LT3081B

NAUJI PILOKARPINO DARINIAI IR JŲ GAVIMO BŪDAS

NOVEL PILOCARPINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Referatas

[LT] Išradimo tikslas yra farmaciniu požiūriu naudingi bispilokarpino rūgšties esterių dariniai, turintys tokią bendrą formulę@@@@@@@@@kurioje@A) Y yra-C(=O)-R, kai R yra C1-C4-alkilas, C3-C4-cikloalkilasarba fenilas, ir W yra radikalas, turintis formulę (la), patwiktą žemiau, arba Y yra radikalas, turintis formulę (lb), pateiktą žemiau,@@@@@@@@@@@@tuomet W yra R', kuris turi reikšmes C1-C4-alkilas arba C3-C6-cikloalkilas, kai Y turi aukščiau pateiktas reikšmes, o A yra tiesiog jungtis arba metilenas, kuris gali būti pakeistas hidroksiradikalu, grupe Y-O, kai Y turi aukščiau minėtas reikšmes, arbaviena ar dviemmetilo grupėms, ir B yra tiesiog jungtis, metilenas arba etilenas ir jų druskos, susidarančios reguojant su rūgštimis.

[EN]

Aprašymas

[0001] Šiame išradime aprašomi nauji pilokarpino tipo vaistiniai junginiai, kurie vartojami gydyti glaukomą;

[0002] kalbant konkrečiau, šiame išradime aprašomi bispilokarpino rūgšties esteriai, jų gavimo būdai ir anksčiau minėti nauji junginiai, farmacines kompozicijos, kurių sudėtyje yra šie nauji junginiai, ir jų panaudojimas.

[0003] (+)- Pilokarpinas, ( 3S- cis)- 3- etilhidrido- 4-[ ( 1- metil-lH- imidazol- 5- il) metil] - 2-( >3H)- furanonas yra vaistas, vartojamas glaukomos gydymui, kuris mažina akispūdį,_' didindamas skysčio nutekėjimą iš akies. Akispudi mažinantis pilokarpino efektas remiasi tokiu vaisto • poveikiu; sutraukiamas krumplyno raumo, dėl to padidėja priešakinės kameros kampas, sąlygojantis kameros skysčio nutekėjimą, ir palengvėja skysčio nutekėjimas.

[0004] Akispūdžio sumažinimas, - deja, nėra vienintelis pilokarpino poveikis akiai. Esant pakan- kamai didelei vaisto koncentracijai, padidėja pilokarpino poveikis, sutraukiantis ciliarini, raumeni,, ir akies lęšiukas prisitaiko matyti artimus " daiktus. Pacientui sunku prisitaikyti matyti tolimesnius daiktus, ir tai sukelia nepatogumus. Pilokarpinas taip pat sukelia rainelės susitraukimą, be to, gerokai sumažėja akies lėlytė. Be šių reiškinių, kurie medicininiu požiūriu nepageidautini ir pacientui nemalonūs, . pilokarpinas gali sukelti ir kitus šalutinius efektus, nesusijusius su akimis. Pavyzdžiui, gali padidinti seilėteki su sukelti bradikardiją.

[0005] Paprastai glaukoma sergantys pacientai vartoja pilokarpiną vietiškai akių lašų pavidalu. Tuomet akis absorbuoja tik apie 1% pilokarpino dozės, . o apie 70% patenka i, kraują. Tokią menką pilokarpino absorbciją akyje sąlygoja trys faktoriai:

[0006] 1) lašas greitai nuplaunamas nuo akies paviršiaus 2) greita pilokarpino absorbcija i, kraują per akies vidinio paviršiaus konjunktyvą 3) mažas pilokarpino skvarbumas per rageną.

[0007] Pilokarpinas absorbuojamas' i, aki, per rageną. Patekęs i, rageną,, jis visų pirma absorbuojamas i, tankų akies paviršiaus epitelio sluoksnį, kuriame gausu ląstelės membranos lipidų. Tačiau pilokarpinas menkai■ tirpsta riebaluose, todėl tik maža jo dalis prasiskverbia į ragenos epiteli,. Raganos epitelis vienu metu atlieka plėvelės, ribojančios pilokarpino absorbciją, vaidmenį ir sandėlio, iš kurio tiekiamas pilokarpinas per vandeninę stromą ir ragenos epiteli, i, priekinės kameros skysčius. Patekęs i, kameros skysčius, pilokarpinas lengvai pasiekia savo veikimo vietą - ciliarini, raumeni,. Pilokarpino poveikio akiai trukmė labai sumažėja dėl jo ' dalinės konversijos i, neaktyvią pilokarpino rūgšti, ir dėl greito pilokarpino pašalinimo iš akies, cirkuliuojant kameros skysčiams bei cirkuliuojant, kraujui rainelėje.

[0008] Menka absorbcija i, vidinės akies dalis ir trumpalaikis pilokarpino, skiriamo lašinti i, akis, poveikis sukelia sunkumus, gydant šiuo preparatu. Siekiant pagerinti ir prailginti vaisto veikimą, pilokarpinas turi būti naudojamas santykinai didelėmis dozėmis. Dėl to atsiranda didelė pilokarpino koncentracija kameros skysčiuose, rainelėje ir ciliariniame raumenyje, kuri sukelia- dideli, lėlytės susitraukimą ir akis prisitaiko matyti artimus daiktus. Be to, pilokarpino_^ dozės padidinimas yra gana neefektyvus vaisto poveikio prailginimo būdas, nes šio tipo vaistas greitai pašalinamas iš akies, todėl pilokarpino akių lašai skiriami 3- 8 kartus per diena, priklausomai nuo paciento būklės. Toks dažnas akių lašų vartojimas yra nepatogus pacientui dar ir dėl to, kad lašų skyrimas visada susijęs su šalutiniu poveikiu akiai. Vartojant dideles dozes, padidėja pilokarpino kiekis, absorbuojamas i, kraują ir kitų šalutinių efektų pavojus.

[0009] Siekiant įveikti aukščiau minėtus trūkumus, susijusius su menka pilokarpino absorbcija, buvo padėta pastangų, kuriant pilokarpino tipo. vaistų pirmtakus, kuriuos geriau absorbuoja ragenos epitelis. Norint pagerinti absorbciją, šie dariniai turėtų būti labiau tirpūs riebaluose. Be to, kuo didesnė jų dalis turėtų suskilti ragenos . epitelyje ir atpalaiduoti farmaciškai aktyvų pilokarpiną ir neveiklią struktūrinę dalo,. Skilimo laipsnis ragenoje priklauso nuo darinio buvimo laiko ir nuo jo skilimo greičio ragenos epitelyje. Darinio buvimo laikas epitelyje • padidėja, didinant lipofi-liškumą ir mažinant difuzijos koeficientą.

[0010] Iki šiol aprašyti dviejų tipų pilokarpino pirmtakai, skirti vaistiniam naudojimui._' JAV patente Nr. 4, 061, 722 Bodor aprašo pilokarpino darinius - vaistų pirmtakus ketvirtinių amonio junginių pagrindu. Bundgaard ir kt. paraiškoje EP patentui gauti Nr. 0 " 106 541 aprašo pilokarpino rūgšties diesterius, kuriuos naudojant pasiekiama geresnė absorbcija akyje. Minėti pilokarpino rūgšties diesteriai turi kai kurių trūkumų, pavyzdžiui, prastai tirpsta vandenyje ir dirgina aki,. Be to, diesteriai, lyginant su pačiu pilokarpinu, išskiria daug nepageidaujamų šalutinių produktų.

[0011] Šiame išradime aprašomi nauji- bispilokarpino rūgšties esteriai, t. y. bispilokarpatai, kuriuos, naudojant galima išvengti aukščiau minėtų trūkumų ar bent juos žymiai- sumažinti. Tokie šiame išradime aprašyti vaistų pirmtakai skyla taip pat greitai kaip ir pilokarpinas, jų struktūros lipofiliškumas atitinka Bundgaard ir kt.

[0012] aprašytų junginių lipofiliškumą, o pilokarpino skvarbumas_ per rageną nėra mažesnis. Be to, bispilokarpatų dariniai' atgabena į rageną vieną struktūrinę dali,, atitinkančią dvi polikarpino molekules, tuo tarpu Bundga'ard ir kt._' išradime viena struktūrinė dalis atitinka vieną pilokarpino molekulę. Bispilokarpatų difuzijos koeficientas ragenos epitelyje yra mažesnis nei Bundgaaxd junginių, o - dar nesuskilę bispilokarpatų dariniai ilgiau išlieka ragenos epitelyje. Todėl iki " visiško vaisto pirmtako suskilimo praeina daugiau laiko. _&e to_f nauji šio išradimo junginiai pasižymi geresniu tirpumu ir todėl geriau tinka vaistinių receptūrų ruošimui.

[0013] Taigi išradimas leidžia realizuoti lėtą, ilgalaiki, vaistų atpalaidavimą iš ragenos i, akies vidines dalis ir galima žymiai prailginti pilokarpino veikimą bei sumažinti pikines pilokarpino koncentracijas akyje, o tai svarbu, turint omenyje aukščiau minėtus pašalinius efektus.

[0014] Nauji šio išradimo pilokarpino vaistiniai pirmtakai, konkrečiai, bispilokarpino rūgšties esteriai, t.y. bispilokarpatai, turi bendrą formulę I

[0015]

[0016] A) Y yra - R, kai R yra C_j~C_^~alkilas, C^C^-cikloalkilas arba fenilas, ir W yra radikalas ( Ia)

[0017]

[0018] kai B yra tiesiog jungtis, metilenas arba etilenas, R¹ turi reikšmes, apibrėžtas aukščiau, išskyrus tą atvejį, kai abu radikalai R ir R' jungyje (I) yra etilai_^ A ir B negali būti jungtys, be to, A negali būti OH pakeista metileno grupė, o taip pat minimų junginių druskos, sudarytos su rūgštimis.

[0019] Labiau tinkamas junginių, turinčių formulę (I), pogrupis "yr sudarytas iš junginių, turinčių formulę

[0020] ( IA)

[0021]

[0022] I

[0023] kurioje Y ir A reikšmės apibrėžtos aukščiau, išskyrus tą atveji, kai abu radikalai R ir R' junginyje ( I) yra etilai, A negali būti tiesiog jungtis arba OH pakeista metileno grupė.

[0024] Formulėje <I&) labiau tinkamu radikalu R yra C3- C6-cikloalkilas arba tiesus ar šakotas propilas ar butilas, labiau tinkamu A yra tiesiog jungtis, nepakeistas metilenas arba metilenas, pakeistas hidroksiradikalu arba vienu ar dviem metilo grupėmis, labiau tinkamais pakaitais yra tiesiog jungtis arba nepakeistas, metilenas.

[0025] Pagal toliau pateiktą apibrėžimą, A yra nepakeistas metilenas arba metilenas, pakeistas viena ar dviem metilo grupėmis, R reikšmės apibrėžtos aukščiau, jų tarpe ypač tinka Cį- C^- alkilas arba C3- C6- cikloalkilas.

[0026] Kitas labiau tinkamas šio išradimo junginių pogrupis yra sudarytas iš junginių, turinčių formulę ( IB)

[0027]

[0028] Formulėje (IB) labiau tinkamu radikalu R' yra C.j-C6-cikJoalkilas arba tiesiog šakotas propilas ar butilas, labiau tinkamu B yra tiesiog jungtis, nepakeistas metilenas arba etilenas, labiau tinkamas pakaitalas yra tiesiog jungtis arba nepakeistas metilenas.

[0029] Kitas junginių, turinčių formulę (IB), pogrupis yra sudarytas iš junginių, kuriuose B yra nepakeistas metilenas arba etilenas, o R' reikšmės nurodytos šalia formulės (IB).

[0030] Pagal aukščiau nurodytą bendrą formulę I, C_j-C_Ą-alkilas yra tiesus arba šakotas, labiau tinka metilas,' etilas, propilas, butilas. Labiausiai tinka tiesus arba šakotas propilas arba butilas, pavyzdžiui, n-, i-propilas, n-, 1-, arba tret-butilas.

[0031] Cikloalkilas R arba R' turi 3-6 anglies atomus, kurie gali būti pakeisti metilais, pavyzdžiui, cilopropįlas arba ciklobutilas.

[0032] Labiau tinkami tokie junginiai, kuriuose R ir R' yra vienodi.

[0033] Junginių, turinčių formulę ( I), labiau tinkamos druskos, sudarytos su rūgštimi, yra farmaciniu požiūriu priimtinos druskos su netoksiškomis neorganinėmis arba organinėmis rūgštimis. Tinkamos rūgštys, pavyzdžiui, būtų jau minėtos chloro vandenilio rūgštis, bromo vandenilio rūgštis, sieros rūgštis, azoto rūgštis ir pan., bei organinės rūgštys, pavyzdžiui, acto, propiono, stearino, oksalo, malono, gintaro, glutaro, adipino, maleino, fumaro, obuolių, vyno, citrinos, askorbino, benzoinė, pamo arba sulfoninė rūgštis, pavyzdžiui, mezilo arba tozilo rūgštis.

[0034] ^gabiau tinkami individualūs junginiai, turintys formulę

[0035] ( IA), yra tokie: 0, 0r- diciklopropilkarbonil ( 1, 2.- etilen) bispilokarpatas

[0036] 0, 0' - diciklobučilkarbonil ( 1, 2„- etilen) bispilokarpatas

[0037] 0, 0'- dicikįopropilkarbonil{ 1, 3- propilen) bispilokarpatas

[0038] 0, 0'- diciklobutilkarbonil( 1, 3- propilen} bispilokarpatas

[0039] 0, 0'- diciklopropilkarbonil( 1- metil- l, 3- propilen) bispilokarpatas

[0040] 0, 0'- diciklopropilkarbonil<2, 2- metil- l, 3- propilen) bispilokarpatas

[0041] 0, 0'- dipropionil( 1, 3- propilen) bispilokarpatas

[0042] 0,0'-diciklopropilkarboni.l (2-hidroksi-l, 3-propilen)bispilokarpatas

[0043] 0,0'-diciklopropilkarbonil(2-ciklopropilkarbonil-oksi-1,3-propilen)bispilokarpatas

[0044] 0,0'-dipivalil(1,2-etilen)bispilokarpatas 0,0 ' -dipivalil (1, 3-Dropilen) bispilo'karpatas

[0045] 0,0'-di(1-metilciklopropilkarbonil(1,2-etilen)bispilokarpatas

[0046] 0,0'-diciklopentįlkarboni1(l,2-etilen)bispilokar- • patas

[0047] 0,0'-diizobutiril(1,2-etileu)bispilokarpatas

[0048] 0,0^*-dicikloheksilkarbonil(1,2-etilen)bispilokarpatas

[0049] 0,0'-diciklopentilkarbonil(1,3-propilen)bispilokarpatas

[0050] 0,0'-dicikloheksilkarbonil(1,3-propilen)bispilokarpatas

[0051] 0,01-dibenzoil(1,2-et ilen)bispilokarpatas

[0052] 0,0'-dibenzoil(1,2-propilen)bispilokarpatas

[0053] Labiau tinkami junginiai, turintys formulę (IB), yra tokie: 0,0' -sukcinil (diizopropil)bispilokarpat.as 0",0 ' -sukcinil (di-t-butil) bispilokarpatas 0, 0'- sukcinil( tii- t- butii) bispilokarpatas 0, 0'- sukcinil( diciklopropi1) bispilokarpatas 0, 0'- sukcinil( diciklobuti1) bispilokarpatas 0, 0'- glutaril( diizopropil) bispilokarpatas 0, 0'- glutaril( di- t- buti1) bispilokarpatas 0, 0'^- glutaril ( diciklopropil) bispilokarpatas

[0054] 0, 0'- glutaril( diciklobutil) bispilokarpatas

[0055] Išradimas taip pat aprašo junginių, turinčių formulę

[0056] a) pagaminti jungini,', turinti, formijlę

[0057] kurioje B ir R' reikšmės apibrėžtos aukščiau prie

[0058]

[0059] kurioje R' reikšmės apibrėžtos aukščiau, veikiamas

[0060] *dikarboksiline rūgštimi,'turinčia formulę

[0061] 0 0

[0062] HO-C-CH₂-B-CH₂-C-OH

[0063] arba jos bifunkciniu dariniu, kai B reikšmės apibrėžtos aukščiau, ir gautas junginys gali būti paverstas druska, veikiant rūgštimi. ' ; 1

[0064] Norint pagaminti, naudojamą aukščiau kaip pradinę medžiagą procese <a) , pilofarpir.o rūgštis, ^;kurios formulė yra

[0065]

[0066] veikiama junginiu, kurio formulė X-CH₂-ACH₂-X', kurioje X ir X' nepriklausomai vienas nuo kito yra hidroksiradikalas, arba išeinanti grupė, pavyzdžiui, halogenas, aciloksi-, alkil- arba arilsulfoniloksi grupė, A reikšmės apibrėžtos aukščiau.

[0067] Norint pagaminti jungini,, naudojamą aukščiau kaip pradinę medžiagą procese b) , pilokarpino rūgštis, kuri apibrėžta aukščiau, veikiama junginiu, kurio formulė R' X, kai X yra hidroksiradikalas, arba išeinanti grupė, pavyzdžiui, halogenas, acilok- siradikalas, alkil- arba arilsulfoniloksigrupė, R' reikšmės apibrėžtos aukščiau.

[0068] Aukščiau minėtose reakcijose naudojami funkciniai rūgščių " dariniai, labiau' tinkami yra halogenidai, anhidridai, alkil- arba arilsulfonatai. Kaip reakcijos terpė naudojami tokie tirpikliai kaip angliavandeniliai, eteriai, ketonai ir pan., kurie yra inertiški reagentų atžvilgiu. Tinkami - angliavandeniliai yra, pavyzdžiui, aromatiniai angliavandeniliai, tokie kaip benzolas ir alkilinti benzolai, tokie kaip toluolas ir ksilolas. Tinkami halogeninti angliavandeniliai yra, pavyzdžiui, dichlormetanas, chloroformas ir chlor-benzolas. Iš ketonų galima paminėti acetoną, etil-metilketoną ir izobutilmetilketoną, iš eterių - dietilo eteri,, diizopropilo eteri,, dibutilo eteri, ir 1, 4-dioksaną. • Tarp kitų tinkamų . tirpiklių paminėti dimetilsulfoksidas, dimętilformamidas ir acetonitrilas.

[0069] Reakcijos temperatūra nėra kritinis parametras, tačiau ji gali kisti, pavyzdžiui, nuo - 10°C iki tirpiklio virimo temperatūros. Paprastai naudojama kambario temperatūra. Reakcijos laikas gali kisti plačiu intervalu ir paprastai yra 12- 72 valandos, dažniau - apie 24 valandas.. Reakcijose tinka naudoti' rūgšti, surišančius agentus, pavyzdžiui, šarminius metalus ir žemės šarminių metalų karbonatus arba orga' fiines' bazes. Tinkami metalų karbonatai yra natrio karbonatas ir kalio karbonatas, o tinkamos bazės yra piridinas ir jo homologai, N, N- dimetilanilinas ir trialkilaminai, labiau tinka trietilaminas. Minėtos reakcijos gali vykti homogeniniame tirpale arba heterogeninėje sistemoje, pavyzdžiui, PTC sąlygomis.

[0070] Šio išradimo junginiuose esterinė jungtis gali susidaryti naudojant žinomus vandeni, atskeliančius reagentus, pavyzdžiui, karbocfiimidus. Kai kuriais atvejais tinka žinomos esterifikacijos reakcijos, katalizuojamos rūgštimi.

[0071] Išradime taip pat. aprašomos farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje, kaip veiklioji medžiaga, yra šio išradimo junginiai kartu su farmaciniu požiūriu

[0072] farmacinės kompozicijos pagal ši, išradimą gaminamos žinomu būdu, naudojant standartinius nešėjus ir kitus adjuvantus. Nešėjais gali būti, pavyzdžiui, skysčiai, emulsijos arba suspensijos, ' kremai ir tepalai. Kompozicija gali būti taip pat suformuota kaip k! ieta farmacinė forma, skirta įterpti į akį. Tinkama skyrimo forma yra, pavyzdžiui, akių lašų tirpalas, i, kurio sudėtį įeina tinkamos koncentracijos šio išradimo junginys, pavyzdžiu' i, 0. 1- 4% st,-, ; riliame vandeniniame buferio tirpale, turinčiame tinkamą pH, arba tirpale, kurio pH pakoreguotas rūgštimi arba šarmu. Labiau tinka naudoti šio išrądimo junginio vandenyje tirpią rūgšties druską. Akių lašų tirpalas, turintis aukščiau minėtą koncentraciją, skiriamas į akį priklausomai nuo paciento būklės, labiau tinka skirti lašus nuo 1 iki 3 kartų per dieną.

[0073] Šio išradimo junginiai analizuojami . pagal žemi' au pateiktus testus.

[0074] Junginių lipofiliškumas buvo nustatytas matuojant junginių pasiskirstymo koeficientą ( P) esant pH reikšmėms 7. 40 ir 5. 00. Matuojama mišinyje, kuris sudarytas iš 1- oktanolio ir fosfatinio buferio, nustatant tiriamojo junginio koncentraciją buferio fazėje prieš ir po paskirstymo. Matavimo rezultatai rodo, kad visi išradimo junginiai yra labiau tirpūs riebaluose negu pilokarpinas ( log P' = 0. 01, pH 7. 40 ir, atitinkamai, - 1. 74, pH 5. 0), ir tirpumas rifebaluose gali būti reguliuojamas keičiant pilokarpino rūgšties pakaitalus. 2) Fermentinė hidrolizė

[0075] Šio išradimo bispilokarpatų fermentinės hidrolizės puslaikis buvo nustatytas plazmos - buferio mišinyje ir/ arba triušio ragenos homogenate.

[0076] Bispilokarpino rūgšties diesterių fermentinės hidroli-zės puslaikis buvo matuojamas plazmos/ fosfatinio buferio ( pH 7. 40) mišinyje ( 80%/ 20%), esant 37°C. Likusio diesterio koncentracijos logaritmas pateiktas kaip laiko funkcija ir iš gauto grafiko nustatytas puslaikis T1/ 2.

[0077] Rezultatai rodo, kad buferio tirpaluose stabilus diesteris, veikiamas plazmos esterazių, skyla i, 0, 0'-dihidro- bispilokarpato ir monopilokarpato tarpinius junginius, kurie cheminiu būdu, esant fiziologinėms sąlygoms, skyla i, aktyvų pilokarpiną. Vaistinio pirmtako skilimo greitis gali būti reguliuojamas keičiant pakaitus, prijungtus prie" pilokarpino rūgšties.

[0078] Bispilokarpino rūgšties diesterių fermentinės hidroli-zės puslaikis buvo matuojamas triušio ragenos homogenate ( pH 7140), esant 37°C. Triušio ragenos homogenatas buvo pagamintas 0. 05 M Tris' o buferyje. Likusio diesterio koncentracijos logaritmas pateiktas kaip laiko funkcija ir iš gauto grafiko nustatytas puslaikis T1/ 2.

[0079] Rezultatai rodo, kad buferio tirpaluose stabilus diesteris, veikiamas triušio akies ragenos diesterių, skyla i, 0, 0'- dihidro- lpispilokarpato ir monopilokarpato karpinius junginius, kurie cheminiu būdu, esant fiziologinėms sąlygoms, skyla - i, aktyvų pilokarpiną. Vaistinio pirmtako skilimo greitis gali būti reguliuojamas keičiant pakaitus, prijungtus prie pilokarpino rūgšties. 3) Skvarbumas per rf ^ eną Naujų šio išradimo bispilokarpatų skvarbumas per rageną buvo tiriamas difuzinėje kameroje sekant junginio migraciją iš pateikiančios fazės ( epitelio pusės) per rageną i, difuzinės kameros priimančią fazę ( endotelio pusę). Tyrimams buvo naudojama triušio akies ragena. Iš skvarbumo greičio buvo nustatytas skvarbumo koeficientas ( Papp) * Rezultatai rodo, kad, naudojant naujus junginius, galima pagerinti pil' okarpino skarbumą per rageną ( Papp=2. 77 cm/ s x 10~ 6) .

[0080] Rezultatai rodo, kad išradimo junginiai hidrolizuojasi ragenoje ir susidaro pilokarpinas; ir " kad i, manoma, prijungiant pakaitus prie pilokarpino rūgšties, reguliuoti vaisto pirmtako skvarbumą per rageną ir pilokarpino susidarymo greiti, • Verta, pažymėti, kad skvarbumo' koeficientas yra mažesnis tų darinių, kurie lėtai ( pavyzdžiui, dėl lėtos atitinkamo tarpinio junginio cheminio skilimo reakcijos) atpalaiduoja pilokarpiną, palyginus su tais dariniais, kurie greitai atpalaiduoja pilokarpiną.

[0081] Tirpumas riebaluose, fermentinė hidrolizė, skvarbumas per rageną ir cheminė tarpinių junginių, susidarančių iš šio išradimo junginių, hidrolizė bei aktyvaus pilokarpino susidarymas akyje, esant reikalui, lengvai reguliuojami, keičiant pilokarpino rūgšties darinius.

[0082] Bispilokarpino rūgšties diesteriai fermentiniu būdu hidrolizuojami iki bispilokarpino rūgšties esterių ir,

[0083] atitinkamai, iki pilokarpino rūgšties monoesterių,

[0084] kurie chemiškai ( spontaniškai) hidrclizuojasi iki

[0085] Šio išradimo bispilokarpino rūgšties diesteriai transportuoja per . rageną vieną . struktūrinį elementą, atitinkamai dvi pilokarpino ^ molekules - taip sumažinamas atpalaiduojamų struktūrinių elementų kiekis. Atpalaiduojamų • struktūrinių elementų kiekį reikia . mažinti todėl, kad sumažėtų akies erzinimas ir skausmas, susijęs su vaisto naudojimu-

[0086] Kadangi bispilokarpino rūgšties diesteriai tirpsta riebaluose, juos efektyviai absorbuoja ragenos epitelis, kuriame esančios ragenos e. stera2 ės greitai atskelia tinkamą . vandenyje t' irpų . tarpini, junginį

[0087] ( pavyzdžiui., 0, 0r- dihidro( 1, 2- etileri) bispilokarpatą; { iš IA) arba - atitinkamai, 0- hidro{ etil} hispilokarpatą ( iš IB), kuris ištirpęs gali migruoti iš epitelio į stromą ir iš - ten į vidines akies dalis i, jo veikimo vietą, atpalaiduodamas višu migracijos, keliu pilokarpiną. Todėl ragenos epitelyje nesusikaupia perteklinis vaisto pirmtako arba pilokarpino kiekis, kuris galėtų sukelti akies erzinimą...

[0088] Naudojant- šio išradimo junginius galima išvengti daugumos trūkumų,. kurie būdingi gydant pilokarpinu ( menkas biologinis įsisavinimas, šalutiniai siteminiai efektai ir šalutiniai efektai akyje, dažnas vartojimas, kurį sunkiai pakelia pacientai). Dėl geresnio skvarbumo

[0089] per rageną, šio išradimo junginiai gali būti skiriami . žymiai mažesnėmis dozėmis ir sumažėja šalutinis poveikis, pagerėja pacientų tolerancija ir glaukoma sergančių pacientų gydymas vaistais tampa efektyvesnis.

[0090] Tolesni pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą, tačiau neapriboja jo apimties.

[0091] Lydymosi taško nustatymas: Reichert Thermovar aparatas.

[0092] Lūžio rodiklio nustatymas: Atago Illuminator aparatas

[0093] pRa nustatymas: darinys titruojamas vandens/ etanolio mišinyje <50%/ 50%)

[0094] Testavimo sąlygos bombardavimo elektronais jonizatoriuje: elektrono energija: 70 eV { jei nenurodyta kitaip)

[0095] jonizacijos srovė: 500 mikroamperų

[0096] pavyzdžio laikiklio temperatūra nuo 30°C iki 150°C per 2- 5 minutes

[0097] Mass- spektrometras su terminiu įpurškimu: VG terminis įpurškimas_/ plazmos _įpurškimas

[0098] VG Trio- 2 kvadropolis

[0099] •i Testavimo sąlygos jonizuojant terminiu įpurškimu:

[0100] cheminiai poslinkiai m. d. ( t' etrametilsilanas = 0)

[0101] Monoesteris sintetinamas lašinant 247 mg ( 1. 31 mmol) 1, 2- brometano i, tirpalą, kuriame yra 1302 mg ( S. 25 - mmol) pilokarpino rūgšties natrio • druskos ir 60 ml dimetilsulfoksido. Tirpalas • maišomas kambario temperatūroje 72 valandas ir išpilamas i, 100 ml distiliuoto vandens. Mišir. ys ekstrahuojamas chloroformu ( 2x100 ml). Sujungti chloroformo ekstraktai plaunami 100 ml distiliuoto vandens, * 100 ml 2% natrio bikarbonato tirpalu ir 100 ml distiliuoto vandens. Chloroformo ektraktai džiovinami kalcio sulfatu { 30 min.) ir chloroformas nugarinamas esant sumažintam slėgiui, gautas bispilokarpatas kristalinamas iš etilo acetato ir eterio mišinio, gaunama 332 mg { 0. 69 mmol) pavadinime nurodyto junginio.

[0102] L. t. = 111- 115°C

[0103] HR- MS spektras: m/ e ( santykinis intensyvumas) ; 209 ( 8%), 208 { 19%), 96 ( 30%), 95 ( 100%).

[0104] 0

[0105] BMR: 8 7-. 49 2H bs, 6.74 2H bs, 4.30 4H m, 3.60 6H s, 3.54 4H m, 2.73 2H m, 2:56 2H m, 2.51 2H m, 2.02 2Hm , 1.68 4H m, 0.89 6H t.

[0106] Pradinė medžiaga, pilokarpino. rūgšties natrio druska, gali būti pagaminta tokiu būdu: Distiliuotame vandenyje (4 ml) tirpinamas pilokarpino hidrochloridas (3.92 g/ * 16.00 mmol) ir .tirpalas atšaldomas iki maždaug 0°C. \ tirpalą per keturis kartus pridedama 18 ml atšaldyto 2M NaOH. Tirpalas paliekamas stovėti vienai valandai, esant artimai 0°Č temperatūrai. Neutralizavus natrio šarmo perteklių su 5 ml 1M HCl, tirpalas nugarinamas esant sumažintam slėgiui. Liekana tirpinama 60 ml absoliutaus alkoholio ir maišoma 10 minučių esant 60°C. Atšaldoma iki 4^CC ir nufiltruojamas neištirpes NaCl. Filtratas nugarinamas esant sumažintam slėgiui, gaunama 3.93 g natrio pilokarpato - baltos, labai higroskopiškos medžiagos.

[0107] O, O '-dihidro(1,3-propilen)bispilokarpatas buvo atitinkamai susintetintas iš pilokarpino rūgšties natrio druskos (1021 mg; 4.11 mmol) ir 1,3-dibrompropano (208 mg; 1.03 mmol). Išeiga 330 mg (0.70 mmol).

[0108] 0,0'-dihidro(2-hidroksi-l,3-propilen)bispilokarpatas gali būti atitinkamai susintetintas iš pilokarpino rūgšties natrio druskos (1674 mg; 6.75 mmol) ir 1,3-di_'brom-2-hidroksipropano (341 mg; 1.69 mmol).

[0109] 0,0'-dihidro(2-hidroksi-l,3-propilen)bispilokarpatas gali būti taip pat susintetintas iš pilokarpino rūgšties natrio druskos ir epichlorhidrido (2:1).

[0110] Pavyzdys 2

[0111] Junginys susintetintas sulašinant per 24 valandas 945 mg (9.64 mmol) ciklopropilkarbonilo chlorido i, mišinį, kuriame yra 0,0'-dihidro (1,2-etilen)bispilokarpato (540 mg; 1.13 mmol) (žr. pav. 1), 1866 mg kalio karbonato (13.5 mmol) ir 150 ml toluolo. Mišinys maišomas 24-72 valandasT Į reakcijos mišinį pridedama 2% natrio bikarbonato tirpalo {150 ml) ir mišinys maišomas esant kambario temperatūrai *3 valandas. Sluoksniai atskiriami ir toluolo fazė plaunama vandeniu (2x150 ml}, džiovinama kalcio sulfatu (30 mih.) ir nugarinama esant sumažintam slė^giui. Gaunamas 0,0' -diciklokarbonil (jl, 2-etilen)bispilokarpatas, išeiga 304 mg (0.49 mmol) -

[0112] HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 614 ['MM (1%), 408 (11%), 393 (10%), 321 (7%), 320 (29%), 307 (9%),

[0113] 291 (16%), 209 (18%), 208 (11%), 207 (78%), 163 (29%), 162 (14%), 121 (47%), 113 (52%), 96 (38%), 95 (100%).

[0114] HR-MS: molekulinė masė = 614.3299260 (išmatuota)

[0115] 614.3315650 (apskaičiuota).

[0116] BMR: 8 7.56 2H bs, 6.78 2H bs, 4.35 4H m, 4.08 4H- m, . 3.63 6H s, 2.96 4H m, 2.50 2H m, 2.33 2H m, 1.69 4H'm, 1.61 2H m, 1.10 6H t, 0.92 6H t, 0.90 8H m.

[0117] • Pavyzdys 3

[0118] (Y = ciklobutilkarbonilas; A = tiesiog jurfgtis; fumaratas)

[0119] Junginys susintetintas iš 0,0'-dihidro(1,2-etilen)bispilokarpato (470 mg; 0.98 mmol) (žr.pav.l) ir ciklobutilkarbonilo chlorido (931 mg; 7.86 mmol) pagal metodiką, nurodytą pav. 2. Fumarato druska pagaminta tirpinant jungini, toluole, pridedant fumaro rūgšti, 2-propanole ir išsodinant petrolio eteriu. Išeiga 810 mg (0.82 mmol).

[0120] L.t. 49-51°C (fumaratas)

[0121] HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas):- 642 [ M+.] (4%), 529 (6%), 436 (10%), 423 (22%), 422 (100%), 421 (13%), 408 (18%), 407 (85%), 335 (10%), 221 (52%), 209 (12%), 121 (13%), 96 (86%), 95 (50%).

[0122] HR-MS: molekulinė masė = 642.3648680 (išmatuota)

[0123] 642.3628651 (apskaičiuota).

[0124] BMR: 8 8.50 2H bs, 7.23 2H bs, 6_^73 s (fum.). 4.36 4H m, 4.11 4H m, 3.79 6H s, 3.16 2H m, 2.77 4H m, 2.54 2H m, 2.40 2H m, 2.22 4H m, 2.01 4Hm, 1.89 4H m, 1.71 4H m, 0.93 6fl t.

[0125] Pavyzdys 4

[0126] Junginys susintetintas iš 0,-O'-dihidro(1,3-propilen) bispilokarpato (500 mg; 1.02 mmol) (žr. pav. 1) ir propionilo chlorido (751 mg; 8.12 mmol) pagal metodiką, nurodytą pav. 2. Išeiga 4 67 mg (0.77 mmol).

[0127] pK? = 5.95

[0128] HR-MS spektras; m/e (santykinis intensyvumas): 604 [M+.] (6%), 517 (7%), 411 (13%), 410 (57%), 396 (16%), 395 (71%), 339 (36%), 209 (15%), 208 (6%), 195 (48%), 121 (20%); 96 (56%), 95 (100%).

[0129] HR-MS: molekulinė masė = 604.3491210 (išmatuota)

[0130] 604.3472151 (apskaičiuota).

[0131] BMR: 6.7.56 2H bs, 6.76 2H bs, 4.18 4H m, 4.08 4H m, 3.62 6H s, 2.69 4H m, 2-49 2H m, 2.33 2H m, 2.31 4H q, . 2.01 4H_"qv, 1.68 4H m, 1.10 6H t, 0.91 6H t.

[0132] Pavyzdys 5

[0133] 0,0' -diciklopropilkarbonil (1, 3-piropilen) bispilokarpatas

[0134] Junginys susintetintas iš 0,0'-dihidro(1,3-propilen) bispilokarpato (422 mg; 0.86 mmol) (žr. pav. 1) ir ciklopropilkarbonilo chlorido (710„ mg; 6.88 mmol) pagal metodiką, nurodytą pav. 2. Išeiga 297 mg (0.47 mmol).

[0135] HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 629 (4%), 628 [M⁺.] (7%), 423 (19%), 422 (76%), 408 (16%), 407 (73%), 352 (10%), 351 (40%), 335 (9%), 334 (9%), 209 (19%), 208 (11%), 207 (73%), 121 (32%), 96 (55%), 95 (100%).

[0136] HR-MS: molekulinė masė = 628.3428340 (išmatuota)

[0137] h -BMR: 8 7.51 2H bs, 6.73 2H bs, 4/19 4H m, 4.07 4H m, 3.61 6H s, 2.68 4H m, 2.49 2H m, 2.33 2H m, 2.02 2H qv, 1,68 4H m, 0.91 6H t, 0.90 8H m.

[0138] PAVYZDYS 6

[0139] 0, 0'- diciklobutilkarbonil( 1, 3- propilen) bispilokarpatas ■

[0140] Junginys susintetintas iš 0, 0'- dihidro( 1, 3- propilen) bispilokarpato ( 705 mg; 1. 43 mmol) ( žr. pav." 1) ir ciklobutilkarbonilo chlorido ( 1357 mg; 11. 45 mmol) pagal metodiką, nurodytą_' pav. 2. Fumarato. druska kristalinama pagal metodiką, nurodytą pav. 3. Išeiga 960 mg ( 0. 96 mmol).

[0141] HR- MS spektras: m/ e ( santykinis intensyvumas) : 657 ( 4%), 656 [ M+.] .( 6%), 543 ( 9%), 437 ( 23%), 436 ( 100%), 422 ( 22%), 421 ( 86%), 366'' ( 10%) , 365 ( 46%), 222 ( 9%), 221 ( 58%), 209 ( 14%), 121 ( 15%), 96 .( 68%),- 95 ( 78%).

[0142] HR- MS: molekulinė masė = 656. 3743290 ( išmatuota)

[0143] 656. 3785152 ( apskaičiuota).

[0144] BMR: 5 8. 50 2H bs, 7. 23 2H bs, 6. 73 s ( fumaratas), 4. 21 4H m, 3. 80 6H s, 3. 16 2H m, 2. 78 4H m, 2. 53 2H m, 2. 40 2H m, 2. 22 4H m, 2. 03 2H qv, 2. 01 4H m, 1. 89 4H m, 1. 71 4H m, 0. 92 6H t.

[0145] Pavyzdys 7

[0146] Junginys susintetintas iš 0, 0'- dihidro( 1, 2- etilen) bispilokarpato ( 384 mg; 0. 80 mmol) ( žr. pav. 1) ir pivalilo chlorido ( 772 mg; 6. 41 mmol) pagal metodiką, aprašytą pav. 2. Fumarato druska kristalinanma pagal metodiką, nurodytą pav. 3. iš 2- propanolio, toluolo ir. petrolio eterio mišinio. Išeiga 293 mg ( 0. 29 mmol).

[0147] HR- MS spektras: m/ e ( santykinis intensyvumas) : 647 ( 5%) r 646 IM* 0 ( 7%), 645 ( 3%), 631 ( 6%), 531 ( 6%), 425 ( 24%), 424 <91%), 410 ( 17%), 409 ( 67%), 337 ( 9%), 293 ( 7%), 223 ( 34%), 209 ( 9%), 163 ( 9%), 123 ( 10%), 122 ( 5%), . 121 ( 29%), 96 ( 84%), 95 ( 100%).

[0148] HR- MS: molekulinė masė = 646. 39318800 ( išmatuota)

[0149] 646. 39416531 ( apskaičiuota).

[0150] BMR: 6 8. 51 2H bs, 7. 23 2H bs, 6". 73 s ( fumaratas), 4. 37 " 4H m, 4. 10 4H m, 3. 80 6H s, 2. 78 4H m, 2. 55 2H m,- 2. 39 2H m, 1. 71 4H m, 1. 20 18H s, 0. 93 6. H t.

[0151] t

[0152] 0, 0*- diciklopentilkarbonil( 1, 3- propilen) bispilokarpatas

[0153] Junginys susintetintas iš 0, 0'- dihidro{ 1, 3- propilen) bispilokarpato ( 401 mg; 0. 81 mmo¹) ( žr. pav. 1) ir ciklopentilkarbonilo chlorido ( 859 mg; 6. 48 mmol) pagal metodiką, aprašytą pav. 2. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, toluolo ir petrolio eterio mišinio. Išeiga 501 mg ( 0. 48 mmol).

[0154] HR- MS spektras: m/ e ( santykinis intensyvumas-) :- 685 .( 4%), 684 [ MM ( 6%), 683 ( 2%), 451 ( 11%), 450 ( 48%), 436 ( 7%), 435 ( 25%), 379 ( 15%), 235 ( 29%), 209 ( 12%), 163 ( 12%), 121 ( 31%), 96 ( 47%), 95 ( 100%).

[0155] HR-MS: molekulinė masė = 684. <3060820 (išmatuota)

[0156] 684.4098154 (apskaičiuota).

[0157] BMR: 5 8.57 2H bs, 7. 21 2H bs, 6.72 s (fumaratas), 4.21 4H m, 4.10 4H d, 3.81 6H s, 2.80 4H m, 2.75 2H m, 2.54 2H m, 2.40 2H m, 2.03 2H qv, 1.88 4H m, 1.74 4H m, 1.71 4H m, 1.62 8H m, 0.92 €H t.

[0158] Pavyzdys 9

[0159] 0, 0 '.-dicikioheksilkarbonil (1, 3-propilen) bispilokarpatas

[0160] Junginys susintetintas iš O,O'-dihidro(1,3-propilen) bispiiokarpato (424 mg; 0.86 mrr.cl) (žr. pav. 1) ir cik!oheksilkarbonilo chlorido (1009 mg; 6.88 mmcl) pagal metodiką, aprašytą pav. 2. Junginys kristalinamas iš 2-propanolio, toiuolo ir petrol-io eterio mišinio. Išeiga 722 mg (0.68 mmol).

[0161] L.t. = 50-53°C

[0162] HR-MS spektras: m/e (santykinis intensyvumas): 713 (2%), 712 [M^*.] (6%), 711 (3%), 465 (16%), 464 (54%), 450 (9%), 449 (31%), 394 (5%), 393 (18%), 250 (6%), 249 (33%), 209 (12%) , 163 (12%), 121 (32%), 96 (56%), 95 (100%).

[0163] ' 712.4411156 (apskaičiuota).

[0164] BMR: 6 8.55 2H bs, 7.26 2H bs, 6.71 s (fumaratas), 4.20 4H t, 4.09 4H d, 3.81 6H s, 2.79 4H m, 2.54 2H m, 2.39 2H m, 2.32 2H m, 2.03 2H qv, 1.87 4H m, 1.74 4H m, 1.72 4H m, 1.70 4H m,1.38 8H m, 0.92 6H t.

[0165] tirpalą, kuriame yra 9. 80 mmol ( 2432 mg) pilokarpino rūgšties natrio druskos ir 60 ml dimetilsulfoksido, sulašinama maždaug per vieną valandą 9. 80 mmol ( 1068 mg) etilo bromido.. Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 48- 72 valandas ir išpilamas i, 100 ml distiliuoto vandens. Mišinys ekstrahuojamas etilo acetatu ( 2x150 ml) . Sujungti etilo acetato ekstraktai plaunami" 150 ml distiliuoto vandens, 150 ml 2% natrio bikarbonato tirpalo ir 150 ml distiliuoto vandens. Etilo acetato ekstraktai džiovinami kalcio sulfatu ( 30 rain.) ir etilo acetatas nugarinamas esant sumažintam slėgiui. Gautas pilokarpino rūgšties etilo esteris perkristalinamas iš chloroformo ir petrolio eterio mišinio, išeiga 448 mg ( 1. 76 mmol) esterio.

[0166] L. t. = 104- 107°C

[0167] c

[0168] v

[0169] HR- MS spektras: .. m/ e ( santykinis intensyvumas) : 254 [ M+ ]

[0170] ( 17%), 236 ( 18%), 223 ( 11%), 209 ( 24%), 207 ( 11%), 163 ( 14%), 139 ( 46%), 121 ( 31%), 96 ( 53%), 95' ( 100%).

[0171] HR- MS: molekulinė masė = 254. 16201804 ( išmatuota)

[0172] 254. 1630428 ( apskaičiuota).

[0173] BMR:' 5 7. 49 1H bs, 6. 74 1H bs, 4. 13 2H m, 3. 61 3H" s, 3. 55 2H m, 2. 73 1H m, 2. 53 1H m, 2. 50 1H m, 2. 03 2H>m,

[0174] 1. 68 2H m, 1. 27 3H t, 0. 90 3H t. • Pradinė medžiaga, pilokarpino rūgšties natrio druska,gali būti susintetinta pagal metodiką, aprašytą pav. 1. Glutarilo chloridas ( 157 mg; 0. 93 mmol) sulašinamas per 24 valandas j, mišini,, kuriame yra - 589 mg pilokarpino rūgšties etilo esterio ir 1282 mg ( 9. 27 mmol) kalcio karbonato toluole ( 65 ml). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje maždaug 48 vala- ndas. Į reakcijos mišini, pridedamas 2% natrio bikarbonato tirpalas ( 60 ml) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 valandas. Sluoksniai atskiriami ir toluolo fazė plaunama vandeniu ( 2x100 ml) ir džiovinama kalcio sulfatu ( 30 min.) ir tirpiklis nugarinamas esant sumažintam- slėgiui 152 mg( 0. 25 mmol) 0, 0'- glutaril( dietil) bispilokarpato. HR- MS spėktras: m/ e ( santykinis intensyvumas) : 604 [ M+ ] ( 7%), 559 ( 11%), 490 ( 21%), 489 ( 75%), 237 ( 9%), 223 ( 6%), 209 ( 8%), 163 ( 10%), 123 ( 6%), 122 ( 10%), 121 ( 100%), 96 ( 26%), 95 ( 61%). HR- MS: molekulinė masė = 604. 3478240 ( išmatuota) 604. 3472151 ( apskaičiuota). BMR: 6 7. 53 2H bs, 6. 74 2H bs, 4. 13 4H m, 4 . 08 4H m, 3. 61 6H s, 2. 67 4H m, 2. 45 2H m, 2. 39 4H m, 2. 30 2H m, 1 i 89 2H m, 1. 67 4H m, 1. 26 6H t, 0. 90 6H t.

[0175] Junginys susintetintas' iš pilokarpino rūgšties etilo, esterio ( 609 mg; 2. 40 mmol) ir adipoilo chlorido ( 176 mg; 0, 96 mmol) pagal metodiką, aprašytą p' av. 10. Išeiga 259 mg ( 0. 42 mmol).

[0176] HR- MS. spektras: m/ e ( santykinis intensyvumas) : 618 [ M+ ]

[0177] ( 10%), 573 ( 9%), 504 ( 20%), 503 ( 67%), 489 ( 10%), 368 ( 10%), 365 ( 17%), 295 ( 9%), 249 ( 29%), 237 ( 11%), 236

[0178] (24%), 223 (15%), 209 (18%), 207 (20%), 163 (21%), 123 (9%), 122 (12%), 121 (100%), 96 (51%).

[0179] HR-MS: molekulinė masė = 618.3625030 (išmatuota)

[0180] 618.3628652 (apskaičiuota).

[0181] BMR: 8 7.53 2H bs, 6.73 2H bs, '4.13 4H m, 4 . 08 413 m, 3.61 6H s, 2.67 4H m, 2.47 2H m, 2.34 4H m, 2.30 2H m, 1.68 4H m, 1.63 4H m, 1.26 6H t, 0.90 6H t.

Apibrėžtis

1. Bispilokarpi. no rūgšties esterių dariniai, turintys bendrą formulę

2. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1A punkto, formulę ( I), besiskiriantys tuo, kad R yra C3- C6- cikloalkilas.b

3. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1A punkto, formulę ( I), besiskiriantys tuo, kad R yra tiesus arba šakotas propilas arba butilas.

4. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1A punkto, formulę ( I), besiskiriantys tuo, kad R yra C3- C;;- cikloalkilas arba tiesus arba šakotas propilas arba butilas, o A yra tiesiog jungtis, nepakeistas metilenas arba metilenas, pakeistas hidroksiradikalu, - 0- Y, arba viena ar dviem met' ilot grupėmis, ypač tinka tiesiog jungtis arba nepakeistas metilenas.* 5. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1A punkto, formulę ( I), besiskiriantys tuo, kad R reikšmės apibrėžtos 1A punkte, ypač tinka Cj- C,-alkilas arba C₃-C₆-cikloalkilas, o A yra nepakeistas metilenas arba metilenas, pakeistas viena ar dviem metilo grupėmis.6. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1B punkto, formulę (I), besiskiriantys tuo, kad R' yra C3-C6-cikloalkilas.7. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1B punkto, formulę (I), besiskiriantys_t tuo, kad R' yra tiesus arba šakotas propilas arba butilas.'8. Bispi.lokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1B punkto, formulę (I), besiskiriantys tuo, kad R' yra C₃-C₆-cikloalkilas arba tiesus arba šakotas propilas arba butilas, o B yra tiesiog jungtis, nepakeistas metilenas arba etilenas, ypač tinka tiesiog jungtis arba nepakeistas metilenas.9. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1B punkto, formulę (I), besi 'skiri antys tuo, kad R' reikšmės apibrėžtos 1B punkte, o B yra nepakeistas metilenas arba etilenas.10. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1A punktą:0,0'-diciklopropilkarbonil(1,2-etilen)bispilokarpatas0,0'-diciklobutilkarbonil(1,2-etilen)bispilokarpatas0,01-diciklopropilkarbonil(T, 3-propilen)oispilo-k_&rpatas0, 01- diciklobutilkarbonil( 1, 3- propilen) bispilokarpatasOrO'- diciklopropilkarbonil ( 2- metil- l, 3- propilen) bispilokarpatas0, 0 ' - diciklopropilkarbonil ( 2*, 2- metil- l, 3- propilen) bispilokarpatas0, 0'- dipropionil{ 1, 3- propilen) bispilokarpatas0, 0'- diciklopropilkarbonil( 2- hidroksi- l, 3- propilen) bispilokarpatas0, 0'- diciklopropilkarbonil{ 2- ciklopropilkarbonil-oksi- 1, 3- propilen) bispilokarpat& s 0, 0'- dipivalil( 1, 2- etilen) bispilokarpatas 0, 0'- dipivalil 11, 3- propilen) bispilokarpatas :0, 0'- di( 1- metilciklopropilkarbonil( 1-, 2- etilen) bispilokarpatas0, 0'- diciklopentilkarbonil( 1, 2- etilen) bispilokarpatas0, 0'- diizobutiril( 1, 2- etilen) bispilokarpatas Q, 0'- dicikloheksilkarbonil( 1, 2- etįlen) bispilokarpatas ,0, 0'- diciklopentilkarbonil( 1, 3- propilen) bisoilo-karpatas0, 0'- dicik- loheksilkarbonil ( 1, 3- propilen) bispilokarpatas

0, 0'- dibenzoil( 1, 2- etilen) bispilokarpatas 0, 0'- dibenzoil( 1, 2- propilen) bispilokarpatas.11. Bispilokarpino rūgšties esterių dariniai pagal 1B punktą:

0, 0' - sulčcinil ( diizopropil) bispilokarpatas 0, 0'- sukcinil( di- t- butil) bispilokarpatas 0, 0'- sukcinil ( diciklopropil) bispilokarpatas 0, 0'- sukcinil( diciklobutil) bispilokarpatas 0, 0'- glutaril( diizopropil) bispilokarpatas 0, 0'- glutaril( di- t- butil) bispilokarpatas 0, 0'- glutaril( diciklopropil) bispilokarpatas 0, 0*- glutaril ( diciklobutil) bispilokarpatas.12. Bispilokarpino rūgšties esterių darinių, atitinkančių bet kuri, aukščiau pateiktą punktą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, . kad siekiant pagaminti jungini,, pagal 1A punktą, turinti, formulę

Brėžiniai