[LT] Pasiūlytas 1-pakeistos 6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1, 4-dihidrochinolin -3-karboksirūgšties, turinčios I formulę@@@@@@@@@kurioje R yra CH2CH3, ciklopropilas, CHCHOH, CHOCHCHOH, gavimo būdas, pagal kurį 1-pakeista 6-fluor-4-okso-7-(4-karboetoksi-1-piperazinil)-1, 4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis arba jos esteris, turintys formulę II:@@@@@@@@@@@Kurioje R turi anksčiau nurodytas reikšmes, o R1 yra vandenilio arba etilo grupė, hidrolizuojami šarminėje terpėje.
[EN]
[0001] Šis išradimas priklauso organinės sintezės sričiai ir liečia 1-pakeistos 6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties gavimo būdą, turinčios I formulę:
[0002]
[0003] I formulės junginiai yra naudojami medicinoje uždegi-minių procesų gydymui. Jie pasižymi plačiu aktyvumų spektru kaip prieš gramteigiamas, taip ir prieš gramneigiamas bakterijas.
[0004] Patentinėje literatūroje yra atskleistas junginių, turinčių bendrą I formulę, gavimo būdas, kaip, pavyzdžiui, chloropakeisto darinio padėtyje 7 reakcija su piperazinu Japonijos patentinėse paraiškose Nr. 66686/1979 ir Nr. 33453/1980, eksponuotose VFR paraiškose Nr. 2840910 ir Nr. 3308909, o taip pat kaip alkileterio hidrolizės reakcija Belgijos patente Nr. 890223.
[0005] Belgijos patente Nr. 890223 aprašyta sintezė, kurios paskutinė stadija yra R1-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil) -1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties (R1=etilas, vinilas) molekulės 3 padėtyje esančios esterinės grupės hidrolizė ir atitinkamai analogiškame 4-chinoline esterinės grupės hidrolizė, kur piperazino grupės, sujungtos chinolono 7 padėtyje, 4 padėtyje yra žemesnio alkilo grupė.
[0006] Reikėjo junginių, turinčių I formulę, naujo gavimo būdo, kuris būtų paprastas, junginį būtų lengva išskirti, su norimo produkto didele išeiga, ir šis būdas turi skirtis nuo jau esamų minėtų junginių gavimo būdų.
[0007] Šio išradimo būdas realizuojamas taip, kad 1-pakeistą 6-fluor-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4-di-hidrochinolin-3-karboksirūgštį arba jos etilo esterį, turinčius bendrą formulę II
[0008]
[0009] kurioje R turi anksčiau nurodytas reikšmes, o R1 yra vandenilio atomas arba etilo grupė, hidrolizuoja šarminėje terpėje iki I junginio gavimo.
[0010] Hidrolizė geriausiai atliekama vandeniniame etanolio ir KOH tirpale ir reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu.
[0011] Gauta 1-pakeista 6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidro-chinolin-3-karboksirūgštis druskos pavidale neutralizuojama, ir po to perkristalinama, pavyzdžiui, iš N,N-dimetilformamido ir etanolio mišinio.
[0012] Junginys, turintis II formulę, kurioje R1 yra etilo grupė, yra naujas junginys. Naujas etilo esteris gaunamas iš 1-pakeistos 6-fluor-7-halogen-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esterio. Junginys, turintis II formulę, kurioje R1 yra vandenilio atomas, gaunamas taip pat iš 1-pakeistos 6-fluor-7-halogen-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksi-rūgšties, kaip pateiktoje žemiau reakcijos schemoje:
[0013] Reakcija atliekama poliniuose organiniuose tirpikliuose arba jų mišiniuose tokiuose, kaip N,N-dimetilfor-mamidas, acetonitrilas, piridinas, 2-metil-5-etilpiri-dinas, 1-metilpirolidonas, dimetilsulfoksidas ir t. t., esant agento, šurišančio susidariusi, HX. Šiam tikslui galima naudoti toki, reagentą, kaip 1-karbo-etoksipiperaziną arba kokią nors kitą bazę, pavyzdžiui, natrio arba kalio karbonatą.
[0014] Junginys, turintis II formulę, yra lengvai prieinamas ir gaunasi aukšto grynumo laipsnio pagal aprašytą, bet ne pareikštą šioje paraiškoje gavimo būdą.
[0015] Šiame procese piperazino darinys, būtent 1-karbo-etoksipiperazinas, naudojamas tik 10% pertekliuje ir baze naudojamas pigus kalio karbonatas, kas supaprastina išskyrimo procesą ir išsprendžia nutekamųjų vandenų apdorojimo problemą, kuriuose pagal būdą, aprašytą VFR patente Nr. 2840910, yra nesureagavęs piperazinas, kadangi tame metode piperazinas naudojamas dideliame pertekliuje.
[0016] Be to, pagal žinomą techniką esterio hidrolizė atliekama atskiroje stadijoje, tuo tarpu siūlomame būde esterio hidrolizė ir dekarboksilinimas atliekamas vienos stadijos metu.
[0017] Iki šiol niekur literatūroje nebuvo atskleistas junginių, turinčių I formulę, gavimas paraiškoje siūlomos sintezės keliu; tai susiję su l-alkil-6-fluoro-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-4-okso-l, 4-di-hidrochinolin-3-karboksirūgšties kaip pradinio junginio panaudojimu. Pagal ši, išradimą junginys hidrolizuojamas ir dekarboksilinamas šarminės terpės sąlygomis.
[0018] Būde pagal išradimą, charakterizuojamame išradimo apibrėžties 1-3 punktais, pradinėmis medžiagomis naudojami labai gryni ir turintys naujumą (išskyrus vieną) junginiai, o galutiniai produktai yra pakankamai gero grynumo laipsnio. Išankstinis azoto atomo funkcionalizavimas piperazine karboetoksi grupe inhi-buoja įvairias pašalines reakcijas, kurios galimos I junginio sintezės eigoje. Priemaišų kiekis galutiniame produkte, susintetintame pagal būdą sutinkamai su išradimu, esminiai mažesnis, negu produkte, susintetintame pagal žinomą technikos lygi, (produkte pagal išradimą priemaišų kiekis, išmatuotas plonasluoksnės chromatografijos metodu, yra mažesnis negu 0,5%, o produkte pagal žinomą technikos lygi, - apie 1%) . Tokia charakteristika, kaip pagerintas grynumo laipsnis, yra pakankamai svarbi junginiams, naudojamiems farmakopė-joje, kur pastebima užteršiančių priemaišų kiekio apatinės ribos mažinimo tendencija.
[0019] Čia aprašytas junginio, atvaizduoto I formule, gavimo ir išskyrimo būdas yra paprastas, ir tuo pačiu pasiekiamos aukštos išeigos.
[0020] Toliau išradimas smulkiau iliustruojamas tokiais pavyzdžiais, kuriuos, tačiau, nereikia suprasti kaip apriboj ančius.
[0021] I pavyzdys l-Etil-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis. l-Etil-6-fluor-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris (0,838 g, 0,002 mol) suspenduojamas etanolio (12 ml) ir 10% vandeninio KOH tirpalo (18 ml) mišinyje ir kaitinamas 10 vai. reakcijos mišinio virimo tempera-tūroje su grįžtamuoju šaldytuvu (reakcijos eiga sekama plonasluoksnės chromatografijos pagalba: Si02; eta-nolis :amoniakas=72 :20) . Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, pridedama 15% HC1 (15 ml), tirpalas filtruojamas, po to tirpalo pH padaromas lygus 7, naudojant 10% KOH. Susidarę nuosėdos filtruojamos, praplaunamos vandeniu ir džiovinamos. Taip išskiriama l-etil-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazi-nil)-1,4-dihidro-chinolin-3-karboksirūgštis (0,478 g, 75%), lyd. t. 216-220°C.
[0022] Spektriniai duomenys atitinka literatūrinius duomenis.
[0023] l-Etil-6-fluor -4-okso-(1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis l-Etil-6-fluor-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,391 g, 0,001 mol) suspenduojama etanolio (6 ml) ir 10% vandeninio KOH tirpalo (8 ml) mišinyje, ir kaitinama 10 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu (reakcijos eiga sekama pagal plonasluoksnės chromatografijos duomenis: Si02; etanolis:amoniakas = 72:20). Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, pridedama 15% HC1 (10 ml), ir neskaidrus tirpalas filtruojamas ir neutralizuojamas 10% KOH. Gautos nuosėdos filtruojamos nusiurbiant, praplaunamos vandeniu ir džiovinamos.
[0024] Taip išskiriama l-etil-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil) -1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,240 g; 75%), lyd.t. 216-220°C.
[0025] Spektriniai duomenys atitinka literatūrinius duomenis.
[0026] 3 pavyzdys
[0027] l-Ciklopropil-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis. l-Ciklopropil-6-fluor-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris (0,431 g, 0,001 mol) suspenduojama etanolyje (6 ml) ir 10% vandeniniame KOH tirpale (9 ml) , ir kaitinama 8 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Po to tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, i, sausą liekaną pripilama 5 ml vandens, ir pH padaromas lygus 1 su 15% HC1 vandeniniu tirpalu, neskaidrus tirpalas filtruojamas ir neutralizuojamas 10% KOH vandeniniu tirpalu iki pH 7. Gautos nuosėdos filtruojamos, praplaunamos vandeniu ir džiovinamos. Gaunama l-ciklopropil-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis
[0028] (0,286 g,. 86%), lyd. t. 255-257°C. Spektriniai duomenys atitinka literatūrinius duomenis.
[0029] 4 pavyzdys
[0030] 1-(2-Hidroksietil)-6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis.
[0031] 1-(2-Hidroksietil)-6-fluoro-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis
[0032] (0,407 g, 0,001 mol) suspenduojama etanolyje (6 ml) ir 10% KOH vandeniniame tirpale (9 ml) ir kaitinama 14 vai ir 45 min. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, į liekaną pripilama 5 ml vandens ir parūgštinama iki pH 1 15% vandeniniu HC1 tirpalu. Neskaidrus tirpalas filtruojamas, neutralizuojamas iki pH 7 10% vandeniniu KOH tirpalu, ir gautos nuosėdos filtruojamos. Taip gaunama 1-(2-hidroksietil)-6-fluoro-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,320 g, 96%, lyd. t. virš 300°C) po perkristalinimo iš etanolio-vandens mišinio.
[0033] Spektriniai duomenys atitinka literatūrinius duomenis.
[0034] 5 pavyzdys l-Etil-6-fluor-4-okso-7-(4-karbetoksi-l-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris. l-Etil-6,7-difluoro-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris (0,562 g, 0,0020 mol),
[0035] 1-karbetoksipiperazinas (0,348 g, 0,0022 mol) ir kalio karbonatas (0,303 g, 0,0022 mol) suspenduojama N,N-dimetilformamide (6 ml) ir kaitinama 4 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Reakcija sekama plonasluoksnės chromatografijos pagalba (Si02, etanolis:amoniakas=72:20) . Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, pripilama vandens (20 ml) ir ekstrahuojama chloroformu. Chloroforminis sluoksnis džiovinamas, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, sausa liekana dar kartą praplaunama vandeniu ir perkristalinama iš etanolio. Taip išskiriama 1-etil-6-fluoro-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris (0,448 g, 53%), lyd. t. 198-202°C.
[0036] ?H BMR (CDC13), TMS) : 8^=1,20-1,33 m.d. (m, 9H) , 8h (piperazinil) =3,25 m.d. (m, 4H), 3,67 m. d. (m, 4H), 5CH2=4'00~4'60 m-d- (m' 6H) ' 5H8=6'70 m.d., 40JFH8 = 7 Hz, 1H 5Hs = 7,95 m.d. (d, 3JFH5 = 13 Hz, 1H) , 8^=8,32 m.d. (s, 1H)
[0037] 19F BMR (CDC13, CCI3F) : SF= -123, 00 m.d. (dd, 3JFH5=13 Hz, 4JFH8=7 H z).
[0038] Elementinė analizė: C21H26FH305: apskaičiuota: 419, 185635
[0039] rasta: 419,1853
[0040] Masių spektras: m/z: 420 (M++8l,4%), 419 (M+, 16%), 348 (20), 347 (100), 245 (8), 318 (9), 56 (27), 32 (12).
[0041] 6 pavyzdys l-Etil-6-fluor-4-okso-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1, 4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis l-Etil-6-fluor-4-okso-7-chloro-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,270 g, 0,001 mol) ir 1-karbetoksipiperazinas (0,632 g, 0,004 mol) suspenduojama 2-metil-5-etilpiridine (4 ml) ir 1-metilpirolidone (2 ml) ir kaitinama 4 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Pasibaigus reakcijai, pripilama 10 ml chloroformo, tirpalas praplaunamas 10% vandeniniu HC1 tirpalu ir po to vandeniu iki tirpalo neutralios reakcijos. Chloroforminis sluoksnis džiovi-namas, o tirpiklis nudistiliuojamas vakuume. Sausa biri liekana praplaunama etanoliu ir džiovinama. Taip gaunama l-etil-6-fluoro -7-(4-karbetoksi-l-piperazinil)-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis
[0042] (0,195 g, 50%), lyd. t. 270-273°C.
[0043] XH BMR (CF3COOH, TMS) : 8CH;) = 42 m.d. (3 = 6,4 Hz, t, 3H), 8CH3 = 1,78 m.d. (t, J = 6,4 Hz, 3H) , 5H(piperazinil) = 3,88 m.d. (m, 8H) , 8CH2 = 4,41 m.d.(k, 6,4 Hz, 2H) , 5CH2 = 4,84 m.d. (k, J=6,4 Hz, 2H) , 8^=7,40 m.d. (d, 4JFH8=6,5 Hz, 1H) , 8H =8,27 m.d. (d, 3JFH5=13Hz, 1H), SH2=9,28 m.d. (c, 1H) . 19F BMR (CF3COOH, CCI3F) :SF=-112,07 m.d. (dd, 3JFH5 = 13 Hz, 4JFH8 =6,5 Hz) Masių spektras m/z: 392 (M++l, 3%), 391 (M+, 15%), 348 (15), 347 (100), 151 (14), 83 (12), 56 (19), 44 (15), 43 (U). Elementinė analizė C19H22FN305: apskaičiuota: 391, 154,rasta: 391,154. 7 pavyzdys l-Ciklopropil-6-fluoro-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris l-Ciklopropil-6,7-difluor-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties etilo esteris (0,439 g, 0,0015 mol) , 1-karboetoksi-piperazinas (0,26 g, 0,00165 mol ir kalio karbonatas (0,228 g, 0,00165 mol) suspenduojama N,N-dimetilformamide ir kaitinama 4 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje. Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, pripilama 20 ml vandens ir ekstranuojama chloroformu.
[0044] Chloroforminis sluoksnis džiovinamas ir kieta fazė pašalinama. Taip gaunama l-ciklopropil-6-fluoro-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-4-okso-l,4-dihidrochinolin-3 karboksirūgšties etilo esteris. (0,529 g, 82%). Gautas produktas perkristalinamas iš etanolio, lyd. t. 225-229°C.
[0045] *H BMR (CDC13, TMS) : 8CH ,CH ,H(ciklopropil)=l, 45(m, 10H), Su (piperazinil) , H (ciklopropil) = 3,32 m.d- (m, 5H) 3, 73 m.d. (m, 4H) f ^cįj2 CH2 = in.d. (m, 4H) r = 7,20 m.d. (d, 4JFH8 = 6,4 Hz, 1H), 6H = 7,87 m.d. (d, 3JFH5 = 13 Hz, 1H), 5H2 = 8,43 m.d.(c, 1H).19F BMR (CF3 COOH, CC13F) : SF = -112,57 m.d. (dd, 3JFH5 = 13 Hz, 4JFHe =6,5 Hz) Masių spektras: m/z: 432 (M++ 1, 6%), 431 (M+, 21%), 386 (8), 360 (21), 359 (100), 329 (6), 257 (6), 230 (6), 229 (5) / 56 (26) . 8 pavyzdys l-Ciklopropil-6-fluoro-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-4-okso-l, 4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis l-Ciklopropil-6,7-difluoro-4-okso-l, 4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,265 g, 0,001 mol), 1-karbo-etoksipiperazinas (0,174 g, 0,0011 mol) ir kalio karbonatas (0,152 g, 0,0011 mol) suspenduojama N,N-dimetilformamide (10 ml) ir kaitinama 2,5 vai. reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuojamas vakuume, i, sausą liekaną pripilama vandens (10 ml), ir neutralizuojama iki pH neutralaus su 15% HC1. Nuosėdos filtruojamos ir džiovinamos. Gautas produktas perkristalinamas iš dimetilformamido.
[0046] Taip gaunama l-ciklopropil-6-fluoro-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil) -4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis (0,282 g, 70%), lyd. t. 250oC.
[0047] XH BMR (CF3COOH, TMS) : SCH,H(ciklopropil) = 1,50 m.d. (m, 7H), Su (piperazinil) , H (ciklopropil) = 3,92 m.d. (m, 9H), 5CH2 = 4,41 m.d. (k, J =6,4 Hz, 2H), SHb = 7,88 m.d. (d, 4JFH8 = 6,5 Hz), 8H = 8,27 m.d. (d, 3JFH5 = 13 Hz, 1H), SH = 9,32 m.d. (s, 1H) . 19F BMR (CF3COOH, CFCI3) : SF = -112, 40 m. d. ( dd, 3JFH5 = 13 Hz, 4JFH8 = 6,5 Hz) . Masių spektras m/z: 404 (M*+ 1, 4%), 403 (M+, 21%), 360 (28), 359 (100), 347 (14), 289 (14), 287 (15), 257 (12), 245 (17), 57 (11), 56 (30), 44 (26).
[0048] Elementinė analizė C20H22FN3O5: apskaičiuota: 403,154 rasta: 403,150
[0049] 9 pavyzdys l-Ciklopropil-6-fluor-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-4-okso-l, 4-dihidrochinolin-3-karboksirūgštis l-Ciklopropil-6-fluor-7-chlor-4-okso-l,4-dihidrochino-lin-3-karboksirūgštis (0,281 g, 0,001 mol) ir 1-karboetoksipiperazinas (0,632 g, 0,004 mol) suspenduojama 2-metil-5-etilpiridine (8 ml) ir 1-metilpirolidone (2 ml) ir kaitinama 4 vai, reakcijos mišinio virimo temperatūroje su grįžtamuoju šaldytuvu. Pasibaigus reakcijai, pripilama 20 ml chloroformo i, šaltą tirpalą, ir gautas tirpalas praplaunamas 15% vandeniniu HC1 tirpalu, o po to vandeniu iki neutralios reakcijos. Chloroforminis sluoksnis džiovinamas, ir tirpiklis nudistiliuojamas. Liekana praplaunama etanoliu ir džiovinama.
[0050] Taip gaunama l-ciklopropil-6-fluoro-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil) -4-okso-l,4-dihidrochinolin-3-karboksi-rūgštis (0,222 g, 55%), lyd.t. virš 250°C.
[0051] Gautas produktas perkristalinamas iš N,N-dimetilformamido.
1. 1-Pakeistos 6-fluor-4-okso-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboksirūgšties, turinčios I formulę
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad šarminiu tirpalu naudojama etanolio ir bazės, tokios kaip KOH, vandeninio tirpalo mišinys.
3. Būdas pagal 1 ir 2 punktus, besiskiriantis tuo, kad reakcija atliekama reakcijos mišinio virimo temperatūroje.