O-HETEROARIL-, O-ALKILHETEROARIL-, O-ALKENILHETEROARIL- IR O-ALKINILHETEROARILMAKROLIDAI

LT3533B

O-HETEROARIL-, O-ALKILHETEROARIL-, O-ALKENILHETEROARIL- IR O-ALKINILHETEROARILMAKROLIDAI

O-HEYTEROARYL, O-ALKYLHETEROARYL, O-ALKENYLHETEROARYL AND O-ALKYNYLHETEROARYL MACROLIDES

Referatas

[LT] O-heteroaril-, O-alkilheteroaril-, O-alkenilheteroaril- ir O-alkinilheteroarilmakrolidai, susintetinti iš atitinkamų pradinių medžiagų, alkilinant ir/arba arilinant cikloheksilo žiedo C-3" ir/arba C-4" atomus. Šie makrolidiniai imunosupresantai yra naudingi žinduolių gydymui nuo autoimuninių ligų, infekcinių ligų ir siekiant išvengti persodintų svetimų organų atmetimo ir/arba panašių sutrikimų, ligų ir susirgimų gydymui.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šis išradimas aprašo O-heteroaril-, O-alkilheteroaril-, O-alkenilheteroaril- ir O-alkinilheteroarilmakrolidus, kurie naudingi žinduolių gydymui nuo autoimuninių ligų

[0002] (tokių kaip juvenilinio cukrinio diabeto, išsėtinės sklerozės ir reumatoidinio artrito), imunodepresijos, infekcinių ligų ir/arba siekiant išvengti persodintų svetimų organų atmetimo (pavyzdžiui, persodinant kaulų čiulpus, širdi, bei ksenotransplantantų atveju) , taip pat naudingi gydant vietiškai uždegiminius ir hiper-prolif eratyvinius odos susirgimus ir ant odos pasi-reiškiančius su imunine sistema susijusius susirgimus, (tokius kaip psoriazė, atopinis dermatitas, kontaktinis dermatitas, ir kiti egzeminiai dermatitai, seborėjinis dermatitas, plokščioji kerpligė, pūslinė, buliozinė pūslinė, pūslinė epidermolizė, dilgėlinė, angioedemos, angitas, eritemos, odos euzinofiiij a, lizdinė alopecija, vyriško tipo alopecija, sentavinė alopecija, grįžtama obstruktyvi kvėpavimo takų liga, ypač astma, alopecija, limfos ir kraujo indų uždegimai, citomegaloviruso infekcija, dauginis atsparumas vaistams, idiopatinis trombocitopeninis rožinis išbėrimas, Behcet sindromas, konjųnktyvitas, Crohno liga, Mooren opa, uveitas, sunkus vidinės akies uždegimas ir/arba kepenų pažeidimas, susijęs su išemine liga. Be to, kai kurie šio išradimo junginiai gali turėti antagonistinių sa-vybių ir dėl to gali būti pritaikyti siekiant panai-kinti kitų imunitetą slopinančių agentų aktyvumą ir/arba sumažinti jų toksiškumą.

[0003] Apibrėžiant detaliau, šis išradimas aprašo junginius, kurių bendra formulė yra I:

[0004] kurioje R:, R₂, R₃, R₄, R₅, R_i0, W ir n yra apibrėžti žemiau.

[0005] Šis išradimas taip pat aprašo farmacinę kompoziciją, kurios sudėtyje yra junginiai, ir būdą šių junginių ir kitų agentų panaudojimui kai kurių sutrikimų, nega-lavimų, ligų ir susirgimų gydymui bei profilaktikai.

[0006] Fijisawa United States, Europos ir Japonijos patentai bei paraiškos (JAV, pat. Nr. 4, 894, 366, 1990, EPO 0, 184, 162 ir PBJ Nr. 63- 17884) bei publikacijos ( J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031 ir J Antibiotics 1987, 40_ 1249) aprašo 17-alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4 ' ' - hidroksi-3' '-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -23,

[0007] 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraoną (FR-900506) , (FK-506), (L-679, 934) 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-l3, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3. 1. - O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraoną (FR-900520) "bei artimus jiems junginius, kurie yra pradinės medžia-gos sintetinant aprašytus junginius. Minėtos pradinės medžiagos (FR-900506) sintezė neseniai aprašyta ( J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1157) . Sandoz firmos paraiškoje Europatentui (EPO Nr. 0 356 399) aprašyti FR-900506 stereoizomerai ir jų dariniai 17-oje padėtyje. Fisons

[0008] firmos paraiškose Europos ir WIPO patentams ( EPO Nr. 0 323 042) ir WO 89/ 05304) aprašyti įvairūs FR-900506 FR-900520 ir panašūs junginiai. Sandoz paraiš-koje Europatentui ( EPO Nr. 0 437 680) aprašomi FR-900506, FR-900520 ir panašių junginių chloro, bromo, jodo ir azido dariniai. Merck paraiškoje Europatentui ( EPO Nr. 0 428 365) aprašomi įvairūs FR-900506, FR-900520 ir panašių junginių aminodariniai. Fujisawa pa-raiškoje patentui ( GB Nr. 2 245 891- A) aprašomi įvairūs FR-900506 dariniai, turintys heterociklinę grupę.

[0009] Fijisawa JAV patentuose ( JAV pat. Nr. 4 929 611, 1990 JAV pat. Nr. 4 956 352, 1990 ir JAV pat. Nr. 45, 110, 811, 1992 aprašomas FK-506 tipo junginių panaudojimas įveikiant organizmo pasipriešinimą persodinant organus. Sandoz paraiškoje Europatentui ( EPO Nr. 0 315 978) aprašomas FR-900506 ir panašių junginių panaudojimas vietiniam uždegiminių ir hiperproliferatyvinių odos su-sirgimų bei ant odos pasireiškiančių imuninių susirgimų gydymui. Fisons firmos paraiškoje WIPO patentui ( WO 91/ 04025) aprašytas įvairių FR-900506 darinių taikymas imunodepresijos gydymui. Fison firmos paraiškoje WIPO patentui ( WO 90/ 14826) aprašytas FR-900506 ir panašių junginių taikymas imunodepresijos gydymui ir grįžtamų obstruktyvių kvėpavimo takų ligų, ypač astmos, gydymui. Fujisawa paraiškoje Europatentui ( EPO Nr. 0 423 714) aprašomas FK-506 ir panašių junginių panaudojimas nuplikimo gydymui. Įvairūs tyrimai parodė FK-506 efek-tyvumą gydant daugybę ligų, tokių kaip reumatoidinis artritas, (C. Arita, et. al., Clinical Exp. Immunol., 1990, _82, 456-461; N. Inamura, et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 1988, 46 82-90) pradinis diabetas (N. Murase, et al., Diabetes, 1990, 39 1584-86; N. Murase, et al., Lancet, 1990, 336 373-74), užpakalinis uveitas, (H. Kawashima, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 1988, 29, 1265-71), kepenų pažeidimai, susiję su išemine liga (M. Sakr, et al., Life Sci., 1990, 47, 687-91), aler-ginis encefalomielitas (K. Deguchi, et al., Brain Nerve, 1990, 42_, 391-97), glomerulonef ritas (J. McCauley, et al., Lancet, 1990, 335 674), sisteminė vilkligė

[0010] (K. Takabayashi, et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 1989, 5_1 110-117), 110-117), dauginis atsparumas vaistams (M. Naito, et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, 29 195-200), limfos ir kraujo indų uždegimas ( WO 91/ 17754), citomegaloviruso infeksija ( GB Nr. 2 247 620A) ir idiopatinis trombocitopeninis rožinis išbėrimas bei Bazedovo liga (WO 91/19495).

[0011] Yra parodyta, kad imuninio reguliavimo sutrikimai pa-sireiškia sergant įvairioms "autoimuninėmis" ligomis ir chroniškais uždegimais, tarp jų paminėtina sisteminė vilkligė, chroniškas reumatoidinis artritas, I ir II tipo cukrinis diabetas, žarnyno uždegimai, tulžies ci-rozė, uveitas, išsėtinė sklerozė ir kiti susirgimai, tokie kaip Crohn liga, opinis kolitas, buliozinė pūs-linė, sarkoidozė, psoriazė, ichtiozė, ir Graves oftal-mopatija. Nors kiekvieno iš šių susirgimų patogenezė gali būti skirtinga, bendra jiems yra tai, kad atsi-randa daugybė autoantikūnų ir su savimi reaguojančių limfocitų. Toks auto reaktingumas iš dalies gali są-lygoti homeostatinės kontrolės, kuri sudaro sąlygas normaliai imuninės sistemos veiklai, praradimą.

[0012] Analogiškai, po kaulų čiulpų ar organų persodinimo, šeimininko limfocitai atpažįsta svetimo audinio anti-gentus ir pradeda gaminti antikūnus, kas sukelia atmetimo reakciją.

[0013] Vienas iš galutinių autoimuninio arba atmetimo proceso rezultatų yra audinių destrukcija, kurią sukelia už-degimo apimtos ląstelės ir medžiagos, kurias ląstelės atpalaiduoja. Priešuždegiminių agentų, tokių kaip NSAID (nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai) ir korti-kosteroidai, veikimo principas remiasi šių medžiagų veikimo arba jų sekrecijos blokavimu, tačiau neturi jokios įtakos imuninei susirgimo prigimčiai. Iš kitos pusės, citotoksiniai agentai, pavyzdžiui, ciklofos-famidas, veikia taip nespecifiškai, kad užblokuojamas tiek normalus, tiek ir autoimuninis atsakas. Iš tiesų, tikėtina, kad pacientai, gydomi tokiais nespecifiškaiš imunosupresantais, gali mirti tiek nuo infekcijos, tiek ir nuo autoimuninės ligos kuria jie serga.

[0014] Ciklosporinas A, kuri, 1983 metais aprobavo JAV- FDA (Food and Drug Administration) , šiuo metu yra pagrindinis vaistas, naudojamas siekiant išvengti persodintų organų atmetimo. Vaisto veikimas paremtas organizmo imuninės sistemos slopinimu, o tai neleidžia mobi-lizuoti jos didžiuli natūralių apsaugančių agentų arse-nalą, kuris atmeta persodinto organo svetimą baltymą. Nors ciklosporinas A yra efektyvus kovojant su persodinto organo atmetimu, jis yra toksiškas inkstams ir sukelia kai kuriuos nepageidaujamus šalutinius efektus, tokius kaip inkstų funkcijos sutrikimas, nenormali kepenų veikla ir nemalonūs pojūčiai virškinamajame trakte.

[0015] Šioje srityje nuolat ieškomi naujesni, saugesni vaistai, turintys mažiau šalutinių efektų.

[0016] Triciklinis, sudarytas iš 23 narių makrolidinis imuno-supresantas - tacrolimus, FR-900506, FK-506,

[0017] (17-alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-31'-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas) ir panašūs junginiai, kuriuos išskyrė ir apibūdino Tanaka, Kuroda ir bendradarbiai iš Fujisawa Pharmaceutical Co (Japonija), žr. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031 ir JAV pat. Nr. 4 894 366, 1990) , pasirodė pasižymintys ypatingai dideliu imunosupresiniu aktyvumu. Fujisawa JAV patentuose ( JAV pat. Nr. 4 929 611, 1990, JAV pat. Nr. 4 956 352, 1990 ir JAV pat. Nr. 45 110 811, 1992) aprašomas FK-506 tipo junginių panaudojimas įveikiant organizmo pasipriešinimą persodinant organus. Ypač paminėtina, kad junginys FR-900506, yra, kaip prane-šama, 100 kartų efektyvesnis už cefalosporiną slopinant imuninę sistemą in vitro ( J. Antibiotics 1987, 4 0,' 1256) . Be to, yra žinoma,- kad šie junginiai pasižymi vietišku aktyvumu gydant uždegiminius ir hiperproli-feratyvinius odos susirgimus bei ant odos pasireiš-kiančius imuninius susirgimus ( EPO Nr. 0 315 978).

[0018] Junginys FK-506 ir panašūs junginiai gali būti naudingi obstruktyvių kvėpavimo takų ligų, ypač astmos, gydymui ( WO 90/ 14826), vyriško tipo arba senatvinio tipo alopecijos ( EPO Nr. 0 423 714), reumatoidinio artrito (C. Arita, et, al., Clinical Exp. Immunol. , 1990, 82, 456-4 61; N. Inamura, _'et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 1988, 4_6 82-90) pradinio diabeto (N. Murase, et al., Diabetes, 1990, 3_9 1584-86; N. Murase, et al., Lancet, 1990, 336 373-74), užpakalinio uveito, (H. Kawashima, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 1988, 29, 1265-71), kepenų pažeidimų, susijusių su išemine liga (M. Sakr, et al., Life Sci., 1990, 47, 687-91), alerginio encefalomielito (K. Deguchi, et al., Brain Nerve, 1990, 42, 391-97), glomerulonefrito (J. McCauley, et al., Lancet, 1990, 335 674), sisteminės vilkligės (K. Taba-kayashi, et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 1989, 5_1 110-117), 110-117), dauginio atsparumo vaistams (M. Naito, et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1992, 29 195-200), limfos ir kraujo indų uždegimo ( WQ 91/ 17754), citomegaloviruso infekcijos ( GB Nr. 2 247 620A) ir idiopatinio trombocitopeninio rožinio išbėrimo bei Bazedovo ligos ( WO 91/ 19495) gydymui.

[0019] Naujas šio išradimo junginys (arba jo farmaciniu po-žiūriu priimtina druska) turi struktūrinę formulę I:

[0020] (1) heteroarilas; (2) pakeistas heteroarilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z; (3) heteroaril-C1_10-alkilas ; (4) pakeistas heteroaril-C^o-alkilas, kuriame heteroarilo grupėje yra pakaitai X, Y, ir Z ir alkilo fragmentas gali būti pakeistas vienu arba daugiau pakaitų, kurie parinkti iš:

[0021] (e) pakeistos arilC₁.₃-alkoksigrupės, kurioje arilo

[0022] (f) nepakeisto." arba pakeistos ariloksigrupės, kurioje

[0023] arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,

[0024] (h) -NR⁶R⁷, kai R⁶ ir R⁷ nepriklausomai vienas nuo kito

[0025] (ii) pakeistas arba nepakeistas C^o, turintis vieną ar daugiau pakaitų, tarp kurių pasirinktinai: (a¹) arilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z, (b') heteroarilas, nepakeistas arba pakeistas X,

[0026] (d') C_^-alkoksigrupė,

[0027] _(f') -C0₂^-C₁_₆-alkilas,

[0028] (g¹) -C₃_₇-cikloalkilas ir

[0029] (h') -0R¹¹,

[0030] (iii) C₃_₁₀-alkenilas, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp kurių pasirinktinai: (a') arilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z, (b¹) heteroarilas, nepakeistas arba pakeistas X,

[0031] (d¹) C_i.g-alkoksigrupė,

[0032] (h') -0R¹¹, (iv) arba kai R 6 , R 7 ir N atomas, prie kurio jie prijungti, sudaro nepakeistą arba pakeistą 3-7 narių heterociklini žiedą, kurio sudėtyje gali būti vienas arba du papildomi heteroatomai nepriklausomai vienas nuo kito parinkti iš grupės, sudarytos iš 0, S(0)p, NR¹⁴, kai R¹⁴ yra vandenilis arba C_^g-alkilas, nepakeistas arba pakeistas fenilu, p lygus 0, 1 arba 2, pavyzdžiui, morfolinas, tiomorfolinas, piperidinas arba piperazinas, (i) -NR^6-C0₁_₆-alkil-R⁷, kai R⁶ ir R⁷ reikšmės api-brėžtos aukščiau,

[0033] (j) -_NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,

[0034] (p) pakeistas heteroarilas, kuriame yra pakaitai X, Y

[0035] (r) -S (0)p-Ci.g-alkilas;

[0036] (5) heteroaril-C_^o-alkilas, kai vienas arba keli anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: - NR^6-, -0-, - S( 0) p-, -C0₂, - 02C-, -CONR^6-, -NR⁶C0-, - _"NR⁶CONR^7-_/(6) pakeistas heteroaril-C_x_₁₀-alkilas, kai vienas arba keli alkiliniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR^6-,-0-, —S (O) p—, -CO 2, -02C-, -CONR^6-, -NR⁶CO-, -NR⁶CONR^7-, heteroarilinė grupė pakeista X, Y ir Z, o alkilo grupė gali būti pakeista vienu arba keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų:

[0037] (e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo

[0038] (f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje

[0039] (h) -NR 6 R 1 , kai R 6 ir R *7 turi aukščiau apibrėžtas

[0040] (1) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷, kai R⁶ ir R⁷ reikšmės apibrėžtos aukščiau,

[0041] (p) pakeistas arilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z,

[0042] (r) -S (O) p-C^g-alkilas;

[0043] (7) heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kai alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių; (8) heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kai alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių ir kai vienas arba keli alkiliniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR^6-, -O-, -S(0)p-7 -C0₂, -02C-, -CONR^6-, -NR⁶CO-, -NR⁶CONR^7-; (9) pakeistas heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kai alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių ir kai vienas arba keli alkiliniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR^6-, -O-, -S(0)p-, -C0₂, -02C-, -CONR^6-, -NR⁶CO-, -NR⁶CONR^7-, heteroarilinė grupė pakeista X, Y ir Z, o alkilo grupė gali būti pakeista vienu arba keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų:

[0044] (c) C₁_₆-alkoksigrupė,

[0045] (e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z, (f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje

[0046] (h) -NR⁶R⁷, kai R⁶ ir R⁷ reikšmės apibrėžtos aukščiau (i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkilas, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos

[0047] (r) -S (O) p-Cj.g-alkilas;

[0048] (1) R¹ reikšmės; (2) vandenilis; (3) fenilas; (4) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y, Z; (5) 1- arba 2-naftilas;

[0049] Y, Z;

[0050] (7) bifenilas; (8) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y, Z; (9) C1_10-alkilas ; (10) pakeistas C^o-alkilas, turintis pasirinktinai vie-ną

[0051] (c) C₁_₆-alkoksigrupė,

[0052] (e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z, (f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje

[0053] (h) -NR⁶R⁷, kai R⁶ ir R⁷ turi aukščiau apibrėžtas

[0054] (i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R', kuriame R⁶ ir R⁷ reikšmės api-brėžtos aukščiau,

[0055] (o) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X,

[0056] (s) -S (0) p-C^g-alkilas; (II) C₃.₁₀-alkenilas;

[0057] (12) pakeistas C₃_₁₀-alkenilas, turintis pasirinktinai

[0058] (e) pakeista fenil-C₁_₃-alkoksigrupė, kurioje fenilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,

[0059] (g) -NR 6 R 7 , kai R 6 ir R 7 turi aukščiau apibrėžtas

[0060] (h) -NR⁶CO-C₁_₆-alkilas, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos

[0061] (n) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X,

[0062] (p) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,

[0063] (r) -S (0) ^p_-C_^-alkilas; (13) C₃_₁₀-alkinilas; (14) pakeistas C₃_₁₀-alkinilas, turintis pasirinktinai vieną ar daugiau pakaitų, tarp jų:

[0064] (c) C_^.g-alkoksigrupė,

[0065] (e) pakeista fenil-C₁_₃-alkoksigrupė, kurioje fenilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z,

[0066] (g) -NR⁶R', kai R⁶ ir R⁷ turi aukščiau apibrėžtas

[0067] (h) -NR 6 CO-C^g-alkilas, kai R 6 reikšmės apibrėžtos

[0068] (n) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X,

[0069] (p) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,

[0070] (r) -S (O) p-Ci.g-alkilas; (15) -RU;

[0071] R³ yra vandenilis, hidroksi-, OR¹¹ ar C₁_₆-alkoksi-grupė;

[0072] R⁴ yra vandenilis arba R³ ir R⁴ kartu sudaro dvigubą

[0073] jungtį;

[0074] R⁵ yra metilas, etilas, propilas arba alilas;

[0075] R¹⁰ yra vandenilis, hidroksi-, OR¹¹ arba fluoras;

[0076] (a) -P0(0H)0 M+, kai M⁺ yra teigiamo krūvio neor-ganinis arba organinis jonas,

[0077] .(d) -CO-C_^g-alkil-NF^R⁷, kuriame R6 ir R⁷ turi aukš-čiau apibrėžtas reikšmes ir alkilinę grupė gali būti pakeista vienu arba keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų:

[0078] (iii) -NRlvJR17, kai R16 ir R¹⁷ nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinktinai:

[0079] (vi) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,

[0080] (ix) -S-C_^g-alkilas;

[0081] W yra 0 arba (H, OH);

[0082] X, Y ir Z nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai :

[0083] (b) C₁_₁₀-alkilas, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp kurių pasirinktinai:

[0084] (ii) pakeistas arilas, turintis pakaitus X', Y' ir

[0085] Z' ,

[0086] (iv) pakeistas heteroarilas, turintis pakaitus X', Y'

[0087] (v) nepakeistas arba pakeistas ariloksiradikalas,

[0088] turintis arilo grupėje pakaitus X', Y' ir Z', (vi) -0R⁶,

[0089] (_°) C^io-alkilas, kai vienas arba keli alkiliniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR^6-, -O-, -S(0)p-, -C0₂, -02C-, -CONR^6-, -NR⁶CO-, -NR⁶CONR^7-, -CO-, -CH(OH)-, alkenilas arba alki-nilas ir alkilas gali būti ne pakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų^:

[0090] (ii) pakeistas arilas, turintis pakaitus X¹, Y' ir Z',

[0091] (iv) pakeistas heteroarilas, turintis pakaitus X', Y'

[0092] (v) nepakeistas arba pakeistas ariloksiradikalas,

[0093] turintis arilo grupėje pakaitus X', Y¹ ir Z¹,

[0094] (i) -SR 8 , kai R 8 vandenilis, C_^g-alkilas, trifluormetilas arba fenilas,

[0095] (m) R⁹0(CH₂)_m-, kur R⁹ yra vandenilis, C^-alkilas,

[0096] hidroksi-C₂_₃-alkilas, -CF₃, fenilas, R¹¹ arba naftilas ir m lygu 0, 1, 2 arba 3,

[0097] (n) -CH(OR¹²) (OR13) , kai R¹² ir R¹³ yra C₁_₃-alkilas arba kartu sudaro etilini, ar propilini, tilteli,,

[0098] (o)

[0099]

[0100] kur R g ir m reikšmės apibrėžtos

[0101] aukščiau,

[0102] (P)

[0103]

[0104] kur R g ir m reikšmės apibrėžtos

[0105] ( q) - R11;

[0106] arba bet kurie du iš X, Y, Z gali būti sujungti norint sudaryti sotų žiedą, turinti, 5, 6 arba 7 atomus, tarp šio žiedo atomų yra 1 arba 2 deguonies atomai, liku-sieji atomai yra anglies, pavyzdžiui, dioksolanilas arba dioksanilas;

[0107] _X', Y' ir Z' nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai :

[0108] (b) C₁_₇-alkilas,

[0109] (c) C₂_₆-alkenilas,

[0110] (e) (CH2)m-NR 6 R 7 , kur R 6 , R 7 ir m reikšmės apibrėžtos

[0111] (i) -SR⁸, kai R⁸ vandenilis, C_^g-alkilas, trifluormetilas arba fenilas,

[0112] (1) -CONR⁶R⁷, kur R⁶ ir R⁷ reikšmės apibrėžtos aukščiau, (m) R 9 O(CH2)m-, kur R 9 ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau, (n) -CH(OR12) (OR13) , kur R12 ir R¹³ reikšmės apibrėžtos

[0113] (o)

[0114]

[0115] kur R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos

[0116] (P)

[0117]

[0118] kur R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos

[0119] ( q) - R11;

[0120] Šio išradimo junginiai turi asimetrinius centrus ir d, šio išradimo sudėti, įeina visi optiniai izomerai ir jų mišiniai.

[0121] Be to, junginiai, turintys dvigubas jungtis anglis-anglis, gali egzistuoti Z ir E formose, taigi, visos šių junginių izomerinės formos įeina i, šio išradimo sudėti,.

[0122] Tuo atveju, kai kuris nors kintamasis (pvz., alkilas, arilas, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, _R10, RU, X, Y, Z, ir 1.1.) ^pasi-taiko daugiau nei vieną kartą bet kuriame iš kintamųjų arba Formulėje 1, jo reikšmė kiekvienu atveju yra ne-priklausoma nuo jo reikšmės bet kuriuo kitu atveju.

[0123] Terminas "alkilas", taip kaip jis vartojamas čia, apima tokias alkilinęs grupes, turinčias apibrėžtą anglies atomų skaičių, kurios pagal konfigūraciją yra tiesios, šakotos arba ciklinės. "Alkilo" pavyzdžiais gali būti metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, ant-rinis ir tretinis butilas, pentilas, heksilas, hep-tilas, ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas_f cik-loheksilas, cikloheptilas, norbornilas, ir pan. "Alkoksi" yra alkilo grupė, sudaryta iš nurodyto anglies atomų skaičiaus, prijungta per deguonies tiltelį, pa-vyzdžiui, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi ir pen-toksi. Terminas "alkenil" apima angliavandenilinę gran-dinę, sudarytą iš nurodyto anglies atomų skaičiaus, tiesią arba šakotą .ir turinčią bent vieną nesočią jungti,, kuri gali būti bet kurioje grandinės vietoje, pavyzdžiui, etenil, propenil, butenil, pentenil, dime-tilpentenil, ir pan., bei apimantis E ir Z formas, kai jos yra; terminas "heteroarilalkil" apima hetero-arilines grupes, kurios čia apibrėžtos ir prijungtos per tiesią arba šakotą alkilinę grandinę, kurią sudaro nuo 1 iki 10 anglies atomų. Terminas " Halogenas", vartojamas šiame išradime, reiškia fluorą, chlorą, bromą ar jodą.

[0124] Specialistams suprantama, kad farmaciniu požiūriu priimtinos druskos apima, neapsiribojant paminėtomis, ne-organinių rūgščių druskas, pavyzdžiui, hidrochloridą, sulfatą, fosfatą, difosfatą, hidrobromidą ir nitratą, arba organinės rūgšties druskas, pavyzdžiui, malatą, maleatą, fumaratą, tartratą, sukcinatą, citrate., ace-tatą, laktatą, metansulfonatą, p-toluolsulfonatą arba palmoatą, salicilatą arba stearatą. Analogiškai, farmaciniu požiūriu priimtini katijonai apima, neapsiribojant paminėtais, natrį, kalį, kalcį, aliuminį, litį, ir amonį (ypač amonio druskas su aminais, turinčiais formulę HNR6R7) .

[0125] Heteroarilo grupė, apima, kaip tai suprantama šiame iš-radime, akridiną, karbazolą, cinnoliną, aibenzofuraną, dibenzotiofeną, chinoksaliną, pirazolą, indolą, benzo-triazolą, furaną, benzofuraną, chinoliną, izochinoliną, piraziną, piridaziną, piridiną, pirimidiną, pirolą, kurie gali būti pakeisti arba nepakeisti.

[0126] Junginiuose, turinčiuose Formulę 1, heteroarilo grupėje bet kuris anglies atomas arba azoto atomas (jei toks yra) gali būti pakeistas X, Y ir Z, tačiau junginiai, kuriuose azoto atomas pakeistas kai kuriais X, Y ir Z, gali būti palyginti nestabilūs ir nėra tinkamesni už kitus.

[0127] Terminas "heteroarilas" apima, kaip tai suprantama šiame išradime, žemiau pateiktas heteroaromatines grupes, kurios gali turėti X, Y ir Z pakaitus nurodytose vietose, kai Q yra -N(X)-, -O-, -S-, -SO- arba -S0_2~:

Arilinių arba aromatinių grupių tarpe gali būti fenilas arba naftilas, nepakeisti arba pakeisti 1-3 radikalais, kurie nepriklausomai vienas nuo kito parinkti iš gru-pės, kurios sudėtyje yra alkilas, alkenilas, halogenas, karboksilas, CHO, amino-, mono-alkilaminoradikalas, dialkilaminoalkilas, alkiltio-, alkilsulfinilas, alkil-sulfonilas, trifluormetilas, amidas, monoalkilamidas, dialkilamidas, hidroksi-, hidroksialkilas, _R¹¹ O-alkilas, alkoksi-, alkoksialkilas, formamidas, formami-doalkilas, alkil-C0₂-, alkil-C0₂-alkilas, karboksilas, akil-C0₂H, alkil-0₂C, alkil-0₂C-alkilas ir OR¹¹.

[0128] Junginiams, turintiems formulę I, labiau tinka hetero-arilai, parinkti iš grupės, kuri sudaryta iš:

[0129] Junginyje, kurio formulė 1, labiau tinkamos yra tokios reikšmės:

[0130] (6) R¹¹,

[0131] (7) C₂-_3^alkil-OH,

[0132] (8) C 2- 3-alkil-Ri:i;

[0133] (3) -0R¹¹,

[0134] R³ ir R⁴ kartu sudaro dvigubą jungtį;

[0135] R¹⁰ yra vandenilis, hidroksi, fluoras arba -0R¹¹;

[0136] Viename šio išradimo pavyzdžių kaip heteroarilas yra indolas - tai parodyta tokiomis formulėmis:

[0137] Labiau tinkami šio išradimo pavyzdžiai yra tokie: 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4 ' ' -(2-furanil)metoksi-3' '-metoksi-cikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;

[0138] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(2-furanil)metoksi-31 '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;

[0139] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''-hidroksi-3''-(2-fu-ranil)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0140] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 1 - (4 ' •-(2-tiofen)-metoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;

[0141] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(2-tiofen)-metoksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0142] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'(4''-(3-tiofen)-metoksi-3' 1-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0143] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-hidroksi-31 ' - (2-tiofen)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0144] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-3'1 -(3-tio-fen) -metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas

[0145] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' — (4' ' - (2-tiofen)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0146] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(2-benzotienil)ok-si-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0147] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 21 -(4''-(5-indolil)oksi-3' '-metoksicikloheksil)1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0148] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(5-indolil)oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0149] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'-(41 '-(5-indo-lil)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-

[0150] dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;

[0151] 17-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2' — (4' '-(5-indolil)oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0152] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4'(5-indolil)oksi-31'-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1 . O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;

[0153] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(5-indolil) oksi-3¹'-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0154] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'(4''-(5-indolil)oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0155] 17-Alil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2(4'(5-indolil)ok-si-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;

[0156] 17-Alil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2 ' — (4'1 (5-indolil)oksi-3'' -metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0157] 17-E_til-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(5-indolil)oksi-3''-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0158] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 21 - (4' '-(5-indolil)oksi-3'1-etoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, . 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O"1'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0159] 17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(5-indolil)oksi-311-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0160] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' (41 1 - (l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0161] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0162] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 21 -(411 -(l-N-metil-5-indolil)oksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;

[0163] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'-(411 -(l-N-metil-5-indolil)oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-

[0164] oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0165] 17-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2'-(4':-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-l1, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;

[0166] 17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0167] 17-Ali1-1, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4'1 -(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;

[0168] 17-Alil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'- (4' 1 -(l-N-metil-5-indolil)oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0169] 17-Alil-l, . 20-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;

[0170] 17-Etil-l-hidroksi-l2-[ 2'- (4'1 -(l-N-metil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-

[0171] triciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0172] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' — (4 *'-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0173] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 '1 - (l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3''-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0174] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 21 - (4 1 1 (l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3''-etoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0175] 17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-etil-5-indolil)-ok-si-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0176] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 21 -(4'1 -(l-N-metil-5-indo-lil) -oksi-3''-aliloksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0177] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(l-N-metil-5-indolil)-oksi-3' 1-aliloksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-

[0178] azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;

[0179] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-propiloksicikloheksil)-i'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0180] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-metil-5-indolil)ok-si-3 ' '-propiloksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-l8-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0181] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-i-propiloksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0182] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' (4' '-(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-l3, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0183] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-etil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0184] 17-Etil-l, 2 0-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-

[0185] azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0186] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' — (4' '-(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-l1, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0187] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' (4' '-(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-28-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0188] 17-Alil-l, .14, 20-trihidroksi-12-[ 2'-(41'-(l-N-etil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1^1-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-l3, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4'9} oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0189] 17-Alil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;

[0190] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'(4''-(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3'1-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;

[0191] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 21 -(4''-(l-N-etil-5-indolil)-oksi-31 '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-

[0192] azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0193] 17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4' 1 -(l-N-etil-5-indolil)-ok-si-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0194] 17-Ali1-1, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3' 1-etoksicikloheksil)-1'-metivinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0195] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' ' (l-N-propil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0196] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1-N-propil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0197] 17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-(l-N-propil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;

[0198] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'(4''-(l-N-propil-5-indo-lil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil[ -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;

[0199] 17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'- (4''- (l-N-propil-5-indolil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil(-11-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;

[0200] 17-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2'-(41'-(l-N-propil-5-in-dolil)-oksi-3'1-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0201] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(l-N-propil-5-in-dolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0202] 17-Alil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'-(411 -(1-N-propil-5-indolil-oksi-3¹'-metoksicikloheksil)-1'metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-{ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0203] 17-Alil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2' — (4'1 (l-N-propil-5-indo-lil)-oksi-3'1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0204] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-{l-N-propil-5-in-dolil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;

[0205] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (4' '-(l-N-propil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktkoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0206] 17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(l-N-propil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0207] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''-(l-N-propil-5-in-dolil)-oksi-3' '-teksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0208] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' — (4''—(l-N-propil-5-in-dolil)-oksi-3''-etoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0209] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (41 ' - (l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3'1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0210] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 21 (41'-(l-N-alil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0211] 17-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 21 -(4''-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-lS-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0212] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(411 -(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3' 1-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0213] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(l-N-alil-5-indolil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0214] 17-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3' ' -hidroksicik-ioheksil)-1' -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1_. O4'9] o<ktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0215] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2-' (4' '-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0216] 17-Alil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(l-N-alil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0217] 17-Alil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;

[0218] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(411 -(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidrcksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0219] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (4' '-(l-N-alil-5-indolil)-ok-si-3 1 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0220] 17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2'- (4' '-(l-N-alil-5-indolil)-ok-si-3'^1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0221] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0222] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'(4''-(l-N-alil-5-indo-lil) -oksi!3''-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0223] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(411 -(l-N-2-hidroksi-etil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll,

[0224] 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0225] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(l-N-2-hi-droksietil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1' - metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0226] 17-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-2-hidroksi-etil-5-indolil)-oksi-3¹'-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0227] 17-Etil-l,. 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(l-N-2-hidroksi-etil-5-indolil)-oksi-3¹'-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0228] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 21 - (4 ' '-(l-N-2-hi-droksietil-5-indolil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-11 - metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0229] 17-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2'- (41 '-(l-N-2-hidroksi-etil-5-indolil) -oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0230] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' 1 -(l-N-2-hidroksi-etil-5-indolil)-oksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1^1-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll,

[0231] 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0232] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' 1 -(1-N-hidroksietil-5-indolil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1.04'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 26-tetraonas;

[0233] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' — (411 -(l-N-benzil-5-in-dolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0234] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 21 -(4''-(1-N-benzil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0235] 17-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 21 - (4''-(l-N-benzil-5-in-dolil)-oksi-3' 1-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0236] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' (4''- (l-N-benzil-5-indo-lil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-l3, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0237] 17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(1-N-benzil-5-indolil)-oksi-3'^1-hidroksicikloheksil)-1^1-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-

[0238] dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0239] 17-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 21 - (4''- (l-N-benzil-5-in-dolil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-l1, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0240] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(l-N-benzil-5-in-dolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0241] 17-Alil-l, 14, 20-trihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(1-N-benzil-5-indolil)-oksi-3'1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0242] 17-Alil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2' — {41 '-(l-N-benzil-5-in-1

[0243] dolil)-oksi-3'1-metoksicikloheksil)-1'metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0244] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 21 - (4''- (l-N-benzil-5-in-dolil)-oksi-31 '-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0245] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(41'-(l-N-benzil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-

[0246] triciklo-[ 22 . 3 .1. O1*'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0247] 17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2' (4' 1 -(l-N-benzil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatric_klo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0248] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(411 -(l-N-benzil-5-in-dolil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0249] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 * — (4 ' '-(l-N-benzil-5-in-dolil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1.. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0250] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' — (4 T '-(1-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-3¹'-metoksicikloheksil)-1^1-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas_/

[0251] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4' 1 - (1-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-3¹'-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0252] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' — (4 ' 1 - (1-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-

[0253] oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0254] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 21 - (4' '-(1-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0255] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ''-(1-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-11-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0256] 17-Alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-3''-etoksicikloheksil)-11-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;

[0257] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-ciklopropil-5-in-dolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0258] 17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2 ' — (4 ' '-(l-N-ciklopropil-5-in-dolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1^1-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0259] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4' '-(1-N-triptofanil-karbo-nil-metoksi-3^11-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-

[0260] azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0261] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4''-(3-indolil)etilamino-kar-bonil-metoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0262] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 1 - (4' '-(3-hidroksipro-pil)-indol-5-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0263] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 21 - (31'-hidroksi-4'1 - (1-hi-droksietilindol-5-il)-oksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0264] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(1-hidroksietilin-dol-6-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 1,9, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0265] 17-Etil-l,_' 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' ' - (l-metilindol-6-il)oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;

[0266] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 21 - (4''-(1-dibenzilfosfo-noksi-etilindol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-

[0267] 11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0268] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4' '-(1-fosfonoksi-etilindol-5-il)oksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1.04'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraono monokalio druska;

[0269] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1-(N, N-dime-tilglicil-oksi)etilindol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1 1 -metilvinil] -23", 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa~4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0270] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'(4''-(1-sukciniloksi-etilindol-5-il)oksi-3^11-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0271] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'(41'-(l-metil-3-fenilindol-5-il) oksi-3 ' - T-metoksicikloheksil) -1' -metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-l3", 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0272] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-metil-3-(2-hi-droksietil)-indol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0273] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' (4 ' '-(1, 3-dimetilindol-5-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-

[0274] azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0275] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' — (4 * '-(9'-metilkarbazol-3'-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-l3, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0276] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-((2' ' ' '-O' ' ' ' '-di-etilaminopropioniloksi)etil)indol-5'¹'-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1'^metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0277] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (411 - ( (2'1''-(3'''1'-di-metilaminopropioniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil ) -1 ' -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 17-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0278] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2,-(4',-((2,,',-(3,,,,,-aminopropioniloksi)etil)indol-5¹''-il)-oksi-3¹'-metoksicikloheksil) -1 1 -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0279] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-((2' ' ' '-{3T f '' benziloksikarbonil-2'''''-benziloksikarbonilamino-pro-pioniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1 ' -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0280] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' — {4' '-((2' ' ' ' - (aspartil-oksi)etil)indol-5'¹'-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetra-

[0281] metil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas: 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 1 - (4 ' ' - ( (2 1 ' ' ' - (1' 1 ' 1 '-imi-dazolilkarboniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0282] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-((2^*'''-(1''^T''-pi-perazinkarboniloksi)etil)indol-5¹¹'-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0283] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2,-(4',-(l,,,-(2,,,,-(2¹''''-hidroksi)etilaminokarboniloksi)etil)indol-5'¹'-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0284] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2,-(4,'-(l,,,-(2,,,,-(izo-propilaminokarboniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1 1 -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4,9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;

[0285] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(1' ' *-(2' ' '

[0286] (1' ' ' ' 1-piperidinkarboniloksi)etil)indol-5''1 - il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0287] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(1' ' '-(2? *'*-(1''¹'^1-morfolinkarboniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-

[0288] 3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetraaretil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0289] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2T-(4''-(1'''-(2T T1T-(di-fenilaminokarboniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil ) -1 ' -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-l1, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0290] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2T-(4' '-(1' ' '-(2? ' * '-(di-etilaminokarboniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1 1 -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-l1, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1 . O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;

[0291] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2,-(4,,-(l,,,-(2,,' '-(me-tansulfoniloksietil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0292] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1'''-(2''''-(azi-doetil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0293] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1T1*-(2'''(ami-noetil)indol-5¹''-il)oksi-3''metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0294] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4'T^-{1^T''-t-butildi-metil-sililoksietoksietil)indol-5¹''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1 ' -metilvinil] -23 , 25-dimetoksi-13, 19,

[0295] 21, 27-tetrametil-l1, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0296] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1'''-hidroksi-etoksi-etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;

[0297] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(3' '-metoksi-4' '- (1' ''-(1''''-oksoprop-3''''-il)įndol-5'''-il)oksiciklohek-sil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas; ir

[0298] 17-Etil-l, . 14-dihidroksi-12-[ 2'-(3''-metoksi-4' '- (1'''-(1''''-karboksiet-2''''-il)indol-5'''-il)oksiciklohek-sil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas.

[0299] Ši, išradimą apibūdinančių junginių tarpe yra junginiai, turintys formulę X, XI, XII ir XIII:

[0300]

kai R^faa yra H arba CH₃, o R², R³, R⁵, R6 ir R⁷ reikšmės yra parinktos iš tokių pakaitų grupių:

Ši, išradimą apibudinančių junginių tarpe yra junginiai, turintys formulę XIV, XV, XVI ir XVII:

kai R^6a yra H arba CH₃, o R², R³, R5 ir R⁶ reikšmės yra parinktos iš tokių pakaitų grupių:

Ši, išradimą apibudinančių junginių tarpe yra junginiai, turintys formulę XVIII, XIX, XX ir XXI:

kai Rca yra H arba CH,, o R R2 r³ i_^ ^p5 ■ ^ i\, k , k ir R reiksmes yra parinktos iš tokių pakaitų grupių:

[0301] St išradimą apibūdinančių junginių tarpe yra junginiai, turintys formulę XVIII:

[0302]

kai X, R 2 , R 3 ir R 5 reikšmės yra parinktos iš tokių pakaitų grupių:

[0303] B. JUNGINIŲ SINTEZĖ

[0304] Pradinės medžiagos, skirtos šio išradimo junginių sintezei, yra apibūdinamos formule II:

[0305]

kurioje E yra vandenilis arba metilas; W yra 0 arba (H, OH); R yra vandenilis, hidroksi- arba C-_^g-alkoksiradikalas; R yra vandenilis, arba R³ ir R⁴ kartu sudaro dvigubą jungti,_/■R yra metilas, etilas, propilas arba alilas; ir n yra lygu 1 arba 2.

[0306] Junginių, turinčių formulę II, gamyba ir apibūdinimas aprašyta literatūroje (žr. JAV pat. Nr. 4 894 366, 1990 Ū116; JAV pat Nr. 4 929 611, publ. May 2 9, 1990; JAV pat. Nr. 3 244 592, ; EPO Nr. 0 323 042, ; EPO Nr ■ 0 356 399,; PBJ 63- 17884; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5031; J. Antibiotics, 1987, 40, 1249; J. Antibiotics, 1988, 41(11), 1592; ir J. Antibiotics, 1992, 4_5(1), 118). Aprašyti tiek biofermentiniai, tiek ir sintetiniai metodai. Sintetinis būdas junginiams, turintiems for-mulę II gaminti, gali apimti šio būdo modifikacijas, aprašytas J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 1157.

[0307] Biologinė fermentacija ir tolesnė sintetinė modifikacija šiuo metu yra labiausiai tinkamas metodas junginiams, turintiems formulę II, gaminti. Organizmai, priklausantys Streptomyces genčiai, tokie kaip Streptomyces tsukubaensis, No. 9993 ir Streptomyces hygroscopicus, var. ascomycetis, No. 14891, patalpinti i, van-deninę maitinančią terpę, gamina norimus junginius tokiais kiekiais, kuriuos galima išskirti. Maitinančios terpės sudėtyje yra asimiliuojamos anglies ir azoto šaltiniai, labiau tinka aerobinės sąlygos.

[0308] Fermentacijos metu gaminami keturi junginiai, turintys formulę II: (A) kai E yra metilas, W yra O, R³ yra hidroksilas, R 4 yra vandenilis, R 5 yra alilas ir n yra 2 lygu 2; (B) kai E yra metilas, W yra O, R³ yra hidroksilas, R 4 yra vandenilis, R 5 yra etilas ir n yra 2 lygu 2; (C) kai E yra metilas, W yra 0, R³ yra hidroksilas, R⁴ yra vandenilis, R⁵ yra metilas ir n yra 2 lygu 2; ir (D) kai E yra metilas, W yra O, R³ yra hidroksilas, R⁴ yra vandenilis, R⁵ yra alilas ir n yra lygu 1.

[0309] Liofilizuotas izoliuotos Streptomyces tsukubaensis, No. 9993 pavyzdys buvo deponuotas Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology (No. 1-3, Higashi 1-chcme, Yatabemachi Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture, Japan), depozito No. FERM P- 7886 (deponavimo data: 1984.10.5.), po to, pagal Budapešto sutarti, deponuotas ten pat 1985.10.19 su nauju depozito No. FERM BP- 927.

[0310] Naudojant keturis junginius, gaminamus pagal aukščiau nurodytą fermentacijos metodą, nesunku pagaminti liku-sius junginius, turinčius formulę II. Alilo grupė R⁵radikale žinomais metodais lengvai gali būti redukuota iki propilo, kaip tai aprašyta, pavyzdžiui, JAV pat. Nr. 4 894 366. Hidroksigrupė R³ radikale gali būti apsaugota gerai žinomais metodais, pavyzdžiui, aprašytais EPO Nr. 0 323 042. Analogiškai gali būti apsaugota hidroksigrupė C-4" radikale. Be to, hidroksigrupė R³radikale gali būti redukuota iki vandenilio arba eliminuota, susidarant tokiu būdu dvigubai jungčiai su R⁴ (šie metodai aprašyti JAV pat. Nr. 4 894 366, EPO Nr. 0 323 042, EPO Nr. 0 413 532) . Karbonilo grupė radikale W gali būti redukuota iki alkoholio naudojantis metodais, kurie aprašyti EPO Nr. 0 323 042 arba EPO Nr. 0 445 975.

[0311] Susidarantis metilas E radikale gali būti pakeistas vandeniliu arba demetilintas ir po to tinkamai apsaugotas, jei to reikia. Toks junginių, kuriuose E yra metilas, demetilinimas gali būti atliktas demetilinimo reakcijos pagalba, naudojant kaip maitinančią terpę junginius, turinčius formulę II. Pavyzdžiui, junginys A, apibūdintas aukščiau pagal formulę II, gali būti demetilintas ties E naudojant mikroorganizmą Actinomyceta-les ATCC No. 53771 (aprašytas JAV pat Nr. 4 981 792) arba naudojant mikroorganizmą Streptomyces tsukubaensis, No. 9993 (aprašytą EPO Nr. 0 353 678). Analogiškai, junginys B, apibūdintas aukščiau pagal formulę II, gali būti demetilintas ties E naudojant mikroorganizmą Actinoplanacete sp■, ATCC Nr. 53771 (aprašytas EPO Nr. 0 349 061). Be to, junginys, turintis formulę II, kai E yra H, W yra O, R³ yra hidroksigrupė, R⁴ yra vandenilis, R⁵ yra etilas ir n lygu 2, gali būti susintetintas tiesiog fermentacijos būdu, naudojant mutantini, mikroorganizmą Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, Nr. 53855 (šis mikroorganizmas yra Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, Nr. 14891 blokuotas mutantas) (aprašyta EPO Nr. 0 388 152). Analogiškai, junginys, turintis formulę II, kai E yra H, W yra 0, R³ yra hidroksigrupė, R⁴ yra vandenilis, R⁵ yra metilas ir n lygu 2, gali būti susintetintas tiesiog fermentacijos būdu, naudojant mutantini, mikroorganizmą Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, Nr. 53855 (šis mikroorganizmas yra Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, Nr. 14891 blokuotas mutantas) (aprašytas EPO Nr. 0 388 153) . Hidroksigrupė 'radikale C-3" gali būti apsaugota naudojantis panašiais metodais, kurie taikomi hidroksilo grupių apsaugai radikale R³ ir/arba C-4", kaip tai aprašyta, pavyzdžiui, JAV pat. Nr. 4 894 366.

[0312] Hidroksilui apsaugoti tinkamos grupės gerai žinomos, pavyzdžiui, metiltiometilas, etiltiometilas.; tripa-keistas sililas, pavyzdžiui, trimetilsililas, trietil-sililas, tri-butilsililas, tri-i-propilsiliilas, t-butildimetilsililas, tri-t-butilsililas, metil-difenil-sililas, etildifenilsililas, t-butildifenilsililas ir pan. ; acilas, pavyzdžiui, acetilas, pivaloilbenzoilsa, 4-metoksibenzoilas, 4-nitrobenzoilas ir alifatinis acilas, pakeistas aromatine grupe, kuri yra karbok-silinės rūgšties darinys.

[0313] Junginiai A, B, C ir D, turintys formulę II, organizmai juos produkuojantys, fermentacijos sąlygos, išskyrimo metodai ir cheminė produktų modifikacija yra pilnai aprašyta JAV pat. Nr. 4 894 366, 1990; JAV pat Nr. 4 929 611, 1990; JAV pat. Nr. 5 110 811, 1992.

[0314] Nauji procesai naujų junginių gamybai pagal ši, išradimą iliustruojami žemiau, kai R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ R⁹, _R10, _R11, E, W, ir n turi aukščiau apibrėžtas reikšmes, jei nenurodyta kitaip. Specialistams, analizuojantiems žemiau pateiktą sintezės kelią, yra akivaizdu, kad, pa-keitus atitinkamus reagentus ir agentus pateiktoje sintezės schemoje galima susintetinti kitus junginius, turinčius formulę I.

[0315]

[0316] Kaip parodyta reakcijos schemoje A, 4''-hidroksi-3''-metoksimakrolido 1 tirpalas inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, benzolas, toluolas, chloroformas ar panašiame arba jų mišinyje yra veikiamas triheteroarilbismuto diacetatu (kai R¹yra heteroarilas) (susintetintu prieš pat naudojimą pridedant acto rūgšti, i, triheteroarilbismutimo karbo-natą inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, chloroformas ar panašiame arba jų mišinyje) esant katalitiniam kiekiui vario (II) acetato ir temperatūrai 20-50°C, labiau tinka kambario tempe-ratūra, per laiko tarpą nuo vienos valandos iki septynių dienų, labiau tinkamas laikas viena diena, ir gaunamas 4''-0-heteroaril-3¹'-metoksimakrolidas 2. Kaip alternatyva, triheteroarilbismuto(V) reagentas gali būti susintetintas veikiant triheteroarilbismutiną tin-kamu oksidatoriumi, tokiu kaip peracto rūgštis, ben-zoilo peroksidas, jodobenzoldiacetatas, bis(trifluor-acetoksi)jodobenzoias ir pan . inertiniame tirpik-lyje, tokiame kaip metileno chloridas, chloroformas, benzolas, toluolas ar panašiame arba jų mišinyje. Triheteroarilbismuto (V) reagentas gali būti vartojamas be valymo arba gali būti valomas chromatografiškai per silikagelį. Triheteroarilbismutinai gali būti paruošti reaguojant atitinkamam heteroariliniam Grinjaro rea-gentui arba heteroarilo ličio dariniui su bismuto tri-chloridu inertiname organiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas, dietilo eteris, toluolas arba 1,4-dioksanas arba jų mišinyje, per laiką nuo 1 valandos iki 48 valandų, esant kambario arba artimai kambario temperatūrai. Bendros triarilbismuto reagentų sintezės ir panaudojimo metodikos yra pateiktos Barton, D.H.E., et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1986, 65 ir šiame straipsnyje cituojamuose darbuose.

[0317] Kaip parodyta reakcijos schemoje B, 3¹', 4¹'-dihidroksi makrolidas 3 veikiant triheteroarilbismuto diacetatu kaip aprašyta reakcijos schemoje A. Tokiu būdu gaunamas mišinys, sudarytas iš 3''-hidroksi-4''-O-heteroarilmakrolido 4a, 3''-0-heteroaril-4''-hidroksimakrolido 4b ir 3'', 4''-di-O-heteroarilmakrolido 4c. Šioje stadijoje 3 ' ' -hidroksi-4 11 -O-heteroarilmakrolido 4_a arba 3''-0-heteroaril-4^11-hidroksimakrolido 4b tirpalas gali būti veikiamas triarilbismuto diacetatu (pagamintu prieš pat naudojimą pagal metodikas, nurodytas aukš-čiau), ir gaunamas 3'^1-0-aril-4¹'-O-heteroarilmakroli-das 5a, arba, atitinkamai, 3''-0-heteroaril-4''-O-aril-makrolidas 5a.

[0318] Kaip parodyta reakcijos schemoje C, 14-hidroksigrupė makrolide 5a. arba 5b (kai R¹, R², R⁵, R¹⁰, W, ir n turi aukščiau apibrėžtas reikšmes) gali būti eliminuota veikiant p-toluolsųlfonine rūgštimi, benzolsulfonine rūgštimi arba metansulfonine rūgštimi inertiniame organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, benzole arba toluole, esant temperatūrai nuo 40°C iki 60°C per maždaug 0.5 - 6 valandas arba per pakankamą laiko tarpą, siekiant eliminuoti 14-hidroksigrupę. Po neutralizacijos vandeniniu silpnos bazės tirpalu, tokiu kaip vandeninis pri-sotintas natrio bikarbonato tirpalas, gaunamas 14,15-de-hidromakrolidas 6a arba _6b. Taip pat 14-hidroksigrupė gali būti eliminuota aktyvuojant ją ir po to eli-minuojant veikiant baze, kaip tai aprašyta JAV pat. Nr. 4 894 366.

[0319] Keičiant sintezės stadijų seką, galima gauti visas pa-kaitų variacijas.

[0320] Kaip parodyta reakcijos schemoje D, 4''-hidroksi-3''-metoksimakrolido 1 tirpalą inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, chloroformas, pentanas, heksanas, cikloheksanas, heptanas arba jų mišinyje, veikiant heteroarilalkiliniu, hetero-arilalkeniliniu arba heteroarilalkiniliniu trichlorace-timidatiniu reagentu (paruoštu reaguojant atitinkamam natrio alkoksidui su trichloracetonitrilu, kaip tai aprašyta Wessel, H.P., Iversen, T., Bundle, D.R.,

[0321] ■ J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1985, 2247), esant švelniam rūgštiniam katalizatoriui, tokiam kaip tri-fluormetansulfoninė rūgštis, p-tcluolsuifoninė rūgštis, metansulfoninė rūgštis arba jų mišiniai, esant tem-peratūrai 20° -50°C per laiko tarpą nuo 1 valandos iki septynių dienų, gaunamas 4' '-O-heteroarilalkil-, 4''—0 — heteroarilalkenil- arba 4''-O-heteroarilalkinil-3'^1-metoksimakrolidas 2a.

[0322] Analogiškai, kaip parodyta reakcijos schemoje E, 3'',4''-aihidroksimakrolidas 3_ inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip metileno chloridas, chloroformas, pentanas, heksanas, cikloheksanas, heptanas arba jų mišinyje, veikiant heteroarilalkiliniu, hete-roarilalkeniliniu arba heteroarilalkiniliniu trichlor-acetimidatiniu reagentu (paruoštu kaip aprašyta reakcijos schemoje D), esant temperatūrai 20° -50°C, labiau tinka temperatūra 40°C, per laiko tarpą nuo 1 valandos iki septynių dienų, labiau tinka laikas 6 valandos, ir gaunamas mišinys, sudarytas iš 4''-O-heteroarilalkil-, 4''-O-heteroarilalkenil- arba 4''-O-heteroarilalkinil-3¹'-hidroksimakrolido 4a', 3''-O-heteroarilalkil-, 3'1-O-heteroarilalkenil- arba 3''- O-heteroarilalkinil-4''-hidroksimakrolido 4b' ir 3'',4''-di-O-heteroarilalkil-, 3 ' ' , 4 ' 1 -di-O-heteroarilalkenil- ir 3'',4''-di-O-heter-oarilalkinilmakrolido 4c'. Po to, 4'^1-O-heteroaril-, 4' '-O-heteroarilalkil-, 4 1 1-O-heteroarilalkenil- arba 4 1 '-O-heteroarilalkinil-3''-hidroksimakrolido 4a tirpa-las 9 iš reakcijos schemos B arba 4a', arba 3''-0-heteroaril-, 3^11-O-heteroarilalkil-, 3''-O-heteroarilalkenil- arba 3'^1-0-heteroarilalkinil-4''-hidroksimak-rolido _4a tirpalas iš reakcijos schemos B arba 4b', gali būti veikiamas arilalkil-, alkenil-, arba alki-niltrichloracetimidatu pagal aukščiau aprašytas metodikas) ir gaunamas makrolidas 5a' arba 5b'.

[0323] Procedūros, aprašytos reakcijos schemose C ir D, gali būti jei to reikia, atliktos pagal metodikas, aprašytas reakcijos schemoje E arba F. Kaip alternatyva, galima atlikti procedūras, aprašytas reakcijos schemoje F.

[0324] Makrolidas kiekvienoje iš aukščiau paminėtų reakcijos schemų (kai R 1 ir/arba R 2 turi savo sudėtyje alkenilą, pakeistą alkenilą, alkinilą, pakeistą alkinilą, ir kai R³ yra hidroksi- arba C_^g-alkoksigrupė, R⁴ yra vandenilis, arba R 3 ir .R 4 kartu sudaro dvigubą jungti,) gali būti redukuotas iki redukuoto makrolido veikiant tri-n-butilalavo hidridu, dalyvaujant tetrakis(trifenilfosfino) paladžio (0) katalizatoriui ir acto rūgščiai organiniame tirpiklyje, tokiame kaip toluolas arba tetrahidrofuranas, esant artimai kamabario temperatūrai per laiko tarpą nuo 2 iki 10 valandų.

[0325] Procedūros aprašytos reakcijos schemoje F gali būti atliktos su monopakeistais reakcijos schemos B pro-duktais (ir atvirkščiai) norint susintetinti mišrius dipakeistus produktus. Iš tiesų, reakcijos schemose B ir F, veikiant monopakeistus produktus skirtingais reagentais galima gauti mišrius dipakeistus produktus.

[0326] Hidroksilo grupes apsaugoti radikaluose C-3'', C — 4 * * ir/arba C-14 galima pagal žinomus metodus, pritaikytus junginiams, turintiems formulę II, pavyzdžiui, veikiant 2,6-lutidinu ir triizopropilsilil trifluormetansul-fonatu metileno chlorido tirpale; 2,6-lutidinu ir t-butildimetilsilil-trifluormetansulfonatu metileno chlorido tirpale; piridinu ir acto rūgšties anhidridu metileno chlorido tirpale; piridinu ir p-nitroben-zoilchloridu dichlormetano tirpale; imidazolu ir t-bu-tildifenilsililchloridu metileno chlorido tirpale; ir pan. Pavyzdžiui, kaip parodyta reakcijos schemoje F, C-4 ' * , 14-dihidro'ksi-C-3 ' 1 -metoksimakrolidas 1_ gali būti apsaugotas padėtyje C-14 kaip t-butildimetilsililo eteris veikiant t-butildimetilsililtrifluormetansulfo-natu metileno chlorido tirpale, gaunamas C-4¹', 14-di-O-TBDMS makrolidas. Veikiant toluolsulforūgštimi metanolyje selektyviai pašalinamas C-4'' sililo eteris ir gaunamas C-14-0-TBDMS makrolidas 8.

[0327] Kaip parodyta reakcijos schemoje G, 4''-hidroksi-3''-R²0-makrolidas ₉^ arba 3 ' 1-hidroksi-4 ' '-R20-makrolidas (schemoje neparodytas) (kai R³ yra apsaugotas hidroksilas arba vandenilis) gali reaguoti su alkenil-trichloracetimidatu (kai alkenilas yra C₃_₁₀ alkenilas) reakcijos schemoje E nurodytomis sąlygomis ir gaunamas O-alkenilmakrolidas 10_. Veikiant stechiometriniu kiekiu osmio tetroksido inertiniame organiniame tirpiklyje, tokiame kaip dietilo eteris arba tetrahidrofuranas, amino baze, tokia kaip piridinas, esant kambario arba artimai kambario temperatūrai, gaunamas atitinkamas gli-kolis 11_ (kai A yra C_]_₈ alkilas). Veikiant glikoli, 11 natrio metaper j odatu tetrahidrof urano/'vandens mišinyje gaunamas aldehidas 12. Kaip alternatyva alkenilmakrolidas 1_0 gali būti veikiamas natrio metaperjodatu dalyvaujant osmio tetroksido katalitiniams kiekiams organiniame tirpiklyje - tuo būdu aldehidas gaunamas tiesiogiai. Aldehidas 1_2 gali būti toliau oksiduojamas iki karboksilinės rūgšties 1_3 bet kuriuo žinomu metodu.

[0328] Kaip parodyta reakcijos schemoje H, iš aldehido 12 galima susintetinti daugybę junginių. Aldehidui 1_2 reaguojant su pirminiais arba antriniais aminais, HNR 6 R 7 (kai R⁶ ir/arba R⁷ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes ir turi heteroarilinę grupę) organiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas gaunamas iminas, kuris re-dukuojamas in situ hidriniu reduktoriumi, pavyzdžiui, natrio cianborhidridu, ir gaunamas makrolidas 14, turintis aminoalkoksigrupę C-4'' padėtyje. Aldehidas 12 gali būti redukuotas iki atitinkamo alkoholio 1_5 veikiant hidridiniu reduktoriumi, pavyzdžiui, kalio tri-fenilborhidridu arba natrio cianborhidridu organiniame tirpiklyje, tokiame kaip tetrahidrofuranas. Alkoholi, L5 po to galima modifikuoti naudojant metodus pateiktus reakcijos schemoje B (kai R¹ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes) arba reakcijos schemoje E, gaunant makroli-dą 16. Procedūras, aprašytas reakcijos schemoje H, galima lengvai pritaikyti sintezei junginių, turinčių analogiškas grupes C-3¹¹ padėtyje.

[0329] Amidiniai dariniai gali būti susintetinti iš karbok-silinės rūgšties 13_ pagal reakcijos schemą I. Karbok-silinė rūgštis L3 gali būti prijungta prie pirminio arba antrinio amino, HNR 6 R 7 (kai R 6 ir/arba R 7 turi aukščiau apibrėžtas reikšmes ir turi heteroarilinę grupę) bet kuriuo paprastai naudojamu peptidų prijun-gimo metodu, pavyzdžiui, BOP reagentu arba DCC/HOBT.

[0330] Hidroksilas arba fluoras gali būti įvesti i, C-20 padėti, naudojantis procedūromis, pateiktomis reakcijos schemoje I. Kaip parodyta reakcijos schemoje R, 4 1 ',—14 — dihiaroksimakrolidas (arba 14-deoksimakrolidas) yra apsaugotas kaip di(t-butildimetilsililo eteris) veikiant t-butildimetilsililo trifiatu inertiniame organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, metileno chloride, chloroforme ar pan., dalyvaujant nenukleofilinei bazei, pavyzdžiui, 2,6-lutidinui. Dipakeistas makrolidas oksiduojamas C-20 padėtyje veikiant seleno dioksidu alkoholiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, etanolyje, dalyvaujant piridinui, esant tirpiklio virimo temperatūrai, ir gaunamas 20-hidroksimakrolidas (18_) . 20-hidroksimakrolidas po to deri-vatizuojamas C-20 padėtyje alkilinant, acilinant arba fosforilinant, ir, naudojantis specialistams žinomais metodais, gaunami eteriniai, esteriniai arba fosfa-tiniai dariniai. Toliau parodyta, kad veikiant 20-hidroksi-4'',14-di-OTBS-makrolidą dietilaminosulfotri-fluoridu inertiniame organiniame tirpiklyje, pa-vyzdžiui, metileno chloride, chloroforme ar pan., esant temperatūrai maždaug nuo 0°C iki -90°C, labiau tinka temperatūra -78°C, gaunamas 20-fluor-4¹', 14-di-OTBS makrolidas (1_9) . Pašalinus apsaugines sililo eterio grupes, veikiant fluoro vandenilio-piridino kompleksu tetrahidrofurane, gaunamas 20-fluor-4'14-dihidroksi-makrolidas, kurį po to galima derivatizuoti bet kuriuo anksčiau aprašytu metodu. Reakcijos schemoje J nurodytas procedūras galima taip pat atlikti su 3'',4'',14-trihidroksimakrolidu ir gauti 20-fluor-3' ' ,4 1 ' ,14-tri-hidroksimakrolidą. Procedūros, nurodytos reakcijos schemoje J, gali būti atliktos prieš tai, kartu arba po procedūrų, nurodytų reakcijos schemose A-I.

[0331] Tiksliniai junginiai, turintys formulę I, gauti pagal reakcijas, paaiškintas aukščiau, gali būti išskirti ir išgryninti žinomais metodais, pavyzdžiui, ekstrakcija, išsodinimu, frakcine kristalizacija, perkristalinimu, chromatografija ir pan.

[0332] Junginiuose, turinčiuose formulę I, OR¹ gali būti pakeista C-4'¹ arba C-3'', arba C-4¹', ir C-3¹' padėtyse (kai R² yra nepriklausomai parinktas iš R¹ reikšmių.), tačiau geriau, kai -OR¹ pakeista C-4¹' padėtyje.

[0333] Reikia pabrėžti, kad aukščiau minėtų reakcijų metu ir procesų, vykstančių reakcijos mišinyje reakcijai pasi-baigus, metu pradinių medžiagų ir galutinių produktų stereoizomerai dėl esančių jų sudėtyje asimetrinių anglies atomų arba dvigubų jungčių galutiniuose pro-duktuose, turinčiuose formulę I, kartais gali trans-formuotis i, kitus stereoizomerus ir tokie atvejai taip pat įeina i, šio išradimo sudėti,.

[0334] Šiame išradime junginiai, turintys asimetrinius centrus, gali būti racematų, diastereomerų mišinių ir indi-vidualių izomerų formoje ir visos izomerinės formos įeina d, šio išradimo sudėti,. Jie gali būti susintetinti naudojantis metodais, kurie, pavyzdžiui, nurodyti pub-likacijose, aprašančiose makrolido FR-900506 fragmentų sintezės kelius ir visą paties makrolido FR-900506 sintezę ( J. Am. Chem. Soc. , 1989, 111, 1157; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 2998; J. Org. Chem. 1990, 55, 2786; J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583; Tetrahedron Lett. 1988, 2_9, 277; Tetrahedron Lett. 1988, 2_9, 3895; J. Org. Chem. 1988, 5_3, 4643; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 424 5; Tetrahedron Lett. 1988, 2_9, 4481; J. Org. Chem. 1989, 5_4, 9; J. Org. Chem. 1989, 54, 12; J. Org. Chem. 1989, 5_4, 15; J. Org. Chem. 1989, 5_4, 17; Tetrahedron Lett. 1989, 3_0, 919; Tetrahedron Lett. 1988, 30, 1037; J. Org. Chem. 1989, 5_4, 2785; J. Org. Chem. 1989, _54, 4267; Tetrahedron Lett. 1989, 3_0, 5235; Tetrahedron Lett. 1989, 3_0, 6611; Tetrahedron Lett.

[0335] 1989, 30, 6963; Synlett 1990, 38; J. Org. Chem. 1990, 55, 2284; J. Org. Chem. 1990, 5_5, 2771; J. Org. Chem. 1990, 5_5, 277 6; Tetrahedron Lett. 1990, 3JL, 1439; Tetrahedron Lett. 1990, 3_1, 3007; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3283, 3287).

[0336] Šio išradimo junginiai gali sudaryti druskas su įvai-riomis neorganinėmis ir organinėmis rūgštimis ir ba-zėmis ir tokios druskos taip pat įeina i, šio išradimo sudėtį. Tokių rūgščių druskų pavyzdžiais (kurios yra neigiamai kaunter-jonai ir čia žymimi M ) gali būti acetatas, adipatas, benzoatas, benzolsulfonatas, bisul-fatas, butiratas, citratas, kamforatas, kamforsul-fonatas, etansulfonatas, fumaratas, hemisulfatas, hep-tanoatas, heksanoatas, hidrochloridas, hidrobromidas, hidrojodidas, metansulfonatas, laktatas, maleatas, 2-naftalinsulfonatas, oksalatas, pamoatas, persulfatas, pikratas, pivalatas, propionatas, sukcinatas,tartratas, tozilatas ir undekanoatas. Bazinės druskos (kurios yra teigiami kaunter-jonai ir čia žymimi M⁺) gali būti amonio druskos, šarminių metalų drukos, tokios kaip natrio, ličio ir kalio druskos, žemės šarminių metalų druskos, tokios kaip kalcio ir magnio druskos, druskos su organinėmis bazėmis, pavyzdžiui, dicikloheksilamino druskos, N-metil-D-glukaminas, ir druskos su amino rūgštimis, pavyzdžiui, argininu, lizinu ir 1.1. Bazinės azotą turinčios grupės gali būti kvaternizuotos tokiais agentais: žemesniaisiais alkilhalogenidais, pavyzdžiui, metilo, etilo, propilo ir butilo chloridu, bromidais, ir jodidais; dialkilsulfatais, tarp jų dimetil-, dietil-, dibutil- ir diamilsulfatais, halidais, turin-čiais ilgas grandines, tarp jų decil-, lauril-, mi-ristil- ir stearilchloridais, bromidais ir jodidaiš; aralkilhalidais, pavyzdžiui, benzilbromidu ir pan. Ne-toksiškos fiziologiniu požiūriu priimtinos druskos tinka labiau, nors kitos druskos taip pat yra naudingos, pavyzdžiui, išskiriant arba gryninant produktą.

[0337] Druskos gali būti pagamintos standartiniais metodais, pavyzdžiui, reaguojant produktui kaip laisvai bazei su vienu ar daugiau ekvivalentų atitinkamos rūgšties tirpiklyje arba terpėje, kur druska yra netirpi, arba tirpiklyje, pavyzdžiui, vandenyje, kuris pašalinamas vakuume arba liofilizuojant, arba keičiant esamos druskos anijoną i, kitą anijoną ant tinkamos jonų mainų dervos.

[0338] Junginiai, turintys formulę I, gali būti panaudoti kaip imunosupresantai arba antimikrobiniai junginiai pagal tokius metodus ir tokiomis dozėmis, kurie žinomi ir nurodyti junginiams, turintiems formulę I. Šie junginiai pasižymi farmakologiniu veikimu, pavyzdžiui, antimikrobiniu aktyvumu ir pan., ir todėl naudingi atsparumo transplantacijai arba transplantuotų organų atmetimo ar audinių (pavyzdžiui, širdies, inkstų, ke-penų, plaučių, kaulų čiulpų, ragenos, kasos, plonųjų žarnų, galūnių, raumenų, • nervų, kaulų smegenų, odos, kasos salelių ląstelių ir t.t., tarp jų ir kseno-transplantacij a), gydymui ir profilaktikai, trans-plantanto-šeimininko susirgimų gydymui persodinant kau-lų smegenis, gydant autoimunines ligas, pavyzdžiui, reumatoidini, artritą, sisteminę raudonąją vilkligę nefrotini, vilkligės sindromą, Hashimoto tiroiditą, išsė-tinę sklerozę, sunkią miasteniją, I tipo cukrini, dia-betą, II tipo suagusių diabetą, uveitą, nefrotini, sind-romą, priklausomą nuo steroidų ir steroidams atsparią nefrozę, pėdų ir delnų pūlingą išbėrimą, alergini, ence-falomielitą, glomerulonefritą, ir t.t., bei infekcines ligas, kurias sukelia patogeniniai mikroorganizmai.

[0339] Junginiai, turintys formulę I, yra taip pat naudingi gydant uždegimines, proliferacines ir hiperprolife-racines odos ligas ir imuninių susirgimų pasireiškimus ant odos, pavyzdžiui, psoriazė, psoriazinis artritas, atopinis dermatitas, kontaktinis dermatitas ir kiti egzeminiai dermatitai, seborėjinis dermatitas, raudo-noji plokščioji kerpligė, pūslinė, buliozinė pūslinė, buliozinė epidermolizė, dilgėlinė, angioedemavasku-litai, eritemos, odos euzinofiiij a, inkštirai, židininė alopecija, euzinofilinis fascitas ir aterosklerozė. Junginiai, turintys formulę I, ypač naudingi plaukų regeneracijai, pavyzdžiui, gydant vyriško ar moteriško tipo alopeciją arba senatvinę alopeciją, epiliacijos profilaktikai, plauko subrendimui ir/arba plauko susi-darymo ir augimo skatinimui.

[0340] Junginiai, turintys formulę I, yra taip pat naudingi gydant kvėpavimo takų ligas, pavyzdžiui, sarkoidozę, pneumosklerozę, iaiopatinę intersticialinę pneumoniją ir grįžtamas obstrukcines kvėpavimo takų ligas, tarp jų astmą, tame skaičiuje bronchinę astmą, alerginę astmą, paveldėtą astmą, įgytą astmą, dulkinę astmą, ypač chro-nišką sunkiai gydomą astmą (pavyzdžiui, vėlyvąją astmą ir kvėpavimo takų hiperjautrumą) , bronchitą ir pan. Junginiai, turintys formulę I, gali būti taip pat naudingi gydant kepenų pažeidimus, susijusius su išemine liga.

[0341] Šio išradimo junginiai taip pat tinka vartoti esant kai kuriems akių susirgimams, pavyzdžiui, keratokonjunk-tyvitams, pavasariniam konjunktyvitui, uveitui, konju-guotam su Behcet liga, keratitui, konusinei ragenai, ragenos epitelio distrofijai, ragenos leukomai, akies pūslinei, Moreno opai, skleritui, Graves oftalmopa-tijai, sunkiam vidiniam akies uždegimui ir pan.

[0342] Junginiai, turintys formulę I, yra taip pat naudingi gydant vėžio ląstelių daugini, atsparumą vaistams (t. y. padidina chemoterapinių agentų aktyvumą ir/arba jaut-rumą) , gleivinės arba kraujo indų uždegimą arba jo profilaktikai (pavyzdžiui, leukotrieno B₄ sąlygojamos ligos, skrandžio opos, kraujagyslių pažeidimui dėl išemi-nės ligos ir trombozės, išeminė žarnyno liga (pavyzd-žiui, Crohn'o liga ir opinis kolitas, nekrotinis ente-rokolitas, arba žarnyno pažeidimai susiję su terminiais nudegimais, citomegalovįruso infekcija, ypač HCMV infekcij a.

[0343] Be to, junginiai, turintys formulę I, yra naudingi inkstų ligų, tarp jų tarpaudininių nefritų, Goodpasture sindromo, hemolitinio ureminio sindromo ir diabetinės nefropatijos, gydymui ir profilaktikai; nervų ligų, tarp jų dauginis miozitas, Guillain-Barre sindromas, Meniere liga ir radikulopatij a; endokrininės sistemos susirgimai, tarp jų hipertireozė ir Bazedovo liga; kraujo ligos, tarp jų tikroji eritrocitinė aplazija, aplastinė anemija, hipoplastinė anemija, idiopatinis trombocitopeninis rožinis išbėrimas, autoimuninė hemo-litinė anemija, agranulocitozė ir aneritroplazija; kau-lų ligos, tarp jų osteoporozė; kvėpavimo takų ligos, tarp jų sarkoidozė, pneumofibrozė ir idiopatinė tarpau-dininė pneumonija; odos ligos, tarp jų dermatomiozitas, paprastoji leukoderma, paprastoji ichtiozė, fotoaler-ginis jautrumas ir odos T-ląstelių limfoma; kraujo apytakos ligos, tarp jų arteriosklerozė, aortitas, dauginis mazguotas arterijų uždegimas ir miokardozė; kolageninė skleroderma, Wegener'o granuloma ir Sjog-ren'o sindromas; adipozė; euzinofilinis fasciitas; periodontalinė liga; nefrotinis sindromas; hemolitinis ureminis sindromas ir raumenų distrofija.

[0344] Be to, šio išradimo junginiai naudingi gydant tokias ligas, kaip virškinamojo trakto uždegimai bei aler-gijos, pavyzdžiui, Coelia liga, proktitas, euzinofilinis gastroenteritas, mastocitozė, Crohn'o liga ir opinis kolitas; alerginiai susirgimai susiję su maistu, turintys simptominius pasireiškimus už virškinamojo trakto ribų, pavyzdžiui, migrena, rinitas ir egzema.

[0345] Šio išradimo junginiai pasižymi taip pat kepenis rege-neruojančiu veikimu ir/arba pasižymi aktyvumu sti-muliuojant hepatocitų hipertrofiją ir hiperplaziją. Todėl jie yra naudingi gydymui ir profilaktikai kepenų ligų, pavyzdžiui, imunogeninių ligų (tarp jų lėtinių autoimuninių kepenų susirgimų, pavyzdžiui, autoimuninio hepatito, pirminės tulžies cirozės ir sklerozinio cholangito), dalinės kepenų rezekcijos, ūmios kepenų nekrozės (pavyzdžiui, toksinų sukeliamos nekrozės, virusinio hepatito, šoko arba anoksijos), hepatito B, ne A ir ne B hepatito bei cirozės.

[0346] Šio išradimo junginius tikslinga naudoti kaip antimik-robinius agentus, todėl jie gali būti vartojami gydymui ligų, kurias sukelia' patogeniniai mikrorganizmai ir kitais panašiais atvejais.

[0347] Junginiai, turintys formulę I, gali veikti kaip makro-ciklinių imunosupresantų antagonistai, tarp jų yra 12-(2'-cikloheksil-1'-metilvinil)-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] -oktakoz-18-eno dariniai, ir, tuo būdu, būti naudingi gydant imunoaepresiją (pavyzdžiui, AIDS, vėžys, senatvinė silpnaprotystė, traumos (tarp jų žaizdų gydymas, chirurgija ir šokas), lėtinę bakterinę infekciją ir kai kuriuos centrinės nervų sistemos sutrikimus), imuno-supresantų perdozavimą arba toksiškumą bei naudojant juos kaip adjunktą skiepijant.

[0348] Šio išradimo farmacinės sudėtys gali būti panaudotos tokių farmacinių preparatų formoje, kaip kieta, pusiau kieta arba skysta forma, kurioje yra vienas arba keli šio išradimo junginiai kaip aktyvūs ingredientai miši-nyje su organiniais arba neorganiniais nešėjais ar

[0349] užpildais, tinkamais išviršiniam, enteraliniam ar pa-renteraliniam naudojimui. Veiklusis ingredientas gali būti derinamas su, pavyzdžiui, įprastiniais netok-siškais, farmaciniu požiūriu tinkamais nešėjais, skir-tais tabletėms, piliulėms, kapsulėms, žvakutėms, tirpa-lams, emulsijoms, suspensijoms ir bet kokiai kitai formai, kuri tinka naudoti. Vartojami nešėjai yra vanduo, gliukozė, želatina, manitolas, krakmolo pasta, magnio trisilikatas, talkas, keratinas, koloidinis si-licis, bulvių krakmolas, karbamidas bei kiti nešėjai, tinkami naudoti preparatų, kurie gali būti kieti, pusiau kieti arba skysti, gamyboje; be to, gali būti naudojami pagalbiniai, stabilizuojantys, tirštinantys ir spalviniai agentai bei kvapniosios medžiagos. Pavyzdžiui, junginius, turinčius formulę I, galima naudoti su hidroksipropilmetilceliulioze taip, kaip tai aprašyta JAV pat. Nr. 4 916 138, 1990, arba su paviršiaus aktyvia medžiaga taip, kaip tai aprašyta EPO Nr. 0 428 169. Oralinės dozavimo formos gali būti pagamintos taip, kaip tai aprašyta T. Hondo, et al., Transplantation Proceedings, 1987, XIX, Supp. 6, 17-22. Dozavimo formos išviršiniam naudojimui gali būti pagamintos taip, kaip tai aprašyta EPO Nr. 0 423 714. Į farmacinę sudėti, įtraukiamas toks kiekis veikliojo tikslinio junginio, kokio pakanka pasiekti pageidaujamą efektą priklausomai nuo proceso ar susirgimų būklės.

[0350] Negalavimų ir ligų, kurias sukelia imuninės sistemos sutrikimai, gydymui vartojami junginiai, turintys for-mulę I, gali būti skiriami oraliniam, vietiniam, paren-teraliniam naudojimui, inhaliacijoms purškiant arba rektaliniam naudojimui. Jų dozės vienete yra įpras-tiniai netoksiški, farmaciniu požiūriu priimtini nešė-jai, adjuvantai ir užpildai. Čia vartojamas terminas "parenteralinis" reiškia poodines injekcijas, intra-venines, intramuskulines, intrasternalines injekcijas arba infuzines procedūras.

[0351] Gydant grįžtamą obstrukcinę kvėpavimo takų ligą, labiau tinka naudoti jungini,, kurio formulė I, inhaliavimui i, plaučius, ypač miltelių pavidalu.

[0352] Siekiant modifikuoti FK-506 tipo imunosupresantų aktyvumą ir/arba toksiškumą, junginys, turintis formulę I, gali būti skiriamas prieš, kartu, arba po FK-506 tipo junginio skyrimo.

[0353] Junginiai, turintys formulę I, gali būti panaudoti gydymui kartu su antiproliferatyviniu agentu, kuris parinktas iš grupės, kurioje yra: azatioprinas brekvinar natris, deoksisperguaiinas, mizaribinas, mikofenolinės rūgšties morfolino esteris, ciklosporinas ir rapa-micinas.

[0354] Šio išradimo junginių dozės yra nuo maždaug 0.005 mg iki maždaug 50 mg vienam kūno svorio kilogramui per dieną, labiau tinka dozė nuo maždaug 0.1 mg iki maždaug 10 mg vienam kūno svorio kilogramui per dieną. Tokios dozės yra naudingos taikant jas aukščiau nurodytų indi-kacijų atveju (nuo maždaug 0.7 iki maždaug 3.5 mg vienam pacientui per dieną, priimant paciento svori, 70 kg) . Be to, šio išradimo junginiai gali būti skiriami pro-tarpiniu režimu; t. y. kasdien, kas pusę savaitės, kas savaitę, kas pusę mėnesio ar kas mėnesį.

[0355] Veikliojo ingrediento kiekis, kuris gali būti derinamas su nešėju gaminant atskirą dozės formą, kinta priklausomai nuo gydymo subjekto ir nuo skyrimo būdo. Pavyzdžiui, receptūra, skirta oraliniam taikymui žmo-nėms, gali turėti nuo 0.5 mg iki 5 g aktyvaus junginio mišinyje su atitinkamu ir įprastiniu nešėjo kiekiu, svyruojančiu nuo maždaug 5 iki 95 % nuo visos kompo-zicijos. Į dozės vieneto sudėti, paprastai įeina nuo maždaug 0.01 mg iki maždaug 500 mg, labiau tinka kiekis nuo maždaug 0.5 mg iki maždaug 100 mg veiklios me-džiagos. Išviršiniam naudojimui skirtame preparate junginio, turinčio formulę I, kiekis receptūroje gali būti nuo 0.0001 % iki 60 % pagal svori,, labiau tinka kiekis nuo 0.001 iki 10 % pagal svorį, labiausiai tinka kiekis nuo 0.005 iki 0.8 % pagal svorį.

[0356] Suprantama, kad specifinis dozavimas kiekvienam pacientui priklauso nuo įvairių faktorių, tarp jų var-tojamų junginių aktyvumas, individo amžius, kūno svo-ris, bendra sveikatos būklė, lytis, dieta, skyrimo laikas ir būdas, išsiskyrimo greitis, vaistų derinimas ir gydymo susirgimo sunkumas.

[0357] Toliau pateikti pavyzdžiai yra tik šio išradimo ilius-tracija ir neturi būti laikomi šio išradimo apimties arba sumanymo apribojimu.

[0358] PRADINIŲ IR TARPINIŲ MEDŽIAGŲ SINTEZĖ

[0359] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-hidroksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azartriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0360] Tirpalas, kuriame yra 500 mg 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12 —[ 2'-(41 '-hidroksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraono ir 7 ml benzolo, veikiamas 10 mg p-toluolsulforūgšties ir šildomas esant 60°C temperatūrai dvi valandas. Reakcijos mišinys išpilamas i sotų natrio bikarbonato tirpalą ir ekstrahuojamas etilo acetatu. Sujungti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu ir sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami virš magnio sulfato ir koncentruojami. Liekana chromatografuojama per silikageli, (66 % etilo acetato: 33 % heksano: 1 % metanolio) ir gaunama 350 mg produkto. Ši medžiaga ištirpinama 10 ml etilo acetato ir redukuojama dalyvaujant 15 mg 5 %-nio Rh/C. Per reakcijos mišini, buvo leidžiamas vandenilis ir maišoma iki reakcijos pabai-gos. Mišinys filtruojamas per diatomitą, koncentruo-_damas ir liekana chromatografuojama (75% CH₂C1₂: 5 % MeOH: 20% heksano) ir gaunama 294 mg produkto.

[0361] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2' — {4 1 ' , 3' '-dihidroksi-oksicik-loheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0362] Tirpalas, kuriame yra 210 mg 17-etii-l, 14-dihidroksl-12[ 21 -(4' '-hidroksi-31 1-hidroksicikloheksi)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 2 . 2 . 3 .1 . O4'9] oktakoz-18-en-2 ,. 3, 10, 16-tetraono, 40 ml benzolo ir katalitinis kiekis p-toluolsuiforūgšties, virinamas 4 valandas azoto atmosferoje. Tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje, tamsi liekana chromatografuojama (silikagelis), 7% i-propanolis/CH₂Cl₂) ir gaunama 180 mg baltos kietos medžiagos - 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-hidroksi-31'-izopropiloksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-14, 18-dien-2, 3, 10, 16-tetraono. Ši medžiaga tirpinama etanolyje (20 ml) ir veikiama 5% Rh/C (40 mg). Vandenilis leidžiamas iš baliono 30 minučių, po to mišinys filtruojamas per ce-litą. Po to chromatografuoj ant (silikagelis) gaunama 172 mg pavadinime nurodyto junginio. Masių spektrai, 1 H, ¹³C _BMR spektrai atitinka pavadinime nurodyto junginio struktūrą.

[0363] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4*'-triizopropilsililoksi-3'1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -14-triizopropil-sililoksi-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16- tetraonas

[0364] Į atšaldytą (0°C) tirpalą, kuriame yra 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-hidroksi-3''-metoksicikloheksil) -1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 2.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (120 mg ir sausas metileno chloridas (15 ml), buvo pridėta 2,6-lutidino (64.3 mg) ir triizopropilsilil-trifluormetansulfonato (184 mg). Reakcijos temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma per nakti, azoto atmosferoje. Reakcijai nutraukti įpilama 10 ml vandens ir ekstrahuojama etilo acetatu. Organinis sluoksnis plaunamas (vanduo, sotus NaHC0₃, sotus NaCl) ir džiovinamas (bevandenis MgS04) . Tirpikli, pašalinus chromatografuojama per silikageli, (70% heksanas/etilo acetatas) ir gaunama 150 mg produkto. Masių spektras: (FAB 1110 (M⁺ + Li) .

[0365] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 * — (41 '-hidroksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-14-triizopropilsililoksi-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4,9] oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0366] Pavadinime nurodytas junginys iš prieš tai pateiktos metodikos (680 mg) ištirpintas metileno chloride (45 ml) ir maišant pridedama 10% p-toluolsulforūgšties tirpalas metanolyje (45 ml) . Mišinys maišomas kambario tempera-tūroje ir reakcijos eiga sekama plonasluoksne chromatografija (TLC) . Po 4 valandų reakcija sustabdoma pridedant sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir tris kartus ekstrahuojama etilo acetatu. Apdorojus žinomais metodais ir pašalinus tirpiklį, liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę (80% etilo acetatas/heksanas) ir gaunama 560 mg produkto (2a) - baltos kietos medžiagos. Masių spektras: (FAB) 954 (M⁺ + Li).

[0367] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2' — (4 ' '-t-butildimetilsililoksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -14- t-butildimetilsililoksi-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0368] Į atšaldytą (0°C) tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(41'-hidroksi-3''-metoksicikloheksil) -1 ' -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (395 mg) ir sausas metileno chloridas (15 ml) buvo pridėta 2,6-lutidino (160 mg) ir t-butildimetilsilil-trifluormetansulfonato (250 mg). Reakcijos tempetarūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma per naktį azoto atmosferoje. Reakcijai nutraukti įpilama 10 ml vandens ir ekstrahuojama etilo acetatu. Organinis sluoksnis plaunamas (vanduo, sotus NaHC0₃, sotus NaCl) ir džiovinamas (be-

[0369] vandenis MgS04) . Tirpikli, pašalinus, gaunamas 500 mg nevalyto produkto. Masių spektras: (FAB) 1023 (M⁺ + Li) .

[0370] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-hidroksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -14- t-butildimetil-sililoksi-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-l1, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0371] Produktas iš prieš tai esančio pavyzdžio (500 mg) tirpinamas acetonitrile (20 ml) ir pridedama 100 ml fluoro vandenilio (48%). Reakcijos mišinys maišomas 20 min kambario temperatūroje, reakcija nutraukiama pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą, po to ekstrahuojama etilo acetatu. Pašalinus tirpiklį vakuume, liekana chromatografuojama per silikageli, (80% etilo acetatas/heksanas) ir gaunama 300 mg produkto. Masių spektrai, ?H ¹³C BMR spektrai atitinka pavadinime nurodyto junginio struktūrą.

[0372] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4''-t-butildimetilsililoksi-3''-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetr-ametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0373] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (3' ', 4' 1-dihidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (3.01 mg) ir sausas metileno chloridas (70 ml) buvo pridėta imidazolo (809 mg) perteklius ir t-bu-tildimetilsililchloridas (716 mg). Maišoma 3 dienas kambario temperatūroje, mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, po to etilo acetatinis sluoksnis plaunamas 1N HC1, sočiu NaHC0₃ tirpalu, sočiu NaCl tirpalu ir gryninamas flash-chromatografijos metodu (etilo acetatas :heksanas (1:3)) . Gaunamas 941 mg pavadinime nuro-

[0374] dyto junginio. ¹H BMR spektrai atitinka pageidaujamo junginio struktūrą.

[0375] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4' 1-t-butildimetilsililoksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0376] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4' 1 - hidroksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 2 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas (200 mg) ir sausas metileno chloridas (3 ml) buvo pridėta 2,6-lutidino (45_f.il) perteklius ir maišoma kambario temperatūroje. Po 10 minučių švirkštu sulei-džiama trifluormetansulfonatas (64 įj.1) . Po 15 minučių reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, eks-trahuotu iš sotaus bikarbonato, plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas virš magnio sulfato. Pašalinus tirpikli, vakuume, produktas gryninamas f lash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:2) + 1% metanolio) . Gaunama 235 mg pavadinime nurodyto junginio.. 1H BMR spektrai atitinka pageidaujamo junginio struktūrą.

[0377] 17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 2'-(4' 1-t-butildimetilsililoksi-3' 1-metoksicikloheksil-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0378] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4'1 - t-butildimetilsililoksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O⁴'⁹] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (235 mg) ir 95%-inis etanolis (2.2 ml) , maišant pridedama 53 jj.1 piridino ir po to

[0379] seleno dioksido (58 mg). Kolba sujungiama su vandens šaldytuvu ir šildoma iki 70°C kaitinimo tinkleliu. Po 20 vai, mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, filtruojamas per diatomitą ir filtratas išpilamas i, sotų natrio bikarbonato tirpalą, ekstrahuojamas etilo acetatu, plaunamas sočių NaCl tirpalu ir džiovinamas virš magnio sulfato. Tirpalas koncentruojamas, produktas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:2) + 1% metanolio). Gaunama 8 9 mg pavadinime nurodyto junginio.

[0380] ¹H BMR spektrai atitinka pageidaujamo junginio struk-tūrą .

[0381] 17-Etil-20-fluoro-l-hidroksi-12-[ 2'—(4''-t-butildimetilsililoksi-31 '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 2-1, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0382] Tirpalas, kuriame yra 17-etil-20-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-t-butildimetilsililoksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (30.5 mg) ir metileno chloridas (0.5 ml) atšaldomas iki -78°C sauso ledo/izopropanolio vonioje. Į maišomą tirpalą pridedama sieros dietilaminotrifluorido (4.5 p.1) . Po 3 min. pridedama sotaus natrio bikarbonato (500 fil), po to - etilo acetato (2 ml) ir mišinys pašildomas iki kambario temperatūros. Ekstrahuojama etilo acetatu, džiovinama virš magnio sulfato. Produktas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas :heksanas (1:2) + 1% metanolio). Gaunama 22 mg pavadinime nurodyto junginio.

[0383] 17-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2 1 — (4' '-hidroksi-3' '-rae-toksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0384] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,20-dihidroksi-12-[ 21 -

[0385] (4¹'-t-butildimetil-sililoksi-3¹'-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (7 mg) ir acetonitrilas (0.3 ml), pridėta fluoro vandenilio 2 % tirpalas vandeniniame acetonitrile (100 p.1) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 28 valandų tirpalas praskiedžiamas etilo acetatu, ekstrahuojamas sočiu natrio bikarbonatu ir organinė fazė džiovinama pra-leidžiant per kolonėlę, užpildytą magnio sulfatu. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (2:1) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys.

[0386] 17-Etil-20-fluor-l-hidroksi-12-[ 21 - (4 ' '-hidroksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0387] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-20 fluor-l-hidroksi-12-[ 2'- (4' '-t-butildimetil-sililoksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (7 mg) ir acetonitrilas (0.3 ml) , pridėta fluoro vandenilio 2 % tirpalas vandeniniame acetonitrile (100 j_il) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 2 valandų tirpalas praskiedžiamas etilo acetatu, ekstrahuojamas sočiu natrio bikarbonatu ir organinė fazė džiovinama pralei-džiant per kolonėlę, užpildytą magnio sulfatu. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant

[0388] silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:1) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys.

[0389] Dalinis ¹³C BMR spektras, cheminiai poslinkiai: 211.5 (C-16); 196.1 (2) 169.3 (10); 165.0 (3); 138.1 (C-19); 135.8 (C-l¹); 121.0 (C-18' pagrindinis); 84.1 (C-31'); 43.1 (C-15); 26.0 (C-21).

[0390] 17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1 . O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas

[0391] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -

[0392] (4''-hidroksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (5.15 g, 0.065 mol) ir ledinė acto rūgštis (500 ml) , kambario temperatūroje pridedama seleno dioksido (9.27 g, 0.083 mol) tirpalas vandenyje (90 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 41 valandą, po to išpilamas i, maišomą vandens (3 L) ir celito mišinį. Maišoma 15 minučių, mišinys filtruojamas per celito sluoksnį ir ekstrahuojamas dietilo eteriu (1 x 2L, 2 x 1L). Organinės frakcijos plaunamos sočiu natrio bikarbonato ir natrio chlorido tirpalu, džio-vinama virš magnio sulfato, filtruojama ir nugarinama vakuume. Produktas gryninamas chromatografuoj ant (silikagelis, acetonas:heksanas 2:5) ir gaunamas pavadinime" nurodytas junginys, kurio masių ir ^XH BMR spektrai atitinka struktūrą.

[0393] 1 PAVYZDYS

[0394] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 — (4 * 1 - (2-furanil)metoksi-3' '-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] oktakoz- 18en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0395] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -

[0396] (41 '-hidroksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas (63 mg, ištirpinta 1.0 ml metileno chlorido), pridedama furfurilo trichloracetimidato (39 | Ltl, neatskiesto) ir reagentai maišomi 5 minutes. Pridedama kamforsulfoninė rūgštis (3.7 mg) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje.

[0397] Po 4.5 valandos reakcija nutraukiama pridedant sotaus natrio bikarbonato ..tirpalo ir ekstrahuojama etilo acetatu (3x5 ml) . Sujungti organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu ir džiovinami virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:2) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (20 mg) . Masių spektras: (FAB) 878 (M+Li) . Dalinis ¹H BMR, cheminiai poslinkiai: 7.38 pls, 1H); 6.30 (m, 3H); 5.32 M, 5.19 pld J = 3Hz) ; 4.83m, 4.21M pls, 1H) ; 4.62 (dd J=15 H z, 2H) ; 4.41 pld J=14Hz, 1H) .

[0398] 2 IR 3 PAVYZDYS

[0399] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4'1-furanil)metoksi-3 ' ' -hidroksicikloheksil) -1 ' -metilvinil] -23, 2 5-aimeto"k-si-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] okrakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ir 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-hidroksi-3' '-(2-furanil)metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-

[0400] toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16-tetraonas

[0401] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(3 ' 1 , 4' '-dihidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (52 mg, ištirpinta 0.9 ml metileno chlorido), pridedama furfurilo trichloracetamido (20 įiI, neatskiesto) ir reagentai maišomi 5 minutes. Pridedama kamforsulfoninė rūgštis (2 mg) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 3.5 valandos reakcija nutraukiama pridedant sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir ekstrahuojama etilo ecetatu (3x5 mi) . Sujungti sluoksniai.plaunami druskos tirpalu ir džiovinami virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas : heksanas (1:1) + 1% metanolio) ir gaunami pavadinime nurodyti junginiai (16 mg 4'' eterio; 13 mg 3'' eterio).

[0402] 4'' eteris: Masių spektras: (FAB) 864 (M+Li). Dalinis ¹H BMR, cheminiai poslinkiai: 7.38 pls, 1H) ; 6.30 (m, 3H) ; 5.32 M, 5.19m pld J = 3Hz, 1H) ; 4.83m, 4.21M pls, 1H); 4.62 (dd J= 15Hz, 2H); 4.41 pld J = 14Hz, 1H).

[0403] 3'' eteris: Masių spektras: (FAB) 864 (M+Li). Dalinis "H BMR, cheminiai poslinkiai: 7.44 pls, 1H) ; 6.37 (m, 2H); 5.32M, 5.19m (pld J = 3Hz, 1H); 4.88m, 4.27M pls, 1H) ; 4.41 pld J = 14Hz, 1H) .

[0404] 4 PAVYZDYS

[0405] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' — (4' '-(2-tiofen)-metoksi-3' '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-_tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-

[0406] triciklo-[ 2 . 3 . 1. O4, 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0407] Pavadinime nurodytas junginys buvo susintetintas taip kaip aprašyta 1 Pav., naudojant 2-tiofenilmetil-trichloracetimidatą kaip alkilinimo agentą.

[0408] Dalinis ¹H BMR, cheminiai poslinkiai: 7.27 (m, 1H) : 6.96 (m, 2H) ; 5.31M, 5.18m pld J = 3Hz, 1H) ; 4.81m, 4.22M (pls, 1H); 4.41 (pld J = 14 Hz, 1H); 3.07 (d J = 4Hz, 1H).

[0409] 5 IR 6 PAVYZDYS

[0410] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4' '-(2-tiofen)-metoksi-3' '-hidroksicikloheksil)'-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas ir 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 1 - (4' '-metoksi-3' '-(2-tiofen)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. 04' 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0411] Pavadinime nurodyti junginiai buvo susintetinti taip kaip aprašyta 2 ir 3 Pav., naudojant 2-tiofenilme-tiltrichloracetamidatą kaip alkilinimo agentą.

[0412] 4'' eteris: Masių spektras: (FAB) 896 (M+Na). Dalinis ?H BMR, cheminiai poslinkiai: 7.29 (m, 1H) ; 6.97 (m, 2H) ; 5.31M, 5.19m (pld J = 3Hz, 1H) ; 4.41 (pld J = 14Hz, 1H); 3.04 (d J = 4Hz, 1H); 2.63M, 2.61 m (s, 1H).

[0413] 3'' eteris; Masių spektras: (FAB) 880 (M+Na). Dalinis ^:H BMR, cheminiai poslinkiai: 7.28 (m, 1H) ; 6.97 (m, 2H); 5.19m, 5.19m (pld J = 3Hz, 1H); 4.41 (pld J = 14 Hz, 1H); 3.08 (d J = 3Hz, 1H); 2.69 (s, 1H).

[0414] 7 IR 8 PAVYZDYS

[0415] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'—(4''-(3-tiofen)-metoksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ir 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 - (41 '-hidroksi-3'1 -(3-tiofen)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4, 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0416] Pavadinime nurodyti junginiai buvo susintetinti taip kaip aprašyta 2 ir 3 Pav., naudojant 3-tiofenil-metiltrichloracetimidatą kaip alkilinimo agentą.

[0417] 4' ' eteris: Masių spektras: (FAB) 880 (M+Li) . Dalinis ?H BMR, cheminiai poslinkiai: 7.30 (m, 1H) ; 7.04 (m, 2H) ; 5.31 M, 5.19m (pld, J = 3Hz, 1H) ; 4.89 m, 4.19 M (s, 1H); 4.41 (pld J = 14Hz, 1H); 3.04 (d J = 4Hz, 1H).

[0418] 3'1 eteris: Masių spektras: (FAB) 880 (M+Li). Dalinis ?H BMR, cheminiai poslinkiai: 7.28 (m, 2H) ; 7.05 (dd, J = 5,2 Hz, 1H); 5.31M, 5.19m (pld, J = 3Hz, 1H); 4.83 m, 4.25 M (pls, H); 4.41 9pld, J = 14Hz, H); 3.06 (d, J = 3Hz, 2.69 (s, H).

[0419] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(2-benzotienil)ok-si-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil]-2 3, 25-dime-toksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0420] Į maišomą tri(benzotien-2-il)bismutino (100 mg, 0.164 mmol) tirpalą metileno chloride (2 ml) pridėta peracto

[0421] rūgšties (0.05 rnl, 0.224 mmcl, 32% tirpalas acto rūgštyje) ir, po to, per 10 minučių pridėta 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 — (4' 1-hidroksi-3''-metoksicikloheksil ) -1 1 -metilvinil] -2 3 , 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (100 mg, 0.126 mmol) bei Cu(OAc)₂ (15 mg, 0.083 mmol).

[0422] Reakcijos mišinys maišomas 16 valandų kambario tem-peratūroje. Reakcija nutraukiama pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą, po to ekstrahuojama 3 kartus metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas išskiriamas ir gryninamas preparatyvine TLC 3X ant siiikageiio (3:1), heksanas/acetonas) ir gaunama 23 mg 17-Etil-l,14-dihidroksi~12-[ 21 -

[0423] (4''-(2-benzotienil)oksi-3¹'-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28--dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. 04'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10,16-tetraono.

[0424] 10 PAVYZDYS

[0425] 17-Etil-.l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(tien-2-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. 04' 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0426] Į maišomą tri(tien-2-il)bismutino (80 mg, 0.175 mmol) tirpalą metileno chloride (2 ml) pridėta peracto rūgš-ties (0.06 mi, 0.253 mmol, 32% tirpalas acto rūgštyje) ir, po to, per 15 minučių pridėta 17-etil-l,14-di-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' ' -hidroksi-3 ' ' -metoksicikloheksil)*-1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11 , 2 3-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (100 mg, 0.126 mmol) bei Cu(OAc)₂(10 mg, 0.0 55 mmol).

[0427] Reakcijos mišinys maišomas 3 dienas kambario tempe-ratūroje. Reakcija nutraukiama pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą, po to ekstrahuojama metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas išskiriamas ir gryninamas preparatyvine TLC 2 kartus ant silikagelio (2:1, heksanas/acetonas) ir gaunama 36 mg 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 - (4-(tien-2-il)oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10,16-tetraono.

[0428] 11 PAVYZDYS

[0429] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2' — (4' 1-5-indolilamino-karbonilmetoksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dometoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. 04' 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0430] 11A STADIJA

[0431] 17-Etil-l-hisdroksi-14-t-butildimetil-sililoksi-12-[ 2'-(4''-t-butildimetilsililoksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] —23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en-2, 3, 10, 16- tetraonas

[0432] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-hidroksi-3' 1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas (2g) ir sausas metileno chloridas (25 ml) pridėta perteklius 2,6-lutidino (1.2 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 10 minučių švirkštu su-leidžiamas t-butildimetilsilo trifluormetansulfonatas

[0433] (1.8 ml) . Po 1 valandos reakcijos mišinys praskie-džiamas etilo acetatu, plaunamas 1N HC1, vandeniu, sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu. Organinė fazė džiovinama virš magnio sulfato. Tirpiklis pa-šalinamas vakuume ir flash-chromatografijos metodu ant silikalgelio (etilo acetatas: heksanas (1:60 + 1% metanolio) gaunamas pavadinime nurodytas junginys (2.37 g). ^XH BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0434] 11B STADIJA

[0435] 17-Etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi)—12 —[ 2'-(4 ' 1 -hidroks.i-3 ' ' -metoksicikloneksil) -1' -metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3. 1 . O4, 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, i6- tetraonas

[0436] l tirpalą, kuriame yra 17-Etil-l-hidroksi-14-t-butil-dimetilsiiiioksi-12-[ 2'-(4'1-t-butildimetilsililoksi-3' 1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] --2 3,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (2.37 g)

[0437] (STADIJA 11A) ir sausas metileno chloridas (25 ml) , pridedama 10%-inis p-toluolsulforūgšties tirpalas metanolyje (25 ml) ir mišinys maišomas kambario tempe-ratūroje. Po 10 minučių mišinys atšaldomas iki 0°C ir reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir sluoksniai atskiriami. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu ir džio-vinami virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:2) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (2.1 g).

[0438] 11C STADIJA

[0439] 17-Etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi)-12-[ 2 ' -

[0440] (4 ''-aliloksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. 04' 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0441] Į tirpalą, kuriame yra 17-Etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi)—12—[ 21 -(4''-hidroksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (2.1 g) (STADIJA 11B) ir 24 ml 33%-inio metileno chlorido tirpalo cikloheksane, pridedama alilo trichloracetimidato (938 mg, nepra-skiestas) ir reakcijos mišinys maišomas 5 minutes. Švirkštu lėtai suleidžiama trifluormetansulfoninė rūgš-tis (41 (j.1, nepraskiesta) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 24 valandų reakcijos mišinys skie-džiamas etilo acetatu, sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas : heksanas ) (1:5) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (1.03 g) . ^XH BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0442] 11D STADIJA

[0443] 17-Etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi) —12 —[ 2 ' -

[0444] (4' 1-2,3-dioksi-l-propoksi)-3''-metoksicikloheksil) -1' - metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16- tetraonas

[0445] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi)-12-[ 2'-(4''-aliloksi-3''-metoksiciklo-

[0446] heksil)-1'-metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3, 10,16-tetraonas (1.03 g) (STADIJA 11C) ir 22 ml tetrahidrofurano,, pridedama N-metilmorfolino N-oksidas (883 mg), po to - 0.25 M osmio tetraoksido tirpalas THF (871 įiI) , mišinys maišomas kambario tem-peratūroje. Po 3 valandų reakcija sustabdoma pridedant 20% natrio bisulfitą (20 ml), nuosėdos filtruojamos per celitą ir praplaunama etilo acetatu. Sujungti filtratai buvo plaunami 20% natrio bisulfitu (2 kartus), sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu ir džiovinami virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas : heksanas (2:1) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (7 05 mg) . ^XH BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0447] 11E STADIJA

[0448] 17-Etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi)—12 —[ 2'-(4' '-etanaloksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0449] Į tirpalą, kuriame yra 17-Etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi)—12 —[ 2'-(4' '-(2,3-dioksi-l-propoksi)-3' 1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-l1,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas (1.56 g)

[0450] (STADIJA 11D) ir 20%-inis tetrahidrofurano tirpalas (20 ml) , pridedama natrio metaperjodato (510 mg) ir mišinys energingai maišomas 30 minučių. Pridedama "pa-pildomai 170 mg natrio metaperjodato. Po 30 minučių mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, filtruojama per celitą, praplaunama etilo acetatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu,

[0451] džiovinamas virš magnio sulfato ir gryninamas flash-chromatogafijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas : heksanas (1:2) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (1.45 g). ¹R BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0452] 11F STADIJA

[0453] 17-Etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi)—12 —[ 2'-(4¹'-karboksimetoksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1^1-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-l1, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en- 2 , 3, 10, 16- tetraonas

[0454] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi)—12 —[ 21 - (4' '-etanaloksi-3' '-metoksicikloheksil) -1' -metilvinil]--23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 16-tetraonas (311 mg) (STADIJA 11E) ir t-butanolis (6.6 ml) ir 2-metil-2-butenas (1.65 ml), lėtai pridedama natrio chloritas (273 mg) ir natrio dihidrofosfatas (272 mg) vandenyje (2,7 ml) . Po 2 va-landų tirpiklis pašalinamas vakuume, liekana tirpinama vandenyje ir rūgštinama iki pH 3, pridedant 1N HC1. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilo acetatu (3 x 10 ml) ir sujungti organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu. Po to jie džiovinami virš magnio sulfato ir gryninami flash-chromatografijios metodu ant silikagelio (2% metanolio metileno chloride, po to 2% metanolio metileno chloride + 0.5 % acto rūgšties) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (1.45 g). H BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0455] 11G STADIJA

[0456] 17-Etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi)—12 —[ 2'-(4''-5-indolilamino-karbonilmetoksi-3''-metoksi-ciklo-

[0457] heksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, - 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0458] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi)—12—[ 2'-(41'-karboksimetoksi-31'-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (311 mg)

[0459] (STADIJA 11F) ir sausas .metileno chloridas (1,6 ml) , pridedama benzotriazoi-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fos-fonio heksafluorofosfatas (103 mg) ir, po to, trietilaminas (43 (4.1) . Po 10 minučių i, reakcijos mišinį pridedama 5-aminoindolas (43 mg) ir maišoma 1 valandą. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir plaunamas 1N HC1, vandeniu, sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš magnio sulfato ir gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas) (1:2) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (138 mg) . ¹H BMR spektras atitinka pageidaujamą struk-tūrą .

[0460] 11H STADIJA

[0461] 17-Etii-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-5-indelilamino-karbonilmetoksi-3'^1-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0462] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-14-t-butildimetilsililoksi) -12-[ 2 ' - (4 ' ' -5-indoliiammo-karbonil-metoksi-3' 1-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrameti1-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas (138 mg viename ml tetrahidrofurano poli-

[0463] propileniniame mėgintuvėlyje) , pridedama 200 p.1 fluoro vandenilio-piridino kompleksu (40%-inis tirpalas tetrahidrofurane-piridine (2:1) ir mišinys maišomas kambario tempetarūroj e. Po 2 dienų reakcija sustabdoma atsargiai pridedant natrio bikarbonato tirpalą ir ekstrahuojama etilo acetatu. Organinis sluoksnis plau-namas druskos tirpalu, džiovinamas virš magnio sulfato, koncentruojamas vakuume ir gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas :heksanas (1:1) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys. Masių spektras (FAB) 971 (M+Li); dalinis ^XH BMR spektras, cheminiai poslinkiai: 9.52 (pls, 1H) ; 8,15 (pls, 1H) ; 7.91 (s, 1H) ; 7.30 (s, 2H) ; 7.16 (dd, J = 3,3Hz, 1H) ; 6.49 (dd, J = 3Hz, 1H); 4.41 (pld, J = 14 Hz, 1H).

[0464] 12 PAVYZDYS

[0465] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(41'-(metil-N-triptofanil-karbonilmetoksi-3^11-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-l1, 28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0466] 12A STADIJA

[0467] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2' — (41 '-(aliloksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0468] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2 1 - (4''-hidroksi-3' '-metoksi-cikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. 04'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (510 mg) ir 6.6 ml 33%-inio metileno chlorido cikloheksane, pridedama alilo trichoracetimidato

[0469] (266 mg, neatskiesto) ir reakcijos maišomas 5 minutes. Lėtai švirkštu suleidžiama trifluormetansulfoninė rūgš-tis (12 |al, neatskiesta) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 24 valandų reakcijos mišinys pra-skiedžiamas etilo acetatu ir plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu, vandeniu ir druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš magnio sulfato, gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:9) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (434 mg) . H BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0470] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2' — (41 '-(2, 3-dioksi-l-propoksi) -3 ' ' -metoksi-cikloheksil) -1' -metilvini.1] -23, 25-di-metoksi-13, 19, -21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4, 9] oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16-tetraonas

[0471] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (41 '-aliloksi-3' '-metoksicikioheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (434 mg) (STADIJA 12A) ir 15 ml tetrahidrofurano, pridedama N-metilmorfolino N-oksidas (431 mg), po to - 0.25 M osmio tetroksido tirpalas THF (425 įj.1) , mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 4.5 valandų reakcija sustabdoma pridedant 20% natrio bisulfitą (20 ml) , nuosėdos filtruojamos per celitą ir praplaunamos etilo acetatu. Sujungti filtratai buvo plaunami 20% natrio bisulfitu (2 kartus), sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu ir džiovinami virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas rheksanas (3:1) + 1% metanolio) ir gaunamas pa-

[0472] vadinime nurodytas junginys (177 mg) . ¹H BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0473] 12C STADIJA

[0474] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (41 '-etanaloksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-a2atriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0475] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (411 -

[0476] (2,3-dioksi-l-propoksi)-3^11-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (177 mg) (STADIJA 12B) tetrahidrofurano 20%-iniame vandeniniame tirpale (2 ml), pridedama natrio metaperjodato (67 mg) ir mišinys energingai maišomas 30 minučių. Po to pridedama dar 20 mg natrio metaperjodato. Po 30 minučių mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, filtruojama per celitą, praplaunama etilo acetatu. Organinis sluoksnis plau-namas sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu, džiovinamas virš magnio sulfato ir gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas : heksanas (2:3) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (157 mg) . ^XH BMR spektras atitinka pageidaujamą stuktūrą.

[0477] 12D STADIJA

[0478] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4'1-karboksimetoksi-3''-metoksicikloheksil) -1 ' -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, -21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0479] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 1 ' - etanaloksi-3¹'-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23,

[0480] 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O*'9] -oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas (157 mg) (STADIJA 12C), t-butanolis (4 ml) ir 2-metil-2-butenas (1 ml), pridedama natrio chloritas (159 mg) ir natrio dihidrofosfatas (159 mg) vandenyje (1.6 ml) . Po 1 valandos tirpiklis pašalinamas vakuume, liekana tirpinama vandenyje ir rūgštinama iki pH 3, pridedant 1N HC1. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilo acetatu (3 x 10 ml) ir sujungti organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu. Po to jie džio-vinami virš magnio sulfato ir gryninami fiash-chromatografijos metodu ant silikagelio (2% metanolio metileno chloride, po to 2% metanolio metileno chloride + 0.5 % acto rūgšties) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (114 mg) . H BMR spektras atitinka pagei-daujamą struktūrą.

[0481] 12E STADIJA

[0482] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 21 — (4' '-metoksi-N-triptofanil-karbonilmetoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, -21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatricikio-[ 22.3.1.O4,9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16- tetraonas

[0483] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2'(4''-karboksimetoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (39 mg.) (STADIJA 12D) metileno chloride (0.5 ml), pridedama benzotriazol-l-iloksi-tris(di-metilamino)-fosfonio heksafluorofosfatas (31 mg) ir, po to, trietilaminas (14 jai) . Po 10 minučių d, reakcijos mišinį, pridedama triptofano metilo esterio hidrochloridas (24 mg) ir maišoma 1 valandą. Mišinys pra-skiedžiamas etilo acetatu ir plaunamas atitinkamai 1N HC1, vandeniu, sočiu natrio bikarbonato ir druskos

[0484] tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš magnio sulfato ir gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:1) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (28 mg). Masių spektras (FAB) 1041 (M + Li); dalinis ^*H BMR spektras, cheminiai poslinkiai: 8.21 (pls, 1H); 8.04 (pld, J = 8Hz, 1H); 7.56 (d, J=8Hz, 1H); 7.33 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.11 (m, 3H); 4.41 (pld, J=14Hz, 1H) ; 3,64 (s, 3H).

[0485] 13 PAVYZDYS

[0486] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-3-indoliletilamino-karbonilmetoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 2 5-dimetoksi-13,19,-21,27-terametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10,16- tetraonas

[0487] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 21 - (41 1 - karboksimetoksi-3' '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-13,19,-21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (13 mg) (STADIJA 12D) metileno chloride (150 įj.1) , pridedama benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fos-fonio heksaf luorof osfatas (10.3 mg) ir, po to, trietilaminas (4.3 fil) . Po 10 minučių į reakcijos mišini, pridedama triptaminas (5' mg) ir maišoma 1 va-landą. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir plau-namas atitinkamai 1N HC1, vandeniu, sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš magnio sulfato ir gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:1) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (7.5 mg) . Masių spektras (FAB) 983 (M + Li) ; dalinis ¹H BMR spektras, cheminiai poslinkiai: 8.32 (pls, 1H) ; 7.89 (m, 1H) ; 7.58 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.31 (m,

[0488] 1H) ; 7.10 (m, 3H) ; 4.51 (pld, J=3Hz, 1H) ; 4.41 (pld, J=14 H z, 1H) .

[0489] 14 PAVYZDYS

[0490] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (41 '-(l-N-metil-5-indo-lil)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,-21,2 7-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] -oktakoz-18-en-2 , 3, 10,16-tetraonas 14A STADIJA

[0491] Mišinys, sudarytas iš natrio hidroksido (0.4 g. 10 mmol) ir DMSO (20 ml) šildomas iki 80-85°C 6 valandas kol ištirpsta didžioji dalis kietų medžiagų ir po to atšaldoma iki kambario temperatūros. Į maišomą mišinį pridedama 5-bromoindolas (2.0 g, 10 mmol), po 1 valandos pridedama metilo jodido (0.62 ml, 10 mmol). Maišoma dar 3 valandas kol, analizuojant TLC metodu, reakcija baigiasi. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas eteriu. Ekstraktai plaunami du kartus vandeniu, džiovinami virš Na₂S0₄, koncentruojami vakuume ir gaunama 2.08 g l-metil-5-bromindolo - geltonos alyvos, kuri laikoma krista-lizuojasi.

[0492] Į tirpalą, kuriame yra l-metil-5-bromindolas (5.0 g, 23.8 mmol) eteryje (100 ml), esant - 78°C temperatūrai pridedama 1.7 M t-butilličio tirpalas pentane (28 ml, 47.6 mmol). Mišinys maišomas esant -78°C temperatūrai 1 valandą. Po to i, reakcijos mišinį švirkštu pridedama bismuto trichlorido (2.36 g, 7.5 mmol) tirpalas THF

[0493] (25 ml). Reakcijos mišinys laikomas šaldymo vonioje dvi valandas, po to jam leidžiama per naktį atšilti iki kambario temperatūros. Ryte į mišinį pridedama ledinio vandens ir produktas ekstrahuojamas 2 kartus toluolu. Ekstraktai sujungiami, plaunami vandeniu, džiovinami virš Na₂S0₄, koncentruojami vakuume iki maždaug 30 ml tūrio. Palaikius tirpalą kelias valandas šaldytuve, nufiltruojamas kietas produktas, kuris plaunamas šaltu toluolu ir džiovinamas vakuume. Gaunamas tri(l-metilindol-5-il)bismutinas (1.7 g) - kieta, garstyčių spal-vos medžiaga.

[0494] 14C STADIJA

[0495] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'—)4 * 1 - (l-N-metil-5-indo-lil)oksi-3V1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-13,19,-21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16- tetraonas

[0496] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri(l-metil-indol-5-il) bismutinas (450 mg, 0.75 mmol) (STADIJA 14 B) ir metileno chloridas . (10 ml), pridedama peracto rūgštis (0.158 ml, 0.75 mmol, 32%-inis tirpalas acto rūgštyje), po 15 minučių pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-3''-metoksi-cikloheksil)-1^1-metilvinil]-2 3, 2 5-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-l1,2 8-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (350 mg, 0.442 mmol) ir Cu(OAc)₂- Mišinys mai-šomas kambario temperatūroje 2 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandenini, NaHC0₃ tirpalą ir produktas 3 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujugiami, džiovinami virš bevandenio Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas 2 kartus preparatyvinės TLC metodu, gaunama 203 mg pavadrnime nurodyto junginio - be-spalvės kietos medžiagos. Masių spektras (FAB) 927 (M+Li); dalinis ²H BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz)

[0497] cheminiai poslinkiai: 7.19 (pls, 1H) ; 7.17 (d, j=10Hz, 1H) ; 6.98 (d, J=4Hz, 1H) ; 6.91 (dd, J= 3Hz ir 10Hz, 1H); 6.34 (d, J=4Hz, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.51 (s, 3H).

[0498] 15 PAVYZDYS

[0499] 17-Etil-l,14,2 0-trihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(1-N-metilindol-5-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo- [ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10,16- tetraonas

[0500] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri-(l-metil-indol-5-il)bismutinas (350 mg, 0.584 mmol) ir metileno chloridas (6 ml), pridedama peracto rūgštis (0.15 ml, 0.74 mmol, 32%-inis tirpalas acto rūgštyje), po 15 mi-nučių pridedama 17-etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'-(41 '-hidroksi-3' '-metoksi-cikloheksil)-11-metilvinil] -

[0501] 23,25-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2 , 3 , 10,16-tetraonas (250 mg, 0.32 mmol) ir Cu(OAc)₂ (35 mg, 0.138 mmol) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandenini, NaHC0₃ tirpalą ir produktas 2 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas flash-koloninės chromatografijos metodu ant silikagelio (3:1 heksanas/acetonas) ir preparatyvinės TLC metodu (3% metanolio metileno chloride), gaunama 111 mg pavadinime nurodyto junginio. Masių spektras (FAB) 943 (M + Li) ; dalinis ¹H BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.21 (pls, 1H) ; 7.18 (d, J=7 .5 Hz, 1H) ; 6.98 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.94 (dd, J=2. 5Hz ir 7.5Hz, 1H) ; 6.37 (d, J= 3 H z, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.59 (s, 3H) .

[0502] 16 PAVYZDYS

[0503] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4''-(l-N-metil-indol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. 04' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0504] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri (l-metil-indol-5-il)bismutinas (35 mg, 0.058 mmol) ir metileno chloridas (0.7 ml) , pridedama peracto rūgštis (0.015 ml, 0.074 mmol, 32%-inis tirpalas acto rūgštyje), po 15 minučių pridedama 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4'1-hidroksi-3''-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas

[0505] (25 mg, 0, 032 mmol) ir Cu(OAc)₂ (5 mg, 0.03 mmol) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandenini, NaHC0₃ tirpalą ir produktas 2 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (2:1 heksanas/acetonas, po to 5% metanolis metileno chloride), gaunama 10.2 mg pavadinime nurodyto junginio. Dalinis ^XH BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.18 (pls, 1H) ; 7.16 (d, J=7Hz, 1H) ; 6.98 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.92 (dd, J=2. 5Hz ir 7.5Hz, 1H); 6.33 (d, J=3Hz, 1H); 3.64 (s, 3H) ; 3.51 (s, 3H) .

[0506] 17 IR 18 PAVYZDYS

[0507] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'—{3''-hidroksi-4'-(1-N-metil-indol-5-il)oksicikloheksil)-1'-metilvinil]-2 3,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ir 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'—(4''-hidroksi-3'(1-N-metil-indol-5-il)oksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23,25-

[0508] dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatri-ciklc-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0509] Į maišoma tirpalą, kuriame yra tri(l-metil-indol-5-il)bismutinas (150 mg, 0.25 mmol) ir metileno chloridas (2 ml) , pridedama peracto rūgštis (0.05 ml, 0.23 mmol, 32%-inis tirpalas acto rūgštyje), po 15 minučių pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (3' ',4''-di-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas (100 mg, 0.129 mmol) ir Cu(OAc)₂ (20 mg, 0.11 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandenini, NaHC0₃ tirpalą ir produktas 2 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (2:1 heksanas/acetonas, po to 5% metanolis metileno chloride), gaunama 19 mg 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(3''-hidroksi-41'-(l-N-metil-indol-5-il)oksiciklo-heksil)-1'-metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'3] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraono. Dalinis ?H BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.19 (d, J=10Hz, 1H) ; 7.17 (d, J=2.5 Hz, 1H) ; 7.00 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.88 (dd, J=2 . 5Hz ir 10Hz, 1H) ; 6.35 (d, J=3Hz, 1H) ; 3,73 (s, 3H) , ir 33 mg 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2(41'-hidroksi-3''-(l-N-metil-indol-5-il)oksicikloheksil) -1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll , 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraono. Dalinis ¹R BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.18 (d, J=8Hz 1H); 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H); 6.98 (d, J=3Hz, 1H); 6.88 (dd, J=2.5Hz,ir 8Hz, 1H); 6.33 (d, J=3Hz, 1H); 3.73 (s, 3H).

[0510] Į tirpalą, kuriame yra 5-bromindolas (5.0 g, 25.5 mmol) eteryje (50 ml), esant 0°C temperatūrai pridedamas į KH (2.8 g, 25 mmol, 35%-inė suspensija alyvoje, tris kartus perplauta heksanu) suspensiją eteryje (40 ml) . Reakcijos mišinys maišomas 20 minučių, po to atšaldomas iki -78°C. Po to į reakcijos mišinį švirkštu sulašinama iš anksto atšaldytas t-butilličio tirpalas (29.7 ml, 50.5 mmol, 1.7 M tirpalas pentane), po 40 minučių pridedama bismuto trichlorido (1.89 g, 6.0 mmol) tirpalas THF (25 ml) . Reakcijos mišinys laikomas šaldymo vonioje dvi valandas, po to jam leidžiama per nakti, atšilti iki kambario temperatūros. Reakcija sustabdoma pridedant ledinio vandens ir produktas ekstrahuojamas 3 kartus toluolu. Ekstraktai sujungiami, plaunami vandeniu, džiovinami virš NA₂S0₄, koncentruojami vakuume. Liekana praskiedžiama 75 ml toluolo ir laikoma per nakti, esant 4°C temperatūrai. Nufiltruojamas kietas produktas, kuris džiovinamas ore. Gaunamas tri(indol-5-il)bismutinas (1.53 g).

[0511] 19B Stadija

[0512] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 1 - (41 '-(indol-5-il) oksi-3'-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4, 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0513] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri(indol-5-il)bismutinas (1.3 g, 2.33 mmol), susintetintas pagal metodikas, nurodytas STADIJOJE 14B, ir metileno chloridas (30 ml), pridedama peracto rūgštis (0.5 ml, 2.31 mmol, 32°o-inis tirpalas acto rūgštyje) , po 10 minučių pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 - (4''-hidroksi-

[0514] 3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2 , 3 ,10,16-tetraonas (1,0 g, 1.26 mmol) ir Cu(OAc)₂ (100 mg, 0.55 mmol) . Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandeninį NaHC0₃ tirpalą ir produktas 2 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas preparatyvinės TLC metodu (2 kartus) ant silikagelio (2:1 heksanas/acetonas ir vieną kartą heksanas/etilo acetatas 2:1), gaunama 208 mg pavadinime nurodyto junginio. Masių spektras (FAB) M + 906. Dalinis ?H BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 8.12 (pls, 1H) ; 7.26 (d, J=10Hz, 1H) ; 7.22 (d, J=2.5Hz, 1H) ; 7.18 * (m, 1H) ; 6.9 (dd, J=2.5 Hz ir 10Hz, 1H)_/ 6.44 (m, 3H); 3.53 (s, 3H).

[0515] 20 PAVYZDYS

[0516] 17-Alil-l, 14-dihidroksif-12-[ 2 ' - (4 ' ' - (indol-5-il) oksi-3' 1-metoksicikloheks&l^-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetramefeįl-11,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 2 . 3. 1. O4' 9] - oktakoz,- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0517] Į maišomą tirpalą; kuriame yra tri (indol-5-il)bis-mutiną_^ (150 mg, 0.27 mmol) ir metileno chloridas (3 ml) , pr_aedama peraėto rūgštis (0.05 ml, 0.23 mmol, 32%-inis tirpalas acto* rūgštyj e) , po 15 minučių pridedama 17-alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-3' '-metoksicikloheksil)-l'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,2 8-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas (100 mg, 0.124 mmol) ir Cu(OAc)₂ (20 mg, 0.11 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandeninį NaHC0₃ tirpalą ir produktas ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai

[0518] sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas preparatyvinės TLC metodu (2 kartus) 2:1 heksanas/acetonas, po to 5%-inis metanolis metileno chloride), gaunama 11 mg pavadinime nurodyto junginio. Masių spektras (FAB) M+Li 925. Dalinis ^XH BMR spektras, (CDC1₃ 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 8.12 (pls, 1H) ; 7.24 (d, J=10Hz, 1H) ; 7.22 (d, J=2.5Hz, 1H) ; 7.17 (t, J=3Hz, 1H) ; 6.9 (dd, J=3Hz ir 10Hz, 1H) ; 6.44 (pls, 3H); 5.70 (m, 1H); 3.53 (s, 3H).

[0519] 21 PAVYZDYS

[0520] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' • -(l-etilindol-5-il) oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dime-toksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0521] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri (l-etilindol-5-il)bismutinas (150 mg, 0.23 mmol), susintetintas pagal metodikas, nurodytas STADIJOJE 14A ir B, ir metileno chloridas (3 ml) , pridedama peracto rūgštis (0.063 ml, 0.03 mmol, 32%-inis tirpalas acto rūgštyje), po 15 mi-nučių pridedama 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 1 - (4 1 ' - hidroksi-3' '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19-21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas (100 mg, 0.126 mmol) ir Cu(OAc)₂ (20 mg, 0.11 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandenini, NaHC0₃ tirpalą ir produktas 2 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir* koncentruojami vakuume, gaunama ruda alyva. Produktas skiriamas ir gryninamas preparatyvinės TLC metodu (2 kartus) ant silikagelio (pirmą kartą 2:1 heksanas/acetonas ir po to 3%-inis metanolis metileno chloride), gaunama 60 mg pavadinime nurodyto junginio.

[0522] Masių spektras (FAB) M+Na 957. Dalinis ?H BMR spektras, (CDCI₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.19 (d, J₌10Hz, 1H) ; 7.18 (d, J=3Hz, 1H) ; 7.05 (d, J=4Hz, 1H) ; 6.90 (J=3Hz, 10H) 6.35 (d, J=4Hz, 1H) ; 4.09 (kv, J=6.7Hz, 2H); 3.5 (s, 3H); 1.4 (t, J=6.7 Hz, 3H).

[0523] 22 PAVYZDYS

[0524] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''- (l-etilindol-5-il)oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 1. 0, 16- tetraonas

[0525] Į tirpalą, kuriame yra tri(l-etilindol-5-il)bismutinas (0.2 g), susintetintas pagal metodikas, nurodytas STADIJOJE 14A IR B, ir metileno chloridas (2 ml) , pridedama peracto rūgštis (37p,l, 0.2 mmol) . Po 15 mi-nučių maišymo kambario temperatūroje pridedama 17-etil-1,14-dihidroksi-12[ 2'- (4' ',3''-dihidroksi-cikloheksil)-1'-metilvinil]-2 3,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll , 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (0.2 g, 0.25 mmol) ir po to Cu(OAc)₂ (20 mg) ir reakcijos mišinys maišomas 2 dienas . Po to pridedamas sotus vandeninis NaHC0₃ tirpalas ir produktas 2 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Mišinys, sudarytas iš 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''- (l-etilindol-5-il)

[0526] oksi-31'-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraono ir 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-hidroksi-3' '-(1-etilindol-5-il)oksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraono bu-vo atskirtas chromatografiniu būdu (silikagelis, 3:1,

[0527] heksanas:etilo acetatas ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (0.035 g).

[0528] TLC (silikagelis, 3:1, heksanas:etilo acetatas) R_f=0.55. Dalinis ¹H BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.21 (d, J=10 Hz, 1H) ; 7.14 (d, J=3 Hz, 1H) ; 7.08 (d, J=4Hz, 1H) ; 6.85 (dd, J=3 Hz ir 10 Hz, 1H); 6.36 (d, J=4Hz, 1H); 4.10 (kv, J=6.7 Hz, 2H); 1.42 (t, J=6.7 Hz, 3H).

[0529] 23 PAVYZDYS

[0530] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 - (4' '-(l-propilindol-5-il) oksi-3' '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - okt' akoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0531] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri(l-propilindol-5-il) bismutinas (200 mg,"' 0.29 mmol) , susintetintas pagal metodikas, nurodytas STADIJOJE 14A ir B, ir metileno chloridas (3 ml), pridedama peracto rūgštis (0.075 ml, 0.36 mmol, 32%-inis tirpa-las acto rūgštyje), po 10 mi-nučių pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 1 1 - hidroksi-3 ' ' -metoksici'kloheksil) -1' -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas (150 mg, 0.19 mmol) ir Cu(OAc)₂ (30 mg, 0.17 mmol. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 valandų. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandenini, NaHC0₃tirpalą ir produktas ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, :■ džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami/: vakuume . Produktas skiriamas ir gryninamas preparatyvirtės TLC metodu (3 kartus) ant silikagelio (2:1 heksanas/acetonas; 3%-inis metanolis metileno chloride; 2:1 heksanas/acetonas), gaunama 70 mg pavadinime nurodyto junginio. Masių spektras (FAB) M+Na 971. Dalinis ^*H BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) che-

[0532] miniai poslinkiai: 7.17 (d, J=10 Hz, 1H); 7.02 (d, J=4 Hz, 1H) ; 6.88 (dd,. J=3Hz ir J=10Hz, 1H) ; 6.32 (d, J=4Hz, 1H); 3.97 (t, J=7 Hz, 2H); 3.50 (s, 3H); 1.8 (m, 2H).

[0533] 24 PAVYZDYS

[0534] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-propilindol-5-il)oksi-3' '-hidroksicikoheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19-21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0535] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri(l-propilindol-5-il)bismutinas (200 mg, 0.29 mmol), susintetintas pagal metodikas, nurodytas STADIJOJE 14D IR B, ir metileno chloridas (3 ml) , pridedama peracto rūgštis (0.075 ml, 0.36 mmol, 32%-inis tirpalas acto rūgštyje), po 10 mi-nučių pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(3' 1,4''-dihidroksi-3' '-cikloheksil)-1'-metilvinil] -

[0536] 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (150 mg, 0.19 mmol) ir Cu(OAc)₂ (30 mg, 0.17 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 valandų. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandenini, NaHC0₃ tirpalą ir produktas ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas nuo C-3'¹ etetrio preparatyvinės TLC metodu ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys.

[0537] 25 PAVYZDYS

[0538] 17-Etil-l,14-dihidroksiTl2-[ 2'-(4' '-(1-hidroksietil-indol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2 , 3, 10, 16- tetraonas

[0539] 25A STADIJA

[0540] Mišinys, sudarytas iš NaOH (4.4 g, 0.011 mol) ir DMSO (175 ml), maišomas esant 100°C 5 valandas, po to atvė-sinamas iki 20°C. Į ši, mišinį pridedama 5-bromindolo (20 g, 0.102 mol) ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 8 valandas. Etileno oksido (5.1 g, 0.125 mol) tirpalas .DMSO (20 ml) gaminamas leidžiant dujas i, DMSO. Šis tirpalas lėtai pridedamas i, reakcijos mišinį su bromindolu ir maišoma dar 2.5 valandos. Po to reakcijos mišinys įšpil'amas į ledinį vandenį ir du kartus ekstrahuojamas dietilo eteriu. Sujungti eteriniai ekstraktai koncentruojami vakume iki krista-lizacijos .pradžios. Nevalytas produktas perkristali-namas iš dietilo eteriorheksano (3:2) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (6.25 g).

[0541] 25B STADIJA

[0542] 1-( 2- t- ButildimetilsiIiloksietil)- 5- bromindolas

[0543] Tirpalas, sudarytas iš 1-(2-hidroksietil)-5-bromindolo (6 g, 0.025 mol), t-butildimetilsililchlorido (4.5 g, 0.03 mol) ir trietilamino (4.2 ml, 0.03 mol) metileno chloride (60 ml) maišomas 12 valandų kambario tem-peratūroje. Po to reakcijos mišinys du kartus plaunamas vandeniu, džiovinamas virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojamas vakuume. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (geltona alyva). ¹H BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0544] 25C STADIJA

[0545] Tri[ 1-( 2- t- butildimetilsililoksietil)- indol- 5- il] bismutinas

[0546] Į 1-(2-t-butildimetilsililoksietil)-5-bromindolo (1.4 g, 0.004 mol) tirpalą dietilo eteryje (14 ml) pridedama, esant -78°C, t-butillitis (4.7 ml iš 1.7 M tirpalo pentane, 0.008 mol) . Maišoma 1,5 valandos, po to pridedamas bismuto trichlo.rido (0.4 g, 0.013 mol) tirpalas THF (4 ml). Reakcijos mišinys maišomas esant -78°C 2 valandas, po to paliekamas lėtai atšilti iki kambario temperatūros ir maišoma dar 8 valandas. Tada reakcijos mišinys išpilamas i vandeni, ir ekstrahuojamas toluolu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir filtratas koncentruojamas vakuume. Gryninama chromatografiškai (silikagelis, 4:1, heksanas:etilo acetatas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (pusiau kieta medžiaga). ¹H BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0547] 25D STADIJA

[0548] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-4''- (1-t-butildimetilsi-liloksietilindol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23,2 5-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16- tetraonas

[0549] Į tri[ 1-(2-t-butildimetilsililoksietil)-indol-5-il] bismutino (1.03 g, 0.001 mol) tirpalą metileno chloride (10 ml) kambario temperatūroje pridedama peracto rūgšties (150 įj.1) . Maišoma 15 minučių, po to pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' — (4 1 '-hidroksi-3' '-metoksicikloheksil) -1'-metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] - okt".akoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (1 g) ir, Cu(OAc)₂

[0550] (0.04 g). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 va-landų. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandenini, NaHC0₃ tirpalą ir produktas ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Nevalytas produktas gryninamas chromatografiškai (silikagelis, 3:1, heksanas:etilo acetatas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (0.38 g). ¹H BMR spektras atitinka pa-geidaujamą struktūrą.

[0551] 25E STADIJA

[0552] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(1-hidroksietilin-dol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 2 3,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. 04' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0553] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21-(4''-(l-t-butildimetilsililoksietilindol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13, 19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1 . O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas (0.38 g) metileno chloride (10 ml) , kambario temperatūroje pridedama para-toluolsulforūgšties (0.05 g) metanolyje (10 ml). Reakcijos mišinys maišomas 3 valandas kol TLC analizė rodo, kad rekacija pasibaigė. Reakcijos mišinys išpilamas i,' sotų NaHC0₃ tirpalą ir du kartus ekstrahuojama metileno chloridu. Sujungti ekstraktai džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Nevalytas produktas gryninamas chromatografiškai (silikagelis, 2:1, heksanas:etilo acetatas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys-(0.245 g) . Masių spektras (FAB) M+Li 957. Dalinis ^XH BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.18 (d, J=10 Hz, 1H); 7.16 (pls, 1H); 7.06 (d, J=4Hz, 1H) ; 6.86 (dd, J=3Hz, ir 10Hz, 1H) ; 6.33 (d, J=4 Hz,

[0554] 1H) ; 4.13 (t, J=6.7 Hz, 2H); 3.83 (t, J=6.7Hz, 2H); 3.43 (s, 3H) .

[0555] 26 PAVYZDYS

[0556] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 1 - (4 1 ' - (1'-alilindol-5'-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27^tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4, 9] - oktakoz- 18- en- 2 , 3, 10, 16- tetraonas 26A STADIJA

[0557] »

[0558] Į maišomą mišinį, kuriame yra NaOH (204 mg, 5.1 mrnol, 1 ekv.) dimetilsulfokside (10 ml), pridedama 5-bromindolo (1.0 g, 5.1.. mmol, 1 ekv) . Mišinys maišomas 3 valandas kol NaOH visiškai ištirpsta (maždaug 1 valandą). Į ši, tirpalą švirkštu suleidžiamas alilo jodidas (0.466 ml, 5.1 mmol, 1 ekv) . Po 2 valandų mišinys praskiedžiamas vandeniu ir du kartus ekstrahuojamas dietilo eteriu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džio-vinami virš magnio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (4:1 heksanas/acetonas) ir gaunama 730 mg pavadinime nurodytas junginys (7.5 mg) l-alil-5-bromindolo.

[0559] Į tirpalą, kuriame yra l-alil-5-bromindolas (730 mg, 3.09 mmol, 1 ekv) dietilo eteryje (15 ml), esant -78°C temperatūrai azoto:Štmosferoj e pridedama maišant 1.7 M t-butilličio tirpalas pentane (1.8 ml, 3.09 mmol, 1 ekv). Mišinys maišomas esant -78°C temperatūrai azoto at-

[0560] mosferoje 1 valandą. Po -to i, reakcijos mišinį švirkštu sulašinama bismuto trichlorido (292 mg, 0.93 mmol, 0.3 ekv) tirpalas sausame THF (3 ml). Ledo vonia užpil-doma sausu ledu ir kolba uždengiama. Reakcijos mišinys paliekamas per nakti, atšilti iki kambario temperatūros. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas toluolu ir plau-namas druskos tirpalu. Sluoksniai atskiriami ir vandeninis sluoksnis tris kartus ekstrahuojamas toluolu. Organiniai ekstaktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Liekana tirpinama eteryje ir filtruojama per 0.4 mikrono PTFE membraną. Produktas savaime kristalizuojasi. Tirpalas atšaldomas šaldytuve. Kristalai surenkami, gaunama 200 mg tris (l-al-ilindol-5-il) bismutino .

[0561] 26C STADIJA

[0562] 17-Eti1-1,14-dihidroksi-12-[ 2 1 - (4''-alilindol-5'-il)oksi-3'1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0563] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri(1-alilindol-5-ii)bismutinas (186 mg, 0.275 mmol, 1.2 ekv) ir metileno chloridas (3 mi) , pridedama peracto rūgštis (0.064 ml, 0.303 mmol, 32%-inis tirpalas praskiestoje acto rūgštyje, 1.32 ekv) . Į ši, tirpalą pridedama THF (1 ml) ir, po 10 minučių pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2' — (4' '-hidroksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil-23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-di-oksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (181 mg, 0.229 mmol, 1 ekv) ir vario (II) acetatas , (10 mg, 0.055 mmol, 0.24 ekv) . Mišinys uždaromas ir maišomas per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu vandeniniu NaHC0₃ tirpalu ir produktas 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš be-

[0564] vandenio Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (2:1 heksanas/acetonas) ir preparatyvine TLC (3.5% metanolis/metileno chloridas), gaunama 56 mg švaraus pavadinime nurodyto junginio. Masių spektras (FAB) M+Li 953. Dalinis ¹H BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.17 (bs, 1H) / 7.15 (d, J=10 Hz, 1H) ; 7.02 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.88 (dd, J=2Hz ir 10Hz, 1H); 6.36 (d, J=3Hz, 1H); 5.95 (m, 1H); 4.63 (pld, J=14Hz, 1H); 3.50 (s, 3H).

[0565] 27 PAVYZDYS

[0566] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (41 '- (1'-alilindol-51 - il) oksi-3 ' ' -hidroksic-ikloheksil) -1' -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4- azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0567] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri(l-alilindol-5-il)bismutinas (1.0 g, 1.48 mmol, 1.2 ekv), metileno chloridas (9 ml) ir THF (3 ml), pridedama peracto rūgš-tis (0.315 ml, 1.62 mmol, 1.32 ekv, 32%-inis tirpalas praskiestoje acto rūgštyje) . Į ši, tirpalą pridedama 17-etil-1,14-dihidroksi-12-[ 2'-4(4'1,311-dihidroksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.04'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (956 mg, 1.23 mmol, 1 ekv) ir vario (II) acetatas (22 mg, 0.123 mmol), 0.1 ekv). Mišinys uždaromas ir maišomas 4 dienas. Reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu vandeniniu NaHC0₃ tirpalu ir 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (3:1 heksanas/acetonas) ir preparatyvine TLC (3.5% metanolis/metileno chloridas), gaunama 163 mg švaraus 17-etil-l,14-di-

[0568] hidroksi-12-[ 2'- (4' 1 -(1'-alilindol-5'-il)oksi-3'' -hi-droksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraono . Masių spektras (FAB) M+Li . 953. Dalinis ¹H BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.17 (d, J=10 Hz, 1H) ; 7.15 (pls, 1H) ; 7.05 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.86 (dd, J=10Hz ir J=2.5Hz, 1H) / 6.39 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.05-5.85 (m, 1H); 4.66 (pld, J=5Hz, 2H); 4.57 (pld, J=5Hz, 1H); 4.38 (pld, J=13Hz, 1H).

[0569] 28 PAVYZDYS

[0570] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(91-metilkarbazol-3'-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13,19, 21,■27-tetrametil-ll, 2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4, 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0571] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 3-brom-9-metilkarbazolas (646 mg, 2.48 mmol, 1 ekv) dietilo eteryje (12 ml), esant -78°C temperatūrai (karbazolas nevisiškai iš-tirpęs) azoto atmosferoje pridedama 1.7 M t-butilličio tirpalas pentane (3.0 ml, 4.96 mmol, 2 ekv) . Mišinys greitai atšildomas iki kambario temperatūros ir po to greitai atšaldomas iki -78°C temperatūros ir maišomas azoto atmosferoje 40 minučių. Po to i, reakcijos mišinį švirkštu sulašinama bismuto trichlorido (235 mg, 0.744 mmol, 0.3 ekv) tirpalas sausame THF (2.5 ml) . Ledo vonia užpildoma sausu ledu ir kolba uždengiama. Reakcijos mišinys paliekamas per nakti, atšilti iki kambario temperatūros. Po to reakcijos mišinys iš-pilamas i dalinamąjį piltuvą, kuriame yra druskos

[0572] tirpalas ir keturis kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Liekana trinama eteryje ir eterio ir metanolio mišinyje. Kieta medžiaga surenkama ir gaunama 200 mg filtruojama per 0.4 mikrono PTFE membraną. Produktas savaime kristalizuojasi. Tirpalas atšaldomas šaldytuve. Kristalai surenkami, gaunama 200 mg tri(9-metil-karbazol-3-il)bismutino. Supernatantas laikomas iki tolesnio gryninimo.

[0573] 28B STADIJA

[0574] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '- (91-metilkarbazol-3'-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,25-dįmetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4, 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0575] Į maišomą tirpią, kuriame yra tri-(9-metilkarbazol-3-il)bismutinas (200 mg, 0.267 mmol, 1.2 ekv), metileno chloridas (3 ml) ir THF (1 ml), pridedama peracto rūgštis (0.062 ml, 0.295 mmol, 1.32 ekv; 32%-inis tirpalas praskiestoje acto rūgštyje) . Į ši, tirpalą pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-3' '-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-ll,28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (175 mg, 0.222 mmol, 1 ekv) ir vario (II) acetatas (10 mg, 0.055 mmol, 0.24 ekv). Mišinys uždaromas ir maišomas 48 valandas. Reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu vandeniniu NaHC0₃ tirpalu ir 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (3:1 heksanas/acetonas) ir preparatyvine TLC (3.5% me-

[0576] tanolis/metileno chloridas), gaunama 100 mg švaraus pavadinime nurodyto junginio. Masių spektras (FAB) M+Li 977. Dalinis ^:H BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.68 (d, J=2 Hz, 1H) ; 7.48-7.10 (m, 6H) ; 4.58 (pld, J=4. 8Hz, 1H) ; 4.39 (pld, J=14Hz, 1H) / 3.80 (s, 3H); 3.53 (s, 2H).

[0577] 29 PAVYZDYS

[0578] 17-Etil-l, 14-dihidręįksi-12-[ 2 ' - (4 ' ' - (11 -benzilindol-5-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1 j O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2 , 3, 10, 16- tetraonas

[0579] Į mišinį, sudarytą iš NaOH (204 mg, 5.1 mmol, 1 ekv) ir _DMSO (10 ml) , maišant pridedama 5-bromindolo (1.0 g, 5.1 mmol, 1 ekv). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 valandų po to kai NaOH visiškai ištirpsta (maždaug 1 valanda). Į šį tirpalą švirkštu pridedama benzilo bromidas (0.606 ml, 5.1 mmol, 1 ekv). Po 7 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir keturis kartus ekstrahuojamas dietilo eteriu. Sujungti eteriniai ekstraktai džiovinami virš bevandenio MgS0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas per-kristalinamas iš dietilo eterio ir heksano mišinio ir gaunama 888 mg l-benzil-5-bromindolo.

[0580] Į maišomą tirpalą, kuriame yra l-benzil-5-bromindolas (888 mg, 3.105 mmol, 1 ekv) dietilo eteryje (15 ml) , esant -78°C temperatūrai (indolas nevisiškai ištirpęs) azoto atmosferoje pridedama 1.7 M t-butilličio tirpalas pentane (3.65 ml, 6 ,,21 mmol, 2 ekv) . Mišinys maišomas esant -78°C temperatūrai azoto atmosferoje 1 valandą. Po to į reakcijos mišinį švirkštu sulašinama bismuto trichlorido (294 mg, 0.932 mmol, 0.3 ekv) tirpalas sausame THF (3.0 ml) . Ledo vonia užpildoma sausu ledu ir kolba uždengiama. Reakcijos mišinys paliekamas per nakti, atšilti iki kainbario temperatūros. Po to reakcijos mišinys išpilamas i, dalinamąjį piltuvą, kuriame yra druskos tirpalas ir keturis kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Liekana trinama eteryje. Kieta medžiaga surenkama ir gaunama 200 mg filtruojama per 0.4 mikrono PTFE membraną. Produktas savaime kristalizuojasi. Tirpalas atšaldomas šaldytuve. Kristalai surenkami, gaunama 200 mg tri (1-benziiindol-5-il)bismutino. Supernatantas laikomas iki tolesnio gryninimo.

[0581] 29C STADIJA

[0582] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'—(4''-(1'-benzilindol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2 , 3, 10, 16- tetraonas

[0583] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri(l-benzilindol-5-il)bismutinas (200 mg, 0.242 mmol, 1.2 ekv), metileno chloridas (3 ml) ir THF (1 ml) , pridedama peracto rūgštis (0.060 ml, 0.285 mmol, 1.4 ekv; 32%-inis tir-

[0584] palas praskiestoje acto . rūgštyje) . Į ši, tirpalą pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2 , 3, 10,16-tetraonas (159 mg, 0.202 mmol, 1 ekv) ir vario (II) acetatas (10 mg, 0.055 mmol, 0.24 ekv) . Mišinys uždaromas ir maišomas per naktį. Reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu vandeniniu NaHC0₃ tirpalu ir 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas skiriamas ir gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (3:1 heksanas/acetonas) ir preparatyvine TLC (3.5% metanolis/metileno chloridas), gaunama 100 mg švaraus pavadinime nurodyto junginio. Masių spektras (FAB) M+Li 1003. Dalinis ¹H BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) cheminiai poslinkiai: 7.3-7.0 (m, 8H); 6.84 (dd, J=9Hz, 1H) ; 6.40 (d, J=3Hz, 1H) ; 5.23 (pls, 2H) ; 4.6 (pld, J₌6Hz, 1H); 4.38 (pld, J=14Hz, 2H); 3.50 (s, 3H).

[0585] 31 PAVYZDYS

[0586] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 1 — (4 ' '-(l-N-metil-5-indolil)-oksi-31 1-aliloksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - ok- takoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas 31A STADIJA

[0587] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4' '- (t-butildimetilsiloksi) - 3 ' ' -aliloksicikloheksil) -1 '.-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,2 8-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. 04' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0588] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (4''-t-butildimetilsiloksi)-3''-hidroksicikloheksil)-1'-me-

[0589] tilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 .1 . O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (300 mg) ir 9 ml 33%-inio metileno chlorido cikloheksane, pridedama alilo trichloracetamidato (138 mg, neatskiesto) ir reakcijos maišomas 5 minutes. Lėtai švirkštu suleidžiama trifluormetansul-foninė rūgštis (18 jul, neatskiesta) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 3 dienų reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą. Sluoksniai atskiriami, organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:4) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (230 mg, tri-chloracetamidas yra) . ?H BMR spektras atitinka pagei-daująmą- struktūrą.

[0590] 31B STADIJA

[0591] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2' — (4' '-hidroksi-3''-aliloksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll, 2„8~dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0592] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 21 - (4' '-t-butildimetisiloksi)-3'^1-aliloksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil] -11, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (115 mg) (STADIJA 31A) ir acetonitrilas (2.5 ml) , pridedama 2% HF tirpalas vandeniniame acetonitrile (40 jj.1) ir reakcijos maišomas kambario temperatūroje. Po 5 valandų reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą. Sluoksniai atskiriami, organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu ir džiovinamas vrš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silika-

[0593] gelio (etilo acetatas:heksanas (1:2) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (42 mg) . ¹H BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0594] 31C STADIJA

[0595] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'—(4''-(l-N-metil-5-indolil)-oksi-3' '-aliloksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4, 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0596] Į tirpalą, kuriame yra tri(metilindol-5-il)bismutinas (53 mg) ir metileno chloridas (700 j^l) . pridedama peracto rūgštis (17 (xl) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 minučių. 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4' '-hidroksi-3''-aliloksicikloheksil)-1'-metilvinil] -

[0597] 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4-9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas (42 mg) tirpinamas metileno chloride (270 (J.1) ir pridedamas i, reakcijos mišinį. Po 18 valandų reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu, druskos tirpalu ir džio-vinamas virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:3) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas j_^unginys (25 mg) . Masių spektras (FAB) 938 (M+Li); Dalinis ¹BMR spektras, cheminiai poslinkiai: 7.19 (s, 1H) ; 7.18 (d,J=9Hz, 1H) ; 6.98 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.92 (dd, J=9,3Hz, 1H) ; 6.34 (d, J=3Hz, 1H); 5.89 (m, 1H); 4.56 (brd, J=4Hz, 1H); 3.72 (s, 3H).

[0598] 32 PAVYZDYS

[0599] 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 1 - (4 ' '-(l-N-metil-5-indolil)-oksi-3' '-n-propiloksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,29-dioksa-4- azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0600] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (4''-(l-N-metil-5-indolii)-oksi-3''-aliloksicikloheksil)-1' - metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10,16-tetraonas (20 mg) (Pavyzdys 31) etilo acetate (500 nl) pridedama rodžio ant anglies (5 mg) . Kolba užpildoma vandeniliu ir mišinys maišomas kambario tem-peratūroje. Po 1.5 valandos mišinys filtruojamas per celitą, po to tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (20 mg) . Masių spektras (FAB) (M+Li); Dalinis ^XBMR spektras, cheminiai poslinkiai: 7.18 (s, 1H) ; 7.16 (d, J=9 Hz, 1H) ; 6.96 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.92 (dd, J=9,3Hz, 1H) ; 6.34 (D, J=3Hz, 1H); 4.55 (pld, J=4Hz, 1H); 3.72 (s, 3H).

[0601] 33 PAVYZDYS

[0602] 17-Etil-l, 14-dihidr.oksi-12-[ 2 ' — {4 1 ' - (l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3''-i-propiloksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2 , 3, 10, 16- tetraonas

[0603] 33A STADIJA

[0604] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'— (4' '-hidroksi-3''-i-pro-piloksicikloheksil) -1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0605] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(31 1 , 4''-dihidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas (300 mg) ir 4.5 ml 33%-inio metileno chlorido cikloheksane, pridedama izopropilo trichloracetamidato (142 mg, neatskiesto) ir reakcijos maišomas 5 minutes.

[0606] Lėtai švirkštu suleidžiama trifluormetansulfoninė rūgš-tis (13.4 įj.1 , neatskiesta) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 5 dienų reakcijos mišinys praskie-džiamas etilo acetatu ir reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą. Sluoksniai atskiriami, organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu ir džio-vinamas virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (etilo acetatas : heksanas (1:1) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (42 mg) . ¹H BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0607] 33B STADIJA

[0608] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' 1-i-propiloksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 104' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0609] Į tri(l-metilindol-5-il)bismutino (52 mg) tirpalą metileno chloride (700 įj.1) pridedama peracto rūgšties (17 ( il) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 minučių. 17-Etil-l,14-dihidroksi-12[ 21 -(4 ' '-hidroksi-3' '-i-pro-piloksicikloheksil) -1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 2 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas (42 mg) tirpinamas mėtileno chloride (450 Įil) ir pridedamas į reakcijos mišinį. Po 18 valandų reakcijos mišinys pra-skiedžiamas etilo acetatu ir plaunamas sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu, džiovinamas virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:1) +• 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (9 mg) . Masių spektras (FAB) 956 (M+Li); Dalinis ¹BMR spektras, cheminiai poslinkiai: 7.19 (s, 1H); 7.16 (d,. J=9 Hz, 1H) ; 6.97 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.92 (dd, J=9,3 Hz,

[0610] 1H) ; 6.34 (d, J=3Hz, 1H) ; 4.41 (pld, J=14Hz, 1H); 2.72 (s, 3H).

[0611] 34 PAVYZDYS

[0612] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3''-aiiloksicikloneksii)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas STADIJA 34A

[0613] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4''-t-butildimetilsiloksi)-3'1-hidroksicikioheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - okj:akoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0614] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(31 1,4' '-dihidroksicikloneksii)-1'-metilvinil] -23,25-di-metoksi-13,19,21, 27-t.etrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas (1.0 g) sausame metile-no chloride (14 ml) pridedama 2,6-lutidino (240 j_i 1) ir mišinys maišomas kambario tem-peratūroje. Po 10 minučių švirkštu pridedama t-butil-dimetilsililtrifluormetansulfonato ( 295 ^11 ) . Po 15 minu-čių reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, plaunamas 1N HC1, vandeniu, sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir druskos tirpalu. Organinė fazė džiovinama virš magnio sulfato. Tirpiklis nugarinamas vakuume ir gryninant flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (etilo acetatas/heksanas (1:3) + 15 metanolio) gaunamas pavadinime nurodytas junginys (293 mg). ¹H BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0615] 34B STADIJA

[0616] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-t-butildimetilsiloksi)-3' 1-aliloksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. 04' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0617] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -

[0618] (4'^1-t-butildimetilsiloksi)-3'^1-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetpksi-l3,19,21,27-tetrametil-ll , 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3, 10, 16-tetraonas (290 mg) ir 3.9 ml 33%-inio metileno chlorido cikloheksane, pridedama alilo trichloracetimidato (131 mg, neatskiesto) ir reakcijos mišinys maišomas 5 minutes. Lėtąjį, švirkštu suleidžiama trif-luormetansulfoninė rūgštis_' (6|il, neatskiesta) ir miši-nys maišomas kambario temperatūroje. Po 5 dienų reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo.acetatu ir reakcija sustabdoma pridedant sotų- natrio bikarbonato tirpalą. Sluoksniai atskiriami, organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu ir džiovinamas virš magnio sulfato. Kocentratas gryninamas pčeparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (etilo acetatas:heksanas (1:5) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (150 mg). ^XH BMR spektras atitinka pageidaujamą struktūrą.

[0619] i

[0620] 34C STADIJA

[0621] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''-hidroksi-31'-alil-oksicikloheksil) -1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4, 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0622] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (4' '-t-butildimetilsiloksi)-3''-aliloksicikloheksil)-1^1-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4,9] -oktakoz-18-en-2, 3,

[0623] 10,16-tetraonas (150 mg) ir acetonitrilas (3 ml) , pridedama 2% HF tirpalas -vandeniniame acetonitrile (80 įj.1) ir reakcijos maišomas kambario temperatūroje. Po 2 va-landų reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo acetatu ir reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą. Sluoksniai atskiriami, organinis sluoksnis plaunamas druskos tirpalu ir džiovinamas virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio. (etilo acetatas:heksanas (1:1) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (63 mg). ^XH BMR spekt.ras atitinka pageidaujamą struk-tūrą .

[0624] 34D STADIJA

[0625] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '- (l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3'1-aliloksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l,28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 2, 10, 16- tetraonas

[0626] Į tirpalą, kuriame yra tri (l-metilindol-5-il)bismutinas (60 mg) ir metileno chloridas (1 ml), pridedama peracto rūgštis (23 _fil) ir mišinys maišomas kambario tempe-ratūroje 15 minučių.

[0627] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-3''-alil-oksi-cikloheksil-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19, 21,2 7-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (60 mg) tirpinamas metileno chloride (500 |il) ir pridedamas i, reakcijos mišinį. Po 20 valandų reakcijos mišinys pra-skiedžiamas etilo acetatu ir plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu, druskos tirpalu ir džiovinamas virš magnio sulfato. Koncentratas gryninamas prepa-ratyvinės TLC metodu ant silikagelio (etilo acetatas :heksanas (1:2) + 1% metanolio) ir gaunamas pava-dinimne nurodytas junginys (26 mg) . Dalinis ¹BMR spektras, cheminiai poslinkiai; 7.18 (s, 1H); 7.16 (d,

[0628] J=9 Hz, 1H) ; 6.97 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.91 (dd, J=9,3Hz, 1H) ; 6.34 (d, J=3Hz, 1H) ; 5.89 (m, 1H) ; 4,57 (pld, J=4Hz, 1H); 4.41 (pld, J=4Hz, 1H); 3.70 (s, 3H).

[0629] 35 PAVYZDYS

[0630] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-31 '-n-propiloksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 2 5-dimetoksi-13,19,21, 2-7-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 2. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0631] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21-(4''—(l-N-metil-5-indolil)-oksi-3¹'-aliloksiciklohek-sil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-l3,19,21,2 7-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (14 mg) etilo acetate (400 (il) pridedama rodžio ant anglies (4 mg). Kolba užpildoma vandeniliu ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 1.5 valandos mišinys filtruojamas per celitą, po to tirpiklis nugarinamas vakuume. Gryninama flash-chromatografijos metodu ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (10 mg). Dalinis ¹BMR spektras, cheminiai poslinkiai: 7.17 (s, 1H) ; 7.15 (d, _J=9 Hz, 1H) ; 6.97 (d, _J=3_Hz, 1H) ; 6.92 (dd, J=9,3Hz, 1H) ; 6.34 (d, J=3Hz, 1H) ; 4.56 (pld, J=4Hz, 1H) ; 4.40 (pld, J=14Hz, 1H) ; 3.71 (s, 3H).

[0632] 36 PAVYZDYS

[0633] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(1'-3-t-butildime-tilsililoksipropilindol-5-il)-oksi-3''-aliloksiciklo-heksil)-1'-metilvinil] 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tet- • rametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 15- tetraonas

[0634] Į tirpalą, kuriame yra tri-(3-t-butildimetilsililok-sipropil)indol-5-il)bismutinas (o.43 g, 0. 4 mmol) ir metileno chloridas (4_" ml) , kambario temperatūroje pridedama peracto rūgštis (0.075 ml, 32% tirpalas acto rūgštyje ir po 15 minučių pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-3 ' '-metoksicikloheksil-11-metilvinil] -23,15-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil 11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-2, 3,10, 16-tetraonas (350 mg, .0.44 mmol) ir Cu(OAc)₂ (30 mg). Reakcijos mišinys maišomas 2 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir miši-nys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentraojami vakuume. Produktas išski-riamas ir gryninamas <preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (3:1, heksanas/acetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (144 mg).

[0635] 37 PAVYZDYS

[0636] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(1-(3-hidroksipro-pil) indol-5-il)-oksi-31'-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-13,19-21,27-tetrametil-ll,28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16- tetraonas

[0637] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1-(3-t-butildimetilsililoksipropilindol-5-il)-ok-si-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.—04'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas

[0638] (144 mg) metileno chloride (4 ml), pridedama kambario temperatūroje p-toluolsulforūgšties (20 mg) metanolyje (4 ml) . Reakcijos mišinys maišomas 3 valandas. Reakcija sustabdoma pridedant .sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato,

[0639] filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas išski-riamas ir gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant siiikagelio (2:1, heksanas/acetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (81 mg). Dalinis ^XBMR spektras, (CDCI₃, 200MHz) d: 7.22 (d, J=9Hz, 1H) ; 7.18 (d, J=3 Hz, 1H) ; 7.07 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.89 (dd, J=3Hz,ir J=9Hz, 1H) ; 6.34 (d, 3Hz, 1H); 4.20 (t, J=6. 5Hz, 2H); 2 . 00 (m, 2H) . 38 PAVYZDYS

[0640] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (3'1-hidroksi-4' ' — (1 — t — butildimetilsililoksietil-5-il)-oksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[- 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16- tetraonas

[0641] Į tirpalą, kuriame yra tri[ 1-(2-t-butildimetilsi-liloksietil)indol-5-il] bismutinas (250 mg, 0.24 mmol) ir metileno chloridas (2 ml), kambario temperatūroje pridedama peracto rūgštis (0.05 ml, 32% tirpalas acto rūgštyje) ir po 1.5 minučių pridedama 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (3' ',4' '-dihidroksicikloheksil)-11 -

[0642] metilvinil]-2 3,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10,16-tetraonas (200 mg, 0.25 mmol) ir Cu(OAc)₂ (20 mg). Reakcijos mišinys maišomas 2 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Prbduktas išski-riamas ir gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant siiikagelio (3:1, heksanas/acetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (74 mg).

[0643] 39 PAVYZDYS

[0644] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(3''-hidroksi-4''-(1-t-butildimetilsililoksietil-5-il)-oksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,2 5-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10, 16- tetraonas

[0645] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' -

[0646] (3' '-hidroksi-4' '- (1-t-butildimetilsililoksietilindol-5-il)oksicikio-heksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (74 mg) metileno chloride (2 ml) , pridedama kambario tempe-ratūroje p-toiuolsulforūgšties (10 mg) metanolyje 2 ml) . Reakcijos mišinys mašomas 2 valandas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas gryninamas pre-paratyvinės TLC metodu ant silikagelio (2:1, heksanas/acetonas) ir- gaunamas pavadinime nurodytas junginys (44.8 mg) . Dalinis ^XBMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) d: 7.24 (d, J=9Hz, 1H) ; 7.15 (d, J=3 Hz, 1H) ; 7.12 (d, J=3, 5Hz, 1H) ; 6.86 (dd, J=3Hz ir J=9Hz, 1H) ; 6.39 (d, J=3,5Hz, 1H); 4.20 (t, J=5Hz, 2H).

[0647] 40 PAVYZDYS

[0648] Tri-[ 1-2(t-butildimetilsililoksietil)-indol- 6- il] - bismutinas

[0649] Į 4-brom-2-nitrotoluoio (4.3 g, 20 mmol) tirpalą DMF (40 ml) pridedama DMF dimetilacetalis (7.15 g, 60 mmol) ir pirolidinas (1.4 g, 20 mmol). Tirpalas šildomas iki

[0650] 110°C keturias valandas, po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas etilo eteriu. Mišinys tris kartus plaunamas vandeniu, džiovinamas virš Na₂S0₄, filtruojamas ir tirpiklis nugarinamas. Liekana tirpinama 80% acto rūgštyje (125 ml) ir šildoma iki 75°C. Porcijomis per 20 minučių, pridedama cinko dulkių (9.75 g, 150 mmol). Reakcijos mišinys šildomas 2 valandas esant 85°C, atvėsinamas iki .maždaug 35°C ir filtruojamas siekiant pašalinti nesureagavusi, cinką. Filtratas pra-skiedžiamas etilo eteriu, plaunamas 3 kartus vandeniu ir sočiu NaHC0₃ tirpalu. Tirpalas džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume iki maždaug 30 ml, po to skiedžiamas heksanu ir filtruojamas. Filtratas koncentruojamas kol susidaro kieta beveik balta medžiaga, kuri tirpinama heksane, filtruojama, koncentruojama ir gaunama 1.65 g pavadinime nurodyto junginio - šviesiai žalios medžiagos.

[0651] Stadija B:

[0652] Į _NaH (192 mg, 4.8 mmol, 60%-inė dispersija alyvoje) suspensiją DMF (4 ml) sulašinama 6-bromindolo (0.85 g, 4.34 mol) tirpalas DMF (4 ml). Maišoma 10 minučių kambario temperatūroje, po to pridedama 2-t-butil-aimetilsililoksietilo bromidas (1.15 g, 4.8 mmol, ne-praskiestas) ir mišinys maišomas 1.5 valandos, po to išpilamas i, ledinio vandens ir heksano mišinį. Organika plaunama 2 kartus vandeniu, džiovinama virš natrio sulfato, filtruojama ir koncentruojama vakuume - gaunama tamsi alyva. Produktas išskiriamas flash-chromato-grafine kolona (silikagelis, 4:1, heksanas/acetonas) ir gaunama 1.04 g pavadinime nurodyto junginio (alyva).

[0653] Stadija C: Tri[ 1- 2( t- butildimetilsililoksietil)- indol- 6- il]- bismutinas

[0654] Į 1-2(t-butildimetilsililoksietil)-6-bromindolo (1.0 g, 2.81 mmol) tirpalą etilo eteryje (10 ml) , esant -78°C, pridedamas t-butillitis (3.4 ml, 5.8 mmol, 1.7 M tirpalas pentane). Maišoma 10 minučių, po to pridedamas bismuto trichlorido (285 mg, 0.9 mmol) tirpalas THF (3 ml). Reakcijos mišinys maišomas esant -78°C dar 10 mi-nučių, po to paliekamas lėtai atšilti iki kambario temperatūros per nakti,. Tada reakcijos mišinys išpi-lamas i, ledinio vandens ir metileno chlorido mišinį. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas virš Na₂S0₄ ir koncentruojamas vakuume kol gaunama tamsi alyva. Gryninama flash chromatografijos metodu (silikagelis, 4:1, heksanas:acetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (630 mg, tamsi alyva), kuris toliau naudojamas negrynintas, (41 Pavyzdys tolesnė stadija).

[0655] 41 PAVYZDYS

[0656] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(1-t-butildimetil-sililoksietilindol-6-il) -oks.i-3 ' ' -metoksicikloheksil) - 1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] - oktakoz- 18- en-2, 3, 10, 16- tetraonas

[0657] Į tirpalą, kuriame yra tri[ 1-2(t-butildimetilsililok-sietil)-indol-6-il] -bismutinas (0.6 g, 0.58 mmol) ir metileno chloridas (5 ml), kambario temperatūroje pridedama peracto rūgštis (0.080 ml, 32% tirpalas acto rūgštyje) ir po 15 minučių pridedama 17-etil-l,14-dinidroksi-12-[ 2'-(4''-hidroksi-3''-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil]-23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-

[0658] 18-en-2,3,10,16-tetraonas (350 mg, 0.44 mmol) ir C u(OA c)2 (30 mg). Reakcijos mišinys maišomas 20 va-landų. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas išskiriamas ir gryninamas prepa-ratyvinės TLC metodu ant silikagelio (3:1, heksanas/acetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (150 mg).

[0659] 42 PAVYZDYS

[0660] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(1-(3-hidroksi-etil) indol-6-il) -oksi-3 ' ''-metoksicikloheksil) -1' -metilvinil]-23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas

[0661] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 '-(4''-(l-t-butildimetilsililoksietilindol-6-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. 04'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas (150 mg) metileno chloride (4 ml), pridedama kambario tempera-tūroje p-toluolsulforūgšties (20 mg) metanolyje (4 ml). Reakcijos mišinys maišomas 2 valandas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (2:1, heksanas/ącetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas jun-^*ginys (55 mg) . Dalinis ^*BMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz) d: 7.47 (d, J=6Hz, 1H);".. 7.03 (d, J=3 Hz, 1H) ; 6.94 (p 1 s, 1H) ; 6.82 (dd, J=1 .5 HZ ir J=6Hz, 1H) ; 6.41 (d,

[0662] J=3Hz, 1H) ; 6.41 (t, J=3Hz, 1H) ; 4.20 (t, J=5Hz, 2H) ; 3.93 (t, J=5Hz, 2H); 3.50 (s, 3H) .

[0663] Į l-metil-6-bromindolo (760 mg, 3.6 mmol) tirpalą etilo eteryje (15 ml) , esant -78°C, pridedamas t-butillitis (4.4 ml, 7.5 mmol, 1.7 M tirpalas pentane). Maišoma 10 mi-nučių, po to pridedamas bismuto trichlorido (375 mg, 1.2 mmol) tirpalas THF (4 ml) ir nustojama šaldyti. Reakcijos mišinys maišomas 4 valandas, po to išpilamas i, ledini, vandeni, ir ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, plaunami vandeniu, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume kol gaunama tamsi alyva. Produktas kristalinamas iš metanolio ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (290 mg, rusva kieta medžiaga).

[0664] 44 PAVYZDYS

[0665] 17-Etii-l,14-dihidrcksi-12-[ 2 ' -(4''-(l-metilindol-6-il)-oksi-3' '-metoksiciklo-heksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0666] Į tirpalą, kuriame yra tri[ l-metilindol-6-il)bismutinas (200 mg, 0.33 mmol) ir metileno chloridas (2 ml), kambario temperatūroje pridedama peracto rūgštis (0.070 ml), 32% tirpalas acto rūgštyje) ir po 15 minučių pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -(41 1-hidroksi-3''-metoksi eiki oheksil) -1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] - oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (150 mg, 0.19 mmol) ir Cu(OAc)₂ (30 mg) . Reakcijos mišinys maišomas 4 die-

[0667] nas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas išskiriamas ir gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (2:1, heksanas/acetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (76 mg).

[0668] Dalinis ¹BMR spektras, (CDC1, 400 MHz) d: 7.44 (d, J=7Hz, 1H) ; 6,91 (d, J=3 Hz, 1H) ; 6.88 (d, J=2Hz, 1H) ; 6.81 (m, 1H); 6.37 (d, J=3Hz, 1H) ; 3.68 (s,,3H), 3.51 (s, 3H) .

[0669] 45 PAVYZDYS

[0670] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 21 — (4' '-(1-dibenzilfos-fonoksietilindol-5-il)-oksi-3 ' '-metoksiciklo-heksil) - 1' -metilvinil] -2 3, 25-dime-toksi-13,19,21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16- tetraonas

[0671] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4¹'-(l-hidroksietilindol-5-il)-oksi-3^11-metoksicikloheksil) -1 ' -metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -

[0672] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (202 mg, azeotropas su toluolu) sausame THF, pridedama dibenzilfosfato (88.6 mg) ir po to trifenilfosfino (83.5 mg) . Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0°C ir pridedama dietil azodikarboksi-lato (50 ml) . Reakcijos mišinys maišomas 5 minutes, ledo vonia pašalinama ir maišoma kambario temperatūroje 2 valandas. Reakcijos mišinys tiesiai užnešamas ant silikagelio kolonėlės ir gryninamas (etilo acetatas:heksanas (2:3) + 1% metanolio) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (197 mg).

[0673] Dalinis ^XBMR spektras, (CDC1₃) d: 7.29 (m, 6H); 7.18 (m, 5H) ; 7.12 (d, J=9Hz, 1H) ; 7.0 (d, J=4Hz, 1H) ; 6.89 (dd, J=9,2Hz, 1H) ; 6.36 (t, J=4Hz, 1H) ; 4.82 (m, 4H) ; 4.40 (pld, J=14Hz, 1H); 4.20 (m, 4H).

[0674] 46 PAVYZDYS

[0675] 17-Etil-l,14-aihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-(1-fosfonoksieti-lindol-5-il)-oksi-3'^1-metoksiciklo-heksii)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10, 16- tetraono monokalio druska

[0676] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-i2-[ 2'-(4 ' ' -(1-dibenzilfosfatetilindol-5-il)-oksi-3' '-metoksi-ciklo-heksil)-1'-metiivinil] -2 3,25-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] - oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (197 mg) metanolyje (3.2 ml) , pridedama kalio bikarbonato (16.3 mg), iš-tirpinto vande tnyje (200 ml) . Pridedama paladžio hidroksido ant anglies ir per reakcijos mišini, leidžiamas vandenilis iš baliono. Kai reakcija pasibaigia (10 min pagal TLC), filtruojama per celitą, praplaunama meta-noliu ir mažu vandens kiekiu. Tirpiklis pašalinamas vakuume ir nevalyta medžiaga gryninama HP-20 kolo-nėlėje. Gaunamas pavadinime nurodytas junginys (69 mg). Dalinis ^:BMR spektras, (CD₃OD) d: 7.34 (d, J=9Hz, 1H) ; 7.27 (d, J=4Hz, 1H) ; 7.12 (d, J=2Hz, 1H) ; 6.85 (dd, J=9, 2 Hz, 1H) ; 6.31 (d, J=4Hz, 1H) ; 5.23 (m, 2H) ; 4.35 (m, 2H); 4.13 (m, 2H); 4.13 (m, 2H).

[0677] 47 PAVYZDYS

[0678] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1-N,N-dimetil)-gliciloksi)etilindol-5-il)-oksi-3''-metoksiciklo-heksil)-1'-metiivinil]-2 3,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1. O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16- tetracnas

[0679] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4¹'-(l-hidroksietilindol-5-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3, 2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (26.6 mg) sausame metile-no chloride (0.3 ml) , pridedama esant kambario tempe-ratūrai atitinkamai N,N-dimetilglicino hidrochloridas (5.8 mg), DMAP (3.4 mg) ir EDC (8 mg). Reakcijos mišinys maišomas 4 valandas, praskiedžiamas etilo acetatu ir plaunamas sočiu natrio bikarbonato ir druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš magnio sulfato, tirpiklis pašalinamas vakuume. Nevalyta me-džiaga gryninama flash chromatografijos metodu (1:2, acetonas/heksanas) ir gaunama 23 mg pavadinime nurodyto j unginio.

[0680] Dalinis ¹BMR spektras, (CDC1₃) d: 7.21 (m, 2H); 7.04 (d, J=4_Hz,l_H); 6.91 (dd, J=9, 2Hz, 1H); 6.49 (d, J=4 Hz, 1H) ; 4.41 (m, 2H); 4.32 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.26 (s, 3H).

[0681] 48 PAVYZDYS

[0682] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 * — (4''-(1-sukciniloksi-etilindol-5-il)-oksi-3''-metoksiciklo-heksil)-1'-metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10, 16- tetraonas

[0683] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 '-(4'1 -(l-hidroksietilindol-5-il)-oksi-31'-metoksicikloheksil) -1'-metilvinil-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4,9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (109 mg) sausame metileno' chloride, pridedama gintaro rūgšties anhidrido (11.5 mg)

[0684] ir trietilamino (19 ml). Po to pridedama DMAP (7 mg) ir reakcijos eiga sekama TLC. Reakcijos mišinys po 1.5 valandos praskiedžiamas etilo acetatu ir pH koreguojamas

[0685] iki 4 su 1N HC1. Reakcijos mišinys supilamas d, dali-namąja, piltuvą ir atskiriami sluoksniai. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilo acetatu ir sujungti organiniai sluoksniai plaunami druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš magnio sulfato. Nevalyta medžiaga gryninama flash-chromatografijos metodu (3% metanolio/CH₂Cl₂) ir gaunama 66 mg pavadinime nurodyto j unginio.

[0686] Dalinis ¹BMR spektras, (CDC1₃) d: 7.19 (m, 2H); 7.04 (d, J=4Hz, 1H) ; 6.91 (dd, J=9, 2Hz, 1H) ; 6.39 (d, J=4 Hz, 1H); 4.32 (m, 4H); 2.49 (pls, 4H).

[0687] 49 PAVYZDYS

[0688] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' 1 -(l-metil-3-fenilindol-5-il)-oksi-3¹'-metoksiciklo-heksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en-2, 3, 10, 16- tetraonas

[0689] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 5-bromizatinas (5 g, 22.1 mmol, 1 ekv) sausame THF (150 ml) , pridedama fe-nilmagnio bromido (14.7 ml, 44.2 mmol, 2 ekv, 3M tirpalas dietilo eteryje). (Grinjaro reagentas pradedamas dėti esant -78°C. Reakcijos mišinys, pridėjus maždaug 5 ml Grinjaro reagento, tampa pernelyg klampus maišyti. Šaldymo vonia pašalinama ir likęs Grinjaro reagentas greitai sulašinamas). Reakcijos mišinys maišomas per naktį. TLC analizė rodo, kad nedidelis pradinių me-džiagų kiekis lieka nesureagavęs. Įdedama dar 1.5 ml Grinjaro reagento ir reakcijos mišinys maišomas dar 6 valandas. Reakcijos mišinys išpilamas i, dalinamąjį pil-tuvą, kuriame yra sotus vandeninis amonio chlorido tirpalas, ir ekstrahuojamas 4 kartus dietilo eteriu. Or-

[0690] ganiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio magnio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas naudojamas be tolimesnio valymo.

[0691] l maišomą 5-brom-3-fenilizatino (6.39 g, 21 mmol, 1 ekv) tirpalą sausame THF (50 ml) esant 0°C pridedama per 1.5 valandos porcijomis ličio aliuminio hidridas (2.0 g, 52.5 mmol, 2.5 ekv).. Šaldymo vonia pašalinama ir maišoma per nakti,. Mišinys atšaldomas iki 0°C ir reakcijai sustabdyti atsargiai pripilama 1N vandeninis HCl. Mišinys filtruojamas per celitą ir celitas plau-namas THF. Filtratas koncentruojamas vakuume, tirpinamas etilo acetate ir plaunamas vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš bevandenio magnio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume.

[0692] Į maišomą 5-brom-3-fenilindolo (2.4 g, 8.78 mmol, 1 ekv)tirpalą dimetilformamide (20 ml) pridedama NaH (422 mg, 60%-inė dispersija alyvoje, 10.54 mmol, 1.2 ekv) . Mišinys maišomas 15 minučių. Švirkštu pridedama metilo jodidas (0.6 ml, 9.66 mmol, 1.1. ekv) ir reakcijos mišinys maišomas 3 valandas. Reakcija sustabdoma pridedant vandens ir ekstrahuojama 4 kartus etilo acetatu. Organiniai sluoksniai sujungiami, džiovinami virš bevandenio magnio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas gryninamas flash-chromatografijos metodu (2:1 heksanas/acetonas) ir gaunama 1.63 g 5-brom-l-metil-3-fenilindolo.

[0693] Į maišomą 5-brom-l-metil-3-fenilindolo (1.63 g, 5.7 mmol) tirpalą etilo eteryje (35 ml) azoto atmosferoje, esant -78°C, švirkštu sulašinama t-butillitis (6.7 ml, 11.4 mmol, 1.7 M tirpalas heksane, 2 ekv) . Maišoma 10 minučių, esant -78°C. Po to greitai sulašinamas bismuto trichlorido (540 mg, 1.71 mmol, 0.3 ekv) tirpalas THF (7 ml) . Reakcijos mišinys maišomas esant -78°C dar 10 mi-nučių, po to šaldymo vonia pašalinama ir mišinys paliekamas lėtai atšilti iki kambario temperatūros. Po 3 valandų reakcijos mišinys išpilamas i, dalinamąjį pil-tuvą su vandeniu i'r 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Liekana trinama su eteriu,, kieta medžiaga surenkama, praplaunama eteriu ir gaunama 710 mg tri(l-metil-3-fenilindol-5-il)bismutino.

[0694] Stadija E: 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''- (l-metil-3-fenilindol-5-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3, 2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-diok-sa-4-azatriciklo-[ 22-3.1. O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas

[0695] X maišomą tirpalą, kuriame yra tri(l-metil-3-fenilindol-5-il) bismutinas (645 mg, 0.78 mmol, 1.2 ekv) metileno chloride (10 ml) ir THF (3 ml) pridedama peracto rūgštis (0.514 ml,32% tirpalas praskiestoje acto rūgš-tyje, 0.858 mmol, 1.3 ekv). Mišinys maišomas 15 minučių ir po to pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-hidroksi-3''-metoksiciklo-heksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (514 mg, 0.65 mmol, 1 ekv) ir Cu(OAc)₂ (12 mg, 0.065 mmol, 0.1 ekv). Kolba uždaroma ir mišinys maišomas 48 valandas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (2:1, heksanas/acetonas ir 3.5 % metanolis/metileno chloridas) ir gaunamas 17-etil-1,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-metil-3-fenil-indol-5-il)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metil-vinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19,21, 27-tOetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas

[0696] Masių spektras (FAB) 1003 (M⁺ + Li) ; 996 (M+) . Dalinis """BMR spektras, (CDC1₃, 400 MHz) d: 7.59 (s, J=7Hz, 2H) ; 7.50 (m, 1H) ; 7.41 (t, J=7Hz, 2H) ; 7.25-7.15 (m, 3H) ; 6.99 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H); 4.57 (d, J=6Hz, 1H); 4.39 (pld, J₌13Hz, 1H); 3.78 (s, 3H) .

[0697] 50 PAVYZDYS

[0698] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (41 '-(l-metil-3-(2-hid-roksietil)indol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16- tetraonas

[0699] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 5-bromindolo-3-acto rūgš-tis (1.9 g, 7.48 mmol, 1 ekv) sausame THF (17 ml) , esant 0°C, pridedama dalimis per 30 minučių ličio aliuminio hidridas (570 mg, 14.96 mmol, 2 ekv). Reakcijos mišinys koaguliuoja. Pridedama THF (20 ml) ir paša-linama šaldymo vonia. Mišinys energingai maišomas. Mai-šoma ir per naktį. Reakcija atsargiai stabdoma pridedant 1N vandenini, HC1 ir po to rūgštinama pridedant 2N HCl. Mišinys filtruojamas per celitą ir celitas plau-namas THF. Filtratas koncentruojamas vakuume, tirpinamas etilo acetate ir plaunamas vandeniu. Organinis

[0700] sluoksnis džiovinamas virš bevandenio magnio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Analizuojant liekaną TLC, randama nesureagavusios pradinės medžia-gos. Liekana tirpinama dietilo eteryje ir ekstrahuojama 0.25N vandeniniu NaOH. Organinis sluoksnis džiovinamas virš bevandenio magnio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume, 1.16 5-brom-3-hidroksietilindolo.

[0701] Stadija B: 5- Brom- 3- ( 2- t- butildimetilsililoksi) etilinciolas

[0702] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 5-brom_~3-hidroksietilindolas (1.16 g, 4.83 mmol, 1 ekv) metileno chloride (12 ml), pridedama trietilaminas (1.0 ml, 7.25 mmol, 1.5 ekv), o po to-t-butildimetilchlorsilanas (875 mg, 1.2 mmol, 1.2 ekv) ir dimetilaminopiridinas (katalitinis .kiekis). Mišinys maišomas per naktį, išpilamas j, dalinamąjį piltuvą su vandeniu ir 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami. Gaunama 1.66 g 5-brom-3-(2-t-butildimetilsililoksi)etilindolo.

[0703] Stadija C:

[0704] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 5-brom-3-(2-t-butildimetilsililoksi)etilindolas (1.66 g, 4.66 mmol, 1 ekv) ir DMF (15 ml) , pridedama NaH (225 mg, 60%-inė dispersija alyvoje, 5.6 mmol, 1.2 ekv). Po 15 minučių pridedama jodmetanas (0.320 ml, 5.13 mmol. 1.1 ekv) . Mi-šinys maišomas 4 valandas, išpilamas i, dalijamąjį pil-tuvą su vandeniu ir 2 kartus ekstrahuojamas etilo acetatu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio magnio sulfato, filtruojami ir koncent-ruo_jami vakuume. Gaunama 1.49 g 5-brom-l-metil-3-(2-t-butildimetilsililoksi) etilindolo.

[0705] Stadija D: Tri-( l- metil- 3-( 2- t- butildimetilsililoksi) etilindol- 5-il) bismutinas

[0706] Į maišomą 5-brom-l-metil-3-(2-t-butildimetilsililoksi)etilindolo (1.49 mg, 4.03 mmol, 1 ekv) tirpalą dietilo eteryje (15 ml) , esant -78°C, azoto atmosferoje švirkštu suleidžiamas t-butillitis (4.8 ml, 8.06 mmol, 2 ekv, 1.7 M tirpalas pentane). Maišoma 10 minučių, esant -78°C, po to greitai švirkštu sulašinamas bismuto trichlorido (381 mg, 1.21 mmol, 0.3 ekv) tirpalas THF (5 ml) . Maišoma 7 minutes, esant -78°C azoto atmosferoje. Šaldymo vonia pašalinama ir mišinys atšyla iki kambario temperatūros. Po ,1 valandos mišinys išpilamas i dalinamąjį piltuvą su vandeniu ir 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, plaunami vandeniu, džiovinami virš bevandenio Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Gaunama 554 mg nevalyto produkto. Pagal ¹H BMR spektrą liekanoje yra pageidaujamo bismutino ir redukuoto indolo mišinys santykiu 2:1. Toks nevalytas mišinys naudojamas tolesnėje reakcijoje.

[0707] Stadija E: 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -(4' 1 - (l-metil-3-(2-t-butildimetilsililoksietil)indol-5-il)oksi-3 ' '-metoksicikloheksil)-1'-metil-vinil] -2 3, 2 5-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri-(l-metil-3-(2-t-bu-tildimetilsililoksietil)indol-5-il)bismutinas (554 mg, nevalytas) metileno chloride (10 ml) ir THF (3 ml) pridedama peracto rūgštis (0.120 ml, 32% tirpalas praskiestoje acto rūgštyje, 0.571 mmol). Mišinys maišomas 15 minučių ir po to pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12 —[ 2 ' - (4 ' '-hidroksi-3' '-metoksiciklo-heksil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-l1,28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,

[0708] 16-tetraonas (347 mg, 0.439 mmol) ir Cu(GAc)₂ (24 mg, 0.13 mmol). Mišinys maišomas per naktį. Po to išpilamas dalinamąjį piltuvą su sočiu vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu, džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Produktas gryninamas flash chromatogafijos metodu ant silikagelio (2:1, heksanas/acetonas) ir gaunamas 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(411 -(l-metil-3-(2-t-butildimetilsi-liloksietil)indol-5-il)-oksi-3¹'-metoksicikloheksil)-1'-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatricitklo-[ 22.3.1.O4'5] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (200 mg, ruda alyva).

[0709] Stadija F: 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 * — (41'-l-metil-3-(2-hi-droksietil)-indol-5-il)-oksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16- tetraonas

[0710] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l,14-dihidroksi-L2-[ 2 ' - (4 ' '-(l-metil-3-(2-t-butildimetilsililoksietil) indol-5-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)—1^1-metil-vinil] -23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-diok-sa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas (200 mg) ir metileno chloridas (6 ml) bei metanolis (6 ml), pridedama p-toluolsulforūgšties mono-hidratas (30 mg) . Reakcijos mišinys maišomas 3 valandas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų vandenini, natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio natrio sulfato,

[0711] filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (1:1, heksanas/acetonas ir -7% metanolis/metileno chloridas) ir. gaunamas 17-etil-1,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(1-metil-3-(2-hidroksietil)indol-5-il)-oksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1'-metil-vinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (75 mg).

[0712] Masių spektras (FAB) 972 (M⁺ + Li). Dalinis ¹BMR spektras, (CDC1₃, 400 MHz) d: 7.17-7.13 (m, 2H) ; 6.94 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H) ; 6.88 (s, 1H) ; 4.58 (d, J=6Hz, 1H) ; 4.39 (pld, J=13Hz, 1H) ; 3.84 (t, J=6Hz, 2H) ; 3.70 (s, 3H) ; 2.94 (t, J=7Hz, 2H) .

[0713] 51 PAVYZDYS

[0714] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 1 — (4' '-(1,3-dimetilindol-5-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas Stadija A: 5- Brom- 3- metilindolas

[0715] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 5-bromizatinas ( 5 g, 22.1 mmol, 1 ekv) sausame THF (150 ml), švirkštu su-leidžiama metilmagnio bromidas (32 ml, 1.4 M tirpalas toluole, 44.2 mmol, 2 ekv) . Praėjus 45 minutėms TLC analizė rodo, kad nedidelis pradinių medžiagų kiekis lieka nesureagavęs. Įdedama 3.2 ml metilmagnio bromido maišoma dar 1 valandą. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0°C. Dalimis pridedama ličio aliuminio hidrido (1.26 g, 33.15 mmol. 1.5 ekv). Maišoma 30 minučių. Šaldymo vonia pašalinama ir maišoma per nakti,. Mišinys atšaldomas iki 0 °C ir reakcija sustabdoma atsargiai įpilant 1N HC1. Parūgštinama 2N vandeniniu HC1. Šaldymo vonia paša-linama, maišoma 3 valandas. Filtruojama per celitą.

[0716] Celitas plaunamas THF. Filtratas koncentruojamas vakuume. Liekana praskiedžiama vandeniu ir ekstrahuojama 4 kartus metiieno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Liekana užnešama ant silikageliu užpildyto stiklinio filtro ir eliuojama heksanu/acetonu (4:1). Surenkamos frakcijos, kuriose yra pageidaujamas produktas, koncentruojamas vakuume ir gaunama 2.85 g 5-brom-3-metilindolo.

[0717] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 5-brom-3-metilindolas (2.85 g, 13.6 mmol, 1 ekv) ir DMF (35 ml) , pridedama NaH (651 mg, 60%-inė dispersija alyvoje, 16.28 mmol, 1.2 ekv) . Maišoma 15 minučių, po to pridedama jodmetanas (0.930 ml, 14.93 mmol, 1.1 ekv). Mišinys maišomas 2 valandas. DMF nugarinamas vakuume. Liekana praskie-džiama vandeniu ir 4 kartus ekstrahuojama aietilo eteriu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio magnio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Gaunama 3.04 g 5-brom-l,3-dimetilindolo (rusva alyva).

[0718] Į maišomą 5-brom-l,3-dimetilindolo (3.04 g, 13.57 mmol, 1 ekv) tirpalą etilo eteryje (50 ml) azoto atmosferoje, esant -78°C, švirkštu sulašinama t-butillitis (16 ml, 27.2 mmol, 1.7 M tirpalas heksane, 2 ekv) . Maišoma 10 mi-nučių, esant -78°C. Po to greitai švirkštu sulašinamas bismuto trichlorido (1.28 g, 4.07 mmol, 0.3 ekv) tirpalas THF (17 ml). Reakcijos mišinys maišomas esant

[0719] -78°C dar 5 minutes, po to šaldymo vonia pašalinama ir mišinys paliekamas lėtai atšilti iki kambario tempe-

[0720] ratūros. Reakcijos mišinys išpilamas į dalinamąjį piltuvą su lediniu vandeniu ir 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio Na₂S0₄, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Liekana trinama su eteriu, kieta medžiaga nufiltruojama: Filtratas koncentruojamas vakuume, gaunama 1.28 g rudos alyvos. Pagal ?H BMR spektrą liekanoje yra pageidaujamo tri(1,3-dimetilindol-5-il)bismutino ir dimetilindolo mišinys santykiu 1:2. Toks nevalytas mišinys naudojamas toliau Stadijoje D.

[0721] Stadija D: 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -(4'-(1,3-dimetilindol-5-il)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-Detilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakaz^l8-en-2, 3, 10, 16-tetraonas

[0722] Į maišomą tirpalą, kuriame yra tri(1,3-dimetilindol-5-il)-indol-5-il)bismutinas (maždaug 420 mg [paimta 1.28 g medžiagos, kurioje yra trečdalis bismutino, 0.7 mmol, 1.2 ekv] ir metileno chloridas (12 ml) bei THF (4 ml) pridedama peracto rūgštis - (0.193 ml, 32% tirpalas acto rūgštyje, 0.916 mmol, 1.3 ekv) . Į ši, mišinį pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' — (41 '-hidroksi-31 '-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinįl] -23, 25-dimetoksi-13,19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] - oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas (464 mg, 0.59 mmol, 1 ekv) ir Cu (OA c)2 (3.0 mg, 0.176 mmol. 0.3 ekv). Reakcijos mišinys maišomas 4 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mi-šinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas išski-riamas ir gryninamas flash chromatografijos metodu ant silikagelio (2:1, heksanas/acetonas ir dar kartą 3.5% rr.etanolis/metileno chloridas) ir preparat yvinės TLC

[0723] metodu (eliuojama 6 kartus 4:1 heksanas/acetonas) , gaunama 117 mg 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 - (4''-(1,3-dimetilindol-5-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraono.

[0724] Masių spektras (FAB) S34 (M+) . Dalinis ¹BMR spektras, (CDC1₃, 400 MHz) d: 7.1-4-7.10 (m, 2H) ; 6.91 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H) ; 6.76 (s, 1H).; 4.57 (s, J=9Hz, 1H) ; 4.39 (pld, J=13Hz, 1H); 3.66 (s, 3H); 2.24 (s, 3H).

[0725] 52 PAVYZDYS

[0726] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' -(4' '- (l-benzilindol-5-il)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. 04' 9] - okta- koz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0727] P

[0728] maišomą tirpalą, kuriame yra tri (l-benzilindol-5-il)-indol-5-il)bismutinas _?(maždaug 1.28 g, 1.54 mmol, 1.2 ekv) ir metileno chloridas (9 ml) bei THF (3 ml) pridedama peracto rūgštis (0.357 ml, 32% tirpalas praskiestoje acto rūgširyje, 1.60 mmol, 1.3 ekv). Į ši, mišinį pridedama 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(3 ' ' , 4' 1-dihidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (1 g, 1.28 mmol, 1 ekv) ir Cu(OAc)₂ (23 mg). Reakcijos mišinys maišomas 2 dienas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys 4 kartus ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš bevandenio natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas gryninamas flash chromatografijos metodu ant silikagelio (2:1, heksanas/acetonas, 3.5% metanolis_/metileno chloridas) ir dar kartą (2:1 heksa-

[0729] nas/acetonas) , gaunama 25-3 mg 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4''- (l-benzilindol-5-il)-oksi-3' '-hidroksicik-loheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraono.

[0730] Masių spektras (FAB) 934 (M⁺ + Li). Dalinis ¹BMR spektras, (CDC1₃, 400 MHz) d: . 1 .30-7.05 (m, 8H) ; 6.82 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H) ; 6.43 (d, J=3Hz, 1H) ; 5.27 (s, 2H) ; 4.58 (d, J=6Hz, 1H); 4.40 (pld, J=13Hz, 1H).

[0731] 53 PAVYZDYS

[0732] 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2' — (41 '-(1-(3-hidroksipro-pil) indol-5-il)-oksi-3 1 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-13,."19, 21, 2 7-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0733] Į tirpalą, kuriame yra 2-brometanolis (50 g, 0.40 mol) metileno chloride (50 ml) , pridedama t-butildimetilchlorsilanas (63.4 g, 0.42 m), trietilaminas (45.4 g. 0.45 mol) ir dimetilaminopiridinas (0.5 g). Mišinys maišomas per naktį, plaunamas 3 kartus vandeniu. Or-ganinė frakcija džiovinama virš natrio sulfato, filtruojama ir koncentruojama, vakuume. Gaunama 85 g pavadinime nurodyto junginio (šviesiai geltona alyva).

[0734] ^MR spektras, (CDC13) , cheminiai poslinkiai: 3.85 (t, 2H); 3.36 (t, 2H); 0.86 (s, 9H) ; 0.05 (s, 6H) .

[0735] Į NaH (12 g, 0.3 mol, 60%-inė dispersija alyvoje) suspensiją DMF (200 ml) sulašinama 5-bromindolo (50 g,

[0736] 0,255 mol) tirpalas DMF (300 ml) . Maišoma 15 minučių kambario temperatūroje, po to pridedama 2-t-butil-dimetilsiiilcksietilo bromidas (60 g, 0.255 mol, ne-praskiestas) ir mišinys maišomas 1 valandą, po to išpi-lamas i, ledinio vandens ir heksano mišinį. Organika plaunama vandeniu, džiovinama virš natrio sulfato, filtruojama ir koncentruojama vakuume. Produktas gryninamas chromatografinėje kolonoje (silikagelis, 3:1, heksanas/acetonas) ir gaunama 68.6 g pavadinime nurodyto junginio (šviesiai geltona alyva).

[0737] ^MR spektras, (CDC13) , cheminiai poslinkiai: 7.72 (s, 1H) ; 7.1-7.3 (m, 3H) ; 6.4 (d, 1H) ; 4.18 (t, 2H) ; 3.86 (t, 2H); 0.8 (s, 9H); -0.18 (s, 6_H).

[0738] 17-Etil-l,14-dihidroksi — 12 —[ 21 -(4' '- (1-(3-t-butildime-tilsililoksipropil) indol-6-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] - oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0739] Į tri[ 1-(3-t-butildimetilsililoksipropil)indol-6-il] )bismutino (0.917 g, nevalytas) tirpalą metileno chloride (7 mol) kambario temperatūroje pridedama peracto rūgš-ties (0.10 ml, 32% acto rūgštyje) ir 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-hidroksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2-, 3, 10, 16-tetraonas (500 mg. 0.63 mmol) ir Cu(OAc)₂ (50 mg). Mišinys maišomas 2 dienas. Po to reakcija sustabdoma pripilant sotų natrio bikarbonato tirpalą, mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas išskiriamas ir gryninamas preparatyvinės TLC

[0740] metodu ant silikagelio (3:1, heksanas/acetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (318 mg).

[0741] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' (41 1 -(1-(3-hidroksipro-pil)-indol-6-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. 04' 9] - oktakoz- 18- en- 2,

[0742] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 1 -

[0743] (4''-(1-(3-t-butildimetil-sililoksipropil)indol-6-il) - oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27_-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (318 mg) metileno chloride (5 ml) , pridedama kambario temperatūroje p-toluolsulforūgšties (25 mg) metanolyje (5 ml) . Reakcijos mišinys maišomas 3 valandas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas, gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (2:1, heksanas/acetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (190 mg).

[0744] Dalinis ^XBMR spektras, (CDC1₃, 200 MHz), cheminiai poslinkiai: 7.43 (d, J=9Hz, 1H) ; 7.02 (d, J=2 Hz, 1H); 6.98 (d, J=3Hz, 1H) ; 6.78 (dd, J=2Hz ir J₌9Hz, 1H) ; 6.38 (d, J=3Hz, 1H) ; 4.20 (t, J=6.5Hz, 2H) ; 2.00 (m, 2H) .

[0745] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2T-(4''-((2''''-(3''' dietilaminopropioniloksi)etil)indol-5'''-il)-oksi-3¹'-

[0746] metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4, 9] - oktakoz- I8- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0747] Į maišoma tirpalą, kuriame yra 17-etil-i, 14-dihid-roksi-12-[ 2 ' - (4 1 ' - (1' 1 ' - (2 ' ' 1 ' -hidroksietil) indol-5 ' ' '-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (200 mg, 0.210 mmol, 1 ekv) metileno chloride (2 ml) azoto atmosferoje pridedama 3-N, N-dietilamino-propioninės rūgšties hidrochlorido (57 mg, 0.315 mmol, 1.5 ekv), dimetilaminopiridinas (26 mg, 0.210 mmol, 1 ekv) ir EDC (60 mg, 0.315 mmol, 1.5 ekv) . Reakcijos mišinys maišomas 1 valandą. Po to praskiedžiamas etilo acetatu,, plaunamas 1N vandeniniu HC1, sočiu vandeniniu natrio bikarbonato bei druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš bevandenio magnio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Produktas gryninamas flash chromatografijos metodu (3:2 heksanas/acetonas) ir gaunama 194 mg 17-etil-l, 14-dihid-roksi-12-[ 2'-(4'.l-((2' ' ' '-(3' ' ' ' ' -dietilaminopropionil-oksi)etil)indol-5¹'^*-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-l3, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -ckta-koz-lS-en-2, 3, 10, 16-tet.raono. Masių spektras (BAB) 1079 (M⁺ +1) .

[0748] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-{(2' ' ' '-(3' ' ' ' '-dimetilaminopropioniloksi)etil)indol-5'¹'-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4, 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0749] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas taip kaip nurodyta 54 Pavyzdyje, naudojant 3-N, N-dimetil-aminopropioninę rūgšti,.

[0750] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2T-(4? T-((2T' ' *-(3'1 *'*-aminopropioniloksi)etil)indol-5'''-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0751] Pavadinime nurodytas junginys gaunamas taip kaip nurodyta 54 Pavyzdyje, naudojant tinkamai apsaugotą 3-ami-nopropioninę rūgštį, bei vėliau pašalinant amino ap-sauginę grupę.

[0752] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-((2' ' ' T-(3TT'f'-benziloksikarbonil-2'''''-benziloksikarbonilamino-pro-pioniloksi)etil)indol-5'¹'-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, , 10, 16- tetraonas

[0753] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidroksi-12-[ 2' — (4' '- (1' ' 1 - (2 ' ' ' '-hidroksietil)indol-5'''-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (500 mg, 0.526 mmol, 1 ekv) metileno chloride (5 ml) azoto atmosferoje pridedama N-Cbz-asparagininės rūgšties beta-benzilo esteris (225 mg, 0.631 mmol, 1.2 ekv), dimetilaminopiridinas (64 mg, 0.526 mmol, 1 ekv) ir EDC (120 mg, 0.631 mmol, 1.2 ekv). Reakcijos mišinys maišomas 2 valandas. TLC

[0754] analizė rodo, kad reakcija pasibaigė. Mišinys pra-skiedžiamas etilo acetatu, plaunamas 1N vandeniniu HC1, sočiu vandeniniu natrio bikarbonato bei druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš bevandenio magnio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Produktas gryninamas flash-chromatografijos metodu (70:30 heksanas/acetonas) ir gaunama 687 mg 17-etil-1, 14-dihidroksi-12-[ 2(4 ' ' - ( (2 ' ' ' ' - (3 ' ' ' ' ' - ben-ziloksikarbonil-2'''¹'-benziloksikarbonilamino-propio-niloksi) etil) indol-5 '51 1 -il) -oksi-3 ' ' -metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -ok-t.akoz-18-en-2, 3, 10, * 16-tetraonas .

[0755] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-((21'''-(aspartil-oksi)etil)indol-5''^1-i1)-oksi-3''-metoksiciklo-heksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] - oktakoz- i8- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0756] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidroksi-12-[ 2' — (4''-((2' '1 '-(3' '' ' '-benziloksikarbo-nil-2' ' ' ' 1-benziloksikarbonilamino-propioniloksi)etil) indol-5¹''-i1)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2,

[0757] 3, 10, 16-tetraonas (125 mg, 0.093 mmol, 1 ekv) metanolyje (2 ml), pridedama paladžio hidroksido ant anglies (25 mg) . Kolba užpildoma vandeniliu ir maišoma 30 minučių. Reakcijos mišinys filtruojamas per 0.45 mik-ronų PTFE membraną ir koncentruojamas vakuume. Produktas gryninamas flash-chromatografijos metodu (100:10:5:0.5/CHCI₃:MeOH: skruzdžių rūgštis:vanduo) ir gaunama 95 mg 17-etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4 ' ' -

[0758] ((2''¹'-(aspartiloksi)etil)indol-5'''-il)-oksi-3¹'-me-

[0759] toksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraono. Masių spektras (FAB) 1067 (MT) .

[0760] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2' - (4' '-( (2' ' ' '-{1'''' imidazolilkarboniloksi)etil)indol-51''-il)-oksi-3'' - metoksiciklo-heksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, . 16- tetraonas

[0761] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidroksi^l2-[ 2 ' - (4' '- (1' 1 '- (2' ' ' '-hidroksietil)indol-5'' '-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (1.5 g, 1.58 mmol, 1 ekv) metileno chloride (15 ml) azoto atmosferoje pridedama kar-bonildiimidazolas (256 mg, 1.58 mmol, 1 ekv). Po 45 minučių reakcijos mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, plaunamas 1N HC1 ir druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš bevandenio magnio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Liekana naudojama be tolesnio gryninimo.

[0762] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2_,-(4_,,-((2'_,'_,-(l"_,,,-piperazinokarboniloksi)etil)indol-51''-il)-oksi-3'' - metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo- '

[0763] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidroksi-12-[ 2'—(4' '-((2' ' ' '-(1' ' ' ' '-imidazolilkarbo-

[0764] niloksi)etil)indol-5'''-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1^1-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4,9] - oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (100 mg, 0.096 mmol, 1 ekv) ir THF "1 ml) kambario tempetratūro j e azoto atmosferoje pridedama piperazinas (82 mg, 0-.956 mmol, 10 ekv) . Mišinys maišomas 2 valandas kambario tempe-ratūroje, laikomas per nakti, šaldytuve ir maišomas dar 6 valandas kambario temperatūroje. Mišinys pra-skiedžiamas etilo acetatu, plaunamas 1 N HC1, sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir druskos tirpalu. Produktas gryninamas f iLash-chromatograf i j os metodu ant silikagelio (5 % metanolis/metileno chloridas + 1 % amonio hidroksido), gaunama 74 mg. Masių spektras (FAB) 1064 (M⁺+l).

[0765] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(1' ' '-(2' ' ' '-(2' 1 ' ' '- (2' ' ' 1 '-hidroksi)etilaminokarboniloksi)etil)indol-5 ' ' ' -il) -oksi-3 -metoksicikloheksil) -11 -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4- azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0766] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-dihidrok-si-12-[ 2 ' - (4 ' ' — (1 —' 1 '-(2' ' 1 '-(1' ' ' ' ' -imidazolikarbonil-oksi)etil)indol-5¹''-il)-oksi-3¹'-metoksicikloheksil)-1^1-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (100 mg, 0.096 mmol, 1 ekv) ir THF (1 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama etanolaminas ( 29 nl, 0.478 mmol,

[0767] 5 ekv) . Reakcijos mišinys maišomas per nakti,. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, plaunamas 1N HC1, sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir druskos tirpalu. Produktas gryninamas flash-chromatografijos metodu ant silikagelio (45/65 acetonas heksanas) ir gaunama 50 mg 17-eti 1-1, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-( (2' ' T '-(2* ' ' ' hidroksi)etilenaminokarbonįloksi)etil)indol-5'''-il)-oksi-31 1-metoksicikloheksįl)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10 , 16-tetraono .

[0768] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4_,'-(l'_,,-(2'_,'_,-(2''''-(izopropilaminokarboniloksi)etil)indol-5¹'^1-il)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 . 1. O4, 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0769] Į maišomą tirpalą, kuriamę yra 17-etil-l, 14-dihidrok-si-12-[ 2'-(4' '-(1' ' '-(2' 1 1 '-(l1 1 1 1 '-imidazolil-karbo-niloksi)etil)indol-5'¹'-i1)-oksi-3¹'-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22. 3.1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (116 mg, 0.111 mmol, 1 ekv) ir THF (1 ml), ..kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama izopropilaminas (48 jj.1 , 0.555 mmol, 5 ekv.) Reakcijos mišinys maišomas per nakti,. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, plaunamas 1N HC1 ir druskos tirpalu. Produktas gryninamas flash chromatografijos metodu ant silikagelio (2:3 acetonas heksanas) ir gaunama 50 mg 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' ' - (11 ' ' - (2 1 ' ' '- (2 ' ' ' ' -(izopropilaminokarbonilok-si) etil)indol-5'''-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraono. Masių spektras (FAB) 1043 (M+ + Li) .

[0770] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l,,'-(2''''-(1' 1 1 ' '-piperidinkarboniloksi)etil)indol-5' ' '-il)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 . 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2 , 3, 10, 16- tetraonas

[0771] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidroksi-12-[ 2'-(4' '-(1' ' '-(2' ' ' '-(lr 1 ' ' '-imidazolil-karboniloksi) etil) indol-5 ' ' ' -.ii) -oksi-3 ' ' -metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22. 3.1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (150 mg, 0.143 mmol, 1 ekv) ir THF (1 ml) , kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama piperidinas (42 įo.1 , 0.717 mmol, 5 ekv. Reakcijos mišinys maišomas 1 valandą. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, plaunamas 1N HC1 ir druskos tirpalu. Produktas gryninamas flash chromatografijos metodu ant silikagelio (4:1 heksanas/acetonas) ir gaunama 115 mg 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''-(1* *' — (2? * ' ' — (l1 ' '' '-piperidin-karboniloksi)etil)indol-5 ' ' '-ii)-oksi-3' 1-metoksicikloheksil)- 1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1 . 04'9] -oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraono.

[0772] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2,-(4' '-(1' ' '-(2' ' '

[0773] (1'''''-morfolinkarboniloksi)etil)indol-5''^1-il)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16-tetraonas

[0774] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidroksi-12-[ 2'-(4? '-(l1 1 '-(21 1 ' '-(1' ' 1 1 ' -imidazolil-karboniloksi)-etil)indol-5'''-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22. 3.1. O4'9] - oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (100 mg, 0.096 mmol, 1 ekv) ir THF (1 ml), kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama morfolinas (42 įj.1, 0.478 mmol, 5 ekv. Reakcijos mišinys maišomas 4 valandas. Mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, plaunamas 1N HG1,- sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir druskos tirpalu. Produktas gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (4% metanolio/metileno chloridas) ir gaunama 85 mg produkto. Junginys, toliau gryninamas prepara-tyvinės TLC metodu ant silikagelio (4 % metanolio/metileno chloridas) ir gaunama 67 mg 17-etil-l, 14-

[0775] karboniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1 ' -metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] - oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraono.

[0776] 17-E t i 1-1, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4,,-(l,',-(2''''- (di-fenilaminokarboniloksi)etil)indol-5'''-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 . 1. O" 1' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0777] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di- . hidroksi-12-[ 2'—(4''-(l1''-(2'1''-hidroksietil)indol-5' ' '-il)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3,

[0778] 10, 16-tetraonas (100 mg, 0.105 mmol, 1 ekv) metileno chloride (1 ml) azoto atmosferoje pridedama dife-nilkarbamilchloridas (29 mg, 0.13 mmol, 1.2 ekv), trietilaminas (22 įj.1 , 0.16 mmol, 1.5 ekv) ir dimetilaminopiridinas (3 mg, 0.021 mmol, 0.2 ekv). Reakcijos mišinys maišomas per naktį. Pridedama dar difenilkar-bamilchlorido (15 mg) ir trietilamino (11 |il) . Po 3 va-landų mišinys praskiedžiamas etilo acetatu, plaunamas 1N vandeniniu HC1, vandeniu bei druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš bevandenio magnio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Produktas gryninamas preparatyvinės TLC metodu (3 % MeOH/ metileno chloridas) ir gaunama 50 mg 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2*—(4' *—(lf'' — (2' ' ' ' — (difenilaminokarbo-niloksi) -etil) indol-5 ' ' '-.il)-oksi-3' ' -metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22. 3.1. O4'9] - oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraono.

[0779] 17-Etil-i , 14 -dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(1' ' '-(2* ' ' ' - (di-etilaminokarboniloksi)etil)indol-5''^1-il)-oksi-3'^1-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13 , 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 . 1. 04' 9] - oktakoz- 18- en- 2 , 3, 10, 16- tetraonas

[0780] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidroksi-12-[ 2' — (4' '-(1' ' '-(2' 1 ' '-hidroksietil)indol-5' ' '-il)-oksi-3' '-metoksiciklo-heksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, -28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (100 mg, 0.105 mmol, 1 ekv) metileno chloride (1 ml) azoto atmosferoje pridedama dietil-karbamilchloridas (16 j_il, 0.13 mmol, 1.2 ekv), tri-

[0781] etilaminas (22(0.1, 1.5 ekv) ir dimetilaminopiridinas (3 mg, 1.0 ekv) . Reakcijos mišinys maišomas per naktį. Mišinys šildomas esant virimo temperatūrai 4 dienas. Po to mišinys atšaldomas, praskiedžiamas etilo acetatu, plaunamas 1N vandeniniu HC1, bei druskos tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas virš bevandenio magnio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Produktas gryninamas preparatvvinės TLC metodu (3 % MeOH/ metileno chloridas) ir gaunama 16 mg 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 '' - (1 '1'-(2''1'-(dietilaminokarbo-niloksietil)indol-5''^1-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13_> 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] - oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraono. Masių spektras (FAB) 1057 (M⁺+Li).

[0782] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2,-(4,,-(l,,,-(2,',1- me-tansulfoniloksietil)indol-5¹''-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, , 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0783] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidroksi-12-[ 2'-(4',-(l,''-(2''1'-hidroksietil)indol-5' ' '-il)-oksi-3' ' -metoksicikloheksil) -1' •-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (500 mg, 0.526 mmol, 1 ekv) metileno chloride (20 ml) azoto atmosferoje esant 0°C pridedama trietilaminas (147 jil, 1.053 mmol, 2 ekv) ir po to metansulfonilchloridas (54 jul, 0.579 mmol, 1.1 ekv). Reakcijos mišinys maišomas 10 minučių ir šaldymo vonia pašalinama. Reakcijos mišinys maišomas kambario tempe-ratūroje 3 valandas. Mišinys laikomas šaldytuve per

[0784] naktį. Tirpiklis pašalinamas vakuume. Produktas naudojamas toliau be gryninimo.

[0785] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' *-(l' ' '-(2' ' ''-azido-etil)indol-5'''-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1' - metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22. 3. 1. O4' 9] - oktakoz- 18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0786] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidrOksi-12-[ 2'—(4'(l1'(2*'''-metansulfoniloksi-etil)-indol-5'''-il)-oksi-3 ' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (0.526 mmol, 1 ekv) ir DMF 10 ml) azoto atmosferoje pridedama natrio azido (171 mg, 2.63 mmol, 5 ekv) . Reakcijos mišinys šildomas 2 valandas esant 60°C. Tirpiklis pašalinamas vakuume. Liekana praskiedžiama etilo acetatu ir plaunama druskos tirpalu. Vandeninis sluoksnis 3 kartus ekstrahuojamas etilo acetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas virš bevandenio magnio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Produktas gryninamas flash chromatografijos metodu ant silikagelio (2:1 heksanas/acetonas) ir gaunama 310 mg 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' ' -

[0787] (1' ' '-(2' ' ' '-azidoetil)indol-5' ''-il)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraono.

[0788] 69 ^pav^yzd^ys*

[0789] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1' 1 '-(2' ' ' '-amino-etil)indol-5'''-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1' - metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22. 3.1. O4,9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 1^ 6 tetraonas

[0790] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidroksi-12-[ 2' — (4' ' — (1* T * — (2* ■ ' '-azido-etil)indol-5' ''-il)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (260 mg, 0.27 mmol, 1 ekv) ir THF (6 ml), pridedama vandens (7 lašai) ir po to trifenilfosfinas (87 mg, 0.33 mmol, 1.25 ekv) . Reakcijos mišinys mai-šomas kambario temperatūroje 16 valandų. Tirpiklis pa-šalinamas vakuume. Produktas gryninamas flash chromatografijos metodu ant silikagelio (10 % MeOH/metileno chloridas) ir gaunama 227 mg 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 1 (11 1 ' - (2 ' ' ' ' -amino-etil) indol-5 ' ' ' -il) -ok-si-31 '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13, -19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-į 22 . 3 .1. 04'9] -oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraono. Masių spektras (FAB) 956 (M⁺ + Li) . 70 pavyzdS tš

[0791] 17-Etil-l, . 14-dihidroksi-12-[ 2 ' — (4' '-(1' 1 1-t-butildi-metilsililoksietoksietil)indol-5^111-il)-oksi-3''-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27+_tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 .1. O4'-9] - oktakoz- 18- en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0792] Į maišomą!':,-tirpalą, kuriame yra tri[ 1-(2-t-butildi-me-tilsililoksietoksietil)indol-5-il)-indol-5-il] bismutinas (360 mg, 0.31 mmol) ir metileno chloridas (3 ml) kam-

[0793] bario temperatūroje, pridedama peracto rūgštis (0.05 ml, 32 % tirpalas acto rūgštyje) ir po 10 minučių i, ši, mišinį pridedama 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (3' ', 4''- dihidroksicikloheksiJ)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (200 mg, 0.25 mmol) ir Cu(OAc)₂ (20 mg). Reakcijos mišinys maišomas 18 valandų. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organiniai ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas išski-riamas ir gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant silikagelio (3:1, heksanas/acetonas), gaunama 120 mg pavadinime nurodyto junginio (tamsi alyva).

[0794] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 1 — (4''-(1'' '-hidroksi-etoksietilindol-5'''-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22. 3.1. O4'9] -oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0795] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-d.ihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-t-butiidimetilsililoksietoksietilindol-5¹''-il)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 2 7-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4''] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (120 mg) metileno chloride (3 ml), pridedama kambario temperatūroje p-toluolsulforūgšties (20 mg) metanolyje (3 ml) . Reakcijos mišinys maišomas 3 valandas. Reakcija sustabdoma pridedant sotų natrio bikarbonato tirpalą ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Ekstraktai sujungiami, džiovinami virš natrio sulfato, filtruojami ir koncentruojami vakuume. Produktas gryninamas preparatyvinės TLC metodu ant sili-

[0796] kagelio (2:1, heksanas/acetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (51 mg). Dalinis ¹BMR spektras, (CDCI₃, 200 MHz), cheminiai poslinkiai: 7.19 (d, J=9Hz, 1H); 7.17 (d, J=2 Hz, 1H); 7.08 (d, J=3.5 Hz, 1H); 6.89 (dd, J=2Hz ir J=9Hz, 1H); 6.34 (d, J=3.5 Hz, 1H) ; 4.22 (t, J=5Hz, 2H) ; 3.73 (t., J=5Hz, 2H) ; 3.57 (t, J=5Hz, 2H); 3.39 (t, J=5Hz, 2H).

[0797] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' -(3 ' '-metoksi-4' ' -(1' ' ' -

[0798] (11'' '-oksoprop-3' ' ''-il)indo1-5' ' '-il)oksiciklohek-sil)-1^1-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-l3, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] - oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetronas

[0799] Į tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(41 '-(1' ' '-(31 '' '-hidroksipropil)-indol-51 ' '-il)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] -oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas (700 mg, 0.726 mmol) ir metileno chloridas (25 ml), pridedama DMSO (2 ml) ir diizopropiletilaminas (3.7 ml) ir po to piridino ir sieros trioksido komp-leksas (650 mg, 4.1 mmol). Mišinys maišomas 20 minučių, po to išpilamas į sotų natrio bikarbonato tirpalą ir ektrahuoj amas metileno chloridu, ekstraktas džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Produktas gryninamas koloninės chromatografijos metodu ant silikagelio (4:1, heksanas/acetonas) ir gaunamas pavadinime nurodytas junginys (457 mg).

[0800] Dalinis ^MR spektras, (CDC1₃, 200 MHz), cheminiai poslinkiai: 9.77 (s, 1H) ; 7.19 (d, J=2 Hz, 1H) ; 7.15 (d, J=9 Hz, 1H); 7.04 (d, J=3.5 Hz, 1H); 6.89 (dd, J=2Hz ir _J=_9Hz, 1H) ; 6.33 (d, J=3.5 Hz, 1H) ; 4.39 (t, J=5Hz, 2H); 2.94 (t, J=5Hz, 2H).

[0801] 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(3''-metoksi-4' '-(1' ' ' -

[0802] (11 '' '-karboksiet-21 ' ' '— i1)indol-5' ' '-il)oksiciklohek-sil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] - oktakoz-18-en- 2, 3, 10, 16- tetraonas

[0803] Į maišomą tirpalą, kuriame yra 17-etil-l, 14-di-hidroksi-12-[ 2 *- (3 ' '-metoksi-41' — (l1* ' — (1* '''-oksoprop-3''''-il)-indol-5'¹'-il)oksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas (100 mg), 5-bromindolas (300 mg) ir 2-metil-2-butenas (0.80 ml) t-butanolyje (4 ml) , pridedama .natrio chlorito (15 mg) tirpalas ir natrio dihidrofosfato (15 mg) tirpalas vandenyje (0.15 ml) . Reakcijos mišinys maišomas 0.5 valandos, po to koncentruojamas vakuume. Liekana išpilama i, 10 ml vandens, kur yra du lašai 2N HC1 ir dietilo eteris.

[0804] Organinis ekstraktas džiovinamas virš natrio sulfato, filtruojamas ir koncentruojamas vakuume. Produktas gryninamas preparatyvinės TLC metodu (2 kartus): iš pra-džių 2:1 heksanas/acetonas, po tc 7 % metanolis metileno chloride, ir flash-chromatografijos metodu ant C₁₈ kolonėlės su 60 % acetonitrilu vandenyje. Gaunama 11 mg pavadinime nurodyto junginio. Masių spektras (FAB) 1001 (M⁺ +Na).

[0805] Naudojant bendras procedūras, aprašytas pavyzdžiuose 1-73, iš atitinkamai pakeistų pradinių medžiagų ir reagentų buvo pagaminti tokie žemiau pateikti junginiai, turintys formulę I (kai R⁴ yra vandenilis, R⁵ yra metilas, etilas, propilas arba alilas; R¹⁰ yra vandenilis ir n=2) .

[0806] Testuojami junginiai tirpinami absoliučiame alkoholyje. Koncentracija 1 mg/ml.

[0807] Pelių C57B1/6 blužnis steriliai atskiriama ir atsargiai disocijuojama atšaldytoje iki 0 °C RPM1 1640 kul-tūrinėje terpėje (GIBC), Grand Island, N.Y), kurioje yra 10 % termiškai apdoroto veršelių embrionų serumo (GIBO) . Ląstelės tabletuojamos centrifuguoj ant esant 1500 rpm 8 minutes. Priemaišiniai eritrocitai paša-linami veikiant tabletę amonio chlorido lizuojančiu bu-feriu (GIBO) 2 minutes esant 4 °C. Pridedama atšaldyta terpė ir ląstelės vėl centrifuguojamos esant 1500 rpm 8 minutes. T-limfocitai išskiriami leidžiant ląstelių suspensiją per nailono pluošto koloną tokiu būdu: nailono pluošto kolona paruošiama užpilant plautu ir išdžiovintu nailono pluoštu 20 rnl plastmasinius švirk-štus. Kolonos sterilinamos autoklavuoj ant 30 minučių esant 25 °F. Nailono pluošto kolonos sudrėkinamas šilta (37 °C) kultūrine terpe ir praplaunamos ta pačia terpe. Praplautos blužnies ląstelės resuspenduojamos pašil-dytoje terpėje ir lėtai užnešamos ant "kolonos. Po to kolonos inkubuojamos 1 valandą esant 37 °C vertikalioje padėtyje. Neadsorbuoti T-limfocitai eliuojami iš kolonų veikiant pašildyta kultūrine terpe ir ląstelių suspensija centrifuguojama kaip tai aprašyta aukščiau.

[0808] Išgryninti T-limfocitai resuspenduojami (2.5 x 10⁵ląstelių/ml) pilnoje kultūrinėje terpėje, kuri sudaryta iš RPMI 1640 terpės su 10 % terminiu būdu inaktyvuoto veršelių embrionų serumu, 100 mM glutamino, 1 mM natrio piruvato, 2 x 10 5 M 2-merkaptoetanolio ir 50 jag/ml gentamicino. Pridedama jonomicino (250 ng/ml) ir PMA 10 ng/ml. Ląstelių suspensija čia pat išpilstoma i, 96 duobučių plokščiadugnes mikrotitravimo plokšteles (Kos-tar) , po 200 jj.1 į duobutę. Testuojami junginiai įvairiai praskiesti išpilstomi po 20 jai į duobutę su trimis pakartojimais. Standartu buvo naudojamas 17-alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' 1-hidroksi-3' 1-metoksi-cikloheksil)-1'-metilvinil]-23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] - oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas. Plokštelės su kultūromis inkubuojamos 44 valandas esant 37 °C drė-kinamoje atmosferoje, sudarytoje iš 5 % C0₂ ir 95 % oro. T-Limfocitų proliferacija buvo įvertinta matuojant tričiu žymėto trimido įsisavinimą. Po 44 valandų ląs-telės buvo pulsiškai pažymėtos po 2 mikro kiuri į duobutę tritintu timidinu (NEN, Cambridge, MA) . Dar po 4 valandų inkubavimo kultūros surenkamos ant stiklo pluošto filtrų, naudojant pavyzdžių multisurinkėją. Filtro diskelių, atitinkančių individualias duobutes, radioaktyvumas, matuojamas standartiniais skysčių scintiliacijos metodais (beta-skaitliukas). Apskai-čiuojamas vidutinis scintiliacijų skaičius per minutę, tenkantis duobutės replikai, ir rezultatai išreiškiami kaip junginio koncentracija, kuri reikalinga 50 % inhibuoti tritinto timidino įsisavinimą T-ląstelėmis.

[0809] Pagal pateiktą metodiką buvo testuota eilė junginių. T-ląstelių proliferaciją pagal aukščiau pateiktą testą inhibavo tokie junginiai, kurie pateikti sekančių pa-vyzdžių pavadinimuose: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 26, 28, 31, 32, 33, 34, 35, 37, 39, 42, 44, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 , 57, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 71, 72 ir 73.

[0810] Šio testo rezultatai patikimai demonstruoja šio išra-dimo junginiams būdingą imunosupresini, aktyvumą.

[0811] Siekiant nustatyti antagonistini, aktyvumą, aukščiau minėta procedūra modifikuojama taip: junginių pra-skiedimai inkubuojami. su 17-alil-l, 14-dihidroksi-12-[ 21 -(4''-hidroksi-3''-metoksicikloheksil)-i'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-aza-triciklo-[ 22.3.1.O4'9] -oktakoz-16-en-2, 3, 10, 16-tetraonu (standartas), kurio koncentracija yra 1.2 nM, t. y. tokia koncentracija, kuri 100 % inhibuoja T-ląstelių proliferaciją. Matuojama junginio koncentracija, kuriai esant 50 % sumažėja inhibavimas, kuri, sukelia pats standartas, ir nustatoma ED₅₀ reikšmė.

[0812] Kadangi aukščiau pateiktas parašymas pateikia šio iš-radimo principus su pavyzdžiais, kurie pateikti ilius-tracijos dėlei, suprantama, jog išradimo praktika apima visas galimas variacijas, adaptacijas, modifikacijas, delecijas ar priedus prie čia aprašytų metodikų ar protokolų, įeinančių i, apibrėžties punktų ir jų ekvi-valentų sudėti,.

Apibrėžtis

1. Junginys, turintis formulę I:

arba jo farmaciniu požiuriu priimtina druska, kurioje R¹ yra:

(1) heteroarilas;

(2) pakeistas heteroarilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z;

(3) heteroaril-C^o-alkilas ;

(4) pakeistas heteroaril-C^g-alkilas, kuriame heteroarilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z ir alkilo fragmentas gali būti pakeistas vienu arba daugiau pakaitų, kurie parinkti iš:(a) hidroksilo,(b) oksoorupės,(c) C^g-alkoksigrupės,(d) aril-C₁_₃-alkoksigrupės,(e) pakeistos arilC₁_₃-alkoksigrupės, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) nepakeista arba pakeista anloksigrupė, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(g) -OCO-C_į.g-aikilas,(h) -NR⁶R⁷, kai R⁶ ir R' nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai(i) vandenilis,(ii) pakeistas arba nepakeistas C₁.₁₀-alkilas, turintis vieną ar daugiau pakaitų, tarp kurių pasirinktinai :(a¹) arilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z,(b¹) heteroarilas, nepakeistas arba pakeistas X,Y, Z,(c') -0H,(d') C;,_6-alkoksigrupė,(e') -C0₂H,(f') -C0₂-C₁_₅-alkilas,(g') -C₃_₇-cikloalkilas ir(h') -0RU,(iii) C₃.₁₀-alkenilas, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp kurių pasirinktinai:(a') arilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z, (b') heteroarilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z,(c') -0H,(d1 ) C,_₆-alkoksigrupė,(e') -C0₂H,_(f') -C0₂^-C₁_₆-alkilas,(g') -C₃_₇-cikloalkilas ir(h') -OR¹¹,(iv) arba kai R⁶, R⁷ ir N atomas, prie kurio jie prijungti, sudaro nepakeistą arba pakeistą 3-7 narių heterociklini, žiedą, kurio sudėtyje gali būti vienas arba du papildomi heteroatomai nepriklausomai vienas nuo kito parinkti iš grupės, sudarytos iš 0, S(0)p, _NR¹⁴, kai R¹⁴ yra vandenilis arba C^-alkilas, nepakeistas arba pakeistas fenilu, p lygus 0, 1 arba 2,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ reikšmės api-brėžtos aukščiau,(j) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,

(a) hidroksilo,(b) oksoorupės,(c) C^g-alkoksigrupės,(d) aril-C₁_₃-alkoksigrupės,(e) pakeistos arilC₁_₃-alkoksigrupės, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) nepakeista arba pakeista anloksigrupė, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(g) -OCO-C_į.g-aikilas,(h) -NR⁶R⁷, kai R⁶ ir R' nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai(i) vandenilis,(ii) pakeistas arba nepakeistas C₁.₁₀-alkilas, turintis vieną ar daugiau pakaitų, tarp kurių pasirinktinai :(a¹) arilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z,(b¹) heteroarilas, nepakeistas arba pakeistas X,Y, Z,(c') -0H,(d') C;,_6-alkoksigrupė,(e') -C0₂H,(f') -C0₂-C₁_₅-alkilas,(g') -C₃_₇-cikloalkilas ir(h') -0RU,(a¹) arilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z,(b¹) heteroarilas, nepakeistas arba pakeistas X,Y, Z,(c') -0H,(d') C;,_6-alkoksigrupė,(e') -C0₂H,(f') -C0₂-C₁_₅-alkilas,(g') -C₃_₇-cikloalkilas ir(h') -0RU,(c') -0H,(d') C;,_6-alkoksigrupė,(e') -C0₂H,(f') -C0₂-C₁_₅-alkilas,(g') -C₃_₇-cikloalkilas ir(h') -0RU,(iii) C₃.₁₀-alkenilas, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp kurių pasirinktinai:(a') arilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z, (b') heteroarilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z,(c') -0H,(d1 ) C,_₆-alkoksigrupė,(e') -C0₂H,_(f') -C0₂^-C₁_₆-alkilas,(g') -C₃_₇-cikloalkilas ir(h') -OR¹¹,(iv) arba kai R⁶, R⁷ ir N atomas, prie kurio jie prijungti, sudaro nepakeistą arba pakeistą 3-7 narių heterociklini, žiedą, kurio sudėtyje gali būti vienas arba du papildomi heteroatomai nepriklausomai vienas nuo kito parinkti iš grupės, sudarytos iš 0, S(0)p, _NR¹⁴, kai R¹⁴ yra vandenilis arba C^-alkilas, nepakeistas arba pakeistas fenilu, p lygus 0, 1 arba 2,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ reikšmės api-brėžtos aukščiau,(j) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,(a') arilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z, (b') heteroarilas, nepakeistas arba pakeistas X, Y, Z,(c') -0H,(d1 ) C,_₆-alkoksigrupė,(e') -C0₂H,_(f') -C0₂^-C₁_₆-alkilas,(g') -C₃_₇-cikloalkilas ir(h') -OR¹¹,(iv) arba kai R⁶, R⁷ ir N atomas, prie kurio jie prijungti, sudaro nepakeistą arba pakeistą 3-7 narių heterociklini, žiedą, kurio sudėtyje gali būti vienas arba du papildomi heteroatomai nepriklausomai vienas nuo kito parinkti iš grupės, sudarytos iš 0, S(0)p, _NR¹⁴, kai R¹⁴ yra vandenilis arba C^-alkilas, nepakeistas arba pakeistas fenilu, p lygus 0, 1 arba 2,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ reikšmės api-brėžtos aukščiau,(j) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,(e') -C0₂H,_(f') -C0₂^-C₁_₆-alkilas,(g') -C₃_₇-cikloalkilas ir(h') -OR¹¹,(iv) arba kai R⁶, R⁷ ir N atomas, prie kurio jie prijungti, sudaro nepakeistą arba pakeistą 3-7 narių heterociklini, žiedą, kurio sudėtyje gali būti vienas arba du papildomi heteroatomai nepriklausomai vienas nuo kito parinkti iš grupės, sudarytos iš 0, S(0)p, _NR¹⁴, kai R¹⁴ yra vandenilis arba C^-alkilas, nepakeistas arba pakeistas fenilu, p lygus 0, 1 arba 2,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ reikšmės api-brėžtos aukščiau,(j) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,(iv) arba kai R⁶, R⁷ ir N atomas, prie kurio jie prijungti, sudaro nepakeistą arba pakeistą 3-7 narių heterociklini, žiedą, kurio sudėtyje gali būti vienas arba du papildomi heteroatomai nepriklausomai vienas nuo kito parinkti iš grupės, sudarytos iš 0, S(0)p, _NR¹⁴, kai R¹⁴ yra vandenilis arba C^-alkilas, nepakeistas arba pakeistas fenilu, p lygus 0, 1 arba 2,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ reikšmės api-brėžtos aukščiau,(j) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ reikšmės api-brėžtos aukščiau,(j) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,

(1) -OCONR⁶R⁷,(m) -COOR⁶,(n) -CHO,(o) arilas,(p) pakeistas arilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z,(q) -OR¹¹, ir(r) -S (0) p-C^g-alkilas;

(m) -COOR⁶,(n) -CHO,(o) arilas,(p) pakeistas arilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z,(q) -OR¹¹, ir(r) -S (0) p-C^g-alkilas;

(5) heteroaril-C₁_₁₀-alkilas, kuriame vienas arba keli anglies atomai pakeisti grupe pasirinktina iš:-NR^6-, -O-, -S (O) p-, -C0₂, -02C-, -CONR^6-, -NR⁶C0-,-NR⁶CONR^7-;

-NR^6-, -O-, -S (O) p-, -C0₂, -02C-, -CONR^6-, -NR⁶C0-,-NR⁶CONR^7-;

(6) pakeistas heteroaril-C_^g-alkilas, kuriame vienas arba keli alkiliniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR^6-, -0-, -S(0)p-, -C0₂, -02C-,-CONR^6-, -NR⁶CO, -NR⁶CONR^7-, heteroarilo grupė pakeista X, Y ir Z, o alkilo grupė gali būti pakeista vienu arba keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų:(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C^-alkoksigrupė,(d) aril-ci- 3-alkoksigrupė,(e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(g) -oco-ci- g-alkilas,(h) -NR⁶R⁷, kai R⁶ ir R⁷ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷,(j) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,(1) -oconr⁶r⁷,(m) -COOR⁶,(n) -CHO,(o) arilas,(p) pakeistas arilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z,(q) -0R11, ir(r) -S (0) p-C^g-alkilas;(7) heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kuriame alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių;(8) heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kuriame alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių ir kai vienas arba keli alkiliniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR°-, -0-, -S(0)p-, -C0₂,-O 2C~, -CONR^6-, -NR⁵CO_~, -NR⁶CONR^7-;

-CONR^6-, -NR⁶CO, -NR⁶CONR^7-, heteroarilo grupė pakeista X, Y ir Z, o alkilo grupė gali būti pakeista vienu arba keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų:(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C^-alkoksigrupė,(d) aril-ci- 3-alkoksigrupė,(e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(g) -oco-ci- g-alkilas,(h) -NR⁶R⁷, kai R⁶ ir R⁷ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷,(j) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,(1) -oconr⁶r⁷,(m) -COOR⁶,(n) -CHO,(o) arilas,(p) pakeistas arilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z,(q) -0R11, ir(r) -S (0) p-C^g-alkilas;(7) heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kuriame alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių;(8) heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kuriame alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių ir kai vienas arba keli alkiliniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR°-, -0-, -S(0)p-, -C0₂,(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C^-alkoksigrupė,(d) aril-ci- 3-alkoksigrupė,(e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(g) -oco-ci- g-alkilas,(h) -NR⁶R⁷, kai R⁶ ir R⁷ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷,(j) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,(1) -oconr⁶r⁷,(m) -COOR⁶,(n) -CHO,(o) arilas,(p) pakeistas arilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z,(q) -0R11, ir(r) -S (0) p-C^g-alkilas;(7) heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kuriame alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių;(8) heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kuriame alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių ir kai vienas arba keli alkiliniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR°-, -0-, -S(0)p-, -C0₂,(1) -oconr⁶r⁷,(m) -COOR⁶,(n) -CHO,(o) arilas,(p) pakeistas arilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z,(q) -0R11, ir(r) -S (0) p-C^g-alkilas;(m) -COOR⁶,(n) -CHO,(o) arilas,(p) pakeistas arilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z,(q) -0R11, ir(r) -S (0) p-C^g-alkilas;(7) heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kuriame alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių;(8) heteroaril-C₃_₁₀-alkenilas, kuriame alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių ir kai vienas arba keli alkiliniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR°-, -0-, -S(0)p-, -C0₂,-O 2C~, -CONR^6-, -NR⁵CO_~, -NR⁶CONR^7-;

(9) pakeistas heteroaril-C3_10-alkenilas, kuriame alkenilas turi nuo vienos iki keturių dvigubų jungčių ir kai vienas arba keli alkiliniai anglies atomai gali būti pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR^6-,-O-, -S (O)p-, -C0₂, -02C-, -CONR^6-, -NR⁶CO-,-NR°CONR^7-, heteroarilinė grupė pakeista X, Y ir Z, o alkilo grupė gali būti pakeista vienu arba keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų:(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C_j.g-alkoksigrupė,(d) aril-C₁_₃-alkoksigrupė,(e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo gru-ėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(g) -OCO-C^g-alkilas,(h) -NR 6 R 7 , kuriame R 6 ir R 1 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(i) -NR°CO-C₁_₆-alkilas, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(j) -NR⁶C⁰₂-C₁_₆-alkilas,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,

-O-, -S (O)p-, -C0₂, -02C-, -CONR^6-, -NR⁶CO-,-NR°CONR^7-, heteroarilinė grupė pakeista X, Y ir Z, o alkilo grupė gali būti pakeista vienu arba keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų:(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C_j.g-alkoksigrupė,(d) aril-C₁_₃-alkoksigrupė,(e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo gru-ėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(g) -OCO-C^g-alkilas,(h) -NR 6 R 7 , kuriame R 6 ir R 1 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(i) -NR°CO-C₁_₆-alkilas, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(j) -NR⁶C⁰₂-C₁_₆-alkilas,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C_j.g-alkoksigrupė,(d) aril-C₁_₃-alkoksigrupė,(e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo gru-ėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(g) -OCO-C^g-alkilas,(h) -NR 6 R 7 , kuriame R 6 ir R 1 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(i) -NR°CO-C₁_₆-alkilas, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(j) -NR⁶C⁰₂-C₁_₆-alkilas,(k) -NR⁶CO-NR⁶R⁷,

(1) -oconrV,(m) -COOR⁶,(n) -CHO,(o) arilas,(p) pakeistas arilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z,(q) -OR¹¹, ir(r) -S (O) p-Ci.g-alkilas;R 2 gali buti pasirinktinai:(1) R¹ reikšmės;(2) vandenilis;(3) fenilas;(4) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y, Z;(5) 1- arba 2-naftilas;(6) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y, Z;(7) bifenilas;(8) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y, Z;(9) ^Cj._įo-alkilas;(10) pakeistas C^o-alkilas, kuriame vienas ar daugiau pakaitų pasirinktinai yra:(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C₁_₆-alkoksigrupė,(d) aril-C₁_₃-alkoksigrupė,(e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(g) -OCO-C_į.g-alkilas,(h) NR⁶R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ reikšmės api-brėžtos aukščiau,(j) COOR⁶, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(k) -CHO,(I) fenilas,(m) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(n) 1- arba 2-naftilas,(c) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y, Z,(p) bifeniias,(q) pakeistas bifeniias, turintis pakaitus X, Y, Z,(r) -OR¹¹, ir(s) S (Op-Cį.g-alkilas;(II) C3_10-alkenilas ;

(m) -COOR⁶,(n) -CHO,(o) arilas,(p) pakeistas arilas, kuriame yra pakaitai X, Y ir Z,(q) -OR¹¹, ir(r) -S (O) p-Ci.g-alkilas;R 2 gali buti pasirinktinai:(1) R¹ reikšmės;(2) vandenilis;(3) fenilas;(4) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y, Z;(5) 1- arba 2-naftilas;(6) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y, Z;(7) bifenilas;(8) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y, Z;(9) ^Cj._įo-alkilas;(10) pakeistas C^o-alkilas, kuriame vienas ar daugiau pakaitų pasirinktinai yra:(1) R¹ reikšmės;(2) vandenilis;(3) fenilas;(4) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y, Z;(5) 1- arba 2-naftilas;(6) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y, Z;(7) bifenilas;(8) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y, Z;(9) ^Cj._įo-alkilas;(10) pakeistas C^o-alkilas, kuriame vienas ar daugiau pakaitų pasirinktinai yra:(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C₁_₆-alkoksigrupė,(d) aril-C₁_₃-alkoksigrupė,(e) pakeista arilC₁_₃-alkoksigrupė, kurioje arilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) nepakeista arba pakeista ariloksigrupė, kurioje arilo grupėje yra pakaitai X, Y ir Z,(g) -OCO-C_į.g-alkilas,(h) NR⁶R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes,(i) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ reikšmės api-brėžtos aukščiau,(j) COOR⁶, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(k) -CHO,(I) fenilas,(m) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(n) 1- arba 2-naftilas,(c) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y, Z,(p) bifeniias,(q) pakeistas bifeniias, turintis pakaitus X, Y, Z,(r) -OR¹¹, ir(s) S (Op-Cį.g-alkilas;(II) C3_10-alkenilas ;(I) fenilas,(m) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(n) 1- arba 2-naftilas,(c) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y, Z,(p) bifeniias,(q) pakeistas bifeniias, turintis pakaitus X, Y, Z,(r) -OR¹¹, ir(s) S (Op-Cį.g-alkilas;(II) C3_10-alkenilas ;(II) C3_10-alkenilas ;

(12) pakeistas C₃_₁₀-alkenilas, turintis pasirinktinai vieną ar daugiau pakaitų, tarp jų:(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C_j.g-alkoksigrupė,(d) f enil-C1_3-alkoksigrupė,(e) pakeista fenil-C_:_₃-alkoksigrupė, kurioje fenilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) -OCO-C_^g-alkilas,(g) -NR⁶R', kuriame R⁶ ir R⁷ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes,(h) -NR 6 CO-Cj.g-alkilas, kuriame R 6 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(i) -COOR⁶, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(j) -CHO,(k) fenilas,

(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C_j.g-alkoksigrupė,(d) f enil-C1_3-alkoksigrupė,(e) pakeista fenil-C_:_₃-alkoksigrupė, kurioje fenilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) -OCO-C_^g-alkilas,(g) -NR⁶R', kuriame R⁶ ir R⁷ turi aukščiau apibrėžtas reikšmes,(h) -NR 6 CO-Cj.g-alkilas, kuriame R 6 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(i) -COOR⁶, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(j) -CHO,(k) fenilas,

(1) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(m) 1- arba 2-naftilas,(n) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(₀) bifenilas,(p) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(q) -0R11, ir(r) -S (O) p-C^g-alkilas;(13) C3-10-alkinilas ;(12) pakeistas C₃__10~alkinilas, turintis pasirinktinai vieną ar daugiau pakaitų, tarp jų:(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C_^g-alkoksigrupė,(d) fenil-C_^-alkoksigrupė,(e) pakeista fenil-C₁_₃-alkoksigrupė, kurioje fenilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) -OCO-C_j.g-alkilas,(g) -NR6 R7 ', kuriame R 6 ir R 7 turi aukščiau apibrėžtas reikšmes,(h) -NR⁶CO-C₁_₆-alkilas, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(1) -COOR⁶, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(j) -CHO,(k) fenilas,(1) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(m) 1- arba 2-naftilas,(n) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(o) bifenilas,(p) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(q) -OR¹¹, ir(r) -S (O) p-C^g-alkilas;

(m) 1- arba 2-naftilas,(n) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(₀) bifenilas,(₀) bifenilas,(p) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(q) -0R11, ir(r) -S (O) p-C^g-alkilas;(13) C3-10-alkinilas ;(12) pakeistas C₃__10~alkinilas, turintis pasirinktinai vieną ar daugiau pakaitų, tarp jų:(13) C3-10-alkinilas ;(12) pakeistas C₃__10~alkinilas, turintis pasirinktinai vieną ar daugiau pakaitų, tarp jų:(a) hidroksilas,(b) oksogrupė,(c) C_^g-alkoksigrupė,(d) fenil-C_^-alkoksigrupė,(e) pakeista fenil-C₁_₃-alkoksigrupė, kurioje fenilo gru-pėje yra pakaitai X, Y ir Z,(f) -OCO-C_j.g-alkilas,(g) -NR6 R7 ', kuriame R 6 ir R 7 turi aukščiau apibrėžtas reikšmes,(h) -NR⁶CO-C₁_₆-alkilas, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(1) -COOR⁶, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(1) -COOR⁶, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(j) -CHO,(k) fenilas,(1) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(m) 1- arba 2-naftilas,(n) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(o) bifenilas,(p) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(q) -OR¹¹, ir(r) -S (O) p-C^g-alkilas;(1) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(m) 1- arba 2-naftilas,(n) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(o) bifenilas,(p) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(q) -OR¹¹, ir(r) -S (O) p-C^g-alkilas;(m) 1- arba 2-naftilas,(n) pakeistas 1- arba 2-naftilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(o) bifenilas,(p) pakeistas bifenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(q) -OR¹¹, ir(r) -S (O) p-C^g-alkilas;

(15) -RU;R³ yra vandenilis, hidroksilas, OR¹¹ arba C₁_₆-al-koksigrupė;R 4 yra vandenilis arba R 3 ir R 4 kartu sudaro dvigubąjungti,;R⁵ yra metilas, etilas, ptopilas arba alilas;R¹⁰ yra vandenilis, hidroksigrupė, OR¹¹ arba fluoras; R"¹ pasirinktinai gali būti :(a) -P0(0H)0 M+, kai M⁺ yra teigiamo krūvio neorga-ninis arba organinis jonas,(b) -S0₃"M⁺,(c) -C0 (CH2) qC02 M+, kai q lygus 1-3, ir(d) -CO-C₁_₆-alkil-NR⁶R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ turi aukš-čiau apibrėžtas reikšmes ir alkilinę grupė nepakeista arba pakeista vienu arba keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų:(i) hidroksilas,(ii) C_į.g-alkoksigrupė,(iii) -NR¹⁶R¹⁷, kuriame R16 ir R¹⁷ nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinktinai:(a') vandenilis, ir(b ' ) C^g-alkilas,(iv) -COOR⁶, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(v) fenilas,(vi) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(vii) heteroarilas,(viii) -SH, ir(ix) -S-Ci-g-alkilas ;W yra 0 arba (H, OH);X, Y ir Z nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai :(a) vandenilis,(b) C₁_₁₀-alkilas, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp kurių pasirinktinai:(i) arilas,(ii) pakeistas arilas, turintis pakaitus X', Y¹ ir Z',(iii) heteroarilas,(iv) pakeistas heteroarilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z ',(v) nepakeistas arba pakeistas ariloksiradikalas, turintis arilo grupėje pakaitus X', Y¹ ir Z',(vi) -0R⁶,(vii) -0RU,(viii) -OCOR⁶,(ix) -0C0₂R⁶,(x) -NR⁶R^?,(xi) -CHO,(xii) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷,(xiii) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷,(xv) -OCONR^R¹,(xvi) -CONR⁶R⁷,(c) C:_10-alkilas, kai vienas arba keli alkiiiniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR^6-,-0-, -S (0) p-, -C0₂, _~0₂C-, -CONR^6-, -NR⁶C0_~,-NR⁶CONR^7-, -C0-, -CH(OH)-, alkenilas arba alki-nilas ir alkilas gali būti nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų^:(i) arilas,(ii) pakeistas arilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z',(iii) heteroarilas,(iv) pakeistas heteroarilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z ' ,(v) nepakeistas arba pakeistas ariloksiradikalas, turintis arilo grupėje pakaitus X', Y' ir Z¹,(vi) -0R⁶,(vii) -0R¹¹,(viii) -0C0R⁶,(ix) -0C0₂R⁶,(x) -NR⁶R⁷,(xi) -CHO,(xii) -NR⁶CO-C₁.₆-alkil-R⁷,(xiii) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷,(xv) -oconr⁶r⁷,(xvi) -CONR⁶R⁷,(d) halogenas,(e) -NR⁶R⁷,(f) -CN,(g) -CHO,(h) -CF₃,(i) -SR⁸, kai R⁸ vandenilis, C_^g-alkilas, trifluormetilas arba fenilas,(j) -SOR⁸,(k) -S0₂R⁸,(1) -conr⁶r⁷,(m) R⁹0(CH₂)_m-, kai R⁹ yra vandenilis, C^g-alkilas, hidroksi-C₂_₃-alkilas, -CF₃, fenilas, R¹¹ arba naftilas ir m lygu 0, 1, 2 arba 3,(n) -CH (OR12) (OR13) , kai R¹² ir R¹³ yra C₁_₃-alkilas arba kartu sudaro etilini, ar propilini, tilteli,,(o) R9COO (CH2) m-, kuriame R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau,(p) R9OCO (CH2) kuriame R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau, ir(q) -R¹¹;arba bet kurie du iš X, Y, Z gali būti sujungti norint sudaryti sotų žiedą, turinti, 5, 6 arba 7 atomus, tarp šio žiedo atomų yra 1 arba 2 deguonies atomai, li-kusieji atomai yra anglies,X', Y' ir Z' nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai :(a) vandenilis,(b) C_^-alkilas,(c) C₂_₆-alkenilas,(d) halogenas,(e) (CH2)m-NR6 R 7 , kuriame R 6 , R 7 ir m reikšmės api-brėžtos aukščiau,(f) -CN,(g) -CHO,(h) -CF₃,(i) -SR 8 , kai R 8 vandenilis, C^g-alkilas, trifluormetilas arba fenilas,(j) -SOR 8 , kuriame R 8 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(k) -S02R 8 , kuriame R 8 reikšmės apibrėžtos aukščiau,

(a) -P0(0H)0 M+, kai M⁺ yra teigiamo krūvio neorga-ninis arba organinis jonas,(b) -S0₃"M⁺,(c) -C0 (CH2) qC02 M+, kai q lygus 1-3, ir(d) -CO-C₁_₆-alkil-NR⁶R⁷, kuriame R⁶ ir R⁷ turi aukš-čiau apibrėžtas reikšmes ir alkilinę grupė nepakeista arba pakeista vienu arba keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų:(i) hidroksilas,(ii) C_į.g-alkoksigrupė,(iii) -NR¹⁶R¹⁷, kuriame R16 ir R¹⁷ nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinktinai:(a') vandenilis, ir(b ' ) C^g-alkilas,(iv) -COOR⁶, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(v) fenilas,(vi) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(vii) heteroarilas,(viii) -SH, ir(ix) -S-Ci-g-alkilas ;W yra 0 arba (H, OH);X, Y ir Z nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai :(a) vandenilis,(b) C₁_₁₀-alkilas, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp kurių pasirinktinai:(i) arilas,(ii) pakeistas arilas, turintis pakaitus X', Y¹ ir Z',(iii) heteroarilas,(iv) pakeistas heteroarilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z ',(v) nepakeistas arba pakeistas ariloksiradikalas, turintis arilo grupėje pakaitus X', Y¹ ir Z',(vi) -0R⁶,(vii) -0RU,(viii) -OCOR⁶,(ix) -0C0₂R⁶,(x) -NR⁶R^?,(xi) -CHO,(xii) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷,(xiii) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷,(xv) -OCONR^R¹,(xvi) -CONR⁶R⁷,(i) hidroksilas,(ii) C_į.g-alkoksigrupė,(iii) -NR¹⁶R¹⁷, kuriame R16 ir R¹⁷ nepriklausomai vienas nuo kito gali būti pasirinktinai:(a') vandenilis, ir(b ' ) C^g-alkilas,(a') vandenilis, ir(b ' ) C^g-alkilas,(iv) -COOR⁶, kuriame R⁶ reikšmės apibrėžtos aukščiau,(v) fenilas,(vi) pakeistas fenilas, turintis pakaitus X, Y ir Z,(vii) heteroarilas,(viii) -SH, ir(ix) -S-Ci-g-alkilas ;W yra 0 arba (H, OH);X, Y ir Z nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai :(a) vandenilis,(b) C₁_₁₀-alkilas, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp kurių pasirinktinai:(a) vandenilis,(b) C₁_₁₀-alkilas, nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais, tarp kurių pasirinktinai:(i) arilas,(ii) pakeistas arilas, turintis pakaitus X', Y¹ ir Z',(iii) heteroarilas,(iv) pakeistas heteroarilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z ',(v) nepakeistas arba pakeistas ariloksiradikalas, turintis arilo grupėje pakaitus X', Y¹ ir Z',(vi) -0R⁶,(vii) -0RU,(viii) -OCOR⁶,(ix) -0C0₂R⁶,(x) -NR⁶R^?,(xi) -CHO,(xii) -NR⁶CO-C₁_₆-alkil-R⁷,(xiii) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷,(xv) -OCONR^R¹,(xvi) -CONR⁶R⁷,(c) C:_10-alkilas, kai vienas arba keli alkiiiniai anglies atomai pakeisti grupe pasirinktinai iš: -NR^6-,-0-, -S (0) p-, -C0₂, _~0₂C-, -CONR^6-, -NR⁶C0_~,-NR⁶CONR^7-, -C0-, -CH(OH)-, alkenilas arba alki-nilas ir alkilas gali būti nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų^:(i) arilas,(ii) pakeistas arilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z',(iii) heteroarilas,(iv) pakeistas heteroarilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z ' ,(v) nepakeistas arba pakeistas ariloksiradikalas, turintis arilo grupėje pakaitus X', Y' ir Z¹,(vi) -0R⁶,(vii) -0R¹¹,(viii) -0C0R⁶,(ix) -0C0₂R⁶,(x) -NR⁶R⁷,(xi) -CHO,(xii) -NR⁶CO-C₁.₆-alkil-R⁷,(xiii) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷,(xv) -oconr⁶r⁷,(xvi) -CONR⁶R⁷,-0-, -S (0) p-, -C0₂, _~0₂C-, -CONR^6-, -NR⁶C0_~,-NR⁶CONR^7-, -C0-, -CH(OH)-, alkenilas arba alki-nilas ir alkilas gali būti nepakeistas arba pakeistas vienu ar keliais pakaitais pasirinktinai, tarp jų^:(i) arilas,(ii) pakeistas arilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z',(iii) heteroarilas,(iv) pakeistas heteroarilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z ' ,(v) nepakeistas arba pakeistas ariloksiradikalas, turintis arilo grupėje pakaitus X', Y' ir Z¹,(vi) -0R⁶,(vii) -0R¹¹,(viii) -0C0R⁶,(ix) -0C0₂R⁶,(x) -NR⁶R⁷,(xi) -CHO,(xii) -NR⁶CO-C₁.₆-alkil-R⁷,(xiii) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷,(xv) -oconr⁶r⁷,(xvi) -CONR⁶R⁷,(i) arilas,(ii) pakeistas arilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z',(iii) heteroarilas,(iv) pakeistas heteroarilas, turintis pakaitus X', Y' ir Z ' ,(v) nepakeistas arba pakeistas ariloksiradikalas, turintis arilo grupėje pakaitus X', Y' ir Z¹,(vi) -0R⁶,(vii) -0R¹¹,(viii) -0C0R⁶,(ix) -0C0₂R⁶,(x) -NR⁶R⁷,(xi) -CHO,(xii) -NR⁶CO-C₁.₆-alkil-R⁷,(xiii) -NR⁶C0₂-C₁_₆-alkil-R⁷,(xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷,(xv) -oconr⁶r⁷,(xvi) -CONR⁶R⁷,(d) halogenas,(e) -NR⁶R⁷,(f) -CN,(g) -CHO,(h) -CF₃,(i) -SR⁸, kai R⁸ vandenilis, C_^g-alkilas, trifluormetilas arba fenilas,(j) -SOR⁸,(k) -S0₂R⁸,(1) -conr⁶r⁷,(m) R⁹0(CH₂)_m-, kai R⁹ yra vandenilis, C^g-alkilas, hidroksi-C₂_₃-alkilas, -CF₃, fenilas, R¹¹ arba naftilas ir m lygu 0, 1, 2 arba 3,(n) -CH (OR12) (OR13) , kai R¹² ir R¹³ yra C₁_₃-alkilas arba kartu sudaro etilini, ar propilini, tilteli,,(o) R9COO (CH2) m-, kuriame R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau,(p) R9OCO (CH2) kuriame R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau, ir(q) -R¹¹;arba bet kurie du iš X, Y, Z gali būti sujungti norint sudaryti sotų žiedą, turinti, 5, 6 arba 7 atomus, tarp šio žiedo atomų yra 1 arba 2 deguonies atomai, li-kusieji atomai yra anglies,X', Y' ir Z' nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai :(a) vandenilis,(b) C_^-alkilas,(c) C₂_₆-alkenilas,(d) halogenas,(e) (CH2)m-NR6 R 7 , kuriame R 6 , R 7 ir m reikšmės api-brėžtos aukščiau,(f) -CN,(g) -CHO,(h) -CF₃,(i) -SR 8 , kai R 8 vandenilis, C^g-alkilas, trifluormetilas arba fenilas,(j) -SOR 8 , kuriame R 8 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(k) -S02R 8 , kuriame R 8 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(1) -conr⁶r⁷,(m) R⁹0(CH₂)_m-, kai R⁹ yra vandenilis, C^g-alkilas, hidroksi-C₂_₃-alkilas, -CF₃, fenilas, R¹¹ arba naftilas ir m lygu 0, 1, 2 arba 3,(n) -CH (OR12) (OR13) , kai R¹² ir R¹³ yra C₁_₃-alkilas arba kartu sudaro etilini, ar propilini, tilteli,,(o) R9COO (CH2) m-, kuriame R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau,(p) R9OCO (CH2) kuriame R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau, ir(q) -R¹¹;arba bet kurie du iš X, Y, Z gali būti sujungti norint sudaryti sotų žiedą, turinti, 5, 6 arba 7 atomus, tarp šio žiedo atomų yra 1 arba 2 deguonies atomai, li-kusieji atomai yra anglies,X', Y' ir Z' nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai :(a) vandenilis,(b) C_^-alkilas,(c) C₂_₆-alkenilas,(d) halogenas,(e) (CH2)m-NR6 R 7 , kuriame R 6 , R 7 ir m reikšmės api-brėžtos aukščiau,(f) -CN,(g) -CHO,(h) -CF₃,(i) -SR 8 , kai R 8 vandenilis, C^g-alkilas, trifluormetilas arba fenilas,(j) -SOR 8 , kuriame R 8 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(k) -S02R 8 , kuriame R 8 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(m) R⁹0(CH₂)_m-, kai R⁹ yra vandenilis, C^g-alkilas, hidroksi-C₂_₃-alkilas, -CF₃, fenilas, R¹¹ arba naftilas ir m lygu 0, 1, 2 arba 3,(n) -CH (OR12) (OR13) , kai R¹² ir R¹³ yra C₁_₃-alkilas arba kartu sudaro etilini, ar propilini, tilteli,,(o) R9COO (CH2) m-, kuriame R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau,(p) R9OCO (CH2) kuriame R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau, ir(q) -R¹¹;arba bet kurie du iš X, Y, Z gali būti sujungti norint sudaryti sotų žiedą, turinti, 5, 6 arba 7 atomus, tarp šio žiedo atomų yra 1 arba 2 deguonies atomai, li-kusieji atomai yra anglies,X', Y' ir Z' nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinktinai :(a) vandenilis,(b) C_^-alkilas,(c) C₂_₆-alkenilas,(d) halogenas,(e) (CH2)m-NR6 R 7 , kuriame R 6 , R 7 ir m reikšmės api-brėžtos aukščiau,(f) -CN,(g) -CHO,(h) -CF₃,(i) -SR 8 , kai R 8 vandenilis, C^g-alkilas, trifluormetilas arba fenilas,(j) -SOR 8 , kuriame R 8 reikšmės apibrėžtos aukščiau,(k) -S02R 8 , kuriame R 8 reikšmės apibrėžtos aukščiau,

(1) -CONR⁶R⁷, kuriame R⁶ ir R' reikšmės apibrėžtos aukščiau,(m) R⁹0(CH₂)_m-, kuriame R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau,(n) -C_H(OR¹²) (OR13) , kuriame R12 ir R¹³ reikšmės api-brėžtos aukščiau,(o)

kuriame R 9 ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau,(P)

kuriame R 9 ir m reiksmes apibrėžtos aukščiau, ir(q) -R¹¹;n yra 1 arba 2.

(m) R⁹0(CH₂)_m-, kuriame R⁹ ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau,(n) -C_H(OR¹²) (OR13) , kuriame R12 ir R¹³ reikšmės api-brėžtos aukščiau,(o)

kuriame R 9 ir m reikšmės apibrėžtos aukščiau,(P)

kuriame R 9 ir m reiksmes apibrėžtos aukščiau, ir(q) -R¹¹;n yra 1 arba 2.

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame absoliuti konfigūracija Formulėje I yra apibrėžta Formule III:

3. Junginys pagal 1 punktą, b e s i s V i r . a n t i s ^ . q, esis tiriantis ' j^3.Q 1 ame hptprna r-I 1 r-J, kurios sudėti, įeina: Yra Pasirenkamas iš grupės'

kai Q yra -N(X)-, -O arba -S-.

4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame heteroarilas yra parenkamas iš grupės, j, kurios sudėti, i,eina:

kuriame X reikšmės apibrėžtos 1 punkte.

5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad heteroarilas yra:

R 2 yra pasirinktinai:

(1) vandenilis,

(2) metilas,

(3) etilas,

(4) propilas,

(5) alilas,

₍₆₎ _R¹¹,

(7) -C₂-₃alkil-OH; ir-

(8) C2_3alkil-ORu;R³ yra pasirinktinai:

(1) vandenilis,

(2) hidroksigrupė,

(3) OR¹¹, arbaR 3 ir R 4 kartu sudaro dvigubą jungti,; R¹⁰ yra vandenilis, hidroksigrupė, fluoras arba OR¹¹; W yra 0; irn 1ygu 2 .6. Junginys, kuris parinktas iš grupės, kurioje yra:17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-(2-furanil)metoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(41'-(2-furanil)metoksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-hidroksi-3' '-(2-furanil)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2' -(4' '-(2-tiofen)-metoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(2-tiofen)-metoksi-31 1-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-{4''-(3-tiofen)-metoksi-3' 1-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-hidroksi-3''-(2-tiofen)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi~12-[ 2'- (4' '-hidroksi-3' ' - (3-tiofen)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13, 19,21, 27-tet.rametii-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''-(2-tiofen)oksi-3'1 - metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-l 1,2.8-dioksa-4-azatriciklo [ 22.3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2' — (4' ' - (2-benzotienil) ok-si-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3,2 5-dime-toksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''-(5-indolil)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4' '- (5-indolil)oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dime-toksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'- (4''-(5-indolil)ok-si-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '- (5-indolil)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas; 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '- (5-indolil)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas; 17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(5-indolil)oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas; 17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -(4''-(5-indolil)oksi-311-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(5-indolil)ok-si-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,20-dihidroksi-12-[ 21 -(4''-(5-indolil)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18 - en-2 , 3, 10, 16-tetraonas ; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' 1 -(5-indolil)oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas; 17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(5-indolil)oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas; 17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4''-(5-indolil)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(l-N-metil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 2 3,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'—(4''-(1-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 2 3,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(1-N-metil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 2 3, 25-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-(l-N-metil-5-indolil)-oksi-31 '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 2'- (4' (l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-mėtoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14,2 0-trihidroksi-12-[ 21 - (4' '-(l-N-metil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O⁴'⁹] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas ;17-Ali1-1,20-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-metil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19, 21,.27-tetrametil-l 1, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Ali1-1,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3''-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '- (l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-(l-N-etil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3, 2 5-dime-toksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas ;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(411 -(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3''-aliloksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'- (4' '-(l-N-metil-5-indolil)-oksi-3''-aliloksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23,25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''-(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3' 1-n-propiloksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O⁴'⁹] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 1 1 - (l-N-metil-5-indolil)ok-si-3''-n-propiloksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' ' -(l-N-metil-5-indo-lil)-oksi-3''-i-propiloksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.0⁴'⁹] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 - (4'1 -(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-etil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas ;17-Etil-l,2 0-dihidroksi-12-[ 21 - (4''-(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-2 3,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 * — (41 '-(l-N-etil-5-indo-1i1)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil]-2 3, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -(4''-(l-N-etil-5-indo-1i1)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;17-Alil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'- (4''- (l-N-etil-5-in-dolil)-oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Alil-l,20-dihidroksi-12-[ 2' — (4''-(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 - (4''-(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '- (l-N-etil-5-indolil)-ok-si-3 ' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dime-toksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 ''-(l-N-etil-5-indolil)-oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4'(l-N-etil-5-indo-lil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-propil-5-inao-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-propil-5-indolii)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 2 ' — (41 1 -(l-N-propil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(l-N-propil-5-indo-1i1)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l, 14, 20-trihidroksi--12-[ 2 ' — (4 * ' - (1 -N-propil-5-indolil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 21 -(4''-(l-N-propil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,18-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-(l-N-propil-5-indo-lil)-oksi-3'1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'- (4' '-(l-N-propil-5-indolil)-oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas ;17-Alil-l,20-dihidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(l-N-propil-5-in-dolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3 ,10, 16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -(41'- (l-N-propil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(41'-(l-N-propil-5-indolil)-oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2 , 3,10, 16-tetraonas ;17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2'- (41'-(l-N-propil-5-indolil)-cksi-3' '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;17-Eti1-1,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-propil-5-indo-lil)-oksi-3''-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (41 '-(l-N-propil-5-in-dolil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4,9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-31 1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(l-N-alil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10,16-tetraonas ;17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10,16-tetraonas;17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-( 4" - (l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas ;17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2' — (4' '-(l-N-alil-5-in-dolil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 2 T — (4 * '-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 ,3,10,16-tetraonas ;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3' 1-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10,16-tetraonas;17-Alil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2 ' — (4' '-(l-N-alil-5-in-dolil)-oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,20-dihidroksi-12-[ 2'-(41'-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '- (l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13, 19,21, 27-t.etrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4 1 1 -(l-N-alil-5-indolil)-ok-si-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dime-toksi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Alil-l-hidroksi-12-[ 2 1 - (4 ' '-(l-N-alil-5-indolil)-ok-si-3 ' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dime-toksi-13,19,21,2 7-tetrametil-l1,2 8-dioksa-4-azatricik-1 o —[ 22.3.1.04'9] oktakoz-18-en-2 , 3 ,10 ,16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''-(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3''-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 - (4 1 1 -(l-N-alil-5-indo-lil)-oksi-3''-etoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-(l-N-2-hidroksi-etil-5-indolil)-oksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas; 17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 21 — (4' '-(l-N-2-hidrok-sietil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas; 17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 21 - (4' '-(l-N-2-hidroksi-etil-5-indolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1^1-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3.1.04'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 — (4' '-(l-N-2-hidroksi-etil-5-indolil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas; 17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 21 - (41 '-(l-N-2-hidrok-sietil-5-indolil)-oksi-3¹'-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-d.ioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;1'7-Etil-l, 20-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' ' - (l-N-2-hidroksi-etil-5-indolil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (411 -(l-N-2-hidroksi-etil-5-indolil) -oksi-3 1 ' -metoksic.ikloheks.il) -1' -metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametii-ll,28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alii-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' — (41 '- (1-N-hidroksietil-5-indolil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19, 21,27-tetrametil-ll, 28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Eti1-1,14-dihidroksi-12-[ 2 1 - (4' 1 - (l-N-benzil-5-in-dolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2 ' — (4 ' '- (1-N-benz.il-5-indolil)-oksi-3' 1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 2 ' — (4 * '-(l-N-benzil-5-in-dolil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-2 3, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] ok.takoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(l-N-benzil-5-indo-lil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 21 - (4 ' '-(l-N-benzil-5-indolil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,20-dihidroksi-12-[ 21 - (4' '-(l-N-benzil-5-indo-lil)-oksi-3''-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 * — (4 * '-(l-N-benzil-5-indo-lil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;17-Alil-l,14,20-trihidroksi-12-[ 2 * — (4 ' '-(l-N-benzil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,2 0-dihidroksi-12-[ 2'- (41 '-(l-N-benzil-5-in-dolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-l3,19,21,2 7-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3,10,16-tetraonas ;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' 1 -(1-N-benzil-5-indo-lil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas; 17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'—(4''-(l-N-benzil-5-indolil)-oksi-3'1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dime-toksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas;17-Alil-l-hidroksi-12-[ 21 -(4''-(l-N-benzil-5-indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dime-toksi-13, 19,21, 27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4' 1 -(l-N-benzil-5-indo-lil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-benzil-5-indo-lil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-t-etraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-31 '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4,9] c kt ako z-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 * — (41 '-(l-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2' — (4' '-(l-N-ciklopropil-5- • indolil)-oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] o kt ako z-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas; 17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 - (4' '-(l-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O⁴'⁹] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(411 -(l-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-13,19,21,2 7-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Alil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-ciklopropil-5-indolil)-oksi-3' '-etoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4''-(l-N-ciklopropil-5-indo-lil)-oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Alil-l-hidroksi-12-[ 21 -(4''-(l-N-ciklopropil-5-indo-lil)-oksi-3' 1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2'-(4''-metoksi-N-triptofanil-karbonil-metoksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-diok-sa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l-hidroksi-12-[ 2 ' - (4' '-(3-indolil)etilamino-karbonil-metoksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3,2 5-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-diok-sa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10,16-tetraonas ; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (41 1-1-(3-hidroksipro-pil)-indolil-5-il)-oksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1'-me-ti Iv inil] -23,25-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-ll,2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2, 3,-10, 16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(31'-hidroksi-41'-(1-hidroksietilindol-5-il)-oksicikloheksil)-1^1-metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-l3,19,21, 27-tetrametil-l1,28-diok-sa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12 —[ 2' - (4' (1-hidroksietilin-dol-6-il)oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] - 23,25-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10, 16-tetraonas ;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 1 - (4' '-(l-metilindol-6-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas ;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-(1-dibenzilfosfo-noksi-etilindol-5-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-11 - metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-l3,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -(4''-(1-fosfonoksi-etilindol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-l3,19,21, 27-tetrametil-11,28-diok-sa-4-azatricik.lo-[ 22.3.1.O⁴_,⁹] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraono mcnokalio druska;17-Etil-l,14-dihidroksi-12 —[ 2 ' - (4 ' '-(1-(N,N-dimetilgli-ciloksi)etilindol-5-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-11 - metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4''-(1-sukciniloksi-etilindol-5-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll, 2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10, 16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(l-metil-3-fenil-indolil-5-il)oksi-3'^1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll,28-di-oksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -(4' 1 -(l-metil-3-(2-hi-droksietil)-indol-5-il)oksi-311-metoksicikloheksil)-11 - metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3, 10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 -(4'* — {1,3-dimetilindol-5-il)oksi-31 '-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -2 3,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4'1 -(91-metilkarbazol-31-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-( (2' * ' f-(3' ' ' T '-dietilaminopropioniloksi)etil) indol-5' '1-il)oksi-311 - metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4,'-((2,,,'-(3,',',-dimetilaminopropioniloksi)etil)indo1-5'''-il)oksi-3'' - metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3, 10, 16-tetraonas; 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4* '-((2' ' ' T-(3' ' ' ' aminopropioniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2,-(4,,-((2''',-(3,,,,,-benziloksikarbonil-2''¹'^1-benziloksikarbonilaminopro-pioniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1'-metilvinil] -2 3, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4,,-((2',,, - (asparti-loksi)etil)indol-5¹''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4'( (2''' '-(l*'' ''-imidazolilkarboniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' '-( (2* ' ' '-(1' T ' ' piperazinkarboniloksi)etil)indol-5¹¹'-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' ' - (1' ' '-(2' 1 ' 1 - (2'''''-hidroksi)etilaminokarboniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4,'-(l,''-(2''''-(izo-propilaminokarboniloksi)etil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -11-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2,-(4''-(l',,-(2'''1-(1¹''¹'-piperidinkarboniloksi)etil)indol-5¹''-il)oksi-3' 1-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 — (4*• — (1''' — (2* *''-(1''¹''-morfolinkarboniloksi)etil)indol-5'^11-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4,,-(l'',-(2,,,,-(difenilaminokarboniloksi)etil)indol-5' 11-il)oksi-3'1 - metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4' ' T-(2f 1 1 (dietilaminokarboniloksi)etil)indol-5'^11-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi- * 13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4T T-(1T ' '-(2' ' ' (metansulfoniloksietil)indol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas; 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4''-(1'''-(2''''-azidoetil)indol-511 '-il) oksi-31 '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(4* T-(1T''-(2' *'T-ami-noetil)indol-5'''-il)oksi-3' '-metoksicikloheksil)-1' - metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 2 8-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2l-(4"-(l" '-t-butildi-metilsililoksietoksietilindol-5¹''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil) -1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21, 27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22. 3.1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l, 14-dihidroksi-12-[ 2'-(4"-(l" '-hidroksi-etoksietilindol-5'''-il)oksi-3''-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (3''-metoksi-4 ' ' - (1' ' ' - (1''''-oksoprop-3''''-il)indol-5'^11-il)oksiciklohek-sil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetra- • metil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas; ir 17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 21 - (3' '-metoksi-4' 1 - (1' ' ' - (1''''-karboksiet-2'''^1-il)indol-5'''-il)oksiciklohek-sil)-1'-metilvinil] -23, 2 5-dimetoksi-I3,19,21,27-tetrametil-11, 28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4,9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;arba jų farmaciniu požiūriu priimtina druska.

6. Junginys, kuris parinktas iš grupės, kurioje yra:17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-(2-furanil)metoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(41'-(2-furanil)metoksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-hidroksi-3' '-(2-furanil)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2' -(4' '-(2-tiofen)-metoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(2-tiofen)-metoksi-31 1-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-{4''-(3-tiofen)-metoksi-3' 1-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-hidroksi-3''-(2-tiofen)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2 ' - (4 ' '-(2-furanil)metoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-(41'-(2-furanil)metoksi-3' '-hidroksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4,9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-hidroksi-3' '-(2-furanil)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-l1,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22 . 3 .1. O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2' -(4' '-(2-tiofen)-metoksi-3' '-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2 , 3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-(2-tiofen)-metoksi-31 1-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2, 3,10,16-tetraonas ;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'-{4''-(3-tiofen)-metoksi-3' 1-hidroksicikloheksil)-11-metilvinil] -23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;17-Etil-l,14-dihidroksi-12-[ 2'- (4 ' '-hidroksi-3''-(2-tiofen)-metoksicikloheksil)-1'-metilvinil] -23, 25-di-metoksi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioksa-4-azatriciklo-[ 22.3.1.O4'9] oktakoz-18-en-2,3,10, 16-tetraonas;

7. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėti, įeina farmacinis nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis junginio pagal 1 punktą.

8. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas gaminti vais-tus, kurie skirti imunoreguliacinių sutrikimų gydymui.

9. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas gaminti vais-tus, kurie skirti atsparumo transplantacijai gydymui.

10. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas gaminti vais-tus, kurie skirti uždegiminių ir hiperproliferatyvinių odos susirgimų gydymui arba ant odos pasireiškiančių su imunine sistema susijusių susirgimų gydymui.

LT3533B