[LT] N-pakeisti heterocikliniai dariniai yra išradimo objektas. Šie dariniai turi /I/ formulę, kurioje R1 ir R2 yra vienodi arba skirtingi, p+q=m; n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 11, m yra sveikas skaičius nu 2 ir 5; X-yra deguonies arba sieros atomai; Z ir t lygūs nuliui arba vienas šių indeksų lygus nuliui, o kitas lygus vienetui; ir jų druskas. Pastaba: angiotenzino II antagonistai.
[EN]
[0001] Šis išradimas skirtas - N-pakeistiems heterocikliniams dariniams, jų gavimo būdui ir vaistinėms kompozicijoms, kurių sudėtyje yra minėti dariniai.
[0002] Išradime pateikti junginiai pasižymi antagonistinėmis savybėmis angiotenzino II atžvilgiu, kuris yra peptidinis hormonas, turintis šią formulę:
[0003] Angiotenzinas II yra stiprus vazopresorius, biologiškai aktyvus reninangiotenzino sistemos produktas: reninui veikiant angiotenzinogeno plzmą, susidaro angiotenzinas 1, kuris, atitinkamo fermento veikiamas, virsta angiotenzinu II.
[0004] Šio išradimo junginiai yra nepeptidiniai junginiai, angiotenzino II antagonistai. Slopinant angiotenzino II veikimą per atitinkamus receptorius, šio išradimo junginiai stabdo kraujo spaudimo, susidarančio sąveikoje hormonas-receptorius, didėjimą, be to, jie pasižymi ir kitu fiziologiniu veikimu centrinės nervų sistemos lygyje.
[0005] Tokiu būdu, išradime pateikti junginiai yra naudingi gydant širdies-kraujagyslių susirgimus tokius kaip hipertenzija, širdies nepakankamumas, o taip pat centrinės nervų sistemos susirgimus, glaukomą ir diabetinę retikopatiją.
[0006] Šio išradimo objektas yra junginiai, kurių formulė:
[0007]
[0008] čia:
[0009] -Rx ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba grupė, parinkta iš alkilo C^-Cg, C1-C4-alkoksilo amino, aminometilo, karboksilo, alkoksikarbonilo, kurioje alkoksigrupė yra Ci-C^ tipo, ciano, tetrazolino, metiltetrazolino, metil-sulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilaminometilo, N-cianoacetamido, N-hidroksiacetamido, N-/(4-karboksi)-1,3-tiazol-2-il/acetamido, ureido, 2-cianoguanidinkarbonilo, 2-cianoguanidinmetilo, 1-imidazolilkarbonilo, 3-ciano-2-metilizo-tio-ureidmetilo grupių, tuo atveju, kai mažiausiai vienas Ri arba R2 pakaitų skiriasi nuo vandenilio; -R3 yra vandenilis, alkilas C^-Cg, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais, alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kuriame alkilas yra C į-C3 tipo, fenilalkenilas, kuriame alkenilas yra C2-C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra vieną ar keletą katų nepakeistos halogeno atomu, alkilu Cį-C,,, halogenalkilu C^-C^, polihalogenalkilu Ci-C,,, hidroksilu arba alkoksigrupė Cx-C4; -R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas Cį-Cg, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra C- L-Cj tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keletu halogeno atomais, arba viena grupe, parinkta iš alkilo hidroksilo, alkoksigrupės C^- Cą;
[0010] arba R4ir R5 kartu sudaro grupę, kurios formulė =CR7R8, ir kurioje R7 yra vandenilis, alkilas Cx- C4 arba fenilas, o R8 yra alkilas C^- C^ arba fenilas;
[0011] - arba R4 ir R5, kartu sujungti, sudaro grupę, kurios formulė ( CH2) n, arba ( CH2) py( CH2) q, kur y yra arba deguonies atomas, arba sieros atomas, arba anglies atomas, pakeistas alkilu C^- C^, fenilu arba fenilalkilu, kurio alkilas yra (^- 03 tipo, arba N- R6 grupe, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas Ci- C^, fenilalkilas, kurio alkilas yra C^- Ca tipo, alkilkarbonilas C1- C4, halogenalkilkarbonilas C^- C^, polihalogenalkilkarbonilas C1- C4, benzoilas, alfa- aminoacilas arba N- apsaugos grupė, R4 ir R5, kartu su anglies, prie kurio jie prijungti, atomu sudaro indaną arba adamantaną: - p+ q=m; - n - yra sveikas skaičius nuo 2 iki 11; - m - yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5; - x yra deguonies atomas arba sieros atomas; - Z ir t lygūs nuliui arba vienas šių indeksų lygus nuliui, o kitas lygus vienetui;
[0012] Kai išradimo junginių anglis yra asimetrinė, tai išra-dimui priskiriami ir šių junginių optiniai 2 izomerai.
[0013] Šio išradimo /I/ formulės junginių druskoms priskiriamos druskos, kurių sudėtyje yra mineralinės arba organinės rūgštys, kuriomis galima išskirti arba tinkamai kristalinti /I/ formulės junginius, tokios kaip pikrino rūgštis, rūgštynių rūgštis optiškai aktyvi rūgštis, pavyzdžiui, migdolo rūgštis arba kamfosulfo-rūgštis ir kurios sudaro vaistams tinkamas druskas, tokias kaip chlorhidratai, bromhidratai, sulfatai, hidrosulfatai, dihidrofosfatai, metansulfonatai, metil-sulfonatai, maleatai, fumaratai, 2-naftalinsulfonatai.
[0014] Taip pat /I/ formulės junginių druskoms priskiriamos druskos su organinėmis ir mineralinėmis bazėmis, pvz. šarminių arba žemės šarminių metalų druskos, tokios kaip natrio, kalio, kalcio druskos, be to, tinkamesnės natrio ir kalio druskos, arba su tretiniu aminu, tokiu kaip trimetamolis, arba arginino, lizino arba bet kokio fiziologiškai tinkamo amino druskos.
[0015] Šiame aprašyme ir kitose nuorodose halogeno atomais yra bromo, chloro arba fluoro atomai; N-apsaugos grupe (žymimos taip pat kaip Pr) yra grupė, paprastai naudojama peptidų chemijoje, norint laikinai apsaugoti aminogrupes, pavyzdžiui, grupės BOK, Z, FMOK arba benzilo grupė; esterifikuota karboksigrupė yra esteris, nepatvarus atitinkamose sąlygose, kaip, pavyzdžiui, metilo, etilo, benzilo arba tret-butilo esteris. "Alkilas" yra alifatinių prisotintų linijinių arba šakotų angliavandenilių liekanos.
[0016] Tinkamesni yra (I) formulės junginiai, kuriuose Rlf būdamas orto-padėtyje, yra karboksigrupė arba tetrazolilas, o R2 yra vandenilis.
[0017] Tinkamesni yra /I/ formulės junginiai, kuriuose R4 ir R5, kartu su anglimi, su kuria jie surišti, sudaro ciklopentaną arba cikloheksaną.
[0018] Analogiškai, / I/ formulės junginiai yra tinkamesni, kai R3 yra linijinė alkilinę grupė C^- Cg.
[0019] Taip pat tinkamesni / II formulės junginiai, kuriuose X yra deguonies atomas.
[0020] Pagaliau, tinkamesni / I/ formulės junginiai, kuriuose Z- t=0.
[0021] Aprašyme ir pavyzdžiuose naudojami šie sutrumpinimai:
[0022] n- But, t- Bu: n- butilas, tret- butilas DMFA: dimetilformamidas
[0023] FBO: fosfonio benzotriazoliloksitrisdi-metilamino heksafluorfosfatas FMOK: fluorenilmetiloksikarbonilas
[0024] Šio išradimo objektas yra taip pat ir /l/ junginių gavimo būdas, be to, šis būdas skiriasi tuo, kad:
[0025] al/ vyksta reakcija heterociklinio darinio, turinčio formulę:
[0026] ir kurioje X yra deguonies atomas arba sieros atomas, R' i ir/ arba R' 2 grupės verčiamos atitinkamai RL ir/ arba R2 grupėmis, norint gauti ( 1) junginį.
[0027] Tarp / 2/ junginių / II/ formulės, kaip žemiau pažymėta, junginiai yra nauji.
[0028] Tokiu būdu, šio išradimo objektu yra taip pat / II/ junginiai, kurių formulė:
[0029] čia:
[0030] - R3 yra vandenilis, alkilas Cy - C6 , nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais, alkenilas C2- C6, cikloalkilas C3- C7, fenilas, fenilakilas, kurio alkilas yra C^- Cg tipo, fenilakenilas, kurio alkenilas yra C2- C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba kelis kartus halogeno atomu, alkilu C^- C,,, halogenalkilu C^- C^, polihalogenalkilu Cl - CĄe hidroksilu arba alkoksigrupe Ci- C4; - R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas Cl - C6r fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra C1- C3 tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keletu halogeno atomais arba viena grupe, parinkta iš perfluoralkilo hidroksilo, alkoksigrupės C^- C^ ;arba R4 ir R5 kartu sudaro grupę, kurios formulė =CR7R8 ir kurioje R7 yra vandenilis, alkilas C1- C4 arba fenilas, o Rft yra alkilas Ct- C4 arba fenilas; - arba R4 ir R5, kartu sujungti, sudaro arba grupę, kurios formulė (CH2) n, arba grupę, kurios formulė (CH2) py(CH2) q, ir kurioje y yra arba deguonies atomas, arba sieros atomas, arba anglies atomas, pakeistas alkilu C^-C,,, fenilu arba fenilalkilu, kurio alkilas yra Ci-Ca tipo, arba grupe N-R6, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas C^-C^, fenilalkilas, kurio alkilas yra C j-C j tipo, alkilkarbonilas Cį-C^, halogenalkilkarbonilas Cj^-C4, polihalogenalkilkarbonilas CL-C4/ benzoilas, arba a-aminoacilas arba N-apsaugos grupė, arba R4 ir R5/ kartu su anglies, su kuriuo jie surišti, atomu sudaro indaną arba adamantaną; -p+q=m; -n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 11; -m yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5; -x yra deguonies atomas arba sieros atomas; -Z ir t lygūs nuliui arba vienas šių indeksų lygus nuliui, o kitas lygus vienetui;
[0031] - kai Z ir t lygūs nuliui, o X yra deguonies atomas, R4 ir R5 skiriasi nuo: . alkilo C^-Cg, fenilo, fenilalkilo, kurio alkilas yra CJ.-C3 tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keliais halogeno atomais arba viena grupe, parinkta iš perfluoralkilo C^-C^, hidroksilo, alkoksigrupės C1-C4; . arba R4 ir R5, kartu sujungti, skiriasi nuo grupės - R6, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas C^- C^, fenilalkilas, kurio alkilas yra C^- Cj tipo; . n skiriasi nuo 6; - o kai Z=1 ir R3 yra fenilas, tai R4 ir R5 kiekvienas skiriasi nuo metilo.
[0032] Tarp / II/ junginio darinių tinkamesni yra junginiai, kuriuose Z=t=0, o R4 ir R5 kartu su anglies, su kuriuo jie surišti, atomu, sudaro ciklopentaną. Šių junginių formulė:
[0033] N
[0034] o „
[0035] / ^3
[0036] / (II')
[0037] * r
[0038] H
[0039] kuriuose X yra deguonies atomas arba sieros atomas, o R3 yra vandenilis, alkilas C^- Cg, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais, alkenilas C? - C6r cikloalkilas C 3- C7, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra C1- C3 tipo, fenilalkenilas, kurio alkenilas yra C2- C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba keletą kartų halogeno atomu, alkilu Ci- C,, halogenalkilu C^- C,,, polihalogenalkilu CL- C^, hidroksilu arba alkoksigrupe Ci- C4.
[0040] Tinkamesni yra / II/ junginiai, kuriuose Z=0 ir t=l, turintys formulę:
[0041] kurioje R3, R4/ R5 ir X reikšmės yra tokios, kaip aukščiau nurodytų / II/ junginių.
[0042] Pagaliau tinkamesni yra šios formulės / II/ junginiai, kuriuose Z=1 ir t=0:
[0043] kur:
[0044] - R3 yra vandenilis, alkilas C^- Cį, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais, alkenilas C2~ C6, cikloalkilas C3- C7, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra C1- C3 tipo, fenilalkenilas, kurio alkenilas yra C2- C3 tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba keletą kartų halogeno atomu, alkilu C1- C4, halogenalkilu polihalogenalkilu Cį- C,,, hidroksilu arba alkoksigrupe Ci- C4; - R4 ir Rs, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas C^ Cg, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra CL- C3 tipo, be to, nurodytos alkilo, fenilo ir fenilalkilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vienu arba keliais halogeno atomais arba viena grupe, parinkta iš perfluoralkilo CL-C4, hidroksilo, alkoksigrupės C1-C4; - arba R4 ir R5 kartu sudaro grupę, turinčią formulę =CR7Rb, kurioje R7 yra vandenilis, alkilas C]_-C4 arba fenilas, o R8 yra alkilas C^-C^ arba fenilas; - arba R4 ir R5/ sujungti kartu, yra arba grupė, turinti formulę (CH2)n, arba grupė, turinti formulę (CH2) py(CH2) q, kur y yra arba deguonies atomas, arba sieros atomas, arba anglies atomas, pakeistas alkilu Q. X- CĄ, fenilu arba fenilalkilu, kurio alkilas yra C^-03 tipo, arba grupe -R6, kurioje R6 yra vandenilis, alkilas C1-C4, fenilalkilas, kurio alkilas yra C^-C^ tipo, alkilkarbonilas C^-C,,, halogenalkilkarbonilas C^-C^, polihalogenalkilkarbonilas C1-C4, benzoilas, alfa-aminoacilas arba N-apsaugos grupė, arba R4 ir R5, kartu su anglies, su kuriuo jie surišti, atomu, sudaro indaną arba adamantaną: -p+q=m; - n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 11; - m yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5; - X yra deguonies atomas arba sieros atomas;
[0045] apribojant tuo, kad R3 nėra fenilas, kai R4 ir R5 kiekvienas yra metilas;
[0046] Dariniai 2 gaunami žinomais būdais. Pavyzdžiui, galima panaudoti būdą, aprašytą Jasąuien et al (Bull. Chem Soc. France, 1971, 3, 1040-1051) arba Brunken et Bach (Chim. Ber., 1956, 89, 1363-1373), ir veikti amino-rūgšti, arba jos esteri, alkilimidatu pagal šią reakcijos schemą:
[0047] 5_^ 6 2
[0048] kur R yra alkilas Cj-C,,, R' yra vandenilis arba alkilas C^-C^, o R3, R,,, Rs, Z ir t yra tokie, kaip anksčiau nurodyta /l/ junginiuose.
[0049] Reakcija vyksta rūgščioje terpėje kaitinant inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip ksilenas arba toluenas.
[0050] Junginys 2_ gali būti gaunamas kitu būdu, rūgščioje aplinkoje veikiant ortorūgšties alkilo esteri, /10/ aminoalkilamidu /5''/ pagal šią reakcijos schemą:
[0051] 5_^ 10 2
[0052] Jungini, 2_ galima gauti kitu būdu, aprašytu Takenaka et al (Heterocycles 1989, 29, /6/, 1185-89), veikiant darini, 51' rūgšties halogenanhidridu, kurio formulė:
[0053] kuriame Hal yra halogenas, tinkamesnis yra chloras.
[0054] Junginys 2 _, dalinai, pagal kitą šio išradimo objektą, gaunamas būdu, besiskiriančiu tuo, kad:
[0055]
[0056] Darinys /4-bifenilil/-metilas /3/ gaunamas atitinkamu būdu, aprašytu paraiškoje Europos patentui EP 324 377.
[0057] Grupių R'a ir/arba R'2 virtimas gupe RL ir/arba R2 vyksta būdais, gerai žinomais specialistui. Taigi, kai /1 / junginyje, kuri, reikia gauti, yra grupė Rt ir/arba R2 = karboksigrupė, tai R'L ir/arba R'2 yra esterinta karboksigrupė. Kada gautame /1/ junginyje grupė Rx ir/arba R2 = tetrazolilas, tai R'i ir/arba R'2 yra arba tetrazolilas, apsaugotas, pavyzdžiui, tritilo grupe, arba cianogrupė, kuri vėliau keičiama tetrazolilo grupe, esant būtinumui, apsaugota tritilu. Cianogrupės virtimas tetrazolilu gali vykti, veikiant azidu, pavyzdžiui, tributilo azidu arba natrio azidu.
[0058] Galima panaudoti tokias R' į ir/arba R'2 grupes, kaip nitro, karboksilo ciano arba chloranhidrido grupės, ir reakcijų, gerai žinomų specialistui, pagalba, jas paversti i, grupes Rx ir/arba R2, t. y. tokias, kaip pažymėta /I/ junginiui.
[0059] Taigi, kai R'x ir/arba R'2 yra karboksigrupė, tai ji gali būti paversta i, grupę Rt ir/arba R2, atitinkančią 1-imidazolilkarbonilą, arba i. N-/ (4-karboksi) -1,3-tiazol-2-il/acetamidą.
[0060] Grupės R': ir/arba R'2> kurios yra rūgšties chloranhidridas, gali virsti RL ir/arba R2, atitinkančias N-hidroksiacetamidą, N-cianoacetamidą, ureidogrupę arba 2-cianoguanidikarbonilą.
[0061] Grupės R' i ir R' 2, kurios yra nitrogrupė, gali būti paverstos i, aminogrupę, iš kurios gaunamos RL ir/ arba R2, tokias kaip metilsulf oriilaminogrupė, tifluormetil-sulfonilamino grupė arba trifluormetilsulfonilaminometilas.
[0062] Grupės R' į ir R' 2, kurios yra cianogrupė, gali būti paverčiamos i, aminometilą, iš kurio gaunamas 3. ciano- 2-metilizotioureidometilas/ pagal C. Ctordon et al. J. Org. Chem., 197, ^ 6 //, 2667- 2669) ir 2- ciano-guanidinmetilas / pagal R. W. Turner, Synthesys, 1975 /.
[0063] Stadija al/ vyksta ineriniame tirpiklyje, tokiame kaip DMFA, DMSO arba THF, šarminėje aplinkoje, pavyzdžiui, dalyvaujant kalio hidroksidui, metalo alkoholiatui, metalo hidridui, kalcio karbonatui arba trietilaminui.
[0064] Stadija bl/ vyksta, kaitinant azoto atmosferoje tokiame tirpiklyje, kaip toluenas, pagal būdą, aprašytą M. P. Cava et al. Tetrahedron, 1985, Ąl_, 22, 5061.
[0065] Žemiau aprašytas būdas, apimantis stadijas al, bl ir cl, vadinamas I būdu.
[0066] Iš kitos pusės, / I/ junginius galima gauti ir kitu būdu, kuris taip pat yra šio išradimo objektas. Šis būdas skiriasi
[0067] a2/ vyksta aminorūgšties, turinčios šią formulę, reakcij a:
[0068] po to veikiamas sąlygose, tinkančiose / 1/ junginio gavimui, paverčiant R' x ir/ arba R'2 grupes i, atitinkamas Rx ir/ arba R2 grupes.
[0069] Junginiai 7 yra žinomi arba gaunami žinomais būdais / Chemistry of the Amino Acids, Ctreenstein and Winitz, John Wiley et, 1961, tu p. 697/.
[0070] Junginiai _ 8_ gaunami pagal paraišką Europos patentui EP 324 377. Stadija a2/ vyksta sąlygose, įprastose rūgšties prisijungimui prie amino, pavyzdžiui, dalyvaujant FBO ir DIPEA.
[0071] Stadija b2/, kuri yra junginio _ 9_ ciklizacija, dalyvaujant junginiui 1_ 0, vyksta Jacąuie et al. ( Bull. Soc. Chem. France, 1971, / 3/, 1040- 1051) ir Brunken et Bach ( Chem. Be 1956, _ 8_ 9, 1363- 1373) aprašytais būdais.
[0072] Vėliausiai aprašytas būdas, apimantis stadijas a2- d2, vadinamas 2 būdu.
[0073] Pagal vieną 2 būdo variantą, stadijoje b2, galima, jeigu reikia, išskirti tarpinius junginius 9', kurių formulė:
[0074] o po to galima gauti jungini, _ 4_, kaip ciklizacijos rūgščioje aplinkoje rezultatą.
[0075] Pagal kitą 2 būdo variantą, norint gauti I junginį, kuriame yra grupė =CR7R«, reakcija turi vykti rūgščioje aplinkoje tarp aminorūgšties, turinčios formulę
[0076] R7CORe,
[0077] ir kur R7 ir R8 reikšmės tokios pat, kaip anksčiau nurodytos /1/ junginiui, o po to kaip junginio _8_ veikimo rezultatas gaunamas junginys, kurio formulė:
[0078]
[0079] Šio junginio ciklizacijos rūgščioje aplinkoje metu susidaro junginys _4_.
[0080] Pagal šį būdą, norint gauti /I/ junginį, kurio R: ir/arba R2 yra karboksigrupė, R'L ir/arba R'2 tinkamesni yra tret-butoksikarbonilas.
[0081] Pagaliau, kita alternatyva pagal išradimą gauti /I/ junginį, kuriame Z ir t lygūs 0, yra fotooksidacijos būdas, esantis taip pat šio išradimo objektu.
[0082]
[0083] po to veikiamas sąlygose, tinkamose gauti / I/ junginį, verčiant R' t ir/ arba R' 2 grupes d, atitinkamai Rx ir/ arba R2 grupes.
[0084] Imidazolo 11_ darinys yra arba komercinis, arba žinomas, arba gautas žinomu būdu, nurodytu anksčiau, gaunant jungini, _ 2_.
[0085] Stadija a3/ vyksta inertiniame tirpiklyje, tokiame kaip DMFA, pavyzdžiui: reakcijai pagerinti galima pridėti fotosensibilizuojantį jungini,, kaip, pavyzdžiui, metileno mėlį.
[0086] Žemiau aprašytas būdas, apimantis a3/ - c3/ stadijas vadinamas 3 būdu.
[0087] Pagal išradimą junginius, kurių R4 ir R5, kartu yra grupė, turinti formulę (CH2) py(CH2) q, kur y yra NH grupė, galima gauti atliekant atitinkamo /I/ junginio katalitini, hidrinimą, kuriame y yra N-R6 grupė, be to, R6 yra benzilas.
[0088] Produktų panašumas pagal išradimą angiotenzino II receptorių atžvilgiu buvo nagrinėjamas testo pagalba pagal angiotenzino II, žymėto iodu-125, surišimą su žiurkių kepenų ląstelių receptoriais. Šis metodas aprašytas S. Keppens et. al., Biochem. J., 1982, 208, 809-817.
[0089] Matuojamas Cl50: koncentracija, kuri 50% pakeičia žymėtą angiotenziną II, specifiškai surištą su receptoriumi.
[0090] Pagal išradimą junginių Cl50 reikšmė yra mažesnė, negu 10"6M.
[0091] Be to, produktų pagal išradimą antagonistinis veikimas angiotenzino II atžvilgiu buvo nustatytas įvairioms gyvūnų rūšims, kurioms iš anksto buvo suaktyvinta renino-angiotenzino sistema (C.Lacour et. al, J. Hypertension, 1989, 1_ /Suppl. 2/, .33- 35).
[0092] Pagal išradimą junginiai suaktyvinami, įvedant įvairiais būdais, tame tarpe oraliniu būdu. Nebuvo aptikta jokio junginių toksiškumo požymio, naudojant farmakologiškai aktyvias dozes.
[0093] Pagal išradimą junginius galima naudoti, gydant įvai-rius širdies-kraujagyslių susirgimus, dalinai hiperten-ziją, širdies nepakankamumą, veninį nepakankamumą, taip pat gydant glaukomą, diabetines retinopatijas ir įvairius centrinės nervų sistemos susirgimus, pavyz-džiui, nerimą, depresiją, amneziją arba Alcheimerio ligą.
[0094] Taip pat šio išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, pagal išradimą turinčios efektyvią junginio dozę arba farmaciškai priimtiną druską ir tinkamas indiferentiškas medžiagas. Nurodytos indiferentiškos medžiagos parenkamos priklausomai nuo vaistinės formos ir nuo pageidaujamo panaudojimo būdo.
[0095] Pagal ši, išradimą farmacinėse kompozicijose, naudoja-mose oraliniu būdu, po liežuviu, po oda, i, raumenis, i,
[0096] veną, vietiniu būdu, i, trachėjas, intranazaliniu būdu,
[0097] • transderminiu arba rektaliniu būdu, anksčiau nurodytos I formulės aktyvūs junginiai arba jų druskos gali būti panaudojami gyvuliams arba žmonėms profilaktiškai arba aukščiau nurodytų ligų ir sutrikimų gydymui, kaip
[0098] vietinės formos arba mišinyje su klasikiniais farmaciniais nešikliais. Vienetinės panaudojimo formos gali būti oralinės formos, tokios kaip tabletės, želatino kapsulės, milteliai, granulės ir oraliniai tirpikliai arba suspensijos, taip pat poliežuvinio,
[0099] savaiminio ištirpimo, vidutrachėjinio, intranazalinio I panaudojimo būdo formos, poodinio, i, raumenis, įvedimo į veną būdo formos ir rektalinio panaudojimo būdo formos. Vietiniam naudojimui pagal išradimą galima naudoti junginius, kurie yra kremuose, tepaluose arba
[0100] )
[0101] Aktyvaus komponento dozė gali svyruoti nuo 0,01 ir 50 mg/kg kūno svorio per dieną, norint gauti norimą profilaktini, arba terapini, efektą.
[0102] i Kiekvienoje vienetinėje dozėje aktyvaus ingrediento kombinacijoje su farmaciniais nešikliais gali būti nuo 0,1 iki 1000 mg, tinkamesnė dozė nuo 1 iki 500 mg. Ši
[0103] vienetinė dozė gali būti panaudojama nuo 1 iki 5 kartų per dieną taip, kad dienos norma sudarytų nuo 0,5 iki 5000 mg, tinkamesnė nuo 1 iki 2500 mg.
[0104] Kai ruošiama kieta kompozicija tablečių pavidalu, pag-rindinis aktyvus komponentas sumaišomas su farmaciniais nešikliais, tokiais kaip želatina, krakmolas, laktozė, magnio stearatas, talkas, gumiarabikas arba pan. Tabletes galima padengti apvalkalu iš sacharozės, celiuliozės darinio arba kitų atitinkamų medžiagų arba paveikti juo taip, kad jų veikimas būtų prailgintas arba uždelstas ir kad pastoviai atsilaisvintų nustatytas aktyvaus komponento kiekis.
[0105] Preparatas želatinos kapsulėse gaunamas aktyvų ingre-dientą sumaišant su skiedikliu ir gautą mišini, supilant į minkštas arba kietas želatinos kapsules.
[0106] Preparate, kuris naudojamas kaip sirupas arba eliksy-ras, arba lašų pavidalu, su aktyviu komponentu, gali būti ir saldinanti medžiaga, tinkamesnė mažai kalorin-ga, antiseptikai, kaip metilparabenas ir propil-parabenas, taip pat medžiaga, gerinanti skoni,, ir atitinkamas dažas.
[0107] Milteliuose ir granulėse, pasižyminčiais dispersija vandenyje, aktyvus ingredientas gali būti mišinyje su disperguojančiais agentais arba drėkinančiais agentais, arba pavertimo i, suspensiją agentais, kaip, pavyzdžiui, polivinilpirolidonas, o taip pat pasaldinančiais arba gerinančiais skoni, agentais.
[0108] Rektalinio panaudojimo būdui naudojamos žvakės, kurios gaminamos su surišamomis, besilydančiomis prie rektalinės temperatūros, pavyzdžiui, kakao sviestu arba polietilenglikoliu, medžiagomis.
[0109] Parenteraliniam būdui naudojamos vandeninės suspensijos, druskų izotoniai tirpalai arba sterilūs tirpalai, tinkami purškimui, kuriuose yra farmakologiškai suderinami disperguojantys ir/ arba drėkinantys agentai, pavyzdžiui, propilenglikolis arba butilenglikolis.
[0110] Aktyvus komponentas receptūroje gali būti mikrokapsulės pavidalu, o jeigu reikia, su vienu arba keliais nešikliais arba papildomomis medžiagomis.
[0111] Šio išradimo kompozicijoje su nurodytos aukščiau I formulės produktais arba viena farmakologiškai tinkama druska gali būti ir kiti aktyvūs komponentai, tokie kaip, pavyzdžiui, trankvilizatoriai arba kiti medikamentai, naudojami anksčiau minėtų ligų ir sutrikimų gydymui.
[0112] Tokiu būdu, šio išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, kuriose yra keletas sujungtų aktyvių komponentų, vienas jų yra pagal išradimą, o kitas arba kiti gali būti betablokuojančiais junginiais, kalcio antagonistu, diuretiku, nesteroidine priešuždegimine priemone arba trankvilizatoriumi.
[0113] Pastarieji pavyzdžiai iliustruoja išradimą, jo neapri-bodami. Šiuose pavyzdžiuose naudojami sutrumpinimai: d yra tankis; kT - kambario temperatūra, KHS04- K2S04 - vandeninis tirpalas, kuriame yra 16, 6 g kalio bisulfato ir 33, 3 g kalio sulfato / 1 litrui.
[0114] Lydymosi temperatūra /Tlyd/ matuojama Celsijaus laips-niais; išskyrus kai kuriuos ypač pažymėtinus atvejus, temperatūra buvo išmatuojama, neperkristalinant produkto.
[0115] Produkto švarumas tikrinamas plonasluoksnės chromato-grfijos būdu ( PCh) arba aukšto efektyvumo skysčių
[0116] vvi v v 27
[0117] chromatografijos ( ESCh) būdu. Produktai charakteri-zuojami BMR spektru, užregistruotu 200 MH2 deuteruotame DMSO, be to, vidinis standartas yra tetrametilsilanas.
[0118] Klasikiniu būdu vandenilio atomai bifenilile numeruojami, kaip parodyta formulėje:
[0119] Žemiau nurodytuose pavyzdžiuose Z ir t lygūs nuliui, išskyrus atveją, kai gautas junginys yra pirimidinonas.
[0120] 1 Pavyzdys
[0121] 2- n- butil- 4- spirociklopentan- l-/( 2'- tret- butoksi-karbonilbifenil- 4il) metil/- 2- imidazolin- 5- onas ir 2- n-butil- 1/( 2'- karboksi bifenil- 4il) metil/- 4- spirociklopentan- 2- imidazolin- 5- ono trifluoracetatas / 2būdas/.
[0122] A/ 1N- FM0K- - aminociklopentankarboninė rūgštis gaunama būdu, aprašytu Chi- Deu Chang et al / Int. J. Peptide Protein Res., 1980, 15, 59- 66/.
[0123] B/ N-/ 2'- tret- butoksikarbonil bifenil- 4- il) metil/- l-( N-FMOK- amino/ ciklopentan- l- karboksamidas.
[0124] Ištirpinama ankstesnėje stadijoje gauto 700 mg produkto 8 ml DMFA ir palaipsniui pridedama 57 6 mg 4-aminometil/ 2'- tret- butoksikarbonil - bifenilo, 970 mg FBO ir toks DIPEA kiekis, kad pakelti pH=6.
[0125] Reakcinė terpė maišoma 1 vai, praskiedžiama 100 ml etilacetato ir 20 ml vandens; organinė fazė palaipsniui praplaunama prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, po to KHSO^- I^ SO,, ir, pagaliau, prisotintu natrio chlorido tirpalu, po džiovinimo natrio sulfatu tirpalas išgarinamas iki sausumo. Gaunamas skystas aliejus, turintis masę ( m), lygią 1, 2 g. C/ N-/ 2'- tret- butoksikarbonil bifenil- 4- il- metil/- l-amino/- ciklopentan- l- karboksamidas.
[0126] Ankstesnėje stadijoje susidaręs produktas ištirpinamas 10 ml DMFA: po to pridedama 1 ml dietilamino ir 1 vai 15 min maišoma, esant kT. Reakcinė terpė ekstrahuojama 100 ml etilacetato ir 20 ml vandens, po to organinė fazė praplaunama 1 kartą vandeniu, 1 kartą prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo.
[0127] Likučio chromatografija atliekama silikagelyje eliuojant etilacetato/ metanolo/ amoniako 30% koncentracijos mišiniu ( 99/ 1/ 0, 5; tūrio dalys. Gaunama 600 mg laukiamo junginio.
[0128] 1700 cm" 1: C=0 / C02- tBu)/,
[0129] - 2, 15 - 1, 40 m. d. : m: 10H: / C5H6, NH2/,
[0130] D/ 2- n- butil- 4- spirociklopentan- l-/( 2'- tret- butoksikarbonil - bifenil- bifenil- 4il) metil/ 2- imidazolin- 5- onas.
[0131] Ankstesnėje stadijoje gauto 354 mg produkto sumaišoma su 250 mg etilortovalerato 2 ml DChM. Pridedamas 1 lašas acto rūgšties, po to kaitinama iki 90 C temperatūros, kad išgaruotų DChM. Po 1 vai 15 min reakcijos mišinys ekstrahuojamas 50 ml etilacetato, 10 ml vandens ir 1 ml prisotintu natrio bikarbonato tirpalu. Po to organinė fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo . Atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant etilacetato/tolueno (1/2; v/v) mišiniu. Susidaro 390 mg laukiamo produkto, kuris kristalinasi.
[0132] Tlyd=63-65°C.
[0133] - 1625 cm 1: C=N
[0134] - 7,20-7,80 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai Masės spektras: MH^: 461.
[0135] E/ 2- n- butil- l-/( 2'- karboksi bifenil- 4il) metil/- 4-spirociklopentan- 2- imidazolin- 5- ono trifluoracetatas.
[0136] Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 180 mg veikiama 3 ml DChM ir 4 ml TFR 45 minutes- Išgarinus vakuume, likutis ekstrahuojamas eteriu. Gaunama kieta baltos spalvos medžiaga, kuri filtruojama, praplaunama eteriu, po to džiovinama vakuume.
[0137] Tlyd. =176- 178°C.
[0138] - 7, 20- 7, 75 m. d. : m: 8H: aromatiniai protonai Masės spektras: MH* :405
[0139] 2- n- butil- l-/( 2'- karboksi- bifenil- 4- il)- metil/- 4- spirociklopentan- 2- imidazolin- 5- ono trifluoracetatas ( 1 būdas).
[0140] A/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
[0141] 1-aminociklopentankarboninės rūgšties etilo este:
[0142] gaunamas /Adkins et Bllica,/ J. Amer. Chem. Soc., 19^ 5 70, 3121/ aprašytu būdu. Etilvalerimidatas gaunamas Mac Elvain /J. Amer. Che Soc., 1942, 64. 1825-1827/ aprašytu būdu. Po 1 veikiant kalio karbonatui ir DC1M ekstrakc: 10 išskiriama iš savo hidrochlorido. 1-aminociklopentankarboninės rūgšties etilo ete] /1,57 g/ ir etilvalerimidatas /1,56 g/ ištirpini 12 ml ksileno, i, kuri, įlašinama šeši acto rūgšt: 15 lašai, reakcinė terpė kaitinama šešias su puse val< dos, susidarant flegmai, po to koncentruojama vakuur ir atliekama likučio chromatografija silikagel? eliuojant mišiniu: chloroformas/metanolas/acto rūgšl (94/4/2 tūrio dalys). Frakcija, kurioje yra norir 20 produktas, garinama kelis kartus, esant ksilenui, po benzenui, norint pašalinti acto rūgšti,. Gaunama 1,9! produkto skysto aliejaus pavidalu.
[0143] 25 - 1720 cm"1: C=0 - 1635 cm 1: C=N
[0144] 30 Pastaba: faktas, kad nesimato juosta tarp 1500 1600 cm"1 rodo, kad chloroformo tirpale produktas \ imidazolinon -5- onas
[0145] 35
[0146] - 1,50-1,93 m.d.: m: 10H: CH3-CH2-CH2- ir ciklopentanas,
[0147] Stadijoje A gautą 2-n-butil-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-oną galima gauti ir kitu būdu, aprašytu žemiau, panaudojant kaip pirmini, reagentą ciklopentanoną.
[0148] Ši stadija vyksta pagal A. Strecker /Org. Synth., 1955, 3/ aprašytą būdą.
[0149] 1,97 g natrio cianido ištirpinama kolboje 3,9 ml vandens ir pridedamas tirpalas, kuriame yra 2,33 g amonio chlorido 5,9-iuose ml vandens ir 3,5 ml 20% amoniako, pagaliau, pridedama i, kolbą 3 g ciklopentanono 3,8 ml metanolo. Maišoma 1,5 vai, po to išlaikoma 45 min. 60°C temperatūroje, nutraukus kaitinimą, vėl maišoma 45 minutes, atšaldoma iki 25°C. Ekstrahuojama keletą kartų metilenchloridu. Džiovinama natrio sulfatu, filtruojama ir koncentruojama vakuume. Gaunama 4 g laukiamo produkto aliejingo skysčio pavidale.
[0150] Gautas 1-aminociklopentannitrilas ištirpinamas 300 ml acetono ir pilamas maišant tirpalas, kuriame yra 2,25 g dihidratuotas rūgštynių rūgšties 200 ml acetono.
[0151] Susidariusios nuosėdos centrifuguojamos, praplaunamos acetonu, po to džiovinamos.
[0152] m=4,71 g.
[0153] Tlyd.=220°C.
[0154] Tas junginys yra I-aminociklopentanitrilo hemioksa-latas.
[0155] Ši stadija vyksta pagal J. Zabicky /The chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970.,, 119../ aprašytą būdą.
[0156] Ankstesnėje stadijoje gauto oksalato 5,1 g. 45 min. maišant veikiama 7,65 ml koncentruota sieros rūgštimi /d=l,84/.
[0157] Išsiskiria dujos, temperatūra pakyla iki 100 °C. Atšaldoma iki 35°C temperatūros ir prie mišinio pridedamas ledas ir koncentruotas amoniakas (10 g/ 2,8 ml).
[0158] Susidariusi suspensija ekstrahuojama 6 kartus iš eilės chloroformu, kuriame yra 5 % metanolio. Į vandeninę fazę įpilama 3 ml amoniako /d=0,92/ ir vėl ekstrahuojama chloroformu, kuriame yra metanolis (1/0,5 tūrio dalys). Sujungtas organines fazes džiovina natrio sulfatu, filtruoja ir koncentruoja. Laukiamas produktas gaunamas baltos spalvos kieto kūno pavidalu.
[0159] m=3,79 g
[0160] Tlyd.=95°C.
[0161] Analizės rezultatai ir IR spektras patvirtina struktūrą.
[0162] Ši stadija vyksta pagal H. Takenaka et al. Heterocycles 1989, 2_9 /6/, 1185-89 aprašytą būdą.
[0163] Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 3 g įdedami i, 70 ml bevandenio THF ir 3, 3 ml trietilamino ir maišant pridedama 3 ml valerilchlorido 10 ml bevandenio THF. Gaunama baltos spalvos suspensija. Gautas tarpinis junginys, kurio negalima išskirti gryname pavidale, yra l-/N-valeril/ aminociklopentankarboksiamidas. Pridedama 5 g kalio hidroksido tablečių pavidalu, 7 ml vandens ir 16 ml metanolio. Kaitinama dvi su puse valandos, kol susidaro flegma, po to pridedama 9 g amonio chlorido. Maišoma 15 minučių, po to koncentruojama vakuume. Gautos nuosėdos ištraukiamos 40 ml vandens ir ekstrahuojamos 10 ml etilacetato, o po to 2 kartus po 5 ml etilacetato. Sujungtos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu ir filtruojamos. Filtratas koncentruojamas iki sausumo. Gaunama 4,85 g laukiamo produkto. BMR spektras panašus i, prieš tai aprašytą. Galima gauti šio junginio chlorhidratą, pridėjus koncentruotą chloro vandenilio rūgšti,. Chlorhidratas lydosi 240°C temperatūroje, tuo pačiu sublimuodamasis.
[0164] b/ 2-n-butil-4-spirociklopentanas-l-(2'-tret-butoksikarbonil -bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
[0165] Gauto ankstesnėje A/ stadijoje produkto 970 mg ištirpinama 10 ml DMFA. Pridedama 270 mg natrio metilato ir paliekama maišant 15 min, esant kT. Į suspensiją pridedama 2,08 g 4-brommetil-/2'-tret-butoksikarbonil/-bifenilo, po 30 minučių pradedama kaitinti 40°C temperatūroje azoto atmosferoje ir kaitinama tris su puse valandos. Reakcijos terpė ekstrahuojama mišiniu, kuriame yra 100 ml etilacetato, 10 ml vandens ir 1 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. Organinė fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo. Atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant mišiniu: etilacetatas/toluenas (1/2; tūrio dalys). Gaunama 125 g laukiamo produkto, kuris kristalinasi.
[0166] Tlyd.=63-66°C.
[0167] IR, BMR ir masės-spektras, o taip pat Rf yra identiški gautiems stadijoje D/ 1 pavyzdyje. c/ 2-n-butil-l-/2'-karboksi -bifenil-4-il)metil/-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas. Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 1,22 g maišoma 40 min. tirpale, kuriame yra 6 ml DChM ir 8 ml TFR. Po koncentravimo vakuume likutis ekstrahuojamas etilo eteriu, susidariusios baltos spalvos nuosėdos filtruojamos, plaunamos eteriu, po to džiovinamos vakuume. Gaunama 1,15 laukiamo produkto.
[0168] Tlyd.=176-178°C
[0169] IR, BMR ir masės spektrai yra identiški gautiems pavyzdyje 1E, analogiškai P, esantis TSCh, yra identiškas.
[0170] 2-n-butil-l-/2'-karboksi bifenil-4-il)metil-4-spirociklopentan-2-imidažo1in-5-ono trifluoracetatas /3 būdas/.
[0171] A/ Gaunamas 2-n-butilbenzimidazolas pagal wo. Pool /J. Amer. Chem. Soc. 1937, 59, 178/ aprašytą būdą, po to gaunamas 2-n-butil-4-5, 6,7-tetrahidrobenzimidazolas pagal M. Hartmann and L. Panizzon, Helv. Chim. Actą, 1938, 21, 1692- 1694/ aprašytą būdą.
[0172] I
[0173] > - 2, 35 m. d. : s: 4H: H4, H7 ( tetrahidrobenziimidazolas),
[0174] > karbonil- 4- bifenilil/- metil/- 2- imidazolin- 5- onas.
[0175] Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 1 gramas ištirpinamas 45 ml DMFA, kuriame yra 303 mg natrio
[0176] metilato ir keli mg metileno mėlio. Į reakcijos terpę, I kuri švitinama ultravioletine lempa, pučiamas deguonis.
[0177] Po 15 minučių pridedama 2, 14 g 4- brommetil-/ 2'- tret-butoksikarbonil/- bifenilo, po valandos reakcijos terpė ekstrahuojama 300 ml etilacetato, įpilant 50 vandens ir
[0178] 5 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. Po to i organinė fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo. Atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant etilacetato/tolueno mišiniu (1/2; tūrio dalys). Gaunama 610 mg laukiamo produkto, kuris kristalinasi.
[0179] Tlyd.=62-65°C
[0180] IR, BMR spektrai, masės spektras, o taip pat R yra identiški anksčiau gautam tam pačiam junginiui. C/ 2-n-butil-l-/(2'-karboksi bifenil-4-il)metil/-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
[0181] Šis junginys gaunamas rūgščioje terpėje kaip aprašyta 1 pavyzdžio ir 2 pavyzdžio vėliausioje stadijoje. Fiziko-cheminiai duomenys yra identiški tam pačiam junginiui, paruoštam pagal 1 ir 2 būdus.
[0182] 4 Pavyzdys
[0183] 2-n-butil-4,4-dimetil-1-/(2'-butoksikarbonil bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas ir 2-n-butil-l-/(2'-karboksi bifenil-4-il)metil/-4,4-dimetil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas /l būdas/.
[0184] A/ 2-n-butil-4,4-dimetil-2-imidazolin-5-onas.
[0185] Alfa-aminoizosviesto rūgšties etilo esteris gaunamas pagal R. Jacąuier et al Bull, Soc., Chim. Fran. 1971/3/, 1040-1051. aprašytą būdą.
[0186] 650 mg šio junginio ir 780 mg etilvalerimidato ištirpinama 8 ml ksileno, kuriame yra 4 lašai acto rūgšties ir kaitinama 7 valandas, kol susidaro flegma. Tada reakcijos terpė koncentruojama vakuume, ir atliekama likučio chromatografija siliagelyje eliuojant mišiniui chloroformas/metanas/acto rūgštis (95/5/2; tūrio dalys). Keletą kartų išgarinus su ksilenu, o po
[0187] to benzenu, norint pašalinti acto rūgštį, gaunama 560 mg laukiamo produkto, kuris kristalinasi.
[0188] - 1725 cm"1: C=0, - 1635 cm"1: C=N.
[0189] Pastaba: pagal tai, kad tarp 1500 ir 1600 cm"1 nėra signalo, galima spręsti, kad junginys, esąs chloroformo tirpale, yra 2-imidazolin-5-onas.
[0190] B/ 2-n-butil-4,4-dimetil-l-/(2'-tret-butoksikarbonil bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
[0191] Gauto ankstesnėje stadijoje produkto 520 miligramų ištirpinama 10 ml DMFA, pridedama 167 mg natrio metilato ir azoto atmosferoje maišoma 15 minučių. Po to priuead«w y •j-uiuuuueLii-/^ -Li.eL-uuuon.sifi.arjaoiui / - bifenilo ir paliekama maišant trims su puse valandos 40°C temperatūroje,. Reakcinė terpė ekstrahuojama 150 ml etilacetato, po to 20 ml vandens ir 2 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. Organinė fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo. Atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant mišiniu: etilacetatas/toluolas (1,2/2; tūrio dalys)/. Gaunama 570 mg laukiamo produkto, kuris kristalinasi.
[0192] Tlyd.=98-100°C.
[0193] 1710-1720 cm"1: C=0, C=0 (imidazolinonas, esteris), - 1625 cm 1: C=N.
[0194] ► 8H
[0195] -7,15-7,65 m.d.: m: 8H: aromatiniai protonai.
[0196] Pagal OBE ( Overhauzerio branduolinis efektas) tyrimus galima patvirtinti pakaitų 5- ono ir 4, 4- dimetil imidazoline padėtį:
[0197] C/ 2- n- butil- l-/( 2'- karboksi bifenil- 4- il) metil/- 4, 4-dimetil- 2- imidazolin- 5- ono trifluoracetatas.
[0198] Gauto ankstesnėje stadijoje produkto 400 mg veikiama 3 ml DChM ir 4 ml TFR 40 minučių. Po koncentravimo vakuume likutis ekstrahuojamas eteriu, o susidariusios nuosėdos filtruojamos, praplaunamos eteriu, po to džiovinamos vakuume. Gaunama 450 mg laukiamo produkto baltos spalvos, kieto kūno pavidalu.
[0199] Tlyd. =168- 171°C.
[0200] > 8H
[0201] - 7, 20- 7, 75 m. d. : m: 8H: aromatiniai protonai Masės spektras: MH+ :37 9.
[0202] 1-/( 2'- ciano bifenil- 4- il) metil/- 2- n- butil- 4- spirociklopentan - 2- imidazolin- 5- onas ir 2- n- butil- 4-spirociklopentan- I-// 2'-( tetrazol- 5- il) bifenilil- 4-il) met. il/- 2- imidazolin- 5- onas ( 1 būdas).
[0203] A/ I-/( 2'- ciano bifenil- 4- il) metil/- 2- n- butil- 4-spirociklopentan- 2- imidazolin- 5- onas.
[0204] Azoto atmosferoje gaunamas mišinys, kuriame yra 250 mg natrio hidrido ( 80% disperguoto mineraliniame aliejuje) ir 5 ml DMFA, ir pridedama lašais tirpalas, kuriame yra 0, 97 g 2— n- butil- 4- spirociklopentan- 2- imidazolin- 5- ono ( gauto 2 pavyzdžio A stadijoje) 10 ml DMFA. Maišoma 30 minučių esant kT, po to pridedama tirpalo, kuriame yra 1, 5 g 4- brommetil- 2- cianobifenilo 10 ml DMFA. Maišoma 1 vai. prie kT, po to išgarinamas DMFA, esant sumažintam slėgiui, po to likutis ekstrahuojamas etilacetatu, organinė fazė praplaunama vandeniu, po to džiovinama natrio sulfatu, filtruojama ir garinama. Atliekama likučio chromatografija silikagelyje eliuojant mišiniu: DChM / etilacetatas ( 9/ 1; tūrio dalys). Išskiriama 1, 68 g laukiamo produkto.
[0205] B/ 2- n- butil- 4- spirociklopentan- l-/ 2'-( trifenilmetil-tetrazol- 5- il) bifenil- 4- il) metil/- 2- imidazolin- 5- onas.
[0206] 1, 56 g ankstesnėje stadijoje gauto produkto, 2, 6 g tributilolo azido ir 30 ml ksileno kaitinama 66 valandas, kol susidaro flegma. Po to ksilenas išgarinamas, o likutis tirpinamas 20 ml DChM ir 5 ml THF, pridedant 0, 8 ml 10N natrio hidroksido ir po 30 min maišymo - 2, 5 g trimetilchlorido, po to paliekama maišant 26 valandas. Po to išgarinus
[0207] tirpiklius likutis ekstrahuojamas etilacetatu ir praplaunama vandeniu, po to 3% kalio hidrosulfato tirpalu ir vandeniu. Džiovinama ir garinama. Atliekama nuosėdų chromatografija aliuminio okside eliuojant mišiniu: heksanas/ etilacetatas ( 9/ 1; tūrio dalys). Gaunama 1, 97 g laukiamo produkto.
[0208] Tlyd. =150- 152°C. C/ 2- n- butil- 4- spirociklopentan- l-/ 2'-( tetrazol- 5- il) bifenil- 4- il) metil/- 2- imidazolin- 5- onas.
[0209] Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 1, 96 g ištirpinama 10 ml metanolio ir 10 ml THF. Atšaldžius reakcijos tirpalą iki 5°C temperatūros, pridedama 1, 5 ml 4 N chloro vandenilio rūgšties ir maišoma 3 vai kT, ir 1 vai. 30°C temperatūroje. Išgarinus tirpiklius, likutis ekstrahuojamas vandeniu ir sureguliuojamas pH=12, pridedant 10 N natrio hidroksido. Vandens fazė ekstrahuojama eteriu, toluenu ir vėl eteriu. Vandens fazė parūgštinama iki pH=2, pridedant 1 N chlorvandenilio rūgštį, po to ekstrahuojama etilacetatu, džiovinama ir garinama. Gauta baltos spalvos kieta medžiaga džiovinama 50°C temperatūroje, esant slėgiui 0, 05 mm gyvsidabrio stulpelio. Gaunama 840 g laukiamo produkto.
[0210] Tiyd. =180- 180°C.
[0211] - 7, 35- 7, 7 m. d. : m; 4H: H3, 4, 5, 6 aromatiniai protonai
[0212] OBE nagrinėjimas patvirtina pakaito 5- ono imidazole padėti. D/ 2- n- butil- 4- spirocilopentan- l-/( 2'-( tetrazol- 5- il) bifenil- 4- il) metil/- 2- imidazolin- 5- ono kalio druska. Ankstesnėje stadijoje gauto junginio 970 mg ištirpinama 40 ml izopropanolo - metanolo ( 1/ 1; tūrio dalys), mišinyje, sureguliuojamas pH=12, pridedant 85% kalio hidroksido tirpalo mišinyje: metanolis- vanduo ( 20/ 1; tūrio dalys). Išgarinama, likutis ekstrahuojamas izopropanolu ir vėl garinama.
[0213] Likutis tirpinamas 20 ml izopropanolo lengvai kaitinant, po to vėl sumažinama iki kambario temperatūros. Dekantuojama, išgarinamas filtratas, po to likutis ekstrahuojamas heptanu. Po to produktas koncentruojamas, filtruojamas, vėl praplaunamas heptanu ir džiovinamas vakuume. Gaunama 945 mg laukiamos kalio druskos.
[0214] Tlyd. =142- 144°C.
[0215] Elementų analizė: C25H27KNf,0xH;>0
[0216]
[0217] 2-n-butil-l-/2'-karboksi bifenil-4-il)metil/-4-/-spirotetrahidropiran/-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas ir 2-n-butil-4-/4-spirotetrahidropiran/-l-/2'-tret-butoksikarbonil bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas /2 būdas/.
[0218] A/ 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilo rūgštis gaunama iš tetrahidropiran-4-ono pagal būdą, aprašytą vokiečių patente Nr. 2215 721.
[0219] B/ 4-/N-benziloksikarbonilamino/-4-karboksitetrahidropiranas.
[0220] Iš A stadijos 1,015 g produkto įdedama į 12 ml vandens ir 10°C temperatūroje veikiama 1,22 ml diizopropil-etilamino, po to 3,33 g N-/benziloksikarbonil-oksi/sukcinimido, ištirpinto 12 ml acetonitrilo. Po 1 vai. 15 min. reakcijos terpė praskiedžiama 70 ml etilacetatu ir 10 ml vandens, po to reguliuojamas pH=2, pridedant prisotinto kalio bisulfato tirpalą.
[0221] Po dekantavimo organinė fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfate, po to džiovinama vakuume. Likutis skiedžiamas 60 ml eterio, po to pridedama 7 moliai dicikloheksilamino. Susidariusios nuosėdos filtruojamos ir praplaunamos eteriu; po to jos tirpinamos etilacetato-vandens mišinyje ir reguliuojamas tirpalo pH=l,5, pridedant prisotintą kalio bisulfato tirpalą. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, išgarinama vakuume, gaunama 1, 9 g baltos spalvos kieta medžiaga
[0222] Tlyd. =110- 115°C. C/ N-/ 2'- tret- butoksikarbonil bifenil- 4- il— metil/- 4-/ N-benziloksikarbonilamino/ - tetrahidropiran- 4- karboksamidas. 850 mg B stadijoje gauto produkto ištirpinama 15 ml DMFA ir pridedama ekvimoliarinis kiekis 4- aminometil-/ 2'- tret- butoksikarbonilbifenilo, DIPEA, po to FBO/ su 10% pertekliumi/. Po 40 min. reakcijos terpė ekstrahuojama 200 ml etilacetato ir 200 ml vandens. Organinė fazė dekantuojama, po to praplaunama 2 kartus prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, 2 kartus 5% natrio bisulfato tirpalu, po to 1 kartą prisotintu natrio chlorido tirpalu. Po džiovinimo natrio sulfatu organinė fazė išgarinama iki sausumo. Gaunama 1, 8 g laukiamo produkto. D/ N-/ 2'- tret- butoksikarbonil- bifenil- 4- il— metil/- 4-amino- tetrahidropiran- 4- karboksamidas.
[0223] Produktas, gautas C stadijoje, tirpinamas 30 ml metanolo. Pridedama 400 mg paladžio, 10% anglyje ir hidrinama atmosferos slėgyje. Po 1 vai. katalizatorius nufiltruojamas, po to filtratas koncentruojamas
[0224] vakuume. Atliekama likučio chromatografija silicio i okside, eliuojant mišiniu: etilacetatas- metanolis-amoniakas 33 % koncentracijos ( 99/ 1/ 0, 5; tūrio dalys). Gaunama 0, 93 g laukiamo produkto baltos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
[0225] Tlyd. = 125- 127°C.
[0226] - 3, 70- 3, 50 m. d. : m; 4H: CH2 tetrahidropirano 2 ir 6 padėtyje, - 2, 00- 1, 80 m. d. : m; 4H: CH2 tetrahidropirano 3 ir
[0227] E/ 2- n- butil- 4-/ 4- spirotetrahidropiran/- l/ 21- tetra-butoksikarbonilbifenil- 4- il) metil- 2- imidazolin- 5- onas.
[0228] Mišinys, kuriame yra 0, 9 g junginio, gauto D stadijoje, 327 mg metilortovalerato ir 2 lašai acto rūgšties, kaitinamas 3val. 110°C temperatūroje. Reakcinė terpė ekstrahuojama 100 ml etilacetato tirpalu, praplaunama prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama natrio sulfate, ir išgarinamas etilacetatas. Gauto likučio chromatografija atliekama silicio okside eliuojant mišiniu: etilacetatas/ toluenas ( 2. 1; tūrio dalys). Gaunama 550 mg laukiamo produkto vaško pavidalu.
[0229] - 3,85-3,55. ppm: m: 4H: CH2 tetrahidropirano 2 ir 6 padėtyje.
[0230] 5 - 1, 05-1, 80 m.d. : m: 8H: CH2-CH2-CH2-CH3 ir CH2 tetrahidropirano 3 ir 5 padėtyje. - 1,03 m.d.: s: 9H: tBu;
[0231] 3
[0232] 5 - 1710-1720 cm"1: C=0, C=0, - 1625 cm"1: C=N.
[0233] D butoksikarbonil bifenil-4-il)metil/-2-2imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
[0234] Ankstesnėje stadijoje gauto produkto 530 mg veikiama 4 ml dichlormetano ir 5 ml TFR 45 minutes. Po garinimo 5 vakuume likutis ekstrahuojamas eteriu, susidariusios nuosėdos filtruojamos, praplaunamos eteriu, po to džiovinamos vakuume. Gaunama 510 mg laukto produkto.
[0235] Tlyd. = 159-162°C.
[0236] - 4, 00- 3, 75 m. d. : m: 4H: CH2 tetrahidropirano 2 ir 6 padėtyje;
[0237] - 1, 45- 2, 00 m. d. : m: 6H: CH2- CH2- CH2- CH3 ir CH2 tetrahidropirano 3 ir 5 padėtyje,
[0238] 7 Pavyzdys
[0239] 2- n- butil- l-/( 2'- karboksibifenil- 4- il) metil/- 4-/ spiro-( l- benzil- 4- piperidin)/- 2- imidazolin- 5- ono trifluoracetatas ir 2- n- butil- 4-/ spiro-( l- benzil- 4- piperidin)/- 1-/ 2'- tret- butoksikarbonilbifenil- 4- il) metil/- 2-imidazolin- 5- onas / l būdas/.
[0240] A/ 4- amino- l- benzilpiperidin- 4- karboksilo rūgštis gaunama iš N- benzilpiperidin- 4- ono pagal Vokietijos patente Nr. 2215 721 aprašytą būdą.
[0241] Į tirpalą, kuriame yra 13 g druskos rūgšties 50 ml etanolo, pridedama 3, 8 g junginio, gauto A stadijoje, esant 0°C temperatūrai, po to išlaikoma 5 valandas flegmos susidarymo temperatūroje. Sukoncentravus vakuume, likutis praplaunamas eteriu, po to ištirpinamas mišinyje eteris- vanduo, i kurį pridedamas prisotintas kalio karbonato tirpalas, kol pasiekiamas pH=9. Eterinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to išgarinama iki sausumo. Gaunama 3, 50 g laukiamo produkto aliejaus pavidalu.
[0242] - 2, 25- 2, 60 m. d. : m: 4H: CH2 piperidino 2 ir 6 padėtyse,
[0243] 1, 80- 2, 05 m. d. : m: 2H: 2H2 piperidino 3 ir
[0244] C/ 2- n- butil- 4-/ spiro-( l- benzil- 4- piperidin)/- 2-imidazolin- 5- onas.
[0245] Etilvalerimidatas gaunamas taip pat, kaip 2 pavyzdyje A stadijoje. Sumaišoma 2, 06 g etilvalerimidato, 3, 40 g junginio, gauto B stadijoje, ir 8 lašai acto rūgšties su 15 ml ksileno ir kaitinama 6 valandas, kol susida- ro flegma. Sukoncentravus vakuume, likučio chromatografija atliekama silikagelyje eliuojant mišiniu: chloroformas/ metanolas/ acto rūgštis ( 82/ 15/ 5; tūrio dalys). Acto rūgštis pašalinama, ekstrahuojant chloroformu prie pH=9 ir gaunama 2, 80 g laukiamo produkto.
[0246] Tlyd. =170- 172°C.
[0247] - 1725 cm 1: C=0, - 1640 cm" 1: C=N.
[0248] - 1, 10- 2, 75 m. d. : 5 m: 14H: CH2 piperidino 2, 3, 5, 6 padėtyse ir / CH2/ 3- CH3.
[0249] D/ 2- n- butil- 4-/ spiro-( l- benzil- 4- piperidin)/- l-/( 2'-tret- butoksikarbonilbifenil- 4- il) metil/- 2- imidazolin- 5-onas .
[0250] 2, 78 g junginio, gauto C stadijoje, ištirpinama 25 ml DMFA, pridedama 513 mg natrio metilato ir po 15 min - 4, 16 g 4- brommetil-/ 2'- tret- butoksikarbonilbifenilo/. Kaitinama 40°C temperatūroje 5 vai, po to reakcijos mišinys ekstrahuojamas 300 ml etilacetato, 50 ml vandens ir 5 ml prisotinto natrio bikarbonato tirpalo. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama vieną kartą prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo. Likučio chromatografija atliekama silicio okside eliuojant mišiniu: etilacetatas/ metanolas ( 95/ 5; tūrio dalys). Gaunama 0, 98 g laukiamo produkto.
[0251] Tlyd. =103- 106°C,
[0252] - 1710- 1725 cm1: C=0, C=0 / imidazolinas, esteris/ ; - 1630 cm"1: C=N.
[0253] j
[0254] - 1,20-2,75 m.d.: 5m: 14H: CH2 piperidino 2, 3, 5, 6 padėtyse ir /CH2/3-CH3,
[0255] ) /spiro-(l-benzil-4-piperidin)/-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
[0256] 350 mg junginio, gauto D stadijoje, ištirpinama 4 ml
[0257] dichlormetano ir 5 ml TFR. Po 45 min reakcijos terpė koncentruojama vakuume, po to likutis ekstrahuojamas eterio-heksano mišiniu, susidariusios nuosėdos filtruojamos, praplaunamos eteriu ir džiovinamos vakuume. Gaunama 350 mg laukiamo produkto. 3 Tlyd.=198-200°C.
[0258] 3, 20- 3, 60 m. d. : m: 4H: CH2 piperidino 2 ir 6 padėtyse.
[0259] - 2, 20- 1, 40 m. d. : 3 signalai: CH2 piperidino 3 ir 5 padėtyse ir CH2- CH2- CH2- CH3,
[0260] 8 Pavyzdys
[0261] 2- n- butil- l-/( 2- karboksibifenil- 4- il)- metil- 4-/ 4-spiropiperidino/- 2- imidazolin- 5- ono ditrifluoracetatas ir n- 2- butil- 4-/ 4- spiropiperidin/- l-( 2'- tretbutoksikar-bonil- bifenil- 4- il) metil/- 2- imidazolin- 5- onas.
[0262] A/ 2- n- butil- 4-/ 4- spiropiperidin/- l-/ 2'- tretbutoksi-karbonilbifenil- 4- il) metil/- 2- imidazolin- 5- onas.
[0263] 300 mg junginio, gauto 7 pavyzdyje D stadijoje, ištirpinama 10 ml metanolio. Pridedama 180 mg paladžio 10% anglyje ir hidrinama 3 vai atmosferos slėgyje. Nufiltruojamas katalizatorius ir filtratas koncentruojamas vakuume. Gaunama 200 mg laukiamo produkto.
[0264] 3,00-1,70 m.d.: 3 signalai 4CH2-grupėms piperidino,
[0265] B/ 2-n-butil-l-/(2'-karboksibifenil-4-il)metil/-4-/4-spiropiperidin/-2-imidazolin-5-ono ditrifluoracetatas.
[0266] 160 mg produkto, gauto A stadijoje, maišoma 3 ml dichlormetano ir 4 ml trifluoracto rūgšties 45 minutes. Koncentruojama vakuume, likutis ekstrahuojamas eteriu. Gaunama i, kaučiuką panaši medžiaga, o išdžiovinus vakuume - i, putas panaši medžiaga.
[0267] Tlyd.=80-85°C.
[0268] 3,20-1,60 m.d.: 3 signalai 4CH2 - piperidino grupės,
[0269] 9 Pavyzdys
[0270] 2-n-butil-l-/(2'-karboksibifenil-4-il)metil/-4,4-difenil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas ir 2-butil-4,4-difenil-l-/2'-tret-butoksikarbonil bifenil-4-il)metil)-2-imidazolin-5-onas /l būdas/.
[0271] 6 g etilo valerimidato chlorhidrato pridedama i, tirpalą, kuriame yra 6,75 g amoniako 80 ml metanolio, esant 0°C temperatūrai. Po 18 vai reakcijos terpė koncentruojama vakuume, ir gaunamas baltos spalvos kietas produktas.
[0272] Šis junginys gaunamas iš dibenzoilo ir valerimidino chlorhidrato J. Nyitrai, K.Lempert, Tetrahedron, 1969, 25, 4265-75 nurodytu būdu.
[0273] - 1725 cm"1: C=0, - 1640 cm"1: C=N.
[0274] C/ 2- n- butil- 4, 4- difenil- 1-/( 2'- tret- butoksikarbonil-bifenil- 4- il) metil/- 2- imidazolin- 5- onas.
[0275] Šis junginys gaunamas įprastiniu būdu, junginį, gautą B stadijoje, veikiant 4- brommetil-/ 2'- tret- butoksikarbonil- bifenilu, dalyvaujant natrio metilatui DMFA.
[0276] - 1635 cm" 1: C =N.
[0277] D/ 2-n-butil-l-/2'karboksibifenil-4-il)metil/-4, 4-difenil-2-imidazolin-5-ono trifluoracetatas.
[0278] 500 mg produkto, gauto C stadijoje, veikiama 2,5 ml dichlormetano ir 2,5 ml trifluoracto rūgšties 40 minučių 20°C temperatūroje. Sukoncentravus vakuume, likutis ekstrahuojamas mišiniu eteris-heksanas, susidariusios nuosėdos filtruojamos, praplaunamos heksanu ir džiovinama. Gaunama 440 mg laukiamo produkto.
[0279] Tlyd.=55-60°C.
[0280] 10 Pavyzdys
[0281] 2-n-butil-3-/(2'-karboksibifenil-4-il)metil-6-spirociklopentan-5,6-dihidro-lH-4-pirimidinono trifluoracetatas.
[0282] A/ /l-aminociklopentil/-acto rūgštis.
[0283] Ciklopentilidenacto rūgštis gaunama G. A. R. Kon, R. P. Linstead, J. Chem. Soc. 1925, 127, 616 nurodytu būdu. 740 mg šios rūgšties ir 5 ml 20% amoniako autoklave 150°C temperatūroje kaitinama 24 vai. Išgarinus tirpiklius, atliekama likučio chromatografija kolonėlėje su silicio oksidu eliuojant mišiniu: DChM-metanolis-20% amoniako tirpalas (70/30/1; tūrio dalys). Gaunama 330 mg laukiamos rūgšties.
[0284] 330 mg rūgšties ištirpinama 10 ml metanolio. Atšaldoma ledinėje vonioje ir pridedama dujinė druskos rūgštis. Išlaikius 24 vai temperatūroje, kurioje susidaro flegma, reakcijos terpė išgarinama, likutis ekstrahuojamas natrio karbonato tirpalu ir ekstrahuojama etilacetatu, po to džiovinama natrio sulfatu, filtruojama ir garinama. Gaunama 312 mg laukiamo esterio.
[0285] C/ 2-n-butil-6-spirociklopentan-5,6-dihidro-lH pirimidin-4-onas
[0286] Pasiekiama flegmos būsena mišinio, susidedančio iš 310 mg B stadijoje gauto produkto, 348 mg etilvalerimidato, 10 ml ksileno ir 6 lašų acto rūgšties. Tada po 2 vai ir po 18 valandų vėl pridedama 348 mg etilvalerimidato, ir visas mišinys išlaikmas 24 vai flegmos susidarymo temperatūroje, tada reakcijos terpė išgarinama, po to atliekama chromatografija silicio okside eliuojant mišiniu: DChM-metanolis (97/3; tūrio dalys). Gaunama 153 mg laukiamo produkto.
[0287] D/ 2-n-butil-3/(2'-tret-butoksikarbonilbifenil-4-il) metil/-5,6-dihidro-lH pirimidon-4-onas
[0288] Azoto atmosferoje paruošiamas mišinys, kuriame yra 10 ml DMFA ir 40 mg natrio hidrido 80% koncentracijos skystame aliejuje. Kambario temperatūroje po lašą pridedama 144 mg junginio, gauto C stadijoje ir ištirpinto DMFA. Maišoma 30 min, po to pridedama 288 mg 4- brommetil- 2'- tret- butoksikarbonilbifenilo, ištirpinto 5 ml DMFA. Paliekama 2 vai maišant, po to garinama, likutis ekstrahuojamas vandeniu, o iš jo ekstrahuojamas etilacetatu. Džiovinama natrio sulfatu, filtruojama ir garinama, po to valoma chromatografijos būdu kolonėlėje, eliuojant mišiniu heksanas- etilacetatas ( 85/ 5: V/ K). Gaunama 174 mg laukiamo produkto.
[0289] E/ Vandens- ledo vonioje atšaldoma 10 ml trifluoracto rūgšties ir pridedama 161 mg junginio, gauto D stadijoje. Paliekama 30 min maišant, po to išgarinama. Ši operacija pakartojama, po to likutis džiovinamas vakuume. Gaunama 140 mg laukiamo junginio amorfinių miltelių pavidale.
[0290] Tlyd. =108- 115°C.
[0291] - 1, 1- 2, 1 m. d. : m: 12H: ciklopentanas ir CH2- CH2-CH2- CH3,
[0292] 11 Pavyzdys
[0293] 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2'-tert-butoksikarbonil-bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-tionas ir 2-n-butil-l-/(2'-karboksi bifenil-4-il)metil/-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-tiono trifluoracetatas
[0294] A/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2'-tret-butoksi-karbonilbifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-tionas.
[0295] 5,63 g junginio, gauto 1 pavyzdžio D stadijoje, ištirpinama 40 ml bevandenio tolueno ir azoto atmosferoje 80°C temperatūroje veikiama 3 g Lawesson reagentu. Po 6 vai reakcijos terpė filtruojama ir koncentruojama. Atliekama chromatografija silicio okside eliuojant mišiniu: DChM:etilacetatas (95/5; tūrio dalys). Gaunamas aliejaus pavidalu laukiamas produktas, kuris šaltyje kristalinasi.
[0296] Tlyd.=77-79°C.
[0297] B/ 2- n- butil- l-/( 2'- karboksibifenil- 4- il) metil/- 4-spirociklopentan- 2- imidazolin- 5- tiono trifluoracetatas.
[0298] 225 mg junginio, gauto A stadijoje, veikiama 5 ml DChM ir 5 ml TFR 30 minučių. Sukoncentravus likutis ekstrahuojamas eteriu.
[0299] Gaunamas geltonos spalvos miltelių pavidalo produktas, kuris perplaunamas heksanu.
[0300] Tlyd. =185- 190°C.
[0301] 12 Pavyzdys
[0302] 2-n-butil-l-/ (2'-spiroindan/-l-/2'-tret-butoksikarbonil bifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas ir
[0303] 2-n-butil-l-/(2'-karboksibifenil-4-il)metil/-4-/2-spiroindan/-2-imidazolin-5-onas (1 būdas).
[0304] A/ 2-aminoindano Z-karboksilo rūgštis gaunama R.M.Pinder, J.Med. Chem., 1971, 14, 9, 892 nurodytu būdu, o atitinkamas esteris gaunamas Adkins nurodytu būdu (nuoroda 2A pavyzdyje).
[0305] 2,78 g etilo esterio, gauto A stadijoje, ir 2,5 g etilvalerimidato ištirpinama 20 ml ksileno, naudojant 60 Įil acto rūgšties, išlaikoma 3 valandas flegmos susidarymo temperatūroje. Vėl pridedama 500 mg etilvalerimidato ir išlaikoma flegmos susidarymo temperatūroje papildomai 3 vai. Reakcijos terpė koncentruojama, po to valoma chromatografijos būdu silicio okside eliuojant mišiniu: heksanas: etilacetatas-acto rūgštis (3/8/03; tūrio dalys). Išvalytos frakcijos sujungiamos ir išgarinamos su toluenu. Gaunama 3,07 g laukiamo produkto, baltos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
[0306] Tlyd. = 148-150°C.
[0307] C/ 2-n-butil-4-/2-spiroindan/-l-/(21-tret-butoksikarbonil-bifenil metil/-2-imidazolin-5-onas.
[0308] Ankstesnėje stadijoje gautas produktas ištirpinamas 20 ml bevandenio DMFA ir azoto atmosferoje veikiamas 450 mg natrio metilatu. Po 20 min kT pridedama 3,6 g 4-brommetil-2'tret-butoksikarbonilbifenilo ir paliekama maišant 6 valandas 40°C temperatūroje. Reakcijos terpė koncentruojama, po to, paprastai, praplaunama ir valoma chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: dichlormetanas - etilacetatas (95.5; tūrio dalys) ir gaunamas laukiamas junginys, putos pavidalu.
[0309] - 7,20 - 7,80 m.d.: m: 12H: aromatiniai protonai D/ 2- n- butil- l-/( 2'- karboksibifenil- 4- il) metil/- 4-/ 2-spiroindan/- 2- imidazolin- 5- onas.
[0310] 5 1, 71 g junginio, gauto ankstesnėje stadijoje ištirpinama 15 ml DChM ir veikiama 20 ml TFR. Po 30 mi] reakcijos terpė koncentruojama, tada ekstrahuojami eteriu. Po to, kai susidaro milteliai, gauta kiet<
[0311] medžiaga nusunkiama, perplaunama eteriu ir džiovinama L0 Gaunama 1, 42 g laukiamo produkto.
[0312] Tlyd. =217- 218°C.
[0313] L5
[0314] 25
[0315] Kiti junginiai, nurodyti išradime, buvo gauti vienu i;
[0316] anksčiau nurodytų būdų. Pavyzdžiai surinkt: 30 1 lentelėje. Kiekvieno junginio struktūra patvirtint;
[0317] 35 2- n- butil- l-/[ 2'-( 1- imidazol- l- il karbonil) bifenil- 4-il) metil/- 4- spirociklopentan-2- imidazolin- 5- onas
[0318] Mišinys, kuriame yra 404 mg junginio, gauto 1 pavyzdžio E stadijoje, 15 ml TMF ir 260 mg karbonilimidazolo, maišomas kT 72 vai. Reakcijos terpė išgarinama, ekstrahuojama etilacetatu, praplaunama vandeniu, po to natrio chlorido tirpalu ir gaunama 420 mg produkto, kuris valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM- etilacetatas ( 70/ 30; tūrio dalys), norint gauti laukiamą jungini,.
[0319] 14 Pavyzdys
[0320] 2- n- butil- l-[ / 2'-( 3- ciano- 2metilizotioureidometil bifenil- 4- il) metil] - 4- spirociklopentan- 2- imidazolin- 5-onas
[0321]
[0322] A/ 1-/ 21- aminometilbifenil- 4- il) metil/- 2- n- butil- 4-spirociklopentan- 2- imidazolin- 5- onas.
[0323] Šis junginys gaunamas hidrinant 5 pavyzdyje gautą junginį.
[0324] 1 g junginio, gauto 5 pavyzdyje A stadijoje, įdedama i, 15 ml absoliutaus metanolio ir 2,3 ml etanolio, panaudojant 0,5 g paladžio 5% anglyje ir hidrinama kT 24 vai. Po apdorojimo gaunama 730 mg laukiamo produkto aliejaus pavidalu.
[0325] B/ Mišinys, susidedantis iš 300 mg junginio, gauto ankstesnėje stadijoje ir 113 mg N-cianimido-S,S-dimetilditiokarbonato 3 ml etanolio, kaitinamas flegmos susidarymo temperatūroje 24 vai. Po įprasto apdorojimo reakcijos terpė valoma chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM/etilacetatas (50/50; tūrio dalys)/.
[0326] Laukiamas produktas išskiriamas baltos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
[0327] Tlyd.=83°C.
[0328] 2-n-butil-l-[ /2' (-cianoguanidinmetil) bifenil-4-il) metil]-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
[0329]
[0330] Šis junginys gaunamas iš junginio, gauto ankstesniame pavyzdyje. 200 mg junginio įdedama į 10 ml absoliutaus etanolio, prisotinama amoniaku apytikriai 10 °C temperatūroje, po to pakaitinama iki 80°C autoklave per naktį. Sukoncentravus rekcijos terpę iki sausumo valoma chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant
[0331] mišiniu: DChM-metanolas (95/5; tūrio dalys). Gaunama 130 mg laukiamo produkto.
[0332] Tlyd =100°C.
[0333] 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2'-trifluormetilsulfonilaminobifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-ono trifluormetilsulfonatas /l : R1=-NHS02CF3, R2=H, R3=n-C4H9,
[0334] Sumaišoma 11,2 g 2-nitrobrombenzeno ir 15 g 4-jodtolueno, pakaitinama iki 195°C temperatūros ir paliekama toje temperatūroje maišant tris su puse valandos. Nukritus temperatūrai iki kT, ekstrahuojama DChM, privedama iki flegmos susidarymo, ir karštas tirpalas filtruojamas per celitą®, po to išgarinamas DChM.
[0335] Virimo temperatūra Tvir.=80-120°C esant slėgiui 0,22 mm gyvsidabrio stulpelio.
[0336] nD24=l, 6042 .
[0337] Mišinys, kuriame yra 6,5 g 4-metil-2-'nitrofenilo, 5,42 g NBC, 118 mg azobisizobutironitrilo ir 500 ml anglies tetrachlorido, kaitinamas drėkinant flegmai 5 vai. Atšaldoma iki 0°C temperatūros, centrifuguojama, filtratas koncentruojamas ir gaunama 9 g produkto aliejaus pavidalu, kuris tokiu pavidalu naudojamas sekančioje stadijoje. C/ 2- n- butil/( 2'- nitrobifenil- 4- il) metil/- 4- spirociklopentan- 2- imidazolin- 5- onas.
[0338] Paruošiamas mišinys, kuriame yra 2 60 mg natrio hidrido 80 % koncentracijos 5 ml DMFA, pridedama kT azoto atmosferoje 500 mg 2- n- butil- 4- spirociklopentan- 2-imidazolin- 5- ono, gauto 2 pavyzdyje A stadijoje. Maišoma 15 min, po to pridedama 901 mg 4- brommetil- 2'-nitrobifenilo 5 ml DMFA ir išlaikoma maišant 24 vai. Reakcijos terpė koncentruojama iki sausumo; ekstrahuojama vandens - etilacetato mišiniu. Organinė fazė dekantuojama, džiovinama natrio sulfatu ir filtruojama, po to etilacetatas išgarinamas. Gautas produktas valomas chromatografijos būdu silicio oksidu, eliuojant mišiniu DChM- etilacetatas ( 9/ 1; tūrio dalys). Gaunama 500 mg laukiamo produkto. D/ 1-( 2'- aminobifenil- 4- il) metil/- 2- n- butil- 4- spirociklopentan- 2- imidazolin- 5- onas.
[0339] 450 mg produkto, gauto ankstesnėje stadijoje, kT įdedama hidrinimui i 10 ml metanolio, pridedant paladžio, 5% koncentracijos anglyje. Nufiltravus katalizatorių ir išgarinus, lieka 240 mg laukiamo produkto.
[0340] E/ 225 mg produkto, gauto ankstesnėje stadijoje, 0, 1 ml trietilamino sumaišoma 4 ml DChM ir argono atmosferoje
[0341] - 78°C temperatūroje pridedama 0, 2 ml trifluormetil-sulforūgšties anhidrido, po to palaukiama, kol nukris iki kT. Reakcijos terpė praplaunama vandeniu, natrio hidrokarbonato tirpalu, po to džiovinama ir
[0342] koncentruojama. Gaunama 150 ml baltos spalvos amorfinė kieta medžiaga.
[0343] - 1,4-2,3 m.d.: m: 10H: CH3-CH2-CH2-CH2 ir ciklopentanas,
[0344] 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2'-trifluormetilsulfonilaminometilbifenil-4-il)-metil/-2-imidazolin-5-onas trifluormetilsulfonatas.
[0345] / 1 : R1=CH?NHC02CF3, R2=H, R3=n-C4H7,
[0346] Sintezė vyksta iš 1/(2'aminometilbifenil-4-il)-metil/- 2-n-butil-4-spirociklopentan-2-irnidazolin-5-ono, gauto 14 pavyzdyje A stadijoje. Įdedama 322 mg šio junginio ir 0,122 ml trietilamino i, 3,4 ml DChM -70 °C temperatūroje ir pridedama 0,294 ml trifluormetil-sulforūgšties anhidrido. Palaukiama, kol temperatūra nukris iki kT, įpilama i, praskiestą acto rūgštį, ekstrahuojama DChM, džiovinama natrio sulfatu, ir išgarinamas DChM. Likutis valomas du kartus chromatografijos būdu, eliuojant mišiniu: DChM: etilacetatas ( 95/ 5; tūrio dalys), po to ( 99, 5/ 0, 5; tūrio dalys).
[0347] - 1, 3- 2, 45 m. d. : m: 10H: CH2- CH2- CH2- CH3 ir ciklopentanas,
[0348] 18 Pavyzdys
[0349] 2- n- butil- l-[ / 2'-( N- hidroksiacetamid)- bifenil- 4- il/metil/- 4- spirociklopentan- 2- imidazolin- 5- onas.
[0350] Junginys, gautas 2 pavyzdyje, atlaisvinamas iš trifluoracto rūgšties druskos, ekstrahuojant ji, mišiniu etilacetatas- vanduo ir nustatant pH=6 prisotintu natrio hidrokarbonatu. Organinė fazė praplaunama natrio sulfatu, filtruojama ir koncentruojama, kol susidaro laisva bazė baltos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
[0351] 450 mg šio junginio ištirpinama chloroforme, pridedama 8 60 mg tionilchlorido 0°C temperatūroje ir paliekama 2 vai kT maišant. Tirpalas koncentruojamas, o tionilchlorido pėdsakai pašalinami distiliuojant su toluenu. Tokiu būdu gautas rūgšties chloranhidridas DMFA tirpalo pavidalu lašinamas i, tirpalą, kuriame yra 200 mg hidroksilamino chlorhidrato ir 700 (iL DIPEA 10 ml DMFA. Po 2 vai 0°C temperatūroje reakcijos terpė koncentruojama, ekstrahuojama 100 ml DChM ir 50 ml vandens. Nustatomas pH=7, organinė fazė ekstrahuojama, džiovinama natrio sulfatu. Nufiltravus tirpalas koncentruojamas. Gautas produktas perkristalinamas iš etilacetato-etilo eterio-heksano mišinio.
[0352] Tlyd.=85°C.
[0353] 19 Pavyzdys
[0354] 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/(2'-ureidobifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas
[0355] /l: R^NHCONH?, R2=H, R3=n-Ci,H9, CR4R5=ciklopentanas,
[0356] X=0/
[0357] Šis junginys gaunamas B.B.Kobu et. al ., Otg. Synth., 1957, 37, 52 aprašytu būdu iš 1-/(2'-aminobifenil-4-il)-metil/-2-n-butil-4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-ono, gauto 14 pavyzdyje A stadijoje.
[0358] 1 g minėto junginio tirpinama 50 ml 6N chlorvandenilio rūgšties ir veikiama kalio izocianatu 1 vai. 5 °C temperatūroje. Reakcijos terpė koncentruojama, ekstrahuojama etilacetatu, praplaunama natrio hidrokarbonatu, po to prisotintu natrio chlorido tirpalu. Išdžiovinus natrio sulfatu, nufiltruojama, ir tirpalas koncentruojamas, o gautas skystas aliejus valomas chromatografijos būdu silicio okside eliuojant mišiniu: DChM-metanolis (9/1; tūrio dalys).
[0359] 20 ir 21 Pavyzdžiai
[0360] 1-/(21-karboksibifenil-4-il)-metil/-2-n-propil-4-spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas ir l-/(2'-N-cianokarboksiamidbifenil-4-il)-metil/-2-n-propil-4-spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas
[0361]
[0362] 16 g imidato, gauto A stadijoje, ištirpinama 100 ml dichlormetano ir 50 ml vandens, pridedama 15 g kalio karbonato. Po dekantavimo dichlormetanas džiovinamas kalio karbonatu, po to nekaitinant išgarinamas iki sausumo.
[0363] C/ 1-aminocikloheksano karboksilinės rūgšties etilo eteris
[0364] 1-aminocikloheksano karboksilinė rūgštis yra komercinis produktas. 15 g šios rūgšties 0°C temperatūroje įdedama tirpalą, kuriame yra 23 g dujinio chloro vandenilio ir 150 ml bevandenio etanolio. Kaitinama 5 valandas, lašant flegmai, po to reakcijos terpė koncentruojama iki sausumo ir ekstrahuojama eteriu. Gauta baltos spalvos kieta medžiaga filtruojama, praplaunama eteriu,
[0365] po to tirpinama mišinyje, susidedančiame iš 300 ml eterio ir 100 ml vandens. Kalio karbonato tirpalu nustatomas pH=9. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to išgarinama iki sausumo. Gaunama 14 g laukiamo produkto skysto aliejaus pavidalu. D/ 2-n-propil-4-spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas. 14 g produkto, gauto C stadijoje, tirpinama 200 ml ksi'leno, kuriame yra 0,6 ml acto rūgšties. Pridedama pusė kiekio imidato, gauto B stadijoje, ir kaitinama, kol susidaro flegma. Po pusantros valandos pridedama pusė kiekio likusios dalies imidato, o dar po 4 vai - paskutinis ketvirtis. Visas mišinys išlaikomas flegmos susidarymo temperatūroje 7 vai., tada reakcijos terpė išgarinama iki sausumo. Gauta kieta medžiaga ekstrahuojama heksanu, filtruojama, praplaunama eteriu, po to džiovinama.
[0366] Tlyd.=124-125°C.
[0367] - 1715 cm"1: C=0, - 1635 cm 1: C=N.
[0368] Pastaba: IR spektro juostų reikšmė rodo, kad junginys, esąs tirpale, yra 5-imidazolinonas.
[0369] E/ 2-n-propil-4-spirocikloheksan-l-/(2'-tret-butoksi-karbonilbifenil-4-il)-metil/-2-imidazolin-5-onas.
[0370] Į suspensiją, kurioje yra 80% koncentracijos skystame aliejuje 0,24 g natrio hidrido 10 ml dimetilformamido, pridedama 970 mg imidazolinono, gauto D stadijoje. Maišoma 20 min azoto atmosferoje, tada per 5 min pridedama 1,91 g 4-brommetil-2'-tret-butoksikarbonil-fenilo, gauto pagal paraišką Europos patentui Nr. 324 377. Reakcijos terpė maišoma 1 vai. Koncentruojama iki pusės tūrio vakuume ir ekstrahuojama 100 ml etilacetatu, po to 20 ml vandens. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama vakuume. Likutis valomas chromatografiškai, eliuojant mišiniu: etilacetatas-toluenas. Gaunama 2,10 g laukiamo produkto, vaško pavidalo medžiaga.
[0371] - 1635 cm 1: C=N.
[0372] F/ 1-/(2'-karboksibifenil-4-il)-metil/-2-n-propil-4-spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas /20 pavyzdys/.
[0373] Mišinys, kuriame yra 11 ml dichlormetano ir 15 ml trifluoracto rūgšties, pridėjus 1,25 g tret-butilo esterio, gauto E stadijoje, maišomas 45 min. Sukoncentravus vakuume, likutis ekstrahuojamas eteriu. Susidariusi kieta medžiaga filtruojama, praplaunama eteriu, po to džiovinama. Gaunama 1,04 g baltos spalvos kieta medžiaga.
[0374] T, y,.t =170-172 °C.
[0375] - 1, 40-1, 80 m.d.: m: 12H: CH3-CH2-CH2- ir spirocikloheksanas,
[0376] 1,60 g anksčiau gauto trifluoracetato ištirpinama 150 ml etilacetato ir 20 ml vandens. Pridedama 1 N natrio hidroksido nustatyti pH=5,0. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to išgarinama iki sausumo. Kietas likutis ekstrahuojamas etilo eteriu, filtruojamas ir džiovinamas.
[0377] Tlyd.=208-210°C.
[0378] G/ 1-/ (21-N-cianokarboksamidbifenil-4-il)-metil/-2-propil-4-spirocikloheksan-2-imidažolin-5-onas /21 pavyzdys/.
[0379] Į suspensiją, kurioje 5 ml DChM yra 300 mg junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, pridedama 0,54 ml tionilchlorido. Po pusantros valandos reakcijos terpė koncentruojama vakuume, po to 2 kartus garinama su benzenu. Tokiu būdu gautas rūgšties chloridas tirpinamas 2 ml dioksano ir pridedamas prie 42 mg cianamido, ištirpinto 1 ml dioksano, kuriame yra 0,2 ml 10N natrio hidroksido. Po pusantros valandos reakcijos
[0380] terpė praskiedžiama 150 ml etilacetato, 20 ml vandens ir acto rūgštimi nustatomas pH=5, organinė terpė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu ir išgarinama iki sausumo. Likutis valomas chromatografijos būdu silicio oksidu, eliuojant mišiniu: chloroformas/ metanolis/ acto rūgštis (90/8/2; tūrio dalys). Gaunama 160 mg laukiamo produkto kietos medžiagos pavidalu.
[0381] -2150 cm"1: C-N.
[0382] - 1,30-1, 80 m.d. : m: 12H: CH3-CH2-CH2- ir spirocikloheksanas.
[0383] 22 Pavyzdys
[0384] 1— (/2'-N- (4'-karboksi-1,3-tiazol-2-ilacetamid) bifenil-4-il)inetil) -2-n-ipropil-4-spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas.
[0385] N —p CŪOH
[0386] S
[0387] Šis junginys gaunamas iš junginio, gauto 20 pavyzdyje.
[0388] 2-Amino-4-etoksikarbonil-l,3-tiazol gaunamas B. Plouvier. et. al., J. Heterocycl. Chem. 1989, 26/ 6/, 1646 nurodytu būdu.
[0389] A/ l-{ /N-(4-karboetoksi)-1,3-tiazol-2-il-acetamido-21 - bifenil-il-metil} -2-n-propil-4-spirocikloheksan-2-imidazolin-5-onas.
[0390] Į tirpalą, kuriame yra 404 mg junginio, gauto 20 pavyzdyje, 190 mg 4 ml DChM ir 1 ml DMFA tiazolo darinio, pridedama 500 mg FBO ir 0,14 ml trietilamino. Maišoma 40 vai kT, po to 7 vai 50°C temperatūroje. Reakcijos terpė ekstrahuojama 50 ml etilacetato, 2 kartus praplaunama KHS04-K2S04 tirpalu, po to 2 kartus prisotintu natrio bikarbonato tirpalu, po to 1 kartą prisotintu natrio chlorido tirpalu. Išdžiovinus natrio sulfatu, organinė fazė koncentruojama vakuume, ir likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: etilacetatas - toluenas. Gaunama 120 mg laukiamo produkto.
[0391] Tlyd.=96-98°C.
[0392] B/ Prie 110 mg produkto, gauto ankstesnėje stadijoje ir ištirpinto 1 ml metanolio ir 1 ml dioksano, pridedama 0,5 ml 2 N natrio hidroksido. Reakcijos terpė maišoma 35 minutes, po to praskiedžiama 2 ml vandens ir 60 ml etilacetato ir nustatomas pH=5, pridedant 1 N chloro vandenilio rūgšties. Organinė fazė dekantuojama, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to koncentruojama. Likutis ekstrahuojamas eteriu, filtruojamas ir džiovinamas.
[0393] Tlyd =145-148°C.
[0394] 2-n-butil-l-{ /2 ' - (2-cianoguanidinkarbonil) -bifenilil-4-il)metil} -4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas.
[0395] NH2
[0396] I
[0397] / 1: R1=CONH-C=N-CN, R2=H, R3=n-C4H9,
[0398] Junginio, sintetinto 2 pavyzdyje, chloranhidridas gaunamas šiuo būdu: 1 g junginio įdedama į 20 ml DChM, pridedant 1, 8 ml tionilchlorido ir maišoma 2 vai kT. Sukoncentravus reakcijos terpė ekstrahuojama benzenu, po to vėl koncentruojama. Išskirtas nevalytas produktas naudojamas toliau. Jis sumaišomas su 417 mg dicianodiamidu, 0, 5 ml 10 N natrio hidroksido, 0, 5 ml vandens ir 10 ml dioksano, po to maišant paliekama 5 vai. Reakcijos terpė ekstrahuojama vandeniu ir etilacetatu, pridedant kalio karbonatą, po to koncentruojama. Gaunamas likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM - metanolas ( 95/ 5; tūrio dalys). Išskiriama 100 mg laukiamo produkto.
[0399] 4- benziliden- 2- n- butil- l-/( 2' karboksi) bifenil- 4-il) metil/- 2- imidazolin- 5- ono trifluoracetatas.
[0400] A/ 4-/ l- benziliden- l- valerilaminometilamidometil/- 2'-bifenil- tret- butilkarboksilatas
[0401]
[0402] B/ 4-benziliden-2-n-butil-l-/(2'-tret-butoksi-karbonilbifenil-4-il)metil/-2-imidazolin-5-onas.
[0403] Ištirpinama 440 mg junginio, gauto A stadijoje, 1 ml acto rūgšties ir kaitinama 30 min 100°C temperatūroje.
[0404] Išgarinama iki sausumo vakuume ir likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu:heksanas-etilacetatas (4/1; tūrio dalys). Gaunama 130 mg laukiamo produkto skysto aliejaus pavidalu.
[0405] C/ 100 mg junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, ištirpinama 1 ml DChM ir pridedama 1 ml trifluoracto rūgšties, po to paliekama maišant 40 min kT ir išgarinama vakuume. Ištraukiama keletą kartų DChM, po to išgarinama. Pridėjus etilo eteri,, iškrinta baltos spalvos kietos nuosėdos.
[0406] Tlyd.=85°C.
[0407] 25 Pavyzdys
[0408] 4-benziliden-l-/2'-karboksi)bifeni1-4-il)meti1/-2-fenil-2-imidazolin-5-onas.
[0409] X=0/
[0410] 1.8 g hipuro rūgšties ir 0,4 g kalio bikarbonato ištirpinama 4 ml acto rūgšties anhidrido, keletą minučių kaitinama 50°C temperatūroje, po to atšaldoma iki kT ir pridedama 1,49 g benzaldehido. Išlaikoma 1 vai kT, tada pridedama 20 ml distiliuoto vandens 80°C temperatūroje. Kieta medžiaga, kuri iškrenta i, nuosėdas, išspaudžiama, praplaunama vandeniu, etanoliu, po to džiovinama. Gaunama 1,24 g laukiamo produkto geltonos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
[0411] Tlyd.=215°C.
[0412] B/ Tret-butil 4-/l-benzilamino-l-benziliden-metilamidometil/bifenil-2'-karboksilatas
[0413] Mišinys, kuriame yra 500 mg junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, 570 mg tret-butil 4-aminometilbifenil-2'-karboksilato ir 10 ml piridino, kaitinamas 110°C temperatūroje 3 vai. Išgarinama vakuume, ekstrahuojama chloroformu, po to vėl išgarinama. Likutis valomas chromatografiniu būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: heksanas-etilacetatas (3/1, po to 2/1; tūrio dalys). Gaunama 106 mg laukiamo produkto geltonos spalvos kietos medžiagos pavidalu.
[0414] - 7,05-7,06 m.d.: m: 19H; aromatiniai protonai+C6H5-CH=,
[0415] Mišinys, kuriame yra 1,2 g 5 ml acto rūgšties junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, ir 1,1 g šviežiai ištirpinto natrio acetato, kaitinamas 6 vai., lašant flegmai. Atšaldoma, po to netirpi medžiaga nusodinama, pridėjus chloroformo. Filtratas garinamas, o likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: chloroformas-metanolis (98/2; tūrio dalys). Gauta kieta medžiaga perkristalinama etilo eteryje.
[0416] Tlyd =120°C.
[0417] - 7,1-8,3 m.d.: m; 19H: aromatiniai protonai=CH-C6H5.
[0418] 26 ir 27 pavyzdžiai
[0419] 2-n-butil-l-[ /2'-(2-metiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil] -4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas /26 pavyzdys/ ir 2-n-butil-l-[ /2'-(l-metiltetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil] -4-spirociklopentan-2-imidazolin-5-onas /27 pavyzdys/.
[0420] 500 mg junginio, gauto 5 pavyzdyje, ir 58 mg natrio hidrido maišoma 10 ml DMFA 30 minučių, po to pridedama 179 mg metiljodido ir 2 ml DMFA ir paliekama 4 vai kT
[0421] maišant. Reakcijos terpė koncentruojama, ekstrahuojama vandeniu, po to ekstrahuojama etilacetatu. Džiovinama natrio sulfatu filtruojama ir išgarinamas tirpiklis. Likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: heksanetilacetatas: (6/4; tūrio dalys). Išskiriamos 2 frakcijos:
[0422] - 7, 3- 7, 75 m. d. : m: 4H: CH2- C6H4- C6H4-.
[0423] 2- n- butil- 6- spirociklopentan- 3-[ ( 2'-/ tetrazol- 5- il) bifenil- 4- il) metil] - 4-/ 1H/- 5, 6- dihidro- 4- pirimidinonas.
[0424] 6 g 80% natrio hidrido įdedama i, 40 ml benzeno ir temperatūroje, žemesnėje negu 35°C, po lašą pridedama 57, 1 ml trietilfosfonoacetato. KT išlaikoma 1 vai, tada pridedama po lašą 24, 3 ml ciklopentanono. Kaitinama 65°C temperatūroje 15 min, po to atšaldoma iki kT ir paviršiuje susidaręs skystis dekantuoj amas. Pridedama 25 ml benzeno, 15 min kaitinama 65°C temperatūroje, atšaldoma, dekantuojama, po to atskiriamas paviršiuje plaukiantis skystis. Operacija dar kartą pakartojama. Išgarinus gautą skysti, gaunama 42 g laukiamo produkto, kuris distiliuojamas.
[0425] Prie ankstesnėje stadijoje gauto 20 g etil-ciklopentilidenacetato pridedama 150 ml dujinio amoniako ir kaitinama 72 vai 150°C temperatūroje. Išgarinus gautas produktas valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM-metanolis-20% amoniakas (90/10/1; tūrio dalys). Gautas produktas tirpinamas DChM, džiovinamas natrio sulfatu. Filtruojamas, išgarinamas DCHM ir gaunama 7,2 g laukiamo produkto.
[0426] C/ 2-n-butil-6-spirociklopentan-4—/1H/-5,6/dihidropirimidin-4-onas
[0427] Mišinys, kuriame yra 4,57 g / 1-aminociklopentil/- acetamido, gauto ankstesnėje stadijoje, 25 ml metilortovalerato ir keletas lašų acto rūgšties, kaitinama 18 vai. 100°C temperatūroje. Išgarinus ortovalerato perteklių, likutis ekstrahuojamas etilacetato-natrio bikarbonato mišiniu, po to praplaunamas vandeniniu natrio chlorido tirpalu, džiovinama natrio sulfatu, po to valoma chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: DChM: metanolis (98/2; tūrio dalys).
[0428] - 1,3-1,8 m.d.: m: 10H: CH3-CH2-CH2- ir ciklopentanas,
[0429] Šis junginys yra tas, kuris gautas 10 pavyzdyje C stadijoje.
[0430] D/ 2-n-butil-4-spirociklopentan-l-/2'-(trifenilmetil-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil/ pirimidin-6-onas
[0431] 327 g 80% natrio hidroksido 30-yje ml DMFA ir 1,5 g pirimidinono, gauto ankstesnėje stadijoje, maišoma 30 min azoto atmosferoje ir pridedama 5,27 g 4-brommetil-2'-/trifenilmetil-tetrazol-5-il)bifenilo.
[0432] Maišoma 4 vai kT, po to tirpikliai išgarinami, tada ekstrahuojama etilacetatu ir vandeniu, džiovinama natrio sulfatu ir koncentruojama. Gautas produktas valomas chromatografijos būdu silicio okside, eliuojant mišiniu: etilacetatas/heksanas (3/7; tūrio dalys).
[0433] E/ 3 g junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, įdedama j, 15 ml metanolio ir atšaldoma vandens-ledo vonioje, pridedama 2,2 ml 4 N HC1 ir paliekama kT maišant 5 valandoms. Išgarinus ekstrahuojama etilacetatu ir vandeniu, po to pridedama natrio hidroksido, kad susidarytų šarminė terpė /pH=ll/. Dekantuojama, vandens fazė praplaunama etilo eteriu ir toluenu, po to vėl eteriu. Po to nustatomas šios fazės pH=5 praskiesta chloro vandenilio rūgštimi, po to ekstrahuojama etilacetatu, džiovinama ir koncentruojama. Gautas produktas valomas silicio okside, eliuojant mišiniu DChM-metanolis (93/5; tūrio dalys). Gaunama 800 mg laukiamo produkto.
[0434] - 1, 40- 1, 95 m. d. : m: 10H: CH2- CH2- CH2- CH3 ir ciklopentanas,
[0435] - 7, 55- 7, 82 m. d. : m: 4H: CH2- C6H4- C6H4-.
[0436] 29 Pavyzdys
[0437] 2- n- butil- 3-/( 2'- karboksibifenil- 4- il) metil/- 5-spirociklopentan- 5- lH/- 5, 6- - dihidropirimidin- 4- ono trifluoracetatas.
[0438] Šis junginys gaunamas Helv. Chem. Actą, 1952, 35 / 7/ 25 61, nurodytu būdu.
[0439] 9, 2 natrio ištirpinama 200 ml absoliutaus etanolio. Pusė susidariusio natrio etilato tirpalo kiekio supilama i, kolbą. \ likusią pusę sudedama 24, 88 g etilcianoacetato ir kaitinama, kol susidaro flegma.
[0440] Į kitą kolbą pripilama 43, 19 g 1, 4- dibrombutano, i, reakcijos terpę po lašą vienu metu pridedama natrio
[0441] etilato ir 1,4-dibrombutano. Sudėjus viską i, reakcijos terpę, 2 valandas šildoma lašant flegmai. Išgarinama, ekstrahuojant etilo eterio-vandems mišiniu, praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama. Gautas produktas distiliuojamas 115-120°C temperatūroje 11 mm gyvsidabrio stulpelio slėgyje.
[0442] Šis junginys susidaro etilo 1-cianociklopentankarboksilato katalitinio hidrinimo metu.
[0443] 20 g etilo 1-cianociklopentankarboksilato įdedama i, 200 ml etanolio ir 10% amoniako ir hidrinama 80°C temperatūroje 72 vai 100 barų slėgyje panaudojant rodi, aliuminio okside. Nufiltravus per celitą P ir išgarinus, likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside eliuojant mišiniu: DChM-metanolas-20% amoniakas (98/2/0,5; tūrio dalys).m=12,8 g. C/ 2-n-butil-5-spirociklopentan-4-/lH/-5,6-dihidropirimidin-4-onas.
[0444] Mišinys, kuriame yra 13,12 g junginio, gauto ankstesnėje stadijoje, ir 13,5 etilvalerimidato 100 ml ksileno, turinčio keletą lašų acto rūgšties, išlaikomas 13 vai. lašant flegmai. Reakcijos terpė išgarinama, ekstrahuojama etilacetatu ir 10% natrio karbonato tirpalu, po to džiovinama ir koncentruojama.
[0445] - 1, 10- 1, 80 m. d. : m: 12H: CH3- CH2- CH2- ir ciklopentanas,
[0446] D/ 2- n- butil- 5- spirociklopentan- 3-/( 2'- tret- butoksi-karbonilbifenil- 4- il)- metil/- 4/ lH/- 5, 6- dihidropirimidin- 4- onas
[0447] 500 mg produkto 40 ml DMFA, gauto ankstesnėje stadijoje, argono atmosferoje, esant 80% 115 g natrio hidrido skystame aliejuje maišoma kT pusę valandos. Pridedama 1, 08 g 4- brommetil- 2' tret- butoksikarbonilbifenilo ir išlaikoma 2 valandas maišant. Išgarinus likutis ekstrahuojamas etilacetato- vandens mišiniu, praplaunamas prisotintu natrio chlorido tirpalu, po to džiovinama, koncentruojama ir likutis valomas chromatografijos būdu silicio okside eliuojant mišiniu: etilacetatas- heksanas ( 3/ 7; tūrio dalys).
[0448] E/ Ištirpinama 250 mg tret- butilo esterio, gauto ankstesnėje stadijoje, 10 ml DChM. Atšaldoma vandens-ledo vonioje, po to pridedama 5 ml šaltos trifluoracto rūgšties ir paliekama 1 valandai šaltyje maišant, po to 1 valandai - kT. Išgarinama esant sumažintam slėgiui. Likutis ekstrahuojamas etilo eteriu, po to išgarinamas. Operacija pakartojama 3 kartus, po to garinama, ir likutis ekstrahuojamas heksanu, susidaro milteliai, po to dekantuojama heksanu. Ekstrahuojama etilo eteriu, ir nuosėdos nufiltruojamos.
[0449] Tlyd. =153- 155°C
[0450] - 1, 45- 2, 20 m. d. : m: 10H: CH3- CH2- CH2- ir ciklopentanas,
[0451] - 7, 25 m. d. : m: 8H: aromatiniai protonai
1. N-pakeisti heterocikliniai dariniai, kurių formulė:
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Rx yra orto- padėtyje ir yra karboksigrupė arba tetrazolo grupė, o R2 yra vandenilis.
3. Junginys pagal vieną iš 1 ir 2 punktų, besiskiriantis tuo, kad R4 ir R5 su anglies, prie kurio jie prijungti, atomu sudaro ciklopentaną arba cikloheksaną.
4. Junginys pagal vieną iš 1- 3 punktų, besiskiriantis tuo, kad R3 yra linijinė alkilo grupė Ci-C6.
5. Junginys pagal vieną iš 1- 4 punktų, besiskiriantis tuo, kad X yra deguonis.
6. Junginys pagal vieną iš 1- 5 punktų, besiskiriantis tuo, kad Z=t=0.
7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 2- n- butil- 4- spirociklopentan- l-[ { 2'-( tetrazol- 5- il) bifenil- 4- il} metil] - 2- imidazolin- 5- onas arba viena jo druskų su rūgštimi arba bazėmis.
8. I formulės junginio pagal vieną iš 1- 7 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:al) vykdo heterociklinio darinio, turinčio formulę:
9. (I) formulės junginio pagal vieną iš 1-7 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad a2) amino rūgštis, kurios formulė:
10. (I) formulės junginio pagal 6 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:a3) imidazolo darinį, turinti, formulę
11. Tarpiniai junginiai, turintys formulę:
12. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:-l JL|>, m')i-\n^ h kurioje X yra deguonies atomas arba sieros atomas, o R3 yra vandenilis, alkilas Cx-C6, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais; alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra C1-C3 tipo, fenilalkenilas, kurio alkilas yra C^-C^ tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba keletą kartų halogeno atomu, alkilu C^- Cą, halogenalkilu C1-C4, polihalogenalkilu Cį-C^ hidroksilu arba alkoksigrupe C1-C4.
-l JL|>, m')i-\n^ h kurioje X yra deguonies atomas arba sieros atomas, o R3 yra vandenilis, alkilas Cx-C6, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais; alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra C1-C3 tipo, fenilalkenilas, kurio alkilas yra C^-C^ tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba keletą kartų halogeno atomu, alkilu C^- Cą, halogenalkilu C1-C4, polihalogenalkilu Cį-C^ hidroksilu arba alkoksigrupe C1-C4.i-\n^ h kurioje X yra deguonies atomas arba sieros atomas, o R3 yra vandenilis, alkilas Cx-C6, nepakeistas arba pakeistas vienu arba keliais halogeno atomais; alkenilas C2-C6, cikloalkilas C3-C7, fenilas, fenilalkilas, kurio alkilas yra C1-C3 tipo, fenilalkenilas, kurio alkilas yra C^-C^ tipo, be to, nurodytos fenilo grupės yra nepakeistos arba pakeistos vieną arba keletą kartų halogeno atomu, alkilu C^- Cą, halogenalkilu C1-C4, polihalogenalkilu Cį-C^ hidroksilu arba alkoksigrupe C1-C4. 13. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
14. Junginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi formulę:
15. Junginio pagal vieną iš 11-14 punktų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad- junginį, kurio formulė:
16. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad kaip aktyvi medžiaga i, ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų.
17. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad d, ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų, kombinacijoje su beta-blokuojančiu junginiu.
18. Farmacinė kompozicija, besisirianti tuo, kad i, ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų, kombinacijoje su diuretiku.
19. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad i, ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų, kombinacijoje su nesteroidiniu priešuždegiminiu junginiu.
20. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų, kombinacijoje su kalcio antagonistu.
21. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal vieną iš 1-7 punktų, kombinacijoje su trankvilizatoriumi.