[LT] Išradimas priskiriamas naujiems arilalkilaminams, jų gavimo būdui ir farmacinėms kompozicijoms jų pagrindu. Nauji junginiai gali būti panaudojami gydant patologines būsenas, susijusias su neurokininųsistema.
[EN]
[0001] Išradimas priskiriamas naujiems aromatiniams dariniams, pakeistiems amino grupe ir skirtingomis esterių, animų arba amidų funkcinėmis grupėmis.
[0002] Išradimas taip pat apima kompozicijų, junginių panau-dojimą sudarymui terapiniam naudojimui, būtent, esant patologiniams reiškiniams, susijusiems su neurokininų sistema.
[0003] Neurokininų receptorių endogeniniai ligandai aprašyti anksčiau, pavyzdžiui, medžiaga P(SP), neurokininas A(NKA)
[0004] (S.J. Bailey ir kt., Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17, Boole Press, Dublin, 1983) ir neurokininas B(NKB)
[0005] (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
[0006] Neurokininų receptoriai žinomi daugeliui preparatų ir dabartiniu metu skirstomi i, 3 tipus: NKU NK2 ir NK3. Tuo metu, kai daugelis iki pastarojo laikotarpio ištir-tų preparatų, pavyzdžiui, jūros kiaulytės klubinė žarna turi kelis receptorių tipus (NKr, NK2 ir NK3) , kai kurie turi tik vieną tipą, pavyzdžiui, šuns miego arterija (NKl), triušio plaučių arterija be endotelio (NK2) ir žiurkės vartų vena (NK3) (D. Regoli ir kt. , Trends Pharmacol Sci., 1988, 9, 290-295 ir Pharmacology, 1989, 38, 1-15) .
[0007] Tikslesnis skirtingų receptorių apibūdinimas pasidarė įmanomas, susintetinus pastaruoju metu selektyvius antagonistus. Thi, pavyzdžiui, [ Sar9, Met-(02)u] -SP, [ NIe10] -NKA4.10 ir [ Me Phe7] -NKB yra selektyvūs NKlf NK2 ir NK3 receptoriams atitinkamai (aukščiau nurodyta D. Regoli ir kt., Trends Pharmacol Sci., 1988, 9, 290-295 ir Pharmacology, 1989, 3_8, 1-15) .
[0008] Šiuo metu nustatyta, kad kai kurie skirtingai pakeisti aminą turintys aromatiniai dariniai pasižymi įdomiomis farmakologinėmis savybėmis, pavyzdžiui, neurokinino A re-
[0009] ceptorių antagonistų savybėmis ir yra ypatingai naudingi gydant bet kurią patologiją, priklausančią nuo neurokinino A.
[0010] Receptorius NK2 ir neurokininas A aprašomi, pavyzdžiui, esant neurogeniniams kvėpavimo takų uždegimams (P.J. Barnes, Arch., Int. Pharmacodyn, 1990, 303, 67-82 ir G. F. JOOS ir kt., Arch., Int. Pharmacodyn, 1990, 303, 132-146).
[0011] Iki pastarojo laikotarpio aprašyti tik peptidiniai NK2 receptorių antagonistai. Skelbtoje medžiagoje C. A. Mag-gi ir kt. , Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592 apra-šomi peptidai, kurie yra selektyvūs NK2 receptorių antagonistai.
[0012] Europos patente Nr. O 347802 aprašomi peptidinių anta-gonistų dariniai neurokininui A, naudingi kaip imuno-supresantai, tinkami artrito, astmos, uždegiminių skausmų, skrandžio - žarnyno, hipermotorikos ligų, psi-chozių, hipertonijos, migrenos, dilgėlinių, Chanting-tono ligų ir kitų ligų gydymui.
[0013] Europos patente Nr. O 336230 taip pat aprašomi pepti-dinių antagonistų dariniai medžiagai P ir neurokininui A, tinkami astmos profilaktikai ir gydymui.
[0014] Tokiu būdu, vienu aspektu išradimas priskiriamas įvairiai pakeistiems aromatiniams aminojunginiams, kurių formulė:
[0015] -- arba Cy-N grupė, kur. Cy yra fenilas, neturintis pakaitų arba mono- arba poli- pakeistas vienu iš pa-kaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno atomo, hidroksilo, Cj-C^ alkoksigrupės, Cj-C,, alkilo, trifluormetilo, be to, visi šie pakaitai yra tokie patys arba skirtingi; cikloalkilo grupė C3-C7; pirimidinilo grupė arba piridilo grupė, -- arba grupė
[0016] .x yra hidroksilas, C^-C,. alkoksigrupė; hidroksialkilas, kuriame alkilas yra CL-C3 grupė; C1-C4 aciloksigrupė; fenaciloksigrupė; karboksilas; CL-C4 karbaloksigrupė; cianogrupė; aininoalkilenas, kuriame alkilenas yra C1-C3; —N—(Xt) 2 grupė, kur Xx yra nepriklausomai vandenilis, Cj-C^ alkilas;
[0017] grupė,
[0018] kurioje Alki yra Cį-Cj alkilenas, o Alk'-, yra C1-C3 alkilas; C,-C4 acilas; -S-X2 grupė, kurioje X2 yra
[0019] vandenilis arba C^-C^ alkilo grupė; arba X, kartu su anglies atomu, su kuriuo jis sujungtas ir gretimu anglies atomu heterocikle sudaro dvigubą jungti,; - m yra 2 arba 3; - Ar' yra fenilas, neturintis pakaitų arba mono- arba poli- pakeistas vienu iš pakaitų, pasirinktų iš: vandenilio, halogeno atomo, geriau, chloro arba fluoro atomo, trif luormetilo, C^-C,, alkoksigrupės, Cį-C,, alkilo, be to, nurodyti pakaitai yra tokie patys arba skirtingi; tienilas; benzotienilas; naftilas; indolilas; N-pakeistas C į-C j alkilu indolilas; - R yra vandenilis, C^-Cg alkilas; - T yra grupė, pasirinkta iš
[0020] grupė; M yra C^-Cg alkilas;
[0021] fenilaikilas, kuriame alkilas yra C^-Cj grupė, pakeistas, esant reikalui, aromatiniame žiede halogenu, trifluormetilu, C^-C^ alkilu, hidroksilu, C1-C4 alkoksiarupe; piridilalkilas, kuriame alkilas yra C1-C3 grupė, naftilalkilas, kuriame alkilas yra C1-C3, pakeistas, esant reikalui, naftilo žiedas halogenu, trif luormetilu, C^-C^ alkilu, hidroksilu, C!-C4 alkok-sigrupe; piridiltioalkilas, kuriame alkilas yra C1-C3
[0022] grupė; stirilas; pasirinktinai pakeista mono-, di- arba triciklinė aromatinė arba heteroaromatinė grupė; arba viena iš jo druskų su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis.
[0023] Šiame aprašyme alkilo arba alkoksigrupės yra linijinės arba šakotos. (I) formulės junginių druskos yra druskos su minera-linėmis arba organinėmis rūgštimis, kurios užtikrina atskyrimą ir tinkamą (I) formulės junginių krista-lizaciją, tokiomis kaip pikrino rūgštis arba oksalo rūgštis, arba optiškai aktyvi rūgštis, pavyzdžiui, migdolų arba kamforosulfoninė rūgštis, o taip pat farmaciškai tinkamos druskos, tokios kaip chlorhidratas, bromhidratas, sulfatas, hidrosulfatas, dihidrofosfatas, metansulfonatas, maleatas, fumaratas, 2-naf-talensulfonatas, glikoliatas, gliukonatas, citratas, izotionatas.
[0024] Atskiru atveju (I) formulėje Z yra aromatinė arba heteroaromatinė mono-, di- ar triciklinė grupė, kuri gali turėti vieną ar kelis pakaitus ir kurioje aromatinio karbociklo ar aromatinio heterociklo anglies atomas betarpiškai sujungtas su grupe T.
[0025] Dar kitu atveju radikalu Z gali būti fenilo grupė, kuri gali būti nepakeista arba, jei reikia, gali turėti vieną ar kelis pakaitus.
[0026] Kai Z yra fenilo grupė, pastaroji geriau kai yra mono-arba di- pakeista, ypač 2, 4- padėtyje, bet taipogi, pavyzdžiui, ir 2, 3-, 4, 5-, 3, 4- arba 3, 5- padėtyje; taip pat 31 gali būti tripakeista, ypač 2, 4, 6-padėtyse, bet taip pat, pavyzdžiui 2, 3, 4-, 2, 3, 5-arba 2, 4, 5-, 3, 4, 5- padėtyse; tetrapakeista, pavyzdžiui, 2, 3, 4, 5- padėtyse; arba pentapakeista. Fenilo grupės pakaitais gali buti: F; Cl; Br; I; CN; OH; NH2; NH-CO-NH2; N02; CONH2; CF3; C^-C^ alkilas, geriau C^-C,, alkilas, kur metilas ir etilas geresni, o taip pat, pavyzdžiui, n-propilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, antr.-butilas, tret-butilas, pentilas arba n-pentilas, heksilas ar n-heksilas, heptilas arba n-heptilas, oktilas arba n-oktilas, nonilas arba n-nonilas, decilas arba n-decilas; alkenilas, turintis 2-10, geriau 2-4 anglies atomus, pavyzdžiui, vinilas, alilas, 1-propenilas, izopropenilas, butenilas ar 1-buten-l-,
[0027] -2, -3- ar -4-ilas, 2-buten-l-ilas, 2-buten-2-ilas, pentenilas, heksenilas ar decenilas; alkinilas, turintis 2-10, geriau 2-4 anglies atomus, pavyzdžiui, etinilas, 1-propin-l-ilas, propargilas, butinilas ar 2-butin-l-ilas, pentinilas, decinilas; cikloalkilas, turintis 3-8, geriau 5 ar 6 anglies atomus, be to, ciklopentilas ar cikloheksilas yra geresni, o taip pat, pavyzdžiui, ciklopropilas, ciklobutilas, 1-, 2- ar 3-metilciklopentilas, 1-, 2-, 3- ar 4-metilcik-loheksilas, cikloheptilas, ar ciklooktilas; biciklo-alkilas, turintis 4-11, geriau 7 anglies atomus, be to, geresnis yra ekzo- arba endo-2-norbornilas, o taip pat, pavyzdžiui, 2-izobornilas arba 5-kamfilas; hidroksialkilas, turintis 1-5, geriau 1-2 anglies atomus, be to, geresni yra hidroksimetilas ir 1- ar 2-hidroksi-etilas, o taip pat, pavyzdžiui, 1-hidroksiprop-l-ilas, 2-hidroksiprop-l-ilas, 3-hidroksiprop-l-ilas, 1-hidroksiprop-2-ilas, 1-hidroksibut-1-ilas, 1-hidroksipent-l-ilas; alkoksigrupė, turinti 1-10, geriau 1-4 anglies atomus, be to, geresnės yra metoksi- ar etoksi- grupės, o taip pat, pavyzdžiui, n-propoksi, izopropoksi-, n-butoksi-, izobutoksi-, antr.-butoksi-, tret-butoksi-, pentiloki-, heksiloksi-, heptiloksi-, oktiloksi-, no-niloksi- ar deciloksi- grupė; alkoksialkilas, turintis 2-10, geriau 2-6 anglies atomus, pavyzdžiui, alkok-simetilas ar alkoksietilas, būtent, metoksimetilas arba 1- ar 2-metoksietilas, 1- ar 2-n-butoksietilas, 1- ar
[0028] 2-n-oktiloksietilas; alkoksialksialkilas, turintis iki 10, geriau 4-7 anglies atomus, pavyzdžiui, alkok-sialkoksimetilas, pavyzdžiui, 2-metoksietoksimetilas, 2-etoksietoksimetilas arba 2-izopropoksimetilas, alkok-sialkoksietilas, pavyzdžiui, 2-(2-metoksietoksi) -etilas arba 2- (2-etoksietoksi) -etilas; alkoksialkoksi-grupė, turinti 2-10, geriau 3-6 anglies atomus, pavyz-džiui, 2-metoksietoksi-, 2-etoksietoksi- arba 2-n-bu-toksietoksi-grupė; alkiniloksigrupė, turinti 2-10, geriau 2-4 anglies atomus, be to, geresnė yra aliloksigrupė, o taip pat viniloksi-, propeniloksi-, izopropeniloksi-, buteniloksi-, tokia kaip 1-buten-l-,
[0029] -2-, -3- arba -4-iloksi, 2-buten-l-iloksi, 2-buten-2-iloksi-, penteniloksi-, hekseniloksi- arba dece-niloksigrupė, alkeniloksialkilas, turintis iki 10, geriau 3-6 anglies atomus, pavyzdžiui, aliloksimetilas; alkiniloksigrupė, turinti 2-10, geriau 2-4 anglies atomus, be to, propargiloksigrupė yra geresnė, o taip pat, pavyzdžiui, etiniloksi-, 1-propin-l-iloksi, buti-niloksi- arba 2-butin-l-iloksi, pentiniloksi- arba deciniloksigrupė; alkiniloksialkilas, turintis 3-10, geriau 3-6 anglies atomus, pavyzdžiui, eti-niloksimetilas, propargiloksimetilas arba 2-(2-butin-l-iloksi)-etilas; cikloalkoksigrupė, turinti 3-8, geriau 5-6 anglies atomus, be to, ciklopentiloksi- arba cikloheksiloksigrupė yra geresnė, o taip pat, pa-vyzdžiui, ciklopropiloksi-, ciklobutiloksi-, 1-, 2-arba 3-metilciklopentiloksi-, 1-, 2-, 3- arba 4-metilcikloheksiloksi-, cikloheptiloksi- arba ciklo-oktiloksigrupė; a1ki1tiogrupė, turinti 1-10, geriau 1-4 anglies atomus, be to, metiltio- arba etiltio- grupės yra geresnės, o taip pat, pavyzdžiui, n-propiltio-, izopropiltio-, n-butiltio-, izobutiltio-, antr.-butiltio-, tret-butiltio-, pentiltio-, heksiltio-, oktiltio-, noniltio- arba deci1tiogrupė; alkiltio-alkilas, turintis 2-10, geriau 2-6 anglies atomus, pavyzdžiui, metiltiometilas, 2-metiltioetilas arba 2-n-
[0030] butiltioetilas; acilaminogrupė, vadinama alkanoilamino grupe, turinti 1-7, geriau 1-4 anglies atomus, be to, geresnės yra formilamino- ir acetilamino- grupės, o taip pat propionilamino-, butirilamino-, izobu-tirilamino-, valerilamino-, kaproilamino-, hepta-noilamino-, o taip pat aroilamino- arba benzo-ilaminogrupė; acilaminoalkilas, geriau alkanoil-aminoalkilas, turintis 2-8, geriau 3-6 anglies atomus, toks kaip formilaminoetilas, acetilaminoetilas, pro-pionilaminoetilas, n-butirilaminoetilas, formilamino-propilas, acetilaminopropilas, propionilaminopropilas, formilaminobutilas, acetilaminobutilas, o taip pat propionilaminobutilas, butirilaminobutilas; acilok-sigrupė, turinti 1-6, geriau 2-4 anglies atomus, be to, acetiloksi-, propioniloksi- arba butiriloksi- grupės yra geresnės, o taip pat, pavyzdžiui, formiloksi-, valeriloksi-, kaproiloksigrupė; alkoksikarbonilas, turintis 2-5, geriau 2-3 anglies atomus, be to geresni yra metoksikarbonilas ir etoksikarbonilas, o taip pat, pavyzdžiui, n-propoksikarbonilas, izopropoksikar-bonilas, n-butoksikarbonilas , izobutoksikarbonilas, antr.-butoksikarbonilas arba tret-butoksikarbonilas; cikloalkoksikarbonilas, turintis 4-8, geriau 6 ar 7 anglies atomus, be to, ciklopentiloksikarbonilas, cikloheksiloksikarbonilas yra geresni, o taip pat c i klopropiloksikarbonilas, ciklobut iloksikarbonilas arba cikloheptiloksikarbonilas; alkilaminokarbonil-aminogrupė, turinti 2-4 anglies atomus, būtent, metilaminokarbonilamino-, etilaminokarbonilamino-, pro-pilaminokarbon ilaminogrupė; dialkilaminokarbonilamino-grupė, turinti 3-7, geriau 3-5 anglies atomus, geriau dimetilaminokarbonilaminogrupė, o taip pat di-n-pro-pilaminokarboni lamino, di i zopropilaminokarbonilamino-grupė; pirolidino-l-karbonilaminogrupė; (piperidino-1)-karbonilaminogrupė; ci kloaIkilaminokarbonilaminogrupė, turinti 4-8, geriau 6 ar 7 anglies atomus, be to, c i klopentilaminokarbonilamino -, ci kloheksilaminokar-bonilaminogrupės yra geresnės, o taip pat ciklo-propilaminokarbonilamino-, ciklobutilaminokarbonilami-no -, cikloheptilaminokarbonilaminokarbonilaminogrupė; alkilaminokarbonilaminoalkilas, turintis 3-9, geriau 4-7 anglies atomus, be to, metilaminokar-bonilaminoetilas, etilaminokarbonilaminoetilas, etil-aminokarbonilaminopropilas, etilaminokarbonilaminobu-tilas yra geresni, o taip pat, pavyzdžiui, metilaminokarbonilaminometilas, n-propilaminokarbonil-aminobutilas, n- butilaminokarbonilaminobutilas; dial-kilaminokarbonilaminoalkilas, turintis 4-11 anglies atomų, pavyzdžiui, dimetilaminokarbonilaminometilas, diatilaminokarbonilaminoetilas, dietilaminokarbonilami-nopropilas, dietilaminokarbonilaminobutilas, (piroli-dino-1)karbonilaminoetilas, (piperidino-1)karbonilami-noetilas; cikloalkilaminokarbonilaminoalkilas, turintis 5-12, geriau 8-11 anglies atomų, be to, ciklo-pentilaminokarbonilaminoetilas, ciklopentilaminokar-boni laminoprop i las, ciklopentilaminokarbonilaminobu-tilas, cikloheksilaminokarbonilaminoetilas, ciklohek-silaminokarbonilaminopropilas ir cikloheksilaminokarbo-nilaminobutilas yra geresni, o taip pat, pavyzdžiui, cikiopropilaminokarbonilaminometilas, cikloheptilamino-karbonilaminoetilas; alkoksikarbonilaminoalkilas, turintis 3-12, geriau 4-9 anglies atomus, be to, metoksikarbomlaminoetilas, etoks i karboni laminoet i las, n-propoksikarbonilaminoetilas, izopropoksi karbonilami-noetilas, n-butoksikarbonilaminoetilas, izobutoksikar-bonilaminoetilas, antr . -butoksikarbonilaminoetilas , tret-butoksikarbonilaminoetilas , etoksikarbonilami-nopropilas, n-butoksikarbonilaminopropilas, etoksikar-bonilaminobutilas, n-butoksikarbonilaminobutilas yra geresni, o taip pat, pavyzdžiui, n-propoksi-karbonilaminopropilas, n-propoks ikarbonilaminobutilas, izopropoksikarbonilaminobutilas; cikloalkoksikarbonil-aminoalkilas, turintis 5-12, geriau 8-11 anglies atomų, be to, ciklopentiloksikarbonilaminoetilas, ciklopen-tiloksikarbonilaminopropilas, ciklopentiloksikarbonil-aminobutilas, cikloheksiloksikarbonilaminoetilas, ci-kloheksiloksikarbonilaminopropilas, cikloheksiloksikar-bonilaminobutilas yra geresni, o taip pat, pavyzdžiui, ciklopropiloksikarbonilaminometilas, cikloheptiloksi-karbonilaminoetilas; karbamoilalkilas, turintis 2-5, geriau 2 anglies atomus, geriau karbamoilmetilas, o taip pat karbamoiletilas, karbamoilpropilas, karba-moilbutilas; alkilaminokarbonilalkilas, turintis 3-9, geriau 3-6 anglies atomus, be to, metilami-nokarboniletilas, etilaminokarbonilmetilas, n-propil-aminokarbonilmetilas, izopropilaminokarbonilmetilas, n-butilaminokarbonilmetilas, izobutilaminokarbonilmeti-las, antr.-butilaminokarbonilmetilas, tret-butil-aminokarbonilmetilas yra geresni, o taip pat, pavyzdžiui, etilaminokarboniletilas, etilaminokar-bonilpropilas, etilaminokarbonilbutilas, n-propilami-nokarbonilbutilas, n-butilaminokarbonilbutilas; dial-kilaminokarbonilalkilas, turintis 4-11, geriau 4-8 anglies atomus, be to, dimetilaminokarbonilmetilas, diatilaminokarboniĮmetilas, di-n-propilaminokarbonil-metilas, (pirolidino-1)karbonilmetilas, (piperidino-1)karbonilmetilas yra geresni, o taip pat, pavyzdžiui, dieti laminokarboniletilas, (piperidino-1)karbonileti-las, dietilaminokarbonilpropilas, dietilaminokarbonil-butilas; cikloalkilaminokarbonilalkilas, turintis 5-12, geriau 7-8 anglies atomus, be to, ciklo-pentilaminokarbonilmetilas ir cikloheksilaminokarbonil-metilas yra geresni, o taip pat, pavyzdžiui, eikiopropilaminokarbonilmetilas, ciklobuti laminokarbo-nilmetilas, cikloheptilaminokarbonilmetilas, ciklohek-silaminokarboniletilas, ciklokesilaminokarbonilpropi - las, cikloheksilaminokarbonilbutilas; alkilaminokarbo-nilalkoksigrupė, turinti 3-10, geriau 3-5 anglies atomus, be to, metilaminokarbonilmetoksigrupė yra geresnė, o taip pat, pavyzdžiui, metilaminokarbo-niletoksi-, metilaminokarbonilpropoksigrupė; dialkil-aminokarbonilalkoksigrupė, turinti 4-10, geriau 4-7 anglies atomus, tokia kaip dimetilaminokarbonilmetoksi-, dietilaminokarboniletoksi-, (piperidinil-1)karbonilme-toksigrupė; cikloalkilaminokarbonilalkoksigrupė, turinti 5-11, geriau 7 ar 8 anglies atomus, tokia kaip ciklopentilaminokarbonilmetoksi-, cikloheksilaminokar-bonilmetoksigrupė.
[0031] Radikalas Z taip pat gali būti aromatinė biciklinė grupė, tokia kaip 1- ar 2- naftilas; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-indenilas, kurioje viena ar kelios jungtys gali būti hidrintos, be to, aukščiau užrašytos grupės gali neturėti arba, esant reikalui, gali turėti vieną ar kelis pakaitus, tokius kaip alkilo, fenilo, ciano, hidroksialkilo, hidroksilo, okso, alkilkarbonilamino, alkoksikarbonilo ir tioalkilo grupės, kuriose alkilai yra C^-C,, grupės.
[0032] Radikalu Z taip pat gali būti piridilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, chinolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzo-tienilo, benzotiazolilo, benzizotiazolilo, izo-chinolilo, benzoksazolilo, benzizoksazolilo, benzok-sazinilo, benzodioksinilo arba piridinilo, izok-sozolilo, benzopiranilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, chromenilo, izobenzofuranilo, pirolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, ftalazinilo, chinozolinilo, akridinilo, izotiazolilo, izochromanilo, chromanilo, arba kar-boksiarilo grupė, kurioje viena arba kelios dvigubos jungtys gali būti hidrintos, be to, aukščiau užrašytos grupės gali neturėti arba, esant reikalui, gali turėti kelis pakaitus, tokius kaip alkilo, fenilo, ciano, hidroksialkilo, hidroksilo, alkilkarbonilamino, alkoksikarbonilo ir tioalkilo grupes, kuriose alkilai yra
[0033] Grupė Z yra geriau fenilo grupė, esant reikalui, dipakeista halogenu, tokiu kaip chloras arba tienilo grupė;
[0034] Viena iš geresnių išradimo junginių grupių yra sudaryta iš (I) formulės junginių, kur Ar1, R, T, Z ir m pažymėti aukščiau, o Y yra grupė formulės
[0035]
[0036] kurioje Alk yra Cį- Cj, alkilas, o taip pat jų druskos su organinėmis arba mineralinėmis rūgštimis.
[0037] Ypatingai geras yra N-metil-N-[ 4-(4-fenil-4-acetilami-nopiperidini1)-2-(3,4-dichlorfenil)-butil] -benzamido raceminis junginys arba vienas iš jo enantiomerų (+) arba (-) , o taip pat jo druskos su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis.
[0038] Kitu aspektu išradimas priskiriamas (I) formulės jungi-nių ir jų druskų gavimo būdui, besiskiriančiam tuo, kad
[0039]
[0040] kurioje X yra hidroksilas, tai tas hidroksilas gali būti apsaugotas;
[0041]
[0042] dariniu, kur Z yra aukščiau pažymėta norint gauti (I) formulės jungini,, kur T yra -C0- grupė,
[0043]
[0044] kurioje W ir Z yra pažymėti aukščiau, norint gauti (I) formulės junginį, kur T yra -C(W)-NH- grupė,
[0045]
[0046] -d) gautą mezilatą, kurio formulė:
[0047] -e) pašalina X pažymėtu hidroksilo apsauginę grupę, gautą produktą, esant reikalui, paverčia viena iš jo druskų.
[0048] Funkciniu (III) rūgšties dariniu yra pati rūgštis, aktyvuota tinkamu būdu, pavyzdžiui, dalyvaujant cikloheksilkarbodiimidui arba benzotriazolil-N-oksitris-(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatui (BOF), arba vienas iš funkcinių darinių, kurie reaguoja su aminais, pavyzdžiui, anhidridas, mišrus anhidridas, chloranhidridas arba aktyvuotas esteris. Kai Z yra OM grupė, tai rūgštis yra karbonato rūgštis, o funkciniu dariniu naudojamas monochloridas, būtent formiatas C1-C0-0H.
[0049] Kai pradine medžiaga naudojamas (II) formulės junginys, kur E yra
[0050]
[0051] Galintis reaguoti funkcinis rūgšties (III) formulės darinys aukščiau užrašytas (Illa) formulėje yra rūgšties chloranhidridas. Tačiau galima naudoti kitą funkcini, darini, arba laisvą rūgšti, (III), jungini, (II') veikiant BOF (benzotriazolil-N-oksitris(dimetilamino)-fosfonio heksafluorfosfatu) , po to kambario tempera-tūroje prijungiant rūgšti, (III), esant organinei bazei, pavyzdžiui, trietilaminui tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas ar dimetilformamidas, po to gautą jungini, (I) atskiriant ir išvalant įprastu būdu, pavyzdžiui, chromatografiškai arba perkristalizuoj ant.
[0052] Norint gauti (I) formulės junginius, galima vykdyti junginio (II') ir izo (tio)-cianato W=C=N-Z (III') reakciją, bevandeniame inertiniame tirpiklyje, pavyz-džiui, benzene kambario temperatūroje per naktį, po to reakcijos mišinį apdorojant įprastu būdu.
[0053] Pradiniu junginiu naudojant (II) formulės jungini,, kur E yra tetrahidropiraniloksigrupė, šio išradimo būdą galima parodyti ir iliustruoti 2 Schema.
[0054] (II' ' ) junginio reakcijos su (Illa) ir (III') reagentais vyksta pagal I Schemą, pritaikytą (Illa) rūgšties anhidridui, tai ji, galima pakeisti kitu funkciniu dariniu arba laisva rūgštimi, pavyzdžiui, aktyvuota BOF.
[0055]
[0056] Norint gauti laisvą hidroksilini, jungini, (V), gauto tarpinio produkto (IV') apsauginė grupė pašalinama švel-nia hidrolize. (II'') junginio tetrahidropiraniloksi grupė gali būti tiesioginiai pašalinama hidrolizuojant. Tokiu būdu gaunamas hidroksilinis junginys (II'''), kuris, gaunant (V) jungini,, veikiamas tiesiai (Illa) ir (III') reagentais pagal 2 Schemoje pavaizduotą metodiką.
[0057] Iš (V) junginio gaunamas mezilatas (VI), kuris, gaunant (I) formulės junginius, pakeičiamas antriniu aminu
[0058] (VII).
[0059] Tokiu būdu gauti (I) formulės produktai klasikiniais metodais išskiriami laisvos bazės arba druskos forma.
[0060] Kai (I) formulės junginys gaunamas laisvos bazės forma, tai druska sudaroma, veikiant pasirinkta rūgštimi organiniame tirpiklyje. Veikiant laisvą bazę, ištir-pintą, pavyzdžiui, alkoholyje, tokiame kaip izopropa-nolis, pasirinkta rūgštis tirpinama tokiame pačiame tirpiklyje ir gaunama atitinkama druska, kuri išskiriama klasikiniais metodais. Tokiu būdu gaunamas, pavyzdžiui, chlorhidratas, bromhidratas, sulfatas, hidrosulfatas, dihidrofosfatas, metansulfonatas, metil-sulfonatas, aksalatas, maleatas, fumaratas, 2-naftalen-sulfonatas. (I) formulės junginiai gali būti išskirti jų druskų forma, pavyzdžiui, chlorhidrato arba oksalato; tuo atveju, esant reikalui, laisva bazė gali būti gauta neutralizuojant norimą druską mineraliniu arba organiniu šarmu, tokiu kaip natrio hidroksidas arba trietilaminas, arba šarminio metalo karbonatu, pavyzdžiui, natrio arba kalio karbonatu arba bikarbonatu .
[0061] Raceminių mišinių ir, jeigu reikia, diastereoizomerų mišinių suskaidymas į enantiomerus arba diaste-roizomerus sudaro išradimo dalį.
[0062] Suskaidyti galima vieną iš 2 Schemos (II1') ir (II1'') junginių. Pagal šioje schemoje užrašytą metodiką negalima gauti raceminių junginių. Geriausiai skaidyti (II* * T) formulės junginį, kuriame R pažymėtas aukščiau, geriau kai yra vandenilis. Suskaidoma žinomais būdais, sudarant druską su optiškai aktyvia rūgštimi, pavyzdžiui, D-(+) arba D-(-) vyno rūgštimi, suskaldant diastereoizomerines druskas ir hidrolizuoj ant. Geriau-sias (II* * *) formulės junginys yra tas, kur R yra vandenilis, o Ar' yra 2,4- arba 3,4-dichlorfenilas.
[0063] Pradiniai (II) formulės junginiai gaunami redukuojant nitrilus, kurių formulė:
[0064] Gaunant ( II) formulės junginius, kuriame R yra vandenilis, pradiniai nitrilai ( III) hidrinami alkoholyje, tokiame kaip etanolis, dalyvaujant katalizatoriui, pavyzdžiui, Renėjaus nikeliui, o laisvas pirminis aminas gali būti išskiriamas klasikiniais metodais.
[0065] Norint gauti ( II) formulės junginius, kuriame R yra metilas, laisvas aminas, gautas hidrinant nitrilą
[0066] ( VIII) aukščiau aprašytu būdu, veikiamas chlorformiatu, pavyzdžiui, chlorformiatu formulės CI- CO- ORį, kurioje Rt grupė yra pažymėta aukščiau, gauna karbamatus, kurių formulė:
[0067]
[0068] Norint gauti (IV) jungini,, kur R yra kitoks, negu H, galima jungini,, kurio formulė:
[0069]
[0070] kurioje M ir E pažymėti aukščiau, o G yra halogeno atomas, pavyzdžiui, bromas arba apsaugota hidroksilo grupė, gaunami (VIII) junginiai.
[0071] Nitrilų (VIII) sintetinimas, kur E yra tetrahidro-piraniloksigrupė, vykdomas iš tetrahidropiraniloksi-darinio (THP-0-), gauto reaguojant alkanoliui formulės Br-(CH2) m-OH, kurioje m yra aukščiau pažymėtas, su dihidropiranu ir gaunant junginį, kurio formulė:
[0072]
[0073] dalyvaujant natrio amidui tirpiklyje, tokiame kaip toluenas 30-80°C temperatūroje.
[0074] Chlorą turintis darinys (XIII) gaunamas veikiant chlo-rinančiu reagentu, tokiu kaip tionilchloridas, hidroksilini, darini,, kurio formulė:
[0075] o aminas, veikiamas etileno oksidu, jei m=2 ir 3 - halogenpropanoliu, jei m=3.
[0076] Išradimo junginiai tirti biochemiškai ir farmakolo-giškai. Antagonistinės ryšio su NK2 receptoriais savybės išaiškintos bandymais su žiurkių dvylikapirštės žarnos gleivine (Z. Bergstom ir kt. Mol. Pharmacol. 1987, 32, 764-771).
[0077] Bandymai taip pat buvo atlikti su triušio plaučių arterija be endotelio, turinčia NK2 receptorius, kurių aktyvavimas priverčia susitraukti raumenis. Bandymai su skirtingais izoliuotais organais buvo atlikti pagal D. Regoli ir kt. , Trends Pharmacol. Sci, 1988, 9, 290-295 ir Pharmacology, 1989, .38, 1-15 metodiką.
[0078] Jūros kiaulytės bronchų spazmų, sukeltų NK2 antago-nistu, bandymai atlikti pagal H. Konzett ir kt., Arch. Exp. Path. Pharm., 1940, 195, 71-4 metodiką.
[0079] Išradimo junginiai pašalina [[2 - 12 5I] histidil] -neuroki-niną A iš jo receptoriaus su K; 3 - 0,50 nM eile.
[0080] Tų pačių junginių pA2 bandymuose su triušio plaučių arterija buvo 10,4-9.
[0081] Įvedus tuos pačius junginius 200 \ xq/ kg doze i, veną ir atliekant bandymus su jūrų kiaulytės bronchų spazmais, neurokinino A antagonistinis aktyvumas buvo [ NIe10] .
[0082] Žinant antagonistines išradimo junginių savybes neurokininui A, jie gali būti naudingi, esant bet kokioms patologijoms, priklausančioms nuo neurokinino A, bū-tent, esant neurogeniniams kvėpavimo takų uždegimams, pavyzdžiui, astmai arba bronchoobstrukcij ai.
[0083] Išradimo junginiai yra mažai toksiški; mažas jų toksiškumas gerai derinasi su jų panaudojimu vaistų gamybai, žinduoliams įvedamas efektyvus (I) formulės junginio arba farmaciškai tinkamos jo druskos kiekis.
[0084] Paprastai šio išradimo junginiai įvedami dozuotais vienetais. Šie dozuoti vienetai įvedami į farmacines kompozicijas, kuriose aktyvus komponentas sumaišomas su farmaciniais užpildais.
[0085] Tokiu būdu, kitu aspektu šis išradimas priskiriamas farmacinėms kompozicijoms, į kurias aktyviu komponentu įeina (I) formulės junginys arba viena iš jo farma-ciškai tinkamų druskų.
[0086] Farmacinės šio išradimo kompozicijos, kuriose aktyvus ingradientas yra mišinyje su klasikiniais nešikliais gyvūnams ir žmonėms, gali būti įvedamas paviene forma oraliniu būdu, po liežuviu, po oda, j, raumenis, i, veną, transkutaniniu būdu, vietiniu būdu ir i, tiesiąją žarną. Atitinkamos pavienės įvedimo formos yra oralinio įvedimo formos, tokios kaip tabletės, želatininės kap-sulės, milteliai, granulės ir oraliniai tirpalai arba suspensijos, įvedimo po liežuviu ar žandu, po oda, į raumenis, į veną, į nosies ertmę ar po akies voku, į tiesiąją žarną formos, inhaliavimo formos ir, veikiant, pavyzdžiui, nosies, gerklės ar bronchų gleivinę aero-zolių pagalba, kuriuose aktyvus komponentas yra tirpale ar sausuose milteliuose.
[0087] Siekiant norimo efekto, aktyvaus komponento dozė gali keistis tarp 0,25-1000 mg per dieną, geriau 2-250 mg per dieną ribose.
[0088] Kiekviena pavienė dozė derinyje su farmaciniu nešikliu gali turėti 0,25-250 mg, geriau 1-125 mg aktyvaus komponento. Ši pavienė dozė gali būti įvedama 1-4 kartus per dieną.
[0089] Gaminant kietos sudėties tabletes, aktyvus ingredientas sumaišomas su farmaciniu nešikliu, pavyzdžiui, žela-tina, krakmolu, laktoze, magnio stearatu, talku, gumia-rabiku ir panašiai. Tabletes galima padengti sacharoze ar kitomis atitinkamomis medžiagomis arba jas galima apdoroti tokiu būdu, kad jos būtų prailginto veikimo arba sulėtinto veikimo ir, kad jos pastoviai išskirtų aktyvaus komponento kiekį.
[0090] Želatininės kapsulės gaunamos sumaišant aktyvų ingre-dientą su skiedikliu ir gautą mišinį pilant į minkštas ar kietas želatinines kapsules.
[0091] Sirupe ar eliksyre aktyvus komponentas gali įeiti kartu su geriau nekaloringa saldinančia medžiaga, antiseptiku tokiu, kaip metilparabenas ir propilparabenas, o taip pat su skonį pagerinančia medžiaga ir tinkamu dažu.
[0092] Disperguoj amuose vandenyje milteliuose ir granulėse aktyvus ingredientas gali būti mišinyje su disper-guo j ančia medžiaga arba su drėkinančia medžiaga, pavyzdžiui, polivinilpirolidonu, o taip pat saldinančia medžiaga ir skonį pagerinančia medžiaga.
[0093] Įvedimui į tiesiąją žarną naudojamos žvakutės, kurios gaminamos su rišamąja medžiaga, besilydančia tiesiosios žarnos temperatūroje, pavyzdžiui, aliejumi, kakava ar polietilenglikoliais.
[0094] Įvedant parenteriniu būdu į nosies ertmę ar po akies voku, naudojamos vandeninės suspensijos, izotoniniai druskų tirpalai arba sterilūs tirpalai injekcijoms, kuriose yra farmakologiškai suderintos disperguojančios medžiagos ir/arba drėkinančios medžiagos, pavyzdžiui, propilenglikolis arba butilenglikolis.
[0095] Inhaliavimui naudojamas aerozolis, į kurį įeina, pavyz-džiui, sorbitano trioleatas arba oleininė rūgštis, o taip pat trichlorfluormetanas, dichlordifluormetanas, dichlortetrafluoretanas arba bet kuris kitos biolo-giškai tinkamos išstumiančios dujos.
[0096] Esant reikalui, aktyvus komponentas gali būti sufor-muotas į mikrokapsules su vienu ar keliais nešikliais arba priedais.
[0097] Aukščiau nurodytose kompozicijose taip pat gali būti kitų aktyvių junginių, tokių kaip bronchodiliatoriai, priemonės prieš kosuli, arba antihistamininės priemonės.
[0098] Toliau pateikiami pavyzdžiai smulkiau išaiškina išra-dimo esmę .
[0099] - lyd. temp. - lydymosi temperatūra Celsijaus laipsniais.
[0100] BMR spektrai, užrašyti deuteruotame dimetilsulfokside prie 200 MHz:
[0101] 1 Pavyzdys
[0102] N-[ 2- (3,4-dichlorfenil)-4-(4-hidroksi-4-fenilpiperidinil)-butil]-2,4-dichlorbenzonilo chlorhidratas.
[0103] 16,5 g natrio hidrido 80% alyvoje suspenduojama 200 ml sauso tetrahidrofurano. Per 30 minučių 20°C tem-peratūroje i, tirpalą sulašinamas 100 g 3,4-dichlor-benzolacetonitrilo 500 ml tetrahidrofurano tirpalas, po to reakcijos mišinys 2 valandas maišomas kambario temperatūroje. Mišinys atšaldomas iki -20°C ir pripilamas 118 g l-brom-2-tetrahidropiraniloksietano 100 ml tetrahidrofurano tirpalas, mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir po 2 valandų pridedamas 50 g magnio chlorido 3 litruose vandens tirpalas. Mišinys ekstrahuojamas 3 litrais eterio, praplaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, atskiriamas, išdžiovinamas MgSO,, ir koncentruojamas vakuume.
[0104] Liekana chromatograf uo j ama per silikageli,, eliuentas: dichlormetanas, po to dichlormetanas: etilacetatas 95:5. b) (3- (2-tetrahidropiraniloksietil) -3, 4-dichlorbenzoletanaminas.
[0105] 118 g prieš tai gauto nitrilo ištirpinama 700 ml abso-liutaus etanolio. Pridedama 300 ml koncentruoto amo-niako, po to azoto sraute pridedama Renėjaus nikelio (10% nuo pradinio nitrilo kiekio). Po to mišinys hidrinamas vandenilio atmosferoje kambario tempera-tūroje įprastame slėgyje.
[0106] Per 4 valandas sureaguoja 16 litrų vandenilio. Katalizatorius atskiriamas filtruojant per celitą, filtratas koncentruojamas vakuume, o liekana ištirpinama sočiame natrio chlorido tirpale. Po to mišinys ekstrahuojamas eteriu ir išdžiovinamas MgS04, gaunant 112 g skystos alyvos. c) N-[ 2-(3, 4-dichlorfenil-4-(2-tetrahidropiraniloksi)-butil]-2,4-dichlorbenzamidas. 70 g prieš tai gauto amino ištirpinama 800 ml dichlormetano. Tirpalas atšaldomas iki 0°C, pridedama 38,4 ml trietilamino, po to 55 g 2,4-dichlorbenzoinės rūgšties chloranhidrido. Po to reakcijos mišinys 1 valandą maišomas kambario temperatūroje ir praplaunamas van-deniu. Organinė fazė dekantuojama, išdžiovinama MgS04 ir koncentruojama vakuume, gaunant 120 g skystos alyvos. d) N-[ 2-(3,4-dichlorfenil)-4-hidroksibutil] -2,4-dichlor-benzamidas . 120 g prieš tai gauto produkto ištirpinama 1 litre metanolio, esant 12 g para-toluensulforūgšties. Reakcijos mišinys 18 valandų maišomas kambario tempera-tūroje, po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištir-pinama dichlormetane ir praplaunama 10% natrio karbonato tirpalu. Organinė fazė atskiriama ir išdžio-vinama MgS04, gaunant 106 g skystos alyvos. e) N-[ 4-metansuloniloksi-2-(3, 4-dichlorfenil) -butil] - 2,4-dichlorbenzamidas.
[0107] 106 g prieš tai gauto spirito ištirpinama 1 1 dichlormetano, po to tirpalas atšaldomas iki 0°C, pridedama 44 ml trietilamino ir 24,2 ml metansulfonilchlorido. Reakcijos mišinys 45 minutes maišomas 0°C temperatūroje, 3 kartus praplaunamas lediniu van-deniu, dekantuoj amas, išdžiovinamas MgSO,, ir koncent-ruo j amas vakuume.
[0108] 1 g prieš tai gauto produkto, 0,8 g 4-hidroksi-4-fenil-piperidino ir 1 ml dimetilformamido mišinys 2 valandas kaitinamas 60°C temperatūroje. Mišinys atšaldomas, praskiedžiamas eteriu, praplaunamas natrio hidroksido tirpalu, po to - vandeniu. Išdžiovinama MgS04, išga-rinami tirpikliai, o liekana chromatografuojama per 4 0 g silicio dioksido, išplaunant dichlormetanu, po to dichlormetanu/metanoliu 90:10. Švarios frakcijos koncentruojamos gaunant 0,9 g produkto, po to pridedama HC1 tirpalo eteryje iki pH=l ir produktas paverčiamas chlorhidratu dichlormetane. Liekana nufiltruojama, po to kietinama eteryje.
[0109] m=0,95 g
[0110] BMR.
[0111] 8,75 (t, 1H) ; 7,7-7 (m, 11H) ; 5,4 (s, 1H) ; 3,6-2,6 (m, 9H); 2,6-1,6 (m, 6H).
[0112] 2 Pavyzdys
[0113] N-[ 2- (3,4-dichlorfenil)-4-(4-hidroksi-4-fenilpiperidinil)-butil]-acetamido chlorhidratas.
[0114] N-[ 2-(3,4-dichlorfenil)-4-meziloksibutil] -acetamidas gaunamas pagal Pavyzdžio 1 a) , b) , c) , d) ir e) stadijose apra-šytą metodiką, tačiau pakeičiant stadijoje a) 2, 4-dichlorbenzoinės rūgšties chloranhidridą acetilchloridu.
[0115] 6, 5 g prieš tai gauto produkto, 6, 8 g 4- hidroksi- 4- fenil-piperidino ir 10 ml dimetilformamido mišinys pakaitinamas 60°C temperatūroje 1 valandą. Po to reakcijos miši-nys išpilamas i, vandeni, ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinė fazė atskiriama, išdžiovinama NA2S04, filtruojama ir koncentruojama vakuume. Liekana išvaloma chromato-grafiškai per silikageli,, eliuentas: metanolis/ dichlormetanas - 10:90. Švaraus produkto frakcijos koncentruojamos, o liekana veikiama HC1 tirpalu eteryje, gaunant 6 g chlorhidrato.
[0116] BMR
[0117] 7, 95 ( t, 1H) ; 7, 7- 7, 0 ( m, 8H) ; 3, 6- 2, 6 ( m, 9H) ; 2, 6- 1, 3 ( m, 9H) .
[0118] 3 Pavyzdys
[0119] N-[ etil- N-[ 2- ( 3, 4- dichlorfenil) - 4- ( 4- hidroksi- 4- fenilpiperidinil)- butil] - 2- tiofenkarboksamido chlorhidratas.
[0120] Į 0,96 g ličio aliumohidrido 10 ml tetrahidrofurano suspensiją įpilamas 5,5 g prieš tai gauto 2 Junginio 20 ml tetrahidrofurano tirpalas, po to reakcijos mišinys kaitinamas flegmos temperatūroje 2 valandas. Mišinys atšaldomas ir hidrolizuoj amas 4 ml 4N natrio hidroksido tirpalo, filtruojamas per molžemi,, praplaunamas tetra-hidrofuranu ir išgarinamas. Druska sudaroma su HCl tirpalu eteryje, o chlorhidratas sutirštinamas izopro-panoliu/izopropilo eteriu; gaunama 4,7 g produkto.
[0121] Į 2,45 g prieš tai gauto produkto dichlormetane tirpalą
[0122] 0°C temperatūroje pridedama 2,75 ml trietilamino, po to 0,8 g 2-tenoilchlorido. Reakcijos mišinys hidrolizuo-jamas 0,1N natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuojamas dichlormetanu, o produktas išvalomas chromatografiškai per silicio dioksidą H; eliuentas: metanolis/dichlormetanas - 2,5:97,5. Švarus produktas veikiamas HCl tirpalu eteryje ir gaunama 1,0 g chlor-hidrato.
[0123] BMR
[0124] 7,75-6,9 (m, 11H); 5,35 (s, 1H) ; 3,9-2,55 (m, 11H) ; 2,55-1,5 (m, 6H); 0,95 (t, 3H).
[0125] 4 Pavyzdys
[0126] N-etil-N-[ 2-(3,4-dichlorfenil)-4-(4-hidroksi-4-fenilpiperidinil)-butil] -4-metoksibenzamido chlorhidratas.
[0127] Gaunamas pagal 3 b) Pavyzdžio aprašytą metodiką, pradiniu junginiu imant a) stadijoje gautą jungini, ir 2-tenoil-chloridą pakeičiant 4-metoksibenzoinės rūgš-ties chloranhidridu.
[0128] 5 Pavyzdys
[0129] N-{ 4-[ 4-hidroksi-4-(2-piridinilmetil) -piperidinil] -2-(3,4-dichlorfenil)-butil} -2, 4-dichlorbenzamido dichlorhidratas.
[0130]
[0131] Prieš tai gautas produktas ištirpinamas 100 ml acetono, po to pridedama 100 ml 6N HC1. Po 2 valandų pridedama 1 1 vandens, 1 1 eterio ir ištraukiama vandeninė fazė. Vande-ninės fazės pH pakeliamas iki pH=10 natrio hidroksidu, po to ji ekstrahuojama 1 1 eterio. Organinė fazė išdžio-vinama ir išgarinama, gaunant 9,7 g švaraus produkto.
[0132] Į 1 g prieš tai gauto produkto 5 ml tetrahidrofurano
[0133] tirpalą 25°C temperatūroje azoto atmosferoje pridedama 2,15 M 2-pikolličio tirpalas tetrahidrofurane. Tirpalas nusidažo stabilia raudona spalva (žiūrėti - Synthesis, 43, 1974). Tirpalas hidrolizuoj amas ir ekstrahuojamas eteriu, o liekana chromatografuo jama per silikageli,; eliuentas: metanolis/dichlormetanas - 15:85. Švarios frakcijos išgarinamos, o liekana veikiama HC1 tirpalu eteryje, gaunant 400 mg baltos putų pavidalo medžiagos.
[0134] BMR 8,8-7,15 (m, 11H); 5,3 (išplėstas s, 1H); 4-2,55 (m, 11H) ; 2,35-1,4 (m, 6H) .
[0135] 6 pavyzdys
[0136] N-[ 4- (4-benzil-4-hidroksipiperidinil)-2-(3,4-dihclor-fenil)-butil] -N1-naft-l-ilkarbamido chlorhidratas.
[0137]
[0138] Į 13,1 g prieš tai gauto produkto tirpalą 100 ml dichlormetano 0°C temperatūroje pridedama 5,37 ml trietilamino, po to 2,77 ml mezilchlorido. Tirpalas 3 kartus praplaunamas po 100 ml ledinio vandens, po to organinė fazė išdžiovinama ir išgarinama. Po to liekana perkristalizuojama iš izopropanolio, filtruojama ir perplaunama izopropilo eteriu.
[0139] 4 g prieš tai gauto junginio, 4 g 4-hidroksi-4-benzil-piperidino ir 4 ml dimetilformamido mišinys 20 minučių kaitinamas 100°C temperatūroje. Visa tai išpilama vandeni, ir ekstrahuojama dichlormetanu. Po to liekana išvaloma chromatograf iškai per silikageli, išplaunant metanolio/dichlormetano mišiniu - 4:96. Švarus junginys veikiamas HC1 tirpalu eteryje ir gaunama 1,0 g švarios chlorhidrato druskos.
[0140] BMR
[0141] 8,7 (s, 1H); 8,2-6,8 (m, 16H); 3,5-2,5 (m, 11H); 2,3-1,3 (m, 6H) .
[0142] Junginiai, užrašyti 1, 2 ir 3 lentelėse susintetinti pagal 1-5 Pavyzdžiuose aprašytą metodiką. Visi šie junginiai yra chlorhidratai.
[0143] 14 Pavyzdys
[0144] N-Metil-N-[ 2- (3,4-dichlorfenil)-4-(4-hidroksi-4-fenilpiperidinil)-butil] -benzamido chlorhidratas.
[0145]
[0146] Į 2 1 talpos trigurklę kolbą azoto sraute įvedama 20 g ličio aliumohidrido suspensijos 200 ml tetrahidrofurano. Po to 20°C temperatūroje pripilamas 98 g prieš tai gauto karbamato 800 ml tetrahidrofurano tirpalas.
[0147] Reakcijos mišinys atsargiai pakaitinamas iki flegmos temperatūros ir virinama 18 valandų.
[0148] Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0°C ir hidrolizuoj amas 35 ml vandens, po to 17 ml koncentruoto natrio hidroksido tirpalo ir 150 ml vandens mišiniu. Kietos medžiagos nufiltruojamos, o liekana koncentruojama, gaunant 80,5 skysto aliejaus. c) N-Metil-p-hidroksietil-3,4-dichlorbenzenetanamino chlorhidratas.
[0149] Į 50 g prieš tai gauto apsaugoto aminoalkoholio, ištirpinto 500 ml etanolio, pridedama 20 ml koncentruotos HC1 . Po 2 valandų ir 30 minučių mišinys sukoncentruojamas vakuume, liekana ištirpinama 200 ml acetonitrilo, po to lėtai pridedama 350 ml eterio. Reakcijos mišinys 1 valandą maišomas, o susidarę kristalai nufiltruojami ir perskalaujami eteriu.
[0150] m=32,8 g
[0151] d) N-Metil-N-[ 2-3, 4-dichlorfenil) -4-hidroksibutil] tret-butilo karbonatas.Į 32,8 g prieš tai gauto chlorhidrato, ištirpinto 300 ml dioksano ir 30 ml vandens, pridedama 20 ml trietilamino. Po to pridedama 27 g B0C20 (di-tret-butil-dikarbonato) ir 15 minučių maišoma kambario tempe-ratūroje. Reakcijos mišinys 30 minučių kaitinamas 60°C temperatūroje. Po to sausai sukoncentruojamas ir ekstrahuojamas eteriu, praplaunamas vandeniu, po to buferiniu tirpalu, kurio pH=2 ir vėl vandeniu. Gautas produktas išdžiovinamas MgS04, koncentruojamas vakuume, gaunant 40 g skystos alyvos. e) N-Metil-N-[ 2-( 3,4-dichlorfenil)-4-metansulfoniloksi-butil] tret-butilo karbamatas. Į 40 g prieš tai gauto spirito, ištirpinto 400 ml dichlormetano, pridedama 17 ml trietilamino. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0°C ir i, ji, sulašinama 9,3 ml mezilchlorido. Po 15 minučių 2 kartus praplauna van-deniu, išdžiovina MgS04 ir sausai sukoncentruoja, gaunant 40 g skystos alyvos. f) N-Metil-N-[ 2-(3,4-dichlorfenil)-4-(4-hidroksi-4-fenilpiperidinil)-butil] tret-butilo karbamato chlorhidratas. 20 g prieš tai gauto produkto ir 18 g 4-hidroksi-4-fenilpiperidino 40 ml dimetilformamido mišinys 1 va-landą 30 minučių kaitinamas 70°C temperatūroje. Po to tirpalas išpilamas i, 300 ml ledinio vandens, nuosėdos nufiltruojamos ir praplaunamos vandeniu. Kieta medžiaga ištraukiama eteriu, išdžiovinama MgS04 ir išgarinama. Nešvarus produktas išvalomas chromatografiškai per silikageli,, išplaunant metanolio mišiniu dichlormetane (iki 5%). Gaunama 22 g švaraus produkto. g) N-Metil-[ 4-hidroksi-4-fenilpiperidinil] - 3~etil-3,4-dichlorbenzenmetanamino dichlorhidratas.Į 22 g prieš tai gauto darinio 100 ml metanolio tirpalą prideda 100 ml koncentruotos HC1 ir 20 ml vandens. 1 valandą vykdoma reakcija, po to reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gaunama putų pavidalo me-džiaga, kuri paverčiama milteliais eteryje ir išdžio-vinama .
[0152] m=20,7 g
[0153] Į 2 g prieš tai gauto produkto ir 2 ml trietilamino 20 ml
[0154] dichlormetano tirpalą azoto atm. ir - 78°C tempe-
[0155] ratūroje pridedama 0,51 ml benzoilchlorido ir 10 mi-nučių maišoma. Reakcijos mišinys hidrolizuoj amas 0,1 N natrio hidroksido tirpalu, ekstrahuojamas dichlormetanu, o gautas produktas išvalomas chromatografiškai, išplaunant metanolio/dichlormetano mišiniu - 10:90. Gaunama 1,37 g švaraus produkto, po to pridedama RC1 tirpalo eteryje iki pH=l, gaunant chlorhidratą. Gaunama 1,40 g putų pavidalo medžiagos.
[0156] BMR
[0157] 7,7-6,6 (m, 13H) ; 5,35 (s, 1H) ; 3,8-2,5 (m, 12H) ; 2,5-1,5 (m, 6H).
[0158] 15 Pavyzdys
[0159] N-Metil-N-[ 2-(3,4-dichlorfenil)-4-(4-hidroksi-4-fenilpiperidinil)-butil] -N-benzilkarbamido chlorhidratas.
[0160] Į 2 g produkto, gauto pagal 14 g) Pavyzdžio metodiką ir 1,2 ml trietilamino 20 ml dichlormetano tirpalą azoto atm. ir 0°C temperatūroje pridedama 0,60 ml benzilizo-cianato ir mišinys 1 valandą maišomas. Po to mišinys praplaunamas 0, 1N natrio hidroksido tirpalu, o produktas išvalomas chromatograf iškai per silikageli,; eliuentas metanolis/dichlormetanas 6:94. Po to pride-
[0161] damas HCl tirpalas eteryje ir gaunama 1,8 g chlor-hidrato.
[0162] BMR
[0163] 7,7-6,9 (m, 13H) ; 6,75 (t, 1H) ; 5,4 (platus s, 1H) ; 4,1 (m, 2H); 3,7-2,5 (m, 12H); 2,5-1,4 (m, 6H).
[0164] 16 Pavyzdys
[0165] N-Metil-N-[ 2-(3,4-dichlorfenil)-4-(4-hidroksi-4-fenilpiperidinil)-butil] -etilo karbamato chlorhidratas.
[0166] Į 2 g pagal 14 g) Pavyzdžio stadijoje aprašytą metodiką gauto produkto ir 2 ml trietilamino 20 ml dichlormetano tirpalą -78°C temperatūroje azoto atm. pridedama 0,44 ml etilchlorformiato. Reakcija vykdoma 5 minutes, po to mišinys hidrolizuoj amas 0,1N natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Po to produktas išva-lomas chromatografiškai per silikageli,; eliuentas metanolis/dichlormetanas - 8:92. Švarios frakcijos sukoncentruojamos vakuume, pridedama HCl tirpalo eteryje ir gaunama 1,1 g balto putojančio chlorhidrato.
[0167] BMR
[0168] 7,7-7,1 (m, 8H) ; 5,45 (s, 1H) ; 4,1-2,6 (m, 14H); 2,6-1,6 (m, 6H) ; 1,1 (t, 3H) .
[0169] 4 ir 5 Lentelėse pateikti pavyzdžiai sintetinami pagal 14-16 Pavyzdžiuose aprašytą metodiką. Šie junginiai yra chlorhidratai.
[0170] 33 Pavyzdys
[0171] N-[ 2-(3,4-dichlorfenil)-4-(4-hidroksi-4-fenilpiperidinil)-butil] -N-metil-2-tiofenkarboksamido chlorhidratas.
[0172] 4,77 g amino, gauto pagal 1 b) Pavyzdžio aprašytą metodiką ir 1,7 g trietilamino 50 ml dichlormetano mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po to kambario temperatūroje sulašinama 2,19 g 2-tenoilchlorido, ištirpinto 20 ml dichlormetano ir reakcijos mišinys kambario temperatūroje paliekamas per naktį.
[0173] Tirpiklis sukoncentruojamas vakuume, o liekana praplaunama vandeniu, ekstrahuojama eteriu, praplaunama 5% natrio bikarbonato tirpalu, po to sočiu natrio chlorido tirpalu; organinė fazė atskiriama, išdžiovinama Na2S04, filtruojama ir koncentruojama vakuume. Liekana chromatografuojama per silikageli,: eliuentas metanolis/dichlormetanas - 98:2. Švarios frakcijos surenkamos ir sukoncentruojamos vakuume. Liekana praplaunama 5% natrio hidroksido tirpalu, ekstrahuojama eteriu ir išdžiovinama. Gaunama 4,6 g bespalvės skystos alyvos. b) N-[ 2-(3,4-dichlorfenil)-4-(2-tetrahidropiraniloksi)-butil] -N-metil-2-tiofenkarboksamidas.
[0174] 3,4 g prieš tai gauto amido ir 0,45 g natrio hidrido (55% 10 ml tetrahidrofurano) mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po to i, ji pridedama 1,23 g jodometano 10 ml tetrahidrofurano, 1 valandą maišoma kambario temperatūroje ir 1 valandą kaitinama flegmos susidarymo temperatūroje. Tetrahidrofuranas koncentruojamas, liekana ištraukiama vandeniu, ekstrahuojama eteriu, dar kartą praplaunama vandeniniu natrio chlorido tirpalu ir sukoncentruojama vakuume.
[0175] c) N-[ 2-( 3, 4-dichlorf enil)-4-hidroksibutil] -N-metil-2-tiofenkarboksamidas.
[0176] 3,5 g prieš tai gauto produkto ištirpinama 30 ml metanolio, esant 0,35 g dervos (Amberlyst H-15, Aldrich, sausa rūgštinė sulfoderva) ir mišinys 1 va-landą 30 minučių kaitinamas flegmos temperatūroje.
[0177] Mišinys filtruojamas per celitą, filtratas sukoncentruojamas vakuume, liekana praplaunama heksanu, po to ištraukiama eterio/heksano mišiniu. Gaunama 2,6 g baltos spalvos kristalų.
[0178] d) N-[ 2-(3, 4-dichlorfenil)-4-metansulfoniloksibutil] -N-metil-2-tiofenkarboksamidas. 2 g prieš tai gauto alkoholio ir 0,65 g trietilamino 30 ml dichlormetano maišoma kambario temperatūroje. Po to sulašinamas 0, 69 g mezilchlorido 10 ml dichlormetano tirpalas. Po to mišinys 30 minučių kaitinamas flegmos temperatūroje. Dichlormetanas išgarinamas vakuume, liekana ištraukiama vandeniu, ekstrahuojama etilacetatu, praplaunama 5% natrio bikarbonato tirpalu, po to sočiu natrio chlorido tirpalu, išdžiovinama Na2S04, tirpiklis išgarinamas.
[0179] 1 g prieš tai gauto produkto, 1 g 4-hidroksi-4-fenil-piperidino ir 2 ml dimetilformamido mišinys 2 valandas kaitinamas 60'JC temperatūroje.
[0180] Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas eteriu, praplaunamas vandeniu, o po to praskiestu natrio hidroksido tirpalu. Išdžiovinama MgS04, po to išga-rinami tirpikliai. Liekana chromatografuojama per silikagel j,; eliuer.tas cichlormetanas/d.i chlorm.etanas 51 2,5% metanolio.. Gaunama 0,7 g produkto, kuris ištir-pinamas dichloriretane, pridedama HC1 tirpalo eteryje iki pH=l ir koncentruojama vakuume. Gautas chlorhidratas sukietinamas eteriu.
[0181] m=0,74 g
[0182] BMR
[0183] 7,8-6,8 (m, 11H) ; 5,3 (s, 1H) ; 3,8-2,5 (m, 12H) ; 2,5-1,4 (m, 6H). 6 Lentelėje pateikti pavyzdžiai gauti pagal 33 Pavyzdyje aprašytą metodą. Visi šie junginiai - chlorhidratai . 34 Pavyzdys
[0184] N-Metil-N-| 2- (3, 4-dichlorfenil)-4-[ 4-hidroksi-4- {4-hi-droksifenil)-piperidini1] -butil} -2-tiofenkarboksamido chlorhidratas.
[0185] 32,6 g 4-bromfenolio, 34,2 g benzilbromido ir 42 g kalio karbonato 150 ml dimetilformamido mišinys 2 valandas maišomas 40° temperatūroje.
[0186] Tirpalas koncentruojamas vakuume, liekana ištraukiama vandeniu, po to ekstrahuojama eteriu, praplaunama van-deniu, dekantuojama, išdžiovinama MgS04 ir sukoncentruojama vakuume.
[0187] 2 Stadija
[0188] 1-Benz i 1-4 -(4-benziloks ifeni1)-4-hidroks ipiperidinas. 14 g prieš tai gauto produkto ištirpinama 100 ml tetrahidrofurano ir 60UC temperatūroje pridedama 1,2 g magnio, esančio 20 ml tetrahidrofurano. 2 valandas reakcijos mišinio temperatūra palaikoma 60°C, po to mišinys atšaldomas iki -10°C. Sulašinama 10 g 4-benzilpipe-ridino tirpalo ir mišiniui duodama sušilti iki kambario temperatūros. Mišinys išpilamas i sotų amino chlorido tirpalą, ekstrahuojamas eteriu, praplaunamas vandeniu, dekantuoj amas, džiovinamas MgS04 ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana chromatograf uo j ama per silikageli,; eliuentas: dichlormetanas/metanolis - 97,5:2,5. Švarios frakcijos sukoncentruojamos, gaunant 9 g produkto.
[0189] 6 g prieš tai gauto produkto, ištirpinto 200 ml etanolio kambario temperatūroje ir esant atmosferos slėgiui hidrinama, esant 10% Pd/C. Sureagavus teoriniam vandenilio tūriui, katalizatorius nufiltruojamas, o filtratas sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištrau-kiama eteriu, o susidarę kristalai nufiltruojami.
[0190] 2,1 g produkto, gauto pagal 33 d) Pavyzdžio aprašytą
[0191] metodiką, 1 g 3 Stadijoje gauto amino ir 1,1 g trietilamino ištirpinama 5 ml dimetilformamido ir 2 valandas kaitinama 80UC temperatūroje. Mišinys koncentruojamas vakuume, liekana ištraukiama vandeniu ir parūgštinama 6 N HC1 tirpalu iki pH=3, ekstrahuojama etilacetatu, dekantuojama, išdžiovinama MgS04 ir koncentruojama vakuume.
[0192] BMR
[0193] 9,3 (s, 1H) ; 6,6-8 (m, 10H) ; 5,2 (s, 1H) ; 2,6-4 (m, 12H) ; 1, 6-2,4 (m, 6H) .
[0194]
[0195] 42 PAVYZDYS
[0196] N-[ 4-(4-benzil-4-acetiloksipiperidinil)-2-(3,4-dichlorfenil)-butil] -2,4-dichlorbenzamido chlorhidratas.
[0197] Į 0,4 g 7 junginio N-[ 4-(4-benzil-4-hidroksipiperi-dinil)-2-(3,4-dichlorfenil)-butil] -2,4-dichlorbenzamido chlorhidratą, gautą pagal Pavyzdžio 1 metodiką ir ištirpintą 10 ml dichlormetano, esant dviems ekvi-valentams trietilamino, pridedama 0,12 g acetil-chlorido.
[0198] Reakcijos mišinys 1 valandą maišomas kambario tem-peratūroje, praplaunamas vandeniu, organinė fazė atskiriama, išdžiovinama MgS04 ir koncentruojama vakuume. Liekana chromatografuojama per silikagelį; eliuentas: dichlormetanas, po to dichlormetanas/metanolis - 95:5. Švaraus produkto frakcijos sukoncentruojamos vakuume, po to pridedama HC1 tirpalo eteryje iki pH=l ir eteris koncentruojamas vakuume.
[0199] m = 0,26 g
[0200] BMR
[0201] 8,5 (t, 1H); 7,7-6,98 (m, 11H) ; 3,6-2,6 (m, 11H); 2,4-1,8 (m, 9H) .
[0202] 7 Lentelėje pateikti junginiai gauti 1-42 Pavyzdžių metodais.
[0203] 71 Pavyzdys
[0204] N-metil-N-[ 4-(4-fenil-4-acetiaminopiperidinil)-2-(3,4-dichlorfenil) ] -benzamido chlorhidratas.
[0205] Į 69 g l-benzil-4-hidroksi-4-fenilpiperidino 300 ml acetonitrilo suspensiją 25-30°C temperatūroje sulašinama 260 ml 95% sieros rūgšties. Reakcijos mišinys 4 valandas mai-šomas kambario temperatūroje, po to palaipsniui pilama ledo ir mišinys neutralizuojamas 30% natrio hidroksido tirpalu.
[0206] Iškritusios nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos van-deniu ir išdžiovinamos acetonu.
[0207] Į 58 g prieš tai gauto produkto, ištirpinto 600 ml metanolio, pripilama eterio, prisotinto HCl iki pH=l. Mišinys hidrinamas kambario temperatūroje ir atmosferos slėgyje, esant 10% Pd/C. Sureagavus teoriniam vandenilio tūriui, katalizatorius nufiltruojamas, filtratas sukoncentruojamas vakuume, o liekana perkristalizuojama iš etanolio.
[0208] a) N-[ 4-Metansulfoniloksi-2-(3, 4-dichlorfenil)-buti] -N-metilbenzamidas.
[0209] Šis junginys gaunamas pagal 1 e) Pavyzdžio aprašytą metodiką.
[0210] 1,4 g 4-acetamido-4-fenilpiperidino ir 1,4 g prieš tai
[0211] gauto mezilato 3 ml DMFA 2 valandas kaitinama 80°C tem-peratūroje. Į mišinį pridedama ledo ir ekstrahuojama dichlormetanu. Organinė fazė atskiriama ir praplaunama vandeniu, po to sočiu NaCl tirpalu ir išdžiovinama MgS04. Organinė fazė sukoncentruojama vakuume, o liekana chromatografuojama per silikagelį; eliuentas: dichlormetanas/metanolis - 97:3.
[0212] Švaraus produkto frakcijos sukoncentruojamos, o gauta liekana ištraukiama metanoliu. Po to pridedama prisotinto HC1 eterio, gaunant chlorhidratą.
[0213] BMR: 3H prie 2 (s,CH3
[0214]
[0215] a- (2-tetrahidropiraniloksietil)-3, 4-dichlorbenzolacetonitrilas.
[0216] 2 stadija
[0217] (3- (2-tetrahidropiraniloksietil) 3, 4-dichlorbenzoletanaminas.
[0218] 81 g prieš tai gauto 2 stadijoje produkto ištirpinama
[0219] 20-25°C temperatūroje pridedama 80 ml prisotinto HC1 eterio tirpalo. Reakcijos mišinys 30 minučių maišomas kambario temperatūroje, po to sausai sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama 250 ml vandens, 2 kartus praplaunama eteriu, pašarminama NaOH tirpalu ir ekstrahuojama dichlormetanu. Po to išdžiovinama MgS04, sausai koncentruojama per celitą, filtratas sukoncentruojamas vakuume, sukeliama kristalizacija aminoalkoholiu ir maišoma per naktį. Po to filtruojama, praplaunama izopropilo alkoholiu ir pentanu. Gaunama 30,2 g produkto .
[0220] 4 stadija
[0221] Į virinamą 29 g D-(-)vyno rūgšties 800 ml metanolio tirpalą pridedama 44,7 g 3 stadijoje gauto produkto tirpalo 300 ml metanolio.
[0222] Reakcijos mišiniui duodama sušilti iki kambario tem-peratūros ir jis 4 valandas maišomas. Po to filtruojama, praplaunama etanoliu ir eteriu. Gaunama 34,1 g tartrato.
[0223] Produktas perkristalizuoj amas iš 1,75 g metanolio, gaunant 26,6 g tratarto.
[0224] t a] 25d = -4,2 (c = 1, H20)
[0225] Tartratas ištirpinamas 120 ml vandens. Mišinys pa-šarminamas NaOH ir sausai koncentruojamas. Gautas produktas ištirpinamas nedideliame izopropilo eterio kie-kyje, pridedama pentano ir filtruojama, gaunant 15,4 g produkto.
[0226] N-[ 4-hidroksi-2-(3, 4-dichlorfenil)-butil] -etilo karbama~:as. 15 g 4 stadijoje gauto produkto ištirpinama 200 ml dichlormetano ir pridedama 9,0 ml trietilamino.
[0227] Mišinys atšaldomas iki 0°C temperatūros ir toje temperatūroje sulašinama 6,3 ml etilchlorformiato 30 ml dichlormetano tirpalas. Po 15 minučių praplaunama vandeniniu NaH0C3 tirpalu. Išdžiovinama MgS04 ir sausai sukoncentruojama, gaunant 20 g produkto (skystos alyvos).
[0228] 6 stadija
[0229] (+)-N-metil- p-hidroksietil-3,4-dichlorbenzoletanamino chlorhidratas.
[0230] Į 5,1 g ličio aliumohidrido 60 ml bevandenio THF suspensiją pripilamas 20 g 5 stadijoje gauto produkto tirpalas 150 ml bevandenio THF. Mišinys kaitinamas 1 valandą iki flegmos susidarymo. Po to hidrolizuojama 20 ml vandens, kieta medžiaga nufiltruojama, o filtratas sausai sukoncentruojamas. Gauta skysta alyva ištir-pinama 100 ml acetono. Pridedama eterio, prisotinto HC1 iki pH=l, po to vėl eterio, kol susidaro drumzlės. Mišinys 1 valandą maišomas, o iškritę kristalai nufiltruojami, perskalaujami nedideliu acetono kiekiu, po to eteriu, gaunant 11 g produkto.
[0231] 7 stadija
[0232] (_)_ M_[ 4-hidroksi-2-(3, 4-dichlorfenil) -butil] -N-metil-benzaminas.
[0233] Į 8,1 g produkto, gauto 6 stadijoje, suspensiją 120 ml dichlormetano pridedama 8,4 ml trietilamino. Mišinys atšaldomas iki 0°C temperatūros ir sulašinamas 3,4 ml benzoilchlorido tirpalas 35 ml dichlormetano. Mišinys po 15 minučių praplaunamas vendeniu, po to praskiesta
[0234] HC1, o po to vendeniniu NaHC03 tirpalu. Džiovinama MgS04 ir sausai sukoncentruojama. Gaunama kieta medžiaga, kuri ištraukiama eteriu ir filtruojama.
[0235] 8 stadija
[0236] (—)—N—[ 4-metansulfoniloksi-2-(3,4-dichlorfenil)-butil] - N-metilbenzamidas.
[0237] Į 10,5 g produkto, gauto pagal 7 stadijoje aprašytą metodiką ir ištirpinto 120 ml dichlormetano, pridedama 4,8 ml trietilamino. Mišinys atšaldomas iki 0°C tem-peratūros ir sulašinama 2,7 ml metansulfonilchlorido. Po 15 minučių 2 kartus praplaunama vandeniu, po to sočiu vandeniniu tirpalu. Džiovinama MgS04 ir sausai sukoncentruojama, gaunant putų pavidalo medžiagą.
[0238] [ a] 25D = -2, 3 (s = 1, CHC13) .
[0239] 22,7 g 4-fenil-4-acetilaminopiperidino ištirpinama 20 ml vandens. Pridedama 10 ml koncentruoto natrio hidroksido tirpalo. Mišinys 2 kartus ekstrahuojamas dichlormetanu, išdžiovinamas MgS04. Į gautą tirpalą pridedama 8 stadijoje gauto produkto. Mišinys sausai sukoncentruojamas, pridedama 30 ml DMFA ir 1 valandą 30 minučių kaitinama 70°C temperatūroje. Tirpalas labai lėtai išpilamas i, 30 ml vandens ir ledo mišinį. Nuosėdos
[0240] nufiltruojamos, keletą kartų ištraukiamos vandeniu ir išdžiovinamos. Išvaloma chromatografiškai per Si02, išplaunant švariu dichlormetanu, po to dichlormetanu su 10% metanolio.
[0241] Chlorhidratas: bazė ištirpinama acetone. Pridedama eterio, prisotinto HC1 iki pH=l. Tirpalas išpilamas i, izopropilo eteri,, filtruojamas ir išdžiovinamas.
[0242] BMR: 3H prie 1,05 (s, CH3
[0243]
[0244] ) •
[0245] 73 Pavyzdys
[0246] (+)-N-Metil-N-[ 4-fenil-4-acetilaminopiperidinil)-2-(3,4-dichlorfenil)-butil]-benzamido chlorhidratas.
[0247] (+) Enantiomeras gaunamas pagal 41 Pavyzdyje aprašytą metodiką, kaip ir (-) enatiomeras, 4 stadijoje D-(-)vy-no rūgšti, pakeičiant į L- ( + ) vyno rūgšti,.
[0248] BMR: 3H prie 1,85 (s, CH3
[0249]
[0250] 75 Pavyzdys
[0251] (+)-N-[ 2-(2,4-dichlorfenil)-4-(4-hidroksi-4-fenilpiperidinil)-butil] -N-metil-2-tiofenkarboksamido chlorhidratas.
[0252] Gaunamas pagal 72 ir 73 Pavyzdžiuose aprašytą metodiką.
[0253] Gaunant (1) formulės junginius, tarpiniai junginiai yra alkoholiai, susintetinti pagal 1 d) Pavyzdyje arba 42
[0254] A Lentelėje pateikti skirtingi alkoholiai, tinkami gaunant (1) junginius.
1. Arilalkilaminai, kurių formulė:
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Ar1 yra 3,4-dichlorfenilo grupė arba viena iš jo druskų su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis.
3 . Junginys pagal vieną iš 1 arba 2 punkto, besiskiriantis tuo, kad X yra hidroksilas,acetiloksigrupė arba
4. Junginys pagal 1-3 punktus, besiskiriantis tuo, kad R yra metilas arba viena iš jo minera-linių arba organinių druskų.
5. Junginys pagal 1-4 punktus, besiskirian-t i s tuo, kad T yra -C=0 grupė arba viena iš jo mineralinių arba organinių druskų.
6. Junginys pagal 1-5 punktus, besiskiriantis tuo, kad T yra -C=0 grupė, o Z yra tienilo grupė arba viena iš jo mineralinių arba organinių druskų.
7. Junginys pagal 1-5 punktus, besiskiriantis tuo, kad T yra -C=0 grupė, o Z yra fenilo grupė, esant reikalui, dipakeista halogenu, tokiu kaip chloras arba viena iš jo mineralinių arba organinių druskų.
8. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, besiskiriantis tuo, kad jis yra N-metil-[ 4-(4-fenil-4-acetilaminopiperidinil)-2-(3,4-dichlorfenil)-butil]-benzamido raceninė forma arba enantiomerinė (+) arba (-) forma, arba jo druskos su mineralinėmis ir organinėmis rūgštimis.
9. (-)-N-Metil-N-[ 4-(4-fenil-4-acetilaminopiperidinil)-2-(3,4-dichlorfenil)-butil] -benzamidas ir jo druskos su mineralinėmis ir organinėmis rūgštimis.
10. (+)-N-metil-N-[ 4-(4-fenil-4-acetilaminopiperidi-nil)-2-(3,4-dichlorfenil)-butil] -benzamidas ir jo druskos su mineralinėmis ir organinėmis rūgštimis.
11. Junginių pagal bet kuri, iš 1-10 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kada) laisvą aminą, kurio formulė
12. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad i, jos sudėti, įeina (1) formulės junginiai pagal bet kuri, iš 1-10 punktų ir bent vienas farma-ciškai tinkamas užpildas.