkami oftalminiai tirpalai, pavyzdžiui, įprastinės fosfatinių buferių sistemos, izotoniniai boro rūgšties tirpalai, izotoniniai natrio chlorido tirpalai, izotoniniai natrio borato tirpalai ir pan.
[0040] Į receptūros sudėti, gali taip pat įeiti derva, tokia kaip gelano derva, kurios koncentracija yra nuo 0.1 iki 2% pagal svorį. Tuo atveju akių lašai, kontaktuodami su akimi, sudaro gelį ir išryškėja kieto intarpo pranašumai, aprašyti JAV patente Nr. 4861760.
[0041] Vaistine forma taip pat gali būti kietas intarpas, pavyzdžiui, toks, kuris vaistui išsieikvojus lieka neutralus, kaip tai aprašyta JAV patentuose Nr. 4256108; 4160452; ir 4265874; arba biodegraduoj antis intarpas, kuris ištirpsta akies skysčiuose ar suyra kitokiu būdu, kaip tai aprašyta JAV patente Nr. 4287175 arba EPO publikacijoje 0077261.
[0042] 1 pavyzdys
[0043]
[0044] Veiklieji junginiai, natrio citratas, benzalkonio chloridas (50%-inis s/s tirpalas) ir manitolas ištirpinama maždaug 400 ml injekcinio vandens pasvertame ir steriliame inde. Kompozicijos pH koreguojama iki 6.0 pridedant 0.2 N natrio šarmo tirpalo, po pridedama tiek injekcinio vandens, kad kompozicijos svoris būtų 750 g. Kompozicija sterilinama filtruojant per 0.45 mikrono filtrą, naudojant 2 barų azoto slėgi,. Pridedama 250 g 2%-inio autoklavuoto hidroksietilceliuliozės tirpalo, gautas tirpalas homogenizuoj amas maišant magnetine maišykle. Tirpalas aseptinėmis sąlygomis išpilstomas i, 3, 5 ml mėginius, kurie hermetiškai uždaromi.
[0045]
[0046] Veikliosios medžiagos, fosfatinio buferio druskos, benzalkonio chloridas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama filtruojant per sterilizacini, filtrą.
[0047] 3 pavyzdys
[0048]
[0049] Veikliosios medžiagos, fosfatinio buferio druskos, benzalkonio chloridas pridedama ir ištirpinama vandenyje. Kompozicijos pH koreguojama iki 6.0 natrio šarmu ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama filtruojant per sterilizacini, filtrą.
[0050] 4 pavyzdys
[0051]
[0052] Veiklieji junginiai, natrio citratas, benzalkonio chloridas (50%-inis s/s tirpalas) ir manitolas ištir-pinama maždaug 400 ml injekcinio vandens pasvertame ir steriliame inde. Kompozicijos pH koreguojama iki 6.0 pridedant 0.2 N natrio šarmo tirpalo, po pridedama tiek injekcinio vandens, kad kompozicijos svoris būtų 750 g. Kompozicija sterilinama filtruojant per 0.45 mikrono filtrą, naudojant 2 barų azoto slėgi. Pridedama 250 g 2%-inio autoklavuoto hidroksietilceliuliozės tirpalo, gautas tirpalas homogenizuoj amas maišant magnetine maišykle. Tirpalas aseptinėmis sąlygomis išpilstomas i, 3,5 mL mėginius, kurie hermetiškai uždaromi.
[0053]
[0054] Veikliosios medžiagos, fosfatinio buferio druskos, benzalkonio chloridas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandenį, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama filtruojant per sterilizacinį filtrą.
[0055] 6 pavyzdys
[0056]
[0057] Veikliosios medžiagos, fosfatinio buferio druskos, benzalkonio chloridas pridedama ir ištirpinama vandenyje. Kompozicijos pH koreguojama iki 6.0 natrio šarmu ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama filtruojant per sterilizacinį filtrą.
[0058] 7 pavyzdys
[0059]
[0060] Veiklieji junginiai, natrio citratas, benzalkonio chloridas (50%-inis s/s tirpalas) ir manitolas ištirpinama maždaug 400 ml injekcinio vandens pasvertame ir steriliame inde. Kompozicijos pH koreguojama iki 6.0 pridedant 0.2 N natrio šarmo tirpalo, po pridedama tiek injekcinio vandens, kad kompozicijos svoris būtų 750 g. Kompozicija sterilinama filtruojant per 0.45 mikrono filtrą, naudojant 2 barų azoto slėgi,. Pridedama 250 g 2%-inio autoklavuoto hidroksietilceliuliozės tirpalo, gautas tirpalas homogenizuo j amas maišant magnetine maišykle-. Tirpalas aseptinėmis sąlygomis išpilstomas į 3, 5 mL mėginius, kurie hermetiškai uždaromi.
[0061]
[0062] Veikliosios medžiagos, fosfatinio buferio druskos, benzalkonio chloridas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandenį, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama filtruojant per sterilizacini, filtrą.
[0063] 9 pavyzdys
[0064]
[0065] Veikliosios medžiagos, fosfatinio buferio druskos ir benzalkonio chloridas pridedama ir tirpinama vandenyje. Tirpalo pH koreguojama iki 6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama filtruojant per sterilizacini, filtrą.
[0066] 10 pavyzdys
[0067]
[0068] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama į vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir pras-kiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0069] 11 pavyzdys
[0070]
[0071] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandenį, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0072] 12 pavyzdys
[0073]
[0074] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i vandenį, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0075] 13 pavyzdys
[0076]
[0077] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i vandenį, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0078] 14 pavyzdys
[0079]
[0080] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandenį, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0081] 15 pavyzdys
[0082]
[0083] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama d, vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0084] 16 pavyzdys
[0085]
[0086] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0087] 17 pavyzdys
[0088]
[0089] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 8 0 pridedama i, vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0090] 18 pavyzdys
[0091]
[0092] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0093] 19 pavyzdys
[0094]
[0095] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0096] 26 pavyzdys
[0097]
[0098] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0099] 27 pavyzdys
[0100]
[0101] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0102] 28 pavyzdys
[0103]
[0104] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandenį, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0105] 29 pavyzdys
[0106]
[0107] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama d, vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5. 5- 6. 0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0108] 30 pavyzdys
[0109]
[0110] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandeni,, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0111] 31 pavyzdys
[0112]
[0113] Veiklieji junginiai, natrio citratas, benzalkonio chloridas (50%-inis s/s tirpalas) ir manitolas ištirpinama maždaug 400 ml injekcinio vandens pasvertame ir steriliame inde. Kompozicijos pH koreguojama iki 6.0 pridedant 0.2 N natrio šarmo tirpalo, po pridedama tiek injekcinio vandens, kad kompozicijos svoris būtų 750 g. Kompozicija sterilinama filtruojant per 0.45 mikrono filtrą, naudojant 2 barų azoto slėgi,. Pridedama 250 g 2%-inio autoklavuoto hidroksietilceliuliozės tirpalo, gautas tirpalas homogenizuoj amas maišant magnetine maišykle. Tirpalas aseptinėmis sąlygomis išpilstomas i, 3, 5 ml mėginius, kurie hermetiškai uždaromi.
[0114]
[0115] Veikliosios medžiagos, GELRITE™ gelano derva, fosfatinio buferio druskos, benzildodecinio bromidas ir Polisorbatas 80 pridedama i, vandenį, suspenduojama arba tirpinama. Tirpalo pH koreguojama iki 5.5-6.0 ir praskiedžiama iki nurodyto tūrio. Kompozicija sterilinama jonizuojančia radiacija.
[0116] (S, S)- (-)-5,6-dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno-[ 2,3b] tiopiran-2-sulfonamid-7, 7-dioksido (I) derinio su timololu tyrimas
[0117] Tyrimui buvo parinkti pacientai, kuriems sukako 40 metų, turintys padidintą akispūdi arba pirminę atviro kampo glaukomą kai akispūdis vienoje arba abejose akyse, matuojant vienu metu, yra 22 mm Hg stulpelio arba aukštesnis, ir vartojantys tik 0,5% timololą du kartus per dieną. Prieš pradedant tyrimą pacientai buvo gydomi arba, mažiausiai dvi savaites, vien 0.5% timololu, arba, mažiausiai tris savaites, deriniais, kurių sudėti, įeina 0.5% timololas.
[0118] Iš jų tarpo buvo eliminuoti antrine glaukoma sergantys individai, taip pat pacientai, gydyti nuo glaukomos chirurginiais metodais arba lazerine trabekuloplastija ir gonioplastij a. Iš tiriamųjų grupės buvo eliminuoti pacientai, kuriems pagal ligos istoriją timololo vartojimas kontraindikuotas, bei pacientai, gydomi konkuruojančiais beta-blokatoriais, karboninės anhidrazės inhibitoriais arba klonidinu. Tyrimui buvo atrinktas trisdešimt vienas pacientas.
[0119] 1. Prieš pradedant tyrimą visų pacientų regos laukai matuojami Goldmano perimetrijos metodu. 2. Pacientams buvo brėžiama kasdieninė 12 valandų kreivė (t.y. akispūdis buvo matuojamas maždaug 8.00, 9.00, 10.00, 12.00, 14.00, 16.00, 18.00, 20.00 valandą, 8.00 vai matuojama prieš pat lašų sulašinimą). Visus matavimus atliko tas pats žmogus, naudodamas tą pati, Goldmano aplanarini, tonometrą. 3. Tęsiant kasdieninius matavimus, skiriant 0.5% timololą du kartus per dieną ir traktuojant duomenis kaip bazinę liniją, pacientų buvo paprašyta įsilašinti po vieną tirpalo lašą kiekvieną aki, 8.10 vai ir 20.10 vai, praėjus 10 minučių po timololo sulašinimo. 16-kai pacientų buvo skirtas tirpalas, i, kurio sudėti, i,eina 2% I junginio, kiti 15 pacientų gavo placebo tirpalą.
[0120] A. Antrą dieną 8 ir 9 vai buvo išmatuotas kiekvieno paciento akispūdis, aštuntą dieną buvo užrašyta 12 valandų visos dienos kreivė.
[0121] Žemiau duotos preliminarios akispūdžio reikšmės: AKISPŪDŽIO VIDUTINIŲ REIKŠMIŲ PRELIMINARŪS TYRIMAS IR AKISPŪDŽIO REIKŠMIŲ PAKITIMAS AŠTUNTĄ DIENĄ NUO TYRIMO PRADŽIOS
[0122]
[0123] Reziumuojant, I junginys, lyginant su vieno timololo poveikiu, skiriamas kas 12 valandų, parodė kliniškai ir statistiškai reikšmingą poveiki,, siekianti, nuo 13 iki 21%, analizuojant nesveiką aki,.
[0124] Fig. 1. Vidutiniškas procentinis akispūdžio pakitimas,
[0125] lyginant su priešgydyminiu periodu: #+ 2% I junginio ( antra diena), B+ 2% I junginio ( aštunta diena), 0+ 2% placebo ( antra diena), □+ 2% placebo ( aštunta diena).
1. Oftalminė receptūra, skirta individų padidinto akispūdžio gydymui, i, kurios sudėtį įeina oftalmologiniu požiūriu priimtinas nešiklis, nuo 0. 5 iki 5% ( s/ s) karboninės anhidrazės inhibitoriaus arba jo oftalmologiniu požiūriu priimtinos druskos ir nuo 0. 01 iki 1. 0% beta- blokatoriaus arba jo oftalmologiniu požiūriu priimtinos druskos.
2. Receptūra pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad karboninės anhidrazės inhibitoriaus koncentracija yra 0. 5 iki 3%, o beta- blokatoriaus koncentracija yra nuo 0. 1 iki 0. 5%.
3. Oftalminė receptūra, pagal 1 arba 2 punktą, skirta padidinto akispūdžio gydymui, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėti, įeina oftalmologiniu požiūriu priimtinas nešiklis, nuo 0. 05 iki 5% ( s/ s) karboninės anhidrazės inhibitoriaus, turinčio tokią struktūrą:
4. Receptūra pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad A yra anglis, Z yra -NHR ir X yra -S02.
5. Receptūra pagal 3 arba 4 punktą, besiskirianti tuo, kad R yraa) -CH2CH3,b) -CH2CH2CH3, arbac) -CH?CH (CH3) 2;R1 yraa) vandenilis,b) - CH3,c) - CH2CHp, CH3,d) -CH2CH2CH2OCH3, arbae) -CH2OCH2CH3.
a) -CH2CH3,b) -CH2CH2CH3, arbac) -CH?CH (CH3) 2;R1 yraa) vandenilis,b) - CH3,c) - CH2CHp, CH3,d) -CH2CH2CH2OCH3, arbae) -CH2OCH2CH3.6. Receptūra pagal bet kuri, aukščiau pateiktą punktą, besiskirianti tuo, kad beta-blokatorius yra timololas arba jo oftamologiniu požiūriu priimtina druska.
7. Receptūra pagal bet kuri, iš 3-6 punktų, besiskirianti tuo, kad A yra anglis; R yra -CH2CH3 ir R1 yra -CH3; arba R yra -CH2CH2CH3 ir R1 yra CH2CH2CH2OCH3; arba R yra -CH2CH3 ir R1 yra -CH2CH2CH3; arba R yra -CH2CH(CH3)2 ir R1 yra vandenilis; arba R yra-CH2CH3 ir R1 yra -CH2OCH2CH3; ir anglies atomai 4-oje ir 6-oje karboninės anhidrazės inhibitoriaus molekulės padėtyje abu turi S absoliučią konfigūraciją.
-CH2CH3 ir R1 yra -CH2OCH2CH3; ir anglies atomai 4-oje ir 6-oje karboninės anhidrazės inhibitoriaus molekulės padėtyje abu turi S absoliučią konfigūraciją.8. Receptūra pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad karboninės anhidrazės inhibitoriaus koncentracija yra 0.7 arba 2%, o timololo koncentracija yra 0.5%.
9. Receptūra pagal bet kuri, aukščiau pateiktą punktą, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėti, papildomai i,eina nuo 0.1% iki 2% gelano dervos.
10. Receptūros pagal bet kuri, aukščiau pateiktą punktą panaudojimas vaistų, skirtų padidinto akispūdžio gydymui, gamybai.