LT3305B

HIDROKSICHINOLONO DARINIAI

HYDROXYQUINOLONE DERIVATIVES

Referatas

[LT] 4-Hidroksi-2-(1H)-chinolino darinių, pakeistų 3-padėtyje nebūtinai pakeistų arilo pakaitalu, klasė yra selektyvūs nekonkurenciniai N-metil-D-asparato (NMDA) receptorių antagonistai ir/arba 2-amino-3-hidroksi-5-metil-4- izoksazolpropiono rūgšties (AMPR) receptorių antagonistai ir todėl yra vartojami gydymui būsenų, būtent neurodegeneracinių sutrikimų, traukulių ar šizofrenijos, kai reikia vartoti NMDA ir/arba AMPR receptorių antagonistus.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas aprašo klasę 4-hidroksi-2(1H)-chinolonų, kurie yra 3-padėtyje pakeisti pasirinktinai pakeistu arilo pakaitu. Šie junginiai yra selektyvūs nekonkurenciniai N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių antagonistai. Dar tiksliau apibūdinant, aprašomame išradime pateikiama junginių klasė yra NMDA receptorių strichninui nejautrios gliciną moduliuojančios srities ligandai ir todėl yra naudingi, gydant ir/arba išvengiant neurodegeneracinius sutrikimus, kylančius kaip pasekmė tokių pataloginių būklių kaip priepuolis, hipoglikemija, cerebrinis paralyžius, praeinantis cerebrinės ischemijos priepuolis, cerebrinė ischemija kardiopulmoninių operacijų metu, širdies sustojimas, perinatalinė asfiksija, epilepsija, Huntingtono chorėja, Alcheimerio liga, amiotrofinė lateralinė skle-rozė, Parkinsono liga, olivopontocerebrinė atrofija, anoksija skęstant, stuburo ir galvos sužeidimai, apsinuodijimas egzogeniniais ir endogeniniais NMDA receptorių agonistais ir neurotoksinais, įskaitant aplinkos neurotoksinus.

[0002] Šiame išradime aprašomi junginiai, remiantis jų NMDA receptorių antagonistinėmis savybėmis, yra taip pat naudingi kaip antikonvulsantai bei antiemetiniai preparatai, taip pat yra naudingi, išvengiant ar sumažinant potrauki, sukeliančių madžiagų, tokių kaip narkotikai, priklausomybę. Neseniai buvo nustatyta, kad NMDA receptorių antagonistai turi analgezines (žr. pavyzdžiui, Dickenson and Aydar, Neuroscience Lett., 1991, 121, 263; Murray et al., Pain, 1991, 4_4, 179; ir Woolf and Thompson, Pain, 1991, ££, 293), antidepresines (žr. pavyzdžiui Trullas and Skolnick, Eur. J. Pharmacol., 1990, 185, 1) ir anksiolitines (žr. pavyzdžiui, Kehne et al., Eur. J. Pharmacol., 1991, 193, 283) savybes, aprašomo išradimo junginiai taip pat atitinkamai gali būti naudingi gydant skausmą, depresiją ir nerimą.

[0003] NMDA receptorių antagonistų ryšys su nigrostriacinės dopaminerginės sistemos reguliacija buvo neseniai aprašytas ( žr. pavyzdžiui, Werling et al., J . Pharmacol . Exp . Ther ., 1990, 255 , 40; Graham et al., Life Sciences , 1990, 47, PL- 41; ir Turski et al., Nature ( London ), 1991, 34 9 , 414). Tai parodo, kad aprašomo išradimo junginiai tokiu būdu gali būti naudingi padedant išvengti ir/ arba gydyti dopaminerginės sistemos sutrikimus, tokius kaip schizofrenij a ir Parkinsono liga.

[0004] Taip pat neseniai buvo aprašyta ( žr. Lauritzen et al., Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism , 1991, vol. 11, suppl. 2, Abstract XV- 4), kad NMDA receptorių antagonistai blokuoja žievės jaudinimo slopinimą ( ŽJS) , kuris gali būti kliniškai svarbus, kadangi ŽJS galėtų būti migrenos mechanizmu. Tvirtinama, kad pakeistų 2- amino,- 4- fosfonometilalk- 3- eno karboksilinių rūgščių klasė ir esteriai, aprašyti EP Nr. A- 0420806, kurie yra pateikti kaip selektyvūs NMDA antagonistai, būtų potencialiai naudingi gydant tame tarpe ir migreną.

[0005] EP Nr. A- 0432994 tvirtinama, kad ekscitaciniai amino rūgščių receptorių antagonistai, įskaitant tame tarpe ir NMDA receptorių antagonistus, būtų naudingi slopinant vėmimą.

[0006] Nauji literatūros duomenys taip pat pateikia ryši, tarp tam tikrų virusų neurotoksiškumo bei šių virusų žalingo poveikio organizmui, sukelto potencijuoj ant neurotrans-misiją per ekscitacinius amino rūgščių receptorius. Tokiu būdu aprašomo išradimo junginiai, remiantis jų kaip NMDA receptorių antagonistų aktyvumo savybe, gali būti efektyvūs, kontroliuojant neurovirusinių ligų kaip tymai, pasiutligė, stabligė ( patvirtina Bagetta et al., Br. J . Pharmacol ., 1990, 101 776) ir AIDS požymius

[0007] (patvirtina Lipton et al., Society for Neuroscience Abstracts, 1990, 1_6, 128.11).

[0008] Be to, buvo parodyta, kad NMDA antagonistai turi poveikį i neuroendokrininę sistemą (žr. pavyzdžiui van den Pol et al., Science, 1990, 250, 1276; ir Urbanski, Endocrinology, 1990, 127, 2223), todėl šio išradimo junginiai tokiu būdu taip pat gali būti efektyvūs kontroliuojant sezonini, žinduolių auginimą.

[0009] Be to, tam tikri išradimo junginiai yra 2-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgšties (AMPR) receptorių, žinomų kaip kviskvalato (ąuisąualate) receptoriai, antagonistai. Gerai žinoma, kad egzistuoja ekscitacinė amino rūgščių projekcija iš prefrontalinės žievės i, nucleus accumbens (tam tikra sritis frontalinėje smegenų, dalyje, turinti dopaminui jautrių neuronų) (žr. pavyzdžiui .J. Neurochem., 1985, ^5, 477). Taip pat gerai žinoma, kad dopaminerginę transmisiją dryžuotajame kūne (striatum) moduliuoja glutamatas (žr. pavyzdžiui Neurochem. Int., 1983, 5, 479), taip pat žinoma, kad hiperaktyvumas yra susijęs su presinapsine dopamino sistemos stimuliacija AMPR pagalba nucleus accumbens srityje (patvirtina Life Sci., 1981, 28, 1597) . Junginiai, kurie yra AMPR receptorių antagonistai, taop pat vertingi kaip neuroleptinės medžiagos.

[0010] Klasė 4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono darinių, pakeistų 7-padėtyje nepakeista linijine ar šakota alkoksilo grupe, turinčia nuo 2 iki 10 anglies atomų, arba linijine ar šakota alkoksilo grupe, turinčia nuo 1 iki 6 anglies atomų, turinti mažiausiai vieną pakaitą, pasirinktą iš hidroksilo, karboksilo ir karbamoilo, yra aprašyta JP Nr.A-63-295561 . Teigiama, kad šie junginiai turi stiprų inhibuo j anti, poveiki, kaulų rezorbciją ir stimuliuojanti, poveiki, osifikaciją, tokiu būdu turėtų būti naudingi kaip gydomosios medžiagos osteoporozės profilaktikai bei gydymui.

[0011] Kaip tarpines medžiagas, paruošiant įvairius benzofuro [ 3,2-c] -chinolino darinius, EP Nr.A-0293146 ir JP Nr.A-1-242585 aprašo eilę 4-hodroksi-3-fenil-2(1H)-chino-lonų, kurie yra pakeisti įvairiose padėtyse hidroksilu arba žemesniais alkoksilo pakaitais. Tvirtinama, kad pastarieji junginiai būtų taip pat naudingos medžiagos osteoporozės profilaktikai ir gydymui.

[0012] Specifinis metoksilintas 4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono darinys, būtent 3-(2, 4-dimetoksifenil)-4-hidroksi-7-metoksi-2-(1H)-chinolonas, yra aprašytas J. Heterocycl. Chem., 1984, 2_1, 737.

[0013] Yakugaku Zasshi, 1970, ^0, 818 aprašo eilę 4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolonų, nebūtinai pakeistų 6-, 7-, ar 8- padėtyje eile įvairių funkcinių grupių. Kai kuriuose iš šių junginių 3-fenil pakaitas pats yra pakeistas orto arba para padėtyje metilo grupe.

[0014] Įvairūs 4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono dariniai, nebūtinai mono ar dipakeisti tetrahidrochinoiino žiedo sistemos benzo dalyje ir nebūtinai mono pakeisti 3-fenil pakaito orto arba para padėtyje įvairiomis grupėmis, yra aprašyti EP Nr. A-0093521; Monatsh. Chem., 1985, 116, 1005; Monatsh. Chem., 1969, 100, 951; Monatsh. Chem., 1967, ^8, 100; Bull. Chem. Soc. Jpn. , 1980, 53, 1057; J. Heterocycl. Chem., 1989, 2_6, 281; J. Heterocycl Chem., 1988, _25, 857; J. Heterocycl. Chem. 1975, L2, 351; Z. Naturfosch., 1982, 37b, 1196; ir Helv. Chim. Actą, 1951, 3_4, 1050 .

[0015] Išskyrus JP Nr.A-63-295561, kaip aukščiau paminėta, nė vienoje iš aukščiau paminėtų publikacijų nėra atskleistas čia minimų įvairių 4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono darinių terapinis panaudojimas. Juolab nei vienoje ankstesnėje specialistų publikacijoje nėra jokios užuominos, kad čia aprašyti junginiai būtų naudingi sprendžiant aprūpinimo problemą efektyviomis medžiagomis, reikalingomis gydyti ir/ar išvengti būsenoms, kada reikia vartoti NMDA ir/ar AMPR receptorių antagonistus.

[0016] Šis išradimas atitinkamai apima panaudojimą junginio, kurio formulė I, arba jo farmakologiškai priimtinos druskos ar jo pirminės vaisto formos:

[0017]

[0018] R 1 ir R 2 nepriklausomai reiškia radikalus: vandenili,, angliavandenili,, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -0Ra, -SR^a, -SORa, -S0₂R^a,

[0019] -S0₂NR^aR^b, -NR^aR^b_f -NR^aCOR^b -NR^aC0₂R^b, -COR^a, -C0₂R^a ar -CONR^aR^b; arba R¹ ir R² kartu reiškia karboksilinio ar heterociklinio žiedo liekaną; R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai reiškia radikalus: vandenili,, angliavandenili,, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, -0Ra, -SR% -SOR\ -S0₂R^a, -S0₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aC0₂R^b, - COR^a, -C0₂R^a ar -CONR^aR^b_;

[0020] ir Ra ir Rb nepriklausomai reiškia vandenili,, angliavendenili, ar heterociklinę grupę;

[0021] pagaminimui medikamento gydyti ir/arba išvengti būsenų, ypač neurodegeneracinių sutrikimų, kai reikalinga vartoti selektyvius nekonkurencinius NMDA receptorių antagonistus.

[0022] Šis išradimas, be to, apima panaudojimą junginio, kurio formulė I, kaip aprašyta aukščiau, arba farmakologiškai priimtinos jo druskos ar jo pirminės vaisto formos, pagaminimui medikamento, skirto gydyti ir/arba išvengti būsenų, tokių kaip schizofrenij a, kai reikia vartoti AMPR receptorių antagonistus.

[0023] Junginys, kurio formulė I, dažniausiai egzistuoja pusiausvyroje su kitomis savo tautomerinėmis formomis, apimant struktūras, kurių formulės nuo A iki D:

[0024] _R1 _R^Z

[0025] _R³ _{0 "}^* 0

[0026] R^* B '

[0027] R i o "5 0 H

[0028] kuriose R¹ - R⁶ yra tokios kaip aukščiau nurodytos formulei I. Iš tikrųjų, anksčiau cituotuose šaltiniuose aprašomi junginiai yra įvairiai priskiriami vienai ar kitai iš šių tautomerinių formų. Reikia suprasti, kad visas junginių, kurių formulė I, tautomerines formas, taip pat kaip ir visus galimus jų mišinius, aprėpia šis išradimas.

[0029] Terminas "angliavandenilis" čia apima linijinės grandinės šakotas ir ciklines grupes, turinčias iki 18 anglies atomų; tinkamesnės iki 15 anglies atomų ir dar labiau tinkamos iki 12 anglies atomų. Tinkamos angliavandenilio grupės apima C^g alkilą, C₂_₆ alkenilą, C₂-₆ alkinilą, C₃_₇ cikloalkilą, C₃_₇ cikloalkil (C^g) - alkilą, arilą, aril (C^g) alkilą, aril (C2_ J alkenilą ir aril (C2_6) alkinilą.

[0030] Išsireiškimas "heterociklinė grupė" čia apima ciklines grupes, turinčias iki 18 anglies atomų, ir geriau, kai nors vienas heteroatomas atrinktas iš deguonies, azoto ir sieros. Tinkamesnė grupė turi iki 15 anglies atomų ir dar labiau tinkama - iki 12 anglies atomų ir geriau surišta per anglies atomą. Tinkamesnių hetrociklinių grupių pavyzdžiai yra C₃.₇ heterocikloalkilo, C₃.₇ hete-rccikloalkil (_C^6)alkilo, heteroarilo ir heleioaril (C^g) alkilo grupės.

[0031] Tinkamos alkilo grupės apima linijines ar šakotas alkilo grupes, turinčias nuo 1 iki 6 anglies atomų. Tipiniai pavyzdžiai yra metilo ir etilo grupės bei linijinės grandinės ar šakotos propilo ir butilo grupės. Ypatingos alkilo grupės yra metilas, etilas ir t-butilas.

[0032] Tinkamos alkenilo grupės yra linijinės grandinės ir šakotos alkenilo grupės, turinčios nuo 2 iki 6 anglies atomų. Tipiniai pavyzdžiai yra vinilo ir alilo grupės. Tinkamos alkinilo grupės yra linijinės grandinės ir šakotos alkinilo grupės, turinčios nuo 2 iki 6 anglies atomų. Tipiniai pavyzdžiai yra etinilo ir propargilo grupės.

[0033] Tinkamos cikloalkilo grupės yra grupės, turinčios nuo 3 iki 7 anglies atomų. YpatingoS_" cikloalkilo grupės yra ciklopropilas ir cikloheksilas.

[0034] Tinkamos arilo grupės yra fenilo ir naftilo grupės.

[0035] Ypatinga arilo (C2-6) alkenilo grupė yra feniletenilas .

[0036] Ypatinga arilo (C2_6) alkinilo grupė yra feniletinilas .

[0037] Tinkamos heterocikloalkilo grupės yra piperidilo, piperazinilo ir morfolinilo grupės.

[0038] Ypatinga heterocikloalkil(C^g)alkilo grupė yra morfoliniletilas.

[0039] Tinkamos heteroarilo grupės yra piridilo, chinolilo, izochinolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirolilo, indolilo, piranilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benztienilo, imidazolilo, oksadiazolilo ir tiadiazolilo grupės. Ypatingos heteroarilo grupės yra piridilas, pirolilas, indolilas, furilas, benzofurilas, tienilas, benztienilas ir oksadiazolilas.

[0040] Ypatingos heteroarilo (C^g) alkilo grupės yra piridil-metilas, pirolilmetilas, indolilmetilas, furilmetilas ir tienilmetilas.

[0041] Kai R 1 ir R 2 kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną, žiedas gali būti sotus arba nesotus. Tinkamas gali būti 4-ių ar 9-ių narių žiedas, bet geriau 5-ių ar 6-ių narių žiedas. Kai R¹ ir R kartu reiškia heterociklinio žiedo liekaną, šis žiedas gali turėti iki keturių heteroatomų, atrinktų iš deguonies, azoto ir sieros. Tinkami karbocikliniai žiedai, kur R 1 ir R 2 kartu reiškia liekaną, yra cikloheksano, ciklohekseno, cikloheksadieno ir benzpi-reno žiedai. Tinkami heterocikliniai žiedai, kur R¹ ir R 2 kartu reiškia liekaną, yra dioksolano, dioksano, piridino, furano, tiofeno, pirolo, tiazolo ir tiadiazolo žiedai.

[0042] Angliavandenilinės ir heterociklinės grupės, kaip ir karbociklinis ar heterociklinis žiedas, turintis R¹ ir R 2, gali tikslingai nebūtinai būti pakeistos viena ar daugiau grupių, atrinktų iš C_^.g alkilo, adamantilo, fenilo, halogeno, C^g halogenalkilo, morfolinil (C^g) alkilo, trifluormetilo, hidroksilo, C_į._* alkoksilo, C_į.g alkoksi (Cx.6) -alkilo, C^.g alkoksi (C^) alkoksilo, ariloksilo, keto, C_:_₃ alkilendioksilo, nitro, ciano, karboksilo, C₂-₆ alkoksikarbonilo, C₂-₆ alkoksikarbonil (Ci-g) alkilo, C₂-₆ alkilkarboniloksilo, arilkarbonil-oksilc, C₂_₆ alkilkarbonilo, arilkarbonilo, C_x.₆ aikil-tio, C^g alkilsulfinilo, C_j.g alkilsulfonilo, amino, mono- ar di (C^.g) alkilamino, C₂_₆ alkilkarbonilamino ir alkoksikarbonilamino.

[0043] Terminas "halogenas" čia apima fluorą, chlorą, bromą ir jodą, ypač chlorą.

[0044] Tinkamos reikšmės pakaitams R 1 ir R 2 yra Ct-₆ alkilas, arilas, aril (Cx_6) alkilas, aril (C2_6) alkenilas, aril (C2_6) -alkinilas, hetaroaril (C^g) alkilas, C_^.g alkoksilas, C₂_₆ alkeniloksilas, ariloksilas, aril (Cj_g) alkoksilas, heteroariloksilas, ariltio, arilsulfonilas, arilamino, aril (Cx_6) alkilamino, di (Cj.g) alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonilas ar hetaroarilkarbonilas, bet kuri iš šių grupių gali būti pasirinktinai pakeista; taip pat vandenilis, halogenas, trifluormetilas ar nitr-. Pasirinktinų pakaitų pavyzdžiai R 1 ir/arba R 2 grupėse yra C^g alkilas, morfolinil -alkilas, hidroksila., C_x_₆ alkoksilas, C_^.g alkoksi (C1.6) alkilas, C_^.g alkoksi (C^.g) alkoksilas, C^g alkiltio ir di (C^g)-alkilamino.

[0045] Ypatingos reikšmės pakaitams R¹ ir R² yra radikalai vandenilis, metilas, fenilas, benzilas, metoksimetil-benzilas, morfoliniletil-benzilas, hidroksibenzilas, metoksibenzilas, metoksimetoksi-benzilas, metiltio-benzilas, feniletenilas, feniletinilas, tienilmetilas, pirolilmetilas, indolilmetilas, fluoras, chloras, bromas, jodas, trifluormetilas, nitro, metoksilas, etoksilas, aliloksilas, metil-aliloksilas, fenoksilas, metil-fenoksilas, metoksi-fenoksilas, dimetilamino-fenoksilas, benziloksilas, furiloksilas, tieniloksilas, piridiloksilas, feniltio, fenilsulfonilas, fenilamino, benzilamino, dimetilamino, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilas, furilkarbonilas ir tienilkarbonilas.

[0046] Gerai, kai kuris nors iš R¹ ir R² reiškia vandenili,. Geriau, kai nors vienas iš R 1 ir R 2 yra kas nors kitas, ne vandenilis.

[0047] Kai R 1 ir R 2 kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną, tai ypač gali būti dioksolanas ar pasirinktinai pakeistas benzolo žiedas.

[0048] Benzo dalelė 4-hidroksi-2(1H)-chinolono žiedo siste-moje, anksčiau parodyta 1-oje formulėje, gali būti pakeista ar nepakeista. Ypatingi pakaitai yra halogenas, cianas, trifluormetilas, nitro, hidroksilas, amino, karboksilas, C_:_₆ alkilas, C_2.6 alkenilas, C_x_₆ alkoksilas, C_^.g alkiltio ir C₂.₇ alkoksikarbonilas. Tinkamas R⁶ yra vandenilis ir R³, R⁴ ir R⁵ nepriklausomai reiškia vandenili, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, C^. g alkilą ar C2_ 6 alkenilą, pageidaujant, kad nors vienas iš R³, R⁴ ir R⁵ būtų kas nors kitas, ne vandenilis. Geriau, kai iš R⁴ ir R⁶ kiekvienas reiškia vandenilį, o R³ ir R⁵ nepriklausomai reiškia vandenilį, cianą, trifluormetilą, nitro, metilą, etilą, vinilą ar halogeną, ypač chlorą ar jodą. Ypatingu atveju R⁵ reiškia cianą, trifluormetilą, nitro ar halogeną, ypač chlorą; ir R yra vandenilis ar etilas.

[0049] Ateities požiūriu, išradimas pateikia farmacinę kompoziciją, apimančią junginį, kurio formulė IA ar farmakologiniu požiūriu priimtiną jo druską ar jo pirminę vaisto formą:

[0050] R 11 ir R 12 nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, - 0Ra, - SRa, - SORa, - S02Ra, - S02NRaRb, - NRaRb, - NRaCORb, - NRaC02Rb, - CORa, - C02Ra ar - CONRaRb; arba R¹¹ ir R¹² kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną;

[0051] _R13, _R14, R15 ir R¹⁶ nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, - 0Ra, SR^a, -SORa, -S0₂R^a, -S0₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aC0₂R^b,

[0052] Ra ir Rb nepriklausomai reiškia vandenili,, angliavandenili, ar heterociklinę grupę;

[0053] su sąlyga, kai R¹¹, _R12, _R13, _R14, ir R¹⁶ kiekvienas reiškia vandenili,, tada R¹⁵ nereiškia nepakeistos linijinės ar šakotos alkoksilo grupės, turinčios nuo 2 iki 10 anglies atomų ar linijinės ar šakotos alkoksilo grupės, turinčios nuo 1 iki 6 anglies atomų ir turinčios nors vieną pakaitą, atrinktą iš hidroksilo, karboksilo ir karbamoilo; kartu su vienu ar daugiau farmakologiškai priimtinų nešėjų ir/ar inertinių užpildų.

[0054] Išradime taip pat pateiktas junginys, kurio formulė IA, kaip minėta anksčiau, arba farmakologiškai priimtina jo druska ar pirminė vaisto forma, skirta terapiniam vartoj imui.

[0055] Ankstesnėje išlygoje junginių, kurių formulė IA, pakaitai nuo R¹¹ iki R¹⁶ atitinka aprašytų junginių, kurių formulė I, pakaitus nuo R¹ iki R⁶.

[0056] Atskirose farmakologinėse kompozicijose, sutinkamai su išradimu, aktyvus ingredientas yra nors vienas iš sekančių junginių: 4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolonas; 7-chloro-4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolonas; 7-chloro-4-hidroksi-3-(2-metilfenil)-2(1H)-chinolonas: 7-chloro-4-hidroksi-3-(4-metilfenil)-2(1H)-chinolonas;

[0057] 4-hidroksi-3-fenil-7-trifluormetil-2(1H)-chinolonas;

[0058] 6,7-dichloro-4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolonas;

[0059] ir farmakologiškai priimtinos jų druskos bei jų pirminės vaistų formos.

[0060] Kai kurie junginiai, kuriuos aprašo minėta formulė I, yra nauji. Sutinkamai su dar kitu aspektu, aprašomas išradimas apima IB formulės jungini, ar jo druską arba jo pirminę vaisto formą:

[0061] R²¹ ir R²² nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -0Ra, -SR", -SOR", -S0₂R",

[0062] -S0₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aC0₂R^b, -COR^a, -C0₂R^a arba -CONR^aR^b; arba R²¹ bei R²² kartu reiškia karbociklinio arba heterociklinio žiedo liekaną; _R23, R^24, R25 ir R²⁶ nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, angliavandenilį, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, -0Ra, -SR^a, -SORa, -SO_zR^a, -S0₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, NR^aC0₂R^b, -COR^a,

[0063] Ra ir Rb nepriklausomai reiškia vandenilį, angliavande-nilį arba heterociklinę grupę;

[0064] su sąlyga, kai R 21 ir R 2 2 kiekvienas reiškia vandenili,, tada:

[0065] (i) R²⁴ nėra vandenilis, metilas, chloras, hidroksilas, metoksilas ar acetoksilas, kai R 23 , R 2 5 ir R 2 6 kiekvienas reiškia vandenilį; ir (ii) R²⁵ nėra metilas, chloras, trifluormetilas, hidroksilas, benzoiloksilas ar nepakeista linijinė ar šakota alkoksilo grupė, turinti nuo 1 iki 10 anglies atomų arba linijinė ar šakota alkoksilo grupė, turinti nuo 1 iki 6 anglies atomų bei turinti bent vieną pakaitą, pasirinktą iš hidroksilo, karboksilo ir karbamoilo, kai R²³, R24 ir R²⁶ kiekvienas reiškia vandenilį; ir (iii) R 2 6 nėra metilas, fenilas, chloras arba metoksilas, kai _R23, _R24, _R25 kiekvienas reiškia vandenili,; ir (iv) R25 nėra chloras, kai R23 ir R²⁴ kiekvienas reiškia vandenilį ir R 2 6 yra metoksilas arba kai R 23ir R²⁶ kiekvienas reiškia vandenilį ir R²⁴ yra chloras; ir (v) R 26 nėra chloras, kai R 23 ir R 25 kiekvienas reiškia vandenilį ir _R²⁴ yra chloras arba kai R24 ir R²⁵ kiekvienas reiškia vandenilį ir R²³ yra chloras;su sąlyga, kai vienas iš R²¹ ir R²² reiškia hidroksilą arba žemesnįjį alkoksilą ir kitas reiškia vandenilį, hidroksilą ar žemesnįjį alkoksilą, ir R²³, _R24 ir R²⁶ kiekvienas reiškia vandenilį, tada R²⁵ nereiškia hidroksilo ar žemesniojo alkoksilo;taip pat su sąlyga, kai R²¹ yra 2'-metilas ir R²² yra vandenilis, tada: (i) R²⁴ nereiškia vandenilio, chloro ar metoksilo, kai R²³, R25 ir R²⁶ kiekvienas reiškia vandenilį; ir (ii) R²⁵ nereiškia chloro ar metoksilo, kai R²³, R24 ir R 2 6 kiekvienas reiškia vandenili,; ir (iii) R 2 6 nereiškia chloro, kai R 23 , R 24 ir R 25 kiekvienas reiškia vandenili,;

[0066] taip pat su sąlyga, kai R²¹ ir R²³ kiekvienas reiškia vandenili,, vienas iš pakaitų R²⁴, R25 ir R²⁶ yra chloras ir likęs reiškia vandenili,, tada R²² nėra 4'-metilas;

[0067] taip pat su sąlyga, kai R²¹ yra 2'-metoksilas ir R²², R²³, R25 ir R²⁶ kiekvienas reiškia vandenili,, tada R²⁴ nėra vandenilis, fluoras, chloras ar bromas;

[0068] toliau su sąlyga, kai R²¹, R²³, R²⁴, R25 ir R²⁶ kiekvienas reiškia vandenili,, tada R 2 2 nereiškia 2'-fluoro, 2'-nitro, 2'-amino, 4'-chloro, 4'-hidroksilo ar 4'-metoksilo radikalų.

[0069] Ankstesnėje išlygoje junginių, kurių formulė IB, pakaitai nuo R²¹ iki R²⁶ atitinka aprašytų junginių, kurių formulė I, pakaitus nuo R¹ iki R^6.

[0070] Vartojant medicinoje, IB formulės junginių druskos būtų netoksiškos farmakologiškai priimtinos druskos. Tačiau kitos druskos gali būti naudingos, gaminant šiame išradime aprašytus junginius arba jų netoksiškas farmakologiškai priimtinas druskas.

[0071] Minėtų junginių, kurių formulės I, IA, ir IB, tinkamos farmakologiškai priimtinos druskos yra šarminių metalų druskos, pvz., ličio, natrio ar kalio druskos; žemės šarminių metalų druskos, pvz., kalcio ar magnio druskos; ir druskos, susidariusios su tinkamais organiniais ligandais, pvz., ketvirtinės amonio druskos. Kur tinka, druskos, susidarančios pridedant rūgšties, gali būti, pavyzdžiui, pagamintos sumaišant šiame išradime aprašyto junginio tirpalą su tirpalu farmakologiškai priimtinos netoksiškos rūgšties, kaip antai druskos rūgšties, fumaro rūgšties, maleino rūgšties, gintaro rūgšties, acto rūgšties, citrinų rūgšties, vyno rūgšties, anglies rūgšties ar fosforo rūgšties.

[0072] Aprašomas išradimas aprėpia minėtų I, IA ir IB formulių junginių pirmines vaistų formas. Apskritai tokios pirminės vaistų formos būtų I, IA ir IB formulių junginių funkciniai dariniai, kurie greitai pervedami in vivo i, reikiamą jungini,. Įprastiniai tinkamų pirminių vaistų formų darinių atrinkimo ir pagaminimo būdai yra aprašyti, pavyzdžiui, "Design of Prodrugs" , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0073] Kai šio išradimo junginiai turi bent vieną asimetrini, centrą, jie gali atitinkamai egzistuoti kaip enantiomerai. Kai šio išradimo junginiai turi du ar daugiau asimetrinių centrų, jie gali dar egzistuoti kaip diastereoizomerai. Turėtų būti suprantama, kad aprašomas išradimas apima visus tokius izomerus ir jų mišinius.

[0074] Vienas šio išradimo junginių poklasis yra pateikiamas kaip IIA formulės junginiai ir jų druskos bei jų pirminės vaistų formos:

[0075] R 31 ir R 32nepriklausomai reiškia radikalus: C_^.g alkilą, C₂-₆ alkenilą, C₂_₆ alkinilą, arilą, aril (Cį.g) alkilą, aril (C2-6) alkenilą, (aril (c2_6) alkinilą, heteroaril { C1 . 6 ) alkilą, alkoksilą, C_2-6 alkeniloksilą, ariloksilą, aril (C:_6) alkoksilą, heteroariloksilą, C^g alkiltio, ariltio, arilsulfonilą, arilaminą, aril(C_^g)alkilamino, di (CL_6) alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonilą, heteroarilkarbonilą arba C_2-i alkoksikarbonilą, bet kuri iš šių grupių gali būti nebūtinai pakeista; arba vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino arba karboksilą; arba

[0076] R 31 ir R 32 kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną;

[0077] R33 ir R³⁵ nepriklausomai reiškia radikalus: halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino, karboksilą, Cy.g alkilą, C₂_₆ alkenilą, C^g alkoksilą, C^.g alkiltio arba C₂_₇ alkoksikarbonilą; ir

[0078] Grupių R 31 ir/arba R 32nebūtinų pakaitų pavyzdziai yra C^g alkilas, morfolinil (C^g) alkilas, hidroksilas, C_į._į alkoksilas, C_x_₆ alkoksi (C^g) alkilas, C^.galkoksi (C_^g)-alkoksilas, C^g alkiltio ir di (C1_6) alkilamino . Ypatingos R 31 ir/arba R 32reikšmės, sutinkamai su formule IIA, yra vandenilis, metilas, fenilas, benzilas, metoksimetil-benzilas, morfoliniletil-benzilas, hidroksibenzilas, metoksibenzilas, metoksimetoksi-benzilas, metiltio-benzilas, feniletenilas, feniletinilas, tienilmetilas, pirolilmetilas, indolilmetilas, fluoras, chloras, bromas, jodas, trifluormetilas, nitro, metoksilas, etoksilas, aliloksilas, metil-aliloksilas, fenoksilas, metil-fenoksilas, metoksi-fenoksilas, dimetilamino-fenoksilas, benziloksilas, furiloksilas, tieniloksilas, piridiloksilas, feniltio, fenilsulfonilas, fenilamino, benzilamino, dimetilamino, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilas, furilkarbonilas ir tienilkarbonilas.

[0079] Tinka, kai vienas iš R 31 ir R 32reiškia vandenilį. Teikiama pirmenybė, kai bent vienas iš R³¹ ir _R³² yra kitas, ne vandenilis. Ypatingu atveju vienas iš R³¹ ir R³² yra vandenilis, o kitas yra vandenilis ar fenoksilas.

[0080] Tinka, kai R³³ reiškia nitro, metilą, etilą, vinilą ar halogeną, ypač chlorą ar jodą. Pirmenybė teikiama, kai R³³ yra etilas ar jodas.

[0081] Tinka, kai R³⁴ reiškia vandenili, ar chlorą, geriau vandenili,.

[0082] Tinka, kai R³⁵ reiškia cianą, trifluormetilą, nitro, metilą ar halogeną, geriau chlorą.

[0083] Kitas šio išradimo junginių poklasis yra pateikiamas kaip IIB formulės junginiai ir jų druskos bei jų pirminės vaistų formos:

[0084] R⁴¹ reiškia radikalus: C^g alkilą, C₂_₆ alkenilą, C₂_₆ alkinilą, arilą, aril (C^.g) alkilą, aril (C2-6) alkenilą, aril (C2_6) alkinilą, heteroaril (C^g) alkilą, C_x_₆ alkoksilą, C₂-₆ alkeniloksilą, ariloksilą, aril (C^e) alkoksilą, heteroariloksilą, C₁.₆ alkiltio, ariltio, arilsulfonilą, arilamino, aril (C^.g) alkilamino, di (C^.g) alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonilą, heteroarilkarbonilą arba C₂_₇ alkoksikarbonilą, bet kuri iš šių grupių gali būti pasirinktinai pakeista; arba, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino ar karboksilą; ir

[0085] R⁴² reiškia radikalus: C_x_₆ alkilą, C₂.₆ alkenilą, C₂-₆ alkinilą, arilą, aril (C^) alkilą, aril (C2.6) alkenilą, aril (C2_6) alkinilą, heteroaril (Cj.g) alkilą, C^g alkoksilą, C₂.₆ alkeniloksilą, ariloksilą, aril (C^.6) alkoksilą, heteroariloksilą, C^g alkiltio, ariltio, arilsulfonilą, arilamino, aril (C^.g) alkilamino, di (Cį.6) alkilamino, arilkarbonilamino, arilkarbonilą, heteroarilkarbonilą arba C₂_₇ alkoksikarbonilą, bet kuri ši grupė gali būti pasirinktinai pakeista; arba vandenili,, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, hidroksilą, amino arba karboksilą; arba

[0086] R⁴¹ ir R⁴² kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną;

[0087] R⁴³ ir R⁴⁴ nepriklausomai reiškia radikalus: vandenilį, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, hidroksilą, amino, karboksilą, C^g alkilą, C₂_₆ alkenilą, C_į.g alkoksilą, C^.g alkiltio ar C_2-7 alkoksikarbonilą; ir

[0088] R⁴⁵ reiškia vandenili,, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, hidroksilą, amino, karboksilą, C^.g alkilą, C₂-₆ alkenilą, C_^.g alkiltio ar C_2-7 alkoksikarbonilą.

[0089] Pasirinktinų pakaitų pavyzdžiai grupėse R⁴¹ ir/arba R⁴² yra C_^.g alkilas, morfolinil (C^g) alkilas, hidroksilas, C_^.g alkoksilas, C_^6 alkoksi (C^g) alkilas, C_^.g alkoksi (Cj^.g) alkoksilas, C_^6 alkiltio ir di(C₁.₆) alkilamino.

[0090] R⁴¹ ir/arba R⁴² ypatingos reikšmės sutinkamai su IIA formule yra metilas, fenilas, benzilas, metoksimetil-benzilas, morfoliniletil-benzilas, hidroksibenzilas, metoksibenzilas, metoksimetoksi-benzilas, metiltio-benzilas, feniletenilas, feniletinilas, tienilmetilas, pirolilmetilas, indolilmetilas, fluoras, chloras, bromas, jodas, trifluormetilas, nitro, metoksilas, etoksilas, aliloksilas, metil-aliloksilas, fenoksilas, metilfenoksilas, metoksi-fenoksilas, dimetilamino-fenoksilas, benziloksilas, furiloksilas, tieniloksilas, piridiloksilas, feniltio, fenilsulfonilas, fenilamino, benzilamino, dimetilamino, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilas, furilkarbonilas ir tienilkarbonilas. R⁴² dar reiškia vandenili,. Be to, R41 ir R⁴² gali atitinkamai kartu reikšti dioksalano ar nebūtinai pakeisto benzolo žiedo liekaną.

[0091] Tinka, kai R⁴² reiškia vandenilį ar metoksilą, geriau vandenili,.

[0092] Tinka, kai R⁴³ ir R⁴⁴ nepriklausomai reiškia vandenili,, nitro, metilą, etilą, vinilą ar halogeną, ypač chlorą ar jodą. Geriau, kai R⁴³ yra vandenilis, etilas ar jodas. Geriau, kai R⁴⁴ yra vandenilis.

[0093] Tinka, kai R⁴⁵ reiškia vandenilį, cianą, trifluormetilą, nitro ar halogeną, geriau chlorą.

[0094] Ypatingas IIB formulės, minėtos anksčiau, junginių poklasis yra aprašomas IIC formulės junginiais ir jų druskomis bei pirminėmis vaistų formomis;

[0095]

[0096] R⁴³, R44 ir R⁴⁵ yra apibrėžti anksčiau, aprašant formulę

[0097] IIB;

[0098] X reiškia formulės dalelę -CH 2~, -CH=CH-, -C=C-, -0-,

[0099] Y reiškia grupę, kurios formulė (i), (ii), (iii) ar (iv)) :

[0100] R⁴⁷ ir R⁴⁸ nepriklausomai reiškia radikalus: vandenili,, C_L_₆ alkilą, morfolinil (C, „t) alkilą, hidroksilą, Cx_6 alkoksilą, C₁₆ alkoksi(C5^)alkilą, alkoksi-(C1_6) alkoksilą, alkiltio ar di (C1.6) alkilamino; ar R⁴⁷ ir R⁴⁸ kartu reiškia benzolo žiedo liekaną.

[0101] Ypatingos R⁴⁷ ir/ar R⁴⁸ reikšmės yra vandenilis, metilas, morfoliniletilas, hidroksilas, metoksilas, metoksimetilas, metoksimetoksilas, metiltio ir dimetilamino. Tinka, kai nors vienas iš R⁴⁷ ir R⁴⁸ yra vandenilis.

[0102] Specifiniai junginiai, kuriuos aprašo šis išradimas, yra: 7-chloro-4-hidroksi-3-(4-nitrofenil)-2(1H)-chinolonas;

[0103] 7-chloro-4-hidroksi-3-(4-metoksifenil)-2 (1H)-chinolonas;

[0104] 7-chloro-4-hidroksi-3-(2-nitrofenil)-2(1H)-chinolonas;

[0105] 7-chloro-4-hidroksi-3-(4-trifluormetilfenil)-2 (1H)-chinolonas;

[0106] 7-chloro-4-hidroksi-3-(3-metilfenil)-2(1H)-chinolonas;

[0107] 3- ( 4- benziloksifenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)-chinolonas;

[0108] 7- chloro- 3-( 4- chlorfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas;

[0109] 7- chloro- 3-( 4- fluorfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas;

[0110] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- metoksifenil)- 2( 1H)-chinolonas;

[0111] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- jodofenil)- 2( 1H)- chinolonas;

[0112] 3-( 4- bromfenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas;

[0113] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- nitrofenil)- 2( 1H)- chinolonas;

[0114] 4- hidroksi- 7- nitro- 3- fenil- 2( 1H)- chinolonas;

[0115] 7- chloro- 3- ( 2, 5- dimetoksifenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)-chinolonas;

[0116] 3-( 2- bromfenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas;

[0117] 3- ( 3- bromfenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas;

[0118] 7- chloro- 3-( 2 — fluorfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas;

[0119] 7- chloro- 3-( 3- fluorfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas;

[0120] 3- ( 4'- bifenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas;

[0121] 7- chloro- 3-( 4- dimetilaminofenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)-chinolonas;

[0122] 7- chloro- 3-( 2- chlorfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas;

[0123] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 2- metoksifenil)- 2( 1H)-chinolonas;

[0124] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 2- fenoksifenil)- 2( 1H)-chinolonas;

[0125] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 2- naftil)- 2( 1H)- chinolonas;

[0126] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 1- naftil)- 2( 1H)- chinolonas;

[0127] 3- ( 3- benziloksifenil)- 7chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)-chinolonas;

[0128] 7- chloro- 3-( 3- chlorfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas;

[0129] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- fenoksifenil)- 2( 1H)-chinolonas;

[0130] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 4- fenoksifenil)- 2( 1H)-chinolonas;

[0131] 7- chloro- 5- etil- 4- hidroksi- 3- fenil- 2( 1H)- chinolonas;

[0132] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 2- feniletinil) fenil] - 2( 1H)-chinolonas;

[0133] 7- chloro- 4- hidroksi- 5- jodo- 3- fenil- 2( 1H)- chinolonas;

[0134] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3, 4- metilendioksifenil)- 2( 1H)-chinolonas;

[0135] 7- chloro- 4- hidroksi- 3- fenil- 5- vinil- 2( 1H)- chinolonas;

[0136] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 4- jodofenil)- 2( 1H)- chinolonas; )

[0137] 7- chloro- 3-( 3, 5- dimetilfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)-chinolonas;

[0138] 7-chloro-5-etil-4-hidroksi-3-(3-fenoksifenil)-2(1H)-chinolonas;

[0139] 4-hidroksi-7-metil-3-(3-fenoksifenil)-2(1H)-chinolonas;

[0140] 7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilkarbonilfenil)-2(1H)-chinolonas;

[0141] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-tienilkarbonil) fenil] -2(1H)~ chinolonas;

[0142] 7-chloro-3-[ 3-(3-f urilkarbonil) f enil] -4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;

[0143] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(1-pirolilmetil) fenil] -2(1H)-chinolonas;

[0144] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(1-indolilmetil) fenil] -2(1H)-chinolonas;

[0145] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tienilmetil) fenil] -2(1H)-chinolonas;

[0146] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetilbenzil)fenil] - 2(1H)-chinolonas;

[0147] 3-(3-benzilfenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;

[0148] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metiltiobenzil)fenil] - 2-(1H)-chinolonas;

[0149] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetoksibenzil) fenil] -2-(1H)-chinolonas;

[0150] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-hidroksibenzil) fenil] - 2-(1H)-chinolonas;

[0151] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-[ 4-(2-morfolin-l-iletil)-benzil] fenil] -2(1H)-chinolonas;

[0152] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 4- (2-fenil- cis-etenil) fenil] - 2(1H)-chinolonas;

[0153] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-fenil- trans-etenil)fenil] - 2(1H)-chinolonas;

[0154] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-fenil- cis-etenil) fenil] - 2(1H)-chinolonas;

[0155] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-indolilmetil) fenil] -2(1H)-chinolonas ;

[0156] 7-bromo-4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolonas;

[0157] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-piridiloksi) fenil] -2(1H)-chinolonas;

[0158] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tieniloksi) fenil] -2(1H)-chinolonas ;

[0159] 7-chloro-3-[ 3- (3-furiloksi) fenil] -4-hiaroksi-2 (1H) - chinolonas ;

[0160] 7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilaminofenil)-2(1H)-chinolonas;

[0161] 7-chloro-3-[ 3-(2-dimetilaminofenoksi)fenil] -4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;

[0162] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (4-metoksibenzil) fenil] -2 (1H) - chinolonas;

[0163] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (3-metoksifenoksi) fenil] - 2(1H)-chinolonas;

[0164] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metoksifenoksi) fenil] - 2(1H)-chinolonas;

[0165] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metilfenoksi) fenil] -2(1H)-chinolonas;

[0166] 3-(3'-bifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;

[0167] 7-chloro-4-hidroksi-3-(3-feniltiofenil)-2(1H)-chinolonas;

[0168] 7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilsulfonilfenil)-2(1H)-chinolonas;

[0169] 7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilkarbonilaminofenil)-2(1H)-chinolonas;

[0170] 3-(3-benzilaminofenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;

[0171] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-propeniloksi) fenil] -2(1H)-chinolonas;

[0172] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metil-2-propeniloksi) fenil] -2 (1H) -chinolonas;

[0173] 7-chloro-3-(2,5-dimetoksifenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;

[0174] 7-chloro-3-(4-etoksifenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas;

[0175] 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksifenoksi) fenil] - 2(1H)-chinolonas;

[0176] 7- chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 4- metilfenoksi) fenil] - 2( 1H)-chinolonas;

[0177] Labiau pageidaujamos šio išradimo farmacinės kompozicijos yra vienetinių dozių formos, būtent tabletės, piliulės, kapsulės, milteliai, granulės, sterilūs tirpalai ar suspensijos bei supositorijos oraliniam, intraveniniam, parenteraliniam ar rektaliniam vartojimui. Ruošiant kietas kompozicijas, būtent tabletes, pagrindinis aktyvus ingredientas yra sumaišomas su farmaciniu nešikliu, pvz. įprastiniais tabletavimo ingredientais, būtent kukurūzų krakmolu, laktoze, sacharoze, sorbitoliu, talku, stearinine rūgštimi, magnio stearatu, dikalcio fosfatu ar dervomis ir kitais farmaciniais skiedikliais, pvz. vandeniu, kad būtų suformuota kieto ruošinio kompozicija, turinti homogenini, aprašomo išradimo junginio mišini, arba netoksišką farmakologiškai priimtiną jo druską. Kada minimos šios ruošinio kompozicijos kaip homogeninės, turima omenyje, kad aktyvus ingredientas yra pasiskirstęs kompozicijoje vienodai taip, kad kompozicija gali būti iš karto padalinta d, lygias veiklias vienetines dozių formas, būtent tabletes, piliules ir kapsules. Ši kieta ruošinio kompozicija yra padalinama i, vienetinių dozių formas, kurių tipai aprašyti anksčiau, turinčias nuo 0, 1 iki maždaug 500 mg aprašomo išradimo aktyvaus ingrediento. Naujos kompozicijos tabletės ar piliulės gali būti padengiamos ar kitaip apjungiamos, kad užtikrintų dozavimo formą, suteikiančią prolonguoto veikimo privalumą. Pavyzdžiui, tabletė ar piliulė gali turėti vidinės dozės bei išorinės dozės komponentą, pastarajam esant apvalkalu ant pirmesniojo. Du komponentai gali būti atskirti enteriniu sluoksniu, kuris leidžia pasipriešinti dezintegracijai skrandyje ir leidžia vidiniam komponentui nepaliestam pereiti i, dvylikapirštę žarną arba būti vėliau išlaisvintam. Eilė medžiagų gali būti vartojama tokiems enteriniams sluoksniams ar apvalkalams, tokios medžiagos aprėpia eilę polimerinių rūgščių ir polimerinių rūgščių mišinių su tokiomis medžiagomis kaip šelakas, cetilo alkoholis ir celiuliozės acetatas.

[0178] Skystos formos, i, kurias gali būti įtrauktos aprašomo išradimo naujos kompozicijos oraliniam vartojimui ar injekcijoms, apima vandeninius tirpalus, tinkamus aromatinius sirupus, vandenines ar aliejines suspensijas bei aromatines emulsijas su valgomais aliejais, tokiais kaip medvilnės aliejus, sezamo aliejus, kokoso aliejus ar žemės riešutų aliejus, taip pat eliksyrus ir panašias farmacines priemones. Tinkamai disperguoj antys ar suspenduojantys agentai vandeninėms suspensijoms aprėpia sintetines ar natūralias dervas, būtent tragakanto, akacijos, alginato, dekstrano, natrio karboksimetilceliuliozę, metilceliuliozę, polivinilpirolidoną ar želatiną.

[0179] Gydant neurodegeneraciją, tinkamas dozavimo lygis yra apie 0, 01 iki 250 mg/ kg per parą, geriau apie 0, 05 iki 100 mg/ kg ir ypač apie 0, 05 iki 5 mg/ kg per parą. Junginiai gali būti vartojami nuo 1 iki 4 kartų per dieną. Tam tikrais atvejais junginiai gali būti patogiai vartojami intraveninėms infuzijoms.

[0180] Minėtos I formulės junginiai, apimant naujus šiame išradime aprašomus junginius, gali būti paruošti ciklizuojant III formulės junginį:

[0181] kur R¹, R², R³, R⁴, R5 ir R⁶ apibrėžti anksčiau; ir Q^X reiškia aktyvią karboksilato dalelę. Reakcija gerai vyksta, esant bazei, toliau seka švelnus apdorojimas rūgštimi, kaip aprašyta, pavyzdžiui, J. Heterocycl. Chem., 1975, L2, 351. Tinkamos bazės reakcijai yra natrio hidridas ir kalio heksametildisilazidas.

[0182] Tinkamos aktyvios karboksilato dalelės Q^* reikšmės yra esteriai, pavyzdžiui C_x.₄ alkilo esteriai; rūgščių anhidridai, pavyzdžiui mišrūs anhidridai su C₁_₄ alkanoinėmis rūgštimis; rūgščių halogenanhidridai, pavyzdžiui, rūgščių chloranhidridai; ortoesteriai; ir pirminiai, antriniai bei tretiniai amidai.

[0183] Pirmenybė teikiama, kai grupė QA yra metoksikarbonilas ar etoksikarbonilas.

[0184] Minėtos III formulės tarpinius junginius gali būti patogu paruošti, reaguojant IV formulės junginiui su V formulės junginiu:

[0185] kur R, R, R, R, R, R ir Q yra apibrėžti anksčiau; o Q 2 rei. š v ki.a aktyvią karboksilato dalelę.

[0186] Reakcija gerai vyksta, maišant reagentus inertiniame tirpiklyje, būtent dichlormetane ar 1,2-dichloretane, ir kaitinant reakcijos mišinį aukštesnėje tempera-tūroje, pavyzdžiui vartojamo tirpiklio virimo temperatūroj e.

[0187] Tinkamos reikšmės aktyviai karboksilato dalelei Q 2 ati « ti. nka tas, kurios anksčiau apibrėžtos Q 1. Teikiama pirmenybė, kai grupė Q yra rūgšties halogenanhidrido grupė, ypač rūgšties chloranhidrido grupė. V formulės junginys, kur Q² yra rūgšties chloranhidrido grupė, gali lengvai būti pagamintas iš atitinkamo V formulės junginio, kur Q² yra karboksilo grupė -C0₂H, reaguojant su aksalilchloridu ar tionilo chloridu įprastinėmis žinomomis sąlygomis.

[0188] Alternatyviniame procese I formulės minėti junginiai, įskaitant naujus šiame išradime aprašomus junginius, gali būti gaunami, ciklizuojant VI formulės junginį:

[0189] Reakcija gerai vyksta, esant bazei, būtent kalio heksametildisilazidui.

[0190] Tinkamos reikšmės aktyviai karboksilato dalelei Q³ atitinka apibrėžtas anksčiau Q^x. Geriau, kai grupė Q³ yra alkil esterio grupė, būtent metoksikarbonilas ar etoksikarbonilas.

[0191] Kai Q³ reiškia C₁.₄ alkilo esterio grupę, tarpiniai junginiai, kurių formulė VI, gali būti lengvai gauti Klaiseno esterio kondensacijos būdu reaguojant IV formulės junginiui su V formulės junginiu, kai ir Q 2 abu yra alkilo esterio grupės. Tai vyksta, kaitinant reagentus kartu, esant stipriai bazei, būtent kalio heksametildisilazidui. Atitinkamomis sąlygomis reagentai gali būti paverčiami in situ tiesiog i, pageidaujamą ciklizuotą I formulės produktą be būtinybės išskirti VI formulės tarpini, produktą.

[0192] Tolimesniame procese minėtos I formulės junginiai, įskaitant naujus šiame išradime aprašytus junginius, gali būti gauti, ciklizuojant VII formulės jungini,:

[0193] Ciklizaciją efektyviai veikia kaitinimas arba poveikis i, VII formulės junginį fosforo pentoksidu metanosulfoninėj e rūgštyje kaip aprašyta, pavyzdžiui, J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 857.

[0194] Minėti tarpiniai junginiai, kurių formulė VIII, gali būti atitinkamai gauti, reaguojant VIII formulės junginiui su junginio, kurio formulė IX, malonato dariniu:

[0195] kurioje R¹, R², R³, R⁴, R5 ir R⁶ yra apibrėžti anksčiau; ir R reiškia C_:.₄ alkilą.

[0196] Reakcija gerai vyksta, kaitinant reagentų mišinį kartu nuo 15 iki 20 valandų, kaip aprašyta, pavyzdžiui, J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 857.

[0197] Minėti aromatiniai tarpiniai junginiai, kurių formulės IV, V, VIII ir IX, įskaitant V formulės pirmtakus, kur Q yra -C0₂H, kada jie nėra komerciškai gaunami, gali būti gaunami būdais, aprašytais pateikiamuose pavyzdžiuose arba jiems analogiškais žinomais būdais.

[0198] Būtų gerai, kad bet kuris I, IA ar IB formulės junginys, pradžioje gaunamas pagal bet kuri, anksčiau minėtą būdą, būtų, kur galima, vėliau perdirbamas į tolesni, reikiamą I, IA ar IB formulės jungini,, atitinkamai vartojant žinomus būdus.

[0199] Kai anksčiau minėti būdai gauti junginiams, aprašytiems šiame išradime, sąlygoja stereoizomerų mišinių susidarymą, tie izomerai gali būti atskirti įprasti-niais būdais, tokiais kaip preparatyvinė chromatografija. Junginiai gali būti gauti raceminėje formoje arba atskiri enantiomerai gali būti gauti enantiospecifinės sintezės būdu arba atskirti. Pavyzdžiui, junginiai gali būti atskirti i, jų komponentų enantiomerus standartiniais būdais, tokiais kaip diastereomerinių porų sudarymas, susidarant druskoms su optiškai aktyviomis rūgštimis, tokiomis kaip (-)-di-p-tolil-d-vyno rūgštis ir/arba (+)-di-p-tolil-l-vyno rūgštis, toliau seka frakcinė kristalizacija ir laisvos bazės regeneracija. Junginiai taip pat gali būti atskirti, sudarant diastereomerinius esterius ar amidus, toliau seka chromatografinis atskyrimas ir chiralinės pagalbinės dalies pašalinimas.

[0200] Bet kuriose aukščiau minėtose sintezių sekose gali būti būtina ir/ar norima apsaugoti jautrias ar reaktyvias grupes bet kuriose dominančiose molekulėse. Tai gali būti pasiekta, naudojant įprastines apsaugines grupes, tokias kaip aprašytos Protective Groups in Organic Chemistry, leid. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; ir T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey _& Sons, 1984. Apsauginės grupės gali būti pašalintos patogioje vėlesnėje stadijoje, naudojant žinomus metodus.

[0201] Toliau sekantys pavyzdžiai iliustruoja junginių, aprašytų šiame išradime, pagaminimą.

[0202] Šio išradimo junginiai naudingi tuo, kad gali ir selektyviai blokuoja atsakus i, NMDA ir/ar AMPR žiurkės galvos smegenų pjūvyje ir inhibuoja agonistų ir antagonistų prijungimą prie strichninui nejautrių sričių, esančių ant NMDA receptoriaus, ir/ar AMPR prijungimą prie žiurkės priekinių smegenų membranų.

[0203] Junginių, aprašytų šiame išradime, poveikis i, NMDA ir AMPR signalą buvo įvertintas, vartojant žiurkės smegenų žievės preparatą, kaip aprašyta Wong et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83, 7104. Tariamoji pusiau-svyros konstanta (K_b) apskaičiuota, remiantis NMDA arba AMPR koncentracijos-atsako kreivių poslinkiu į dešinę, sukeltu tiriamojo junginio. Nustatyta, kad visi junginiai, kurie buvo ištirti iš pateiktų pavyzdžių, turi Kb reikšmę dėl NMDA atsako mažiau 150 |iM. Ištyrus 12 pavyzdžio junginį nustatyta, kad Kb reikšmė dėl AMPR atsako yra mažiau 150 _f.iM.

[0204] Pagal Grimwood et al., Proceedings of the British Pharmacological Society, July 1991, Abstract C78 metodą buvo nustatyta tirtų junginių savybė perkelti 3H-L-689, 560 (trans-2-karboksi-5f 7-dichloro-4-fenil-aminokarbo-nilamino-1,2,3,4-tetrahidrochinolino) prijungimą prie strichninui nejautrios vietos, esančios žiurkės priekinių smegenų membranų NMDA receptoriuose. Pavyzdžiuose pateiktų junginių koncentracija, reikalinga perkelti 50% specifinio prijungimo (IC₅₀), kiekvienu atveju yra mažiau 50 |iM. BMR spektrai buvo užrašyti prie 360 MHz, jei nenurodyta kitaip. Lydymosi taškai yra nepatikslinti.

[0205] 1 PAVYZDYS

[0206] 7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-metoksifenil)-2(1H)-chinolonas

[0207] 3-Metoksifenilacetilchloridas (l,llg, 6mmol) sudėtas i, metil 2-amino-4-chlorbenzoatą (0,93g, 5mmol) dichlormetane (30ml) ir tirpalas maišytas virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 18h. Alyvos liekana, kuri liko nugarinus tirpikli,, buvo sutrinta su dietilo eteriu, gautas kietas bespalvis metil 4- chloro- 2-( 3- metoksifenil) acetamido benzoatas (l,51g), l.t. 144-146°C.

[0208] Į aukščiau paminėto amido (0,50g, l,5mmol) tirpalą tetrahidrofurane (20ml) supiltas kalio heksametil-disilazido tirpalas toluene (0,5M, 8ml, 4mmol) ir gautas mišinys maišytas 1,5h azoto atmosferoje. Supiltas metanolis (3ml) ir tirpalas nugarintas. Liekana frakcionuota su dietilo eteriu (lOml) ir vandeniniu natrio hidroksido tirpalu (0,5M, 20ml), vandeninis sluoksnis parūgštintas su druskos rūgštimi (5M) . Iškritę nuosėdos surinktos, praplautos vandeniu ir perkristalintos iš dimetilformamido, gautas bespalvis, kietas pavadinime nurodytas junginys; l.t. 32 0°C (skyla) (Rasta: C, 63,44; H, 3,89; N, 4,54. C₁₆H₁₂C1N0₃ yra: C, 63, 69; H, 4,01; N, 4,64%); 5H (DMSO-d₆) 3,76 (3H, s, OCH₃), 6, 88-6, 94 (3H, m, ArH) , 7,20 (1H, dd, J 8,7 ir 2, 1Hz, 6-H) , 7, 28-7,32 (2H, m,

[0209] ArH), 7,91 (1H, d, J 8,7Hz, 5-H), 10,24 (1H, pl s, OH) ir 11,48 (1H, s, NH) ; m/z 301 (M+) .

[0210] Jei nenurodyta kitaip, toliau sekantys pavyzdžiai buvo pagaminti analogišku būdu iš atitinkamo arilacetil-chloranhidrido. Chloranhidridai galėtų būti pagaminti iš rūgščių, veikiant pertekliumi oksalilchlorido ir katalitiniu DMF dichlormetane kambario temperatūroje lh, toliau išgarinant.

[0211] 2 PAVYZDYS

[0212] 7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-jodofenil)-2(1H)-chinolonas

[0213] L. t .>350°C (iš DMF) (Rasta: C, 45, 56; H, 1,99; N, 3,39. C₁₅H₉C1N0₂ yra: C, 45,31; H, 2,28; N, 3,52%); 5H (DMSO-d₆) 7,19-7,24 (2H, m, ArH ir 6-H) , 7,32 (1H, d, J 1,9Hz, 8-H) , 7,39 (1H, d, J 7,8Hz, ArH), 7,69-7,71 (2H, m, 2'ir ArH), 7,94 (1H, d, J 9,4Hz, 5-H), 10,50 (1H, pl s, OH) ir 11,57 (1H, s, NH) ; m/z 397 (M+) . 3 PAVYZDYS7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-jodofenil)-2(1H)-chinolonas L.t.>350°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 45,51; H, 2,10; N, 3,45. C₁₅H₉C1N0₂ yra: C, 45,31; H, 2,28; N, 3,52%); 8H (DMSO-d₆) 7,18-7,23 (3H, m, ArH), 7,31 (1H, d, J 1, 9Hz, 8-H), 7,75 (2H, d, J 8,3Hz, ArH), 7,93 (1H, d, J 8, 7Hz, 5-H), 10,42 (1H pl s, OH) ir 11,53 (1H, s, NH) ;

[0214] 4 PAVYZDYS

[0215] 7-Chloro-4-hidroksi-3-(2-fenoksifenil)-2(1H)-chinolonas L. t. 284-288°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 68, 77; H, 4,04; N, 3,94. C21H14C1N03.0, 125H20 yra: C, 68,91; H, 3,92; N, 3,88%); 8H (DMSO-d₆) 6,87 (1H, d, J 7,7Hz, ArH) , 6,96-7, 03 (3H, m, ArH) , 7,16-7,20 (2H, m, ArH) , 5 7,26-7, 37 (5H, m, ArH), 7,87 (1H, d, J 8,7Hz, 5-H) , 10,29 (1H, pl s, OH) ir 11,41 (1H, s, NH) ; m/z 363 (M+) .

[0216] L0

[0217] 7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-fenoksifenil)-2(1H)-chinolonas

[0218] L.t. 303-306°C (iš DMF/vandens); (Rasta: C, 69, 09; H, 3,96; N, 3,82. C₂₁H₁₄C1N0₃ yra: C, 69,33; H, 3,88; N, L5 3, 85%) ;8h (DMSO-d₆) 6,96 (1H, dd, J 7,4, 1,8Hz, 4'-H), 7,01 (1H, s, 21 -H) , 7,08-7,14 (4H, m, ArH), 7,20 (1H, dd, J 8,8, 2,OHz, 6-H) , 7,31 (1H, d, J 2,OHz, 8-H) , 7, 36-7, 43 (3H, m, ArH), 7,92 (1H, d, J 8, 8Hz, 5-H), 10,40 (1H, pl s, OH) ir 11,53 (1H, s, NH); m/z 20 363 (M^) . 6 PAVYZDYS 7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-fenoksifenil)-2(1H)-chinolonas 25 L.t. 274-276°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 68, 83; H, 3,93; N, 3,75. C₂₁H₁₄C1N0₃. 0, 125H20 yra: C, 68,91; H, 3,92; N, 3,83%); 5H (DMSO-d6) , 7,01-7,08 (4H, m, ArH),

[0219] 7,15 (1H, t, J 7,5Hz, 4' ' -H) , 7,21 (1H, dd, J 8,7 ir 30 2,1Hz, 6-H), 7,32 (1H, d, J 2,1H, 8-H), 7,37-7,44 (4H, m, ArH), 7,93 (1H, d, J 8,7Hz, 5-H), 10,29 (1H, pl s, OH) ir 11,55 (1H, s, NH) ; m/z 363 (M+) .

[0220] 35

[0221] 7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-feniletinilfenil)-2(1H)-chinolonas

[0222] Į metil 2-(3-jodofenilacetamido)-4-chlorbenzoato tirpa-lą (l.t. 100-101°C, pagamintą žinomu būdu, aprašytu anksčiau; 860mg, 2mmol) trietilamine (20ml) ir tetrahidrofurane (5ml), buvo įdėta vario (I) jodidas (5mg), bis(trifenilfosfino) paladžio (II) dichloridas (20mg) ir fenilacetilenas (0,33ml, 306mg, 3mmol), ir tada mišinys maišytas per naktį kambario temperatūroje, ir po to 5h maišytas virinant su grįžtamuoju šaldytuvu. Tirpikliai buvo pašalinti, liekana frakcionuota su etilo acetatu (30ml) ir vandeniniu citrinų rūgšties tirpalu (10%, 25ml), organinis sluoksnis buvo praplautas vandeniu (25ml) ir druskos tirpalu (25ml). Išdžiovinus (MgS0₄) tirpalas buvo išgarintas ir liekana apdorota chromatografiškai ant silikagelio (4:1 petrolio eteris-etilacetatas kaip eliuentas), gautas bespalvės dervos pavidalo metil 4 chloro-2- ( 3- feniletinilfenil) acetamido- benzoatas (824mg); S_H (CDC1₃) 3,75 (2H, s, -CH₂-), 3,87 (3H, s, C0₂Me), 7,03 (1H, dd, J 9,4 ir 2, 1Hz, 5-H) , 7, 33-7, 38 (5H, m, ArH) , 7,48-7, 55 (4H, m, ArH) , 7,91 (1H, d, J 9,4Hz, 6-H), 8,82 (1H, d, J 2,1Hz, 3-H) ir 11,14 (1H, pl s, -

[0223] Dalis šio amido buvo ciklinta kaip anksčiau, kad gautume pavadinime nurodytą junginį, l.t. 297-300°C (iš DMF/vandens); (Rasta: C, 74,18; H, 3,62; N, 3,69. C₂₃H₁₄C1N0₂ yra: C, 74, 30; H, 3,80; N, 3,77%); 5H (DMSO-d₆) 7,23 (1H, dd, J 8,6 ir 2,0Hz, 6-H), 7,33 (1H, d, J 2,0 Hz, 8-H) , 7,41-7,51 (9H, m, ArH), 7,95 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 10,50 (1H, pl s, OH) ir 11,58 (1H, s, NH);

[0224] 8 PAVYZDYS

[0225] 7-Chloro-4-hidroksi-3-(2-nitrofenil)-2(1H)-chinolonas L. t. 298- 300°C ( iš DMF/ vandens) ( Rasta: C, 56, 74; H, 2, 86; N, 8, 85; C₁₆H₉C1N_?0₄ yra: C, 56, 89; H, 2, 86; N, 8, 85%) ; 5h ( DMSO- d6) 7, 26 ( 1H, dd, J 8, 6 ir 2, 1Hz, 6- H) , 7, 33 ( 1H, d, J 2, 1Hz, 8- H) , 7, 52 ( 1H, d, J 6, 4Hz, 6'-H) , 7, 60 ( 1H, t, J 7, 6Hz, 5'- H) , 7, 75 ( 1H, t, J 7, 6Hz, 4'^* 7, 96 ( 1H, d, J 8, 7Hz, 5- H) , 8, 06 ( 1H, d, J 7, 1Hz, 31 - H) ir 11, 63 ( 1H, s, NH) ; m/ z 316 ( M+) .

[0226] 9 PAVYZDYS

[0227] 7- Chloro- 4- hidroksi- 3-( 4- metoksifenil)- 2( 1H)- chinolonas

[0228] L. t. >350°C ( iš DMF/ vandens) ; 5H ( 250MHz; DMSO- d6) 3, 81 ( 3H, s, OCH3) ; 6, 96 ( 2H, d, J 7, 2Hz, 2'- H, 6'- H), 7, 21 ( 1H, dd, J 8, 6 ir 2, 1Hz, 6- H), 7, 29 ( 2H, d, J 7, 2Hz, 3 ' - H, 5 ' - H) , 7, 33 ( 1H, d, J 2, 1Hz, 8- H), 7, 96 ( 1H, d, J 8, 7Hz, 5- H) ir 11, 49 ( 1H, s, NH) ; m/ z 301 ( M+) ( Rasta: m/ z 301, 0478; C₁₆H₁₂C1N0₃ yra m/ z 301, 0507) . 10 PAVYZDYS 3-( 4- Bromfenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas L. t. >350°C ( iš DMF/ vandens) ( Rasta: C, 51, 10: H, 2, 55; N, 3, 92; C₁₅H₉BrClN0₂ yra C, 51, 38; H, 2, 58; N, 3, 99%) 5H ( 250MHz; DMSO- d6) 7, 23 ( 1H, dd, J 8, 6 ir 2Hz, 6- H), 7, 32- 7, 40 ( 3H, m, 2'- H, 8- H), 7, 58 ( 2H, d, J 10Hz, 3^1-H, 5' - H) , 7, 90 ( 1H, d, J 8, 6Hz, 5- H) ir 11, 48 ( 1H, s, NH) ; m/ z 351 ( M+) . 11 PAVYZDYS 7- Chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- nitrofenil)- 2( 1H)- chinolonas L.t. 329-332°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 56,63; H, 2,58; N, 8,66; C₁₅H₉C1N₂0₄ yra C, 56,89; H, 2,86; N, 8,85%); 5h (DMSO-d₆) 7,26 (1H, dd, J 8, 6 ir 2Hz_f 6-H) , 7,35 (1H, s, 8-H), 7,69 (1H, t, J 8Hz, 5'-H), 7,88 (1H, d, J 7,7Hz, 5-H), 7,99 (1H, d, 8,7Hz, 6'-H), 8,17 (1H, d, J 9, 6Hz, 4' -H) , 8,26 (1H, s, 2'-H) ir 11,67 (1H, s, NH) ; m/z 316 (M+) .

[0229] 12 PAVYZDYS

[0230] L.t.>330°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 62,98; H, 3,47; N, 9,82; C₁₅H₁₀N₂O₄.0,2H₂0 yra: C, 63, 02; H, 3,67; N, 9,80%); 5h (DMSO-d₆) 7, 32-7, 45 (5H, m, ArH) , 7,97 (1H, dd, J 8,8 ir 2,3Hz, 6-H), 8,13-8,16 (2H, m, 5-H, 8-H), 10,57 (1H, pl s, OH) ir 11,88 (1H, s, NH); m/z 282 (M+) . 13 PAVYZDYS7-Chloro-4-hidroksi-3-(2,5-dimetoksifenil)-2(1H)-chinolonas L.t. 280-282°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 61,35; H, 4,14; N, 4,29; C^H^CINO,,. 0,1H20 yra: C, 61,21; H, 4,29; N, 4,29%); 5h (DMSO-d₆) 3,71 (3H, s, OCH3) , 3,71 (3H, s, OCH₃), 6,70 (1H, d, J 3Hz, 6'-H), 6,88 (2H, m, 3', 4'-H), 7, 19 (1H, dd, J 8,6 ir 2,1Hz, 6-H), 7,30 (1H, s, 8-H), 7,86 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H), 9,95 (1H, pl s, OH) , ir 11,42 (1H, s, NH) ; m/z 331 (M+) . 14 PAVYZDYS3-(3-Benziloksifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1-H)-chinolonas L. t. 293- 295°C ( iš DMF/ vandens) ( Rasta: C, 69, 23; H, 4, 39, N, 3, 73; C22H16C1N03. 0, 25H20 yra: C, 69, 11; H, 4, 35; N, 3, 66%) ; 8H ( DMSO- d6) 5, 10 ( 2H, s, CH^ Ph) , 6, 93- 7, 08 ( 3H, m, ArH) , 7, 21 ( 1H, dd, J 8, 6 ir 2, 0Hz, 6- H) , 7, 19- 7, 47 ( 7H, m, ArH), 7, 92 ( 1H, d, J 8, 6Hz, 5- H) , 10, 26 ( 1H, pl s, OH) ir 11, 52 ( 1H, s, NH) ; m/ z 377 ( M+) . 15 PAVYZDYS 7- Chloro- 4- hidroksi- 3-( 1- naftil)- 2( 1H)- chinolonas L. t. >350°C ( iš DMF/ vandens) ( Rasta: C 70, 83; H, 4, 05; N, 4, 34; C₁₉H₁₂C1N0₂ yra: C, 70, 92; H, 3, 76; N, 4, 35%) ; 8h ( DMSO- d6) 7, 23 ( 1H, dd, J 8, 6 ir 2, OHz, 6- H), 7, 36- 7, 58 ( 6H, m, ArH), 7, 92- 7, 97 ( 3H, m, ArH), 10, 17 ( 1H, pl s, OH) ir 11, 58 ( 1H, s, NH) ; m/ z 321 ( M+) . 16 PAVYZDYS 7- Chloro- 4- hidroksi- 3-( 2- naftil)- 2( 1H)- chinolonas L. t. >350°C ( iš DMF/ vandens) ( Rasta: C, 70, 62; H, 4, 14; N, 4, 37; C₁₉H_1ZC1N0₂ yra: C, 70, 92; H, 3, 76; N, 4, 35%) ; 8h ( DMSO- dj 7, 23 ( 1H, dd, J 8, 6 ir 2, OHz, 6- H), 7, 34 ( 1H, d, J 1, 7Hz, 8- H) , 7, 48- 7, 52 ( 3H, m, ArH), 7, 90- 7, 96 ( 5H, m, ArH) ir 11, 58 ( 1H, s, NH) ; m/ z 321 ( MT) . 17 PAVYZDYS 7- Chloro- 4- hidroksi- 3-( 3, 4- metilendioksifenil)- 2( 1H)-chinolonas L. t. >350°C ( iš DMF/ vandens) ( Rasta: C, 60, 61; H, 3, 00, N, 4, 47; C₁₆H₁₀ClNO₄ yra: C, 60, 87; H, 3, 19; N, 4, 34%) ;

[0231] 8h (DMSO-d₆) 6,02 (2H, s, -0CH20-) , 6,81 (1H, dd, J 8,0 ir 1,7Hz, 6'-H), 6,87 (1H, d, J 1,7Hz, 2'-H), 6,93 (1H, d, J 8,OHz, 5'-H), 7,19 (1H, dd, J 8,6 ir 2,OHz, 6-H), 7,30 (1H, d, J 2,OHz, 8-H), 7,90 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 10,16 (1H, pl s, OH) ir 11,49 (1H, s, NH) ;

[0232] 18 PAVYZDYS

[0233] 3-(4-Benziloksifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas

[0234] L. t .>350°C (iš DMF) (Rasta: C, 69, 69; H, 4,03; N, 3,60; C₂₂H₁₆C1N0₃ yra: C, 69, 94; H, 4,27; N, 3,71%); 5H (DMSO-d₆) 5,15 (2H, s, CH2Ph) , 7,03 (2H, m, ArH) , 7,20 (1H, dd, J 8,6 ir 2,OHz, 6-H), 7,28-7,49 (8H, m, ArH), 7,91 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 10,13 (1H, pl s, OH) ir 11,49 (1H, s, NH) ; m/z 377 (M+) . 19 PAVYZDYS7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-metilfenil)-2(1H)-chinolonas L.t.>350°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 67,15; H, 4,11; N, 4,82; C₁₆H₁₂C1N0₂ yra: C, 67,26; H, 4,23; N, 4,90%); 5h (DMSO-d₆) 2,35 (3H, s, PhCH3) , 7,11-7,17 (4H, m, ArH), 7,26-7,31 (2H, m, ArH), 7,91 (1H, d, J 8,6Hz 5-H) ir 11,49 (1H, s, NH) ; m/z 285 (M+) . 20 PAVYZDYS7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-trifluormetilfenil)-2(1H)-chinolonas L.t. 325-327°C (skyla) (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 56, 43; H, 2,58; N, 4,03; C₁₆H₉C1F₃N0₂ yra: C, 56,57; H, 2,67; N, 4,12%); 5„ (DMSO-d_f) 7,23 (1H, dd, J 8,6 ir 2,OHz, 6-H) , 7,34 (1H, d, J 2,0Hz, 8-H) , 7,61 (2H, d, J 8,OHz, 2'-H, 6'-H), 7,74 (2H, d, J 8,0Hz, 3'-H, 5 '-H) , 7,98 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H) ir 11,64 (1H, s, NH) ; m/z 339 (M+) . 21 PAVYZDYS 7-Chloro-4-hidroksi-3- (4-nitrofefiil) -2 (1H) -chinolonas L.t.>350°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 56,08; H, 2,76; N, 8,63; C15H19C1N204.0, 25H20 yra: C, 56, 09; H, 2,98; N, 8,72%); 5h (DMSO-d₆) 7,24 (1H, dd, J 8,6 ir 2,OHz, 6-H), 7,34 (1H, d, J 1,8Hz 8-H), 7,72 (2H, d, J 8,8Hz, 2'-H, 6^1-H), 8,00 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 8,24 (2H, d, J 8,8Hz, 3'-H, 5^1-H) ir 11,65 (1H, s, NH); m/z 316 (M+) . 22 PAVYZDYS 7-Chloro-3-(4-chlorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas L.t.>300°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 58,62; H, 2,94; N, 4,33; C₁₅H₉C1₂N0₂ yra C, 58, 85; H, 2,96; N, 4,58%); S_H (DMSO-d₆) 7,22 (1H, dd, J 8,6, 2,OHz, 6-H), 7,31 (1H, s, 8-H), 7,32-7,46 (4H, m, 2'-H, 3'-H, 5'-H, 6'-H), 7, 93-7,95 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H), 10,43 (1H, pl s, OH) ir 11,57 (1H, s, NH) ; m/z 305 (M+) . 23 PAVYZDYS 7-Chloro-3-(4-fluorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas L.t. 335-337°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 62, 09; H, 3,03; F. 6,25; N, 4,67 C₁₅H₅C1FN0₂ yra: C, 62,19; H, 3,13; F, 6,56,; N, 4,84%) S_H (DMSO-d6) , 7,13-7,18 (3H, m, 6-H, 3' -H, 51 -H) , 7,32 (1H, s, 8-H), 7, 38-7,42 (2H, m, 3'-H, 5'-H), 7,92-7,94 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 10,19 (1H, pl s, OH) ir 11,54 (1H, s, NH); m/z 289 (M+) . 24 PAVYZDYS 3-(4-Bifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas L. t .>300°C (iš DMF) (Rasta; C, 72,15; H, 4,01; N, 4.11. C₂₁H₁₄C1N0₂ yra: C, 72, 50; H, 4,05; N, 4,03%);5H (DMSO-d₆) 7,20-7,24 (1H, dd, J 8,6Hz, 6-H) , 7,32 (1H, s, 8-H) , 7,32-7,40 (1H, m Ar-H), 7,49-7,51 (4H, m, Ar-H), 7,68-7,72 (4H, m, Ar-H), , 7, 94-7, 98 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H) , 10,37 (1H, pl s t OH) ir 11,56 (1H, s, NH) ; m/z 347 (M+) . 25 PAVYZDYS7-Ch.loro-4-hidrok.si-3- (2-metoksifenil) -2 (1H) -chinolonas L. t .>300°C (iš DMF) (Rasta: C, 63,26; H, 4,15; N, 4,52. C₁₆H₁₂C1N0₃ yra C, 63,69; H, 4,01; N, 4,64%); 5H (DMSO-d₆), 3,69 (3H, s, OCH,), 6, 94-6, 99 (1H, mr Ar-H), 7,03 (1H, d, J, 8,1Hz, Ar-H), 7,10 (1H, dd, J 7,4, 1,7Hz, Ar-H), 7,18 (1H, dd, J, 8,6, 2,0Hz, 6-H), 7, 30-7,36 (2H, m, Ar-H, 8-H), 7,86 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H), 9,92 (1H, pl s, OH) ir 11,42 (1H, s, NH) ; m/z 301 (M+) . 2 6 PAVYZDYS7-Chloro-3-(4-dimetilaminofenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas L.t.>300°C (iš DMF) (Rasta: C, 64,42; H, 5,02; N, 8,79. C₁₇H₁₅C1N₂0₂ yra: C, 64, 87; H, 4,80; N, 8,90%);5H (DMSO-d₆) 2,93 (6H, s, 2x CH3) , 6,76 (2H, d, J 8,7, 2'-H, 6'-H), 7,17-7,29 (4H, m, 3'-H, 5'-H, 6-H, 8-H), 7,89 (1H, d, J 8, 6Hz, 5- H), 8, 94 ( 1H, pl s, OH) ir 11, 44 ( 1H, s, N- H) ; m/ z 314 ( M+) . 27 PAVYZDYS 7- Chloro- 3- ( 2- chlorfenil) - 4- hidrok. si- 2 ( 1H) - chinolonas L. t. > 300°C ( iš DMF) ( Rasta: C, 58, 36; H, 3, 19;N 4, 54. C₁₅H₉C1₂N0₂ yra: C 58, 86; N 4, 58%) ;8H ( DMSO- d6) , 7, 21- 7, 53 ( 6H, m, Ar- H) , 7, 93 ( 1H, d, J8, 6Hz, 5- H), 10, 48 ( 1H, pl s, OH) ir 11, 56 ( 1H, s, NH) ; m/ z 306 ( M+) . 2 8 PAVYZDYS 7- Chloro- 3-( 3- chlorfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas L. t. > 300°C ( iš DMF) ( Rasta: C, 58, 64; 3, 06; N, 4, 60. C₁₅H₉C1₂N0₂ yra: C, 58, 84; H, 2, 96; N, 4, 57%) ;5H ( DMSO-d₆), 7, 22 ( 1H, dd, J 8, 6, 2, 0Hz, 6- H) , 7, 32- 7, 45 ( 5H, m, 8- H, 31- H, 4'- H, 5'- H, 6'- H), 7, 94 ( 1H, d, J 8, 6Hz, 5- H), 10, 54 ( 1H, pl s, OH) ir 11, 60 ( 1H, s, NH) ; m/ z 306 ( M+) . 2 9 PAVYZDYS 3-( 2- Bromfenil)- 7- choro- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas L. t. 357- 358°C ( iš DMF) ( Rasta: C, 51, 58; H, 2, 47; N, 3, 86%) ; C₁₅H₉BrClN0₂ yra: C 51, 39; H, 2, 59; N, 4, 00;8H ( DMSO- d6) 7, 41 ( 6H, m, ArH, 6- H, 8- H), 7, 91 ( 1H, d, J 8, 6Hz, 5- H) ir 11, 54 ( 1H, s, NH) ; m/ z 351 ( M+) . 30 PAVYZDYS 3- ( 3- Bromfenil) - 7- chloro- 4- hidrok. si- 2 ( 1H) - chinolonas L. t. 358°C (iš DMF) (Rasta: C, 49, 38; H, 2,54; N, 3,76; C₁₅H₉BrClN0₂.7H₂0 yra: C, 49, 60; H, 2,89; N, 3,86%) ;5H (DMSO-d₆) 7,23 (1H, dd, J 8,5, 2,0Hz, 6-H) , 7,38 (3H, m, ArH), 7,51 (1H, m, ArH) , 7,54 (1H, d, J 2,0 Hz, 8-H) , 7,95 (1H, d, J 8,5Hz, 5-H) ir 11,60 (1H, s, NH) ;

[0235] 31 PAVYZDYS

[0236] 7-Chloro-3-(2-fluorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas

[0237] L. t .>350°C (iš DMF) (Rasta: C, 60, 87; H, 3,10; N, 4,65; C₁₅H₉C1N0₂ yra: C, 60, 68; H, 3,33; N, 4, 72) ;5H (DMSO-d₆) 7,32 (6H, m, ArH, 6-H, 8-H), 7,94 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H) ir 11,59 (1H, s, NH) ; m/z 290 (M+) . 32 PAVYZDYS7-Chloro-3-(3-fluorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas L. t .>350°C (iš DMF) (Rasta: C, 61,66; H, 3,14; N, 4,77;C₁₅H₉C1FN0₂ yra: C, 61,43; H, 3,23; N, 4,78);S_H (DMSO-d₆) 7,22 (4H, m, ArH, 6-H), 7,33 (1H, d, J 2,2Hz, 8-H), 7,44 (1H, m, ArH), 7,95 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H) ir 11,60 (1H, s, NH) ; m/z 290 (M+) .

[0238] 33 PAVYZDYS

[0239] 7-Chloro-3-(3, 5-dimetilfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas

[0240] L. t. 369°C (iš DMF) (Rasta: C, 67,91; H, 4,66; N, 4,61; C₁₇H₁₄C1N0₂ yra: C, 68,12; H, 4,71; N, 4,67);5H (DMSO-d₆) 2,29 (6H, s, 2 x CH3) , 6,94 (3H, m, ArH), 7,20 (1H, dd, J 8,6 ir 1,9Hz, 6-H), 7,35 (1H, d, J 1,9Hz, 8-H), 7,90 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H) ir 11,50 (1H, s, NH) ; m/z

[0241] (M+) .

[0242] 34 PAVYZDYS

[0243] >

[0244] 3-Chloro-5-jodoanilino (63,41g) tirpalas vandenyje (150ml), koncentruota druskos rūgštis (22,lml) ir 1,4-dioksanas (60rnl) buvo supiltas i, chloralhidrato

[0245] (90,24g) ir natrio sulfato (650g) tirpalo vandenyje I (600ml) mišini,, kuris buvo pakaitintas iki 50°C. Tada buvo pridėta hidroksilamino hidrochlorido (110,56g) vandenyje (250ml) ir reakcijos mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 4 5 min., tada buvo leidžiama

[0246] atšalti iki kambario temperatūros ir gautos 3- chloro-> 5- jodofenilizonitrosoacetanilido geltonos nuosėdos buvo nufiltruotos, praplautos vandeniu ir išdžiovintos vakuume ant silikagelio.

[0247] Izonitrosoacetanilido (45g) pavyzdys dalimis buvo ) sudėtas i, pašildytą koncentruotą sieros rūgšti, (175ml),

[0248] 50°C) palaikant viduje temperatūrą nuo 50°C iki 70°C, vartojant ledo vonią. Visiškai sudėjus reakcijos mišinys buvo pakaitintas iki 80°C 10 minučių prieš

[0249] leidžiant atvėsti iki kambario temperatūros ir išpiltas j i, dešimt kartų didesni, už reakcijos mišini, ledo tūri,.

[0250] Gauta skysta masė buvo stipriai supurtyta ir palikta stovėti vieną valandą prieš nufiltruojant, gautos rūdžių spalvos nuosėdos praplautos vandeniu ir

[0251] išdžiovintos vakuume ant fosforo pentoksido. Gautas ) 6-chloro-4-jodo ir 4-chloro-6-jodo izatinų mišinys. 8H

[0252] (DMSO-d₆) 6,98 (1H, d, J 1,6Hz, H-5 ar H-7), 7,25 (1H, d, J 1,0Hz, H-5' ar H-7'), 7,50 (1H, d, J 1,0Hz, H-5' ar H-7'), 7,55 (1H, d, J 1, 6Hz, H-5 ar H-7 11,18 (1H,

[0253] 5

[0254] 30% vandenilio peroksidas (35,7ml) dalimis buvo sudėtas i, minėtų izatinų (53, 68g) mišinio tirpalą 1N natrio

[0255] hidroksido tirpale (525ml), esant kambario temperatūrai. Kai baigėsi aktyvus dujų išsiskyrimas, reakcijos mišinys buvo atsargiai neutralizuotos 2N druskos rūgštimi ir nufiltruotas, kad būtų pašalintos netirpos medžiagos, prieš parūgštinant iki pH 2-3. Gautos smėlio geltonumo nuosėdos buvo nufiltruotos ir perplautos vandeniu prieš išdžiovinant vakuume ant fosforo pentoksido; gautas 2- amino- 4- chloro- 6- jodo ir 2- amino- 6- chloro- 4- jodobenzoinių rūgščių mišinys (10,56g). Izomerų mišinys (8g) ištirpintas verdančiame acetone ir mažintas tūris, kol pradėjo kristalintis kieta medžiaga, susidarė Šifo bazė (praturtinta (10:1) labiau vyraujančiu 4-chloro-6-jodo izomeru). Imino hidrolizės su 2N druskos rūgštimi metu susidarė aminobenzoinė rūgštis. Kartojant ši, procesą gauta >95% švarumo 2- amino- chloro- 6- jodobenzoinė rūgštis (3,75g). 5„ (DMSO-d₆) 6,79 (1H, d, J 1,9Hz, H-3 ar H-5) , 7,05 (1H, d, J 1,9Hz, H-3 ar H-5).

[0256] Paveikus rūgšties (2, 68g) eterini, tirpalą diazometanu ir sukoncentravus vakuume, gautas norimas metil 2-amino-4-chloro-6-jodobenzoatas (2,81g). 5H (DMSO-d₆) 3,61 (3H, s, CH₃), 5,89 (2H, s, NH2) , 6,78 (1H, d, J 1, 9Hz, H-3 ar H-5), 7,04 (1H, d, J 1, 9Hz, H-3 ar H-5); kuris buvo vartotas, kaip aprašyta anksčiau, gauti metil 4- chloro- 6- j odo- 2- fenilacetamidobenzoatą, kurio ciklizacija anksčiau aprašytu būdu davė pavadinime nurodytą jungini,; sublimuojasi 256°C (iš DMF/vandens) ; (Rasta: C, 45, 77; H, 2,24; N, 3,41. C15H9C1N0?. 0, 08 DMF yra: C, 45, 37; H, 2,39; N, 3,75%): 5H (DMSO-d₆) 7,30-7, 42 (6H, m, ArH, ir 6-H ar 8-H) , 7,82 (1H, d, J 2,0Hz, 6-H ar 8-H), 10,28 (1H, pl s, OH) ir 11,62 (1H, s, NH) ; m/z 397 (M+) .

[0257] 35 PAVYZDYS

[0258] 7-Chloro-4-hidroksi-3-fenil-5-vinil-2(1H)-chinolonas

[0259] Bis(trifenilfosfino) paladžio (II) chloridas (0,lg) buvo sudėtas i, tirpalą metil 2-amino-4-chloro-6-jodobenzoato (0,52g), sauso ličio chlorido (0,25g) ir viniltributiltino (0,6ml) sausame DMF (lOml) azoto atmosferoje. Mišinys kaitinamas 60°C 45 minutes, atšaldytas iki kambario temperatūros ir praskiestas etilo acetatu. Organinės fazės praplautos vandeniu ir po to druskos tirpalu prieš išdžiovinant magnio sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume, liko ruda alyva, kuri išvalyta chromatografija ant silicio dioksido, eliuuojant 10% etilo acetatu heksanu, gauta 0,26g reikiamo metil 2- amino- 4- chloro- 6- vinilbenzoato. 5h (250MHz; DMSO-d₆) 3,80 (3H, s, CH,) , 5,26 (1H, d, J 11, 0Hz, CH_aH_b, Ha trans Ar), 5,62 (1H, d, J 17,5Hz, CH_aH_b, Hb eis Ar), 6,02 (2H, s, NH?) , 6,74 (1H, d, J 2,5Hz, H-3 ar 5-H) , 6,76 (1H, d, J 2,5Hz, H-3 ar H-5), 6,84 (1H, dd, J 17,5 ir 11,0Hz, CH). Tai buvo panaudota gauti metil 4- chloro- 2- fenilacetamido- 6- vinilbenzoatui anksčiau aprašytu būdu. 8H (250MHz, DMSO-d₆) 3,65 (2H, s, CH2-Ph) , 3,66 (3H, s, C0₂CH₃), 5,41 (1H, d, J 11Hz, CH_aH_b, Ha trans Ar), 5,88 (1H, d, J 17,5Hz, CH_AH_B, HB eis Ar), 6,76 (1H, dd, J 17,5Hz ir 11Hz, CH), 7,24-7,38 (5H, m, ArH), 7,57 (2H, m. H-3 ar H-5), 9, 93 (1H, s, NH) .

[0260] Šio amido ciklizacijos metu susidarė pavadinime nurodytas junginys, l.t. 240-244°C (iš DMF/vandens); (Rasta: C, 68,61; H, 4,14; N, 4,79. C₁₇H₁₂C1N0₂ yra: C, 68,58; H, 4,06; N, 4,70%); 5H (DMSO-d₆) 5,27 (1H, dd, J 11, 0Hz ir 1, 3Hz, CH_AH_B, HB trans Ar), 5,56 (1H, dd, J 17,3 ir 1,3Hz, CH_AH_B, HA eis Ar), 7,16 (1H, d, J 2,1Hz, H-6 ar H-8) , 7,29-7, 43 (6H, m, ArH ir H-6 ar H-8), 7,71 (1H, dd, J 17,3 ir 11,0Hz, CH) , 9,99 ) 1H, pl s, OH) ir 11,55 (1H, s, NH) ; m/z 297 (M+) .

[0261] I

[0262] 36 PAVYZDYS

[0263] 7- Chloro- 5- etil- 4- hidroksi- 3- fenil- 2( 1H)- chinolonas

[0264] Skysta platinos masė ant anglies sulfido ( 0, lg) etilo acetate sudėta azoto atmosferoje i, metil 2 - amino - 4 - chloro - 6 - vinilbenzoato ( 0r362g) tirpalą etilo acetate. Šis mišinys hidrintas esant 30psi^*

[0265] ( 206, 84 kPa) 2h. Katalizatorius nufiltruotas ir, vakuume pašalinus tirpikli,, liko reikiamas geltonos alyvos pavidalo metil 2 - amino - 4 - chloro - 6 - etilbenzoatas ( 0, 34g). 5h ( 250MHz, DMSO- dJ 1, 08 ( 3H, t, J 7, 5Hz, CH₂CH₃), 2, 60 ( 2H, q, J 7, 5Hz, CH2CH3) , 3, 81 ( 3H, s, C02CH3) , 5, 85 ( 2H, s, NH2) , 6, 46 ( 1H, d, J 2, 5Hz, H- 3 ar H- 5), 6, 65 ( 1H, d, J 2, 5Hz, H- 3 ar H- 5).

[0266] Metil 4 - chloro - 6 - etil - 2 - fenilacetamido - benzoatas buvo pagamintas tokiu būdu, kaip aprašyta aukščiau. 5H ( DMSO-d₆) 1, 12 ( 3H, t, J 7, 57Hz, CH2CH3) , 2, 62 ( 2H, q, J 7, 5Hz, CH2- CH3) , 3, 64 ( 5H, s, C0₂CH₃ ir CH2- Ph) , 7, 22- 7, 34 ( 6H, m, ArH ir 3- H ar 5- H) , 7, 48 ( 1H, d, J 2, 5Hz, 3- H ar 5- H), 9, 86 ( 1H, s, NH) ; m/ z 332 ( M+ l)+).

[0267] Pastarasis junginys buvo ciklintas, norint gauti pavadinime nurodytą jungini , l. t. 284- 288°C ( iš DMF/ vandens) ; ( Rasta: C, 67, 88; H, 4, 62; N, 4, 60. C₁₇H₁₄C1N0₂ yra: C, 68, 12; H, 4, 71; N, 4, 67%) ; 5H ( DMSO-d₆) 1, 20 ( 3H, t, J 7, 3Hz, CH2CH3) , 3, 12 ( 2H, kv, J 7, 3Hz, CH₂CH₃), 6, 99 ( 1H, d, J 2, 1Hz, H- 6 ar H- 8) , 7, 2 ( 1H, d, J 2, 1Hz, H- 6 ar H- 8), 7, 30- 7, 43 ( 5H, m, ArH), 9, 83 ( 1H, pl s, OH) ir 11, 49 ( 1H, s, NH) ; m/ z 299 ( M+) .

[0268] 37 PAVYZDYS

[0269] 7-Chloro-5-etil-4-hidroksi-3-(3-fenoksifenil)-2-(1H)-chinolonas

[0270] Dideli rusvai geltoni kubiniai kristalai, l.t. 222-224°C iš etilo acetato/heksano (Rasta: C, 70,30; H, 4,44; N, 3,30. C₂₃H₁₀C1NO₃ yra: C, 70, 50, H, 4,63; N, 3,57%); S_H (360MHz, DMSO-dJ 1,21 (3H, t, J 7,4Hz, CH3) , 3,14 (2H, kv, J 7, 4Hz, CH2) , 6, 97-6, 99 (3H, m, Ar-H) , 7,08-7,13 (4H, m, ArH-H, 7,22 (1H, d, J 2,2 Hz, Ar-H), 7,36-7,44 (3H, m, Ar-H), 9,75-10,0 (1H, v pl s, OH), 11,35 (1H, pl s, NH) ; m/z (EI + ) 391 (M+) .

[0271] 38 PAVYZDYS

[0272] 5-Hidroksi-2-fenil-7-trifluormetil-2(1H)-chinolonas

[0273] L.t. 310°C (lėtai skyla, iš MeOH/H₂0) (Rasta: C, 62,59; H, 3,04; N, 4,38; C₁₆H₁₀F₃NO₂ yra: C, 62,96;H, 3,30; N, 4,59%); 5h (DMSO-d₆) 7,29-7, 62 (7H, m, 6H, 8H ir 5xArH) , 8,16 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H) , 11,71 (1H, s, NH) ; m/z 305 ( M+) . 39 PAVYZDYS7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-benzoilbenzil)-2(1H)-chinolonas m-Tolilacto rūgštis (50g) ir N-bromosukcinimidas (60g) buvo virinti su grįžtamuoju šaldytuvu anglies tetrachloride (400ml) 3h. Mišinys nufiltruotas, išgarintas vakuume, kieta masė iškristalinta iš tolueno ir heksano, gauta baltų adatų pavidalo 3-bromometilfenilacto rūgštis (28,6g). 8H (250MHz, DMSO-d₆) 3,63 (2H, s, CH₂CO), 4,28 (2H, s, CH2Br) , 7,1-7,7 (4H, m, ArH) . Per šios rūgšties (25g) tirpalą

[0274] metanolyje (500ml) 5 minutes barbatuotas vandenilio chloridas, po to tirpalas laikytas kambario temperatūroje lh, nugarintas vakuume, po to pripilta (300ml), ir tirpalas plautas su natrio hidrokarbonatu, vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas, išgarintas vakuume ir gautas alyvos pavidalo 3-bromometil-fenilacetatas (25g); 8H (360MHz, CDC1₃) 3,58 (2H, s, CH₂CO), 3,68 (3H, s, Me), 4,47 (2H, s, CH₂Br), 7,2-7,4 (4H, m, ArH) . Esteris (2,5g) sudėtas i, natrio hidrokarbonatą (5g) dimetilsulfokside (35ml) esant 120°C. Po 20 minučių mišinys atšaldytas ledo vonioje, praskiestas vandeniu ir ekstrahuotas eteriu (x3) . Eteriniai ekstraktai praplauti vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovinti, išgarinti vakuume ir valyti impulsinės (flash) chromatografijos būdu, eliuuojant heksanu: etilacetatu (4:1 tūris/tūris), gautas alyvos pavidalo metil 3-formilfenilacetatas (2,02g); 5H (360MHz, CDC1₃) 3,71 (SH, s, CH₂ ir Me) , 7,25-7,4 (2H, m, ArH), 7,8-7,85 (2H, m, ArH), 10,0 (1H, s, CHO); m/z (EI⁺) 178 (M+) . Į aldehido (l,02g) tirpalą eteryje (20ml) -78°C supiltas fenilmagnio bromidas (l,9ml, 3M eteryje). Mišinys pašildytas iki kambario temperatūros, atšaldytas iki -78°C ir supiltas fenilmagnio bromidas (l,9ml, 3M), tada pašildyta iki kambario temperatūros. Mišinys buvo praplautas su sočiu amonio chlorido tirpalu, vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas ir, išgarinus vakuume, gauta alyva. Į alyvą dichlormetane (20ml) sudėtas piridinio chlorochromatas (lg) ir mašyta lh. Supiltas eteris (50ml) ir mišinys filtruotas per silikagelį, po to nugarintas ir gauta alyva (0,63g). Alyva ištirpinta THF (15ml) ir supiltas ličio hidroksidas (6ml, 0,5N vandenyje. Praėjus lh, pilta eterio ir vandens, mišinys atskirtas, vandeninis sluoksnis parūgštintas 1N HC1, po to ekstrahuotas etilo acetatu (x3) . Etilo acetatas praplautas vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas ir išgarintas vakuume, gauta baltų plokštelių pavidalo 3-benzoilfenilacto

[0275] rūgštis ( 310mg) . L. t. 101- 103°C; 5_;, ( 250MHz, CDC13) , 3, 76 ( 2H, s, CH₂), 7, 4- 7, 9 ( 9H, m, ArH) ; m/ z ( EI+) 240 ( M+). Rūgštis standartiniu būdu ' buvo pervesta i, pavadinime nurodytą jungini ., kuris turėjo blankiai gelsvų plokštelių pavidalą. L. t. 294- 295°C ( iš dimetilformamido/ vandens) ; ( Rasta: C, 68, 94; H, 3, 91; N, 3, 60. C₂₂H₁₄N0₃C1 + 0, 4 H₂0 yra: C, 68, 98; H, 3, 89; N, 3, 65%) ; 8h ( 360MHz, DMS0- d6) - 7, 31 ( 1H, dd, J 8, 7 ir 2, 0Hz, H- 6), 7, 32 ( 1H, d, J 2, 0 Hz, H- 8), 7, 5- 7, 9 ( 9H, m, ArH), 7, 96 ( 1H, d, J 8, 7 Hz, H- 5) , 10, 6 ( 1H, s, OH) , 11, 6 ( 1H, s, NH) ; m/ z ( EI+) 375 ( M+) .

[0276] 40 PAVYZDYS

[0277] 7- Chloro- 4- hidrok3i- 3-[ 3-( 3- tiofenkarbonil) fenil] -

[0278] Balta amorfinė kieta medžiaga, l. t. 287- 290°C ( iš dimetilformamido/ acetono/ vandens) ( Rasta: C, 63, 02; H, 2, 94; N, 3, 59. C₂₀H₁₂NO₃SCl yra: C, 62, 91; H, 3, 17; N, 3, 67%) ; 5h ( 360MHz, DMSO- d6) 7, 24 ( 1H, dd, J 2, 0 ir 8, 6Hz, H- 6), 7, 35 ( 1H, s, J 2, 0Hz, H- 8), 7, 55- 7, 65 ( 2H, m), 7, 65- 7, 8 ( 3H, m), 7, 84 ( 1H, d, J 1Hz, H- 2'), 7, 96 ( 1H, d, J 8, 6Hz, H- 5), 8, 30 ( 1H, dd, J 1 ir 2Hz, tiofeno H- 2) , 10, 6 ( 1H- s) ; m/ z ( EI + ) 381 ( M+) .

[0279] 41 PAVYZDYS

[0280] 7- Chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 3- furanilkarbonil) fenil] -

[0281] Gelsvai ruda amorfinė kieta medžiaga l. t. 284- 286°C ( Rasta: C, 64, 98; H, 3, 29; N, 3, 69. C₂₀H₁₂NO₄Cl ■+ 0, 2H20 yra: C, 65, 03; H, 3, 38; N, 3, 79%) ; 5H ( 360MHz, DMSO- d6) 6, 94 ( 1H, d, J 1, 5Hz furano H- 4), 7, 24 ( 1H, dd, J 1, 3 ir 6, 7Hz, H- 6), 7, 34 ( 1H, d, J 1, 3Hz, H- 8), 7, 59 ( 1H, t, J 8Hz, H- 5'), 7, 74 ( 1H, d su kitais smulkiais asociatais, J 8Hz, H-4' ar H-6')_/ 7,77 (1H, d su kitais smulkiais asociatais, J 8Hz, H-6r ar H-4'), 7,90-7,9 (2H, m, H-2' ir furano H-5) , 7,99 (1H, d, J 6,7Hz, H-5), 8,41 (1H, s, furano H-2), 10,6 (1H, pl s), 11,62 (1H, s); m/z (Cl⁺, NH₃) 366 (M++H) .

[0282] 42 PAVYZDYS

[0283] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(1-pirometil) fenil] -2(1H)-chinolonas

[0284] Į tirpalą 3-brommetilfenilacto rūgšties (20g) ir dimetilformamido (4 lašai) dichlormetane (350ml) kambario temperatūroje supiltas oksalilchloridas (15,2ml). Po lh tirpalas išgarintas vakuume, tada sudėta 4-chloroantranilatas (10,6g) bei dichloretanas (300ml) ir mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 35 minutes, tada atšaldytas, mišinys praplautas su natrio hidrokarbonato tirpalu ir druskos tirpalu, išdžiovintas, išgarintas vakuume ir, perkristalinus iš etilo acetato/heksano, gautas baltos kietos medžiagos pavidalo metil 2-(3- brommetil- fenilacetamido)-4- chlorbenzoatas: 5H (360MHz, CDC1₃) 3,75 (2H, s, CH2CO) , 3,86 (3H, s, Me), 4,50 (2H, s, CH2Br) , 7,03 (1H, dd, J 8,7 ir 1,90Hz, H-5), 7,2-7.4 (4H, m, ArH), 7,91 (1H, d, J 8,7Hz, H-6), 8,80 (1H, d, J 1,9Hz, H-3), 11,15 (1H, s, NH) ; m/z (EI⁺) 397 (M+) . Į pirolo (0,74g) tirpalą THF (20ml) -78°C supiltas kalio heksametildisilazidas (22 ml, 0,5M toluene), pašildyta iki kambario tempera-tūros, po to vėl atšaldyta iki -30°C. Sudėtas aukščiau paminėtas amidas (2g) THF (20ml), tirpalas laikytas

[0285] -30°C lh, po to dėta sotaus amonio chlorido. Mišinys praskiestas etilo acetatu, atskirtas ir organinis sluoksnis praplautas su vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas, išgarintas vakuume ir valytas impulsinės (flash) chromatografijos būdu, eliuuojant su heksanu: etilo acetatu (5:1 tūris/tūris), gautas metil

[0286] 2-[ 3-(1- pirolo metil) fenilacetamido] -4- chlorbenzoatas; 5h (360MHz_f CDC1₃) 3,65 (2H, s, CH2CO) , 3,86 (3H, s, Me), 5,08 (2H, s, CH2N) , 6,16 (2H, t, J 2Hz, pirolo H-3), 6,69 (2H, t, J 2Hz, pirolo H-2), 7,0-7,3 (5H, m, ArH) , 7,91 (1H, d, J 8,4Hz, CHCCO) , 8,8 (1H, s, CHCN), 11,1 (1H, s, NH). Pastarasis buvo ciklintas įprastiniu būdu ir gautas baltos kietos medžiagos pavidalo galutinis junginys, l.t.>300°0 (iš dimetilformamido/ vandens); (Rasta: C, 68,35; H, 4,03; N, 8,23. C₂₀H₁₅N₂O₂Cl yra: C, 68,48; H, 4,31; N, 7,99%); 5H (250MHz, DMSO-d₆) 5,11 (2H, s, CH₂), 6,01 (2H, t, J 2Hz, pirolo H-3) , 6,86 (2H, t, J 2Hz, pirolo H-2), 7,1-7,4 (6H, m, ArH), 7,96 (1H, d, J 9Hz, H-5) , 10,3 (1H, s, OH), 11,52 (1H, s, NH).

[0287] 43 PAVYZDYS

[0288] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(1-indolmetil) fenil] -2(1H)-chinolonas

[0289] Balta granulių pavidalo kieta medžiaga, l.t. 285-287°C (iš dimetilformamido/vandens) (Rasta: C, 72,08; H, 4,23; N, 7,11. C₂₄H₁₇N₂0₂C1 yra: C, 71,91; H, 4,28; N, 6,99%); 5h (360MHz, DMSO-d₆) 5,43 (2H, s, CH2) , 6,47 {1H, d, J 4,2Hz, indolo H-3), 7,00 (1H, t, J 7,1Hz), 7,08-7,12 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J 2,1 ir 8, 6Hz, H-6) , 7,24-7,31 (3H, m), 7, 34-7, 55 (4H, m), 7,91 (1H, d, J 8,6Hz, H-5), 10,3 (1H, pl s, OH), 11,51 (1H, s NH) ; m/z (EI) 400 (M+) .

[0290] 4 4 PAVYZDYS

[0291] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (3-tiofenmetil)fenil] -2(1H)-chinolonas

[0292] Į 3-bromtiofeno (24g, 147 mmol) tirpalą eteryje (200ml)

[0293] -78°C per 10 minučių supiltas n-butillitis (92ml, 1, 6M

[0294] heksane, 147mmol). Po 30 minučių mišinys buvo suleistas i, metil 3-f ormilfenilacetato (20g, 113mmol) tirpalą eteryje (200ml) prie - 78°C, o po to mišinys pašildytas iki kambario temperatūros. Mišinys plautas vandeniu ir druskos tirpalu išdžiovintas, išgarintas vakuume ir valytas impulsinės (flash) chromatografijos būdu, eliuuojant su heksanu: etilo acetatu (5:2 tūris/tūris), gautas alyvos pavidalo metil 3-(3-tiofenhidroksimetil) fenilacetatas (17,4g); 5_H(360MHz, CDC1₃) 3,50 (2H, s, CH₂), 3,66 (3H, s, Me), 5,87 (1H, s, CHO), 6,9-7,3 (7H, m, ArH) . Alyva ištirpinta dichlormetane (200ml) su trietilsilanu (20,8ml), atšaldyta iki 0°C ir sudėta trifluoracto rūgštis (lOml). Po 45 minučių tirpalas praplautas su sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu, vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas, išgarintas vakuume ir valytas impulsinės chromatografijos būdu, eliuuojant heksanu: etilo acetatu (8:1 tūris/tūris), gautas alyvos pavidalo 3-(3-tiofenmetil)fenilacetatas (9, 4g) ; 5_h(360MHz, CDC1₃) 3,54 (2H, s, CH2CO) , 3,68 (3H, s, Me), 3,88 (2H, s, ArCH2Ar) , 6,8-7,3 (7H, m, ArH). Pastarasis buvo apdorotas įprastiniu būdu, gautas pavadinime nurodytas junginys (4,10g), turintis gelsvų adatų pavidalą; l.t. 320-322°C (iš dimetilformamido); Rasta: C, 64, 96; H, 3,82; N, 4,17. C₂₀H_hC1NO₂S yra: C, 65,30; H, 3,83; N, 3,81%; 5_H(360MHz, DMSO-d₆) 3,96 (2H, s, CH₂), 6,99 (1H, d, J 8,5Hz, tiofeno H-4), 7,1-7,3 (7H, m, ArH), 7,43 (1H, dd, J 3,0 ir 8,5Hz, tiofeno H-5), 7,91 (1H, d, J 8,6Hz, H-5), 10,2 (1H, s, OH), 11,49 (1H, s, NH);m/z (EI + ) 367 (M+) .

[0295] 45 PAVYZDYS

[0296] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (4-metoksimetilbenzil)-fenil] - 2(1H)-chinolonas

[0297] 4-Brombenzilalkoholis (5,0g, 26,7mmol) ištirpintas THF (130ml) ir supiltas metiljodidas (6,7ml, 107,0mmol).

[0298] Maišant kambario temperatūroje azoto atmosferoje per du kartus sudėtas natrio hidridas (l,20g, 80% dispersijos alyvoje, 40,lmmol). Pamaišius 2 valandas, tirpiklis pašalintas vakuume, o liekana frakcionuota su vandeniu ir eteriu. Vanduo dar kartą ekstrahuotas eteriu, po to sujungtos organinės frakcijos praplautos su vandeniu ir druskos tirpalu, išdžiovintas (Na₂S0₄) ir išgarintos vakuume, gautas oranžinio skysčio pavidalo 4-brombenzilmetileteris (5, 3g, 26,4mmol). 5H (250MHz, CDC1₃) 3,39 (3H, s, CH₃), 4,40 (2H, s, CH₂), 7,21 (2H, d, J 7,5Hz, Ar-H), 7,48 (2H, d, J 7,5Hz, Ar-H).

[0299] Brombenzilmetileteris (2,28g, ll,35mmol) ištirpintas bevandeniame eteryje (40ml) ir atšaldytas iki -78°C, maišant azoto atmosferoje. Sulašintas tret-butillitis (13,4ml, 1.7M tirpalas pentane, 22,7mmol) per 5 minutes ir maišyta 45 minutes. Šis mišinys suleistas i, vario pentinilo (l,48g, ll,35mmol) suspensiją bevandeniame eteryje (40ml) -78°C ir leista šilti iki -40°C, maišant azoto atmosferoje. Nuo šviesos apsaugota su aliuminio folija. Po 15 minučių supiltas metil 2-(3-brom-metilfenilacetamido)-4-chlorbenzoato (l,5g, 3,78mmol) tirpalas bevandeniame THF (lOml). Jeigu reikalinga, mišinys maišytas rankiniu būdu. Po maišymo -40°C 1,5 valandos, reakcijos mišiniui leista šilti iki kambario temperatūros ir toliau maišyta 1 valandą. Piltas sotus amonio chlorido tirpalas ir mišinys filtruotas per celitą tam, kad būtų pašalintos vario liekanos. Organinis sluoksnis atskirtas, praplautaas su vandeniu ir druskos tirpalu, džiovintas (Na₂S0₄) ir, išgarinus vakuume, gauta geltona alyva. Pastaroji valyta impulsinės chromatografijos būdu, eliuuojant su 15% etilo acetatu heksane, gautas skaidrios bespalvės alyvos pavidalo metil 2-[ 3-(4-metoksimetilbenzil)-fenil acetamido] -4-chlorbenzoatas (0,81g, l,85mmol); 8H (360MHz, CDC1₃) 3,36 (3H, s, CH2OCH3) , 3,71 (2H, s, NHCOCH₂), 3,84 (3H, s, COOCH3) , 3,99 (2H, s, ArCH2Ar) , 4,41 (2H, s, ArCH20) , 7, 03 (1H, dd, J 8, 6 ir 2, 1Hz, 5-H), 7,1 (1H, d, J 7,5Hz, Ar-H), 7,16-7,30 (7H, m, Ar-li), 7, 91)1H, d, J 8,6 Hz, 6-H) , 8,81 (1H, d, J 2,1 H₂, 3-H) , 11,06 (1H, pl s, NH) ; m/z (EI⁺) 437 (M+) .

[0300] Acetamido esteris buvo ciklintas įprastiniu būdu ir gautas baltas amorfinis kietas pavadinime nurodytas junginys, l.t. 276-278°C (DMF/acetonas/vanduo) (Rasta: C, 71,35; H, 4,87;N, 3,37. C₂₁H₂₀ClNO₃ yra: C, 71,20;H, 4,73; N, 3,46%) 5H (360MHz, DMSO-d6) , 3,25 (3H, s, CH3) , 3,96 (2H, s, ArCH₂Ar), 4,35 (2H, s, ArCH20) , 7,14-7,33 (10H, m, 8 x Ar-H, 6-H ir 8-H), 7,92 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 10,0-10,4 (1H, 1 pl s, OH) , 11,50 (1H, pl, s, NH) ; m/z (EI⁺) 450 (Mf) .

[0301] 7-Chloro -4-hidroksi-3-(3-benzilfenil)-2(1H)-chinolonas

[0302] Balta amorfinė kieta medžiaga, l.t. 304-306°C (iš dimetilformamido/vandens) (Rasta: C, 71,43; H, 4,42; N, 3,46%). C₂₂H₁₆N0₂C1 + 0,5 H₂0 yra: C, 71,26; H, 4,62; N, 3,77%); 5h (360MHz, DMSO-d₆) 3,96 (2H, s, CH2) , 7,1-7,4 (11H, m, ArH), 7,92 (1H, d, J 8,6Hz, H-5), 10,2 (1H, s, OH), 11,50 (1H, s, NH) ; m/z (Cl\ NH₃) 362 (M⁺+H).

[0303] 47 PAVYZDYS

[0304] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metiltiobenzil)fenil] - 2(1H)-chinolonas

[0305] Balta amorfinė kieta medžiaga, l.t. 296-297°C (iš dimetilformamido/vandens) (Rasta: C, 67,85; H, 4,42; N, 3,44. C₂₃H₁₈N0₂SC1 yra C, 67,72; H, 4,45; N, 3,43%); 5H (DMSO-d₆) 2,43 (3H, s, Me), 3,92 (2H, s, CH2) , 7,1-7,3 (10H, m, ArH), 7,92 (1H, d, J 8,7Hz, H-5), 10,1 (1H, pl s, OH) , 11,51 (1H, s, NH) ; m/z (EI⁺) 407 (M+) .

[0306] 48 PAVYZDYS

[0307] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetoksibenzil)-fenil] -2 (1H)-chinolonas

[0308] Balta amorfinė medžiaga, l.t. 261-264°C (iš DMF/acetono/H₂0) (Rasta: C, 68,72; H, 4,88; N, 3,33. C24H20ClNO4 yra C, 68, 33; H, 4,78; N, 3,32%). 5H (360Hz, DMSO-d₆) 3,35 (3H, s, CH-<) , 3,90 (2H, s, ArCH2Ar) , 5,13 (2H, s, 0CH₂0), 6,93 (2H, d, J 8,6Hz, 31 '-H) , 7,13-7,22 (6H, m, 6xAr-H), 7,28-7,32 (2H, m, 2xAr-H), 7,92 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H) , 10,0-10,3 (1H, v pl s, OH) , 11,51 (1H, pl s, NH) ; m/z (EI + ) 421 (M+) .

[0309] 4 9 PAVYZDYS

[0310] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-hidroksibenzil)-fenil] - 2(1H)-chinolonas

[0311] Gelsvai ruda amorfinė kieta medžiaga, l.t. 288-292°C (iš dimetilformamido/acetono/vandens) (Rasta: C, 68,76; H, 4,37; N, 3,69. C22H15N03C1 + 0,3 H₂0 yra C, 68, 95; H, 4,37; N, 3,66%); 8H (360MHz, DMSO-d6) , 3,84 (2H, s, CH₂), 6,66 (2H, d, J 8,4Hz, H-3'¹), 7,04 (2H, d, J 8,4Hz, H-2' ' ) , 7,11 (1H, d, J 7Hz), 7,17 (1H, d, J 7Hz), 7,18 (1H, s, H-2'), 7,2 (1H, dd, J 8,6 ir 1,87Hz, H-6), 7,29 (1H, t, J 7Hz, H-5'), 7,31 (1H, d, J 1,8Hz, H-8), 7,91 (1H, d, J 8, 6Hz, H-5), 9,14 (1H, s, OH) , 10,21 (1H, pl s, NH) , 11,50 (1H, s, OH) ; m/z (Cl + , NH₃) 378 (M⁺+H).

[0312] 50 PAVYZDYS

[0313] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (4-morfolin-2-etil)benzil) - fenil]-2-(1H)-chinolonas

[0314] TBDMS apsaugoto 4-bromofenilalkoholio (15,89g, 50,4inmol) ir metil 4-chloro-2-(3-brommetilfenil-acetamido)-benzoato (6,68g,— 16,9mmol) sujungimui aukščiau aprašytu būdu buvo panaudotas 1-pentinil varis (6, 61g, 50,6mmol). Impulsinės (flash) chromatografijos būdu (5% etilo acetatas/heksanas) gautas geltonos alyvos pavidalo metil 4-chloro-2-[ 3-(4-(tret-butildimetilsililoksi-2-etil)benzil)-fenilacetamido] - benzoatas (8,02g); 8H (250MHz, CDC1₃) 0,02 (6H, s, OSiCH₃CH₃), 0,88 (9H, s, tBu) , 2,80 (2H, t, J 7,0Hz, ArCH₂CH₃), 3,74 (2H, s, ArCHjCONH) , 3,80 (2H, t, J 7, 0Hz, CH₂0Si), 3,87 (3H, s, CO?Me) , 3,99 (2H, s, ArCH2Ar) , 7,02-7, 32 (9H, m, ArCH₂Ar ir 5-H) , 7,92 (1H, d, J 8, 4Hz, 6-H) , 8,85 (1H, d, J 2, 8Hz, 3-H) , 11,07 (1H, pl s, NH); m/z (EI⁺) 552 (M+) .

[0315] Amidas (8,02g, 14,54mmol) ištirpintas mišinyje sauso metanolio (60ml) ir sauso dichlormetano (lOml) . Tada i, šį tirpalą sudėta Dowex 50 W x 8 rūgštinė jonų mainų derva (praplauta su metanoliu ir išdžiovinta siurblio pagalba, 16g) ir mišinys maišytas kambario tempera-tūroje azoto atmosferoje 16 valandų. Dowexs'as nufiltruotas, o filtratas išdžiovintas vakuume. Produktas išskirtas, naudojant impulsinę (flash) chromatografiją

[0316] (2% metanolis/dichlormetanas) , gautas klampios geltonos alyvos pavidalo 4-chloro-2-[ 3-(4-(2-hidroksietil) - benzil)fenilacetamido] benzoatas (5,38g); 5H (250MHz, CDC1₃) 2,83 (2H, d, J 6,5Hz, ArCH2CH2) , 3,71 (2H, s, ArCH2CONH) , 3,84 (2H, t, J 6,5Hz, ArCHzCH2OH) , 3,84 (3H, s, C02Me) , 3,97 (2H, s, ARCH2Ar) , 7,03 (1H, dd, J 8,6 ir 2,1Hz, 5-H), 7,10-7,32 (8H, m, ArCH₂Ar), 7,91 (1H, d, J

[0317] 8,6Hz, 6-H) , 8,82 (1H, d, 1Hz, 3-H), 11,06 (1H, pl s, NH) ; m/z (EI + ) 438 (M+) .

[0318] Šis alkoholis buvo metilsulfonilintas, pridedant metano sulf onilchlorido (0,186ml, 2,40mniol) i, tirpalą alkoholio (l,017g, 2,32mmol) ir trietilamino (0,48ml, 3,44 mmol) mišinyje sauso dietilo eterio (10 ml) ir sauso tetrahidrofurano (4ml) a-zoto atmosferoje, 0°C. Reakcijos mišiniui leista šilti iki kambario temperatūros ir, prieš nufiltruojant baltas trietilamino hidrochlorido nuosėdas, maišyta 30 minučių, filtratas sukoncentruotas vakuume, gauta bespalvės alyvos pavidalo metilsulfonilinta tarpinė medžiaga.

[0319] Ši alyva ištirpinta mišinyje sauso metanolio (5ml) ir sauso dichlormetano (2ml). Į tirpalą kambario temperatūroje azoto atmosferoje įterptas morfolinas (4ml, 45,87mmol) ir reakcijos mišinys maišytas 24 valandas, po to sukoncentruotas vakuume. Nuosėdos perkeltos į etilo acetatą, praplautos su sočiu natrio bikarbonato tirpalu, vandeniu ir druskos tirpalu, po to išdžiovintos (MgS04) . Sukoncentravus organini sluoksnį vakuume, gauta geltona alyva, kuri buvo valyta naudojant impulsinę (flash) chromatografiją (2% metanolis/dichloretanas), gautas bespalvės alyvos pavidalo metil 4-chloro-2-[ 3-(4-(N-morfolino-2-etil)benzil)fenilacetamido] benzoatas (0,417g); §H (250MHz, CDC1₃) 2,53-2,61 (6H, m, NCH₂CH₂0 ir NCH2CH2Ar) , 2, 74-2, 80 (2H, m, NCH2CH2Ar) , 3,71 (2H, s, ArCH2CONH) , 3,75 (4H, t, J 4, 7Hz, O CH.CH^N) , 3,84 (3H, s, C0₂Me), 3,96 (2H, s, Ar CH?Ar) , 7,03 (1H, dd, J 8,7 ir 2,1 Hz, 5-H) , 7,07-7,31 (8H, m, ArCH2Ar) , 7,91 (1H, d, J 8,7Hz, 6-H), 8,82 (1H, d, J 2,1Hz, 3-H), 11,06 (1H, pl s, NH) ;

[0320] Aukščiau minėtas amidas ciklizuotas standartinėmis sąlygomis. Reakcijos mišinys buvo atšaldytas su metanoliu, sukoncentravus vakuume liko geltona derva. Liekana frakcionuota su etilo acetatu ir 2N natrio hidroksido tirpalu. Vandeninė frakcija parūgštinta su 2N druskos rūgštimi iki pH 1, o susidariusi emulsija sumažinta (bet ne iki sausumo) vakuume. Gauta suspensija nufiltruota, o kieta masė praplauta vandeniu, džiovinta naudojant siurblį, liko balta kieta medžiaga. Kieta masė iškristalinta iš metanolio, gautas baltų plokštelių pavidalo pavadinime nurodytas junginys; l.t. 273-276°C (iš MeOH); (Rasta: C, 65, 86; H, 5,54; N, 5,38. C2eH27ClN203. HC1 yra: C, 65,76; H, 5,52; N, 5,48%; 5H (360MHz, 80°C, DMSO-d₆) 2,94-3,10 (6H, m, NCH₂CH₂0 ir NCH2CH2Ar) , 3,10-3,30 (2H, m, NCHjCH^Ar) , 3,84-3,94 (4H, m, NCH2CH20) , 3,97 (2H, s, ArCH_jAr), 7,14-7,33 (9H, m, ArCH₂Ar ir 6-H) , 7,38 (1H, d, J 2,0Hz, 8-H), 7,95 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 11,52 (1H, s, NH); m/z 475 (Cl + ) .

[0321] 51 PAVYZDYS

[0322] 6, 7-Dichloro-4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolonas

[0323] Baltos adatos; l.t. 347-349°C (iš DMSO); Rasta: C, 58,29; H, 2,81; N, 4,35. C15H9C12N02. 0, 1H20 yra : C, 58,50; H, 3,01; N, 4,55%); §H (360MHz, DMSO-d₆) 7,29-7,42 (5H, m, Ph), 7,48 (1H, s, 5-H ar 8-H), 8,11 (1H, s, 5-H ar 8-H), 11,62 (1H, s, NH) ; m/z (EI⁺) 305 (M+) .

[0324] eis 7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-feniletilfenil)-2(1H)-chinolonas

[0325] 4-Bromometilfenilacto rūgštis (20g, 8,7mmol) buvo suspenduota toluole (300ml). Sudėtas trifenilfosfinas (45g, 170mmol) ir mišinys virintas su grįžtamuoju

[0326] šaldytuvu 16 valandų, susidarė tankios baltos nuosėdos. Kieta medžiaga surinkta filtruojant, praplauta eteriu 3 kartus ir išdžiovinta giliame vakuume, gautas 4-trifenilfosfinmetilfenilacto rūgšties bromidas (42g, 86mmol); 5H (250MHz, DMSO-d_ę) 3,52 (2H, s, CH2COOH) , 5,12 (2H, d, J 15Hz, CH2P) , 6,92 (2H, dd, J 8 ir 2Hz, PCH2CCH) , 7,12 (2H, d, J 8Hz, HOOCCH2CCH) , 7,61-7,79 (12H, m, Ph-H) , 7,90 (3H, dt, J 7 ir 2Hz) , PPh(4)H). Fosfonio druska (40g, 81,5mmol) suspenduota bevandeniame THF (300ml) ir sudėtas diizopropilaminas (35,4ml, 187mmol) . Mišinys atšaldytas iki -78°C ir i, j i, pamažu, laikant mišinio temperatūrą -60°C, sudėtas n-butillitis (70ml, 2,5M tirpalo heksanuose, 175mmol). Stebėtas spalvos pasikeitimas, buvo geltona, oranžinė ir tapo ruda. Reakcijos indas pašildytas iki 0°C ir maišyta 30 minučių. Vėl atšaldžius iki -78°C, buvo dėtas šviežiai distiliuotas benzaldehidas (10,4g, 97,4mmol), kol spalva tapo oranžinė. Prieš leidžiant atšilti iki kambario temperatūros, reakcijos mišinys maišytas 30 minučių ir dar 30 minučių, spalvai keičiantis i, geltoną. Reakcijos mišinys vakuume nugarintas iki lOOml, tada praskiestas su etilo acetatu ir praplautas vandeniu ir druskos tirpalu_^ džiovintas (Na₂S0₄) ir išgarinus gauta balta kieta medžiaga. Ši kieta medžiaga ekstrahuota karštu toluenu ir karštu eteriu. Sujungti organiniai ekstraktai išgarinti vakuume. Liekana (20,5g) ištirpinta metanolyje (250ml) ir atšaldyta iki 0°C. Per tirpalą 5 minutes barbatuotas dujinis chloro vandenilis, po to mišinys maišytas kambario temperatūroje 16 valandų. Susidarius kieta medžiaga pašalinta filtruojant. Filtratas išgarintas, praplautas eteriu, vėl nufiltruora ir nugarinta vakuume. Liekana atskirta sausa impulsine (flash) chromatografija, eliuuojant su 0-8% etilo acetato heksane, gautas eis ir trans metil 4-stilbeno acetatų mišinys (3,9g). Šis mišinys atskirtas impulsinės (flash) chromatografijos būdu, eliuuojant su 6% etilo acetato/heksane, gauta stereoizomeras A (l,45g) ir stereoizomeras B (l,25g). Izomeras A (l,0g, 4,0mmol) ištirpintas THF (15ml) ir vandenyje (lOml). Sudėtas ličio hidroksidas (9,52ml, 0,5M tirpalo, 4,8mmol) ir mišinys maišytas kambario temperatūroje 45 minutes. THF pašalintas vakuume, o vandeninė liekana frakcionuota eteriu ir natrio hidroksido tirpalu. Vandeninė frakcija grąžinta ir parūgštinta iki pH 1 (druskos rūgštimi), susidarė baltos nuosėdos, kurios ekstrahuotos 2 kartus etilo acetatu. Sujungtos organinės frakcijos buvo plautos vandeniu ir druskos tirpalu, džiovintos (Na₂S0₄) ir nugarintos vakuume, gauta skaidrios alyvos pavidalo eis 4- stilbeno acto rūgštis (0,95g, 4,0mmol). 5H (360MHz, DMSO-d₆) 3,52 (2H, s, CH2) , 6,59 (1H, d, J 12,4Hz, ArCH:CHAr) , 6,64 (1H, d, J 12,4Hz, ArCH:CHAr) , 7,11-7,30 (9H, m, Ar-H) ; m/z (EI1-) 238 (M+) . [Izomeras B veiktas su ličio hidroksidu taip, kaip ir izomeras A, gautas trans 4- stilbeno acto rūgštis. S_H (250MHz, DMSO-d₆) 7,14 (1H, d, J 15,5Hz, ArCH:CHAr) ] . Izomeras A toliau apdorotas, kad būtų gauta pavadinime nurodytas junginys, tamsiai geltona amorfinė kieta medžiaga; l.t. 284-286°C (iš dimetilformamido/acetono/vandens) (Rasta: C, 73, 80; H, 3,97; N, 3,69. C₂₃H₁₆C1N0₂ yra: C, 73, 90; H, 4,31; N, 3,75%); 6H (360MHz, DMSO-d₆) 6,64 (2H, s, ArCH:CHAr), 7,20-7,35 (11H, m, Ar-H, 6-H ir 8-H), 7,93 (1H, d, J 8, 7Hz, 5-H) , 10,1-10,5 (1H, 1 pl s, OH) , 11,53 (1H, pl s, NH) ; m/z (EI + ) 273 (M+) .

[0327] 53 PAVYZDYS

[0328] trans-7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-feniletilfenil)-2(1H)-chinolonas

[0329] Baltos adatos, l.t. 320-324°C (iš dimetilformamido/vandens) (Rasta: C, 73,66; H, 4,35;N, 3,68. C₂₃H₁₆N0₂C1 yra: C, 73, 90; H, 4,31; N, 3,75%); 5H (360MHz, DMSO-d₆) 7,2-7,7 (13H, m, ArH ir CH=CH) , 7,94 (1H, d, 8, 7Hz, H-5) , 10,33 (1H, s, OH) , 11,6 (1H, s, NH) ; m/z (C1+NH3) , 374 (M++H) .

[0330] 54 PAVYZDYS

[0331] cis-7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-feniletilfenil)-2 (1H) - chinolonas

[0332] Gelsvai ruda amorfinė kieta medžiaga, l.t. 247-249°C (iš metanolio) (Rasta: C, 72, 98; H, 4,30; N, 3,71/ C₂₃H₁₆N0₂C1 + 0, 2H20 yra: C, 73,19; H, 4,38; N, 3,71%); 8h (360MHz, DMSO-d₆) 6,60 (1H, d, J 12, 6Hz, CHA=CHB) , 6,64 (1H, d, J 12, 6Hz, CHA=CHB) , 7,1-7,5 (11H, m, ArH) , 7,92 (1H, d, 8, 7Hz, H-5), 10,3 (1H, s, OH) , 11,5 (1H, s, NH) ; m/z (Cl+, NH3) 374 (M++H) .

[0333] 55 PAVYZDYS

[0334] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-indolmetil)fenil)] -2(1H)-chinolonas

[0335] Indolas (2,53g, 21,6mmol) buvo ištirpintas bevandeniame THF (lOOml) ir atsargiai pridėtas etilmagnio bromidas (7,2ml, 3M tirpalas eteryje, 2111111101), maišant azoto atmosferoje kambario temperatūroje. Pamaišius 30 minučių mišinys buvo virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 valandas. Šaldant buvo pridėtas metil 3-bromo-metilfenilacetatas (3,33ml, 20,6mmol) ir reakcijos mišinys maišytas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 72 valandas. Tirpiklis pašalintas rotoriniu garintuvu ir liekana dar kartą ištirpinta etilacetate, praplauta su citrinų rūgštimi (0,5M), prisotintu natrio bikarbonato tirpalu ir druskos tirpalu prieš džiovinant (Na₂S0₄) ir išgarinant. Produktas buvo iš dalies išvalytas impulsinės (flash) chromatografijos būdu, eliuuojant su 15% etilacetato heksane, gauta oranžinė alyva (750 mg) . Alyva (740 mg) ištirpinta THF (12 ml) ir vandenyje (6ml), pridėtas 0,5M ličio hidroksido tirpalas (6,37ml, 3,18mmol) ir reakcijos mišinys maišytas kambario temperatūroje 2 valandas. THF pašalintas vakuume ir vandeninė liekana frakcionuota eteriu ir natrio hidroksido tirpalu. Organinis sluoksnis dar kartą ekstrahuotas šarmu ir sujungtos vandeninės frakcijos parūgštintos (pH 1, druskos rūgštis) . Nuosėdos ekstrahuotos etilo acetatu (x 2) . Organinės frakcijos praplautos su vandeniu ir druskos tirpalu prieš džiovinant (Na₂S0₄) ir tirpikli, pašalint vakuume, gauta alyvos pavidalo 3- indol metilfenilacto rūgštis (571mg, 2,15mmol); 5H (250MHz, DMSO-d₆) 3,49 (2H, s, ArCH2COOH) , 4,01 (2H, s, ArCH2Ar) , 6,91 (1H, t, J 7,5Hz, Ar-H) , 7,01-7,22 (6H, m, Ar-H) , 7,33 (1H, d, J 8,0 Hz, Ar-H), 7,42(1H, d, J 7,5Hz, Ar-H) ; m/z (EI + ) 265 (M+) . Pastaroji pervesta įprastiniu būdu i, oranžinės amorfinės kietos medžigos pavidalo galutini, junginį, l.t. 293-295°C (iš metanolis/vanduo)

[0336] (Rasta: C, 68, 95; H, 4,33; N, 6,35. C24H17C1N202 .H20 yra C, 68, 82; H, 4,57; N, 6,69%); 8H (360MHz, DMSO-d₆) 4,06 (2H, s, CH₂), 6,93 (1H, d, J 7,2Hz, indolo 6-H ar indolo 7-H), 7,04 (1H, t, J 7,5Hz, indolo 6-H ar indolo 7-H), 7,13-7,34 (8H, m, Ar-H), 7,51 (1H, d, 7,8Hz, Ar-H), 7,91 (1H, d, J 8,7Hz, 5-H) , 10,15-10,3 (1H, pl s, OH) , 10,81 (1H, pl s, NH), 11,50 (1H, pl s, NH); m/z (EI⁺) 400 (M+) .

[0337] Baltos adatos; l.t. 343-345°C (iš DMF); (Rasta: C, 56,71; H, 3,21; N, 4,40. C₁₅H₁₀BrNO₂ yra: C, 56, 99; H, 3,19; N, 4,43%); 5H (360MHz, DMSO-dJ , 7,29-742 (6H, m, Ph ir 6-H), 7,47 (1H, d, J 1,8Hz, 8-H) , 7,86 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H), 10,29 (1H, pl s, OH) , 11,52 (1H, s, NH) ;

[0338] 57 PAVYZDYS

[0339] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-piridiloksi) fenil] -2(1H)-chinolonas

[0340] Katalitinis koncentruotos sieros rūgšties (1, Oml) kiekis sudėtas į (3-hidroksi)fenilacto rūgšties (17,38g, 0,114mmol) tirpalą metanolyje (lOOml). Reakcijos mišinys maišytas 3 valandas kambario temperatūroje ir tada sukoncentruotas vakuume. Liekana frakcionuota dietilo eteriu (200ml) ir sočiu vandeniniu natrio hidrokarbonato tirpalu (200ml). Eterinis sluoksnis atskirtas ir praplautas su nesočių natrio hidrokarbonato tirpalu (200ml) ir sočiu druskos tirpalu (lOOml). Eterinis ekstraktas išdžiovintas magnio sulfatu. Tirpiklia išgarintas ir liekana išdžiovinta, gautas gintarinės alyvos pavidalo metil 3- hidroksifenilacetatas (18,61g, 98%); 8H (360MHz, CDC1₃) 3,58 (2H, s, CH₂), 3,70 (3H, s, COOCH3) , 5,54 (1H, pl s, OH), 6,74 (2H, m, ArH) , 6,81 (1H, d, J 8Hz, ArH), 7,17 (1H, t, J 8Hz, ArH).

[0341] 2-Bromopiridinas (l,lml, 11,5mmol) ir kalio karbonatas (2,76g. 2 0,0mmol) buvo sudėti i, metil 3-hidroksifenilacetato (l,66g, 9,99mmol) tirpalą bevandeniame piridine (12ml). Stipriai maišant reakcijos mišinys kaitinamas iki 90°C azoto atmosferoje ir tada sudėtas vario (II) oksidas (1,99g, 25,0mmol), leidžiant srove azotą. Reakcijos mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu 16 valandų, atvėsintas ir praskiestas dichlormetanu. Mišinys nufiltruotas per "hyflo" ir sukoncentruotas vakuume. Liekana išvalyta impulsinės (flash) chromatografijos būdu ant silicio dioksido, eliuuojant 1:3 etilacetatu/petrolio eteriu (60-80°C) , paskui 1:2 etilacetatu/petrolio eteriu (60-80°C), gauta blyškios šiaudų spalvos alyva, metil [ 3-( 2- piri-

[0342] diloksi )- fenil ] acetatas ( l, 85g, 78%) ; 8H ( 360MHz, CDC1₃) 3, 63 ( 2H, s, CH₂), 3, 69 ( 3H, s, COOCH3) , 6, 90 ( 1H, d, J 8Hz, ArH), 6, 99 ( 1H, m, ArH), 7, 06 ( 2H, m, ArH), 7, 11 ( 1H, d, J 8Hz, ArH), 7, 34 ( 1H, t, J 8Hz, 5'- H), 7, 67 ( 1H, m, ArH), 8, 19 ( 1H, m, 6''- H), m/ z 243 ( M+) .

[0343] Kalio bis ( trimetilsilil) amidas toluene ( 0, 5M, 10, 8ml, 5, 4mmol) sulašintas i, tirpalą metil [ 3-( 2- piridil-oksi) fenil] acetato ( 0, 52g, 2, 14mmol) ir metil 2- amino-4- chlorbenzoato ( 0, 43g, 2, 32mmol) sausame THF ( 30ml). Reakcijos mišinys maišytas kambario temperatūroje 3 valandas, po to pridėtas metanolis ( lOml). Tirpalas sukoncentruotas vakuume, liekana ištirpinta 0, 5M natrio hidrokside ( 25ml) ir praplauta su dietilo eteriu ( 2 x 25ml). Vandeninė fazė parūgštinta 5M druskos rūgštimi. Gautos nuosėdos surinktos ir perkristalintos iš dimetilformamido/ vandens, gautas pavadinime nurodytas junginys, blyškios kreminės spalvos kieta medžiaga ( 0, 463g, 59%). Po kito perkristalinimo iš propan- 2- olio gauta analitiškai švari medžiaga; l. t. 269- 271°C ( iš propan- 2- olio) ( Rasta: C, 65, 92; H, 3, 71; N, 7, 59. C₂₀H₁₃ClN₂O₃ yra: C, 65, 85; H, 3, 71; N, 7, 68%) ; 5h ( 360MHz, DMSO- dę) , 7, 03- 7, 14 ( 4H, m, ArH), 7, 23 ( 1H, d, J 2, 8, 5Hz, ArH, 7, 32( 1H, d, J 2Hz, ArH), 7, 43 ( 1H, t, J 8Hz, 5' - H) , 7, 85 ( 1H, m, ArH), 7, 94 ( 1H, d, 8, 7Hz, 5- H) , 8, 18 ( 1H, dd, J 5, 2Hz, 6''- H), 10, 46 ( 1H, pl s, OH), 11, 55 ( 1H, pl s, NH) ; m/ z 364 ( M+) .

[0344] Sekantys junginiai buvo pagaminti analogišku būdu, naudojant atitinkamą heteroarilbromidą Ullman kondensacijos reakcijoje.

[0345] 58 PAVYZDYS

[0346] 7- Chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 3- tieniloksi) fenil] - 2( 1H)-chinolonas

[0347] L.t. > 315°C (skyla) (iš dimetilformamido/vandens)

[0348] (Rasta: C, 61,57; H, 2,88; N, 3,74. C₁₉H₁₂C1N0₃S yra: C, 61,71; H, 3,27; N, 3,79%); 5H (360MHz, DMSO-d6) , 6,93 (3H, m, ArH) , 7,05 (1H, br s, ArH) , 7,14 (1H, pl d, J 8Hz, ArH), 7,21 (1H, dd, J 8, 6Hz, 2Hz, 6-H), 7,31 (1H, d, 2Hz, 8-H), 7,37 (1H, t, J 8Hz, 5'-H), 7,56 (1H, dd, J 5, 3Hz, ArH), 7,93 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H) , 10,37 (1H, pl s, OH), 11,52 (1H, pl s, NH) ; m/z 369 (M+) .

[0349] 59 PAVYZDYS

[0350] 7-Chloro-3-[ 3-(3-furiloksi) fenil] -4-hidroksi-2(1H)-chinolonas L.t. > 260°C (skyla) (džiovintas šaltyje); 5H (360MHz, DMSO-d₆) 6,50 (1H, m, 4' '-H) , 6,99 (lH,dd, J 8,2Hz, 4'-H) , 7,08 (1H, pl s, 2' -H) , 7,13 (1H, pl d, J 8Hz, 6'-H), 7,20 (1H, dd, J 8,6, 2Hz, 6-H), 7,30 (1H, d, J 2Hz, 8-H), 7,36 (1H, t, J 8Hz, 5'-H), 7,63 (1H, t, J 1,8Hz, 5''-H), 7,70 (1H, pl s, 2''-H), 7,93 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 10,36 (1H, pl s, OH) , 11,45 (1H, pl s, NH) ; m/z 353 (M+), (Rasta: M⁺ 353, 0446. C₁₉H₁₂ C1N0₄ yra M, 353,0455).

[0351] 60 PAVYZDYS

[0352] 7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilamino)fenil-2(1H) - chinolonas

[0353] Į natrio metoksido (251mg, 4,65mmol) tirpalą sausame metanolyje (20ml) supiltas metil 3-hidroksifenilacetato (716mg, 4,65mmol) tirpalas metanolyje (5ml). Po to greitai sudėtas benzanilino chloridas (lg, 4,65mmol) eteryje/metanolyje (10ml:2ml). Šis reakcijos mišinys maišytas kambario temperatūroje per naktį. Tirpiklis

[0354] nugarintas, o liekana išfrakcionuota su vandeniu (20ml) ir dichlormetanu (20ml). Vandeninė fazė toliau ekstrahuota dichlormetanu (2 x 40ml), po to sujungtos organinės fazės išdžiovintos ir išgarintos. Liekana chromatografuota ant silicio dioksido, eliuuojant su 25% etilo acetatu/60-80⁰ petrolio eteriu, gautas alyvos pavidalo N-fenilbenzimino-3-(karbometoksimetil)fenilo eteris (lg); 5H (CDC1₃) 3,55 (2H, s, CH₂C0₂Me), 3,66 (3H, s, C0₂Me), 6,94-6, 98 (5H, m, ArH) , 7,15-7,19 (5H, m, ArH), 7,35-7,41 (4H, m, ArH).

[0355] Pastarasis imidatas (lg, 3,lmmol) difenilo eteryje (20ml) buvo kaitintas 240°C 72 valandas. Reakcijos mišinys atšaldytas, praskiestas acetonitrilu (lOOml) ir ekstrahuotas 60-80° petrolio eteriu (5 x lOOml). Acetonitrilo fazė išgarinta, o liekana chromatografuota ant silicio dioksido eliuuojant 25% etilo acetatu/60-80⁰ petrolio eteriu, gautas alyvos pavidalo 3-(N-benzoilanilino)fenilacetatas (800mg); 5H (CDC1₃) 3,54 (2H, s, CH2C02Me) , 3,64 (3H, s, C02Me) , 7,04-7,29 12H, m, ArH), 7,42 (2H, d, J 7,2Hz, ArH).

[0356] Esteris (600mg, l,9mmol) 4N natrio šarme (20ml) ir metanolis (20ml) maišytas kambario temperatūroje per naktį. Tirpiklis išgarintas, o liekana ištirpinta vandeyje (lOml) ir parūgštinta 5N druskos rūgštimi. Rūgštus tirpalas ekstrahuotas dichlormetanu (3 x50ml), surinkti organiniai sluoksniai išdžiovinti ir išga-inti, gauta alyvos pavidalo 3-(N-benzoilanilino) enilacto rūgštis (550mg); 5H (CDC1₃) 3,59 (2H, s, CH₂C0₂H), 6,83-7,29 (10H, m, ArH). 7,42-7,48 (3H, m, ArH), 8,09 (2H, d, J 7,2Hz, ArH).

[0357] Pavadinime nurodytas junginys pagamintas iš pastarosios acto rūgšties; l.t. 259-262°C (iš DMF/H₂0) (Rasta: C, 68,51; H, 3,5; N, 7,21. C₂₁H₁₅C1N₂0₂ yra: C, 69,52; H, 4,16; N, 7,75%); 5H (DMSO-d6) , 6, 77-6, 82 (1H, m, ArH), 7,03 (1H, d, J 7, 2Hz, ArH) , 7,08-7,11 (2H, m, ArH) , 7,19-7,31 (5H, m. ArH), 7,91 (1H, d, J 8,7Hz, 5-H) , 8,15 (1H, s, ArH), 10,21 (1H, pl s, OH) , 11,52 (1H, pl s, NH) ; m/z 362 (M+) .

[0358] 61 PAVYZDYS

[0359] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-dimetilaminofenoksi)] fenil-2(1H)-chinolonas

[0360] 2-Fluornitrobenzoatas (4,2ml, 40mmol), metil 3-hidroksifenilacetatas (5g, 32,5mmol) ir kalio karbonatas (6,9g, 50mmol) kartu buvo pakaitinti DMF (lOOml) 100°C 36 valandas. Išgarinus tirpiklį, liekana frakcionuota su vandeniu (lOOml) ir dichlormetanu (lOOml), vandeninė fazė toliau ekstrahuota dichlormetanu (2 x lOOml). Sujungtos organinės fazės išdžiovintos ir išgarintos, liekana chromatografuota ant silicio dioksido, eliuuota 25% etilo acetato/60-80° petrolio eteriu, gautas metil 3-(2-nitrofeniloksi)fenilacetatas (4g); 8H (CDC1₃) 3,62 (2H, s, CH₂C0₂Me), 3,69 (3H, s, C02Me) , 6,94 (1H, d, J 7,2Hz, ArH), 7,00-7,04 (2H, m, ArH), 7,09(1H, t, J 8,3Hz, ArH), 7,19 (1H, t, J 8,3Hz, ArH), 7,32 (1H, t, J 7, 9Hz, ArH), 7,5 (1H, t, J 7,2Hz, ArH), 7,94 (1H, d, J 8,2Hz, ArH).

[0361] Esterio (lg) tirpalas etanolyje (20ml), turinčiame formaldehido (37% vandeninis tirpalas, 5ml) buvo hidrintas ant 10% Pd/C (150ml) esant 50 psi (344,74 kPa) 5 valandas. Pašalinus katalizatorių ir išgarinus tirpikli,, liekana chromatografuota ant silicio dioksido, eliuuojant su 25% etilo acetato/ 60-80° petrolio eteriu, gautas alyvos pavidalo metil 3-(2-dimetilaminofenoksi)fenilacetatas (800mg); 5H (CDC1₃) 2,60 (6H, s, NMe2) , 3,58 (2H, s, CHyCO^Me) , 3,66 (3H, s, C02Me) , 6, 62-6, 90 (4H, m, ArH), 6, 95-7, 00 (1H, m, ArH) , 7,04-7,11 (1H, m, ArH) , 7,23 (1H, t, J 7, 8Hz, ArH), m/z (M^*).

[0362] Esteris (Ig) maišytas metanolio (20ml) ir 4N natrio hidroksido (20ml) mišinyje 3 valandas. Tirpiklis išgarintas, i, liekaną pripilta vandens (lOml) ir mišinys parūgštintas 5N druskos rūgštimi. Rūgštus tirpalas ekstrahuotas dichlormetanu (3 x 50ml), organinės fazės sujungtos, išdžiovintos ir išgarintos. Gauta 3-(2-dimetilaminofenoksi)fenilacto rūgštis (650mg) ; 5H (CDC1₃) 2,99 (6H, s, NMe2) , 3,62 (2H, s, CH₂C0₂MH), 6,87-6,95 (4H, m, ArH), 7,03-7,13 (3H, m, ArH), 7,25-7,31 (1H, m, ArH).

[0363] Pavadinime nurodytas junginys pagamintas iš aukščiau aprašytos acto rūgšties. L. t. 269-271°C (iš DMF/H₂0)

[0364] (Rasta: C, 67, 98; H, 4,83; N, 6,96; C₂₃H₁₉C1N₂0₃ yra: C, 67, 90; H, 4,71; N, 6,88%); 5H (DMSO-d₆) 2,75 (6H, s, NMe2) , 6,78 ( 1H, dd, J 7,7 ir 1,9Hz, ArH), 6,87-6,94 (3H, m, ArH), 7,00-7,10 (3H, m, ArH), 7,19 (1H, dd, J 8,6 ir 2, 0Hz, ArH), 7,29-7, 35 (2H, m, ArH), 7,92 (1H, d, J 8,4Hz, 5-H) , 11,48 (1H, pl s, NH) ; m/z 406 (M+) .

[0365] 62 PAVYZDYS

[0366] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksibenzil) fenil[ -2(1H)-chinolonas

[0367] Balta amorfinė kieta medžiaga, l.t. 282-284°C (iš dimetilformamido) ; (Rasta: C, 70, 65; H, 4,28; N, 3,70. C₂₃H₁₈N0₃C1 yra: C 70,50; H, 4,63: N, 3,57%); 5H (360MHz, DMSO-d₆) 3,71 (3H, s, OMe) , 3,90 (2H, s, CH2) , 6,83 (2H, d, J 7Hz, ArH, H o- OMe atžvilgiu), 7,1-7,3 (8H, m, ArH), 7,91 (1H, d, J 8,6Hz, H-5), 10,23 (1H, pl s, OH), 11,50 (1H, s, NH); m/z (EI + ) 391 (M^*).

[0368] 63 PAVYZDYS

[0369] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-metoksifenoksi) fenil] - 2(1H)-chinolonas

[0370] Į 3-hidroksibenzilo alkoholio natrio druskos (8,lg, 50mmol) tirpalą N-metilpirolidone (20ml) sudėta 3-bromoanizolas (ll,22g, 60mmol), vario (I) chloridas (0,lg, lmmol) ir p-hidroksichinolinas (0,lg, lmmol) ir reakcijos mišinys kaitintas 170°C penkiasdešimt valandų. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros, praskiestas vandeniu (150ml) ir ekstrahuotas eteriu (5 x 50ml). Ekstraktai sujungti, išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinti. Liekana valyta impulsinės (flash) chromatografijos būdu (eliuuojant 10% etilo acetatu/60-80⁰ petrolio eteriu), gautas blankios alyvos pavidalo 3-(3-metoksifenoksi)benzilo alkoholis 6, 0 g (52%); (CDC1₃) 3,80 (3H, s, OCH3) , 4,64 (2H, s, CHpH) , 6, 54-6,70 (3H, m, ArH) , 6,88-7,10 (3H, m, ArH), 7,18-7,36 (2H, m, ArH).

[0371] Alkoholis (5,31g, 23mmol) ištirpintas dichlormetane (40ml) ir veiktas tionilo chloridu (2,6ml, 35mmol) ir dimetilformamidu (5 katalitiniai lašai). Mišinys maišytas per naktį. Po to reakcijos mišinys išgarintas vakuume ir aceotropintas su toluenu (2 x lOml), gautas šviesiai rudos alyvos pavidalo 3(3-metoksifenoksi) benzilo chloridas 5,57g, 97%). Chloridas (5,30g, 21,3mmol) ištirpintas dimetilsulfokside (20ml), dėka kalio cianido (l,45g, 22,4mmol) ir mišinys maišytas kambario temperatūroje per nakti,. Reakcijos mišinys praskiestas vandeniu (lOOml) ir ekstrahuotas eteriu. Ekstraktai sujungti, išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinus gautas rudos alyvos pavidalo 3-(3-metoksifenoksi)fenilacetonitrilas (4,04g, 79%). Nitrilas (4,0g, 16,7mmol) ištirpintas etanolyje (20ml), pilta vandeninio natrio hidroksido (5M, 7ml) ir mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu dvi valandas. Po to reakcijos mišinys atšaldytas iki kambario temperatūros ir sukoncentruotas vakuume. Liekana praskiesta su vandeniniu natrio hidroksidu (1N, 40ml) ir plauta eteriu (40ml, 2 x 20ml). Vandeninis sluoksnis parūgš-tintas (5N, HCl) ir susidariusi derva suekstrahuota i, dichlormetaną (3 x 25ml). Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinti, gauta lengvai takios rudos alyvos pavidalo 3-(3-metoksifenoksi)fenilacto rūgštis (2,36g, 55%). (CDC1₃) 3,61 (2H, s, CH₂C0₂H), 3,77 (3H, s, OCH3) , 6,55-6,70 (3H, m, ArH), 6,88-7,02 (3H, m, _ArH), 7,14-7,29 (2H, m, ArH) ; m/z 258 (M+) .

[0372] Pavadinime nurodytas junginys pagamintas naudojant būdus, analogiškus aukščiau aprašytiems. L. t. 268-270°C (iš DMF/H20) . (Rasta: C, 66,81; H, 3,95; N, 3,67. C₂₂H₁₆C1N0₄ yra: C, 67,10; H, 4,10. N, 3,56%); 5h (DMSO-d₆) 3,73 (3H, s, 0CH3) , 6,63 (2H, m, ARH), 6,69 (1H, dd, J 7,9 ir 2,1 Hz, ArH), 6,94 (1H, dd, J 8,0 ir 2,0Hz, 6-H), 7,0 (1H, s, ArH), 7,15-7,14 (5H, m, ArH), 7,92 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H) , 11,37 (1H, s, NH) ;

[0373] 64 PAVYZDYS

[0374] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metoksifenoksi)fenil] - 2(1H)-chinolonas

[0375] Šis junginys pagamintas analogišku būdu iš 2-bromanizolo.

[0376] L. t. 258-260°C (iš DMF/H20) . (Rasta: C, 67, 05; H, 3,73; N, 3,29. C₂₂H₁₆C1N0₄ yra: C, 67,10; H, 4,10; N, 3,56%); 5h (MDSO-d₆) 3,78 (3H, s, OCH3) , 6,75 (1H, dd, J 10,2 ir 2,09 Hz, ArH) , 6,89 (1H, s, ArH) , 6,96 (1H, m, ArH) , 7,05 (2H, d, J 7,2Hz, ArH), 7,17 (3H, m, ArH), 7,30 (2H, m, ArH), 7,92 (H, d, J 8, 7Hz, 5-H) , 11,48 (lH_r pl s, NH) ; m/z (Cl⁺, NH₃) 394 (M++H) . 65 PAVYZDYS7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-metilfenoksi) fenil] -2 (1H) - chinolonasŠis junginys pagamintas analogišku būdu iš 2-bromtolueno. l.t. 288-290°C (iš DMF/H20) . (Rasta: C, 69,21; H, 3,92; N, 3,99. C22H16C1N03.0, 15H20 yra: C, 69,44; H, 4,32. N, 3,68%); 8h (DMSO-d₆) 2,22 (3H, s, CH3) , 6,84 (1H, dd, J 8,0 ir 1, 7Hz, ArH), 6,89 (1H, s, ArH), 6,96 (1H, d, J 8,0Hz, Ar-H), 7,05-7,10 (2H, m, ArH), 7,18-7,22 (2H, m, ArH), 7, 30-7, 36 (3H, m, ArH), 7,92 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H), 11,49 (1H, s, NH); m/z 377 (M+) . 66 PAVYZDYS7-Chloro-4-hidroksi-3-(3'-bifenil)-2(1H)-chinolonas l.t. >345°C (skyla) (iš DMF/H₂0) (Rasta: C, 71,58; H, 4,17; N, 4,10. C21H14C1N02. 0, 25H20 yra: C, 71,59; H, 4,15; N, 3,98%); 5H (MDSO-d₆) 7,22 (1H, dd, J 8,6 ir 1,9Hz, 6-H), 7,34-7,38 (3H, m, ArH), 7,45-7,52 (3H, m, ArH), 7,60-7,68 (4H, m, ArH), 7,96 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H), 10,39 (1H, pl s, OH), 11,57 (1H, s, NH) ; m/z 347 (M+) .

[0377] 67 PAVYZDYS

[0378] 7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-feniltiofenil) -2(1H) - chinolonas

[0379] Į 3-brombenzilaldehido tirpalą (14,22g, 77mmol) toluene (lOOml) pridėta para-toluensulfoninės rūgšties (760mg, 4mmol) ir etilenglikolio (9,5g, 154mmol). Šis mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu Dean-Stark sąlygomis šešiolika valandų. Reakcijos mišinys atšadytas iki kambario temperatūros ir praplautas natrio karbonatu (2 x 40ml) ir vandeniu (2x 40ml). Organiniai sluoksniai išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinti vakuume, gautas 3-brombenzilaldehido etilenglikolio acetalis, šviesiai geltonos alyvos pavidalo (17,5g, 100%). Aukščiau minėto bromido (5,5g, 24mmol) tirpalas tetrahidrofurane (80ml) atšaldytas iki -78°C (cardice/acetonas) ir paveiktas butilličiu (48mmol pentane), po to fenidisulfidu (5g, 25mmol) THF (40ml). Sudėjus priedus, reakcijos mišinys buvo maišomas -78°C vieną valandą ir po to leista sušilti iki kambario temperatūros, praėjus vienai valandai kambario temperatūroje, reakcijos mišinys buvo sukoncentruotas vakuume ir liekana ekstrahuota eteriu (5 x 25ml). Sujungti ekstraktai išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinti vakuume. Mišinys išvalytas impulsinės (flash) chromatografijos būdu (eliuuojant su 10% etilacetatu/ 60-80° petrolio eteriu), gautas alyvos pavidalo (3-feniltio)benzaldehido etilenglikolio acetalis (5,40g, 87%). Į aukščiau minėto tioeterio (5,3g, 20,5mmol) tirpalą tetrahidrofurane pridėta druskos rūgšties (5M, 8ml) ir mišinys maišomas 15 valandų. Dar pridėta rūgšties porcija (4ml) ir dar maišyta dvidešimt valandų. Mišinys sukoncentruotas vakuume, praskiestas vandeniu (25ml) ir ekstrahuotas dichlormetanu (5 x 25ml). Sujungti ekstraktai praplauti natrio karbonatu (50ml), išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinti vakuume, gautas geltonos alyvos pavidalo 3-fenil-tiobenzaldehidas (4,21g, 89%), S_H (CDC1₃) 7,25-7,58 (7H, m, ArH) , 7, 66-7,80 (2H, m, ArH) , 9,92 (1H, s, CHO).

[0380] Anksčiau minėtas aldehidas (4,21g, 18,3mmol) buvo ištirpintas tetrahidrofurane (40ml), buvo pridėta Triton B (2ml 40% tirpalo metanolyje) ir metil-tiometilsulfoksido (4,2ml, 40,3mmol), ir mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu šešiasdešimt penkias valandas. Mišinys atvėsintas iki kambario temperatūros ir sukoncentruotas vakuume. Liekana praskiesta dichlormetanu (40ml), praplauta vandeniu (15ml), natrio bisulfatu (2x15 ml) ir vandeniu (15 ml) prieš išdžiovinant (MgSO,,) ir išgarinant vakuume. Mišinys valytas impulsinės (flash) chromatografijos būdu (eliuuojant su 25% etilacetatu/petrolio eteriu 60-80°), gautas blankios alyvos pavidalo 1-metilsulfonil-l-metiltio-2-(3-feniltio)-feniletilenas (4,97g, 85%). Į pastarojo etileno tirpalą (4,9g, 15,3mmol) 1,2-dimetoksietane (40ml) buvo pridėta koncentruota druskos rūgštis (lOml) ir mišinys virintas su grįžtamuoju šaldytuvu dvi valandas. Po to reakcijos mišinys atvėsintas iki kambario temperatūros ir sokoncentruotas vakuume. Liekana ištirpinta vandeniniame natrio hidrokside (1N, 50ml) ir praplauta eteriu (3 x 15ml). Vandeninis sluoksnis parūgštintas (5N, HC1) ir gautos nuosėdos suekstrahuotos dichlormetanu (4 x 15ml). Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinti vakuume, gauta blankios alyvos pavidalo 3-feniltiofenilacto rūgštis, kuri išsikristalino bestovėdama (2,29g, 61%). 5h (CDC1₃) 3,59 (2H, s, CH₂C0₂H), 7,14-7,43 (9H, m, ArH) .

[0381] Pavadinime nurodytas junginys buvo pagamintas naudojant būdus, analogiškus nurodytiems anksčiau. L.t. 291-293°C (skyla) (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 66.62; H, 3,75; N, 3,96. C₂₁H₁₄NC10₂S yra: C, 66, 40; H, 3,72; N, 3,69%); 5H (DMSO-d₆) 7,21 (1H, dd, J 8, 6 ir 2,0Hz, 6-H) , 7,35 (9H, m, ArH), 7,93 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H) , 10,45 (1H, pl s, OH) , 11,55 (1H, s, NH) ; m/z 379 (M+) .

[0382] 68 PAVYZDYS

[0383] 7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilsulfonilfenil)-2(1H)-chinolonas

[0384] Į metil-4-chloro-2-[ (3-feniltio)fenilacetamido] benzoato tirpalą (513mg, l,25mmol) (tarpinis junginys iš anksčiau minėto pavyzdžio) dichlormetane (20ml) pridėta meta-chlorperoksibenzoinės rūgšties (616mg, 70% kietos medžiagos, 2,5mmol) ir mišinys maišytas kambario temperatūroje tris valandas. Reakcijos mišinys praplautas natrio karbonatu (25ml) ir vandeninis sluoksnis ekstrahuotas dichlormetanu (3 x 15ml). Sujungti organiniai sluoksniai išdžiovinti (MgS0₄) ir išgarinti vakuume. Mišinys valytas impulsinės (flash) chromatografijos būdu ant silicio dioksido (eliuuojant su 10% etilacetatu/petrolio eteriu 60-80°) , gautas baltos kietos medžiagos pavidalo metil-4-chloro-2-[ (3-fenilsulfonil) fenilacetamido] benzoatas . 8H (CDC1₃) 3.73 (2H, s, CH₂Ph), 3,76 (3H, s, C02Me) , 7,03 (1H, dd, J 8,4 ir 2,1 Hz, 5-H), 7,19-7,37 (9H, m, Ar H) , 7,90 (1H, d, J 8,6Hz, 6-H), 8,79 (1H, d, J 2,1Hz, 3-H).

[0385] Amidas buvo ciklintas, gautas pavadinime nurodytas junginys, l.t. 260°C lėtai skyla (iš DMF/vandens)

[0386] (Rasta: C, 61,54; H, 3,53; N, 3,80. C₂₁H₁₄NC10₄ yra: C, 61,24; H, 3,43; N, 3,40%); S_H (DMSO-d₆) 7,24 (1H, dd, J 8,6 ir 2,0Hz, 6-H), 7,34 (1H, d, J 8,6 ir 2,0Hz, 8-H), 7,60-7, 72 (5H, m, ArH) , 7,88 (1H, m, ArH), 7, 96-7, 99 (4H, m, ArH), 10,74 (1H, 1 pl s, OH) , 11,63 (1H, s, NH); m/z 411 (M+) .

[0387] 69 PAVYZDYS

[0388] 3-(3-Benzoilamino)fenil-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas

[0389] Platinos oksido suspensija (0,35g), etilacetate (lOOml) turinti metil 4-chloro-2-(3-nitrofenil)acetamidobenzo-ato (9,96g, 28,6mmol) purtoma vandenilio atmosferoje, esant 40 psi (275, 79kPa), kol baigėsi vandenilio išsiskyrimas. Suspensija nufiltruota ir filtratas išgarintas, gautas blankiai žalios kietos medžiagos pavidalo metil 2-( 3- aminofenil) acetamido- 4- chlorbenzoatas (9, 22g); (CDC1₃) 3,65 (2H, s, CH2) , 3,66 (3H, s, OCH₃), 6,61 (1H, dd J 7,9 ir 2,1Hz, ArH) , 6,70 (1H, s, ArH) , 6,74 (1H, d, J 7,6Hz, ArH), 7,01 (1H, dd, J 8,6 ir 2,0Hz, 5-H), 7,14 (1H, d, J 7,7Hz, ArH), 7,89 ( IH, d, J 8, 6Hz, 6-H) , 8,81 (1H, d, J 2,0Hz, 3-H) ir II, 03 (1H, pl s, CONH) .

[0390] Pastarojo amino pavyzdys (900mg, 2,8mmol) maišytas 5 valandas su benzoilchloridu (4,23mg, 3mmol) dichlormetane (20ml), turinčiu piridino (lml). Mišinys praplautas HC1 (1M, 15ml), išdžiovintas (MgS04) , nufiltruotas ir filtratas išgarintas, liko kieta medžiaga, kuri perskristalinta iš metanolio, gautas bespalvės kietos medžiagos pavidalo metil 2-( 3-benzoilamino) acetamido- 4- chlorbenzoatas (901mg); l.t. 156-157°C.

[0391] Anksčiau minėtos ciklizacijos metu gautas pavadinime nurodytas junginys, kuris turėjo tamsiai geltonos spalvos kietos medžiagos pavidalą; l.t. 310-312°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 67,88; H, 3,62; N, 7,08. C₂₂H₁₅C1N₂0₃ yra: C, 67,61; H, 3,87; N, 7,17%); 8H (DMSO-d₆) 7,09 (1H, d, J 7, 7Hz, 6'-H), 7,21 (1H, dd, J 9,0 ir 2,0Hz, 4'-H), 7,32 (1H, d, J 2,0Hz, 2'-H), 7,37 (1H, t, J 7,8Hz, 5'-H), 7,50-7,61 (3H, m, ArH), 7,78-7,81 (2H, m, ArH), 7,93-7,78 (3H, m, ArH), 10,26 (1H, pl s, NHCOPh) ir 11,53 (1H, pl s, NHCO) ; m/z 391 (M+) .

[0392] 70 PAVYZDYS

[0393] 3(3-N-Benzilamino)fenil-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas

[0394] Metil 2(3-aminofenilacetamido)-4-chloro-benzoato (l,80g, 5,6mmol) ir benzaldehido (0,62g, 5,8mmol) tirpalas toluene (60ml), turintis p-toluensulfoninės rūgšties pėdsakus, maišytas virinant su grįžtamuoju šaldytuvu 50min. ir esant Dean ir Stark gaudyklei. Atšaldant tirpiklis išgarintas, liekana ištirpinta THF (15ml) ir pridėta kalio heksametildilisilazido tirpalas toluene (0,5M, 25ml) . Pamaišius 1,5h, pridėtas pakankamas metanolio kiekis į suspensiją, kad pilnai ištirptų nuosėdos, susidaręs tirpalas išgarintas, liko geltona kieta medžiaga. Pastaroji ištirpinta metanolyje (50ml) ir pridėtas acto rūgšties perteklius. Palaikius 0,5h, iškritusi kieta medžiaga surinkta, plauta metanoliu ir išdžiovinta, gauti tamsiai geltoni atitinkamo imino milteliai (l,81g).

[0395] Pavyzdys (300mg, 0,8mmol) ištirpintas acto rūgšties (lOml) ir DMF (5ml) mišinyje ir sudėtas natrio cianoborhidridas (150mg, 2,4mmol). Pamaišius 1,5h, tirpalas buvo išgarintas, o liekana ištirpinta praskiestame natrio hidrokside, turinčiame truputi, metanolio. Pridėjus 10% vandeninės citrinų rūgšties, susidarė nuosėdos, kurios surinktos ir iškristalintos, gautas tamsiai geltonų plokštelių pavidalo pavadinime nurodytas junginys; l.t. 259-260°C (iš DMF/vandens)

[0396] (Rasta: C, 70,20; H, 4,35; N, 7,22. C₂₂H₁₇C1N₂0₂ yra: C, 70,12; H, 4,55; N, 7,43%); 5H (DMSO-d₆) 4,27 (2H, d, J 4, 5Hz, -NHCH2Ph) , 6,16 (1H, t, J 5, 9Hz, -NHCH2Ph) , 6,50 (2H, dd, J 7,7 ir 1,7Hz ArH), 6,62 (1H, s, 2' -H) ,

[0397] 7,06 (1H, t, J 7,7Hz, ArH) , 7,17-7,24 (2H, m, ArH) , 7,28-7,39 (5H, m, ArH), 7,88 (1H, d, J 8,7Hz, ArH), 10,00 (1H, pl s, OH) ir 11,44 (1H, pl s, NH) ; m/z 377 (M+) .

[0398] 71 PAVYZDYS

[0399] 3-(3^1-Aliloksifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolonas

[0400] L.t. >300°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 65,63; H, 4,32; N, 4,08. C₁₈H_hC1N0₃ yra: C, 65, 96; H, 4,31; N, 4,27%); 5h (DMSO-d₆) 4,56 (2H, d, J 5,2 H₂, OCH₂CH:CH₂), 5,26 (1H, dd, J 10,5 ir 2, 1Hz, OCH₂CH:CH₂), 5,42 (1H, dd, J 17,3 ir 2,1Hz, OCH₂:CH₂), 6,06 (1H, M, OCH₂CH:CH₂), 6, 90-6,94 (3H, m, ArH), 7,20 (1H, dd, J 8,6 ir 2,0Hz, 6-H), 7,28-7,31 (2H, m, ArH ir 8-H), 7,29 (1H, d, J 8, 6Hz, 5-H) , 10,22 (1H, pl s, OH) ir 11,51 (1H, pl s, NH). 72 PAVYZDYS7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-(2-metilprop-2-eniloksi))-fenil-2(1H)-chinolonas L. t. 297-299°C (iš DMF/vandens) (Rasta: C, 66, 58; H, 4,88; N, 4,15. C₁₉H₁₆C1N0₃ yra: C, 66,77; H, 4,72; N, 4,10%); 5h (DMSO-d₆) 1,23 (3H, s, CH3) , 4,40 (2H, s, OCH₂), 4,96 (1H, s, C:CH₂), 5,08 (1H, S, C:CH₂), 6,70-6, 94 (3H, m, ArH), 7,20 (1H, dd J 8,6 ir 1,9 Hz, 6-H), 7,27-7,31 (2H, m, ArH) ir 8-H, 7,92) (1H, d, J 8,6Hz, 5-H) ir 11,50 (1H, pl s, NH); m/z 342 (M+) . 73 PAVYZDYS 4-Hidroksi-7-metil-3-(3-fenoksifenil)-(1H)-chinolonas l. t. 299, 3- 300, 5°C ( iš DMF/ H20) ( Rasta: C, 76, 66; H, 4, 79; N, 4, 01. C₂₂H₁₇N0₃ yra: C, 76, 95; H, 4, 99; N, 4, 08%) ; 8h ( DMSO- d6) 2, 37 ( 3H, s, CH3) , 6, 94- 7, 42 ( 11H, m, 6H, 8H ir 9 x ArH) , 7, 83 ( 1H, d, J 8, 6Hz, 5- H) , 10, 10 ( 1H, pl s, OH) r 11, 36 ( 1H, s, NH) ; m/ z 344 ( M+ l). 74 PAVYZDYS 7- Chloro- 4- hidroksi- 3-( 3, 4- dimetoksifenil)- 2( 1H)-chinolonas l. t. 312- 314°C ( iš DMF/ H20) ; S_H ( 360MHz, DMSO- d6) 3, 74 ( 3H, s, OCH₃), 3, 79 ( 3H, s, OCH3) , 6, 87- 7, 00 ( 3H, m, ArH), 7, 19 ( 1H, d, J 8, 6Hz, 6- H), 7, 31 ( 1H, s, 8- H), 7, 90 ( 1H, d, J 8, 6Hz, 5- H), 11, 48 ( 1H, pl s, NH) ; m/ z 331 ( M+) ( Rasta: m/ z 331, 0613; C₁₇H₁₄C1N0₄ yra 331, 0611. 75 PAVYZDYS 7- Chloro- 3-( 4- etoksifenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolonas l. t. >320°C ( iš DMF/ H20) ( Rasta: C, 64, 60% ; H, 4, 35% ; N, 4, 32%. C₁₇H₁₆C1N0₃ yra: C, 64, 67% ; H, 4, 47% ; N, 4, 44%) ; 5h ( 360MHz, DMSO- d6) 1, 35 ( 3H, t, J 6, 9Hz, CH2CH3) , 4, 05 ( 2H, kv, J 6, 9Hz, CH₂CH₃), 6, 92 ( 2H, d, J 8, 7Hz, 2' ~ H, 6' - H) , 7, 17 ( 1H, dd, j 8, 6Hz ir 2, 0Hz, 6- H), 7, 28 ( 1H, s, 8- H), 7, 30 ( 1H, dd, J 8, 6Hz, ir 2, 0Hz, 3'-H, 5' - H) , 7, 90 ( 1H, d, J 8, 7Hz, 5- H), 11, 39 ( 1H, pl s, NH) ; m/ z 315 ( M+) . 7 6 PAVYZDYS 7- Chloro- 4- hidroksi- 3-( 4- metoksifenoksi) fenil)- 2 ( 1H)-chinolonas I. t. 2 91- 2 93°C ( iš DMF/ H20)) ( Rasta: C, 66, 04% ; H, 4, 43% ; N, 3, 45% ; Cl, 9, 17% ; C22H16C1N04. 0, 25H20) yra: C, 66, 33%; H, 4,17%; N, 3,52%; Cl, 8,90%); 5H (DMSO-d₆) 3,74 (3H, s, OCH₃), 6, 86-6, 98 (7H, m, ArH) , 7,03-7,08 (3H, m, ArH), 6-H) , 7,20 (1H, dd, J 8,6Hz, ir 2,0Hz, ArH), 7,30 (1H, br s, 8-H) , 7,36 (1H, t, J 7,89Hz, ArH), 7,92 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H) , 11,52 (1H, pl s, NH) ;

[0401] 77 PAVYZDYS

[0402] 7-Chloro-4-hidroksi-3-(4-metilfenoksi)fenil)-2(1H)-chinolonas l.t. 296-298°C (iš DMF/H20) ) (Rasta: C, 69, 37%; H, 4,45%; N, 3,52%; C22HięClN03.0, 15H20 yra: C, 69, 44%; H, 4,32%; N, 3,68%;); 5H (DMSO-d₅) 2,28 (3H, s, CH3) , 6, 90-6, 99 (4H, m, ArH), 7,11 (1H, d, J 6, 6Hz, 6-H), 7,17-7,22 (3H, m, ArH), 7,31 (1H, s, 8-H), 7,38 (1H, t, J 7, 9Hz, ArH), 7,92 (1H, d, J 8,6Hz, 5-H), 11,53 (1H, pl s, NH) ; m/z 376 (M+) .

[0403] Tabletės, turinčios atitinkamai 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 ir 100,Omg išvardintų junginių, pagamintos kaip aprašyta toliau: 7-Chloro-4-hidroksi-3-(3-fenoksifenil)-2(1H)-chinolonas

[0404] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksimetoksibenzil)fenil)

[0405] -2(1H)-chinolonas

[0406] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksibenzil)fenil)-2(1H)-chinolonas

[0407] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-propeniloksi)fenil)-2(1H)-chinolonas

[0408] 7-Chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-propeniloksi)fenil)-2(1H)-chinolonas

[0409] AKTYVAUS JUNGINIO l-25mg DOZAVIMO LENTELĖ

[0410]

[0411] Aktyvus junginys, celiuliozė ir dalis kukurūzų krakmolo sumaišoma kartu ir granuliuojama su 10% kukurūzų krakmolo pasta. Gautos granulės nusijojamos, išdžiovinamos ir sumaišomos su kukurūzų krakmolo ir magnio stearino likučiu. Po to gautos granulės supresuojamos i, tabletes, turinčias l,0mg, 2,Omg, 25,0mg, 26,Omg, 50,0mg ir 100,Omg aktyvaus ingrediento tabletėje.

Apibrėžtis

1. Panaudojimas junginio, kurio formulė I, arba jo farmakologiškai priimtinos druskos ar jo pirminės vaisto formos:

2. Junginio pagal 1 punktą, kurio formulė I, arba farmakologiškai priimtinos jo druskos ar jo pirminės vaisto formos panaudojimas, besiskiriantis tuo, kad ji, naudoja pagaminimui medikamento gydyti ir/ arba išvengti būsenų, kai reikalinga vartoti 2- mino-3- hidroksi- 5- metil- 4- izoksazolpropiono rūgšties ( AMPR) receptorių antagonistus.

3. Farmakologinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje yra junginys, kurio formulė IA, arba farmakologiškai priimtina jo druska ar jo pirminė vaisto forma:

1112 • • R ir R nepriklausomai reiškia radikalus: vandenily,angliavandenili, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trif luormetilą, nitro, - 0Ra, - S^R_% - SORa, - S02Ra,- S02NRaRb, - NRaRb, - NRaCORb, - NRaC02Rb, - CORa, - C02Ra ar- CONRaRb; arba R¹¹ ir R¹² kartu reiškia karbociklinio ar heterociklinio žiedo liekaną;R¹₃, _R14, R15 ir R¹⁶ nepriklausomai reiškia radikalus:vandenili,, angliavandenili, heterociklinę grupę, halogeną, cianą, trifluormetilą, nitro, - 0Ra, - SRa,- SO^R_\ - S02Ra, - S02NRaRb, - NRaRb, - NRaCORb, - NRaC02Rb,- CORa, - C02Ra ar - CONRaRb; irRa ir Rb nepriklausomai reiškia vandenili,, angliavan-denilį ar heterociklinę grupę;su sąlyga, kad, kai R¹¹, R¹², _R¹³, R14 ir R¹⁶ kiekvienas reiškia vandenili,, tada R¹⁵ negali būti nepakeista linijinė ar šakota alkoksilo grupė, turinti nuo 2 iki 10 anglies atomų ar linijinė ar šakota alkoksilo grupė, turinti nuo 1 iki 6 anglies atomų ir turinti nors vieną pakaitą, atrinktą iš hidroksilo, karboksilo ir karbamoilo;kartu su vienu ar daugiau farmakologiškai priimtinų nešiklių ir/arba inertinių užpildų.

4. Junginys, kurio formulė IA, pagal 3 punktą arba farmakologiškai priimtina jo druska ar jo pirminė vaisto forma, skirta naudoti terapijoje.

5. Kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad aktyvus ingredientas yra atrinktas iš:4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-(2-metilfenil)-2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-(4-metilfenil)-2(1H)-chinolono;4-hidroksi-3-fenil-7-trifluormetil-2(1H)-chinolono;6,7-dichloro-4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono;ir farmakologiškai priimtinų jų druskų bei jų pirminių vaistų formų.

6. Junginys, kurio formulė _IB arba jo druska ar pirminė vaisto forma:

2'- amino, 4'- chloro, 4'- hidroksilo ar 41- metoksilo radikalai.

7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIA, ir jo druskos bei pirminės vaisto formos:

8. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIB, ir jo druskos ir pirminės vaisto formos:

9. Junginys pagal 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra IIC, ir jo druskos bei pirminės vaisto formos:

C_]__₆ alkilą, morfolinil (C^.g) alkilą, hidroksilą, C_x_₆ al-koksilą, C_1.6 alkoksi (C^.g) alkilą, C^_.g alkoksi (C^g) alkoksilą, C^g alkiltio ar di (C1.6) alkilamino; ar R 4 7 ir R 48 kartu reiškia benzolo žiedo liekaną.

10. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad yra atrinktas iš:7-chloro-4-hidroksi-3-(4-nitrofenil)-2(1H)-chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3~( 4- metoksifenil)- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 2- nitrofenil)- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3- ( 4- trif luormetilfenil) - 2 ( 1H) - chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- metilfenil)- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- metilfenil) - 2( 1H)- chinolono;

3- ( 4- benziloksifenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)-chinolono;

7- chloro- 3-( 4- chlorfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 3-( 4- fluorfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- metoksifenil)- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- jodofenil)- 2( 1H)- chinolono;

3-( 4- bromfenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- nitrofenil)- 2( 1H)- chinolono;

4- hidroksi- 7- nitro- 3- fenil- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 3-( 2, 5- dimetoksifenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)-chinolono;

3-( 2- bromfenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolono;

3-( 3- bromfenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 3-( 2- fluorfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolono; 7-chloro-3-(3-fluorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolono; 3-(4'-bifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolono; 7-chloro-3-(4-dimetilaminofenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolono;7-chloro-3- (2-chlorfenil)-4-hidroksi-2 (1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-(2-metoksifenil)-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-(2-fenoksifenil)-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-(2-naftil)-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-(1-naftil)-2(1H)-chinolono; 3-(3-benziloksifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolono;7-chloro-3-(3-chlorfenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-(3—fenoksifenil)-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-(4-fenoksifenil)-2(1H)-chinolono; 7-chloro-5-etil-4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-feniletinil) fenil] -2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-5-jodo-3-fenil-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-(3,4-metilendioksifenil)-2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-fenil-5-vinil-2(1H)-chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 4- jodofenil)- 2( 1H>- chinolono;

7- chloro- 3-( 3, 5- dimetilfenil)- 4- hidroksi- 2( 1H)-chinolono;

7- chloro- 5- etil- 4- hidroksi- 3-( 3- fenoksifenil)- 2( 1H)-chinolono;

4- hidroksi- 7- metil- 3-( 3- fenoksifenil)- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-( 3- fenilkarbonilfenil)- 2( 1H)-chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 3- tienilkarbonil) fenil] - 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 3-[ 3-( 3- furilkarbonil) fenil] - 4- hidroksi- 2( 1H)-chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 1- pirolilmetil) fenil] - 2( 1H)-chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 1- indolilmetil) fenil] - 2( 1H)-chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 3- tienilmetil) fenil] - 2( 1H)-chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 4- metoksimetilbenzil) fenil] - 2( 1H)- chinolono;

3-( 3- benzilfenil)- 7- chloro- 4- hidroksi- 2( 1H)- chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 4- metiltiobenzil) fenil] - 2-( 1H)- chinolono;

7- chloro- 4- hidroksi- 3-[ 3-( 4- metoksimetoksibenzil) fenil-2-( 1H)- chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-hidroksibenzil) fenil] - 2-(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-[ 4-(2-morfolin-l-iletil)-benzil] fenil] -2 (1H) -chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 4- (2-fenil- cis-etenil) fenil] - 2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-fenil- trans-etenil) fenil] - 2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-fenil- cis-etenil) fenil] - 2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-indolilmetil) fenil] -2(1H)-chinolono;7-bromo-4-hidroksi-3-fenil-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-piridiloksi) fenil] -2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-tieniloksi) fenil] -2(1H)-chinolono;7-chloro-3-[ 3-(3-furiloksi) fenil] -4-hidroksi-2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilaminofenil)-2(1H)-chinolono;7-chloro-3-[ 3-(2-dimetilaminofenoksi) fenil] -4-hidroksi-2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksibenzil) fenil] -2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(3-metoksifenoksi) fenil] - 2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3- (2-metoksifenoksi) fenil-2 (1H) - chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metilfenoksi) fenil] -2(1H)-chinolono;3-(3'-bifenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-(3-feniltiofenil)-2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilsulfonilfenil)-2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-(3-fenilkarbonilaminofenil)-2(1H)-chinolono;3-(3-benzilaminofenil)-7-chloro-4-hidroksi-2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-propeniloksi) fenil] -2(1H)-chinolono;7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(2-metil-2-propeniloksi)fenil] - 2(1H)-chinolono;7-chloro-3- (2, 5-diintoksifenil) -4-hidroksi-2 (1H) - chinolono;7-chloro-3-(4-etoksifenil)-4-hidroksi-2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metoksifenoksi)fenil] - 2(1H)-chinolono; 7-chloro-4-hidroksi-3-[ 3-(4-metilfenoksi) fenil] -2(1H)-chinolono;ir jų druskų bei pirminių vaistų formų.

11. Junginio, kurio formulė I pagal 1 punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima:(A) ciklizaciją junginio, kurio formulė III:

Brėžiniai