LT3592B

PIPERIZINILKAMPAROSULFONILOKSITOCINO ANTAGONISTŲ PAKEISTI AMIDINIAI DARINIAI

SUBSTITUTED AMIDE DERIVATIVES OF PIPERIZINYLCAMPHORSULFONYL OXYTOCIN ANTAGONISTS

Referatas

[LT] Junginiai, atitinkantys šią struktūrinę formulę, yra oksitocino antagonistai ir yra naudingi gydant priešlaikinį gimdymą, dismenorėją ir siekiant sustabdyti gimdymą, ruošiantis Cezario pjūviui.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas pateikia naujus junginius, naujas sudė-tis, jų naudojimo bei gamybos metodus. Šie junginiai apskritai yra naudingi farmakologijoje, kaip preparatai akušerinėje ir ginekologinėje terapijoje. Aukščiau minėtas farmakologinis aktyvumas yra panaudojamas gydant žinduolius. Kalbant konkrečiau, šio išradimo junginiai gali būti panaudoti priešlaikinio gimdymo atveju, gimdymo sustabdymui, ruošiant gimdymą Cezario pjūvio metodu, bei gydant dismenorėją. Šiuo metu aku-šeriniai ir ginekologiniai terapijai trūksta tokių preparatų.

[0002] Akušerijos srityje viena pagrindinių problemų yra priešlaikinis gimdymas. Daug nėštumų po 30 savaičių pa-tiria gimdymo sąrėmius ir gimdymą, o tai yra pagrindinė sergamumo ir mirtingumo priežastis. Nors neonatalinė priežiūra pasiekusi didelių laimėjimų, daugeliu atvejų geriau išlaikyti vaisių gimdoje.

[0003] Šiuo metu praktikoje naudojamų tokolitinių (gimdą atpa-laiduojančių) agentų tarpe yra beta2-adrenerginiai agonistai, magnio sulfatas ir etanolis. Ritodrinas, pagrindinis beta2-adrenerginis agonistas, sukelia daug šalutinių kardiovaskuliarinių ir medžiagų apykaitos efektų motinos organizme, tarp jų tachikardija, pa-didėjusi renino sekrecija, hiperglikemija (ir reak-tyvinė hipoglikemija kūdikio organizme). Kiti beta2-adrenerginiai agonistai, tarp jų terbutalinas ir albu-terolis pasižymi panašiais šalutiniais efektais kaip ir ritodrinas. Magnio sulfatas, kai jo koncentracija plazmoje viršija terapini, lygį (4-8 mg/dL) , gali slopinti širdies laidumą ir neuromuskuliarinę transmisiją, kvėpavimo depresiją ir širdies sustojimą ir todėl ne-tinka vartoti, kai pašlijusi inkstų funkcija. Etanolis priešlaikinio gimdymo profilaktikai vra toks pat efektyvus kaip ir ritodrinas, tačiau jį vartojant ati-

[0004] tinkamai nesumažėja vaisiaus kvėpavimo sutrikimų at-vejai, kaip tai yra vartojant ritodriną.

[0005] Pasiūlyta, kad idealus tokolitinis agentas galėtų būti selektyvus oksitocino antagonistas. Pastaraisiais me-tais sukaupta nemažai įrodymų, liudijančių, jog hor-monas oksitocinas yra priešlaikinio gimdymo inicia-torius, kalbant apie kai kurias žinduolių rūšis, tarp jų ir žmogų. Manoma, kad oksitocinas veikia iš dalies tiesiogiai ■ sutraukdamas miometriumą, iš dalies stimu-liuodamas sutraukiančių prostaglandinų sintezę ir sek-reciją ič gimdos gleivinės pamatinės atkrintančios plėvės. Be to, prostaglandinai gali turėti svarbų vaidmenį kaklelio brendimo procese. Pagal šiuos me-chanizmus gimdymą (normalų ir priešlaikini,) inicijuoja padidintas gimdos jautrumas oksitocinui; tą sąlygoja patikimai įrodytas oksitocino receptorių skaičiaus pa-didėjimas šiuose audiniuose. Toki, oksitocino receptorių skaičiaus "reguliavimą" ir padidėjusi, gimdos jautrumą sąlygoja trofiniai efektai susidarantys dėl augančio estrogeno kiekio plazmoje gimdymui artėjant. Blokuojant oksitociną galima užblokuoti tiek oksitocino poveikį gimdai (sutraukiantį), tiek ir netiesioginį (padi-dėjusią prostaglandinų sintezę). Selektyvus oksitocino blokatorius arba antagonistas turėtų būti efektyvesnis priešlaikinio gimdymo atveju nei dabar naudojamos prie-monės. Be to, oksitocinas veikia gimdą daugiausia gimdymo metu, todėl, manoma, kad toks oksitocino antagonistas turėtų turėti mažai (arba visai neturėti) šalutinių efektų.

[0006] Šio išradimo junginiai taip pat naudingi gydant d i/ - menorėją. _'Šiai būsenai charakteringi pasikartoj ant skausmai, susiję su menstruacijomis cvuliacinio ci kie-me tu. Manoma, kad skausmas atsiranda dėl gimdos susi-traukimo ir išemijos, kuriuos sąlygoja sekreCoriniame endometriume pagamintų prostaglandinų efektai. Blo-

[0007] kuo j ant ir tiesioginį, ir netiesiogini, oksitocino poveiki gimdai, selektyvus oksitocino blokatorius arba antagonistas turėtų būti efektyvesnis dismenorėjos gydymui nei dabar naudojamos priemonės. Papildoma šio išradimo panaudojimo sritis yra gimdymo sustabdymas, ruošiantis Cezario pjūviui.

[0008] Šio išradimo tikslas yra pateikti efektyvias priešingo oksitocinui veikimo medžiagas, skirtas taikyti ser-gančių gyvūnų, ypač žinduolių, o labiausiai žmogaus organizmams. Kitas šio išradimo tikslas yra pagaminti naujus junginius, kurie selektyviau slopina oksitocino poveiki,. Dar vienas šio išradimo tikslas yra pateikti oksitocino funkcijai priešingo veikimo būdą, skirtą naudoti sergančių žinduolių organizmams. Šio išradimo tikslas . yra taip pat sukurti tokių oksitocino są-lygojamų sutrikimų, kaip priešlaikinis gimdymas ir dis-menorėja profilaktikos ar gydymo būdą, sukeliant prie-šingą oksitocinui veikimą.

[0009] Parodyta, kad junginiai, turintys formulę I, yra oksitocino antagonistai ir jungiasi su oksitocino receptoriais. Kai oksitocino receptorius prisijungia šio išradimo junginį, oksitocinas atskiriamas nuo jo recep-toriaus ir negali išreikšti savo biologinių ar far-makologinių efektų. Šie junginiai skirti oksitocino sąlygojamų sutrikimų gydymui ir profilaktikai, taikant juos serganties gyvūnams, ypač žinduoliams, o labiausiai žmogui. Minėti sutrikimai - tai visų pirma prieš-laikinis gimdymas ir dismenorėja. Šie junginiai taip pat bus naudingi gimdymo sustabdymui, ruošiantis Cezario pj ūviui.

[0010] Sic išradimo junginiai arba farmaciniu požiūriu priimtinos jų druskos turi tokią bendrą struktūrinę formulę:

[0011] kai

[0012] (2) N;

[0013] (2) sulfonilas;

[0014] pakaitas, kurio gali ir nebūti; tuo atveju, kai jis yra tai yra pakeistas arba nepakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra karboksilas;

[0015] R^* yra

[0016] (3) NH;

[0017] R" yra vandenilis;

[0018] _R¹ ir R" kartu sudaro alkilini, tilteli, iš trijų ar keturiu meti lenų ir suformuoja atitinkamai

[0019] R³ ir R⁴ nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:

[0020] (4) alkoksigrupė (5) nepakeistas alkilas arba alkilas, pakeistas hidroksilu, alkoksigrupė, alkilsulfonilu, aminu, alkilaminu arba dialkilaminu;

[0021] R³ ir R⁶ nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:

[0022] (3) alkilas, pakeistas aminu, hidroksilu, alkoksi-grupė, alkilsulfonilu, arilsulfonilu, alkilaminu arba dialkilaminu;

[0023] (5) oksogrupė;

[0024] R' ir R⁸ nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:

[0025] (3) kartu sujungti sudaro nepakeistą cikloalkilą arba cikloalkilą, pakeistą hidroksilu arba hidroksi-alkilu;_R⁹ ir R¹⁰ kartu sujungti sudaro žemiau pateiktą ciklini, epoksidą

[0026] R 9 ir R 10 nepriklausomai vienas nuo kito sudaryti įs vieno ar keleto grupių, tarp jų:

[0027] (5) metilas;

[0028] (12) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas vienu ar keliais radikalais, tarp jų alkilas, karboksialkilas arba alkoksikarbonilalkilas;

[0029] R¹¹, kuris prijungtas prie pakaito Z, kai šis pakaitas yra, ir tiesiogiai prie kamfaro žiedo, kai Z nėra, apibrėžiamas taip:

[0030] (3) -CO-N (R14)-R15;

[0031] R¹² yra

[0032] (3) nepakeistas alkilas arba alkilas, pakeistas vienu ar keliais pakaitų, tarp jų karboksilu, hidroksilu, alkoksigrupė, alkoksikarbonilu, alkilsulfonilu

[0033] (5) alkoksikarbonilaminas;

[0034] r-. 13

[0035] (7) nepakeistas cikloalkilas arba cikloalkilas, pakeistas karboksilu, (8) nepakeistas fenilas arba fenilas, pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp jų karboksilas, karboksialkiias arba S0₃H, (9) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas nepa-• keistu arba pakeistu alkilu, kuriame yra vienas ar- keli pakaitai, tarp jų karboksilas, aikilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N, (10) heterocikliniai žiedai pasirinktinai iš grupės, kuri sudarytas iš: nepakeistų arba pakeistų sočių arba nesočių žiedų, turinčių iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 azoto heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turinčių iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame he-_terocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiaralkilas, aralkilas, aralkilkarbonilas, aralkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, aminoalkilkarbonilas, cianoradikalas, alkilsulfonilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba (11) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų hidroksilas, alkoksigrupė, karboksilas, fenilas, hidroksifenilas, alkilfenilas, karboksialkilfenilas, cianoradikalas, sulfatas, alkilsulfonilas, acetamidinas, fcrmamidinas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, aralkilas, aralkoksikarbonilas, halogenas, tio-, alkil-tioradikalas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, ta/, p jų alkilas, deuterintas alkilas, piperidinilas, Cyc, piridinilas, morfclinilas, tetrahidropiranilas, tetrahidrotiapiranilas, alkoksikarbonilpiperidinilas, cianoradikalas, cianalkilas, hidroksialkilas, haioalkilas, dialkilas, alkilkarbonilas, sulfatas, karboksilas, alkilsulfonilas, karboksialkiias, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aralkoksikarbonilas, aminoalkilas, aminokarbonilas, arainokarboniialkilas, alkilaminokarbonilas, fenalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra: nepakeisti arba pakeisti sotūs arba nesotus žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 azoto heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 0 heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš gru-pės, kuri sudaryta iš N, 0, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, aralkilas, karboksiaralkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, pakeistas halogenu, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksiaikoksialkilas, aralkilkarbonilas, aralkoksialkilas, fenilas, aralkoksikarbonilas, oksogrupė, S0₃H, arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra alkilas, karboksilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas ;

[0036] (2) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų vandenilis, karboksilas, aminas, aminoalkilaminas, aminokarbonilas, hidroksilas, alkoksigrupė, alkiltiogrupė, tioalkilas, alkilsulfinilas, alkilsulfonilas, fenilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, indolilas, fenalkilas, hidroksifenalkilas, arba nepakeisti penkianariai sotūs heterocikliniai žiedai, turintys 1 arba 2 heteroatomus, kai minėtas heteroatomas yra N arba (3) heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra nepakeisti arba pakeisti, žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, 0, S ir kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, oksogrupė, karboksilas, fenilalkilas, karboksifenilalkilas arba alkoksikarbonilas ; m ir n yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1.

[0037]

[0038] arba jų farmaciniu požiuriu priimtinos druskos, kai

[0039] (2) N;

[0040] (2) sulfonilas;

[0041] pakaitas, kurio gali ir nebūti; tuo atveju, kai jis yra, tai yra pakeistas arba nepakeistas alkilas, o pakaitas yra karboksilas;

[0042] R¹ yra

[0043] (3) NH;

[0044] R 2 yra vandenilis;

[0045] R 1 ir R 2 kartu sudaro alkilini, tilteli, iš trijų ar keturių metilenų;

[0046] R 3 ir R 4 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar kelete grupių, tarp jų:

[0047] (5) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra aminas, alkilaminas arga dialkil-aminas;

[0048] R⁵ ir R⁶ nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:

[0049] (3) alkilas, pakeistas aminu, alkilsulfonilu, arilsulfonilu, alkilaminu arba dialkilaminu;

[0050] (5) oksogrupė;

[0051] R 7 ir R 8 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:

[0052] (3) kartu sujungti sudaro nepakeistą cikloalkilą arba cikloalkilą, pakeistą hidroksilu arba hidroksial-kilu;

[0053] R 9 ir R 10 kartu sujungti sudaro ciklini, epoksidą;

[0054] _R⁹ ir R¹⁰ nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:

[0055] (5) metilas ;

[0056] (11) suli'onilcksogrupė;

[0057] (13) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas vienu ar keliais radikalais, tarp jų alkilas, karboksialkilas arba alkoksikarbonilalkilas;

[0058] R¹¹, kuris prijungtas prie pakaito Z, kai šis pakaitas yra, ir tiesiogiai prie kamfaro žiedo, kai Z nėra, apibrėžiamas taip:

[0059] (3) -CO-N (R14)-R15;

[0060] R¹" yra

[0061] (4) alkilsulfonilalkilas;

[0062] „13

[0063] (6) nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai minimas pakaitas yra karbeksilas, (8) 'nepakeistas arba pakeistas fenilas, kai minimas pakaitas yra vienas ar keli radikalai, tarp jų karboksilas, karbcksiaikiias arba S0₃H, (9) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra vienas ar keli radikalai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai minimas heteroatomas yra N, (10) heterocikliniai žiedai pasirinktinai iš grupės, kuri sudaryta iš: nepakeistų arba pakeistų sočių arba nesočių žiedų, turinčių iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 azoto heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turinčių iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiaralkilas, aralkilas aralkilkarbonilas, aralkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aminoalkilkarbonilas, cianoradikalas, alkilsulfonilas, alkoksikarbonilami--ioalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba (11) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų hidroksilas, alkoksigrupė, karboksilas, fenilas, hidroksifenilas, alkilfenilas, karboksialkilfenilas, cianoradikalas, sulfatas, alkilsulfonilas, acetamidinas, formamidinas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, aralkilas, aralkoksikarbonilas, halogenas, tio-, alkiltio-radikalas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, deuterintas alkilas, piperidinilas, Cyc, piridinilas, morfolinilas, tetrahiaropiranilas, tetrahidrotiapiranilas, alkoksikarbonilpiperidinilas, cianoradikalas, cianalkilas, hidroksialkilas, haloalkilas, dialkilas, alkilkarbonilas, sulfatas, karboksilas, alkilsulfonilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aralkoksikarbonilas, aminoalkilas, aminokarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra'alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra: nepakeisti arba pakeisti sotūs arba nesotus žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 azoto heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 0 heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, 0, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, aralkilas, karboksiaralkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, pakeistas halogenu, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, aralkilkarbonilas, aralkoksialkilas, fenilas, aralkoksikarbonilas, oksogrupė, S0₃H, arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra alkilas, karboksilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas;

[0064] (2) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų vandenilis, karboksilas, aminas, aminoalkilaminas, aminokarbonilas, hidroksilas, alkoksigrupė, alkiltiogrupė, tioalkilas, alkilsulfinilas, alkilsulfonilas, fenilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, indolilas, fenalkilas, hidroksifenalkilas, arba nepakeisti penkianariai sotūs heterocikliniai žiedai, turintys 1 arba 2 heteroatomus, kai minėtas heteroatomas yra N arba (3) heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra nepakeisti arba pakeisti sotūs žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3, arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 0 heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomus; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, 0, S ir kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas,oksogrupė, karboksilas, fenilalkilas, karboksifenilalkilas arba alkoksikarbonilas;

[0065] ir

[0066] Labiausiai tinka šie, turintys žemiau pateiktą for-mulę, junginiai:

[0067] arba jų farmaciniu požiuriu priimtinos druskos, kai R¹ yra

[0068] (3) alkilas;

[0069] R² yra

[0070] (6) nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai minimas pakaitas yra karboksilas, (7) nepakeistas arba pakeistas fenilas, kai minimas pakaitas arba keli pakaitai yra jų karboksilas, karboksialkilas arba S0₃H, (8) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas nepakeistas arba pakeistas alkilas, kuriame yra vienas ar keli pakaitai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N, (9) nepakeisti arba pakeisti žiedai, turintys formules

[0071] arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, . alkilkarbonilas, alkilsulfonilas, karboksialkilas, Cyc, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aralkoksikarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra alkok-

[0072] _sikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra nepakeisti arba pakeisti žiedai, kurių formulės pateiktos žemiau

[0073] kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiaralkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, pakeistas halogenu, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, aralkilkarbonilas, aralkoksialkilas, aralkoksikarbonilas, oksogrupė, S0₃H, arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra alkilas, karboksialkilas arba alkoksikarbonilalkilas.

[0074] Druskos, apibrėžiamos terminu "farmaciniu požiūriu priimtinos" , yra netoksiškos šio išradimo junginių druskos, kurios paprastai gaminamos reaguojant laisvai ba-zei su atitinkama organine arba neorganine rūgštimi. Būdingos yra šios druskos:

[0075] Terminas "farmakologiškai efektyvus kiekis" reiškia toko, vaisto ar farmacinio preparato kieki,, kuris sukelia audiniuose, sistemoje, gyvūno ar žmogaus or-ganir.me toki, atsaką, kurį gali stebėti tyrėjas arba gydy" oj as.

[0076] Terminas "alkilas" reiškia tiesią arba šakotą alkano grandinę, kurioje yra nuo 1 iki 10 anglies atomų, arba bet kuris skaičius tame intervale.

[0077] Terminas "alkenilas" reiškia tiesią arba šakotą, tu-rinčią vieną ar kelias nesočias jungtis bet kurioje grandinės padėtyje, alkeno grandinę, kurioje yra nuo 2 iki 10 anglies atomų, arba bet kuris skaičius tame intervale.

[0078] Terminas "alkinilas" reiškia tiesią arba šakotą, tu-rinčią vieną ar kelias nesočias jungtis bet kurioje grandinės padėtyje, alkino grandinę, kurioje yra nuo 2 iki 10 anglies atomų, arba bet kuris skaičius tame intervale.

[0079] Terminas "arilas" reiškia fenilą, naftilą arba fluo-renilą.

[0080] Terminas "cikloalkilas" reiškia ciklinius alkaninius žiedus, turinčius nuo 3 iki 8 anglies atomų.

[0081] Terminas "trihaloalkilsulfonilokso" reiškia pakaitą, kurio formulė pateikta žemiau

[0082]

[0083] Jei terminai "alkilas" ir "arilas" arba jų priešdėliai yra pakaito pavadinime (pvz., arilalkoksiariloksi) , laikoma, kad šiems pakaitams galioja tie patys apri-bojimai kaip ir aukščiau pateikti terminams "alkilas" ir "arilas". Apibrėžtas anglies atomų skaičius (pvz., Cwo) galioja nepriklausomai kalba::*;, apie anglies atomų skaičių alkiliniamo arba c z k 1 o a j k i i i n: a:ne radikale, arba kalbant apie alkilini, radikalą, kuris įeina i, didesnio pakaito sudėti.

[0084] Terminas "okso" reiškia pakaitą =0.

[0085] Terminas "halogenas" reiškia jodą, bromą, chlorą ir fluorą.

[0086] Terminas "priešlaikinis gimdymas" reiškia gyvybingo vaisiaus išstūmimą iš gimdos prieš pasibaigiant normaliam nėštumo periodui, o ypač gimdymo iki 37-tos nėštumo savaitės pradžią, lydimą gimdos kaklelio išsilyginimo ir išsiplėtimo. Tai gali būti susiję arba nesusiję su vaginaliniu kraujavimu arba membranų trūkimu.

[0087] Terminas "dismenorėj a" reiškia skausmingas menstrua-cijas.

[0088] Terminas "Cezario pjūvis" reiškia pjūvi, per pilvo ir gimdos sienelę, siekiant išgauti vaisių.

[0089] Terminas "pakeistas" apima įvairius pakeitimo laipsnius minimu pakaitu.

[0090] Kai yra aprašyti arba pareikšti keli pakaitai, junginys gali būti pakeistas nepriklausomai vienu ar keliais nurodytais pakaitais, kiekvienu iš jų po kartą arba po kelis kartus.

[0091] Junginių, turinčių foemulę I, savybė veikti priešingai nei oksitocinas daro juos naudingais žinduoliams, ypač žmonėms, farmakologiniais preparatais, skirtais profilaktikai ir gydymui tokių sutrikimų, kuriems gali turėti įtakos oksitocinas. Tokių sutrikimų pavyzdžiu gali būti priešlaikinis gimdymas ir ypač aismenorėja. Šie junginiai taip pat gali būti naudingi, siekiant sustabdyti gimdymą ruošiantis Cezario pjūviui.

[0092] Žinant vazopresino ir oksitocino tarpusavio ryšį, šio išradimo junginiai yra taip pat naudingi kaip vazopresino antagonistai. Vazopresino antagonistai naudojami profilaktikai ir gydymui ligų, kurios susiję su vazopresino sutrikimais; jie naudojami, pavyzdžiui, kaip diuretikai ir esant statiniam širdies nepakan-kamumui .

[0093] Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokiomis oralinėmis dozavimo formomis kaip tabletės,, kapsulės (tarp jų prolongucto veikimo ir palaikančio veikimo receptūros), piliulės, miltukai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos. Taip pat juos galima skirti d, veną (tiek boliusas, tiek infu-zija) , i, pilvo ertmę, po oda arba raumenis - visos šios formos yra gerai žinomos farmacijos specialistams. Efektyvus, bet netoksiškas, norimo junginio kiekis gali būti panaudotas kaip tokolitinis agentas.

[0094] Dozavimo tvarka, vartojant šio išradimo junginius, pa-renkama atsižvelgiant i, įvairius faktorius, tarp jų invalido tipas, rūšis, amžius, svoris, lytis bei medi-cininė būklė; gydomos ligos sunkumo laipsnis; vaistų skyrimo būdas; paciento inkstų ir kepenų funkcijos stovis; konkretus naudojamas junginys ar jo druska. Normalios kvalifikacijos gydytojas ar veterinaras gali lengvai nustatyti ir išrašyti receptą efektyviam vaisto kiekiui, kurio reikia norint ligos išvengti, ją įveikti arba sustabdyti jos progresavimą.

[0095] Šio išradimo oralinės dozės, naudojant nurodytiems efektams pasiekti, yra maždaug 0.3-6.0 g/dieną var-^ysiant per burną. Labiausiai tinkamos dozės i, veną yra r.uo 0.1 iki maždaug 10 mg/m i n esant pastoviam greičiui. Kaip pranašumą, reikia paminėti, kad šie išradimo _~ jnainiai gali būti skiriami kartą per dieną, arba visos dienos doze gali būti padalinta į dvi, tris ar

[0096] keturias dozes per dieną. Be to, šio išradimo labiau tinkami junginiai gaii būti skiriami intranazaline forma, panaudojant vietišką tinkamų intranazalinių užpildų veikimą, arba transdermaliniu būdu, naudojant tas transdermalines odos plokšteles, kurios gerai ži-nomos specialistams. Naudojant transdermalinę skyrimo formą, vaisto tiekimas, žinoma, bus nuolatinis, skir-tingai nuo periodinio, vartojant preparatą dozėmis.

[0097] Pagal šio išradimo metodus čia smulkiai aprašyti junginiai gali sudaryti veikliąją medžiagą ir paprastai skiriami sumaišyti su farmaciniu požiūriu tinkamais skiedikliais, užpildais ar nešėjais (kartu šios medžia-gos vadinamos "nešėjai"), kurie parinkti atsižvelgiant i, numatytas skyrimo formas, t. y. oralines tabletes, kapsules, eleksyrus, sirupus ir pan., sutinkamai su žinoma farmacine praktika.

[0098] Pavyzdžiui, peroraliniam vartojimui skirtų tablečių ar kapsulių veiklioji preparato medžiaga gali būti deri-nama su peroraliniu, netoksišku, farmaciniu požiūriu priimtinu inertišku nešėju, pavyzdžiui, etanoliu, gli-cerinu, vandeniu ir pan. Be to, esant reikalui ar pageidaujant, i mišinį taip pat galima įdėti tinkamų rišančių medžiagų, tepalų, dezintegruojančių agentų ir spalvinių agentų. Tinkamų rišančių medžiagų tarpe yra krakmolas, želatina, natūralūs angliavandeniai, pavyz-džiui, gliukozė arba beta-laktozė, kukurūzų sirupai, natūralios ir sintetinės dervos, pavyzdžiui, iš aka-cijos, tragakanto ar natrio alginatas, karboksime-tilceliuliozė, polietilenglikolis, vaškai ir pan. Te-palų, naudojamų dozavimo formose, tarpe yra natrio oleatas, natrio stearatas, magnio stearatas, natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan. Dezintegratorių tarpe yra (tačiau vien jais neapsiribojant) krakmolas, metilceliuliozė, agaras, bentonitas, zantano derva ir pan.

[0099] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami liposomų forma, pavyzdžiui, kaip mažos vienlameliarinės vezikulos, didelės vienlameliarinės vezikulos, ir mul-tilameliarinės vezikulos. Liposomos gali būti sudarytos iš įvairių fosfolipidų, pavyzdžiui, cholesterino, stea-rilamino arba fosfatidilcholino.

[0100] Šio išradimo junginiai taip pat gali būti pateikiami, naudojant monokloninius antikūnius kaip individualius nešėjus, su kuriais konjuguojamos junginių molekulės. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti konjuguojami su tirpiais polimerais, kaip nukreipiančiais vaistų nešėjais. Tokių polimerų tarpe yra polivinilpiroli-donas, pirano kopolimeras, polihidroksipropil-metakril-amid-fenolis, polihidroksietilaspartamidfenolis arba polietilenoksidpolilizinas, pakeistas palmitoilo radikalais. Be to, šio išradimo junginius galima prijungti prie kai kurių biodegraduoj ančių polimerų, kurie naudingi siekiant kontroliuojamo vaistų atpalaidavimo, tarp jų, pavyzdžiui, polilaktinė rūgštis, polepsi-lonkaprolaktonas, polihidroksisviesto rūgštis, polior-toesteriai, poliacetaliai, polidihidropiranai, policia-noakrilatai ir susiūti arba amfifatiniai hidrogelių kopolimerai.

[0101] Junginiai, turintys formulę I, gali būti nesunkiai pagaminti pagal žemiau pateiktas reakcijos schemas (kuriose visi kintamieji turi anksčiau apibrėžtas reikš-mes) ir pavyzdžius ar jų modifikacijas, naudojant lengvai prieinamas pradines medžiagas, reagentus ir įpras-tines sintezės procedūras. Vykdant šias reakcijas galima panaudoti variantus, kurie žinomi specialistams, ta-čiau čia detaliau nepaminėti.

[0102] labiausiai tinkami. šio išradime junginiai visi tie, /eurie pateikti šiuose pavyzdžiuose- Tačiau šių -junginių nereikia interpretuoti kaip sudarančių vienintelę vi-

[0103] sumą, kuri yra šis išradimas - bet kuri junginių ar jų dalių kombinacija gali sudaryti visumą. Tolesni pa-vyzdžiai iliustruoja šio išradimo junginių sintezės detales. Specialistams aišku, kad, siekiant susintetinti šiuos junginius, gali būti panaudotos žemiau pateiktų sintezės procedūrų ir sąlygų žinomos variacijos. Visos temperatūros nurodytos Celsijaus laips-niais, jei nenurodyta kitaip.

[0104]

[0105] BOP = benzotriazoliloksitris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatas

[0106] HPLC metodas A = 15 min. tiesinis gradientas nuo 95:5 A:B iki 0:100 A:B

[0107] 12 cm C18 atvirkštinės fazės kolonėlė UV detekcija (2.15 nm)

[0108] TLC (plonasluoksnė chromatografija) buvo atliekama ant 20 cm plokštelių, padengtų siiikageliu (250 mikronų) iš Analtech.

[0109] PAVYZDYS 1

[0110] I-((7,7-Dimetil-2-okso-biciklo(2.2.1)heptan-l- il) metan-sulfonil)- 4-( 2- metilfenil) piperazinas

[0111]

[0112] Į maišomą atšaldytą iki 0°C tirpalą, tirpalą, kuriame yra 1-(o-tolil)piperazino hidrochloridas (50. 0 g, 235 mmol.) ir TEA (83 ml, 590 mmol) chloroformo (1000 ml), pridedama (+)-10-kamforsulfonilchlorido (65.5 g, 260 mmol). Tirpalas maišomas esant 0°C 1 valandą ir po to kambario temperatūroje 3 valandas. Tirpalas ekstrahuojamas 5%-iniu HC1 (2 x 500 ml) , vandeniu (500 ml) ir sočiu vandeniniu NaHCO; (2 x 500 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašali-namas esant sumažintam slėgiui. Gauta kieta medžiaga perkristalinama iš metanolio ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys. 1. t. 112-114°C (69 g; 75%).

[0113] Rasta: C, 64.52; H, 7.68; N, 6.99

[0114] ¹H BMR (300 MHz, CDC13) : d, 7.2 (m, 2H) , 7.0 (m, 2H) , 3.45 (m, 4H) , 3.40 (d, J=16 Hz,lH), 3.0 (m, 4H) , 2.57 (m, 1H), 2.40 (dt, J=14 Hz, Jt=3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (m, 2H) , 1.96 (d,J=14 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.44 (m, 1H) , 1.18 (s, 3H) .

[0115] PAVYZDYS 2

[0116] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-(1-ciano)etil-biciklo (2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2- metilfenil) piperazinas

[0117]

[0118] Į maišomą atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra di-izopropilaminas (21.0 ml, 150 mmoi), ir THF (350 ml) , pridedama n-butillitis (60 ml, 2.5 M tirpalas heksane; 150 mmol). Tirpalas atšildomas iki 0°C ir išlaikomas 15 minučių, po to atšaldomas iki -78°C. Sulašinamas propionitrilo (10.1 ml; 141 mmol tirpalas THF (75 ml) ir gautas tirpalas maišomas, esant -78°C, 45 minutes. Atšaldytas iki -78°C 1-((7,7, -dimetil-2-okso-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazino (50.0 g; 128 mmol) tirpalas THF (350 ml) supilamas per lašinamąjį piltuvą ir gautas tirpalas maišomas 5 minutes, esant -78°C. Pridedamas THF/vandens (100 ml) tirpalas 5:1 ir mišinys pašildomas iki kambario temperatūros. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu (500 ml) ir plaunamas 5% vandeniniu citrinos

[0119] rūgšties tirpalu (2 x 500 mi) ir druskos tirpalu (250 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, gaunama amorfinė masė. Pagrindinis izomeras TLC duomenimis gaunamas kristalinant iš eterio, l.t. 163-165°C.

[0120] Rasta: C, 64.72; H, 7.99; N, 9.35

[0121] ^XH BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.19 (m, 2H) , 3.70 (d, J=15 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H) , 3.49 (m, 4H) , 3.38(d, J=15 Hz, 1H) , 2.75 (q, J=Hz, 1H) , 2.30 (s, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 1.7-1.9 (m, 3H), 1.47(d, J=7 Hz, 3H), 1.41 (d, J=12 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (m, 1H).

[0122] PAVYZDYS 3

[0123] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4 - (2- metilfenil) piperazinas

[0124]

[0125] Į maišomą atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-(1-ciano)etil-biciklo (2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil) piperazinas (25.0 g; 56.2 mmol) ir THF (350 ml) , sulašinama 1.0 M LAH tirpalas THF (170 ml; 170 mmol) . Gautas tirpalas maišomas esant -78°C vieną valandą ir po to šildomas esant 0°C 3 valandas. Pridedama eterio

[0126] (35 ml) . Gauta suspensija šildoma iki kambario tem-peratūros ir maišoma 1 valandą. Pridedama etilo acetatas (250 ml) ir maišoma dar 30 minučių. Kieta me-džiaga pašalinama filtruojant per celitą ir plaunama EtOAc. Tirpiklis iš filtrato pašalinamas esant suma-žintam slėgiui, gaunama amorfinė masė. Pavadinime nurodytas junginys gaunamas perkristalinant iš metanolio, (17.2 g; 68%), l.t. 172-174°C.

[0127] Rasta: C, 64.09; H, 8.88; N, 9.31

[0128] 2.32 (s, 3H) , 1 .13 (d, J=6 Hz, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 1.02

[0129] PAVYZDYS 4

[0130] 1- ( (7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(L-propil)-amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-( 2- metilfenil) piperazinas

[0131]

[0132] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo(2.2.1)heptan-1-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (2.0 g; 4.45 mmol) ir DMF (30 ml), pridedama Na-Fmoc-L-prolinas (1.58 g; 4.68 mmol), BOP (2.17 g; 4.90 mmol) ir DIEA (1.71 ml; 9.80 mmol) . Po 16 valandų pridedamas di-etilaminas (6 ml) ir tirpalas maišomas kambario tem-peratūroje 3 valandas. Tirpikliai pašalinami esant su-mažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0133] Rasta: C, 52.46; H, 6.50; N, 7.69

[0134] 1.7 TFA, 0.05 H₂0

[0135] ^*H BMR- (400 MHz, CDC13) : d 7.55 (br t, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7,03 (m, .2H) , 2,31 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 0.99 (d, J=7 Hz, 3H> .

[0136] PAVYZDYS 5

[0137] l- ( ("7, 7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2- (1- (L-n-(etoksikarbonil-propil)propil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2- metilfenil) piperazinas

[0138]

[0139] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2- (1-(L-prolil)-amino)propil-biciklo (2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (1.5 gl; FW=679; 2.21 mmol) ir DMF (15 ml) , pridedama etil-4-brombutiratas (538 mg; 2.76 mmol) , ir DIEA (1.15 ml; 6.63 mmol). Po 72 valandų kambario temperatūroje, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1 % TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0140] Rasta: C, 52.01; H, 6.33; N, 6.17

[0141] 2.1 TFA. 0.1 H₂0

[0142] ^!H BMR (400 MHz, CDCI3) : d 8.55 (m, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H) , 1.25 (t,J=6 Hz, 3H) , 1.14 (s, 3H), 1.03 (persiklojantys s ir d, 6H).

[0143] Rasta: C, 52.01; H, 6.33; N, 6.17

[0144] 2.1 TFA, 0.1 H₂0

[0145] ^:H BMR (400 MHz, CDC13) : d 8.55 (m, 1H) , 7.20 (ra, 2H) , 7.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (t,J=6Hz, 3H), 1.14(s, 3H), 1.03 (persiklojantys s ir d, 6H).

[0146] PAVYZDYS 6

[0147] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(1-n-)3-kar-boksipropil)-prolil)amino)propil-biciklo- (2.2.1)heptan-l- il) metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil) piperazinas

[0148]

[0149] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(L-n-etoksikarbonilpropil)propil)

[0150] amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (1.00 g; FW=909; 1.10 mmol) ir THF (15 ml), pridedama 1M NaOH tirpalas (1.0 ml; 4.0 mmol) kol tirpalo pH reikšmė 10 išlieka 1 valandą. Tirpalas parūgštinamas pridedant citrinos rūgšti, ir tirpikliai pašalinami esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama dichlormetane (75 ml) ir plaunama vandeniu (3 x 25 ml) , džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana liofilizuojama iš dioksano ir vandens mišinio ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balti milteliai).

[0151] Rasta: C, 59.86; H, 7.98; N, 6.92

[0152] ^XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.55 (pl s, 1H) , 7.18 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (d, J=6Hz. 6H)

[0153] PAVYZDYS 7

[0154] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(4(5)-imi-dazolilacetil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il) metansulfonil)- 4- ( 2- metilfenil) piperazinas

[0155]

[0156] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas

[0157] (1.50 g; 3.34 mmol) ir _DMF (15 ml) , pridedama 4(5)-imidazolacto rūgšties hidrochloridas (679 mg; 4.18 mmol), BOP (1.85 g; 4.18 mmol) ir DIEA (2.18 ml; 12.5 mmol) . Po 16 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama EtOAc (100 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2 x 50 ml) ir vandeniu (2 x 50 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiškai per supresuoto silikagelio kolonėlę naudojant eliuentu 92:8:0.8 CHC13:MeOH:NH4OH) . Pavadinime nurodytas junginys kristalinamas iš EtOAc, 1. t. 159-163°C.

[0158] Rasta: C, 62.88; H, 7.68; N, 12.79

[0159] H £ MR (CDCi3) : d 7.57 (s, IH) , 7.2 (m, 3H) , 7.0 (m, 2 H) , c.83 ;2, ii!), 3.55 (m, 2K) , 3.4(m, 5K) , 2.95 -(m, 4H) , 2.87 (d, J=15Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.71(t, J=4Hz, 1H), 1.52 (d, J=13Hz, 1H) , 1.15 (s, 3H), 0.97 (d, J=6Hz, 3H)

[0160] PAVYZDYS 8

[0161] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-chinukli-din-3-il-karbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il) metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil) piperazinas

[0162]

[0163] Į maišomą tirpalą, .kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) metansulfonil) -4- < 2-met.ilfenil) -piperazinas (2.00 g; 4.45 mmol) ir DMF (50 ml) , pridedama chinuklidin-3-karboksilinės rūgšties hidrochloridas (938 mg; 4.90 mmol), BOP (2.17 g; 4.90 mmol) ir DIEA (2.56 ml; 14.7 mmol). Po 16 valandų tirpiklis pa-šalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 1% acto rūgštimi. Gauta pavadinime nurodyto junginio acetatinė druska (1:1 diastereomerų mišinys; liofilizuoti milteliai).

[0164] Rasta: C, 60.41; H, 8.19; N, 8.58 0.8 CH₃C0₂H, 1.85 H₂0

[0165] ¹H BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.19 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) , 1.03 (persiklojantys s ir d, 6H)

[0166] PAVYZDYS 9

[0167] 1-((*?,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-(1-(1-karboksi-metilchinuklidin-3-il-karbonil)amino)propi1-bieikio-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas

[0168]

[0169] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2- (1-chinuklidin-3-il-karbonil)amino) propi1-bieikio- (2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazinas (1.50 g; EW=668; 2.25 mmol) ir DMF (30 ml), pridedama jodacto rūgštis (543 mg; 2.92 mmol) ir DIEA (0.43 ml; 2.48 mmol). Po 16 vai TLC duomenimis pradinės medžiagos visiškai sureagavo. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant, acetonitrilo ir vandens gradientą su 1% acto

[0170] rūgštimi. Gautas pavadinime nurodytas junginys (1:1 diastereomerų mišinys; liofilizuoti milteliai).

[0171] Rasta: C, 60.52; H, 7.98; N, 8.15

[0172] 0.55 CH₃C0₂H, 0.95 H₂0

[0173] ^XH BMR (TFA druska, 400 MHz, CDC13) : d 7.46 (br s, 1H), 7.19 (m, 2_H), 7.02 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 3H) , 0.98 (d, J=6Hz, 3H)

[0174] PAVYZDYS 10

[0175] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(2-metok-sikarboniletil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0176]

[0177] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-enao-2-(l-amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas

[0178] (100 rng; 0.22 mmol) ir DMF-MeOH 1:1 ( 3 ml), pridedama metilakriiatas (0.020 ml; 0.22 mmol). Po 16 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir lie-

[0179] kana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0180] Rasta: C, 53.01; H, 6.90; N, 6.01

[0181] 1.3 TFA, 0.5 H₂0

[0182] rH BMR (300 MHz, CDC13) : d, 7.20 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H),.1.19 (d, J=6Hz, 3H) , 0.98

[0183] PAVYZDYS 11

[0184] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-bis(2-metok-sikarboniletil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0185]

[0186] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-i-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas

[0187] (100 mg; 0.22 mmol) ir DMF-MeOH 1:1 (3 ml) , pridedama metilakrilatas (0.080 ml; 0.89 mmol). Po 16 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama chromatografijos metodu per supre-suotą silikageli,, naudojant eliuentu heksano ir etilo acetato 3:1 mišinį. Pavadinime nurodytas junginys gaunamas kaip amorfinė medžiaga iš heksano.

[0188] Rasta: C, 61.55; H, 8.13; N, 6.55

[0189] ?H BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.19 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 3.66 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.00

[0190] PAVYZDYS 12

[0191] 1- ( (7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-etenil-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)metansulfcnil)-4- (2-metilfenil)- piperazinas

[0192]

[0193] Į maišoma atšaldytą iki -'78°C tirpalą, kuriame :a !M vinilmagnio chlorido tirpalas T'HF (25 ml; 25 uuno_l) ,

[0194] pridedama per lašinamąjį piltuvą atšaldytas iki -78°C tirpalas 1-((7,7-dimetil-2-okso-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (5 mg; 12.8 mmol) ir THF (100 ml) . Gautas tirpalas maišomas argono atmosferoje per naktį, leidžiant šaldymo voniai atšilti iki kambario temperatūros. Reakcija sustabdoma pridedant 2% vandeninės HC1 (50 ml) ir mišinys išpi-lamas i, etilo acetato ir vandens mišinį. Organinė fazė plaunama sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu, džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašali-namas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chro-matografiškai per supresuoto silikagelio kolonėlę naudojant eliuentu heksano ir etilo acetato 4:1 mišinį. Pavadinime nurodytas junginys gaunamas kaip amorfinė medžiaga iš heksano.

[0195] Apskaičiuota: C, 65.82; H, 0.06 H₂0 8.19; N, 6.67

[0196] Rasta: C, 65.99; H, 8.42; N, 6.63

[0197] ?H BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 6.48 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H) , 5.17 (d, 1H) , 2.32 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)

[0198] PAVYZDYS 13

[0199] 1-( (7,7-Dimetil-2- (2-chlor)etilidenbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonii)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0200]

[0201] Į maišomą atšaldytą iki 0°C tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-etenil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (2.90 g; 6.94 mmol) ir THF (100 ml) , pridedama trietilaminas (1.50 ml; 10.7 mmol) ir DMF (0.58 ml; 7.5 mmol). Sulašinama tionilo chloridas (0.66 ml; 9.1 mmol), gautas tirpalas maišomas 18 valandų, šaldymo voniai leidžiama atšilti iki kambario temperatūros. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana tirpinama etilo acetate (150 ml) ir plaunama 5%-ine vandenine HC1 (75 ml), vandeniu (75 ml) ir vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (100 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pa-šalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiškai per supresuoto silikagelio kolonėlę naudojant eliuentu heksano ir etilo acetato 4:1 mišinį. Pavadinime nurodytas junginys gaunamas kaip amorfinė medžiaga iš heksano.

[0202] Rasta: C, 65.99; H, 8.94; N, 6.63

[0203] ?H BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 5.87 (m, 1H) , 4.10 (ABX, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)

[0204] PAVYZDYS 14

[0205] 1-((7,7-Dimetil-2-(2-izobutilamino)etilidenbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil) - piperazinas

[0206]

[0207] FAB MS : m/z 474 (M⁺ +H)

[0208] ¹H BMR (400 MHz, CD3OD) : d 7.20 (m, 3H) , 7.03 (t, 1H) , 5.78 (m, 1H), 2.35 (s, 3H) , 1.13 (d, J₌7Hz, 6H) . 1.12 (S, 3H), 0.88 (s, 3 H)

[0209] PAVYZDYS 15

[0210] 1-((7,7-Dimetil-2-(2-azido)etiliden-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0211]

[0212] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2)2-chlor)-etilidenbiciklo-(2.2.1)heptan-1-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (2.58 g; 8.19 mmol) , DMSO (50 ml) ir THF (45 ml) , pridedama natrio azido (5.3; 82 mmol) tirpalas vandenyje (20 ml). Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana suspenduojama metileno chloride (100 ml) ir plaunama vandeniu (3 x 50 ml) . Organinė fazė džio-vinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, gaunama kieta medžiaga.

[0213] Rasta: C, 62.41; H, 7.54; N, 15.60

[0214] ^XH BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 5.79 (m, 1H), 3.78 (ABX, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)

[0215] PAVYZDYS 16

[0216] I-((7,7-Dimetil-2-(2-amino)etiliden-biciklo- (2.2.1)heptan-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0217]

[0218] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-(2-azido)etiliden-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (3.85 g; 8.6 9 mmol) ir THF (150 ml) bei vanduo (3 ml), pridedama trifenilfosfinas (2.50 g; 9.56 mmol). Po 14 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (150 ml) ir ekstrahuojama 5%-ine druskos rūgštimi (3 x 75 ml). Sujungti rūgštiniai ekstraktai plaunami etilo acetatu (50 ml) ir šarminami pridedant kietą natrio hidroksidą iki pH 12. Vandeninė fazė ekstrahuojama chloroformu (3 x 50 ml) ir sujungti organiniai ekstraktai džiovinami (MgS04) , filtruojami ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiškai per supresuoto silikagelio kolonėlę naudojant gradientinę eliuaciją kai eliuentas yra chloroformas-metanolis nuo 99:1 iki 85:15. Gaunama pavadinime nurodytas junginys (kieta medžiaga).

[0219] Rasta: C, 64. 59; H, 7. 51; N, 9. 71

[0220] * H BMR ( 300 MHz, CDC13) : d 7. 16 ( m, 2H) , 7. 00 ( m, 2H) , 5. 61 ( m, 1H) , 3. 43 ( m, 4H) , 3. 26 ( d, J=6. 6 Hz, 2H) ,

[0221] 1. 18 ( d, J=14. 1 Hz, 1H), 1. 97 ( m, 4H), 2. 92 ( d, J=14. 1 Hz, 1H) , 2. 35 ( m, 1H) , 2. 31 ( s, 3H) , 1. 7- 1. 8 ( m, 3H) , 1. 70 ( m, 1H), 1. 25 ( m, 1H) 0. 99 ( s, 3H), 0. 81 ( sr 3H).PAVYZDYS 17 1-(( 7, 7- Dimetil- 2-( 2-( 4-( 5)- imidazolilacetilamino) eti-lidenbiciklo- ( 2. 2. 1) heptan- l- il) metansulfonil)- 4-( 2-metilfenil)- piperazinas

[0222] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-egzo--hidroksi-(2-amino)etiliden-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) - metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.20 g; 0.48 mmol) ir DMF ((5 ml) , pridedama BOP (265 mg; • 0.60 mmol), 4-imidazolacto rūgšties hidrochloridas (115 mg; 0.72 mmol) ir DIEA (0.38 ml; 2.2 mmol) . Po 14 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana suspenduojama etilo acetate (50 ml) ir plaunama natrio bikarbonato tirpalu (3 x 25 ml) bei vandeniu

[0223] (2 x 25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slė-giui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkšti-nės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0224] Analizė: (C28H39N503S) ; 0.5 K₂0; 1.7 TFA;

[0225] Rasta: C, 50.40; H, 5.55; N, 9.40

[0226] ^XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 8.40 (s, 1H) . 7.58 (br.m, 1H) , 7.22 (m, 3H), 7.10 (m, 2H) , 5.57 (br t, 1H) , 2.37 (s, 3H), 0.97 (s r 3H), 0.76 (s, 3H) .

[0227] PAVYZDYS 18

[0228] 1- ( (7,7-Dimetil-2-spiro-epoksi—biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0229]

[0230] ; maišomą atšaldytą iki -^{7 8}°C suspensij_ą, kurioje vra • i: rimetilsuif ckscnio jodidas (6.78 g; 30.8 ramol) ir THF

[0231] tirpalas heksane; 27.7 mmol) . Po 4 valandų 0°C pridedamas 1-((7,7-dimetil-2-okso-biciklo(2.2.1)heptan-1-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)piperazino (8.0 g; 20.5 mmol) tirpalas THF (50 ml) . Gautas tirpalas mai-šomas, esant 0°C 2 valandas, po to kambario tempe-ratūroje 18 valandų. Tirpiklis pašalinamas esant su-mažintam slėgiui, liekana tirpinama etilo acetate (150 ml) ir plaunama vandeniu (2 x 50 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašali-namas esant sumažintam slėgiui. Gauta kieta medžiaga perkristalinama iš eterio ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys, l.t. 131-133°C (baltos adatos).

[0232] Rasta: C, 65.09; H, 7.99; N, 6.86

[0233] 0.5 H₂0

[0234] ?H BMR (300 MHz, CDC13) : d, 7.20 (m, 2H), 7.02 (m, 2H) , 3.20 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 2.70 (d, J=5 . 4 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H) .

[0235] PAVYZDYS 19

[0236] I-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-izobutilaminme-tiIbiciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0237]

[0238] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1- ( (7,7-dimetil-2-spiro-epoksi-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)- 4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.495 mmol) ir MeOH (3 ml) , pridedama izobutilaminas (0.5 ml, 5 mmol). Mai-šoma 18 valandų, po to tirpiklis pašalinamas esant su-mažintam slėgiui, liekana gryninama chromatografiškai per supresuoto silikagelio kolonėlę naudojant eliuentu mišinį, kuriame yra chloroformas-metanolis-NH₄OH santykiu 98:2:0.2. Produktas ištirpinamas metanolyje ir tirpalą pridedama keli lašai 5%-inės HC1. Tirpiklis pa-šalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana ištrinama su eteriu. Gaunamas pavadinime nurodyto junginio hidrochloridas (balti milteliai).

[0239] Rasta: C, 57.03;H, 8.84; N, 7.61

[0240] 1.0 HC1, 1.8 H₂0

[0241] TLC (laisva bazė): R_f0.20 (3:1 heksanas/etilo acetatas)

[0242] lE BMR (300 MHz, CDC13) : d, 7.20 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) , 0.95 (s, 3H) , 0.90 (du dubletai, 6H)

[0243] PAVYZDYS 20

[0244] 1-((7,7-Dimetil-2-metoksikarbonil-biciklo-(2.2.1)hept-2-en- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0245]

[0246] Į maišomą atšaldytą iki 0°C tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-okso-biciklo(2.2.1)heptan-l-il)metan-sulfonil) -4- (2-metilfenil) piperazinas (10.0 g; 25.6 mmol) ir dichlormetanas (500 ml), pridedama 2.6-di-t-butil-4-metilpiridinas (7.8 g; 38 mmol) ir trifluormetansul-foninė rūgšties anhidridas (5.4 ml; 32 mmol). Šaldymo vonia pašalinama ir maišoma 18 valandų. Mišinys filtruojamas ir filtratas plaunamas 5%-ine HC1 (2 x 100 ml) , vandeniu (100 ml) ir vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (2 x 100 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu lei-džiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį (9:1) Produktas, enolio triflatas, gaunamas kaip balta ame ir., medžiaga ir naudojamas be gryninimo tolesnėje ta dijoje. I maišomą tirpalą, kuriame yra l-((7,7-dim .il-2-trifluormetansulfoniloksi-biciklo(2.2.1)hepten-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (10.5 g;

[0247] 20.1 mmol) ir DMF-MeOH mišinys 1:1 (150 ml) , pridedama trietilaminas (5.9 ml; 43 mmol), trifenilfosfinas (317 mg; 1.21 mmol) ir paladžio (II) acetatas (135 mg; 0.603 mmol). Per tirpalą 15 minučių leidžiamas anglies monoksidas ir reakcijos mišinys laikomas CO atmosferoje 18 valandų. Tirpiklis pašalinamas, esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 9:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys - balta amorfinė medžiaga, perkristalinus iš heksano.

[0248] Rasta: C, 61.65; H, 7.17; N, 6.12

[0249] 0.67 H₂0

[0250] ^XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 6.88 (d, J=3Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.33(s, 3H) , 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)

[0251] PAVYZDYS 21

[0252] 1_~((7,7-Dimetil-2-karboksi-biciklo-(2.2.1)hept-2-en-l-il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0253]

[0254] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-metok-sikarbonil-biciklo-(2.2.1)hept-2-en-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.0 g; 2.3 mmol) ir MeOH (10 ml) pridedama vandeninio KOH 4M tirpalo (2.0 ml; 8.0 mmol) . Po 18 valandų reakcijos mišinio pH kore-guojamas iki 1 su 5%-ine HC1 ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama chloroforme (50 ml) ir plaunama vandeniu (25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašali-namas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodyto junginio hidrochloridas - balta amorfinė me-džiaga .

[0255] Rasta: C, 57.40; H, 6.87; N, 6.01

[0256] 1.0 HC1, 0.25 H₂0

[0257] ?H BMR (400 MHz, CD30D) ;■ d 7.30 (m, 3H) , 7.20 (t, 1H) , 6.89 (d, J=3Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 1.00

[0258] PAVYZDYS 22

[0259] 1-((7,7-Dimetil-2-(4-imidazolil)etilaminokarbonil-biciklo-(2.2.1)hept-2-en-l-il)-metansulfonil)-4-(2- metilfenil) - piperazinas

[0260]

[0261] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-kar-boksi-biciklo-(2.2.1)hept-2-en-l-il)metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; FW=460; 0.22 mmol) ir DMF (5 ml) , pridedama histamino (30 mg; 0.27 mmol), BOP (115 mg; 0.25 mmol) ir DIEA (0.12 ml; 0.69 mmol). Po 18 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC at-virkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1 % TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0262] Rasta: C, 4 9.25; H, 5.39; N, 9.20

[0263] 2.1 TFA, 0.45 H₂0

[0264] BMR (300 MHz, CD30D) : d 8.80 (s, 1H) , 7.18" (m, 2H) , 7.05 (d, 1H), 6.99 (r., i H), 6.41 (d, J=3 H z, 1H) , 2'. 31 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 0.98 (s, 3K)

[0265] PAVYZDYS 23

[0266] 1- ( (7,7-Dimetil-2-endo-metoksikarbonil-biciklo-(2.2.1) heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2- metilfenil)- piperazinas

[0267]

[0268] Rasta: C, 63.56; H, 7.89; N, 6.45

[0269] ¹H BMR (400 MHz, CD30D) : d 7.20 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.29 (ddd, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).

[0270] PAVYZDYS 24

[0271] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-karboksi-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)-metansulfonil)-4-(2- metilfenil)- piperazinas

[0272]

[0273] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-metoksikarbonil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.0 g; 2.3 irano1) ir THF (10 ml) , pridedama 4M vandeninis NaOH (1.5 ml; 6.0 mmol) tirpalas. Reakcijos mišinys virinamas 72 valandas, atšaldomas ir pH koreguojama iki 1 pridedant 5%-inę HC1. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slė-giui, liekana išpilama į chloroformo ir vandens mišinį. Organinė fazė atskiriama, plaunama vandeniu, džiovinama (MgS0₄), filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Pavadinime nurodytas junginys gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1%

[0274] TFA. Gautas pavadinime nurodytas junginys (liofilizuoti milteliai).

[0275] Rasta: C, 51.92; H, 5.95; N, 5.17

[0276] 1.25 TFA, 0.2 H₂0

[0277] ^XH BMR (300 MHz, CD3OD) : d 7.18 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 6.98 (t, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)

[0278] PAVYZDYS 25

[0279] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(4-imidazolil)etilaminokarbonil-biciklo- (2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2- metilfenil)- piperazinas

[0280]

[0281] Rasta: C, 46.63; H, 5.23; N, 8.97

[0282] 2.35 TFA, 1.9 H₂0

[0283] LH BMR (300 MHz, CD3OD) : d 8.80 (s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H), 6.99 (t, 1H) , 6.41 (d, J=3Hz, 1H) , 2.31 (s, 3_H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)

[0284] Du 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-me-toksikarbonil)-2-pirolidinon-l-il)biciklo-(2.2.1)heptan- l- il) metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazino izomerai

[0285] Rasta: C, 62.58; H, 8.03; N, 6.95

[0286] ^:H BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.18 (m, 2H) , 7.01 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H) , 0.95 (d, J=6Hz, 3H)

[0287] Rasta: C, 62.43; H, 8.07; N, 6.95

[0288] HPLC (metodas A) : išėjimo laikas 10.24 min FAB MS : m/z 57 6 (M⁺ +H)

[0289] * H BMR ( 300 MHz, CDC13) : d 7. 20 ( m, 2H) , 7. 03 ( m, 2H) , 3. 74 ( s, 3H) , 2. 32 ( s, 3H) 1. 15 ( s, 3H) , 1. 03 ( s, 3H) , 0. 95 ( d, J= 6 H z, 3H)

[0290] PAVYZDYS 27

[0291] 1~(( 7, 7- Dimetil- 2- egzo- hidroksi- 2- endo- 2-( 1-( 4- piri-dinil)- metilamino)- propil- biciklo-( 2. 2. 1) heptan- l- il) - metan- sulfonil )- 4 -( 2 - metilfenil )- piperazinas

[0292]

[0293] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas

[0294] (50 mg; 0.11 mmol) ir DMF (2 ml), pridedama 4-chlor-metilpiridino hidrochloridas (18 mg; 0.11 mmol) ir kalio karbonatas (50 mg; 0.36 mmol) . Reakcijos mišinys šildomas 18 valandų, esant 80°C. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama pre-paratyvinės HPLC atvirkštinės fazės matodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0295] :1aS ta: C, 52.06; h, ₅.86; M, 7.2 0

[0296] 2. 2 TFA, 0. 1 H₂0

[0297] ^:H BMR ( 300 MHz, CDC13) : d 8. 72 ( br s, 2H) , 7. 85 ( br s, 2H) , 7. 20 ( m, 2H) , 7. 03 ( m, 2H) , 4. 27 ( AB kvartetas, 2H), 2. 31 ( s, 3H) , 1. 14 ( s, 3H), 0. 95 ( persiklojantys s ir d, 6H)

[0298] PAVYZDYS 28

[0299] 1-(( 7, 7,- Dimetil- 2-( 3- acetamido- 3, 31- di( etoksikarbo-nil))- propilidin- biciklo-( 2. 2. 1) heptan- l- il)- metansulfonil)- 4 -( 2 - metilfenil )- piperazinas

[0300]

[0301] I maišomą tirpalą, kuriame yra dietilacetamidomalonatas (0.69 g; 3.2 mmol) ir DMF (20 ml), pridedama NaH (125 mg; 60% dispersija mineralinėje alyvoje; 3. 13 mmol). Po 30 minučių pridedama 1-( (7,7-dimetii-2-(2-chlor)-etilidin-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4 -(2-metil-* fenil) -piperazinas (0.35 g; 0.8C irano 1) ir mišinys šil-domas iki 50 0°C 3 valandas. Reakcijos mišinys at-šaldomas ir pridedama acto rūgštis (1.5 ml) . Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slė^giui, liekana tirpinama etilo acetate (75 ml) ir plaunama vandeniu (3 x 25 ml). Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 2:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).

[0302] Rasta: C, 61.96; H, 7.71; N, 6.55

[0303] ?H BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 5.38 (br t, 1H) , 4.22 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.27 (t, J=7Hz, 3H), 1.24 (t, J=7Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)

[0304] PAVYZDYS 29

[0305] 1-((7,7-Dimetil-2-(3-acetamido-3-karboksi)propiliden-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0306]

[0307] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2- (3-acetamido-3¹,3^1-di(etoksikarbonil)propiliden-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.10 g; 0.16 mmol) ir etanolis (2 ml) , pridedama 2M NaOH tirpalas (0.30 ml; 0.60 mmol) ir mišinys virinamas 6 valandas. Mišinys atšaldomas ir pH privedama iki 2 naudojant 5% vandeninę HC1. Mišinys virinamas 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant suma-žintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gaunamas pavadinime nu- - - rodytas junginys (diastereomerų mišinys 1:1, liofilizuoti milteliai).

[0308] Rasta: C, 54.26; H, 6.41; N, 6.59

[0309] 1 . 0 TFA, 0.5 H₂0

[0310] lH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.25 (m, 4H) , 7.13 (m, 4H) , 6.52 (d, 1H) , 6.40 (d, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.01 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)

[0311] PAVYZDYS 30

[0312] 1-((7,7-Dimetil-2-okso-biciklo-(2.2.1)heptan-l- il) metansulfonil)- 4- ( 2- metilfenil)- 3- piperazinonas

[0313]

[0314] X maišomą tirpalą, kuriame yra l-t-butiloksikarbonil-4-(2-metilfenil)-3-piperazinonas (0.25 g; 0.86 mmol) ir dichlormetanas (3 ml) , pridedama TFA (1 ml) . Po 1 valandos tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, o liekana tirpinama chloroforme ir kelis kartus nugarinama, siekiant pašalinti TFA perteklių. Liekana tirpinama chloroforme (5 ml) ir pridedama i maišomą tirpalą, kuriame yra 10-kamforsulfonilo chloridas (376 mg; 1.50 mmol) ir trietilaminas (0.38 ml; 2.7 mmol). Po 12 va-landų mišinys praskiedžiamas chloroformu (25 ml) ir ekstrahuojamas 5% vandenine HC1 (25 ml) , vandeniu (25 ml) ir vandeniniu NaHC0₃ (25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 2:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amor-finė medžiaga iš eterio ir heksano mišinio).

[0315] Rasta: C, 61.78; H, 6.98; N, 6.82

[0316] r: ir L L. (metodas t_\) 1SS ] ĮIUO J.S1KES 8.₁;; mm FAB MS : m/z 405 (K* -.-H)

[0317] PAVYZDYS 31

[0318] 1-((7,7-Dimetil-2-okso-biciklo-(2.2.1)heptan-l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- 2- metil- 3- piperazinonas

[0319]

[0320] Į maišomą, atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra LDA (2.0 mmol) ir THF (15 ml) , pridedama atšaldytas iki

[0321] -78°C l-t-butiloksikarbonil-4-(2-metilfenil)-3-piperazi-nono (0.50 g; 1.7 mmol) tirpalas THF (5 ml) . Tirpalas maišomas 1 valandą, po to pridedama jodmetano (0.125 ml; 2.0 mmol). Reakcijos mišinys maišomas esant -78°C 30 mi-nučių, po to šaldymo vonia pašalinama ir mišinys mai-šomas 3 valandas kambario temperatūroje. Pridedama vandens (10 ml) ir etilo acetato (50 ml) . Organinis sluoks-nis atskiriamas ir plaunamas vandeniu (25 ml) ir druskos tirpalu (25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu lei-džiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 85:15. Me-tilinto produkto Rf = 0.47 (70:30 heksanas-etilo acetatas) . o HPLC išėjimo laikas 8.32 minutės (metodas A) . Produktas (0.40 g; 1.3 mmol) tirpinamas chloroforme (3 ml) ir pridedama TFA (1 ml). Po dviejų valandų mišinys pra-skiedžiamas chloroformu (50 ml) ir ekstrahuojamas van- . deniniu NaHC0₃ (3x25 ml) tirpalu. Organinė fazė džio-vinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunama alyva (HPLC išėjimo laikas 2.95 minutės (metodas A)). Liekana tirpinama

[0322] chloroforme (20 ml) ir i, maišomą tirpalą pridedama 10-kamforsulfonilo chlorido (0.41 g; 1.6 mmol) ir trietil-amino (0.28 ml; 2.0 mmol). Po 12 valandų mišinys ekstrahuojamas chloroformu (25 ml) , ekstrahuojamas 5% vandenine HC1 (25 ml) , vandeniu (25 ml) ir vandeniniu NaHC0₃ (2x25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu lei-džiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 2:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (diastereomerų mi-šinys 1:1, balta kieta medžiaga iš heksano ir eterio mišinio).

[0323] Rasta: C, 63.46; H, 7.09; N, 6.74

[0324] ?H BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.1-7.3 (m, 8H) , 4.62 persiklojantys kvartetai, 2H), 2.21 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.68 (persiklojantys dubletai, 6H) , 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3_H)

[0325] PAVYZDYS 32

[0326] 1-((7,7-Dimetii-2-egzo-hidroksi-biciklo- (2.2.1)heptan-1- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- 2- metil- pipera-z inas

[0327]

[0328] Į maišomą, atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-okso-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-2-metil-3-piperazinonas

[0329] (0.15 g; 0.36 mmol) ir THF (5 ml) , pridedama 1.0 M LAH tirpalas tetrahidrofurane (1.1 ml; 1.1. mmol). Gautas tirpalas šildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 3 valandas. Reakcija sustabdoma pridedant vandenini, natrio šarmo tirpalą, iškrenta baltos nuosėdos. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir kieta medžiaga paša-linama filtruojant per celitą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 9:1. Gaunamas 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil )-2-metil-2,3-dehidro-piperazinas (FAB MS: m/z 405 (M⁺ +H) ; olefino protonas 5.8 ppm ¹H BMR spektre) . Produktas (75 mg; 0.19 mmol) tirpinamas trietilsilane (2 ml) ir i, maišomą tirpalą pridedama TFA (0.030 ml; 0.38 mmol). Po 18 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama etilo acet.

[0330] (20 ml) ir plaunama vandeniniu NaHC0₃ (23*1025 ml) te - palu. Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama r tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su

[0331] 0. 1% TFA. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys ( dia-stereomerų mišinys 1:1, liofilizuoti milteliai).

[0332] ^XH BMR ( 400 MHz, CDC13) : d 7. 20 ( m, 4H) , 7. 06 ( m, 4H) , 4. 20 ( m, 2H) , 2. 36 ( s, 6H) , 1. 55 ( persiklojantys dubletai, 6H), 1. 09 ( s, 6H), 0. 86 ( s, 6H)

[0333] PAVYZDYS 33

[0334] 1-(( 7, 7- Dimetil- 2- oksimino- biciklo-( 2. 2. 1) heptan- l- il )-metansulfonil )- 4 -( 2 - metilfenil )- piperazinas

[0335]

[0336] Į maišomą, atšaldytą iki -78°C tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-okso-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-(metan-sulfonil)-4-(2-me-tilfenil)-piperazinas (65.0 g; 166 mmol) ir piridinas (250 ml), pridedama hidroksilamino hidrochloridas (35.0 g; 0.504 mol). Tirpalas šildomas esant 70°C 18 valandų. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui,; liekana tirpinama chloroforme (500 mi) ir plaunama vandeniniu NaHC0₃ tirpalu (2x200 ml), vandeniu (200 ml) ir 5% HC1 (2x200 ml) . Organinė fazė džiovinama -(MgS0₄), filtruojama ir tirpiklis pašali-namas esant sumažintam slėgiui. Pavadinime nurodytas

[0337] junginys kristalinamas iš etilo acetato, gaunama baltos adatos (57 g, 84%), l.t. 174-175°C.

[0338] Rasta: C, 62.29; H, 7.63; N, 10.15

[0339] ^*H BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.90 (br s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 3.47 (m, 4H) , 4.43 (d, J=14.4Hz, 1H) , 3.00 (m, 4H) , 2.92 (d, J=14.4Hz, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.09 (d, J=16.9Hz, 1H) , 1.95 (m, 2H) , 1.80 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)

[0340] PAVYZDYS 34

[0341] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0342]

[0343] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-oksimino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (35.0 g; 86 mmol), 2-me-toksietanolis (500 ml) ir Renėj aus nikelis (105.0 g),

[0344] sulašinama per 30 minučių natrio hidroksido tirpalas (17.2 g; 430 mmol, ištirpinto 75 ml) . Lašinant, skiriasi šiluma ir dujos. Mišinys maišomas kambario tempe-ratūroje 16 valandų. TLC duomenimis tuo metu jau nebėra pradinio oksimo ir susidaro 4:1 mišinys, kurio sudėtyje yra endo- (mažesnis R_f) ir egzo-aminas (didesnis Rf) . Mišinys filtruojamas per celitą, medžiaga ant filtro plaunama metanoliu ir etilo acetatu. Tirpiklis paša-linamas esant sumažintam slėgiui, gauta kieta medžiaga disperguojama vandenyje ir filtruojama. Išdžiovinta me-džiaga gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant gradientinę eliuciją - nuo 93:3 iki 94:6 A:B (A = chloroformas, B = 5% NH₄OH/MeOH). Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 24 g; 70%).

[0345] PAVYZDYS 35

[0346] 1_~((7,7-Dimetil-2-endo-(2S-(t-butiloksikarbonilamino)-4-metilsulfonilbutiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l- il)-metansulfonil)- 4- ( 2- metilfenil)- piperazinas

[0347]

[0348] pe".ir.ss il.O g; rnmol) ir DMF (20 m •,

[0349] pridedama Boc-L-metionino sulfono (1.5 g; 5.3 mmol), BOP reagento (2.5 g; 5.6 mmol) bei DIEA (1.85 ml; 10.6 mmol). Maišoma kambario temperatūroje 1 valandą, po to pridedama dar DIEA (maždaug 0.1 ml) iki pH 8. Tirpalas maišomas dar 1 valandą, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama EtOAc (150 ml) ir plaunama 5% vandenine HC1 (2x50 ml), vandeniu (2x50 ml) , ir vandeniniu NaHC0₃ tirpalu (2x75 ml) . Or-ganinė fazė džiovinamam (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 1:4. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (kieta medžiaga iš metanolio; 2.8 g, 85%).

[0350] Rasta: C, 55.57; H, 7.70; N, 8.36

[0351] ^XH BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.19 (m, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 5.38 (br d, 1H) , 4.32 (q, J=7.4Hz, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 2.94 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)

[0352] PAVYZDYS 36

[0353] 1- ( (7,7-Dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0354]

[0355] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-(t-butiloksikarbonilamino)-4-metilsulfonilbutira-mido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4- (2-metilfenil)-piperazinas (2.5 g; 3.8 mmol) ir dichlormetanas (15 ml) , pridedama TFA (5 ml) . Po 1 vai tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama chloroforme (100 ml) ir plaunama vandeniniu NaHC0₃ (2x75 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - CHC1₃:MeOH:NH₄OH mišinį 95:5:0.5. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga iš EtOAc (1.9 g; 90%) .

[0356] Rasta: C, 55.94; H, 7,74; N, 9.31

[0357] ^]H BMR (300 MHz, CDC1₃): d 7.67 (d, J=8.4Hz, 1H),"7.20 (m, 2H) , 7.02 (_'m, 2H) , 43 (m, 1H) , 2.94 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H), 1.03 (s, 3h), 0.97 (s, 3H)

[0358] PAVYZDYS 37

[0359] 1- ( ( 7 r7- Dimetil- 2- endo-( 2s-( imidazol- 4- ilacetilamino)-4- metilsulfonil) butiramido)- biciklo-( 2. 2. 1)- heptan- 1-il )- metansulfonil )- 4 -( 2 - metilfenil )- 2 - metil - piperazinas

[0360]

[0361] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-(( 7, 7- dimetil- 2- endo-( 2S- amino- 4-( metilsulfonil) butiramido)- biciklo-( 2. 2. 1)

[0362] heptan- l- il) metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas ( 250 mg; 0. 45 mmol) ir DMF ( 5 ml), pridedama 4- imidazolacto rūgšties hidrochlorido ( 110 mg; 0. 68 mmol), BOP ( 265 mg; 0. 60 mmol) ir DIEA ( 0. 355 ml; 2. 0 mmol) . Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 18 valandų. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana suspenduojama etilo acetate ( 100 ml) ir filtruojama per celitą, siekiant pašalinti raudoną polimerą. Filtratas plaunamas 5% vandenine HC1 ( 50 ml), vandeniu ( 50 ml) ir vandeniniu NaHC0₃ tirpalu ( 2x50 ml). Organinė fazė džiovinama ( MgS04) , filtruojama ir tirpiklis paša-linamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - CHC1₃:MeOH:NH₄OH mišinį 92:8:0.8. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys ( kieta medžiaga iš EtOAc ; 230 mg; 78%).

[0363] Rasta: C, 53.74; H, 7.00; N, 11.25

[0364] ?H BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.73 (persiklojantis singletas ir platus singletas, 2H) , 7,38 (br d, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 4.68 (br q, J=ca. 5Hz, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 3.62 (br s, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)

[0365] PAVYZDYS 38

[0366] 1-((7,7-Dimetil-2-endo(2S-(dimetilamino)-4-metilsulfonil)-butiramido-biciklo-(2.2.1)heptan-l- il)- metan-sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0367]

[0368] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonii)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (250 mg; .0.45 mmoi) ir 1:1 HOAc su MeOH (10 ml) , pridedama 37% vandeninis formaldehido tirpalas (2 ml) ir NaBH_įCN (60 mg; 0.95 mmol) • Tirpalas maišomas kambario tem^peratūroj a 4 valandas. Pridedama NaHC0₃ tirpalas (2 ml) ir tirpikli.:: pašalinamas esant sumažintam

[0369] slėgiui. Liekana suspenduojama etilo acetate (75 ml) ir plaunama vandeniu (2 x 50 ml). Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojamam ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga iš EtOAc ; 190 mg; 72%).

[0370] Rasta: C, 57.41; H, 7.98; N, 9.20

[0371] 0.3 EtOAc TLC : Rf 0.26 (95:5:0.5 CHC13 :MeOH :NH4OH)

[0372] ^:H BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.62 (br s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.30 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)

[0373] PAVYZDYS 39

[0374] 1-((7, 7-Dimetil-2-endo-benziloksikarbonilamino-biciklo-(2.2.1) heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas

[0375]

[0376] Į maišomą, atšaldytą iki 0°C tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.20 g; 3.07 mmol) ir CHC1₃ (100 ml) , pridedama DIEA (0.80 ml; 4.6 mmol) ir benzilo chlorformiato (0.58 g; 3.4 mmol). Tirpalas maišomas esant 0°C 1 valandą ir dar 4 valandas kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys plaunamas 5% vandenine HC1 (2x50 ml) ir vandeniniu NaHC0₃ (100 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgS0₄), filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišind, 4:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 1.45 g, 90%).

[0377] Rasta: C, 65.90; H, 7.49; N, 7.80

[0378] 0.15 EtOAc, 0.1 H₂0

[0379] PAVYZDYS 40

[0380] 1- ( (7,7-Dimetil-2-endo-metil(benziloksikarbonil)amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil) - piperazinas

[0381]

[0382] Į maišomą, atšaldytą iki 0°C tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-benziloksikarbonilamino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.46 g; 2.78 mmol) ir DMF (20 ml) , pridedama jodmetano (0.435 ml; 7.00 mmol) ir natrio hid-rido (0.139 mg, 60% dispersija mineralinėje alyvoje; 3.48 mmol). Tirpalas maišomas esant 0°C 1 valandą ir 18 valandų kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys veikiamas HOAc (1 ml) ir tirpikliai pašalinami esant su-mažintam slėgiui. Liekana tirpinama EtOAc (100 ml) ir plaunama vandeniniu NaHC0₃ (2x50 ml) tirpalu. Orga-ninė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - heksano ir etilo acetato mišinį 5:1. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 1.40 g, 93%).

[0383] Rasta: C, 66.03; H, 7.63; N, 7.68

[0384] 0.33 H₂0

[0385] ^XH BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.25-7.45 (m, 5H) , 7.20 (m, 2H), 7.02 (m, 2H) , 5.11 (AB kvartetas, 2H) , 4.83 (m, 1H) , 3.03 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)

[0386] PAVYZDYS 41

[0387] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-metil(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butanoil)amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0388] Į maišomą tirpalą, per kurį buvo praleistas argonas ir kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-metil-(benziloksi-karbonil)amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.1 g; 2.0 mmol) ir 96:4 MeOH/HCOOH (25 ml) , pridedama paladžio juodžio (0.4 g). Reakcijos mišinys maišomas 16 valandų kambario temperatūroje. Katalizatorius pašalinamas filtruojant per celitą ir tirpiklis nugarinamas iš filtrato esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu. leidžiant per supresuoto silikagel'io kolonėlę, naudojant eliuentą - 95:5:0.5 CHC1₃: MeOH_/NH_^OH. Produktas - 1-((7,7-dimetil-2-endo-metil-biciklo-(2.2.1) - heptan-l-il)-metansuifonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas gaunamas kaip. balta amorfinė medžiaga. (0.79 g; 95%). Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimeti1-2-

[0389] endo-metil-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil) -4-(2-metilfenil) -piperazinas (0.700 g; 1.73 irimo 1) ir chloroformas (60 ml) , pridedama rūgštaus Na^-Fmoc-L-metioninsulfono fluorido (1.23 g; 3.03 irimo 1) ir DIEA (0.52 ml; 3.0 mmol). Mišinys maišomas 24 valandas kambario temperatūroje, po to ekstrahuojamas 5% vandenine HC1 (30 ml) vandeniu (30 ml) ir vandeniniu NaHC0₃ (2x30 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinma (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama DMF (10 ml) ir i, tirpalą pridedama dietilamino (2 ml) . Mišinys maišomas 6 valandas kambario temperatūroje. Tirpiklis pa-šalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - 95:5:0.5 CHC13:MeOH:NH4OH . Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (amorfinė medžiaga iš chloroformo-eterio; 0.71 g, 61%).

[0390] Rasta: C, 56.21; H, 7.79; N, 9.22

[0391] ?H BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.18 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H), 5.20 (ddd, 1H) , 3.95 (dd, J=9.3, 4.1 Hz, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)

[0392] PAVYZDYS 42

[0393] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-metil(2S-dimetilamino-4-(metil-suifonil)-butanoil)amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) - menansulfonil) - 4- ( 2- inetilfžnil) - piperazinas

[0394] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-metii-(2S-amino-4-(metilsulfonil)butanoil)amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-i-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (150 g; 0.264 mmol) ir 1:1 HOActMeOH (6 ml) , pridedama 37% vandeninis formaldehido tirpalas (1 ml) ir NaBH_jCN (30 mg; 0.47 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Pridedama NaHC0₃ tirpalas (1 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant su-mažintam slėgiui. Liekana suspenduojama etilo aetate (50 ml) ir plaunama vandeniu (2 x 25 ml). Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašali-namas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama pre-paratyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1% TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0395] Rasta: C, 44.80; H, 5.94; N, 6.18

[0396] 2.5 TFA 1.5 H-0

[0397] ^FAB MS : m/s 5 97 (M' + H>

[0398] * H BMR ( 400 MHz, CDC13) : d 7. 2- 7. 3 ( m, 4H) , 5. 15 ( m, 1H) , 4. 79 ( br t, 1H) , 3. 21 ( s, 3H) , 2. 98 ( s, 3H) , 2. 95

[0399] ( s, 6H), 2. 43 ( s, 3H), 1. 07 ( s, 3H), 0. 97 ( s, 3H).

[0400] PAVYZDYS 43

[0401] 1-( P, 7- Dimetil- 2- endo-( 4- imidazolil) acetil) amino- biciklo- ( 2. 2. 1) heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0402] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1- ( ( 7, 7- dimetil- 2- endo-amino- biciklo-( 2. 2. 1) heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2-metilfenil)- piperazinas ( 1. 50 g; 3. 84 mmol) ir DMF ( 30 ml) , pridedama 4- imidazolacto rūgšties hidrochlorido ( 0. 938 g; 5. 76 mmol), BOP ( 2. 13 g; 4. 80 mmol) ir DIEA ( 2. 61 ml; 15. 0 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 24 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana suspenduojama etilo acetate ( 100 ml) ir filtruojama per celitą, siekiant pašalinti raudoną polimerą. Filtratas plaunamas vandeniniu NaHC0₃ tirpalu ( 2x50 ml), vandeniu ( 2x50 ml). Or-ganinė fazė džiovinama ( MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto • silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - CHCl₃:MeOH:NH₄OH mišinį 92:8:0. 8. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys ( balta amorfinė medžiaga).

[0403] PAVYZDYS 44

[0404] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2-(4-imidazolil)popopanoil)-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0405] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.1 g; 2.8 mmol) ir DMF (25 ml) , pridedama 2-(l-benziloksimetil-5-imidazolil) propioninės rūgšties hidrochloridas (0.920 g; 3.10 mmol), BOP (1.35 g; 3.05 mmol) ir DIEA (1.50 ml; 8.61 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 valandą kambario tempe-ratūroje pridedama dar DIEA (maždaug 0.2 ml), kol mišinio pH pasiekia 8. Dar po 1 valandos tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama chloroforme (150 ml) ir plaunama vandeniniu NaHC0₃ tirpalu (2x50 ml), vandeniu (2x50 ml). Organinė fazė džio-vinama (MgSO^) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunama kieta medžiaga.. Perkristalinus iš EtOAc, gaunama kristalai (0.51 g), kurie pagal ¹BMR spektrą, yra 90:10 izomerų mišinys (produktas A) . Filtratas gryninamas chromątografiniu būdu : leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - chloroformo ir MeOH mišinį 9-5:5, gauna-

[0406] ma balta amorfinė medžiaga (1.0 g). ¹BMR spektras pa-rodė, kad ši medžiaga yra izomerų mišinys 1:2 (produktas B) . Produktai A ir B kiekvienas atskirai buvo deblokuoti redukuojant juos kambario temperatūroje van-deniliu MeOH ir HOAc mišinyje (3:1), naudojant 25% (pa-

[0407] gal svorį) paladžio juodį, esant 1 atm vandenilio slė-giui. Katalizatorius pašalinamas filtruojant per celi-

[0408] tą, tirpikliai pašalinami esant sumažintam slėgiui. Produkto A liekana gryninama preparatyvinės HPLC at-virkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, .su 0.1% TFA. Gaunama pavadinime nurodytos junginio TFA druska (90:10 mišinys pagal ¹BMR spektrą, liofilizuoti milteliai). Produktas B gryninamas chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - 95:5:0.5 CHCl₃:MeOH:NH₄OH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys - balta amorfinė medžiaga ir chloroformo - eterio (mišinys 1:2 pagal ¹BMR spektrą). Abu izomerai elgiasi identiškai juos gryninant chromatografiniu būdu.

[0409] Rasta: C, 60.49; H. 7.26; N, 12.48

[0410] 2H) , 7.00 (m, 3H) , 4.40 (m, 1H) , 2.30,2.29 (du singletai santykiu maždaug 2:1, 3H), 1.57,1.53 (du dubletai santykiu maždaug 2:1, J=7Hz, 3H) , 1.00 (s, 3H) , 0.96 (s, 3_H)

[0411] Rasta: C, 48. 99; H, 5. 21; N, 9. 03

[0412] ^XH BMR ( 400 MHz, CDC13) : d 8. 43 ( s, 1H) , 7. 70 ( d, 1H) , 7. 25 ( m, 2H) , 7. 20 ( s, 1H)_', 7. 15 ( m, 2H) , 4. 40 ( m, 1H) ,

[0413] 4. 03 ( q, J=7Hz, 1H), 2. 38 ( s, 3H), 1. 57 ( d, J=7Hz, 3H), 1. 00 ( s, 3H), 0. 95 ( s, 3_H)PAVYZDYS 45 1-(( 7, 7- Dimetil- 2- egzo- hidroksi- 2- endo- 2-( 1-( 1- n- metok-si- karboniletil) propil- biciklo- ( 2. 2. 1) heptan- l- il)- metan- sulfonil )- 4 - ( 2 - metilfenil )- piperazinas

[0414] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( ( 7, 7- dimetil- 2- egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(L-prolilamino)-propil- amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil) - piperazinas (1.50 g; 2.74 mmol) ir metanolis (15 mi) , pridedama metilakrilato (0.310 rnl; 3.43 mmol). Po 72 vai kambario temperatūroje tirpiklis pašalinamas esant su-matintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės

[0415] HPLC atvirkštinės fazės matodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0416] Rasta: C, 53.09; H, 6.58; N, 6.88

[0417] ^JH BMR (400 MHz, CDCI3) : d 7.18 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 4.55 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, J=6Hz, 3H)

[0418] PAVYZDYS 46

[0419] 1- ( (7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(1-n-kar-boksi-etil)prolilamino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas

[0420]

[0421] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(L-N-metoksi-karboniletil)prolil-ami.no) -propil-biciklo- (2.2.1) -heptan-l-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.00 g; FW=82±;

[0422] 1.22 mmol) ir THF (15 mi), pridedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą. Tirpiklis paša-linamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1% TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (lio-filizucti milteliai).

[0423] Rasta: C, 51.87; H, 6.28; N, 6.82

[0424] ?H BMR (400 MHz, CDC13) : d 8.50 (br s, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.12 (s 3H) , 1.03 (s, 3H), 0.99 (d, J=6Hz, 3H)

[0425] PAVYZDYS 47

[0426] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-piperi-dinil-karbonii)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)-metan sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0427]

[0428] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2—(l-amino)propil-biciklo- (2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenii)-piperazinas

[0429] (2.50 g; 5.57 mmol) ir DMF (35 ml) , pridedama N-Fmoc-piperidin-3-karboksilinės rūgšties (2.15 g; 6.13 mmol). Po 16 valandų pridedama dietilamino (6 ml) ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama etilo acetate (150 ml) ir plaunama vandeniniu NaHC0₃ tirpalu (2x75 ml) , vandeniu . (2x75 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašali-namas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - 93:7:0.7 CHCl₃:MeOH:NH₄OH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (diastereomerų mišinys 1:1, balta amorfinė medžiaga) .

[0430] Rasta: C, 56.49; H, 7.44; N, 8.50

[0431] 0.8 CHC1₃

[0432] ?H BMR (300 MHz, CDC13) : d 7.50 (br s, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H) , 1.00-1,04 (persiklojantys singletas ir dubletas, 6H)

[0433] PAVYZDYS 48

[0434] 1-((7, 7-Dimetil-2-egzo-hidrcksi-2-endo-2- (1-(3 - (1-me-toksi-karbonil-etil)piperidinil-karbonil)amino)propi1-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4- (2-metilfenil)- piperazinas

[0435]

[0436] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-encio-2- (1- (3-piperidinil-karbonil) -amino) propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.50 g; 0.89 mmol) ir metanolis (10 ml), pridedama metilakrilato (0.120 ml; 1.34 mmol). Po 72 vai kambario temperatūroje tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1% TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (dia-stereomerų mišinys 1:1, liofilizuoti milteliai) .

[0437] Rasta: C, 55.39; H, 7.05; N, 7.03

[0438] 1.2 5 TFA , 0.1 H₂0

[0439] 'H BMR (-4 00 MH-z, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.02 (m, 2Ii) , 3.72, 3.69 (du singletai, 3H) , 2.32, 3.31 (du singletai, 3H), 1.16, 1.15 (du singletai, 3H) , 0,98-1,04

[0440] (du sutampantys singletai ir du persiklojantys dubletai, 6H)

[0441] PAVYZDYS 49

[0442] 1-( (7, 7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-kar-boksi-piperidinilkarbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1) heptan-l-il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0443]

[0444] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-metoksi-karbonil)piperidi-nilkarbonil)amino)-propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.30 g; 0.4 6 mmol) ir THF (10 ml) , pridedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą. Tirpiklis paša-linamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1% ⁿFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA driuka (r. a-stereomerų mišinys 1:1, liofilizuoti milteliai;.

[0445] _Analizė: (C_33H52N406S)

[0446] Rasta: C, 51.60; H, 6.44; N, 6.83 1, 9 T FA. 0.4 H₂0

[0447] LH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 2H) , 7.05 (m, 2H) , 2.39, 2.32 (du singletai, 3H) , 1.12, 1.11 (du singletai, 3H) , 0.95-1.03 (du sutampantys singletai ir du persiklojantys dubletai, 6H)

[0448] Pavyzdys 50

[0449] 1- ( (7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-etok-si-karbonil-metil)piperidinilkarbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0450]

[0451] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-piperidinil-karbonil)amino)-propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.50 g; 0.89 mmol) ir DMF (5 ml), pridedama etilbromacetato (0.110 mi; 0.99 mmol) ir DIEA (0.172 mi; 0.99. mmol) . Išlaikius 2-4 valandas kambario temperatūroj e, tirpiklis pašalinamas esant su-mažintam slėgiui ., liekana tirpinama EtOAc (50 ml) - ir plaunama 5 % vandenine citrinos rūgštimi (25 ml) , van-

[0452] deniu (25 ml) ir vandeniniu NaHC0₃ (25 ml) tirpalu. Or-ganinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama chromatografiniu būdu leidžiant per supresuoto silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą - EtOAc ir CHCI₃ mišinį 1:1. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (diastereomerų mišinys 1:1, amorfinė balta medžiaga.

[0453] Analizė: (C34H54N406S) —

[0454] Rasta: C, 58.87; H, 7.83; N, 7.88

[0455] ^JH BMR (300 MHz, CDC1₃) : d 8.20 (labai platus s, 1H), 7.18 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 4.20 (du labai artimi kvartetai, 2H) , 2.30, 2.31 (du singletai, 3H) , 1.28 (t, J₌7 Hz, 3H) , 1.07, 1.08 (du singletai, 3H) , 1.03-1.08 (du sutampantys singletai ir du persiklojantys dubletai, 6H)

[0456] PAVYZDYS 51

[0457] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-kar-boksimetil)piperidinilkarbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)-piperazinas

[0458]

[0459] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-metoksi-karbonil)-piperidi-nil-karbonil)amino)-propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.360 g; 0.555 mmol) ir THF (5 ml) , pridedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą.

[0460] Tirpalas parūgštinamas pridedant HOAc (1 ml) ir nugarinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana suspenduojama metileno chloride ir filtruojama. Filtratas nugarinamas kelis kartus esant sumažintam slėgiui ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (diastereomerų mišinys 1:1, amorfinė balta medžiaga.

[0461] Rasta: C, 58.47; H, 7.71; N, 7.90

[0462] ^XR BMR (300 MHz, CD₃OD) d 7.15 (m, 2H) , 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H>, 1.17 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.S8 (d, J=6 Hz, 3H) .

[0463] PAVYZDYS 52

[0464] 1- ( (7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(1-n-(etok-si-karboksimetil)prolil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0465]

[0466] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(L-prolil)-amino)propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.20 g; 0.37 mmol) ir DMF (5 ml) , pridedama etilbromacetato (0.045 ml; 0.40 mmol) ir DIEA (0.071 ml; 0.41 mmol). Išlaikius 24 valandas kambario temperatūroje, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC at-virkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (diastereomerų mišinys 1:1, liofilizuoti milteliai).

[0467] _Analizė: (C₃₃H₅₂N₄0₆S)

[0468] Rasta: C, 54.25; H, 6.78; N, 7.02

[0469] ²H BMR (400 MHz, CD₃OD) d 7.17 (m, 2H) , 7.06 (d, J=6 Hz, 1H) , 6.98 (t, J=6 Hz, 1H) , 4.25 (m, 3H) , 4.08 (d, J=15 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.27 (t, J=7 Hz, 3H) , 1.18 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (d, J=6 Hz, 3H)

[0470] PAVYZDYS 53

[0471] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(1-n-(kar-boksi-metil)propil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0472]

[0473] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(L-(N-etoksi-karbonilmetil)pro-lil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.20 g; 0.32 mmol) ir THF (5 ml) , pradedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 iš-lieka stabilus 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai) .

[0474] Rasta: C, 52.49; H, 6.51; N, 7.22

[0475] •HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.79 min FAB MS : m/z 605 (M⁺ +H)

[0476] ^XH BMR (400 MHz, CD3OD) : d 7 . 17 (m, 2H) , 7.07 (d, J=5Hz, 1H) , 6.99 (t, J=5 Hz, 1H) , 4.30 (dd, J=4.5 Hz, 1H) , 4.21 (d, J=14 Hz, 1H), 4.04 (d, J=14 Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (d, J=7 Hz, 3H)

[0477] PAVYZDYS 54

[0478] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(4-piperi-dinil-karbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)-metan- sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0479]

[0480] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(l-amino)propil-biciklo- (2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas

[0481] (1.50 g; 3.34 mmol) ir DMF (20 ml) , pridedama N-Fmoc-piperidin-4-karboksilinės rūgšties (1.29 g; 3.67 mmol), BOP (1.64 g; 3.70 mmol) ir DIEA (1.28 ml; 7.34 mmol). Po 16 valandų pridedama dietilamino (5 ml) ir tirpalas maišomas kambario temperatūroje 4 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1 % TFA.

[0482] Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0483] Rasta: C, 51.93; H, 6.36; N, 7.2 8

[0484] 1.95 TFA, 0.05 H₂0

[0485] TLC : Rf 0.15 (90:10:1 CHC13: MeOH: NH4OH) ■

[0486] lti BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (m, 3H) , 7.08 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 1.00 (d, J=6Hz, 3 H)

[0487] PAVYZDYS 55

[0488] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(4-(1-me-to ks i- karbonil-etil) piperidinil-karbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0489]

[0490] [ maišomą tirpalą, kuriame yra i - ( ! 7,7-dimetil-2~eqzo~ hidroksi-2-endo-2-(1-(4-pjperiainil-karbcnil)-amino)pro-[ ? i 1 — o '. c r k 1 o — (2 .2.1) -heptan-l-i...) -me Lansulf onil) 4- (2-»ieri 1 fenil) -pipera z inas (C.30 g; C.53 mm oi} ir rtieca-

[0491] nolis (5 ml) , pridedama metilakrilato (0.072 ml; 0.80 mmol). Išlaikius 48 vai kambario temperatūroje tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0492] Rasta: C, 53.05; H, 6.62; N, 6.69

[0493] 1.75 TFA, 0.15 H₂0

[0494] ?H BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.45 (br t, 1H) , 7.21 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.00-1.02 (persiklojantys s ir d, 6H)

[0495] PAVYZDYS 56

[0496] 1-((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(4-(1-kar-boksi-etil)piperidinilkarbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metan- sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)-piperazinas

[0497]

[0498] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3- (1-metoksi-karbonil)piperidi-nilkarbonil)amino)-propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-ii)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (0.15 g; 0.23 mmol) ir THF (5 ml), pridedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama prepa-ratyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai) .

[0499] Rasta: C, 53.08; H, 6.66; N, 6.85

[0500] 1.6 TFA, 0.2 H₂0

[0501] ^XH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.38 (br s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.03 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 0.98-1.01 (persiklojantys s ir d, 6H)

[0502] 1- ((7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-etok-si-karbonilmetil)piperidinil-karbonil)amino)propil-biciklo-^.2.1) heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil) - piperazinas

[0503]

[0504] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-piperidinil-karbonil)amino)propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4 - (2-metilfenil)-piperazinas (0.20 g; 0.36 mmol) ir DMF (5 ml) , pridedama etilbromacetato (0.044 ml; 0.40 mmol) ir DIEA (0.070 ml; 0.40 mmol). Išlaikius 24 valandas kambario temperatūroje, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkš-tinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0505] Rasta: C, 52.80; H, 6.64; N, 6.69

[0506] 1.75 TFA, 0.35 H₂0

[0507] ^JH BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.19 (m, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 4.26 (q, J=7 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.29 (t, J=7 Hz, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.02-1.05 (persiklojantys s ir d, 6H)

[0508] PAVYZDYS 58

[0509] 1-( (7,7-Dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(4-(1-kar-boksi-metil)piperidinilkarbonii)amino)propil-biciklo-(2.2.1) heptan- l- il) - metansulfonil) - 4- ( 2- raetilfenil) - piperazinas

[0510]

[0511] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-egzo-hidroksi-2-endo-2-(1-(3-(1-metoksi-karbonilmetil)pipe-ridinilkarbonii) amino)propil-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) -metansulfonil) -4- (2-metilfenil) -piperazinas (0.15 g; 0.23 mmol) ir THF (5 ml), pridedama 1M NaOH kol tirpalo pH 10 išlieka stabilus 1 valandą. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama prepara-tyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (liofilizuoti milteliai).

[0512] Rasta: C, 53.20; H, 6.81; N, 7.18

[0513] 1.3 TFA, 0.75 H₂0

[0514] 1H. BMR (400 MHz, CDC13) : d 7.35 (br s, 1H) , 7.17 (m, 2_H), 7.02 (m, 2H), 3.90 (s, 2_H), 2.30 (s, 2H), i.13 (s, 3H), 1.01 (s, 3H) , 0.97 (d, J=6Hz, 3H)

[0515] PAVYZDYS 59

[0516] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-dietilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0517]

[0518] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir metanolis, turintis 1 % acto rūgšties (2 ml) , pridedama acetaldehidas (0.033 ml, 0.6 mmol) ir natrio cianborhidridas (10 mg; 0.18 mmol). Po 2 valandų reakcija sustabdyta pridedant natrio bikarbonato tirpalą (0.5 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (25 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml) , druskos tirpalu (2x25 ml) , džio-vinama (MgS0₄) ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelį naudojant eliu-entą 95:5:0.5 CHC13: MeOH:NH4OH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga nugarinus

[0519] esant sumažintam slėgiui nuo eterio ir chloroformo mi-šinio, 85 % išeiga).

[0520] Rasta: C, 53.64; H, 7.50; N, 8.13

[0521] 0.7 CHC1₃, 0.2 (CH₃CH₂)₂0

[0522] HPLC (metodas A) : išėjimo laikas 9.66 min, grynumas 95

[0523] PAVYZDYS 60

[0524] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-etoksikarbonilmetil-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il) - metan- sulfonil) - 4- ( 2- metilfenil) - piperazinas.

[0525]

[0526] — j

[0527] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo)-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir DMF (3 ml) , pridedama DIEA (0.070 ml; 0.40 mmol) ir etilbromacetato (0.044 ml; 0.40 mmol). Išlaikius 24 valandas kambario tempe-ratūroje, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slė-giui. Liekana tirpinama EtOAc (50 ml) ir plaunama vandenine citrinos rūgštimi (2x25 ml) ir sočiu NaKC0₃

[0528] (2x25 ml) tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę naudojant eliuentą 95:5 CHCl₃:MeOH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga nugarinus esant sumažintam slėgiui nuo etilo acetato ir heksano mišinio, 75 % išeiga).

[0529] Rasta: C, 56.22; H, 7.70; N, 8.25

[0530] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.67 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 641 (M⁺ +H)

[0531] PAVYZDYS 61

[0532] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-karboksimetilamino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0533]

[0534] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (₇,7-dimetil-2-endo(25-etoksikarbonilmetilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-

[0535] 4-(2-metilfenil)-piperazinas (50 mg; 0.08 mmol) ir etanolis, pridedama 1N vandeninio natrio šarmo tirpalo iki pH 13. Po 24 valandų reakcijos mišinys parūgš-tinamas iki pH 2 veikiant 5 % vandenine HC1 ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama metileno chloride (25 ml) , plaunama druskos tirpalu (25 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana trinama su eteriu ir filtruojama, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta kieta medžiaga, 75 % išeiga).

[0536] Analizei (0₂₈^₄₄^₄(^₇3₂)

[0537] Rasta: C, 52.43; H, 6.55; N, 8.80

[0538] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.91 min, grynumas 99 %

[0539] PAVYZDYS 62

[0540] 1-((7,7-Dimetii-2-endo-(2s-amino-4-(metilsulfonil)-bū-ti ramido) -biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan- sulfonil) - 4-( 2- metil- 5- fluorfenii)- piperazinas

[0541]

[0542] Pavadinime nurodytas junginys sintetinamas iš l-((7,7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metil-5-fluorfenil) -piperazino ir Boc-L-metionino sulfono, naudojant metodikas, aprašytas pa-vyzdžiuose 35 ir 36. Produktas gryninamas prepara-tyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 85% išeiga).

[0543] Rasta: C, 45.74; H, 5.65; N, 7.50

[0544] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.86 min, grynumas 99% FAB MS : m/z 573 (M⁺ +H)

[0545] PAVYZDYS 63

[0546] i_~((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-dimetilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)- 4- ( 2- metil- 5- fluorfenil)- piperazinas

[0547]

[0548] Pavadinime nurodytas junginys sintetinamas iš l-((7_r7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-meti1-5-fluorfenil)-piperazino, naudojant metodiką, aprašytą pavyzdyje 38. Produktas gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1% TFA. Liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 90,5 % išeiga).

[0549] Rasta: C, 47.56; H, 5.91; N, 7.15

[0550] 0.05 H₂0, 1.65 CF₃COOH

[0551] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.82 min, grynumas 99 %

[0552] PAVYZDYS 64

[0553] 1- ( (7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(1-piperidinil)-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0554]

[0555] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir metanolis, turintis 1% acto rūgšties (5 ml) , pridedama glutaro aldehido (25 svorio % vandenyje; 0.005 ml; 0.22 mmol) ir natrio cianborhidrido (30 mg; 0.54 mmol) . Po 3 valandų reakcija sustabdoma pridedant vandeninio natrio bikarbonato tirpalo (0.5 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (25 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml) , druskos tirpalu (2x25 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant su-mažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90% išeiga).

[0556] Rasta: C, 58.31; H, 7.77; N, 8.67

[0557] 0.85 H₂0

[0558] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.72 min, grynumas 99+%

[0559] PAVYZDYS 65

[0560] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2-hidroksietil)amino-4-(metilsulfonil) -butiramido)-biciklo- (2.2.1)heptan-l-il)-metan sulfonil)- 4- ( 2- metilfenil)- piperazinas

[0561]

[0562] Maišomas tirpalas, kuriame yra 1-((7,7-dimetil- 2- endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazi_^ nas (310 mg; 0.56 mmol) ir etanolis (10 ml)_> šaldomas iki 0°C. Per tirpalą leidžiamas etileno oksidas, reakcijos indas užsandarinamas ir reakcijos mišinys šil-domas iki 70 °C. Po 48 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę naudojant gradientinę eliuciją nuo 97:3 iki 93:7 CHCl₃:MeOH, siekiant atskirti greičiau išeinantį dialkilinimo pro-duktą nuo monoalkilinimo produkto. Gaunamas pavadinime ■ nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga išgarinus, esant sumažintam slėgiui, CHCl₃:MeOH, 60% išeiga).

[0563] Rasta: C, 52.67; H, 7.27; N, 8.37

[0564] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.72 min, grynumas 99%

[0565] PAVYZDYS 66

[0566] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-morfolinil)-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0567]

[0568] l tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir DMF (3 ml), pridedama bis-(2-chloretil)eteris (0.029 ml; 0.25 mmol), natrio jodidas (75 mg; 0.5 mmol) ir natrio karbonatas (80 mg; 0.75 mmol). Mišinys prapučiamas argonu ir 6 valandas kaitinamas iki 130 °C. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana suspenduojama etilo acetate (50 ml) ir plaunama vandeniu (2x25 ml) , sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml), druskos tirpalu (25 ml), džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 25 % išeiga).

[0569] Rasta: C, 44.20; H, 5.04; N, 6.10

[0570] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.08 min, grynumas 100 % FAB MS : m/z 625 (M⁺ +H)

[0571] PAVYZDYS 67

[0572] 1- ( (7,7-Dimetil-2-endo-(2s-cianometilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0573]

[0574] Į tirpalą, kuriame yra .1-( (7,7-dimetil-2-endo- (2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir chloroformas (5 ml), pridedama DIEA (0.037 ml; 0.21 mmol) ir jodacetonitrilas (0.015 ml; 0.21 mmol). Po 24 valandų reakcijos mišinys praskie-džiamas chloroformu (50 ml) ir plaunamas vandeniu (25 ml) , sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml) , druskos tirpalu (25 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagslio kolonėlę naudojant eiiuentą 97:³_'. dichlormetanas:MeOH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys {balta amorfinė medžiaga, 70 % išeiga) .-

[0575] Rasta: C, 56. 15; H, 7. 42; N, 11. 32

[0576] 0. 5 H₂0

[0577] HPLC ( metodas A) : išėjimo laikas 9. 78 min, grynumas 100 %

[0578] PAVYZDYS 68

[0579] 1-(( 7, 7- Dimetil- 2- endo-( 2s-( 4- tetrahidropiranil) amino-4-( metilsulfonil)- butiramido)- biciklo-( 2. 2. 1) heptan- 1-il)- metan sulfonil )- 4 -( 2 - metilfenil )- piperazinas

[0580]

[0581] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-(( 7, 7- dimetil- 2- endo-( 2S- amino- 4-( metilsulfonil)- butiramido)- biciklo-( 2. 2. 1)-heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas ( 200 mg; 0. 36 mmol) ir metanolis, turintis 1% acto rūgšties ( 4 ml), pridedama 4- 5 molekuliniai sietai ( 3 A), tetrahidropiran- 4- onas ( 0. 037 ml; 0. 37 mmol) . Po 2 va-landų reakcija sustabdoma pridedant vandeninio natrio bikarbonato tirpalo ( 0. 5 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate ( 50 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato' tirpalu ( 2x50 ml) , druskos tirpalu ( 2x50 ml), džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis paša-

[0582] linamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90% išeiga).

[0583] Rasta: C, 57.81; H, 7.71; N, 8.28

[0584] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.29 min, grynumas 99%

[0585] PAVYZDYS 69

[0586] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2-aminoetil)amino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0587]

[0588] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2s-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-Diciklo-(2.2.1)-■ - heptan-lil)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir metanolis, turintis 1% acto rūgšties (4 ml), pridedama 4-5 molekuliniai sietai (3 A), N-Boc-glicinalis (62 mg; 0.39 mmol) ir natrio cian-

[0589] borhidridas (20 mg; 0.36 irimo 1) • Po 2 valandų reakcija sustabdoma pridedant vandeninio natrio bikarbonato tirpalo (0.5 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x50 ml), druskos tirpalu (2x50 ml), džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant suma-žintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę naudojant eliuen-tą 95:5 CHCl₃:MeOH, gaunamas 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2S-(2-(t-butiloksikarbonilamino)-etil)amino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (80 % išei-ga) . Šis junginys tirpinamas metileno chloride (7 ml) ir X tirpalą pridedama TFA (7 ml). Po 30 minučių tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama metileno chloride (70 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (3x100 ml) , druskos tirpalu (2x50 ml), džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slė-giui. Liofilizuojant iš dioksano ir vandens mišinio, gaunamas pavadinime, nurodytas junginys (balti milteliai, 90% išeiga).

[0590] Rasta: C, 54.04; H, 8.96; N, 10.44

[0591] 0.5 C₄H₈0₂, 1 . 5 H₂0

[0592] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.30 min, grynumas 99%

[0593] PAVYZDYS 70

[0594] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2R-amino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan- sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0595]

[0596] 1-((7, 7-Dimetil-2-endo-(2R-(t-butiloksikarbonil)amino-4-(metiltio)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas buvo susin-tetintas iš Boc-D-metionino ir 1-( (7,7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazino, naudojant metodikas, pateiktas pavyzdyje 35. 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2R-(t-butiloksi-karbonil ) -amino-4-(metiltio)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metan-suifonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.32 mmol) ištirpintas metanolio ir vandens mišinyje 3:1 (25 ml) ir i, tirpalą pridedama natrio acetato (200 mg; 2.6 mmol) ir Oksonas^R (0.80 g; 1.3 mmol). Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 90:10:1 CHC1₃:MeOH:NH₄0H, gaunamas -1— ((7,7 — dimetil-2-endo-(2R-(2-(t-butiloksi-karbonil)amino)-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) - metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazino N-oksidas (amorfinė medžiaga iš chloroformo, 70 % 'išeiga). Ši medžiaga tirpinama THF (3 ml) ir veikiama trifenil-

[0597] fosfinu (79 mg; 0.35 mmol) . Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 1:1 etilo acetatą ir heksaną, gaunamas 1-((7, 7-dimetil-2-endo-(2R-(2-(t-butiloksi-karbo-nil)amino)-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metil-fenil)-piperazinas (amorfinė balta medžiaga, išeiga 90 %). Šis produktas tirpinamas dichlormetane (5 ml) ir veikiamas TFA (4 ml) . Po 1 valandos tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (4x25 ml) , druskos tirpalu (25 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant gradientinę eliuciją nuo 98:2:0.2 iki 95:5:0.5 CHC13 :MeOH:NH4OH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga nugarinus esant sumažintam slėgiui nuo eterio, 90 % išeiga).

[0598] Rasta: C, 55.08; H, 7.57; N, 9.17

[0599] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.85 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 555 (M⁺ +H)

[0600] PAVYZDYS 71

[0601] 1- ( (7, 7-Dimetil--2-endo- (4- (metil-sulfonil) -butiramido) - biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan- sulfonil)- 4-( 2- metil-. fenil)- piperazinas

[0602]

[0603] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 4-(metilsulfonil)sviesto rūgštis (370 mg; 2.23 mmoi) ir DMF (25 ml) , pridedama BOP (986 mg; 2.23 mmol), 1-((7, 7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metil-5-fluorfenil)-piperazino (960 mg; 2.45 mmol) ir DIEA (7.84 ml; 4.5 mmol). Po 16 valandų tirpiklis pa-šalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana ištir-pinama etilo acetate (100 ml) . Organinis tirpalas plaunamas 5 % vandenine citrinos rūgštimi (2x50 ml) ir sočiu NaHC0₃ (3x50 ml) ir druskos tirpalu. Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pa-šalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 1:1 etilo acetatas-heksanas. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).

[0604] Rasta: C, 57.26; H, 7.54; N, 7.32

[0605] 0.25 EtOAc, 0.2 5 vandens TLC : Rf 0.18 (1:1 EtOAc:heksanas)

[0606] HPLC (metodas A) : išėjimo laikas 10.62, grynumas 99."?

[0607] PAVYZDYS 72

[0608] 1-( (7,7-Dimetil-2-endo-(2s-bis (hidroksietil)amino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)-metan- sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0609]

[0610] Maišomas tirpalas, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (310 mg; 0.56 mmol) ir etanolis (10 ml), atšaldomas iki 0 °C. Per tirpalą leidžiamas etileno oksidas, reakcijos indas užsandarinamas ir reakcijos mišinys šil-domas iki 70 °C. Po 48 valandų reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, per tirpalą leidžiamas etileno oksidas, reakcijos indas užsandarinamas ir reakcijos mišinys šildomas iki 70 °C 48 valandas. Tirpiklis pa-šalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 55 % išeiga).

[0611] Rasta: C, 45.90; H, 5.89; N, 6.33

[0612] 2.2 TFA, 0.35 H₂0

[0613] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.93 min, grynumas 98+%

[0614] PAVYZDYS 73

[0615] 1 - ( ("7, 7-Dimetil-2-endo- (2s- (4-tetrahidrotiopiranil) amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0616]

[0617] Pavadinime nurodytas junginys sintetinamas iš l-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)- - biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-meti1-5-fluorfenil)-piperazino, naudojant metodiką, aprašytą pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eiiuentą 97:3:0.3 CHC13 :MeOH:NH4OH. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga nugarinus esant sumažintam slėgiui nuo chloroformo, 90 % išeiga).

[0618] Analizė: (C₃₁H₅₀N₄O₅S₃)

[0619] Rasta: C, 51.29; H, 6.83; N, 7.27

[0620] 0.7 5 CHC1₃

[0621] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.91 min, grynumas 99 %

[0622] PAVYZDYS 74

[0623] 1-( (7,7-Dimetil-2-endo-(2š-(1,l-diokso-4-tetrahidrotiopiranil)amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas

[0624]

[0625] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2s-(4-tetrahidrotiopiranil)amino-4-(metilsulfonil)-butiramido) -biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (90 mg; 0.12 mmol) ir vandens ir acetono mišinys 1:9 (3 ml) , pridedama 4-me-tilmorfolin-N-oksidas (43 mg; 0.36 mmol) ir 0s0₄ (0.013 ml; 2.4 (svorio %) tirpalas) . Po 17 valandų reakcija sustabdoma sočiu vandeniniu NaHS0₃ (0.05 ml) tirpalu, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama metileno chloride (25 ml) , plaunama 1N NaHS0₃ (3x25 ml) tirpalu, druskos tirpalu (2x25 ml), džio-vinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 80 išeiga) .

[0626] Rasta: C, 45.47; H, 5.72; N, 5.89

[0627] 2.05 TFA, 0.35 H₂0

[0628] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.02 min, grynumas 99 %

[0629] PAVYZDYS 75

[0630] 1- ( (7, 7-Dimetil-2-endo- (2s-acetam.ido-4- (metilsulfonil) - butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)- metansulfonil)-4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0631]

[0632] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2s-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1) - heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (160 mg; 0.29 mmol) ir chloroformas (5 ml) , pridedama acto rūgšties anhidrido (1 ml) ir diizopro-piletilamino (0.03 ml) . Po 2 valandų tirpiklis paša-linamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama chloroforme (25 ml) ir plaunama 5 % vandenine HC1 (2x10 ml) , vandeniu (10 ml), sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (2x10 ml) , druskos tirpalu (10 ml-) , -džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis paša-

[0633] linamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).

[0634] Rasta: C, 55.90; H, 7.36; N, 9.22

[0635] 0.5 CHC1₃

[0636] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.01 min, grynumas 99 %

[0637] PAVYZDYS 76

[0638] 1- ( (7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2-cianoetil)acetamido-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.l)heptan-l-il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0639]

[0640] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo_~

[0641] (2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir metanolis, pridedama akrilonitrilas (0.026 mil; 0.40 mmol). Po 16 valandų pridedama papildomas kiekis akrilonitrilo (0.010 ml; 0.15 mmol). Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana flash chromatografijos

[0642] metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 1:3 etilo acetato ir heksano mišinį. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana ištrinama etilo acetate ir heksane. Kieta medžiaga džiovinama vakuume ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balti milteliai, 55 % išeiga).

[0643] Rasta: C, 56.86, 7.74; N, 11.01

[0644] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.99 min, grynumas 99 %

[0645] PAVYZDYS 77

[0646] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(2-hidroksi-2,2-dimetil-etil)-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)-piperazinas

[0647]

[0648] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir etanolis (5 ml) , pridedama izobutileno oksido (0.026 ml; 0.36 mmol) ir reakcijos mišinys užsandarinamas ir šildomas ant garo vonios. Po 16 valandų pridedamas papildomas kiekis izobutileno oksido (0.026 ml; 0.36 mmol) ir šildoma toliau. Po 24 valandų pridedamas papildomas kiekis izobutileno oksido (0.026 ml; 0.36 mmol) ir šildoma toliau. Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant suma-žintam slėgiui, liekana gryninama preparatvvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 48 % išeiga).

[0649] Rasta: C, 48.46; H, 6.37; N, 6.78

[0650] 1.7 TFA, 0.4 H₂0

[0651] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.56 min, grynumas 97 %

[0652] PAVYZDYS 78

[0653] 1- ( (7,7-Dimetil-2-endo-(2s —(2R-hidroksipropil)-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) - metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0654]

[0655] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)— heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir etanolis (5 ml), pridedama R-(+)-propileno oksido (0.025 ml; 0.36 mmmol), reakcijos mišinys užsandarinamas ir šildomas ant garo vonios. Po 16 valandų pridedamas papildomas kiekis R-(+)-propileno oksido (0.010 ml; 0.15 mmmol) izobutileno oksido ir šildoma toliau. Po 72 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Išskiriamas mobilesnis produktas, kurį liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 42 % išeiga).

[0656] Rasta: C, 47.50; H, 6.22; N, 6.90

[0657] 1.7 5 TFA, 0.5 H₂C

[0658] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 3.34 min, grynumas 99 %

[0659] PAVYZDYS 79

[0660] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-bis(2R-hidroksipropil)-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0661]

[0662] Vėliau išeinantis produktas, išskirtas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, gryninant nevalytą pro-_duktą pagal pavyzdi 78, buvo liof ilizuotas ir gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 2 % išeiga).

[0663] Rasta: C, 48.31; H, 6.35; N, 6.52

[0664] 1.9 TFA, 0.15 H₂0

[0665] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.74 min, grynumas 95 %

[0666] PAVYZDYS 80

[0667] 1- ( (7, 7-Dimetil-2-endo- (2s- (2s-h.idroksipropil) -amino-4-(metiIsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-1-įl)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0668]

[0669] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1- ( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir etanolis (5 ml) , pridedama S-(-)-propilenoksido (0.025 ml; 0.36 mmol). Reakcijos indas užsandarinamas ir reakcijos mišinys šildomas ant garo vonios. Po 16 valandų pridedamas papildomas kiekis S-(-)-propilenoksido (0.010 ml; 0.15 mmol) ir šildoma toliau. Po 72 valandų tirpiklis pašalinamas esant su-mažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 1 % TFA. Išskiriamas mobilesnis produktas, kuri, liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 24 % išeiga).

[0670] Rasta: C, 47.55; H, 6.16; N, 6.90

[0671] 1.8 TFA, 0.3 H₂0

[0672] TLC : Rf 0.2 (95:5:0.5 CHC13: MeOH :NH4OH)

[0673] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.40 min, grynumas 99 % FAB M S : m/z 6 J. 3 (M i-H )

[0674] PAVYZDYS 81

[0675] 1-((7, 7-Dimetil-2-endo-(2s-bis(2S-hidroksipropil)-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metiIfenil)- piperazinas

[0676]

[0677] Vėliau išeinantis produktas, išskirtas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, gryninant nevalytą produktą pagal pavyzdi, 80, buvo liofilizuotas ir gauta pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 5 % išeiga).

[0678] Rasta: C, 48.36; H, 6.42; N, 6.52

[0679] 1.9 TFA, 0.15 H₂0

[0680] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.78 min, grynumas 97 %

[0681] PAVYZDYS 82

[0682] I- ( (7,7-Dimetil-2-endo- (2s —(2-propil)-amino-4-(metil-foml) -butiramido) -biciklo- (2.2.1) heptan- l- il) - metan-sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0683]

[0684] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-am.ino-4- (metilsulfonil) -butiramido) -biciklo- (2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir etanolis (5 ml) , pridedama acetono (0.026 ml; 0.40 mmol) ir aktyvuotų, susmulkintų sietų (3A) . Po 5 valandų pridedama NaBH₃CH (11 mg; 0.36 mmol). Po 16 valandų pridedamas papildomas kiekis NaBH₃CN (5 mg; 0.15 mmol) . Po 24 valandų pridedamas vienas lašas vandens ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFAddruska (balti milteliai, 35 % išeiga).

[0685] Rasta: C, 48.33; H, 6.42; N, 7.14

[0686] 1.7 TFA, 0.8 H₂0

[0687] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.68 min, grynumas 99"-%

[0688] PAVYZDYS 83

[0689] 1_~((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-piridil)-amino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0690]

[0691] maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir _DMF (10 ml) , pridedama 4-brompiridino (70 mg; 0.36 mmol) ir reakcijos mišinys šildomas 16 valandų iki 120 °C. Atsiranda daug de-gradantų. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slė-giui. Liekana gryninama preparatvvinės HPLC atvirkš-tinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 1 % TFA. Liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 2.5 % išeiga).

[0692] Rasta: C, 47.36; H, 5.93; N, 7.48

[0693] 2.05 TFA, 1.35 H₂0

[0694] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.23 min, grynumas 93%

[0695] PAVYZDYS 84

[0696] 1 - ( ("7, 7-Dimetil-2endo- (2s - (2-f luoretil) -amino-4- (metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metansulfonil)- 4- ( 2- metilfenil)- piperazinas

[0697]

[0698] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (200 mg; 0.36 mmol) ir DMF (5 ml) , pridedama 1,2-bromfluoretano (0.025 ml; 0.36 mmol) ir reakcijos mi-šinys užsandarinamas ir šildomas ant garo vonios. Po 16 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gra-dientą, su 1% TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 18 % išeiga).

[0699] HPLC (metodas A): išėjimo laikas S.50 min, grynumas 99 % r AB M S : m/z 601 (M+H )

[0700] PAVYZDYS 85

[0701] 1((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-etilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metansulfonil)-4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0702]

[0703] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (20 6 mg; 0.371 mmol) ir DMF (30 ml) , pridedama jodetano (0.015 ml; 0.19 mmol) bei DIEA (0.097 mml; 0.56 mmol). Reakcijos- mišinys maišomas kambario tem-peratūroje 48 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama etilo acetate (50 ml), plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (3x50 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slė-giui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 98:2:0.2 CH2C12 :MeOH: NH4OH. Gauta alyva tirpinama CH₃CN ir vandens mišinyje, turinčiame 0.1 % TFA, liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 40 % išeiga).

[0704] FW=682.4 51

[0705] Rasta: C, 52.30; H, 6.92; N, 8.19

[0706] 0.15 H₂0, 0.85 TFA

[0707] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.43 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 583 (M+H⁺).

[0708] PAVYZDYS 86

[0709] 1- ( (7, 7-Dimetil-2-endo- (2s=- (t-butiloksikarbonil)me-tilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1) heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0710]

[0711] Tirpalas, kuriame yra N-Boc-N-metil-L-metionino sulfo-nas (0.899 g; 3.04 mmol) ir BOP (1.35 g; 3.0 mmol) bei DMF (50 ml), maišomas 10 minučių. Sulašinamas tirpalas, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.80 g; 2.77 mmol) ir DMF (15 ml) , po to reakcijos mišini, pridedama DIEA (5.2 ml; 3.0 mmol), kad reakcijos mišinio pH pasieks 8 (pagal lašą ant E. Merck pH popieriaus juostelės). Po 16 valandų DMF pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana tirpinama etilo acetate (100 ml), plaunama 5 % (svorio) vandeniniu citrinos, rūgšties tirpalu (100 ml) ir sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (2x100 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgSO.,) , filtruojama ir tirpiklis pašali-namas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 40:60 heksanas:EtOAc. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga. 90 % išeiga).

[0712] FW=690.95

[0713] Rasta: C, 57.68; H, 7.84; N, 8.13

[0714] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 11.21 min, grynumas 99+%

[0715] PAVYZDYS 87

[0716] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-metilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)- 4- ( 2- metilfenil)- piperazinas

[0717]

[0718] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-(t-butiloksikarbonil)metilamino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (1.0 g; 1.5 mmol) ir

[0719] DCM (25 ml), pridedama TFA (25 ml) . Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Tirpikliai pašalinami esant sumažintam slėgiui, liekana tirpinama etilo acetate (100 ml) ir plaunama sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (4x50 ml). Organinis sluoks-nis džiovinamas (MgS04) , filtruojamas ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (amorfinė medžiaga, 95 % išeiga).

[0720] FW₌612.15

[0721] Rasta: C, 56.14; H, 7.78; N, 9.16

[0722] 0.4 0 EtOAc, 0.4 5 H₂0

[0723] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.23 min, grynumas 99+%

[0724] PAVYZDYS 88

[0725] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-trideuterometilamino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) - metan sulfonil)- 4- ( 2- metilfenil)- piperazinas

[0726]

[0727] Pavadinime nurodytas junginys sintetinamas iš N-Boc-N-trideuterometil-L-metionino sulfono ir 1-((7,7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazino pagal metodikas, nurodytas pavyzdžiuose 86 ir 87. Nugarinus esant sumažintam slėgiui iš EtOAc ir heksano tirpalą, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).

[0728] Analizė i (0₂₇^3^₄₁^₄0_^5₂)

[0729] FW=606.22

[0730] Rasta: C, 55.93; H, 7.67; N, 9.18

[0731] 0.35 EtOAc, 0.20 H₂0

[0732] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.23 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 572 (M+H⁺)

[0733] PAVYZDYS 89

[0734] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-bis(trideuterometil)amino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) -metan- sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0735]

[0736] Maišomas tirpalas, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)butiramido)-bicikio-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazino (0.433 g, 0.781 mmol) ir DIEA (0.203 ml; 1.17 mmol) ir DMF (10 ml) , atšaldomas iki 0°C. Per švirkštą sula-šinamas jodmetanas-d₃ (0.50 ml, 0.786 mmol). Reakcijos mišinys palaipsniui atšildomas iki kambario tempe-ratūros ir po to maišomas 16 valandų. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki 0°C ir pridedama dar 0.5 ekv CD₃I. ir DIEA, reakcijos mišinys•maišomas 16 valandų kambario temperatūro-j e. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir liekana tirpinama EtOAc (50 ml) . EtOAC tirpalas plaunamas sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (2x25 ml), džiovinamas virš magnio sulfato, fi_ltruojamas, tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. HPLC analizės duomenimis nevalytame produkte yra nesureagavusio L-368, 899, mono-, bis- ir trialki-lintų produktų. Norimas bis-alkilintas produktas išski-riamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 98:2 CH₂Cl₂:MeOH. Frak-cijos, kuriose yra grynas produktas, buvo sujungtos ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunama alyva, kuri liofilizuojama iš acetonitrilo ir vandens mišinio 1:2, turinčio 0.1 % TFA ir gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai).

[0737] 0.80 TFA, 2.45 H₂0

[0738] FW₌724.256

[0739] Rasta: C, 4 9.12; H, 6.55; N, 7.43

[0740] HPLC (metodas A v: išėjime, laikas 8.33 min, grynumas 99+%

[0741] PAVYZDYS 90

[0742] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-tris(trideuterometil)amino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-1-il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0743]

[0744] Maišomas tirpalas, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)— heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (426 mg; 0.768 mmol) , DIEA (0.40 ml; 2.3 mmol) ir DMF (20 ml), šaldomas iki 0°C. Per švirkštą sulašinamas jodmetanas-d₃ (0.16 ml; 2.5 mmol). Reakcijos mišinys lėtai atšaldomas iki kambario temperatūros ir maišomas 48 valandas. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama preparatyvinės HPLC atvirkš-tinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balti milteliai, 50 % išeiga) .

[0745] FW=788.284

[0746] Rasta: C, 49.13; H, 6.61; N, 6.96

[0747] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.51 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 606 (M+H⁺)

[0748] PAVYZDYS 91

[0749] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-n,n-dimetilformamidinil-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo- (2.2.1)heptan-1-il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0750]

[0751] l maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir DMF (2 ml) , pridedama di-metilformamido dimetilacetalio (xx ml; 0.54 mmol). Po 24 valandų tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gauta alyva tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama vandeniu (2x25 ml) . Organinė fazė džiovinama (MgS04) , filtruojama ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, nugarinu-s esant numa-žintam slėgiui nuo chloroformo, 90 % išeiga).

[0752] Rasta: C, 53.87; H, 7.27; N, 10.66

[0753] 0.4 CHC1₃

[0754] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.34 min, grynumas 99+%

[0755] PAVYZDYS 92

[0756] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-acetamidinil-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l- il)- metan-sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0757]

[0758] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)— heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.18 mmol) ir DMF (4 ml), pridedama metil-acetimidato hidrochlorido (100 mg; 0.91 mmol) ir natrio karbonato (150 mg; 1.5 mmol) . Po 48 valandų mišinys filtruojamas per celitą ir Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Gauta tamsi alyva gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant gradientinę eliuciją nuo 95:5:0.5 CHCI3: MeOH : NH4OH iki 85:15:0.75 CHC13: MeOH : NH4OH . Lio-

[0759] filizuojant iš 1:3 CH₃CN ir vandens mišinio, turinčio 0.1 % TFA, gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 25 % išeiga).

[0760] Rasta: C, 48.71; H, 6.45; N, 9.62

[0761] 1 . 0 TFA, 1.5 H₂0

[0762] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.05 min, grynumas 97.9 %

[0763] PAVYZDYS 93

[0764] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2 s-(4-(1-t-butiloksikarbonil)-piperidinil)amino-4-(metil-sulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)- piperazinas

[0765]

[0766] 1 maišomą tirpalą, kuriame yra 1-((7,7-dimetil~2-endo~

[0767] (2S-amino-4- Cmetilsulfonil) -butiramido) -biciklo- (2.-2.1)-heptan-l-.il>—metan-suifonil) -4- (2-metilfenil)-piperazi-;

[0768] nas (200 mg; 0.36 mmol) ir MeOH, turinčio 1 acto rūgš-ties tūrio % (4 ml) , pridedama 4-5 molekuliniai sietai (3A), l-t-butiloksikarbonil-4-piperidinono (78 mg; 0.39 mmol) ir natrio cianborhidrido (20 mg; 0.36 mmol). Po 5 valandų reakcija sustabdoma vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu (0.5 ml) ir tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x50 ml), druskos tirpalu 2x50 ml), džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis paša-linamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5 CHCl₃:MeOH. Gauta alyva liofilizuojama iš H₂0 ir CH₃CN mišinio, turinčio 0.1 % TFA. Gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 85 % išeiga).

[0769] Rasta: C, 47.76; H, 6.07; N, 7.12

[0770] 2.5 TFA, 0.45 H₂0

[0771] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 10.72 min, grynumas 99+%

[0772] PAVYZDYS 94

[0773] 1-((7,7-Dimetil-2-endo(2s-(4-piperidinil)amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)-metan- sulfonil)- 4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0774]

[0775] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-(4-(1-t-butiloksikarbonil)-piperidinil)amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) - metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (100 mg; 0.14 mmol) ir dichlormetanas (20 ml), pridedama TFA (15 ml) . Po 1 valandos tirpiklis pašalinamas esant su-mažintam slėgiui ir liekana tirpinama etilo acetate (50 ml) ir plaunama sočiu natrio bikarbonato tirpalu (4x25 ml) , druskos tirpalu (25 ml) , džiovinama virš magnio sulfato ir filtruojama. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana gryninama flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 90:10:1 CHC1₃:MeOH:NH₄0H. Nugarinus iš dichlor metano, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).

[0776] Rasta: C, 55.09; H, 7.64; N, 10.07

[0777] 0.6 CH₂C1₂

[0778] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.13 min, grynumas 99+%

[0779] PAVYZDYS 95

[0780] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-amino-4-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metil-nil)- piperazinas

[0781]

[0782] Rasta: C, 59,42; H, 8.02; N, 10.72

[0783] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.31 min, grynumas 99+%

[0784] PAVYZDYS 96

[0785] 1-((7, 7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-piperidinil)amino-4-hidroksi-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0786]

[0787] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redu-kuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) - metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 1-t-butil-oksikarbonil-4-piperidinonu, pašalinant po to azoto apsauginę grupę veikiant TFA, kaip tai aprašyta pa-vyzdžiuose 93 ir 94. Nevalytas produktas gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuoj ant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 50 % išeiga).

[0788] Rasta: C, 43.61; H, 4.95; N, 7.12

[0789] 3.9 TFA, 1.15 H₂0

[0790] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 7.85 min, grynumas 99+%

[0791] PAVYZDYS 97

[0792] 1-((7,7-Dimetil-2-endo- (2s-(4-tetrahidropiranil)amino-4-hidroksi-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-me-t a n- sulfonii) - 4- ( 2-- metilfenii) - piperazinas

[0793]

[0794] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant re-dukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) - metan-sulfonil)-4-(2-metiifenil)-piperaziną 4-tetrahid-ropiranonu, kaip tai aprašyta pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13:MeOH:NH4OH . Nugarinus iš chloroformo ir metanolio mišinio, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).

[0795] Rasta: C, 60.04; H, 8.09; N, 9.14

[0796] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.82 min, grynumas 96 %

[0797] PAVYZDYS 98

[0798] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2 s-(1,l-diokso-4-tetrahiaro-tiopiran.il-) amin.o-4-hidroksibutiramido) -biciklo- (2.2.1) h e p t a n - 1- il) - metar. suifo- nii) - 4- ( 2- metilfeni. l) - pipera-z i. n d s

[0799]

[0800] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant re-dukuojančiomis sąlygomis 1-((7, 7-dimetil-2-endo- (2S-amino-4-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) - metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetrahid-rotiopiranonu bei oksiduojant susidarantį sulfoną pagal metodikas, aprašytas pavyzdžiuose 73 ir 74. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHCl₃:MeOH:NH₄OH. Nugarinus iš chloroformo, esant suma-žintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).

[0801] Rasta: C, 54.15; H, 6.91; N, 8.15

[0802] 0.4 CHC1₃, 0.1 H₂0

[0803] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.7 9 min, grynumas 97%

[0804] PAVYZDYS 99

[0805] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-amino-3-hidroksipropicnami-do)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4- (2-metil sulfonil)- piperazinas

[0806]

[0807] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas iš l-((7,7-dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-1-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazino ir Boc-L-serino, pašalinant azoto apsauginę grupę, veikiant TFA, pagal metodikas, aprašytas pavyzdžiuose 35 ir 36. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC1₃:MeOH:NH₄OH. Nugarinus iš chloroformo, esant suma-žintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).

[0808] Rasta: C, 56.24; H, 7.50; N, 10.86

[0809] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.23 min, grynumas 99+%

[0810] PAVYZDYS 100

[0811] 1-((7,7-Dimetil-2-endo->2s-(4-piperidinil)amino-3-hidroksi-propionamido)-bic_-klo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonl) -4- ( 2- metilfer. :. 1) - pipera zinas

[0812]

[0813] Pavadinime' nurodytas junginys gaunamas alkilinant re-dukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-3-hidroksipropionamido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-1-il)-metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 1-t-bu-tiloksikarbonil-4-piperidinonu, vėliau pašalinant azoto apsauginę grupę, veikiant TFA, pagal metodikas, apra-šytas pavyzdžiuose 93 ir 94. Nevalytas produktas gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 %

[0814] TFA. Liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 80 % išeiga).

[0815] Rasta: C, 44.63; H, 4.62; N, 7.88

[0816] PAVYZDYS 101

[0817] 1-((7,7-Dimetii-2-endo-(2s-(4-tetrahidropiranil)amino-3-hidroksi-propionamido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0818]

[0819] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant re-dukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-3-hidroksipropionamido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-1-il) -metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetra-hidropiranonu, pagal metodikas, aprašytas pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13 :MeOH: NH40H . Nugarinus iš etilo acetato, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).

[0820] Rasta: C, 61.03; H, 8.13; N, 9.54

[0821] HPLC (metodas A):. išėjimo laikas 8.7 6 min, grynumas 98 % FAB MS : m/z 563 (M+H⁺)

[0822] Rasta: C, 56.24; H, 7.50; N, 10.86

[0823] HPLC (metodas A):išėjimo laikas 8.23 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 479 (M+H⁺)

[0824] PAVYZDYS 102

[0825] 1-((7,7-Dimetil-2-endo(2s-(1,l-diokso-4-tetrahidrotiopiranil)amino-3-hidroksi-propionamido)-biciklo-(2.2.1)- heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)-piperazinas _

[0826]

[0827] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant re-dukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2 S — amino-3-hidroksipropionamido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetra-hidrotiopiranonu bei oksiduojant susidaranti, sulfoną pagal metodikas, aprašytas, pavyzdžiuose 73 ir 74. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC1₃:MeOH:NH₄OH. Nugarinus iš chloroformo, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga).

[0828] Rasta: C, 55.01; H, 7.99; N, 8.76 1.25 H₂0

[0829] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.88 min, grynumas 99 % FAB MS : m/z 611 (M+H⁺)

[0830] PAVYZDYS 103

[0831] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-amino-3r-hidroksibutirami-do)-biciklo- (2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metil fenil)- piperazinas

[0832]

[0833] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas iš 1— ( (7,7 — dimetil-2-endo-amino-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazino ir Boc-L-treo-nino vėliau pašalinant azoto apsauginę grupę, veikiant TFA, pagal metodikas, aprašytas pavyzdžiuose 35 ir 36. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13: MeOH : NH4OH . Liof ilizuo j ant iš CH₃CN ir vandens mišinio, turinčio 0.1 tūrio % TFA, gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai ) .

[0834] Rasta: C, 49.35; H, 6.01; N, 7.93

[0835] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.51 min, grynumas 99+% FAB MS : m/z 4 93 (M+H⁺)

[0836] PAVYZDYS 104

[0837] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-piperidinil)amino-3s-hidroksi-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan-sulfonil)-4-( 2- metilfenil)- piperazinas

[0838]

[0839] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant re-dukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-3s-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) -metan-sulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 1-t-bu-tiloksikarbonil-4-piperidinonu, pašalinant po to azoto apsauginę grupę veikiant TFA, kaip tai aprašyta pa-vyzdžiuose 93 ir 94. Nevalytas produktas gryninamas preparatyvinės HPLC atvirkštinės fazės metodu, naudojant acetonitrilo ir vandens gradientą, su 0.1 % TFA. Liofilizuojant gaunama pavadinime nurodyto junginio TFA druska (balti milteliai, 30 % išeiga).

[0840] Rasta: C, 46.88; H, 6.01; N, 8.00

[0841] 2.5 TFA, 0.2 H₂0

[0842] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.10 min, grynumas 99+%

[0843] PAVYZDYS 105

[0844] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-tetrahidropiranil)amino-3s-hidroksi-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metan- sulfonil)- 4-( 2- metilfenii)- piperazinas

[0845]

[0846] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant re-dukuojančiomis sąlygomis 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-3s-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) -rnetan-sulfonii) -4- (2-metilfenil) -piperaziną 4-tetra-hidropiranonu, kaip tai aprašyta pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC13 :MeOH:NH4OH. Nugarinus iš chloroformo, esant sumažintam -slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).

[0847] Rasta: C, 59.07; H, 7.87; N, 9.13

[0848] 0.35 CHC1₃

[0849] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.96 min, grynumas 99 %

[0850] PAVYZDYS 106

[0851] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-etoksikarbonil)ciklo-heksil-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metansulfonil)- 4- ( 2- metilfenil)-piperazinas

[0852]

[0853] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il) -metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetrahidropiranonu, kaip tai aprašyta pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 2:1 etilo acetatas - heksanas. Gaunami du pavadinime nurodyto junginio izomerai, kurie skiriasi etoksikarbonilo' pakaito konfigūracija (balti amorfiniai junginiai).

[0854] Rasta: C, 46.88; H, 6.01; N, 8.00

[0855] 2.5 TFA, 0.2 H₂0

[0856] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.10 min, grynumas 99+%

[0857] PAVYZDYS 105

[0858] 1- ( Hr 7-Dimetil-2-endo- (2s- (4-tetrahidropiranil) amin'o-3s-hidroksi-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il) - metan- sulfonil)- 4- ( 2- metilfenil)- piperazinas

[0859]

[0860] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant re-dukuojančiomis sąlygomis 1-((7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-3s-hidroksibutiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il ) -metan-sulfonil) -4- (2-metilfenil) --piperaziną 4-tetra-hidropiranonu, kaip tai aprašyta pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 95:5:0.5 CHC1₃:MeOH:NH₄OH. Nugarinus iš chloroformo, esant sumažintam slėgiui, gaunamas pavadinime nurodytas junginys (balta amorfinė medžiaga, 90 % išeiga).

[0861] Rasta: C, 59.07; H, 7.87; N, 9.13

[0862] 0.35 CHC1₃

[0863] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 8.96 min, grynumas 99 %

[0864] PAVYZDYS 106

[0865] 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-etoksikarbonil)ciklo-heksil-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan- l- il)- metansulfonil)- 4-( 2- metilfenil)-piperazinas

[0866]

[0867] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas alkilinant redukuojančiomis sąlygomis 1-( (7,7-dimetil-2-endo-(2S-amino-4-(metilsulfonil)butiramido)-biciklo-(2.2.1)-heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperaziną 4-tetrahidropiranonu, kaip tai aprašyta pavyzdyje 68. Nevalytas produktas gryninamas flash chromatografijos metodu per silikagelio kolonėlę, naudojant eliuentą 2:1 etilo acetatas - heksanas. Gaunami du pavadinime nurodyto junginio izomerai, kurie skiriasi etoksikarbonilo pakaito konfigūracija (balti amorfiniai junginiai).

[0868] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas hidrolizuoj ant aukštesnio Rf izomerą iš pavyzdžio 106. 1-((7,7-Dimetil-2-endo-(2s-(4-etoksikarbonil)cikloheksil-amino-4-(metilsulfonil)-butiramido)-biciklo-(2.2.1)heptan-l-il)-metansulfonil)-4-(2-metilfenil)-piperazinas (50 mg; 0.071 mmol) tirpinamas.THF (2 ml) , kuriame yra 2 N NaOH (1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario tempe-ratūroje 2 dienas, pridedama citrinos rūgšties iki pH 3 ir produktas ekstrahuojamas etilo acetatu.. Tirpiklis pašalinamas esant sumažintam slėgiui ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (amorfinė medžiaga).

[0869] Rasta: C, 53.64; H, 7.15; N, 6.85

[0870] HPLC (metodas A): išėjimo laikas 9.39 min, grynumas 99%

[0871] LENTELĖ

[0872] Greta junginių, kurie pateikti pavyzdžiuose, žemiau lentelėje pateikti papildomi šio išradimo junginiai. Šie junginiai susintetinti naudojantis sintezės me-todikomis ir būdais, kurie pateikti aukščiau schemose ir pavyzdžiuose bei jų variacijose, kurios gerai ži-nomos specialistams ir nereikalauja pernelyg daug pa-pildomų eksperimentų. Visi kintami pakaitai išvardinti žemiau pateiktose lentelėse sąryšyje su tokia bendra struktūrine formule:

[0873]

[0874] Didelio afiniškumo [ 3H] Oksitocino (OT) ([ tirozil, 3,5-[ 3H] OT; 30-60 Ci/mmol; New England Nuclear. Boston, MA) jungimasis su gimdos OT receptoriais remiasi testu (Fuchs, A-R; F; Soloff, MS . 1985 J. Clin. Endocrinol. Metab. 60:37), kuriame naudojamas nevalytas gimdos membranos preparatas, gautas iš žiurkių, kurios pa-veiktos (0.3 mg/kg, ip; 18-24) dietilstiIbestrolo di-propionatu (DES). Atlikta analize konkuruojančiomis sąlygomis (60 minučių/ 22"C), naudojant 1 nM i JH]OT tokios sudėties testiniame buferyje: 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl₂ ir 0.1 % BSA, pH 7.4. Nespecifinis jungimasis (10 % nuo viso jungimosi) buvo įvertintas naudojant lmM nežymėto OT ir jungimosi reakcija buvo sustabdyta filtruojant per stiklo pluošto filtrą, naudojant ląstelių surinkėją (modelis 7019, Skatron, Inc., Sterling VA) . Pateikiama IC₅₀ (testuojamo junginio koncentracija, kuri 50% inhibuoja OT), jei nenurodyta kitaip.

[0875] [ 3H] Vazopresino (AVP) ([ fenilalanil-3, 4, 5-3H] AVP; 80-90 Ci/mmol; New England Nuclear) jungimasis su neva-lytos membranos preparatu, gautu iš vyriškos lyties žiurkių kepenų (AVP-V: saitai) arba inkstų medulų (AVP-V₂ saitai) buvo matuojamas pagal Butleno ir kambario temperatūroje. Metodą (Butlen, D; Guillon, G; Rajeri-son, R. M.; Jard S; Sawyer, W. H; Manning, M. 1978 Mol. Pharmacol. 14:1006).

[0876] Konkurencinis testas buvo atliktas esant pusiaus-vyrinėms sąlygoms (30 minučių esant 30°C) , naudojant lnM [ 3H] AVP (kepenys) arba 2nM [ 3H] AVP (inkstai) tokiame testavimo buferyje: 100 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl₂, 0.1 % BSA, 50 mM fenilmetilsulfonilfluorido ir 50 mg/ml bacitracino, pH 8.0. Nespecifinis jungimasis (5-10 % nuo viso jungimosi) buvo įvertintas naudojant 10 mM nežymėto AVP ir jungimosi reakcija buvo sustabdyta filtruojant, kaip tai aprašyta aukščiau [ 3H] OT testui.

[0877] K_į reikšmės kiekvienam junginiui nustatytos iš 3-6 IC₅₀ matavimų (K_± = IC₅₀/1 + c/K_d) (Cheng, Y-C; Prosoff, W.H.; 1973 Biochem Pharmacol 22:3099), naudojant K_d reikšmes, gautas iš jungimosi iki įsisotinimo testo: [ 3H] OT (gimda), 0.7 nM; [ 3H] AVP (kepenys), 0.4 nM; [ 3 H] AVP ( inkstai), 1.4 nM.

Apibrėžtis

1. Junginys, kurio formulė yra

(1) C arba

(2) N;Y yra

(1) karbonilas arba

(2) sulfonilas;Z yrapakaitas, kurio gali ir nebūti; tuo atveju, kai jis yra, tai yra nepakeistas alkilas arba alkilas, pa keistas karboksilu;R' yra

(1) vandenilis,

(2) alkilas arba

(3) NH; R² yra vandenilis;R^x ir R² kartu sudaro alkilini, tilteli, iš trijų ar ke-turių metilenų;R³ ir R⁴ nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:(1) vandenilis,(2) halogenas,(3) alkilsulfonilas,(4) alkoksigrupė,(5) nepakeistas alkilas arba alkilas, pakeistas hidroksilu, alkoksigrupė, alkilsulfonilu, aminu, alkilaminu arba dialkilaminu;R⁵ ir R⁶ nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:(1) vandenilis,(2) alkilas,(3) alkilas, pakeistas aminu, hidroksilu, alkoksi-grupė, alkilsulfonilu, arilsulfonilu, alkilaminu arba dialkilaminu;(4) fenilalkilas arba(5) oksogrupė;R 7 ir R 8 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:(1) vandenilis,(2) alkilas,(3) kartu sujungti sudaro nepakeistą cikloalkilą arba cikloalkilą, pakeistą hidroksilu arba hidroksi-alkilu;_R⁹ ir R¹⁰ kartu sujungti sudaro epoksidą;R 9 ir R 10 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti įs vieno ar keleto grupių, tarp jų:(1) vandenilis,(2) hidroksilas,(3) halogenas,(4) oksiminogrupė,(5) metilas,(6) karboksilas,(7) oksogrupė,(8) alkoksikarbonilas,(9) alkilkarboniloksigrupė,(10) alkoksikarbonilalkoksigrupė,(11) trihalogenalkilsulfoniloksogrupė,(12) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas vienu ar keliais radikalais, tarp jų alkilas, karboksialkilas arba alkoksikarbonilalkilas;niiR yra(1) vandenilis,(2) -N (R12) -CO-R13 arba(3) -CO-N (R14) -R15;r^l2R yra(1) vandenilis,(2) alkoksigrupė,(3) nepakeistas alkilas arba alkilas, pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp jų karboksilu, hidroksilu, aloksigrupe, alkoksikarbonilu, alkilsulfonilu arba arilsulfonilu,(4) alkoksikarbonilas arba(5) alkoksikarbonilaminas;n13 R yra(1) vandenilis,(2) alkoksigrupė,(3) arilalkoksigrupė,(4) karboksilas,(5) alkoksikarbonilas,(6) alkoksikarbonilaminas,(7) nepakeistas cikloalkilas arba cikloalkilas, pakeistas karboksilu,(8) nepakeistas fenilas arba fenilas, pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp jų karboksilas, karboksialkilas arba S0₃H,(9) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas nepa-keistu arba pakeistu alkilu, kuriame yra vienas ar keli pakaitai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N,(10) heterocikliniai žiedai pasirinktinai iš grupės, sudarytos 'iš:nepakeistų arba pakeistų sočių arba nesočių žiedų, turinčių iš viso 5, 6, 7 arba b narius ir 1, 2, 3 arba 4 azoto heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turinčių iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, 0, S; kai minėtas pakaitas be.t kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiarilalkilas, arilalkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, aminoalkilkarbonilas, cianoradikalas, alkilsulfonilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba

(11) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų hidroksilas, alkoksigrupė, karboksilas, fenilas, hidroksifenilas, alkilfenilas, karboksialkilfenilas, cianoradikalas, sulfatas, alkilsulfonilas, acetamidinas, formamidinas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilalkilas, arilalkoksikarbonilas, halogenas, tio-, alkiltioradikaias, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, deuterintas alkilas, piperidinilas, Cyc, piridinilas, morfolinilas, tetrahidropiranilas, tetra-tiapiranilas, tetratiapiranilo S-oksidas, tetratiapiranilo S-dioksidas, tetrahidrotiapiranilas, alkoksikarbonilpiperidinilas, cianoradikalas, cianalkilas, hidroksialkilas, halogenalkilas, dialkilas, alkilkarbonilas, sulfatas, karboksilas, alkilsulfonilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, arilalkoksikarbonilas, aminoalkilas, aminokarbonilas , aminokarbonilalkilas_r alkilaminokarbonilas, fenalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra: nepakeisti arba pakeisti sotūs arba nesotus žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 0 heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, 0, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, arilalkilas, karboksiarilalkilas, alkoksikarbonilas, halogenu pakeistas alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksialkilas, fenilas, arilalkoksikarbonilas, oksogrupė, S0₃H, arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra alkilas, karboksilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas;1 4 15R" ir R nepriklausomai vienas nuo kito yra(1) vandenilis,(2) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų vandenilis, karboksilas, aminas, aminoalkilaminas, aminokarbonilas, hidroksilas, alkoksigrupė, alkil-t iogrupė, tioalkilas, alkiisulfinilas, alkiisulfonilas,fenilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, indolilas, fenalkilas, hidroksifenalkilas, arba nepakeisti penkianariai sotus heterocikliniai žiedai, turintys 1 arba 2 heteroatomus, kai minėtas heteroatomas yra N yra arba

(3) heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra nepakeisti arba pakeisti sotūs arba pakeisti sotūs arba nesotus žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 0 heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, 0, S ir kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, oksogrupė, karboksilas, fenilalkilas, karboksifenilalkilas arba alkoksikarbonilas; m ir n yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1.

2. Junginys, turintis tokią bendrą formulę:

(1) C arba

(2) N; Y yra(1) karbonilas, arba(2) sulfonilas;Z yrapakaitas, kurio gali ir nebūti; tuo atveju, kai jis yra, tai yra nepakeistas alkilas arba alkilas, pakeistas karboksilu;o1 R yra(1) vandenilis,(2) alkilas arba(3) NH;R 2 yra vandenilis;R¹ ir R² kartu sudaro alkilini, tilteli, iš trijų ar keturių metilenų;3.4R ir R nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:(1) vandenilis,(2) halogenas,(3) alkilsulfonilas,(4) alkoksigrupė,(5) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra aminas, alkilaminas arba dialkil-aminas;R⁵ ir R° nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:

(1) vandenilis,

(2) alkilas,

(3) alkilas, pakeistas aminu, alkilsulfonilu, arilsulfonilu, alkilaminu arba dialkilaminu;

(4) fenilalkilas arba

(5) oksogrupė;R⁷ ir R⁸ nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti iš vieno ar keleto grupių, tarp jų:

(1) vandenilis,

(2) alkilas,

(3) kartu sujungti sudaro nepakeistą cikloalkilą arba cikloalkilą, pakeistą hidroksilu arba hidroksi-alkilu;_R⁹ ir R¹⁰ kartu sujungti sudaro ciklini, epoksidą;R 9 ir R 10 nepriklausomai vienas nuo kito yra sudaryti įs^ vieno ar keleto grupių, tarp jų:

(1) vandenilis,

(2) hidroksilas,

(3) halogenas,

(4) oksiminogrupė,

(5) metilas;

(6) karboksilas,

(7) oksogrupė,

(8) alkoksikarbonilas,

(9) alkilkarboniloksigrupė,

(10) alkoksikarbonilalkoksigrupė,

(11) sulfoniloksogrupė;

(12) trihalogenalkilsulfoniloksogrupė,

(13) nepakeistas aminas arba aminas, pakeistas alkoksi-karbonilaikilu;y. 1 1R yra

(1) vandenilis,

(2) -N (R12) -CO-R13 arba

(3) -CO-N (R14) -R15;—12R yra

(1) vandenilis,

(2) alkoksikarbonilaminas,

(3) alkilas arba

(4) alkilsulfonilalkilas;n13R yra

(1) vandenilis,

(2) alkoksigrupė,

(3) arilalkoksigrupė,

(5) alkoksikarbonilas,

(6) alkoksikarbonilaminas,

(7) nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai minimas pakaitas yra karboksilas,

(8) nepakeistas arba pakeistas fenilas, kai minimas pakaitas yra vienas ar keli radikalai, tarp jų karboksilas, karboksialkilas arba S0₃H,

(9) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas_' yra vienas ar keli radikalai, tarp jų karboksilas, aikilsulfonilas' arba nepakeistas penkianaris hetercciklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai minimas heteroatoroas yra N,

(10) heterocikliniai žiedai pasirinktinai iš grupės, kuri sudaryta iš: nepakeistų arba pakeistų sočių arba nesočių žiedų, turinčių iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 O heteroatomus; turinčių iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turinčių iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, O, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, karboksilas, karboksialkilas, karboksiarilalkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, arilalkilas, alkoksikarbonilalkilas, aminoalkilkarbonilas, cianoradikalas, alkilsulfonilas, alkoksikarbonilaminoalkilkarbonilas, oksogrupė arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, karboksialkilas, alkoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas arba

(11) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų hidroksilas, karboksilas, fenilas, hidroksifenilas, alkilfenilas, karboksialkilfenilas, cianoradikalas, sulfatas, alkilsulfonilas, acetamidinas, formamidinas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilalkilas, arilalkoksikarbonilas, halogenas, tio-, alkiltio-radikalas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, deuterintas alkilas, piperidinilas, Cyc, piridinilas, morfolinilas, tetrahidropiranilas, tetra-tiapiranilas, tetratiapiranilo S-oksidas, tetratiapiranilo S-dioksidas, tetrahidrotiapiranilas, alkoksikarbonilpiperidinilas, cianoradikalas, cianalkilas, hidroksialkilas, halogenalkilas, dialkilas, alkilkarbonilas, sulfatas, karboksilas, alkilsulfonilas, kar-boksiaikilas, aikoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, arilalkoksikarbonilas, aminoalkilas, aminokarbonilas, aminokarbonilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenilalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra aikoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra: nepakeisti arba pakeisti sotūs arba nesotus žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 0 heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S heteroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, 0, S; kai minėtas pakaitas bet kuriame minėtame heterocikliniame žiede yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, aminas, karboksilas, karboksialkilas, arilalkilas, karboksiarilalkilas, aikoksikarbonilas, pakeistas halogenu aikoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, alkoksialkilas, alkoksialkoksialkilas, alkoksialkoksialkoksialkilas, arilalkilkarbonilas, arilalkoksialkilas, fenilas, arilalkoksikarbonilas, oksogrupė, S0₃H, arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minėtas pakaitas yra alkilas, karboksilas, karboksialkilas, aikoksikarbonilas arba alkoksikarbonilalkilas;R 14 ir R 15 nepriklausomai vienas nuo kito yra(1) vandenilis,(2) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų vandenilis, karboksilas, aminas, aminoalkilaminas, aminokarbonilas, hidroksilas, alkoksigrupė, alkiltiogrupė, tioalkilas, alkilsulfinilas, alkilsulfonilas, fenilalkoksikarbonilas, alkoksikarbonilas, indolilas, fenilalkilas, hidroksifenalkilas, arba nepakeisti penkianariai sotūs heterocikliniai žiedai, turintys 1 arba 2 heteroatomus, kai minėtas heteroatomas yra N arba(3) heterocikliniai žiedai parinkti iš grupės, kurioje yra nepakeisti arba pakeisti žiedai, turintys iš viso 5, 6, 7 arba 8 narius ir 1, 2, 3 arba 4 N heteroatomus;turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 arba 2 0 heteroatomus; turintys iš viso 5 arba 6 narius ir 1 S he-teroatomą; arba turintys iš viso 6 narius ir du skirtingus heteroatomus iš grupės, kuri sudaryta iš N, 0, S ir kai minėtas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, oksogrupė, karboksilas, fenilalkilas, karboksifenilalkilas arba alkoksikarbonilas;irm ir n yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1.

3. Junginys, turintis formulę

4. Junginys, kurio formulė yra

5. Junginys, kurio formulė yra

6. Junginys, kurio formulė yra

(1) vandenilis,

(2) alkoksikarbonilas,

(3) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minėtas pakaitas yra hidroksilas, alkoksilas, karboksilas, karboksialkilas, alkilsulfonilas arba alkoksikarbonilas;R" yra

(1) vandenilis,

(2) alkoksilas,

(3) ariiaikoksilas,

(4) alkoksikarbonilas,

(5) alkoksikarbonilaminas,

(6) nepakeistas arba pakeistas cikloalkilas, kai minimas pakaitas yra karboksilas,

(7) nepakeistas arba pakeistas fenilas, kai minimas pakaitas arba keli pakaitai yra iš grupės, kurioje yra karboksilas, karboksialkilas arba S0₃H,

(8) nepakeistas arba pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra nepakeistas arba pakeistas alkilas, kuriame yra vienas ar keli pakaitai, tarp jų karboksilas, alkilsulfonilas arba nepakeistas penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 arba 2 heteroatomus, kai heteroatomas yra N,

(9) nepakeisti arba pakeisti žiedai, turintys formules

(10) nepakeistas arba pakeistas alkilas, kai minimas pakaitas yra sudarytas iš vieno ar kelių radikalų, tarp jų hidroksilas, karboksilas, karboksialkilfenilas, alkilsulfonilas, aminokarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilalkilas, arilalkoksikarbonilas, halogenas, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, Het arba nepakeistas ar pakeistas aminas, kai minimas pakaitas yra vienas arba keli radikalai, tarp jų alkilas, alkilkarbonilas, alkilsulfonilas, karboksialkilas, Cyc, alkoksikarbonilas, alkoksikarbonilalkilas, arilalkoksikarbonilas, aminokarbcnilalkilas, alkilaminokarbonilas, fenilalkilas arba nepakeistas ar pakeistas alkilkarbonilas, kai minėtas pakaitas yra penkianaris heterociklinis žiedas, turintis 1 ar 2 heteroatomus ir kai minėti heteroatomai yra N, Cyc yra pakeistas arba nepakeistas cikloalkilas, kai minėtas pakaitas parinktas iš grupės, kurioje yra alkoksikarbonilas, karboksilas, hidroksilas, oksogrupė arba spiro-dioksolinilas, Het yra nepakeisti arba pakeisti žiedai, kurių formulės pateiktos žemiau

Brėžiniai