[LT] Nauji imidazol-5-karboksi rūgščių acilaliai, atitinkantys bendrą formulę:@@@@@@@@@@kurioje: R1-konkrečiu atvėju nesotus tiesialinijinis alkilas su 1-6 anglies atomais, R2-vandenilis, chloras, bromas,jodas arba CF3 ir R3 C1-C10-alkilas, C3-C7-cikloalkilas arba benzilas bei jų farmakologiškai priimtinos druskos.
[EN]
[0001] Išradimo objektu yra nauji svarbūs gydymui imidazol-5-karboksirūgšties darinių acilaliai ir jų druskos, jų sintezės būdas bei jų panaudojimas kraujospūdi, maži-nančiuose medikamentuose.
[0002] Jau dabar žinoma daug junginių, kuriuos galima būtų pa-naudoti angiotenzino II sąlygojamo padidinto kraujos-pūdžio gydymui.
[0003] Žinomas angiotenzino II receptorius-antipodas DUP 753 (2n-butil-4-chlor-5-hidroksimetil-l-((2'-1-H-tetrazol-5-il) difenil-4-il)-metil)imidazolas) yra aprašytas, pavyzdžiui: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, P.C. Wong et al. 1990, vol. 225, S. 211-217. Tačiau naudojant Dup 753 in vivo jis pavirsta nekonkurenciniais metabolitais EXP 3174, (2-n-butil-4-chlor-l-(lH-tetrazol-5-il)difeni1-4-il)metil)imidazol-5-karboksirūgštimis, pastarieji dydžia dalimi sąlygoja Dup 753 poveikio trukmę. Nekonkurencinių antipodų trū-kumas yra tai, kad jie negrįžtamai susijungia su re-ceptoriumi ir ten iššaukia ląstelių struktūros paki-timus .
[0004] EP paraiškoje Nr.0253310 be kita ko arašyta angiotenzino II rezeptorių blokuojančios imidazolkar-boksirūgštys, pasižyminčios ypatingu aktyvumu bei ati-tinkančios formulę
[0005] Kurioje gali būti: Rx - nesotus, nešakotas alikas su 1-6 anglies atomais grandinėje; R2 - vandenilis, chloras, bromas, jodas ir CF3. Šie junginiai leidžiant i, veną ypač efektyviai sumažina kraujospūdi,. Jų trūkumas yra tai, kad vartojant i, vidų jie rezorbuojasi tik labai nežymiai ir pasiekiamas mažesnis efektyvumas, arba jų dozė turi būti padidinta.
[0006] Šio išradimo tinkslas tuo būdu buvo surasti grynai kon-kurencinius antipodus, kurie vartojami i vidų išsi-skirtų daugkart geresne rezorbcija ir taip pat didesniu efektyvumu negu karboninės rūgštys, atitinkančios bendrą formulę (I1), ir perėję per virš-kinimo traktą kraujyje būtų laisvų karboksirūgščių pavidale.
[0007] Siūlomo išradimo objektu, tuo būdu, yra nauji junginiai atitinkantys bendrą formulę:
[0008]
[0009] kurioje Rlf R2, R3 ir -^S^)atitinka aukščiau įvardintus, kuris stadijoje b) šildomas su žemesniuoju alifatiniu alkoholiu ir tokiu būdu gautas atitinkantis (I) formulę junginys amorfinio tipo paprastai nesikristalinantis junginys, jei reikia, paverčiamas farmakologiškai priimtina kristaline druska, panaudojus neorganines arba organines bazes.
[0010] Siūloma šiuo išradimu sąveika etape a) vyks geriausiai, jeigu atitinkančių II ir III formules junginių mišinį šildyti chemiškai inertiškame, bevandeniame organiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, eteryje, dioksane, tetrahidrofurane, acetone, dimetilformamide arba dimetilsulfokside, su ekvivalentiniu sauso kalio karbonato kiekiu. Tuo būdu tinkama reakcijos temperatūra yra 20-100°C, reakcijos trukmė priklausomai nuo to 0,5-20 se-kundžių. Stadijoje b) vykstantis apsauginės trifenilmetilo grupės - S atskyrimas iš gautų IV formulę atitinkančių junginių vykdomas virinant žemesniajame alifatiniame alkoholyje, pavyzdžiui, metanolyje arba etanolyje, reakcijos trukmė tuo būdu siekia nuo 5 minučių iki 10 valandų. Sąveikoje stadijos b) metu gaunami atitinkantys (I) formulę junginiai gali būti įprastu būdu naudojant neorganines ir organines bazes paversti i, farmakologiškai naudotinas druskas. Pa-vyzdžiui, druskas galima gauti (I) formulę ati-tinkantiems įvardintiems junginiams reaguojant tinka-muose tirpikliuose, pvz., vandenyje, žemesniuose ali-fatiniuose alkoholiuose, tetrahidrofurane, dioksane, benzene, CH2C12, CH2C13, dietilo eteryje, dimetilformamide arba dimetilsulf okside, pridedant ekvivalentini, kieki, norimos bazės, užtikrinus kokybišką maišymą ir, pasibaigus druskos susidarymui, tirpikli, nugarinant va-kuume. Jeigu reikia, atskirtos druskos gali būti per-kristalinamos.
[0011] Farmakologiškai naudotinos druskos yra, pavyzdžiui, metalų druskos, ypatingai šarminių arba šarminių žemės metalų druskos, kaip natrio, kalio, magnio arba kalcio druskos. Kitos farmakologiškai priimtinos druskos yra, pavyzdžiui, lengvai besikristalinančios amonio druskos. Pastarosios susidaro reaguojant amoniakui arba or-ganiniams aminams, pavyzdžiui, mono-, di- arba tri-žemesniesiems (alkil cikloalkil arba hidroksialkil) aminams, žemesniesiems alkilendiaminams arba (hidroksi-žemesniųjų alkil arba aril- žemesniosioms alkilamonio bazėms, pavyzdžiui, metilaminui, dietilaminui, trietil-aminui, dicikloheksilaminui, trietanolaminui, etilendi-aminui, tris (hidroksimetil)-aminometanui, benziltrime-tilamonio hidroksidui ir analogams.
[0012] Bendrą (II) formulę atitinkantys junginiai gali būti pagaminti įprastais ir specialisto naudojamais cheminės sintezės būdais iš junginių, atitinkančių (V) formulę, kurioje R: ir R2 atitinka aukščiau įvardintus, pagal sekančią reakcijos schemą:
[0013] Junginiai, atitinkantys (III) ir (V) bendras formules yra aprašyti literatūroje (D. J. Carini et. al . , EP Nr.0324377, 1989).
[0014] Nauji (I) bendrą formulę atitinkantys junginiai ir jų druskos yra efektyvūs vartojant i, vidų ir nuslopina angiotenzino II kraujagysles sutraukianti, poveiki,.
[0015] Šių farmakologinių savybių pagrindu nauji junginiai vieni ar kompozicijoje su kitomis aktyviomis me-džiagomis tradicinių medikamentų pavidale gali būti pa-naudoti kaip vaistai aukšto kraujospūdžio ir kitų širdies-kraujagyslių ligų gydymui.
[0016] Todėl seka, kad išradimu yra vaistai, kuriuose aktyviu kraujospūdi, mažinančiu komponentu yra junginiai, atitinkantys (I) formulę arba jų druskos pagal ši išradimą atskirai arba kompozicijoje su kitomis aktyviomis medžiagomis tradicinių medikamentų vidiniam vartojimui pavidale. Junginiai pagal ši, išradimą gali būti naudojami tablečių arba kapsulių pavidale, kuriuose dozuojamas junginys yra disperguotas kartu su kukurūzų krakmolu, kreida, kalcio hidrofosfatu, al-ginine rūgštimi, laktoze, magnio stearatu, primogeliu arba talku. Įprastu būdu turini, granuliuojant ir pre-suojant, gaminamos tabletės, arba užpildoma i tinkamo dydžio kietos želatinos kapsules.
[0017] Vidiniam naudojimui žmogui junginių pagal ši, išradimą dozuojama nuo 0,1 iki 30 mg/kg vidutiniam suaugusiam 70 kg svorio pacientui. Todėl tabletėse arba kapsulėse vidiniam vartojimui triskart dienoje gali būti 0,1-50 mg aktyvaus junginio.
[0018] Savaime suprantama yra tai, kad kiekvienu atveju tikslų dozavimą optimaliausią konkrečiam pacientui nustatys gydytojas, tuo labiau, kad dozė gali būti kisti priklausomai nuo paciento amžiaus, svorio ir poreikio. 1 pavyzdys: 2-butil-4-chlor-l-((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil)-lH-imidazol-5-karboksirūgšties 1-etoksikarbonil-oksietilesteris.
[0019] 8,0 g (10,06 mmol) 2-butil-4-chlor-l-((2'-(N-trifenil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil)-lH-imidazolkar-boksirūgšties 1-etoksikarboniloksietilo esteris 3 va-landas šildoma iki virimo 175 ml metanolio, tirpiklis nugarinamas ir tokiu būdu gauta žaliava gryninama chro-matografinėje kolonėlėje (Et2 0; 400 g KG 60).
[0020] Išeiga: 5,0 bespalvės amorfinės medžiagos.
[0021]
[0022] 8 (m. d. ) : 7,91 (dd, 1H, Biph-H3 ' ) ; 7, 64-7, 43 (m, 2H, Biph-H4' , H5'); 7,41 (dd, 1H, Biph-H6'); 7,10
[0023] (AA', 2H, Biph-H3, H5); 6,89 (BB', 2H, Biph-H2, H6); 6,82 (kv, 1H, CH-CH3) ; 5,48 (s, 2H, Biph-CH2); 4,15 (kv, 2H, -CH2-CH3) ; 2,66 (t, 2H, Bul-CH2~) ; 1,63 (m, 2H, Bu2-CH2-) ; 1,54 (d, 3H, CH-CH3) ; 1,32 (m, 2H, Bu3-CH2-) ; 1,21 (t, 3H, -CH2-CH3) ; 0,86 (t, 3Hm, Bu4-CH3)
[0024] 8(m.d.):156,71; 156,59; 153,20; 152,37; 140,63; 139,21;
[0025] 136,54; 135,23; 130,51; 130,37; 129,94; 129,18;
[0026] 127,45; 125,94; 125,72; 115,74, 91,37; 64,16;
[0027] 47,80; 28,58; 25,83; 21,53; 19,22; 13,85; 13,50
[0028] 2 pavyzdys: 2-butil-4-chlor-l- ((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil)-lH-imidazol-5-karboksirūgšties 1-etoksikarboniloksietilesterio natrio druska
[0029] Į 2,0 g (3,62 rrunol) 2-butil-4-chlor-l-( (2 ' - (lH-tetra-zol-5-il)-bifenil-4-il)-metil)-lH-imidazol-5-karboksi-rūgšties 1-etoksikarboniloksietilesterio 40 ml dichlor-metano sulašinama 0,41 g (3,62 mmol) natrio trimetil-silanoliato tirpalo 3 ml dichlormetane, tirpiklis nugarinamas ir likutis kristalinamas iš diizopropilo eterio, filtruojamas ir triskart praplaunamas šaltu diizopropilo esteriu.
[0030] C27H28ClN605Na* H20 - molekulinis svoris 593,02 a. v.
[0031] 8 ( m. d.) : 7, 56 ( dd, 1H, Biph- H3') ; 7, 41- 7, 23 ( m, 3H, Biph- H4' , H5, H6') ; 7, 10 ( AA', 2H, Biph- H3, H5) ; 6, 86 ( BB', 2H, Biph- H2, H6) ; 6, 78 ( kv, 1H, CH- CH3) ; 5, 52 ( AB, 2H, Biph- CH2) ; 4, 13 ( kv, 2H,
[0032] - CH2- CH3) ; 2, 65 ( t, 2H, Bul- CH2-) ; 1, 56 ( m, 2H, Bu2- CH2-) ; 1, 48 ( d, 3H, CH- CH3) ; 1, 29 ( m, 2H, Bu3- CH3-) ; 1, 19 ( t, 3H, - CH2- CH3) ; 0, 82 ( t, 3H, Bu4- CH3)
[0033] 8( m. d.) :160, 66; 156, 72; 153, 19; 152, 36; 141, 20; 139, 74;
[0034] 136, 52; 134, 10; 132, 54; 130, 46; 130, 00; 129, 40;
[0035] 127, 21; 126, 67; 125, 14; 115, 68, 91, 38; 64, 16;
[0036] 47, 84; 28, 62; 25, 87; 21, 56; 19, 27; 13, 88; 13, 58
[0037] Pradinės medžiagos pagamintos žemiau aprašytu būdu: 2- butil- 4- chlor- lH- imidazol- 5- karboksirūgšties 1- etoksi-karboniloksietilesteris.
[0038] Į 7, 66 g ( 37, 80 mmol) 2- butil- 4- chlor- lH- imidazol- 5-karboksirūgšties tirpalą 155 ml heksametilfosforo rūgš-ties triamido sulašinama 4, 88 g ( 43, 47 mmol) natrio silanoliato ištirpinto 20 ml tetradihrofurano ir mai-šoma 30 minučių.
[0039] Į gautą tirpalą sulašinama 6, 34 g ( 41, 58 mmol) chlor-etilkarbonato 25 ml heksametilfosforo rūgšties triamido ir vieną valandą išlaikoma 80°C temperatūroje. Reakcijos mišinys po to supilamas d, 760 ml vandens, ekstrahuojamas 8x75 ml dietiloeterio, atskirtos organinės
[0040] fazės supilamos kartu ir praplaunamos 3x65 ml van-deniniu natrio hidrokarbonato tirpalu ir 3x100 ml vandeniu. Organinė fazė džiovinama virš natrio sulfa-to/aktyvuotos anglies, filtruojama ir nudestiliuoj amas tirpiklis. Gautas produktas gryninamas chromato-grafinėje kolonėlėje.
[0041] Išeiga: 7,4 g bespalvių kristalų
[0042]
[0043] 8 (ppm) : 6, 92 (q, 1H, CH-CH3) ; 4,18 (q, 2H, -CH2-CH3) ; 2,71 (t, 2H, Bul-CH2-) ; 1,69 (m, 2H, Bu2-CH2-) ; 1,57 (d, 3H, CH-CH3); 1,43 (m, 2H, Bu3-CH2) ; 1,28 (t, 3H, CH2-CH3), 0,86 (t, 3H, Bu4-CH3)
[0044] 5(ppm): 157,48; 152,95; 141,91; 136,71; 115,73; 91,47;
[0045] 64, 57; 29,90; 28, 28; 22,13; 19,56; 14,00; 13,53
[0046] 2-butil-4-chlor-l- ( (2'-(N-trifenil-lH-tetrazol-5-il)-bifen-4-il)metil)-1H-imidazolkarboksirūgšties 1-etoksi-karboniloksietilesteris
[0047] 7,1 g (22,27 mmol) 2-butil-4-chlor-lH-imidazol-5-kar-boksirūgšties 1-etoksikarboniloksietilesterio, 15,52 g
[0048] (27,84 mmol) n-trifenilmetil-5-(41-brommetil-bifenil-2-il)-lH-tetrazolio ir 3,85 g (27,84 mmol) kalcio karbonato 1,5 valandos maišoma 70UC 230 ml dimetil-formamido. Nudestiliavus tirpikli, likutis ekstrahuojamas 250 ml pusiau koncentruoto amonio chlorido tirpalo ir 100 ml dietilo eterio mišiniu, fazės at-skiriamos ir vandeninis tirpalas ekstrahuojamas 4x50 ml dietilo eteriu. Organines fazes supylus kartu jos praplaunamos 5x50 ml vandeniu. Gautas produktas gryninamas chromatografinėje kolonėlėje (Bz:Et20=6:1; 400 g silikagelio KG 60).
[0049] Išeiga: 9,65 bespalvių kristalų
[0050]
[0051] 8(m.d.) :7, 92 (dd, 1H, Biph-H3'); 7, 54-7,39 (m, 2H,
[0052] Biph-H5', H6»);7,39-7,23 (m, 9H, Trit-H2, H4, H6) ;
[0053] 7,21 (t, 1H, Biph-4H'); 7,10 (AA', 2H, Biph-H3, H5) ; 6, 98-6, 90 (m, 6H, Trit-H3, H5); 6,88 (kv, 1H, CH-CH3) ; 6,81 (BB', 2H, Biph-H2, H6) ; 5,45 (AB, 2H, Biph-CHj) ; 4,19 (q, 2H, -CH2-CH3) ; 2,50 (t, 2H, Bul-CH2-); 1,64 (m, 2H, Bu2-CH2-) ; 1,53 (d, 3H, CH-CH3); 1,28 (m, 2H, Bu3-CH2-) ; 1,27 (t, 3H, -CH2-CH3) ; 0,86 (t, 3H, Bu4-CH3)
[0054] 8(m.d.):163,84; 147,40; 153,03; 152,92; 141,29; 141,13;
[0055] 140,15; 140,64; 138,05; 134,39; 130,67; 130,19;
[0056] 130,09; 129,87; 129,66; 128,17; 127,73; 127,54;
[0057] 126,13; 125,53; 116,12; 91,28; 82,78; 64,34;
[0058] 48, 20; 29,15; 26, 72; 22,17; 19,47; 14,02; 13,60
[0059] Medžiagų giminingumas angiotenzinio II-l subtipo receptoriui buvo nustatyta naudojant žiurkių antinksčių žievės mikrosomas (sistema H-DuP 753) .
[0060] Kada IC5Ū = 79,4 nmol/1 junginio pagal 1 pavyzdi, giminingumas yra mažesnis negu DuP 753 (7,24 nmol/1) ir EXP 3174 (7,87 nmol/1).
[0061] Izoliuotos žiurkės aortos tyrimai parodė, kad junginys pagal 1 pavyzdi, ir EXP 3174 yra selektyvūs nekon-kurenciniai angiotenzino II receptoriaus antipodai (Fig.l). Abi medžiagos priklausomai nuo dozės (10~9-10 7 mol/1) sumažina maksimalų angiotenzino II sąly-gojamą susitraukimą, nors EXP 3174 santykinis poveikis yra didesnis:
[0062] Izoliuota žiurkės aorta: maksimalus angiotensino II (3x10 mol/1) sąlygojamo susitraukimo blokavimas pro-centais :
[0063] Taip pat ir d espinalizuotoms žiurkėms junginys pagal 1 pavyzdi, ir EXP 3174 nekonkurenciškai blokuodavo angiotenzino II hipertonini, aktyvumą. DuP 753 poveikis, priešingai, yra konkurencinis, tai yra angiotenzino II dozės-ef ektyvumo kreivės perstūmimas i, dešinę nesu-mažėjant esant maksimaliam efektyvumui (Fig.2).
[0064] Suleidus jungini, pagal 1 pavyzdi, i, veną (0,3-10 mg/kg i.v.) efektyvumas kiek mažesnis negu DuP 753 (1-10 mg/kg i.v.) ir apytikriai tiek pat efektyvu, kaip ir EXP 3174. Vartojant intraduodenaliai junginys pagal
[0065] 1 pavyzdi, pasirodė efektyviausiu. Intraduodenaliai vartojant gauta efektyvumo seka: junginys pagal 1 pavyzdi, > DuP 753 > EXP 3174 (Fig.4).
[0066] Medžiagos poveikio trukmė tirta narkotikais užmigdytoms normalaus kraujospūdžio žiurkėms. Angiotenzino II (1 mikrogramas/1 kg) leidžiamas i, veną prieš ir kas 15 minučių dozuojant medžiagą intraduodenaliai minučių. Vėl gauta efektyvumo seka junginys pagal 1 pavyzdi,
[0067] > DuP 753. 3 mg/kg junginio pagal 1 pavyzdi, buvo apie dukart efektyvesni negu 10 mg/kg DuP 753 (Fig.5). Junginiui pagal 1 pavyzdi, būdingas ypač staigus nuo dozės priklausantis poveikis. Maksimalus angiotensiną blokuojantis junginio pagal 1 pavyzdi, poveikis pasiekiamas praėjus 15 minučių po intraduodenalaus įve-dimo (3 mg/kg), priešingai kaip dozuojant DuP 753 - po 30-60 minučių (Fig.6) . Medžiagų poveikis išliko pstovus 5 valandų trukmės bandymų metu.
1. Nauji imidazol-5-karboksirugščių acilaliai, atitinkantys bendrą formulę:
2 . Junginiai pagal 1 punktą, turintys įvardintą 1 punkte bendrą (I) formulę, besiskiriantys tuo, kad juose R: - butilas.
3 . Junginiai pagal 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad R2 yra chloras.
4 . 2-butil-4-chlor-l-((2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil)-lH-imidazol-5-karboksirūgšties-l-etoksikar-boniletilesterio natrio druska.
5 . 2-butil-4-chlor-l-((2(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil)-lH-imidazol-5-karboksirūgšties-l-etoksikar-boniletiloksiesterio natrio druska.
6. Junginių pagal 1 punktą sintezės būdas, besiskiriantis tuo, kad stadijoje a) junginys, atitinkantis formulę
7. Farmacinė kompozicija vidiniam vartojimui besiskirianti tuo, kad joje yra 1 punkte apibrėžtas atitinkantis (I) formulę junginys, arba jo farmakologiniu požiūriu priimtina jo druska, kartu su kitais farmakologiškai priimtinais užpildais arba tir-palais .
8. Farmacinė kompozicija atitinkanti 7 punktą, besiskirianti tuo, kad joje kartu yra kitų terapiniu požiūriu vertingų aktyvių medžiagų.
9. Junginių, atitinkančių 1 punktą, ir jų druskų panaudojimas aktyvia medžiaga vaistuose, skirtuose ligų, kurios gali būti palengvinamos arba išgydomos blo-kuojant angiotenziną II, gydymui.
10. Junginiai, atitinkantys 1 punktą ir jų druskos, skirti naudoti kaip gydymo priemonė, žeminanti krau-j ospūdi,.