[LT] Nauji imidazolų dariniai, turintys formulę@@@@@@@@@@kurioje R1, R2, R'1 ir R'2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, NH2, CN,CF3, CHF2, CH2F arba halogenas; R' @@yra H arba -CH2- R3, kur R3 yra H, CH3 arba halogenas; R4 yra H@@arba OH, R5 yra H arba OH, arba R4 ir R5 kartu gali būti jungtis, o n yra nuo 1 iki 4, ir jų netoksiškos druskos turiaromatazę ir desmolazę inhibuojančių savybių. Selektyviai aromatazę inhibuojantys junginiai yra naudingi ekstrogenų sčlygojamoms ligoms, pavyzdžiui krūties vėžiui ar gėrybinei prostatos hiperplazijaigydyti.
[EN]
[0001] Šis išradimas siejamas su pakeistais imidazolo dariniais ir jų netoksinėmis, farmacijai tinkamomis druskomis, kurias jie sudaro su rūgštimis, bei šių junginių turinčiais farmaciniais preparatais ir jų naudoj imu.
[0002] Šiame išradime aprašomi imidazolo dariniai turi bendrą formulę (I) ,
[0003]
[0004] kur R3 yra H, CH3 arba halogenas; R,, yra H
[0005] arba OH, R5 yra H arba OH, arba R,, ir R5 kartu gali būti jungtis, o n yra nuo 1 iki 4.
[0006] Išradimas apima ir netoksiškas, farmacijai tinkamas šių junginių druskas su rūgštimis. (I) formulę turintys junginiai gali sudaryti druskas tiek su organinėmis, tiek su neorganinėmis rūgštimis. Taigi jie gali sudaryti daug farmacijai tinkamų druskų, pavyzdžiui, chloridų, bromidų, sulfatų, nitratų, fosfatų, sulfonatų, formiatų, tartratų, maleatų, citratų, benzoatų, salicilatų, askorbatų ir panašių. Pageidautinos Rlr R2, R'! ir R'2 reikšmės yra H, CN arba halogenas, ypač H, CN arba F. Fenilo grupė gali būti pakeista orto-, meta-, arba para- pozicijoje. Jei fenilo grupė yra monopakeista, pageidautina, kad ji būtų pakeista para- pozicijoje.
[0007] Pageidautina, R' reikšmė yra H; pageidautinos R,, ir R5 reikšmės yra H.
[0008] EP-A-0311447 aprašo difenilu pakeistus imidazolo darinius, pasižyminčius aromatazę inhibuojančiomis savy-bėmis. Junginiai, kuriuose fenilo žiedas yra pakeistas ciano grupe, čia nėra atskleisti. EP-A-0390558 aprašo difenilu pakeistus imidazolo darinius, kurie, kaip tvirtinama, yra aromatazės inhibitoriai. Tačiau junginiams, kuriuose fenilo žiedas pakeistas ciano grupe, nėra pateikta jokių bandymų duomenų.
[0009] Šis išradimas apima farmacinius preparatus, i, kurių sudėti, įeina bent vienas (I) formulę turintis junginys arba netoksiška farmacijai tinkama jo druska ir farmacijai tinkamas užpildas. Nustatyta,kad šiame išra-dime aprašomi junginiai, priklausomai nuo pakaitų R', Rj, R2, R' ir R2, turi įvairaus intensyvumo aromatazę ir desmolazę inhibuoj ančių savybių. Jų tarpe yra labai selektyvių fermentų inhibuoj ančių junginių, kurie naudingi, gydant estrogeno sąlygojamas ligas, pa-vyzdžiui, krūties vėži, ar gerybinę prostatos hi-perplaziją (BPH).
[0010] Be to šiame išradime teikiamas (I) formulę turinčių junginių ir netoksinių farmacijai tinkamų jų druskų panaudojimas aromatazę inhibuoj ančių vaistų gamyboje.
[0011] (I) formulę turinčius junginius galima gauti pagal McMurry reakciją, kuri apima difenilketono (II)
[0012]
[0013] Nesotus (IV) junginiai išskiriami, o po to hidrinami. Juos galima hidrinti ir tiesiogiai rūgštinėje aplin-koje, prieš tai neišskyrus. Paprastai šie junginiai hidrinami kambario temperatūroje energingai maišant alkoholyje, pavyzdžiui etanolyje, vandenilio atmosferoje, dalyvaujant katalizatoriui. Tinkami kata-lizatoriai yra, pavyzdžiui, platinos oksidas, paladis ant anglies arba Renėjaus nikelis.
[0014] Šios stadijos reakcijos schemą galima pavaizduoti taip:
[0015]
[0016] Jei R' yra pakeistas arba nepakeistas benzilas, šią grupę irgi galima pakeisti hidrinimo būdu. Šiuo atveju hidrinimas atliekamas rūgštinėje terpėje, tarkim druskos rūgšties ir etanolio mišinyje.
[0017] Šios hidrinimo reakcijos, kurios metu susidaro (I) for-mulę turintys junginiai, kuriuose R', R4 ir R5 kiek-vienas yra vandenilis, schemą galima pavaizduoti taip:
[0018]
[0019] Kitas benzilo grupės R' pašalinimo metodas yra vandenilio pernešimo reakcija, kurios metu (V) pradinis junginys, amonio formiatas ir 10% Pd/C virinami su grįžtamu šaldytuvu tinkamame žemesniame alkoholyje, pavyzdžiui metanolyje arba etanolyje, arba jo van-deniniame tirpale. Be to (VI) formulę turinčius junginius galima gauti iš (IV) formulę turinčių junginių vandenilio pernešimo reakcijos su amonio formiatu metu arba hidrinant tuo pačiu metu dvigubą jungti, ir apsauginę benzilo grupę. Jei vienas ar keli R,, R2, R't ar R', pakaitai yra CN, vandenilio pernešimo reakcijos metu juos reikia apsaugoti. (II) formulę turinti, ketoną galima gauti, pavyzdžiui, iš tinkamo pakeisto acetofenono ir benzaldehido kon-densacijos ir hidrinimo būdu.
[0020] Kitas (I) formulę turinčių junginių būdas yra ketono, turinčio (VII) formulę,
[0021]
[0022] kurioje R', Rx, R2, R't, R2 ir n apibrėžti prie (VII) ir (VIII) formulių. Tada (IX) formulę turintys junginiai dehidrinami ir gaunami junginiai, turintys (I) formulę, kurioje R,, ir R5 kartu sudaro jungti, (IV) . Vanduo eliminuojamas tradiciniais metodais, t. y. kaitinant su sausu hidrosulfatu. Nesotus (IV) formulę turintys junginiai hidrinami anksčiau aprašytais metodais. (IX)
[0023] formulę turinčiame junginyje benzilo grupę R' irgi galima pašalinti su vandenilio pernešimo reakcijos pagalba, ir gauti jungini,, turinti, (X) formulę
[0024]
[0025] kurioje vienas ar keli pakaitai Rlf R2, Rį ir R2 yra CN, o tie pakaitai, kurie nėra CN, yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, CFj, CHF2, CH2F arba halogenas.
[0026] Kitas būdas gauti (I) formulę turintiems junginiams su (XI) formulėje apibrėžtais pakaitais yra (IX') arba (X1) formulę turinčių junginių virinimas su grįžtamu šaldytuvu tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, dalyvaujant S0C12. Gaunami (IV) formulę turintys junginiai, kuriuose R' yra H arba apsauginė grupė, o pakaitai Et, R2, R', ir R2 yra tokie, kaip apibrėžti (X') formulėje. Nesotus junginiai toliau dalyvauja vandenilio pernešimo reakcijoje arba hidrinami. Gaunamas (VI) junginys, kurio pakaitai apibrėžti (X') formulėje. Šis junginys toliau veikiamas, SOCl2. Gaunamas (I) formulę turintis junginys, kurio pakaitai yra tokie, kaip apibrėžti (XI) formulėje. (VI) formulę turinčius junginius su tokiais pakaitais, kaip apibrėžti (X') formulėje, galima gauti vandenilio pernešimo reakcijos būdu iš (IX') formulę turinčių j unginių. (I) formulę turinčius junginius, kuriuose vienas ar daugiau pakaitų yra CN, galima gauti diazotinimo būdu iš atitinkamų junginių, kuriuose vienas ar keli pakaitai Rlf R2, R' ir R'2 yra NH2. (I) formulę turinčius junginius, kuriuose vienas ar keli pakaitai Rlt R2, Rj ir R2 yra NH2, galima gauti hidrinant atitinkamus junginius, kuriuose vienas ar keli pakaitai yra N02. (I) formulę turinčius junginius, kuriuose vienas ar keli pakaitai yra N02, galima gauti nitrinimo būdu. (I) formulę turinčius junginius, kuriuose R' yra benzilo grupė, galima gauti benzilinant atitinkamus junginius, kuriuose R' yra vandenilis. Pirmiausiai junginys veikiamas stipria baze, tokia kaip natrio hidroksidas vandenyje arba natrio hidroksidas ati-tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui dimetilformamide. Gaunama imidazolo šarminio metalo druska. Po to antrame etape pridedama benzilhalogenido. Reakcijos schemą galima pavaizduoti taip:
[0027] Laisvas NH2 pakaitas benzilinimo reakcijos metu turi būti apsaugotas.
[0028] Kitas (IV) formulę turinčių junginių gavimo būdas yra difenilhalogeninto junginio (XIV),
[0029]
[0030] Junginius, turinčius (XXII) ir (XXIII) formules, galima toliau redukuoti, dehidratuoti ir hidrinti, gaunant junginius, turinčius (I) formulę, kurioje Rx, R2, R'i ir R'2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F arba halogenas. (I) formulę turintys junginiai, netoksiškos, farmacijai tinkamos jų druskos su rūgštimis bei jų mišiniai gali būti naudojami parenteraliu, intraveniniu arba pero-raliniu būdu. Efektyvus junginio kiekis paprastai maišomas su farmacijai tinkamu užpildu. Čia naudojamas terminas "efektyvus kiekis" reiškia kieki,, kuris užtikrina norimą aktyvumą, nesukeldamas neigiamo pašalinio poveikio. Tikslus kiekis, naudojamas konkre-čioje situacijoje, priklauso nuo daugelio faktorių, kaip naudojimo būdas, žinduolio tipas, naudojimo sąlygos ir 1.1., ir, žinoma, nuo junginio struktūros. Farmaciniai junginiai, kurie paprastai naudojami su šio išradimo junginiais, gali būti skysti arba kieti, ir parenkami, atsižvelgiant i planuojamą būdą. Taip, pavyzdžiui, kieti užpildai gali būti laktozė, sacha-rozė, želatina arba agaras, o skysti užpildai gali būti vanduo, sirupas, žemės riešutų aliejus arba alyvų aliejus. Kvalifikuoti farmacijos specialistai gerai žino ir kitus tinkamus užpildus. Iš įvairių junginių ir užpildų kombinacijų galima paruošti daugybę tinkamų vaistų formų, tarkim tablečių, kapsulių, žvakučių, tirpalų emulsijų ir miltelių.
[0031] Šio išradimo junginiai ypač vertingi kaip aromatazę inhibuoj antys agentai ir todėl naudotini esterogenų sąlygojamoms ligoms, pavyzdžiui krūties vėžiui ar gerybinei prostatos hiperplazij ai (BPH) gydyti.
[0032] Estrogenai vaidina esmini vaidmenį normalaus moters krūtų ir lyties organų vystymosi fiziologijoje ir funkcionavime. Kita vertus, kad estrogenai skatina estrogenų sąlygojamų vėžių, ypač krūties ir endo-metriumo vėžių, augimą. Duodant ligoniui ilgą laiką farmakologines estrogenų dozes, padidėja krūties vėžio atsiradimo rizika. Per didelis estradiolio susidarymas irgi gali sukelti kitus, gerybinius organų, priklau-sančių nuo hormonų veiklos, sutrikimus. Estrogenų kaip vėžio augimo stimuliatorių ir/arba reguliatorių reikšmę ypač pabrėžia tai, kad antiestrogenai tapo pagrindine priemone daug estrogenų receptorių turinčiam krūties vėžiui gydyti. Antiestrogenai suriša estrogenų recep-torius ir tai inhibuoja biologini, poveiki,. Klinikoje šis efektas gaunamas, naudojant nespecifini, steroidų sintezės inhibitorių aminogliutetimidą. Estrogenų sintezę specifiškai galima blokuoti, inhibuojant fer-mentą aromatazę, kuri yra pagrindinis biocheminės estrogenų sintezės fermentas. Aromatazės inhibicija labai svarbi, nes kai kuriuose krūties augliuose estradiolis ir estronas sintezuojamas in situ ir todėl nuolat stimuliuoja augimą (Alan Lipton et al., Cancer, 59:770-782, 1987) .
[0033] Šio išradimo junginių galia inhibuoti fermentą aroma-tazę buvo pademonstruota in vitro įvertinimo metodu pagal M. Pasaneną (Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985, pp. 94-99). Naudotas žmogaus fermentas aromatazė. Fermentas gautas iš žmogaus placentos, kurioje šio fermento yra daug. Mikrosomų frakcija (100000 g nuosėdos) paruošta centrifugavimo būdu. Fermento preparatas naudotas be papildomo valymo. Bandomi junginiai, išvardinti 1 lentelėje, buvo pridedami kartu su 100000 dpm 1, 2[ 3H] -androsten-3, 17-dionu ir NADPH generacijos sistema. Bandomų junginių koncentracijos buvo 0,001; 0,01; 0,1 ir 1,0 mM. Inkubuota 40 min. 37°C temperatūroje. 1, 2[ 3H] -androsten-3, 17-diono aromatizacijos metu susidaro H20. Tričio vanduo ir substratas su tričiu lengvai atskiriamas Sep-Pak* minikolonėlėje, kuri absorbuoja steroidą, bet laisvai praleidžia vandeni,. Radioaktyvumas matuotas skystos scinciliacijos skaitikliu. Aromatazės inhibicija įvertinta, palyginus inhibitoriumi paveiktų
[0034] bandinių 3H20 radioaktyvumą su kontrolinių bandinių be inhibitoriaus radioaktyvumu. Apskaičiuotos IC-50 reikšmės, reiškiančios koncentracijas, kurios inhibuoja fermento aktyvumą 50 %. Šios koncentracijos pateiktos 2 lentelėj e.
[0035] Cholesterolio šoninių grandinių atskėlimo (SCC) aktyvumas (desmolazė) matuotas Pasaneno ir Pelkoneno metodu (Steroids 43:517-727, 1984). Inkubuota 1,5 ml Eppendorfo plastmasiniuose mėgintuvėliuose, o Eppendorfo kratiklis, centrifuga ir inkubatorius naudoti kaip blokas. 300 Į.il inkubuojamo tūrio substratas (5 įlM) paruoštas pagal Hanukoglu ir Jefcoate'ą (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980, ir i, ji, pridėta 100000 dpm radioktyvaus 3H-4-cholesterolio (junginio grynumas pa-tikrintas plonasluoksne chromatografija), ištirpinto 0,5 % Tween 20, lOmM MgCl2, 5 |XM cianoketono ir 2 mM NADPH. Kontroliniuose bandiniuose buvo tos pačios medžiagos, tačiau prieš inkubaciją fermento preparatas buvo inaktyvuotas, pridėjus 900 p.1 metanolio. Kaip fermento šaltinis naudota žmogaus placentos arba jaučio antinksčių mitochondrijos frakcija (1 mg proteino). Po 30 min. inkubacijos 37°C temperatūroje reakcija nu-traukta, pridėjus 900 įj.1 metanolio. Pridėjus i, kiek-vieną inkubatą po 1500 dpm žymėto UC-4-pregnenolono, mėgintuvėliai buvo energingai purtomi. Po 10 min., pasiekus pusiausvyrą, metanoliu nusodinti proteinai atskirti centrifugoje (8000 x g, 2 min.), o viršuje esantis skystis nusiurbtas i, 1 ml plastmasini, injekcijų švirkštą ir suleistas i, pusiausvyroje esančią (75 % metanolio) minikolonėlę. Kolonėlė perplauta vienu ml 75 % metanolio, po to 3 ml 80 % metanolio. 80 % metanolio eliuatas suleistas i, matavimo indą, i, kuri, pridėta 10 ml scinciliacijos skysčio. Radioaktyvumas matuotas skystos scinciliacijos skaitikliu (LKB RackBeta), naudojant dvigubo žymėjimo programą. Tipiškos placentos ir jaučio antinksčių preparatų aktyvumo reikšmės buvo atitinkamai 0,5-3 ir 50-100 pmol susidariusio pregnenolono/mg proteino/min.
[0036] Inhibicijos bandymuose medžiaga (galutinių koncent-racijų ribos nuo 1 iki 1000 |iM) buvo pridedama i, inkubacijos mišini, po 10-20 ^il, paprastai ištirpinta metanolyje arba etanolyje. Toks pat tirpalo kiekis buvo pridedamas i, kontrolini, inkubacijos indą. IC-50 reikšmės (koncentracijos, sąlygojančios 50 % inhibi-ciją) nustatytos grafiškai ir pateiktos 2 lentelėje.
[0037] 4 . 4-[ 2- (4-cianofenil) -4-(4-fluorfenil)butil] -lH-imidazolas 2 lentelė. Žmogaus aromatazės ir desmolazės inhibicija bandomais junginiais. IC- 50 reiškia koncentraciją, kuri inhibuoja fermentą 50 %
[0038] Peroralinė dienos dozė pacientui yra maždaug nuo 20 iki 20 0 mg.
[0039] Aštrus toksiškumas (LD50) nustatytas jaunoms suaugusioms NMRI kamieno pelėms. Junginiai duoti peroraliai. 4-[ 2, 4-bis (4-f luorfenil) butil] -lH-imidazolo LD50 reikšmė yra 400 mg/kg.
[0040] X w
[0041] ?H BMR spektrai nustatyti Bruker AC- P300 prietaisu.
[0042] Standartas - tetrametilsilanas. MS spektrai nustatyti Kratos MS80RF Autoconsole prietaisu.
[0043] a) l- benzil- 5-[ 2-( 4- fluorfenil) - 4- fenil- l- butenil] - 1H-imidazolas
[0044] Į kolbą pridėta Zn ( 41, 7 g, 0, 642 mol) ir 200 ml tetrahidrofurano. Į mišinį 0- 10°C temperatūroje sula-šintas TiCl4 ( 60, 3 g, 0, 321 mol), tada mišinys vieną valandą virintas su grįžtamu šaldytuvu. Po to kambario temperatūroje į mišini, pridėta 12, 2 g ( 0, 054 mol) 4'- fluorpropiofenono ir 14, 9 g ( 0, 080 mol) l- benzil- 5-imidazolilaldehido, ištirpintų 250 ml THF. Mišinys užvirintas ir virintas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, mišinys išpiltas į 10 % K2C03 tirpalą. Pridėjus tolueno, mišinys nufiltruotas per kvarcinį smėlį, tolueno fazė atskirta, o vandens sluoksnis vėl ekstrahuotas toluenu. Tolueno ekstraktai sujungti, perplauti vandeniu, išdžiovinti MgS04 ir išgarinti iki sausumo. Gautas produktas išgry-nintas " flash" ( staigia) chromatografija metileno chloridu ir metanoliu ( 9, 75:0, 25) kaip eliuentu.
[0045] MS: 382 ( 14,M+'), 291( 34), 200( 4), 91( 100)
[0046] Tuo pačiu būdu gauti, pavyzdžiui, tokie šiuo išradimu apimami junginiai:
[0047] l- benzil- 5-( 2, 4- difenil- l- butenil)- lH- imidazolas MS: 364( 30, M+), 273( 72), 182( 9), 91( 100), 65( 11) l-benzil-5-[ 2,4-bis(4-fluorfenil)-1-butenil)-1H-įmidazolas
[0048] MS: 400(31, M*'), 291(73), 200(9), 109(35), 91(100)
[0049] 2.62 (trūkęs t, 2H), 2.82 (trūkęs t, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.20 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.86-7,5 (m, 13 H), 8,93 (s, 1H) . b) 4-[ 2-(4-fluorfenil)-4-fenilbutil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 2-(4-fluorfenil)-4-fenil-l-butenil] -1H-imidazolas (4,58 g, 0,0012 mol) ištirpintas etanolio-vandens mišinyje (25:15). Į mišinį pridėta 0,46 g 10 % Pd/C ir 3,8 g (0,06 mol) amonio formiato, ištirpinto 15 ml vandens. Po dviejų valandų virinimo su grįžtamu šaldytuvu mišinys nufiltruotas, o filtratas išgarintas iki sausumo. Liekana ištirpinta metileno chloride ir kelis kartus perplauta vandeniu. Metileno chloridas išgarintas, o liekana ištirpinta 2 M vandenilio chlorido tirpale. Tirpalas du kartus ekstrahuojamas dietilo eteriu. Vandens sluoksnis pašarmintas ir ekstrahuotas metileno chloridu. Metileno chlorido fazė išdžiovinta ir išgarinta iki sausumo. Tada produktas paverstas į hidrochlorido druską dietilo eteryje sausomis vandenilio chlorido dujomis.
[0050] MS: 294(12, M+), 203(36), 190(28), 109(28), 91(100), 82 (42)
[0051] Tuo pačiu būdu gauti, pavyzdžiui, tokie šio išradimo apimami junginiai:
[0052] MS: 276 (14, M*'), 185(31), 172(24), 91(100), 82 (43)
[0053] 1.9-2.1 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 3H) , 6.53 (s, 1H) , 7 . 0-7 . 4 (m, 11H) .
[0054] MS: 312(4, M*') , 203 (16) , 190(22), 109(100), 91(9), 81 (52)
[0055] 1.95-2.1 (m, 2H) , 2.4-2.5 (m, 2H) , 2.9-3.1 (m, 3H) , 6.9-7.25 (m, 9H), 8.68 (s, 1H).
[0056] 4-[ 2-(4-cianofenil) -4-(4-f luorfenil) butil] -lH-imidazolas
[0057] a) l-benzil-5-[ 2-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)-1-butenil]-lH-imidazolas
[0058] 4,46 g titano tetrachlorido -10°C temperatūroje sauso azoto atmosferoje sulašinti i, cinko miltelių (3,08 g) suspensiją tetrahidrofurane (50 ml). Mišinys užvirintas ir virintas su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą. Tirpalas atšaldytas iki kambario temperatūros ir i, ji, atitinkamai 1,0 g 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorfenil)-pro-pan-l-ono tirpalas 25 ml tetrahidrofurano ir 0,73 g 1-benzil-5-imidazolkarbaldehido tirpalas 25 ml tetrahidrofurano. Mišinys 2 valandas maišytas kambario temperatūroje ir 6 valandas virintas su grįžtamu šaldytuvu. Tamsus mišinys išpiltas i, vandeni, (60 ml) , pašarmintas 10 % kalio karbonato tirpalu ir ekstrahuotas toluolu. Toluolo tirpalas perfiltruotas per
[0059] kvarcini, smėli,, filtratas išgarintas, o liekana išgryninta "flash" (staigia) chromatografija.
[0060] MS: 4 07 (M+', 8), 298(35), 109(13), 91(100).
[0061] b) 44 2-(4-cianofenil)-4-(4-fluorfenil)butil] -lH-imidazolas l-benzil-5-[ 2-(4-cianofenil)-4- (4-fluorfenil)-1-butenil]-lH-imidazolo hidrochloridas ištirpintas etanolyje ir pridėta 10 % Pd/C katalizatoriaus. Reakcijos mišinys energingai maišytas kambario temperatūroje vandenilio atmosferoje iki redukcijos ir debenzilinimo pabaigos. Reakcijos mišinys nufiltruotas ir išgarintas iki sausumo. Produktas išgrynintas "flash" (staigia) chromatografija .
[0062] 2.0-2.15 (m, 2H) , 2.46 (t, 2H), 3.0-3.16 (m, 3H), 6.96 (t, 2H) , 7.0-7.11 (m, 3H) , 7.38 (d, 2H) , 7.68 (d, 2H) , 8. 70 (s, 1H) .
1. Junginys, kuris yra pakeistas imidazolas, turintis formulę
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R4 ir R5 abu yra H.
3. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rt, R2, R't ir R2 visi yra H.
4. Junginys pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad R; ir R\ abu yra H, o R2 ir R2, kurie apibrėžti 1 punkte, abu yra fenilo grupės para- pozicijoje.
5. Junginys pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad R2 ir R'2 (kurie gali būti tokie patys arba skirtingi) yra CN arba halognas.
6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad halogenas yra F.
7. Junginys pagal 1-6 punktus, besiskiriantis tuo, kad R' yra H.
8. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-(2,4-difenilbutil)-lH-imidazolas arba netoksiška farmacijai tinkama jo druska, kurią jis sudaro su rūgštimi.
9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 2-(4-f luorfenil) -4-fenilbutil] -lH-imidazolas arba netoksiška farmacijai tinkama jo druska, kurią jis sudaro su rūgštimi.
10. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 2, 4-bis (4-f luorfenil) butil] - lH-imidazolas arba netoksiška farmacijai tinkama jo druska, kurią jis sudaro su rūgštimi.
11. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 4-[ 2-(4-cianofenil)-4- (4-fluorfenil)butil]-lH-imidazolas arba netoksiška farmacijai tinkama jo druska, kurią jis sudaro su rūgštimi.
12. Farmacinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš pakeisto imidazolo pagal bet kuri, iš 1-11 punktų ir farmacijai tinkamo užpildo.
13. Junginys pagal bet kuri, iš 1-12 punktų, skirtas naudoti aromatazės inhibavimui.