[LT] Šis išradimas apima naujų, ypatingai naudingų stabilių vandeninių, daugiausiai skirtų injekcijoms farmakologinių kompozicijų, į kurias įeina bis-indoliniai alkaloidai, gavimo būdą. Į kompoziciją įeina bis-indolinių alkaloidų, daugiaiusiai vinkristino, vinblastino arba 5'-nor- dehidrovinblastino cinko kompleksas kartu su dvivalenčio metalo gliukonatu ir stabilizatoriumi, ištirpinto mono-arba polihidroksiliniame alkoholyje.@Pagal šį išradimą, kompozicija gali būti panaudojama taikant bis-indolinius alkaloidus vėžio chemoterapijoje.
[EN]
[0001] Šis išradimas apima naujų, ypač naudingų stabilių vandeninių farmacinių kompozicijų, daugiausia skirtų injekcijoms, i, kuriuos įeina bis-indolinių alkaloidų, dažniausiai vinkristino (toliau žymimo VCR), vinblastino (toliau žymimo VBL) ir 5'-nor-dehidro-vinblastino (toliau žymimo 5'-nor-VBL) cinko kompleksas, gavimo būdą.
[0002] Žinoma, kad bis-indolo junginiai (alkaloidai) ir ypatingai gamtinės kilmės VCR ir VBL, kaip ir neseniai susintetintas 5'-nor-VBL, vaidina išskirtini, vaidmenį vėžio terapijoje. Šiuos junginius gamino pramonė ir jie buvo aprašyti įvairiose farmakopėjose kaip druskos (daugiausia kaip sulfatai arba difumaratai).
[0003] Taip pat žinoma, kad aukščiau minėtų junginių dozavimo forma, panaudojant injekcijas, vaidina esmini, vaidmenį kovoje su vėžiu. Tokiu būdu, 80-aisiais metais įvairių farmakologinių formų, skirtų injekcijoms, tyrimas išėjo į pirmą planą. Šioje srityje injekuojamai kompozicijai, aprašytai JAV patento Nr. 4.619.935 techninėse sąlygose, turi būti skirta ypatinga vieta. Jo autoriai pilnai išvengė liofilizacijos panaudojimo ir sudarė kompozicijos receptūrą, kuri turi patekti į švirkštą iš vandeninio tirpalo, esančio tik vienoje ampulėje.
[0004] Tirpalo, aprašyto aukščiau minėtose techninėse sąly-gose, paruošimo pagrindą sudaro VCR arba vėlesnėse publikacijose (žr. pvz., Vengrijos patentą Nr. 191.538) VBL arba vindezino sulfatų tirpinimas vandenyje, esant acetatiniam buferiui, po to stabiliai onkologinei kompozicijai gauti į tirpalą dedamas mikrobiologinis stabilizatorius. Stabilizatoriais buvo naudojami anksčiau gerai žinomi metil- arba propil-4-hidroksibenzoatai. Svarbu tai, kad minėtame tirpale yra palyginus didelis manito kiekis (100 mg/ml).
[0005] Tačiau tarp duomenų, apimančių neabejotinai subtilių savybių tyrimą, rasta tik keletas duomenų apie tikrą šių kompozicijų stabilumą. Aukščiau minėto Vengrijos patento techninėse sąlygose buvo aprašyta, kad laikant 9 mėn. 5°C temperatūroje injekcijoms skirtą tirpalą, išsilaiko 94-99% VRC sulfato pradinės koncentracijos, o VBL stabilumas po 12 mėn., pagal autorius, yra 98,7-100%.
[0006] Nors 94% stabilumas po 9 mėn. irgi negali būti laikomas pakankamu, aukščiau minėtas tirpalas turi ir kitą trūkumą - tirpalai skirti injekcijoms turi palyginus daug komponenčių. Gerai žinoma, kad reikia visą laiką stengtis, kad į kompoziciją įeitų tik būtini priedai ir kuo mažesniais kiekiais pridėti prie veikliosios medžiagos.
[0007] Siekiant išvengti minėtų trūkumų, buvo tirti kiti labiau pageidautini tirpalai. Pvz., toks tirpalas buvo aprašytas Vengrijos patento Nr. 195.513 techninėse sąlygose. Šių techninių sąlygų autoriai, remdamiesi daugiausia stabilumo duomenimis, nustatė, kad bis-indolinių junginių vandeniniai tirpalai gali būti gerai stabilizuojami, sudarant vandeniniuose tirpaluose bis-indolų kompleksus su kai kuriais dvivalenčiais metalais, geriausia su cinku (Zn 2 +• ) , kalciu (Ca 2 +) arba magniu (Mg2+) . Kompleksų susidarymas buvo įrodytas poliarografiniais tyrimais. Šiame iš tiesų įtikinamame darbe buvo parodyta, kad produktas yra gana stabilus, bet turi tą trūkumą, kad susideda iš didelio skaičiaus komponenčių: pvz., produktas, duotas 1 pavyzdyje, turėjo be veikliosios medžiagos dar 8 komponentes. T.y., buferis, sudarytas iš acto rūgšties ir natrio acetato, ir panašiai kaip ir aukščiau nurodytame tirpale, be stabilizatoriaus, buvo reikalinga ir gana didelė manito koncentracija.
[0008] Taip pat buvo įrodyta, kad produktas, aprašytas Europos patento Nr. 0.243.278 techninėse sąlygose, turi panašius trūkumus. Pagal pastarąsias technines sąlygas stabilių bis-indolų tirpalų, skirtų injekcijoms, gavimui buvo naudota 0,1-2,2 masės % glicino, buferinė sistema, turinti fosfato jonų ir stabilizatoriai (kai kuriais atvejais net 6 komponentės). Nepaisant tokio didelio priedų skaičiaus, produktas taip pat nebuvo pakankamai stabilus. Pagal šias technines sąlygas, tirpalas stabilus, esant pH = 4,1 2 metų bėgyje; tačiau pagal mūsų pakartotinius matavimus, nesuskilusios veikliosios medžiagos kiekis buvo tik 93-93,5 jau po 6 mėn.
[0009] Taigi, šio išradimo tikslas yra farmakologinės kompozicijos ir jos paruošimo būdo tyrimų išplėtimas, siekiant pagal dabartinius reikalavimus padaryti šią kompoziciją stabilesnę negu iki šiol žinomos kompozicijos ir turinčia mažesni, skaičių ir minimalų kieki, priedų.
[0010] Šis išradimas paremtas pripažinimu, kad tarp bis-indolų metalų kompleksų cinko kompleksas yra pats stabi-liausias; taigi šiuo faktu ir rėmėsi mūsų tiriamasis darbas.
[0011] Mūsų nuostabai buvo rasta, kad manito kiekį, kuris kiekviename iš ankstesnių tirpalų buvo gana didelis (apie 100 mg/ml), galima ne tik sumažinti, bet ir visai jo nedėti. T.y., buvo nustatyta, kad visai nelauktai neįprastai stabilus vandeninis tirpalas, kuriam nereikia jokių ypatingų buferinių sistemų arba manito, gali būti pagamintas, pridedant dalimis atitinkamų dvivalenčių metalų gliukonatus į aukščiau minėtą alkaloido-cinko komplekso vandeninį tirpalą.
[0012] Į farmakologinės kompozicijos, turinčios bis-indolini, alkaloidą, gavimo būdą įeina bis-indolinio alkaloido druskos, ištirpintos vandenyje, sumaišymas su cinko sulfato vandeniniu tirpalu, taip gauto alkaloido-cinko komplekso apdorojimas dvivalenčio metalo gliukonato tirpalu ir stabilizatoriaus, ištirpinto monohidroksi-liniame arba polihidroksiliniame alkoholyje, pridėjimas i, susidariusi, vandenini, tirpalą.
[0013] - vinkristino sulfatas, vinblastino sulfatas arba 5'-nor-dehidrovinblastinas kaip bis-indolinių alkaloidų druskos;kalcio, magnio arba cinko gliukonatai kaipdvivalenčių metalų gliukonatai; - etanolis, n-propanolis, izo-propanolis arba etilenglikolis kaip mono- arba polihidroksi-liniai alkoholiai; ir - metil- ir/arba propil-4-hidroksibenzoatas kaip stabilizatorius.
[0014] Pagal tinkamiausią išradime aprašomo proceso variantą, tirpalas, turintis VCR-cinko kompleksą, gaminamas iš VCR sulfato tirpalo, kurio koncentracija yra 1,0-1,5 mg/ml, veikiant ji, cinko sulfato tirpalu, po to i, gautą tirpalą pridedama dvivalenčio metalo gliukonato, geriausia cinko, magnio arba kalcio gliukonato, kad tirpalo koncentracija būtų 1,5-2 mg/ml.
[0015] Pagal išradime aprašytą būdą, stabilūs vandeniniai VBL-cinko arba 5'-nor-VBL-cinko kompleksų tirpalai gali būti pagaminti aukščiau aprašytu būdu.
[0016] Pagal ši, išradimą, svarbiausias jo privalumas yra tas, kad šis būdas tinka ypatingai naudingos kompozicijos, kurioje yra bis-indolų tipo veiklioji komponentė, gavimui, o tirpalai yra stabilūs mažiausiai 24 mėnesius, esant nedideliam priedų kiekiui, ir jų paruošimui naudojama paprasta technologinė procedūra.
[0017] Stabilumo duomenys gauti pagal žemiau aprašytą metodiką.
[0018] Injekcijoms skirtų tirpalų, turinčių bis-indolo tipo veikliąją komponentę, pagamintų atitinkamai pagal toliau duodamus pavyzdžius, stabilumas buvo kontro-liuojamas aukšto slėgio skystinės chromatografijos (HPLC) metodu /žr.: JAV Farmakopėja, Ed. XXI, p. 1118/. HPLC metodas buvo naudotas ir tiriant vinblastino druskos tirpalus /žr.: JAV Farmakopėja, Ed. XXI, Suppl. 3, p. 2453/.
[0019] VCR atveju HPLC buvo naudota kolonėlė (250 x 4, 6 mm), užpildyta Nucleosil 5 ir C8, srauto greitis (debitas) = 2,0 ml/min, analitinės bangos ilgis = 297 nra. Eliuentu buvo naudota metanolio, vandens ir dietilamino mišinys (pH = 7,5). Rasta, kad sulaikymo kolonėlėje laikas yra apie 7 min.
[0020] Veikliosios komponentės kiekis buvo nustatytas pagal išorinį standartą, t. y. švarų vandenini, vinkristino sulfato tirpalą, kurio koncentracija artima, kaip ir tos pačios kilmės vinkristino sulfato tirpalo, skirto injekcijoms, kurio koncentraciją reikia nustatyti.
[0021] Išradimą detaliai iliustruoja šie neapriboti pavyz-džiai .
[0022] 1 Pavyzdys
[0023]
[0024] Preliminariai pasveriama, paskui filtruojama aseptinėse sąlygose, kad būtų pilnai pašalintos bakterijos, ir padalinama i, 100 sterilių ampulių.
[0025] Aukščiau nurodytas VCR sulfato kiekis ištirpinamas 40 ml vandens ir pridedamas cinko sulfatas, ištirpintas 5 ml vandens. Tokiu būdu gautas cinko kompleksas sumaišomas su kalcio gliukonatu, ištirpintu 30 ml vandens, ir prie gauto tirpalo pridedamas atskirai pagamintas 4-hidroksibenzoato (prek.) tirpalas etanolyje. Gautas tirpalas praskiedžiamas iki 100 ml ir aseptinėse sąlygose išdalinamas d, ampules.
[0026]
[0027] Preliminariai pasveriama, paskui filtruojama aseptinėse sąlygose, kad būtų pilnai pašalintos bakterijos, padalinama i, 20 sterilių ampulių po 5 ml.
[0028] Injekcijoms skirtas tirpalas pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką.
[0029]
[0030] Injekcijoms skirtas tirpalas pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. 4 Pavyzdys kaip ir 1 pavyzdys, tik vietoj 0,1900 g kalcio gliukonato imama 0,1500 g magnio gliukonato. 5 Pavyzdys kaip ir 1 pavyzdys, tik vietoj 0,1900 g kalcio gliukonato imama 0,2500 g cinko gliukonato. 6 Pavyzdys kaip ir 1 pavyzdys, tik 100 ml gauto sterilaus tirpalo išpilstoma d, 50 ampulių po 2 ml, kad VCR veikliosios medžiagos kiekis ampulėje būtų 2 mg. 7 Pavyzdys kaip ir 1 pavyzdys, tik vietoj VCR sulfato naudojamas VBL sulfatas ir vietoj etanolio - izo-propanolis. 8 Pavyzdys kaip ir 7 pavyzdys, tik vietoj izo-propanolio naudojamas etilenglikolis.
1. Farmakologinės kompozicijos bis- indolinio alkaloido pagrindu gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad bis- indolinio alkaloido druską tirpina vandenyje, sumaišo su cinko sulfato vandeniniu tirpalu ir gautą alkaloido- cinko kompleksą veikia dvivalenčio metalo gliukonato vandeniniu tirpalu, po to prideda stabilizatoriaus, ištirpinto mono- arba polihidroksiliniame alkoholyje.
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip bis- indolinio alkaloido druską naudoja vinkristino sulfatą arba vinblastino sulfatą.
3. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad kaip dvivalenti metalą naudoja kalcio, magnio arba cinko gliukonatus.
4. Būdas pagal 1- 3 punktus, besiskiriantis tuo, kad kaip alkoholi naudoja etanoli, n- propanoli, izo- propanoli arba etilenglikoli.
5. Būdas pagal 1- 3 punktus, besiskiriantis tuo, kad kaip stabilizatorių naudoja metil- 4-hidroksibenzoatą ir/ arba propil- 4- hidroksibenzoatą.