LT3118B

NAUJI BIOLOGIŠKAI AKTYVŪS EBURNAMENINO DARINIAI, JŲ FARMACINĖS KOMPOZICIJOS IR GAVIMO BŪDAS

NOVEL, BIOLOGICALLY ACTIVE EBURNAMENINE DERIVATIVES AND A PROCESS FOR PREPARING THE SAME

Referatas

[LT] Nauji biologiškai aktyvūs eburnamenino dariniai, jų farmacinės kompozicijos ir gavimo būdas. @Šis išradimas priskiriamas naujiems eburnamenino dariniams, o taip pat ir jų adityvinėms druskoms bei solvatams.@Išradimas taip pat priskiriamas farmacinei kompozicijai, į kurią įeina aukščiau minėti junginiai, bei formulės (I) junginių gavimo būdui.@Junginiai pasižymi antioksidiniu poveikiu ir todėl jieyra naudingi lipidų peroksidinimo, atsirandančio žinduolių (įskaitant žmogų) organizme, inhibavimui.

[EN]

Aprašymas

[0001] Išradimas priskiriamas naujieir. s biologiškai aktyviems eburnamenino dariniams, kurių bendra formulė

[0002]

[0003] R¹ ir R², o taip pat ir R^J ir r\ nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, C2_ 6- alkilo grupė, C? *-alkenilo grupė; arba C;,.. 10- aliciklinė grupė, turinti nuo 1 iki 3 žiedų, ir šioje grupėje gali būti Cx . b - alkilo arba C2_ 6- alkenilo pakaitai; arba

[0004] R1 ir R2 ir/ arba R3 ir R⁴ kartu su gretimu azoto atomu,

[0005] arba , su galinčiu būti dar ir deguonies arba azoto atomu sudaro 4- arba 6- narę sočią arba nesočią ciklinę grupę, kurioje gali būti C^ alkilo arba C2. 6-alkenilo pakaitai;

[0006] du iš X, Y ir Z yra azotas, o trečdalis iš jų yra

[0007] metino grupė;

[0008] r yra 1 arba 2;

[0009] W yra deguonis arba du vandenilio atomai; ir vingiuota linija reiškia 0 .-/ 0 .-, oc-/{$ arba ( i-/ a- sterinę padėti,, o taip pat ir jų adityvinėms druskoms, solvatams ir

[0010] farmacinėms kompozicijoms, i, kurias ieina sie junginiai. Be to, išradimas priskiriamas ir anksčiau

[0011] minėtų junginių gavimo buaui ir lipidų peroksidinirrto žinduolių organizmuose inhibavimo metodui.

[0012] Toliau duodamose formulėse eburnamenin- 14- ilo grupė bus trumpinama " EBU" ; bet kokia nuoroda i, vingiuotos linijos reikšmę atitiks mimėtos linijos reikšmę " EBU" dalinėje formulėje ¹

[0013]

[0014] Pagal šj, išradimą, ( J) formulės junginiai yra nauji' ir turi žymų antioksidantini, ( lipidų peroksidinimą inhibuojancį) efektą. Taigi jie yra tinkami terapijai.

[0015] Yra žinoma daugybė patologinių procesų, kuriuose susikaupia, be galo reaktingi laisvieji deguonies radikalai ( 0" 2) . Tokie laisvieji radikalai oksidina nesočias riebalines rūgštis <lipidų peroksidinimas), kurios yra svarbios ląstelių membranų komponentės. Tai yra mažai specifinis, ląsteles ardantis procesas, kuris

[0016] pakeičia arba sunaikina biomo! ekules. Šiame procese gali būti pažeidžiamos įvairių lygių ląstelių, organų arba ir viso organizmo funkcijos.

[0017] Manoma, kad laisvieji radikalai yra išemijos indukuotų pažeidimų, tokii. 1 kaip išeminės žarnų ligos, miokardo išemija, hemoraginis šokas, galvos smegenų kraujagyslių funkci- jų pažeidimai, lydimi išemijos, ir inkstų išemrjos patogenezės priežastis ( R. J. Korthuis ir kt. : " Psysiology of Oxygen Radicals", Chapter 17, p. 217- 249'

[0018] ( 1986)).

[0019] Antioksidantai dėl jų lipidų peroksidinimą inhibuo-jančio poveikio užtikrina apsaugą nuo laisvųjų radikalų sukeltų išemijos, hipoksijos sąlygose pakenkimų. Tokiu

[0020] i

[0021] būdu, antioksidantai, kaip antiišeminiai ir antihi-poksiniai junginiai, gali būti panaudojami tokių susirgimų gydymui.

[0022] Galima laikyti įrodyta, kad laisvųjų radikalų reakcijos vaidina dalini, vaidmenį, atsirandant jungiamųjų audinių ligų simptomams, ir pirmini, etiologini, vaidmeni, reumatinio artrito atveju (J.Lunec ir kt.: "Celluar Antioxidant Defence Mechanisms" , Chapter 3_3, p. 143-159

[0023] (1988) (CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, 1988)).

[0024] Yra žinoma keletas hepatotoksinių medžiagų, kurių kepenų ardymo efektas tikriausiai patologinių laisvųjų radikalų reakcijos pasekmė. Taigi, antioksidantai gali užtikrinti apsaugą nuo ūmių ir chroniškų kepenų ligų

[0025] (J. Fehėr ir A. Vereckei: "The Importance' of Free Radical Reactions in the Medicine" (vengrų kalba), p.99-104 (Leidykla Medicina, Budapešt, 1985)).

[0026] Tikrai i,rodvta, kad laisvieji radikalai vaidina vaidmeni, hematologinėse ligose, tokiose kaip pjautuvo-ląstelės anemijoje ir beta-talasemijoje (Viduržiemo jūros anemijoje).

[0027] Dėl sumažėjusių apsauginių reakcijų 0₂ terapija arba atitinkamai fototerapija gali dar labiau padidinti oksidinimo pakenkimų riziką naujagimių arba prieš laiką gimusių kūdikių atveju. Buvo įrodyta, kad kai kurių antioksidantų panaudojimas vra- tinkamas, gydant tokius klinikinius atvejus.

[0028] Lipidų peroksidinimas, atsirandantis dėl sužeidimų, yra antrasis procesas. Sužeidimo atveju kai kurios ląstelės yra iš karto sunaikinamos; laikui bėgant per keletą valandų sužeidimas apima taip pat ir gretimas ląsteles. Tai taip pat yra laisvųjų radikalų poveikio pasekmė, nes jie atakuoja ląstelės membranos lipidini sluoksni ir gali sunaikinti ląstelę, pažeisdami membraną ir išskirdami vandenilio peroksidą. Lipidų peroksidinimą inhibuojantys junginiai gali užkirsti kelią šiam antriniam procesui. Tokiu būdu jie gali būti panaudojami degeneracinių procesų, atsirandančių dėl galvos arba stuburu sužeidimų, stabdymui. Junginiai, -pasižymintys tokiu efektu, gali būti naudojami taip pat ir gydant Alchaimerio ligą, raumenų distrofiją ir panašiai.

[0029] Lipidų peroksidinimą inhibuojančių junginių reikšmę atspindi ir didelis skaičius naujausių literatūrinių duomenų, paraiškų patentams ir mokslinių publikacijų.

[0030] Publikuotoje paraiškoje PCT patentui Nr. W0 87/01706 daugiausia aprašomas aminosteroidų, kuriuose aminogrupė yra prijungta prie galinio C₁₇-šoninės grandinės atomo, gavimas. Dviguba (os) jungtis(ys) yra steroidinio skeleto žiedo A 4-je arba 1,4 padėtyje(se), o okso arba hidroksilo grupė yra 3-je padėtyje, a- arba ^-alkilo grupė arba halogenas yra 6-je padėtyje, a-hidroksilo grupė yra dažniausiai 11-je padėtyje, a- arba ^-metilo grupė yra 16-je padėtyje ir dviguba jungtis -9(ll)-je padėtyje. Steroidinio skeleto žiedas A gali būti sotus arba aromatinis. Taip pat aprašyta keletas 21-aminosteroidų, kuriuose dviguba jungtis yra 17(20)-je padėtyje. Daugeliu atvejų per piperazinilo grupę prie šioje publikacijoje aprašyto junginio 21-padėties yra prijungti dipakeisti pirimidino, triazino arba piridino žiedai. Iš publikuotų junginių 16a-metil-21-{ 4-/2,4-bis(pirolidino)-6-pirimidinil/-l-piperazinil} -pregna-1, 4, 9(11)-trien-3,20-diono metansulfonatas (tirilazad-mezilatas) dabar yra antroje klinikinių tyrimų stadijoje.

[0031] Panašiai, lipidų peroksidininą inhibuojančių junginių, turinčių steroido skeletą, sinteze yra aprašyta publikuotoje paraiškoje PCT patentui Nr. W0 87/07895, kurioj_® daugiausia aptariamas steroidinių aminoesterių ir kortikoidinių aminoesterių, ypač 17-aminoesterįų, 11,17-bis(amino)es_terių, 3, 17-bis(amino)esterių, 11-aminoesterių ir 3-ammoester ių, gavimas. Pagal šią paraišką patentui, aukščiau minėti junginiai gali būti naudojami lipidų peroksidinimc, atsiradusio dėl galvos, stuburo ar kitų sužeidimų, inhibavimui. Amino-pakaitų struktūra yra panaši i, ankstesnėje publikacijoje aprašytą struktūrą.

[0032] Naujų amino-9, 10-sekosteroidų gavimas yra apra ytas publikuotoje paraiškoje PCT patentui Nr. WO 88/07527. Amino-pakaitas yra prijungtas prie sekosteroido C₁₇-šoninės grandinės galinio anglies atomo. Amino-pakaitai yra tokie patys, kaip ir aprašyti ankstesnėse

[0033] Lipidų peroksidinimą inhibuojančių junginių sintezė taip pat aprašyta publikuotuose paraiškose Europos patentams Nr. 0 385 368, 0 389 369 ir 0 389 370.

[0034] Kortikoidinio tipo 21-aminosteroidų gavimas yra duotas paraiškoje Nr. 0 389 368. Pavyzdžiiui, 4^-/2, 5-bis (d i - etilamino)-6-piridinil/piperazinilo grupė gali būti prijungta prie C₂₁— anglies atomo. Steroidinis skeletas žiede A turi vieną arba dvi dvigubas jungtis, o pakaitai, charakteringi korikoidams, gali būti 6, 9, 11, 16 ir 17 padėtyse. Taip pat gali būti dviguba jungtis 9(ll)-je padėtyje.

[0035] 3-Okso-19-norsteroidų amino darinių sintezė yra aprašyta paraiškoje patentui Nr. 0 389 370, kurioje pagaminti junginiai yra: 173-hidroksi-lip-(4-dimetilaminofenil)-17a-{ 3-/4-(2,6-bis-(pirolidin)-4-pirimidinil)-1-piperazinil/-l-propinil} -estra—4,9-dien-3-onas,

[0036] 17|J-hidroksi-ll{}- (4-dimetilaminofenil) -17a-{ 5, 6-bis-(dietilamino)-2-piridil)-l-piperazinil/-l-propinil{ -estra-4,9-dien-3-onas,

[0037] 17jJ-hidroksi-lip- {4-dimetilaminofenil) -17a-{ 3-/4-(3,6-bis-dietilamino)-2-piridil)-l-piperazinil/-l-propinil} -estra-4, 9 dien-3-onas,

[0038] 17p-Kidroksi-lip- (-4-dimetilaminofenil) -17a-[ 3-/4-/2, 6- bis-(1-pirolidinil)-4-pirimidinil/-l-piperazinil/-l-propenil) -estra-4,9-dien-3-onas ir

[0039] 17f}-hidroksi-llf$~(4-dimetilaminofenil)-17a-{ 3-/4-/2,6-bis-(pirolidino)-4-pirimidinil)-1-piperazinil/-l-propil} -estra-4,9-dien-3-onas.

[0040] Paraiškoje patentui Nr. 0 389 369 yra aprašyta sintezė androstano skeletą turinčių aminosteroido darinių, kurie panašiai pasižymi lipidų peroksidinimą Inhibuo-jančių efektu. Tokie junginiai yra, pavyzdžiai, 11$, 17{3-dihidroksi-17a-{ 3-/4-/2, 6-bis (pirolidino) -4-pįrimidi-nil)-l-piperazinil/-l-propinil) -androsta-4,6-dien-3-onas, 11^,17$-dihidroksi-6-metil-17a-{ 3-/4-/2,6- . bis(pirolidino)-4-pirimidinil/-l-piperazinil/-l-pripi-nil} -androsta-1,4,6-trien-3-anas, lljJ, 17p-dihidroksi-6-metil-'-^GH 3-/4-/5, 6-bis (dietilamino) -2-piridil/-l-pipe-razinil/-l-propinil} -androsta-1,4,6-trien-3-onas ir 110,17(}-dih.idroksi-6-metil-17a-{ 3-/4-/3,6-bis(dietilamino) -2-piridil/-l-piperazini.l/-l-propinil} -andros-ta-1, 4, 6-trien-3-onas.

[0041] Publikuotoje paraiškoje Europos patentui Nr. 0 156 643 yra aprašytas daugiausia vandenyje ' tirpių kortiko-steroido darinių, kurių pagrindinė charakteristika yra ta, kad hidroksilo grupė arba esterinta hidroksilo grupė yra a-padėtyje, arba 9(ll)-je padėtyje yra dviguba jungtis, gavimas. Iš aptartų junginių natrio /17a-hidrpksi-lla-(2,2-dimetilpropilkarbonil-oksi-pre-gna-1,4-dien-3, 2—dion-21-il/ sukcinatas yra laikomas aktyviausiu lipidų peroksidinimą • inhibuojančiu junginiu.

[0042] Publikuotoje PCT paraiškoje Nr. WO 91/11453 aprašomi bis ("amino")pirimidinil-piperazinilo dariniai, turintys deguonies grupę 5-je padėtyje, kuriuose steroido molekulė arba 3,4-dihidro-6-hidroksi-2, 5, 6, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-ilmetilo grupė, arba jos darinys gali būti prijungti prie piperazino liekanos azoto atomo, esančio 1-je padėtyje. Šioje paraiškoje taip pat aprašyti alkil-pakeisti 5-hidroksipirimidino dariniai.

[0043] Logiška, kad lipidų peroksidinimą inhibuojančiu junginių tyrimo sritis buvo. išplėsta, .tiriant amino-darinius, turinčius nesteroidini, skeletą. Tokiu būdu, pavyzdžiui, publikuotoje paraiškoje PCT patentui Nr. W0 88/08424 aprašomas naujų- aromatinio ir alifatinio biciklinio amino, cikloalkilamino chinon-amino, aminoeterio ir biciklinio aminoeterio darinių, kurie gali būti naudingi, gydant galvos ir stuburo pažeidimus, sintezė. Iš aprašytų junginių detaliai ištirtas 2-{ /4-/2,6-bis-(pirolidino)-4-pirimidinil/-l-piperazinil/-metil} -3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-6-olio dihidrochloridas.

[0044] Šio išradimo tikslas yra išplėsti naujų junginių, turinčių didesni, biologini, aktyvumą ir/arba mažesni, toksiškumą, palyginus su šioje srityje žinomaį. junginiais, sriti,, nes minėtos savybės leistų tinkamiau

[0045] juos panaudoti terapijoje, palyginus su žinomais vaistais.

[0046] Betikėtai buvo rasta, kad ebumamenino dariniai, kurių formulė ( I) ;. turi puikų, šiam tikslui tinkamą lipidų peroksidinimą inhibuojantį efektą.

[0047] Naujieji ( I) formulės ebumamenino dariniai gali būti gaunami

[0048] a) veikiant eburname;. i nkarbonilo chloridą, kurio formulė

[0049] šioje' reakcijoje susidariusi, izomerų mišini,, turinti, 1- . eburnameninkarbonil- 4-( 4, 6- dichlorpirimidin- 2-il) piperaziną, kurio formulė

[0050]

[0051] j, atskirus izomerus ir veikiant maždaug 1 moli, šio izomero maždaug 1 moliu amino, kurio formulė HNR 3 R 4 kur

[0052] 3 4 12

[0053] R ir R yra skirtingi nuo R ir R , ir taip gaunant (I) formulės eburnameninc darinius, kuriuose R¹ ir R' yra skirtingi nuo R 3 ' ir R 4, X ir Y yra azotas, Z yra metmo grupė, o n ix vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes; arba

[0054] al) veikiant 1-(eburnameninkarbonil)piperaziną, kurio formulė (IV), kur n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, 2,4,6-trichlorpirimidinu,

[0055] išskirstant izomerų mišini,, susidedanti iš 1-eburnameninkarbonil-4-(4,6-dichlorpirimidin-2-il)piperazino, kurio formulė (III a), ir 1-eburnameninkarbonil-4-(2, €-dichlorpirimidin-6-il)piperazino, kurio formulė

[0056] (III b), kurioje n ir vingiuota linija turi aukščiau apraišytas reikšmes, i, atskirus izomerus, po to

[0057] veikiant 1 moli, gauto l-eburnameninkarbonil-4-(4,6-dichlorpirimidin-2-il)piperazino, kurio formulė (III

[0058] a), 2 moliais amino,, kurio formulė HNR 1R 2 , kurioje R 1 ir R² yra tokie patys kaip ir R³ ir R⁴, vienoje arba

[0059] dviejose stadijose ir taip pat ,gaunant (I) formulės eburnamenino darinius, kuriu, je R 1 ir R 2 yra tokie patys kaip ir R³ ir R⁴, X ir Z yra azotas, Y yra metir.o grupė, o vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes;

[0060] arba

[0061] veikiant 1 moli, l- eburnameninkarbonil- 4-( 4, 6- dichlor.-pirimidin- 2- il) piperazino, kurio formulė ( III A), 1 moliu amino, kurio formulė HNR^lR², kurioje R¹ ir R² yra skirtingi nuo R³ ir R⁴, ir taip gaunant ( I) formulės eburnamenino" darinius, kuriuose R 1 ir R 2 yra skirtingi nuo R³ ir R4,' X ir Z yra azotas, Y metino grupė, . o n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, po to

[0062] veikiant gautą l- eburnameninkarbonil- 4-( 4- amino- 6-chlorpiriirtidin- 2- il) pipe- =>ziną, kurio formulė ( II a), kurioje R 1 , R 2, n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, aminu, kurio formulė HNR 3 R Ą, kurioje-R³ ir R⁴ yia skirtingi nuo R¹ ir R², ir taip gaunant ( I)

[0063] formulės eburnamenino darinius, kuriuose R¹ ir R² yra skirtingi nuo R³ ir R⁴, X ir Z yra azotas, Y yra metino grupė, o n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes; arba

[0064] veikiant 1 moli, l- eburnameninkarbonil- 4-( 2, 4- dichlorpirimidin- 6- il) piperazino, kurio formulė ( III b), 2

[0065] 12 12 moliais amino, kurio formulė HNR R , kurioje R ir R yra tokie patys, kaip ir R³ ir R⁴, vienoje stadijoje arba dviejose stadijose, ir taip gaunant ( I) formulės eburnamenino darinius, kuriuose R¹ ir R² yra tokie pa±ys, kaip ir RJ ir R⁴, X ir Y yra azotas, Z yra metino grupė, o n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas re i kšmes; a rba

[0066] veikiant 1 moli, l- eburnameninkarbonil- 4-( 2, 4- dichlor-*-pirimidin- 6- il) piperazino, kurio formulė ( Illb), 1

[0067] 12 12 moliu amino, kurio formulė HNR R , kurioje R ir R yra skirtingi nuo R³ ir R⁴, po to

[0068] išskirstant. izomerų mišini,, sudarytą iš l- eburnameninkarbonil- 4- ( 2- amino- 4- chlorpirimidin- 6- il) piperazino, kurio formulė ( II ba), ir 1- eburname-

[0069] ninkarbonil-4-(4-amino- 2- chlorpirimidin- 6-il) piperazino, kurio formulė (II bb), kur R¹, R², n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, i, atskirus izomerus ir veikiant 1 moli, šio junginio 1 moliu amino, kurio formulė HNR³R⁴, kurioje R³ ir R⁴ yra skirtingi nuo _R¹ ir R², ir taip gaunant ( I) formulės eburnamenino darinius, kuriuose R¹ ir R² yra . skirtingi nuo R³ ir R⁴, X ir Y yra a2otas, o Z yra metino grupė, arba Z ir X yra azotas, o Z yra metino grupė, o n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes; arba

[0070] a2a) veikiant maždaug 1 moli, l- eburnameninkarbonil- 4-( 4, 6- dichlorpirimidin- 2- il) piperazino, kurio formulė

[0071] ( III a), kurioje n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, maždaug 2 moliais amino, kurio formulė HNR^ ², kurioje R¹ ir R² yra tokie patys, kaip ir R³ ir R⁴, vienoje arba, dviejose stadijose, ir taip pat gaunant ( I) formulės eburnamenino darinius, kuriuose R1 ir R² yra tokie patys, kaip ir R3 •' ir R⁴, X ir Z yra azotas, Y yra metino grupė, o n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes; arba

[0072] a2b) veikiant maždaug 1 moli, l- eburnameninkarbonil- 4-( 4, 6- dichlorpirimidin- 2- il) piperazino, kurio formulė

[0073] ( Illa), kurioje n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, maždaug 1 moliu amino, kurio formulė HNR* R2, kurioje R1 ir R² yra skirtingi nuo R³ ir R⁴, po to

[0074] veikiant gautą l- eburnameninkarbonil- 4-( 4- amino- 6-chlorpirimidin- 2- il) piperaziną, kurio formulė ( IX a), kurioje R¹, R², n ir vingiuotu linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, aminu, kurio formulė HNR 3 R 4, kurioje R³ ir R⁴ yra skirtingi nuo R¹ ir R², ir taip pat gaunant ( I) formulės eburnamenino darinius, kuriuose R¹ ir R² skiriasi nuo R³ ir R⁴,. X ir Z yra azotas, Y yra metino

[0075] grupė, o n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes; arba

[0076] a2c) veikiant maždaug 1 moli, l- ebOrnameninkarbonil- 4-( 2, 4- dichlorpiximidin- 6- il) piperazino, kurio formulė

[0077] ( III b), kurioje n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikžmes, maždaug 2 moliais amino, kurio formulė HNR1!* 2, kurioje R¹ ir R² yra tokie patys, kaip ir R³ ir R⁴, vienoje arba dviejose stadijose, taip gaunant ( I) formulės eburnamenino darinius, kuriuose R¹

[0078] ir R² yra- tokie patys, kaip R³ ir R⁴, X ir Y yra azotas, Z yra metino grupė, o n - ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes; arba

[0079] a2d) veikiant maždaug 1 moli l- eburnameninkarbonil- 4-( 2, 4- dichlorpirimidin- 6- il) piperazino, kurio formulė

[0080] ( III b), kurioje n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, maždaug 1 moliu amino, kurio formulė HNR¹R², kurioje R1 ir R² yra skirtingi nuo R3 ir R⁴, . po to

[0081] išskirstant gautą izomerų mišini,, susidedanti, iš 1-eburnameninkarbonil- 4-( 2- amino- 4- ch. lorpirimidin- 6- il) piperazino, kurio formulė ( II ba), ir 1- eburnameninkarbonil- 4- ( 4- amino- 2- chlorpirimidint- i6- il) piperazino, kurio formulė ( II bb) f kurioje R¹ ir R², n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, i, atskirus izomerus, ir. po to veikiant maždaug 1 moli, šio junginio maždaug 1 moliu amino, kurio formulė HNR³R⁴, kurioje R³ ir R⁴ yra skirtingi nuo R¹ ir R², ir taip gaunant ( I) formulės eburnamenino darinius, kuriuose R¹ ir R² yra skirtingi nuo R³ ir R⁴, X ir Y yra azotas," Z yra metino grupė, arba Z ir Y yra azotas, o_v X yra metino grupė, o n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes; arba

[0082] a3a) veikiant l- eburnameninkarbonil- 4-( 4- amino- 6-chlorpirimicir.- i- il) piperaziną, kurio formulė ( II a), kurioje R", R', n . ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, aminu, kurio formulė HNR^JR⁴, kurioje

[0083] 3 * 4

[0084] R ir R turi aukščiau aprašytas reikšmes, ir taip gaunant ( I) formulės eburnamenino darinius, kuriuose X ir Z yra azotas, Y yra metino grupė, R- 1, R², R³, R⁴, n ir vingiuota, linija turi aukščiau aprašytas reikšmes;

[0085] arba

[0086] a3b) veikiant l- eburnameninkarbonil- 4-( 2- amino- 4-chlorpirimidin- 6- il) piperaziną, kurio formulė ( II ba), kurioje R¹ ir R², n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, aminu, kurio formulė HNR 3 R 4, kurioje R 3 ir R 4 turi aukščiau aprasytas reikšmes, taip gaunant ( I) formulės eburnamenino darinius, kuriuose X ir Y yra azotas, Z yra metino grupė. R¹, R², R³, R⁴, n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes; arba

[0087] a3c) veikiant l- eburnameninkarbonil- 4-( 4- amino- 2-chlorpirimidin- 6- il) piperaziną, kurio formulė ( II bb) , kurioje R 1 , R <?, n ir vingiuota linija turi aukščiau

[0088] aprašytas reikšmes, aminu, kurio formulė HNR 3 R 4, kurioje R³ ir R⁴ turi aukščiau aprašytas reikšmes, ir gaunant ( I) formulės eburnamenino darinius, kuriuose Z ir Y yra 12 3 4

[0089] azotas, X yra metino grupė, R , R , R , R , n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes; arba

[0090] ba) veikiant 1-( eburnamenirikarbonil) piperaziną, kurio formulė ( IV), 2- amino- 4, 6- dichlorpirimidinu, kurio formulė

[0091]

[0092] veikiant gautą l- eburnameninkarbonil- 4-( 2- amino- 4-chlorpirimidin- 6- il) piperaziną, kurio formulė ( II ba) , aminu, kurio formulė HNR³R⁴; arba

[0093] bb) veikiant 1-( eburnameninkarbonil) piperaziną, kurio formulė ( IV), 4- amino- 2, 6- dichlorpirimidinu, kurio formulė

[0094]

[0095] išskirstant gautą izomerų mišini,, susidedanti, iš 1-eburnameninkarbonil- 4-( 4- amino- 6- chlorpirimidin- 2- il) piperazino', kurio formulė ( II a) ir l- eburnameninkarbonil- 4- { 4- amino- 2- chlorpirimidin- 6- il) piperazino. kurio formulė ( II bb), i, atskirus- izomerus, ir veikiant maždaug 1 moli, šio junginio aminu, kurio formulė HNR³R⁴; arba

[0096] ca) veikiant 1-( eburnameninikarbonil) piperaziną, kurio formulė ( IV), 4, 6-. diamino- 2- chlorpirimidinu, kurio formulė

[0097]

[0098] arba

[0099] cb) veikiant 1-(eburnameninkarbonil)piperaziną, kurio formulė (IV), 2,4-diamino-6-chlorpirimidinu, kurio formulė

[0100] da) veikiant•eburnameniakarbonilchloridą, kurio formulė

[0101] (V), arba jo hidrochloridą 4-(4-amino-6-chlorpirimidin-2-il)-piperazinu, kurio formule

[0102]

[0103] veikiant gautą l-eburnameninkarbonil-4-<4-amino-6-chlorpirimidin-2-il)piperaziną, kurio formulė (II a), aminu, kurio formulė HNR^JR⁴; arba

[0104] db) veikiant eburnameninkarbonilchloridą, kurio formulė

[0105] (V), arba jo hidrochloridą 4-(4-amino-2-chlorpirimidin-6-il)-piperazinu, kurio formulė

[0106] veikiant gautą l-eburnameninkarbonil-4-(4-amino-2-chlorpirimįdin-6-iljpiperaziną, kurio formulė (II bb) , aminu, kurio formuiė F-N^E^^R4; arba

[0107] dc) veikiant eburnameninkarbonilchloridą, kurio, formulė (V), arba jo hidrochloridą 4-(2-amino-4- , chlorpirimidin-6-il)piperazinu, kurio formalė

[0108]

[0109] veikiant gautą l-eburnameninkarbonil-4-(2-aminb-4-chlorpirimidin-6-il)piperaziną, kurio formulė (II ba), aminu, kurio formulė HNR³R⁴; arba

[0110] e) veikiant eburnameninkarbonilchloridą, kurio formulė (V), arba jo hidrochloridą 4-(diaminpirimidinil)piperazinu, kurio formulė

[0111] ir jeigu reikia, redukuojant taip gautą (I) formules eburnamenino darini,, turinti, okso-grupę, pažymėtą W, ir/arba paverčiant (I) formulės eburnamenino darini,, gautą laisvos bazės pavidalu, i, jo adityvinę druską, laisvą bazę veikiant rūgštimi, ir/arba pagaminant

[0112] laisvą bazę iš (I) formulės eburnamenino darinio gautos druskos, ir/arba paverčiant (I) formulės eburnamenino dariin_i^, i, jo solvatą.

[0113] Eburnameninkarbonilchlorido arba jo hidrochlorido, kurių formulė (V), reakciją su piperazino dariniu, kurio formulė (X), geriausia atlikti taip: maždauq 16 molių piperazino darinio (skaičiuojant 1 moliui "acilo chlorido") ištirpinama metileno chloride, ir i ši, tirpalą -50°C temperatūroje lašinamas "acilo chlorido" tirpalas. Pabaigus lašinimą, reakcijos mišinys nebešaldomas, leidžiama jam sušilti iki kambario temparatūros, pridedama sotaus natrio hidrokarbonato tirpalo ir mišinys maišomas 10 minučių. Organinis sluoksnis atskiriamas, gerai perplaunamas vandeniu, džiovinamas ir chromatografuojamas per ' silikagelio kolonėlę. Gautas produktas gryninamas, perkristalinant. • 1-(Eburnamenin-14-karbonil)piperazino, kurio formulė (IV), reakciją su 2,4, 6-trichlorpirimidinu geriausia yra atlikti taip: piperazino darinys tirpinamas tetrahidrof urane, ir i, ši, tirpalą 0°C temperatūroje lašinamas 2, 4, 6-trichlorpirimidinas, praskiestas tetrahidrof uranu. Reakcijos mišinys mS-išomas kambario temperatūroje 12 valandų, po to sausai išgarinamas. Likusi po nugarinimo liekana su chloroformo ir vandeniniu natrio šarmo tirpalu, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis, liekana, chromatografuojama per silikagelic kolonėlę, kurioje atsiskiria izomerai, kurių formulės (III a) ir (III b) .

[0114] Izomerinių 1- (eburnamenin-14-karbonil) -4- (dichlorpiri-midinil)piperazino darinių, kurių formulės (III a) ir (III b), reakcija su aminais, kurių formulė HNR^rR², pvz., pirolidinu, 1-aminoadamantanu, 1-amino-l,1-dimetiletanu, l-amino-2,2-dimetilpropanu,- ciklopentil-aminu arba panašiais, atliekama temperatūroje, kuri priklauso nuo amino reaktingumo. Pavyzdžiui, su pirolidinu reakcija atliekama žemiau 10°C, tuo tarpu su 1-aminoadamantanu reakciją reikia vykdyti mažiausiai 80-100°C temperatūroje. Liekana, likusi po tirpiklio nugarinimo, plakama su halogeninto tirpiklio, geriausia chloroformo, ir vandeninio natrio šarmo tirpalo mišiniu. Atskirtas organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Taip gauti . 1-(eburnamenin-14-karbonil)-4-(aminochlorpirimidinil) piperazino izomeru, atskiriami, leidžiant per silikagelio kolonėlę, ir gryninami perkristalinant.

[0115] 1-(Eburnan_^nin-14-karbonil)-4-(aminochlorpirimidinil) piperazino izomerai, kurių formulės yra (II a), (II ba) ir (II bb), yra veikiami aminu, kurio formulė HNR³R⁴, kuris gali būti toks pats skirtingas, negu anktesnėje stadijoje naudotas aminas. Šios reakcijos temperatūra ir trukmė priklauso nuo amino reaktingumo. Pavyzdžiui, pirolidino atveju reikia virinti maždaug 5 valandas. Įvykus reakcijai, amino perteklius pašalinamas distiliuojant, o liekana plakama su chloroformo ir vandeninio natrio šarmo tirpalo mišiniu. Atskirtas organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Gautas junginys, kurio formulė (I), gali būti perkristalintas, pvz. iš acetonitrilo.

[0116] Kitu būdu, pagal " ši, išradimą, izomeriniai 1-(eburnaraenin-14-karbonil)-4-(dichlorpirimidinil)pipera-zinai,- kurių formulės (III a) arba (III b), atitinkamai gali būti veikiami aminais, kurių formulės HNR 1 R 2 arba HNR³R⁴, vienoje stadijoje. Geriausia eburnamenino darinius suspenduoti arba ištirpinti pirminiame arba antriniame amine, naudojamame kaip reagentas, ir reakcijos mišini, virinti mišinio virimo temperatūroje. Reakciją pvz., su pirolidinu galima atlikti, virinant 5 valandas. Kai reakcija įvyksta, amino, pvz. pirolidino, perteklius nudi stiliuojamas, o liekana gryninama aukščiau aprašytu būdu.

[0117] Jeigu -< 1-( eburnamenin- 14- karbonil)- 4-( dichlorpirimidi-nil)- piperazino negalima ištirpinti amine, kurio formulė HNR' R2 arba HNR^JR⁴, kaip tirpinantis priedas naudojamas tirpiklis, turint' is aukštesnę virimo temperatūrą, pvz., n- butanolis.

[0118] Kitu būdu, 1-( eburnamenin- 14- karbonil) piperazinas, kurio formulė ( IV), gali būti veikiamas aminod' i-chlorpirimidinu, kurio formulė ( IV a) arba ( VI b), ir taip gautas ' 1-( eburnamenin- 14- karbonil) piperazino darinys, kurio formulė ( II a), ( Ilba) arba ( II bb), atitinkamai gali būti veikiamas aminu, kurio formulė HNR 3 R 4. S* ią eakcij. ą patogu - atlikti, tirpinant 1-( eburnamenin- 14- karbonil) piperazino darinį,, kurio . formulė ( IV), o taip pat ir aminodichlorpirimidiną, . kurio formulė ( VI a) arba ( VI b), pvz., acetonitrile, ir intensyviai maišant, reakcijos mišini, virinti apie 40 valandų, pridėjus kalio ' karbonato. Kai reakcija pasibaigia, tirpiklis nugarinamas, o liekana plakama su chloroformo ir vandens mišiniu. Atskirtas organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana gryninama perkristalinant. Taip ga' iti 1-( eburnamenin- 14- karbonil) - 4-( amlnochlorpirimidinil) piperazino dariniai, kurių formulės atitinkanti ( II a) . arba ( II b), yra veikiami aminais, kurių formulė HNR^ ; reakcijos sąlygos yra tokios, kaip aprašyta aukščiau.

[0119] Kitu būdu, 1-( eburnamen in-' 14- karbonil) piperazinas, kurio formulė ( IV), gali būti veikiamas diamino-chlorpirimidinu, kurio formulė, atitinkamai, ( VII a) arba ( VII b) . Šią reakciją geriausia atlikti taip: 1-( eburniunenin- 14- karbohil) piperazino darinys ir diamino-O

[0120] chlorpirimidinas, pvz., 4- chlor- 2, 6- bis( pirolidino) pi-

[0121] rimidinas, tirpinamas N- etilmorfoline, reakcijos mišinys virinamas azoto atmosferoje 40 valandų, ir atmosferos slėgyje nugarinamas tirpiklis. N-etilmorfolino pėdsakai pašaiinami, pridedant vandens ir vandeni, nudistiliuojant. Liekana plakama su chloroformo ir vandens mišiniu, organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana valoma chromatografiškai.

[0122] Kitu būdu, eburnamenin- 14- karbonilchloridas, kurio

[0123] • formulė _ <V), arba jo hidrochloridas veikiamas 1-( aminochlorpirimidinil) piperazino dariniu, kurio formulė ( VIII a), ( VIII ba) arba ( VIII bb), ir po to. gautas ( eburnamenin- 14- karbonil)- 4-( amonichlorpiri-midinil) piperazinas, kurio formulė ( II a), ( II ba) arba ( II bb), atitinkami veikiamas, pvz., aminu, kūrio formulė HNRV. °

[0124] Pastarąją reakciją geriausia atlikti, pavyzdžiui, taip: 1-( aminochlorpirimidinil) piperazinas, kurio formulė

[0125] ( VIII a), ( VIII ba) arba <VIII bb), tirpinamas metileno chloride, pridedama kalio karbonato ir - 15°C temperatūroje mažomis porcijomis dedamas, eburnamenin-14- karbonilęhlorido, kurio formulė ( V), hidrochloridas. Po to reakcijos mišinys nebešaldomas, leidžiama jam sušilti iki kambario temperatūros, ir pridedama vandens. Pamaišius apie 10 minučių, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, nudistiliuojamas . tirpiklis ir liekana valoma perkristalinant. Gautas 1-( eburnamenin- 14- karbonil)- 4-( aminochlorpirimidinil) piperazinas, kurio formulė ( II a), ( II ba) arba ( II bb), toliau veikiamas aminu, kurio formulė HNR³R^*, pagal aukščiau aprašytą metodiką.

[0126] Šis išradimas priskiriamas ir būdui, besiskiriančiam tuo, kad eburnamenin- 14- karbonilchloridas, kurio formulė ( V), arba jo hidrochloridas, veikiamas bis

[0127] (amino)-(1-piperazinil)pirimidino dariniu, kurio formulė (IX).. Pagal ši, būdą, i, tirpalą, kuriame yra bis (amino)- (1-piperazinil)pirimidino darinys, kurio formulėj (IX), naudojamas kaip reage>ntas, halogenintame tirpiklyje, pvz., metileno chloride, pridedamas eburnamenin-14-karbonilchlorido, kurio formulė (6), hidrochloridas, po to -15 0 C • tempera• tūroje mažomis porcijomis dėdamas kalio karbonatas. Po to, reakcijos mišinys nebešaldomas, leidžiama jam sušilti iki kambario temperatūros ir pridedama vandens. Pamaišoma .apie 10 minučių, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, nugarinamas tirpiklis ir liekana gryninama perkristalinant.

[0128] Jeigu norima, (I) formulės eburnamenino dariniai, gauti aukščiau aprašytais būdais, kuriuose W yra deguonis, gali būti suredukuojami i (I) formulės eburnamenino darinius, kuriuose W yra du vandeniliai; ir/arba (I) formulės eburnamenino darinys, gautas laisvos bajės formoje, gali būti paverstas i jo adityvinę druską, veikiant atitinkama rūgštimi; ir/arba iš eburnamenino darinio, kurio formulė (I), gauto druskos formoje, pagaminama laisva bazė.

[0129] Reakciją geriausia atlikti taip: (I) formulės darinys, kuriame W yra deguonis, tirpinamas bevandeniame tetrahidrofurane, ir šis tirpalas lašinamas i, ličio aliuminio hidrido tirpalą tetrahidrofurane, inertinių dujų, pvz., argono, atmosferoje; po to reacijos mišinys virinamas apie 3 valandas. Kai reakcija įvyksta (pagal plonasluoksnės chromatografijos (TLC) duomenis), ličio aliuminio hidrido perteklius ir susidaręs kompleksas skaidosi, pridedant vandens ir vandeninio natrio šarmo tirpalo. Aliuminio hidroksido ir ličio hidroksido nuosėdos nufiltruojamos, gerai praplaunamos tetrahidrofuranu, ir nugarinus tetrahidrofuraną iš filtrato ir perplovimui panaudoto tetrahidrofurano, liekana gryninama, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę.

[0130] Junginių, kurių formulė ( I), adityvinės druskos gaunamos įprastu būdu, pvz., tirpinant bet kuro, ( I) formulės jungini, bevandeniame etanolyje ir pridedant 1 arba 2 molinius ekvivalentus rūgšties, pvz., toertansulfoninės rūgšties arba etansulfoninės rūgšties j, aukščiau aprašytą tirpalą. Jeigu druska neiškrenta i nuosėdas, i, alkoholini tirpalą pridedama eterio ir, sustambė^ us nuosėdom_'. filtruojama, nuosėdos džiovinamos ir, jeigu reikia, valomos tirpinant ir nusodinant- arba i nuosėdas iškritęs produktai paverčiamas i atitinkamą laisvą bazę.

[0131] Siame aprašyme ir apibrėžtyje laikoma, kad C2_ 6- alkilo ir — alkenilo grupės yra linijinės arba, geriau, šakotos grandinės C2. 6- grupės, kurios yra sočios arba turi vieną arba daugiau angįis- anglis dvigubų jungčių. Tokios C2_ <,-aĮkilo ir - alkenilo grupės yra, pavyzdžiui, etilo, vinilo. n- propilo, izopropilo, 1- propen- l- ilo, 1-propen- 2- ilo, l- propen- 3- ilo, n- butilo, antr.- butilo ir tret-— butilo ir butenilo grupės, o taip pat ir įvairios pjentilo, pentenilo, heksilo ir heksenilo grupės.

[0132] Cg. uj- cikloalkilo - grupės, turinčios nuo 1 iki 3 žiedų, ir neturinčios C^- alkilo pakaitų, yra, pvz., ciklobutilo, ciklopentilo, cikloheksilo, cikloheptilo, o taip pat ir adamantilo grupės. Šios grupės gali neturėti pakaitų, arba turėti vieną arba daugiau metilo, etilo arba propilo grupių ir pakaitų.

[0133] Jeigu R¹ ir R² ir/ arba R³ ir R⁴ kartu su gretimu azoto atomu ir galinčiu būti papildomu deguonies arba- azoto atomu sudaro sočią arba nesočią ciklinę grupę, turinčią nuo 4 iki 6 anglies atomų, kurioje gali būti Cj. 4-alkilo arba - alkenilo pakaitai, tai • tokios ciklinės grupės geriausiai yra pirolidino, piperidino, azepino, morfolino, 4, 4-etilendioksi-l-piperidinilo arba 2,2, 6,6-tetrametil-l-piperidinilo grupės.

[0134] įvairūs formulių (VI), (VII), (VIII) ir (IX) junginiai, naudojami (I) formulės junginiams gauti, arba jų intermediatai gali būti gaunami žemiau aprašomais būdais.

[0135] Įvairiems monoamino-dichlorpirimidino dariniams, kurių

[0136] . formulė (VI), gauti pradine medžiaga naudojamas 2,4/6-trichlorpirimidinas; jis veikiamas eterio tipo tirpiklyje, _' pvz., tetrahidrofurane pirminiu arba antriniu aminu -20 - 40°C temperatūrų intervale nw 30 minučių iki kelių valandų, priklausomai nuo amino reaktingumo. Steriškai nepalankaus 2,2,4,4-tetra-metilpiperidino atveju (kuris gali būti/naudojamas taip pat ir kaip tirpiklis) reakcija pilnai įvyksta per apytikriai 50 valandų reakcijos mišinio virimo temperatūroje. Įvykus reakcijai, tirpiklis arba reagentas (naudotas taip ' pat kaip tirpiklis) nugarinamas, liekana tirpinama halogenintame tirpiklyje, geriausiai chloroforme, eksrahuojama iš pradžių vandeniniu natrio šarmo tirpalu, po to vandeniu. Atskirtas organinis sluoksnis džiovinamas, tirpiklis nugarinamas ir 4,6-dichlor-2-amino-pirimidinas, kurio formulė (VI a), atskiriamas nuo 2,6-dichlor-4-aminopirimidino, kurio formulė (VI b), chromatografuojant per silikagelio kolonėlę. Po to, atskiri izomerai toliau gryninami perkristalinant. Bis(amino)-chlorpirimidino 'ariniai, kurių formulės atitinkamai (VII a) ir (VIII b), veikiant atitinkamus monoamino-dichlorpirimidino darinius, kurių formulė (VI), aminu, kurio formulė atitinkamai HNR 1R 2 arba° HNR³R⁴. Panašiai kaip ir ( VI) formulės junginių atveju, reakcijos sąlygas pirmiausia apsprendžia naudoto⁰amino,

[0137] kurio formulė HNf^R³ arba HNR³R⁴, reaktingumas. Pavyzdžiui, naudojant pirolidiną kaip amino komponentę, reakcija vyksta kambario temperatūroje; kad pilnai įvyktų reakcija su 1-amino-l,1-dimetoletanu, reikia šildyti 130°Ctemperatūroje apie 15valandų. Reakcija su l-amino-2,2-dimetilpropanu gali būti atlikta švel-nesnėse sąlygose: ji pilnai įvyksta, virinant izopropanolyje apie 20 valandų. Jeigu amino komponente naudojamas steriškai nepalankus 1-aminoadamantanas, reikia.n-butanolyje virinti apie 75 valandas. Reakcijos mišinys_'-apdirbamas pag_^l tą pačią metodiką, kaip aprašyta (VI) formulės junginių gavimo atveju.

[0138] Gaminant _^Vairius piperazinilpirimidino darinius, kurių formulė (VIII), pradinėmis medžiagomis naudojami

[0139] / atitinkami bis(amino)chlorpirimidino dariniai, kurių formulė (VII). Bis-(amino)chlorpirimidino dariniai ištirpinami tretiniame amine, geriausiai N-etilmorfoline, ir virinami su piperazino, kurio formulė

[0140] (X), perteki-ami azoto atmosferoje apie 25 valandas. Pasibaigus reakcijai, N-etilmorfolinas, naudotas kaip tirpiklis, ir didžioji dalis piperazino nudistiliuojama, prie liekanos pridedama vandens ir vėl nudistiliuojama. Liekana ištirpinama chloroforirte, plaunama vandeniniu natrio šarmo tirpalu ir po to vandeniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas ir nugarinamas chloroformas. Liekana gryninama, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę ir, esant reikalui, perkristalinama.

[0141] Bis (amino)-(1-piperazinil)pirimidino darinių, kurių formulė (IX), gavimui pradinėmis medžiagomis gali būti panaudoti, pvz., bis (amino)chlorpirimidino dariniai, kurių formulė .(VII). Tinkamiausia junginius, kurių formulė (VII), veikti 5 kartus didesniu piperazino, kurio formulė (X), kiekiu, reagentų mišini, virinant etanolyje apie 1 valandą. Pasibaigus reakcijai, etanolis nugarinamas, liekana tirpinama chloroforme, plaunama vandeniniu natrio šarmo tirpalu, po to vandeniu. Atskirtas organinis sluoksnis džiovinamas, nugarinamas tirpiklis, o liekana valoma perkristalinant.

[0142] Eburnameninkarbonilchloridai, kurių formulė ( V), ir jų hidrochloridai, naudojami kaip pradinės medžiagos išradime aprašytame sintezės būde, yra žinomi iš Vengrijos patento Nr. 189 733 aprašymo.

[0143] Eburnamenino darinių, kurių formulė ( I), farmakologinis veikimas tirtas žemiau aprašytu būdu. Antioksidantinis poveikis buvo tirtas fermentų indukuoto li► pidų peroksidinimo ( NADPH- indukuoto peroksidinimo) ir ne fermentų indukuoto lipidų peroksidinimo ( Fe2*- indukuoto lipidų peroksidinimo) bandymuose. • Antioksidantinis poveikis buvo tirtas, naudojant mikrosomas iš žiurkių smegenų ( J. Neurochem., 31_, p. 422- 426 ( 1981)) ir žiurkių ₃megenų homogenatą ( J. Biol. Chem., 262, p. 10438- 10440 ( 1987)).

[0144] NADPH - inciukuoto lipidų peroksidinimo smegenų mikroso - mose inhjbavimas

[0145] Mikrosomų gavimui buvo naudojami Hannover- VJistar žiurkių patinėliai, kurių svoris buvo 150- 250 g. Buvo i, šimtos užmuštų žiurkių smegenys ir homegenizuotos 10 kartų didesniame 0, 25 M atšaldyto ledu sacharozės " tirpalo tūryje, negu smegenų tūris. Homogenatas centrifūguotas Hitachi CR 2 £ H prietaisu 10 minučių 4°C temperatūroje, esant 15000 x g, surinktas supe natantas ir centrifūguotas Hitachi SCP85H prietaiisu 60 minučių

[0146] o 4°C temperatūroje, esant 78000 x g. Nuosėdos suspenduotos 0, 15 M kalio chlorido tirpale, nustatytas jame esantis baltymo kiekis, ir tirpalas praskiestas

[0147] taip, kad baltymo koncentracija būtų 10 mg/ml. Taip gautos mikrosomos užšaldytos sauso ledo-acetono mišiniu ir laikomos -70°C temperatūroje iki panaudojimo.

[0148] Inkubacijos mišinio komponentės buvo: 50 mM tris (hidroksi'metil) aminometano hidrochlorido (pH 6,8), 0,2 mM trivalentės- geležies chlorido, 1 mM kalio dihidrofosfato, 0,5 mM adenozin-5'-difosfato, 0,2 mg mikrosomų ir tiriamo junginio. Buvo inkubuojama 20 minučių 37°C temperatūroje, esant 1 ml galutiniam tūriui.Lipidų perokc dinimas buvo indukuojamas, pridedant 0,4 mM NADPH (nikotin-adenino dinukleotido fosfatas, redukuota forma). (Palyginimo mėginiuos NADPH neLuvo). Reakcija buvo sustabdoma, pridedant 0,375 ml stabdymo tirpalo, turinčio 40% trichlorącto rūgšties ir 5 M druskos rūgšties tirpalo, • kurių santykis 2:1. Susidariusio malondialdehido kiekis buvo -nustatytas, naudojant tiobarbitūrinę rūgšti. Sustabžius reakciją, i, kiekvieną mėgini, pridedama 1 ml 1% tiobarbitūrinės rūgšties tirpalo, męginiai patalpinami X vandens vonią, kurios temperatūra yra apie 100°C, ir laikomi 10 minučių. Po to, mėginiai centrifūguojami Janetzki K 70 įrenginiu 10 minučių 4°C temperatūroje, esant 2000 x g. Spalvoto supernatanto absorbcijos reikšmės matuotos Hitachi 150-20 spektrofotometru, kai X=535 nm. Palyginimo junginiu naudotas bis(dietilacetalis) .

[0149] Poveikis i, Fe2*- indukuotą lipidų peroksidinimą smegenų homoge' nate

[0150] Užmuštų Hannover-Wistar žiurkių, sveriančių po 150-220 g, visas smegenų tūris buvo homogenizuotas" 9-se tūriuose ledo temperatūros Krebs-Ringerio buferio /turinčio 15 mM 4-(2-hidroksietil)-1-(piperazinil) etansulfoninės rūgšties (sutrumpintai: HEPES, pH 7,4), 140 mM natrio chlorido, 3, 6 mM magnio chlorido, 1,4 mM kalio dihidrofosfato ir 10 mM gliukozės/. Po to, buvo nustatytas baltymo kiekis tirpale ir tirpalas praskiestas taip, kad baltymo konęentracija būtų 10 mg/ ml. v

[0151] Į 20Oįj. 1 homogenato pridedama 5 ml tiriamo inhibitoriaus tirpalo ir mišinys inkubuojamas 37°C temperatūroje 20 minučių. Fe2*- indukuotas lipidų peroksidinimas buvo atliekamas, pridedant 5jil 8 mM dvivalentės geležies diamonio disulfato / Fe( NH<) 2 ( SO<) 2l tirpalo. Praėjus inkubacijos laikui, reakcija buvo sustabdyta, pridedant 1 ml stabdymo tirpalo, susidedančio iš 0, 8 M vandenilio chlorido 12, 5% trichloracto rūgštyje. Po to, mėginiai centrifūguojami Janetzki prietaisu 10 . minučių 4°C temperatūroje, esant 2000 x g.

[0152] Į 0, 5 ml supernatanto pridedama 1 ml 1% tiobarbatūrinės rūgšties tirpalo, mėginiai patalpinami i, vandens vonią, kurios temperatūra apie 100 C, ir laikomi 20 minučių. Atsiradusios spalvos intensyvumas matuojamas Hitachi 150- 20 spektrofotometru, kai X=535 nm; palyginimui naudojamas malondialdehido bis-( dietilacetalis).

[0153] Junginių IC₅₀ reikšmės nustatytos, remiantis jų koncentracija/ efektas koreliacijomis, ir duotos 1 lentelėje.

[0154] i

[0155] N. I. : nėra inhibicijos

[0156] 1:1—/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2, 6-" bis( pirolidino)- 4- pirimidinil/ piperazinas

[0157] 2:1—{ /( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- il/ metil} - 4-/ 2, 5-bįs( pirolidino)- 4- pirimidinil/ piperazino trihidrobromidas

[0158] 3:1-/( 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2, 6-bis ( pirolidino)- 4- pirimidinil/ piperazinas

[0159] 4:1-/( 3a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2, 6-bis( pirolidino)- 4- pirimidinil/ piperazinas

[0160] Elago rūgštis: 4, 4 ', 5, 5', 6, 6'- heksahidrodifeno rūgšties 2, 6' : 2', 6- dilaktonas

[0161] Silimarinas: 2-/ trans- 2-( 4- hidroksi- 3- metoksifenil)- 3-hidroksimetil- l, 4- benzodioksan- 6- il/- 3, 5, 7- trihidr-oksichroman- 4- onaš

[0162] %■

[0163] Tirilazad- mezilatas: 16a- metil- 21-{ 4-/ 2, 4- bis( pirolidino)- 6- pirimidinil/- l- piperazi' nil} - pregna- 1, 4, 9( 11)-trien- 3, 20- diono metansulf- onatas " ( publikuotos paraiškos PCT patentui Nr. W0 87/ 01706 junginys).

[0164] Remiantis 1 lentelės duomenimis galima pastebėti, kad visi pagaminti junginiai įvairiuose pavyzdžiuose pasižymi labai stipriu < antioksidantu ( lipidų

[0165] į. "

[0166] peroksidinimą inhibuojančiu) poveikiu.

[0167] Pagal 1 lentelės duomenis, junginių, ištirtų naudojant NADPH- indukuoto ( fermentų indukuoto) lipidų peroksidinimo testą, inhibitorinis poveikis yra žymiai didesnis, negu etaloninių junginių. Galima manyti, kad . šių junginių antioksidantinis efektas pasireiškia ger NADPH - citochromo c reduktazę, dalyvaujančią reakcijoje. 3 ir 4 junginių inhibitorinis poveikis i, Fe^2+-indukuotą ( nefermentini,) lipidų peroksidinimą prilygsta terapijoje naudojamo DL- a- tokoferolio antioksidantiniam aktyvumui; palyginus su hepato- apsauginiu silimarinu arba antikancerogenine elago rūgštimi, jie inhibuoja procesą efektyviau. Be to, 1 ir . 2 junginių

[0168] antioksidantinis aktyvumas prilygsta arba netgi viršija šiuo metu klinikoje bandomo tirilazad- mezilato lipidų peroksidinimą inhibuojantj, efektą.

[0169] Parmaciniams tikslams naujieji eburnamenino dariniai, kurių formulė ( I), individualūs arba jų druskos, gali būti. naudojami geriausiai farmacinėse kompozicijose, paprastai naudojamose terapijoje." šios kompozicijos gali būti kietos, skystos arba pusiau skystos; jų pagami. iimui gali būti naudojami užpildai, skiedikliai_^ stabilizatoriai, pH ir osmoso slėgi veikiantys priedai, susmulkinto jai, skoni, suteikiančios medžiagos, priedai, padedantys pagaminti vaistinę formą ir pagalbinės medžiagos, paprastai naudojamos šiam. tikslui.

[0170] Kietos farmacinės kompozicijos gali būti, pvz. ,tabletės, dražė, įvairios kapsulės (milteliai kapsulėse) arba ampulės su milteliais, naudojamos injekcijų paruošimui. Skystos kompozicijos yra injekcijoms . ir infuzijai skirtos kompozicijos, skysti vaistai, įpakuoti skysčiai ir lašai. Pusiau skystos kompozicijos yra tepalai, balzamai, kremai, suplakami mišiniai ir supozitorijai.

[0171] Farmacinė kompozicija yra skiriama pacientui tokiais kiekiais, kad juose būtų veikliosios medžiagos dpzė, reikalinga norimam efektui pasiekti. Ši dozė priklauso nuo ligos sunkumo laipsnio, patologinių sąlygų, kurias reikia paveikti, sudėtingumo, paciento svorio, paciento jautrumo veikliąjai medžiagai, vaistų įvedimo būdo ir paros paskyrimų skaičiaus. Veikliosios medžiagos dozę nesunkiai gali • nustatyti patyręs šiojfe srityje gydytojas, stebėdamas gydomąjį pacientą.

[0172] Kad būtų paprasčiau naudoti vaistus, yrą pa/togu, jeigu farmacinė kompozicija turi tokius dozavimo vienetus, kūriuose yra veikliosios medžiagos kiekis, skiriamas kaip vienkartinė•dozė, arba ją būtų galima padalinti į-kelias dalis, pvz., jos pusė, trečdalis arba ketvirtadalis. Tokius dozavimo vienetus turi, pvz., tabletės, kurios gali turėti griovelius, palengvi- . nančius jas padalinti perpus arba i, keturias dalis ir taip gauti reikiamą veikliosios medžiagos kiekį. Tabletės gali būti padengiamos rūgštinėje terpėje netirpiu sluoksniu, kad veiklioji medžiaga išsiskirtų, išėjusi iš skrandžio. Šiam tikslui naudojamas enterinis apvalkalas. Panašų efektą galima gauti ir inkapsuliuojant veikliąją medžiagą.

[0173] Farmacinės kompozicijos, i, kurias i, teina šiame išradime aprašoma veiklioji medžiaga, paprastai turi nuo 1 iki 100 mg veikliosios medžiagos viename dozavimo vienete. Suprantama, kad kai kuriose kompozicijose veikliosios medžiagos kiekis gali viršyti nurodytas viršutinę ir apatinę ribas.

[0174] Šis išradimas taip pat priskiriamas lipidų peroksidinimo, atsirandančio organizme, inhibavimo metodui. Šis metodas, apima terapiškai efektyvaus veikliosios medžiagos, kurios formulė ( I), arba jos farmaciškai tinkamos adityvinės druskos, arba jos solvato, kiekio paskyrimą pacientui.

[0175] Išradimas detaliai iliustruojamas toliau duodamais pavyzdžiais, kurie nelimituoja jo apimties.

[0176] 1 pavyzdys

[0177] l -/ 2a , 16a )- eburnamenin - 14 - karbonil / piperazino gavimas

[0178] tirpalą, turinti, 20, 0 g ( 53 mmol) ( 3a, 16a)-eburnamenin- 14- karbonilchlorido hidrochlorido 200 ml metileno chlorido, - 50°C temperatūroje lašinama 66, 8 g ( 796 mmol) piperazino, ištirpinto 300 ml metileno

[0179] chlorido. Po to, reakcijos mišinys nustojamas šaldyti, leidžiama jam sušilti iki kambario temperatūros,

[0180] pridedama 100 ml sotaus natrio hidrokarbonato tirpalo, mišinys maišomas 10 minučių ir paliekamas nusistovėti. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas du kartus po 150 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas. Liekana gryninama, leidžiant per silikagelio kolonėlę.^ Eliuavimui naudojamas chloroformo/ metanolio ( 98:2 - >•

[0181] 80:20 mišinys). Perkristalinus gaunamas produktas, kurio išeiga 15, 82 g ( 78, 8%), lyd. temp. 185- 198°C.

[0182] 2 pavyzdys 1 -/( 3a , 16a )- ęburnamenin - 14 - karbonil /- 4 -( 4 , 6 - dichlor - 2 - pirimidinil ) piperazino ir 1 -/( 3a , 16a )- eburnamenin - 14 - karbonil /- 4 -( 2 , 6 - dichlor - 4 - pi rimidinil ) piperazino gavimas' 0, 56 janl ( 4, 87 mmol) 2, 4, 6- trichlorpirimidino praskiedžiama 20 ml tetrahidrofurano ir šis tirpalas 0°C temperatūroje lašinamas i, tirpalą, susidedanti, iŠ: 2, 0 g ( 5, 12 mmol) 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14-karbonil/ piperazino ir 50 ml tetrahidrofurano. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 valandų ir sausai išgarinamas. Liekana plakama su 100 ml chloroformo ir 25 ml 5% natrio šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas, nugarinamas ir liekana chromatografuojama per silikagelib kolonėlę, Eliuentu naudojant chloroformo/ metanolio mišinį ( 100:0 — » 99:1), pirmiausia gaunamas mažiau poliarinis 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-( 4, 6- dichlor- 2- pirimidinil) piperazinas, kurio išeiga yra 0, 325 g ( 12, 7%), lyd. temp. 100- 107°C ( perkristalinus iš eterio). Toliau eliuuojant, gaunamas labiau poliarinis 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-( 2, 6- dichlor- 6~ pirimidinil) piperazinas, kurio išeiga 2, 26 g ( 88, 3%), lyd. temp. 165- 175°C ( perkristalinus iš eterio). 3 pavyzdys 4 , 6 - <iichior - 2 - pirolidinpirimidino ir 2 , 4 - dichlor - 6 - pirolidinpirimidino gavimas

[0183] 23, 7 ml ( 286, 6 mmol) piroliciino maždaug per 30 minučių O C temperatūroje sulašinama i, mišinį, kuriame yra 25, 0 g ( 136, 3 mmol) 2', 4, 6- trichlorpirimidino ir 200 ml tetrahįdrofurano. Po to, šaldymas nutraukiamas, mišinys maišomas dar 30 minučių ir nugarinamas. Liekana plakama su 500 ml chloroformo ir 50 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu. »Organinis sluoksnis plaunamas ' 4 kartus po 150 ml vandens;' džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę. Eliuentu naudojant heksano/ etilacetato mišini, ( 19:1), gaunamas 4, 6- dichlor- 2- pirolidinpirimidinas, kuri, perkristalinus . iš heksano, gaunama 7, 51 g ( 25, 27%) produkto, lyd. temp. : 95- 98°C.

[0184] ^- BMR ( 60 MHz, CDC13) 6 m. d. : 6, 51 ( s, 1H, 5- H) .

[0185] Toliau eliuuojant gaunamas labiau poliarinis produktas, kuri, perkristalinus iš - heksano, gaunama 20, 22 g ( 68, 03%) 2, 4- dichlor- 6- pirolidinpirimidino, lyd. temp. : 100, 5- 103, 5°C. ^- BMR ( 60 MHz, CDC13) 8 m. d. : 6, 18 ( s, 1H, 5- H). 4 pavyzdys 4 - chlor - 6 -( 1 - piperazinil )- 2 - pirolidinpirimidino gavimas

[0186] Tirpalas, kuriame yra 2, 0 g ( 9, 17 mmol) 4, 6- dichlor- 2-pirolidinpirimidino ir 3, 95 g ( 45, £ mmol) piperazino etanolyje, virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą, po to nugarinamas. Liekana plakama su 100 ml chloroformo ir 100 ml 1% natrio šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, du kartus plaunamas po 50 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis.

[0187] Perkristalinus iš heksano, gaunamas norimas produktas, kurio išeiga yra 2, 25 g ( 91, 6%), lyd. temp. : 89- 100°C. ° 5 pavyzdys 4 - chlor - 2 -( 1 - piperazinil )- 6 - pirolidinpirimidino gavimas Tirpalas, kuriame yra 2, 0 g ( 9, 17 mmol) 2, 4- dichlor- 6-pirolidinpirimidino ir 3, 95 g ( 45, 9 mmol) piperazino etanolyje, virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą, po. to nugarinamas. Liekana plakama su 100 ml chloroformo ir 100 ml • 1% natrio šarmo tirpalo mišiniu.Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas du kartus po 50 ml iTandens, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant chloroformo/ metanolio ( 9:1) mišinį Perkristaiinus iš heksano, gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 1, 66 g ( 67, 6%), lyd. temp. : 77- 92°C. 6 pavyzdys 1 -/( 3a , 16a )- eburnamenin - 14 - karbonil /- 4 -( 4 - chlor - 2 - pirolidin - 6 - pirimidinil ) piperazino ir l -/( 3« , 16g )-eburnamenin - 14 - karbonil /- 4 -( 2 - chlor - 4 - pirolidin - 6 - pirimidinil ) piperazino gavimas

[0188] X 20 ml pirolidino žemesnėje negu 10°C temperatūroje mažomis porcijomis pridedama 2, 00 g ( 3, 81 mmol) l-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-( 2, 4- dichlor- 6- pirimidinil) piperazino, reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą, po to nugarinamas. Liekana plakama su 40 ml chloroformo ir 10 ml 1% natrio šarmo tirpalo mišiniu, organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę. Naudojant eliuentu 99:1 chloroformo/ metanolio mišini,, pirmiausia iš kolonėlės išsiplauna mažiau poliarinis l-/( 3a, 16a)-eburnamenin- 14- karbonil/- 4-( 4- chlor- 2- pirolidin- 6-pirimidinil) piperazinas, kuri, perkristalinus iš eterio ir heksano mišinio, gaunant 2, 01 g ( 88, 2%) produkto, lyd. temp.: 21C-220"C. Toliau eliuuojant, gaunamas labiau poliarinis 1-/(3a, 16a) -eburnamenin-14-karbonil/~ 4- (2-ch_lor-4_-^pirolidm-6-pirimidinjL_l) -piperazinas, kuri, perkristalinus iš eterio ir heksano mišinio, gaunama 0,13 g (5,7%) produkto, lyd. temp.: 169-200°C.

[0189] , 7 pavyzdys

[0190] 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karc>onil/- 4-( 4- chlor- 6-pirolidin- 2- pirimidinil) piperazino gavimas

[0191] Į 20 ml pirolidino žemesnėje negu 10°C temperatūroje mažomis porcijomis pridedama 2,0 g (3,81 mmol) 1-/ (3a, 16a) -eburnamenin-14-karbonil/-4- (4, 6-dichlor-.' - pirimidinil)piperazino, reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą, po to nugarinamas. Liekana plakama su 40 ml chloroformo ir 10% natrio

[0192] šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Gautas produktas perkristalirtamas iš eterio ir heksano mišinio. Gaunama 2,10 g (92,2%) norimo junginio, lyd. temp.: 176-181^cC.

[0193] 8 pavyzdys

[0194] 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-( 4- chlor- 2-pirolidin- 6- pirimidin:i 1) piperazino gavimas •

[0195] 5,0 g (12,8 mmol) 1-/(3a,16a)-eburnamenin-14-karbonil/- piperazino -ir 2,5 g (11,5 mmol) 4,6-dichlor-2-pirolidinpirimidino ištirpinama 100 ml acetonitrilo, .pridedama 5,0 kalio karbonato ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 40 valandų. Tirpiklis nugarinamas, o liekana plakama su 100 ml chloi formo 'ir 40 ml vandens mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas,

[0196] džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Perkristalinus liekaną iš eterio ir heksano tirpalo, gaunama^, 87 g (85,3%) norimo junginio ; lyd. temp.: 210-220^C.

[0197] 9 pavyzdys

[0198] 1-/ ( 3a, 16a) - eburnamenin- 14- karbonil/- 4- ( 4- chlor~ 6-pirolidin- 2- pirimidanil) piperazino ir 1-/(3a,16a) eb urnamenin- 14- karb. pnil/- 4- ( 2- chlor- 4- pirolidin- 6-pirimidinil) piperazino gavimas

[0199] 5,0 g (12,8 mmol) 1-/(3a,16a)-eburnamenin-14-karbonil/- piperazino ir 2,5 g (11,5 mmol) 2,4-dichlor-6-pirolidinpirimidino ištirpinama 100 ml acetonitrilo, pridedama- 5,0 g kalio karbonato ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 40 valandųTirpiklis nugarinamas, o liekana su 100 ml chloroformo ir 40 ml vandens mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę. Naudojant eliuentu 99: 1 chloroformo/metanolio mišinį, pirmiausia išsiplauna mažiau poliarinis 1-/(3a,16a)-eburnamenin-14-karbonil/-4-(-4chlor-6-pirolidin-2-pirimidinil)piperazinas, kuri, perkristalinus iš eterio ir heksano mišinio, gaunama 5", 16 g (75,2%) produkto; lyd. temp. : 176-181°C. Toliau eliuuojant, išsiplauna poliarinis 1-/(3a, 16a)-eburnamenin-14-karbonil.-4-(2-chlor-4-pirolidin-6-pirimidinil) piperazinas, kuri, taip pat perkristalinus iš eterio ir heksano mišinio, gaunama 0,475 g (6,92%) produkto; lyd. tem.: 169-200°C.

[0200] 10 pavyzdys

[0201] 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-( 4- chlor- 2-pirolidin- 6- pirimidinil) piperazino gavimas

[0202] Į tirpalą, turinti, 2,0 g (7,47 mmol) tik ką pagaminto 4-chlor-6-(1-piperazinil)-2-pirolidinpirimidino 20 ml metileno chlorido, mažomis porcijomis -15°C tem-peratūroje pridedama 2,96 g (7,84 mmol) (3a,16a)-eburnamenin-14-karbonilchlorido ir 1,08 g kalio

[0203] karbonato. Po to, reakcijos mišinio šaldymas nutraukiamas, mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir pridedama 10 ml vandens. Pamaišoma 10 minučių_^ leidžiama atsiskirti sluoksniams, atskiriamas organinis sluoksnis, kuris plaunamas du kartus vandeniu, džiovir. amas ir " nugarinamas. Liekana perkristalinus iš eterio ir heksano mišinio, gaunaj mas norimas produktas, kurio išeiga yra 4, 03 g ( 90, 3%), lyd. temp. : 210- 220°C. 11 pavyzdys 1 -/( 3a , 16a )- eburnamenin - 14 - karbonil /- 4 -( 4 - chlor ~ 6 - pirolidin - 2 - pirimidinil ) piperazino gavimas

[0204] Tik ką pagamintas 4- chlor- 6-( 1- piperazinil)- 2-pirolidinpirimidinas veikiamas ( 3a, 16a)- eburnamenin- 14-karbonilchlorido hidrochloridu pagal 10 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas produktas, kurio išeiga yra 88, 1% lyd. temp. 176- 181JC.

[0205] 4 - chlor - 2 , 6 - bis ( pirolidin ) pirimidino ir 2 - chlor - 4 , 6 - bis ( pirolidin ) pirimidino gavimas

[0206] Į 40 ml pirolidino žemesnėje negu 10°C temperatūroje, maišant mažomis porcijomis pridedama 10 g 2, 4- dichlor-6- pirolidinpirimidino. Po to reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą ir nugarinamas. Liekana plakama su 150 ml chloroformo ir 30 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu, organinis sluoksnis atskiriamas, 4 kartus plaunamas po 50 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę. Eliuentu naudojant 19:1 heksano ir etilacetaio mišini, ir produktą perkristalinius iš heksano, gaunama 11, 07 g

[0207] (83,74%) 4-chlcr-2, 6-bis (pirolidin) piriir.idino; lyd. temp. 78-81°C.

[0208] Toliau eliuuojant 9:1 mišiniu, gaunamas labiau poliarinis 2-chlor-4, 6-bis (pirolidin)pirimidinas, kuri, perkristalinus iš heksand, gaunama 1,38 g (10,46%) produkto; lyd. temp.:92-94°C.

[0209] 1-/ ( 3a, 16g) - eburnamenin- 14- karbonil/- 4- ( 2, 4-bis( pirolidin)- 6- pirimidinil/ piperazino gavimas

[0210] 1,00 g 1-/(3a,16a)-eburnamenin-14-karboni1/-4-(4-chlor-2-pirolidin-6-pirimidini1)piperazino tirpalas 10 ml pirolidino virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 valandas,

[0211] po to nugarinamas. Liekana plakama su 20 ml chloroformo ir 5 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, du kartus plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Perkriotalinus liekaną iš acetonitrilo, gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 0,93 g (91,7% .); lyd. temp.: 267-269°C,[ a] V -50, 9o (c=2, 1M HC1) .

[0212] 1-/( 3a, 16g)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-( 2, 6-bis( pirolidin)- 4- pirimidinil) piperazino gavimas

[0213] Pradine medžiaga naudojant 1-/(3a,16a)eburnamenin-14-karbonil/-4-(2-chlor-6-pirolidin-4-pirimidinil)pipera-

[0214] ziną, pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką gaunamas

[0215] norimas junginys, kurio išeiga yra 89,6% lyd. temp.: 267-269°C.

[0216] «

[0217] 15 pavyzdys 1-/ ( 3a, 16a) - eburnagienin- 14- karbonil/- 4- ( 2, 6-bis( pirolidin)- 4- pirimidinil) piperazino gavimasTirpalas, kuriame yra 2,0 g (5,12 mmol) l-/(3a,16a)-eburnamenin-14-karbonil/piperazino ir 3,88 g (15,36 mmol)4-chlor-2,6-bis(pirolidin)pirimidino 30 ml N-etilmorfolino, virinamas su gri,žtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 40 valandų, po to reakcijos mišinys nugarinamas atmosferos slėgyje. Po to pridedama vandens ir vanduo distiliuojamas tol, kol garų tempetarūra pasiekia 100°C. Atšaldoma, liekana plakama su 50 ml chloroformo ir 10 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu, organinis sluoksnis atskiriamas, džiovinamas ir .nudistiliuojamas tirpiklis. Liekana gryninama, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę- Eliuentu naudojant chloroformo ir metanolio mišini (99:1 -> 95:5) ir perkristalinus iš etanolio, gaunamas norimas produktas, kurio išeiga yra 2,84 g (91,3%), lyd. temp.: 267-269°C. 16 pavyzdys 1-/ ( 3a, 16g) - eburna., nenin- 14- karbonil/- 4-/ 2, 6-bis( pirolidin)- 4- pirimidinil/ piperazino gavimas d-/(3a,16a)-eburnamenin-14-karbonil/-4-(2, 4-dichlor-6-pirimidinil)piperazino reakci-ja su pirolidinu atliekama pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunama, norimas junginys, kurio išeiga yra 89,3% lyd. temp.: 267-269°C.

[0218] 17 pavyzdys

[0219] 2-( 1- piperazinil)- 4, 6- bis( pirolidin) pirimidino gavimas

[0220] 10,0 g (34,7 mmol) 2-chlor-2,6-bis(pirolidin)pirimidino, 11,95 • g (138,8 mmol) piperazino ir 150 ml N-etilmorfolino mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 25 valandas, po to tirpiklio ir piperazino perteklius nudistiliuojamas atmosferos slėgyje. Prie liekanos pridedama 100 ml vandens ir vanduo —distiliuojamas tol, kol garų temperatūra pasiekia 100°C. Liekana atšaldoma ir plakama su 200 ml chloroformo ir 30 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu_. Organinis .sluoksnis atskiriamas, 4 kartus plaunamas po 50 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis.

[0221] Liekana gryninama, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę. Eliuentu naudojant 9:1 chloroformo/metanolio mišini, ir perkristalinus iš heksano, gaunamas norimas produktas, kurio išeiga yra 8,54 g (91,4%), lyd. temp.: 152-160°C.

[0222] 18 pavyzdys

[0223] 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 4, 6-bią( pirolidin)- 2- pirimidinil/ piperazino gavimas

[0224] 1-/(3a,16a) -eburnamenin-14-karbonil/-4-(4-chlor-6-pirolidin-2-pirimidinil)piperazino reakcija su pirolidinu atliekama pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 90,2%; lyd. temp.: 275-278°C.

[0225] 19 pavyzdys

[0226] 1-/ ( 3a, 16a) - eburnamen. ir)- 14- karbonil/- 4-/ 4> 6-bis( pirolidin)- 2- pirimidinil/ piperazino gavimas

[0227] 1-/(3a,16a)-eburnamenin-14-karbonil/piperazino reakcija su 2-chlor-4,6-bis(pirolidin)pirimidinu atliekama pagal 15 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas

[0228] junginys, kurio išeiga yra 89,5%, lyd. 'temp.: 274-277°C.

[0229] l- l ( 3a, 16a) - eburnamen. in- 14- karboni 1/ 4-/ 4, 6-bis( pirolidin)- 2- pirimidinil/ piperazino gavimas

[0230] Į tirpalą, kuriame yra 1,0 g (3,31 mmol) 2-(l-piperazini1)-4,6-bis(pirolidin)pirimidino 10 ml metileno chlorido, -15°C temperatūroje mažomis porcijomis pridedama iš pradžių 1,31 g (3,47 mmol) (3a,16a)-eburnameriin-14-karbonilchlorido. po to 0,48 g kalio karbonato. Reakcijos mišinio šaldymas nutraukiamas, leidžiama jam sušilti iki kambario temperatūros ir pridedama 5 ml vandens. Pamaišoma 10 minučių, paliekama nusistovėti, atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis du kartus plaunamas vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas. Liekana perkristalinama iš acetonitrilo.

[0231] Gautas produktas džiovinamas ir perkristalinamas iš etanolio. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 1,81 g (90,3%), lyd. temp: 275-278°C. 21 pavyzdys 1 -/( 3a , 16a )- eburnamenin- 14 - karbonil/- 4 -/ 4 , 6 - bis( pirolidin)- 2- pirimidinil/ piperazino gavimas

[0232] 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-( 4, 6- dichlor- 2-pirimidinil) piperazino reakcija su pirolidinu atliekama pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 89%, lyd.- temp. : 275- 278°C.

[0233] ✓ » 1 -/( 16a )- eburnamenin - 14 - karbonil /- 4 -/ 2 , 6 - bis ( pirolidin - 4 - pirimidinil / piperazirio gavimas

[0234] ( 16a)- eburnamenin- 14- karbonilchlorido hidrochlorido reakcija su piperazinu atliekama pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Po to gautas produktas veikiamas 47 chlor- 2,€ Lis( pirolidin) pirimidinu pagal 15 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas produktas, kurio išeiga yra 87, 7%, lyd. temp. ; 235- 238°C,[ a] 250= ' + 20°

[0235] 23 pavyzdys 1 -/( 3a )- eburnamenin - 14 - karbonil /- 4 -/ 2 , 6 - bis ( pirolidin )-4 - pirimidinil / pipėrazino gavimas

[0236] ( 3a)- eburnamenin- 14- karbonilchlorido hidrochlorido reakcija su piperazinu atliekama pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką. Po to gautas produktas veikiamas 4-chlor- 2, 6- bis( pirolidin) pirimidinu pagal 15 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 89, 4%, lyd temp. : 241- 243°C,[ a] 25D= + 19c ( c=l, 1M HC1).

[0237] 4 , 6 - dichlor - 2 -( l - adamantilamino ) pirimidino ir \ 2 , 6 - dichlor - 4 -( l - adamantilamino ) pirimidino gavimas Į 70, 3 g ( 465, 6 mmol) 1- aminoadamantano tirpalą 650 rnl tetrahidrofurano pridedama 40, 6 g ( 225, 6 mmol) 2, 4, 6-trichlorpirimidino ir reakcijos mišinys maišomas 24 valandai. Po to, kristalinis 1- aminoadamantano hidrochloridas nufiltruojamas, filtratas nugarinamas, o liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę. Eliuentu naudojant 49:1 heksano ir acetono mišini,, gaunamas 4, 6- dichlor- 2-( l- adamantilamino) pirimidinas,

[0238] kuri, perkristalinus iš heksano gaunama 28, 74 g ( 43, 5%) produkto, kurio lyd. temp. :151- 155°C.

[0239] Toliau eliuuojant 24:1 heksano ir acetono mišiniu, gaunamas labiau poliarinis 2, 6- dichlor- 4-( 1- adamantilamino) pirimidinas, kuri, perkristalinus iš heksano, gaunama 35, 56 g ( 53, 8%) produkto; lyd. temp. : 193-196°C.

[0240] Tirpalas, kuriame yra 26, 0 g ( 87, 25 mmol) • 4, 6- dichlor-2-( l- adamantilamino) pirimidino ir 39, 5 g ( 261, 6 mmol) 1- aminoadamantano 200 ml . n- butanolio, virinamas su gri, žtamu šaldytuvu, 75 valandas, po to nugarinamas. Liekana suspenduojama 400 ml eterio, suspensija nufiltruojama, išdžiovinama ir nufiltruotas produktas gryninamas, chromatografuojant per silikagelio kolo-nėlę. Eliuentu naudojant chloroformą ir perkristalinus gautą produktą iš eterio, gaunamas norimas produktas, kurio išeiga yra 23, 94 g ( 66, 44%), lyd. temp. : 232-236°C.

[0241] 2 6 pavyzdys

[0242] 2, 4- bis( 1- adamantilamino)- 6-( lrpiperazinil)- pirimidino gavimas

[0243] 2,4-bis (1-adamantilamino) -6-chlorpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 17 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas produktas, kurio išeiga yra 83,36%,—lyd. temp.: 168-175°C.

[0244] 27 pavyzdys

[0245] 1-/( 3g, 16g)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2, 4- bis( 1-adamantilamino)- 6- pirimidinil/ piperazipo gavimas

[0246] (3a,16a)-eburnamenin-14-karbonilchlorido hidrochlorido reakcija šu 2,4-bis(1-adamantilamino)-6-(1-piperazinil) piriraidinu atliekama pagal 20 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 84,6%, lyd. temp.: 270-273°C.

[0247] 28 pavyzdys

[0248] 2- ( 1- adamantilamino) - 4- chlor- 6- pirolidinpirimidino gavimas

[0249] Į 40 ml pirolidino žemesnėje negu 10°C temperatūroje, šaldant ir maišant, mažomis porcijomis pridedama 10 g (33,53 mmol) 4,6-dichlor-2-(l-adamantilamino)pirimidino. Po to, reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą ir nugarinamas. Liekana plakama su 150 ml chloroformo ir 30 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, 4 kartus

[0250] i

[0251] plaunamas po 50 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Perkristalinus liekaną iš etilacetato, gaunamas norimas junginys," kurio išeiga yra 9, 60 g ( 86%), lyd. temp. : 178- 180°C.

[0252] 29 pavyzdys 2 -( 1 - adamantilamino )- 4 -( 1 - piperazinil )- 6 - pirolidinpiri - midino gavimas

[0253] 2-( 1- adamantilamino)- 4- chlor- 6- pirolidinpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 17 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 69, 7%, lyd temp. : 160- 164°C.

[0254] >

[0255] 30 pavyzdys 1 -/( 3a , 16a )- eburnamenin - 14 - karbonil /- 4 -/ 2 -( 1 - adamantilamino ) - 6 - pirolidin - 4 - pirimidinil / piperazino gavimas ( 3a, 16a)- ebnrnamenin- 14- karbonilchlorido hidrochlorido reakcija su 2-( 1- adamantilamino) - 4 • ( 1- pip' erazinil)- 6-pirolidinpirimidinu atliekama pagal. 20 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 88, 8%, lyd. temp. : 242- 246°C. 31 pavyzdys 4 , 6 - dichlor - 2 -( 1 , 1 - dimetiletilamino ) pirimidino ir 2 , 6 - dichlor - 4 -( 1 , 1 - dimetiletilamino ) pirimidino gavimas 25 g ( 136, 3 mmol) 2, 4, 6- trichlorpirimidino, 10- 15°C temperatūrų intervale šaldant ir maišant, sulašinama i, 31, 52 ml ( 300 mmol) 1- amino- l, 1- dimetiletano ir 200 ml tetrahidrofurano raišini,. Po to, reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje dar 5 valandas ir nugarinamas. Liekana plakama su 500 ml chloroformo ir 50 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu, organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus po . 150 ml vandens, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę. Eliuentu naudojant 9:1 heksano ir etilacetato mišini,, gaunamas 4, 6- dichlor- 2- ( 1, l- dimetletilamino) pirimidinas, kuri, perkristalinus iš heksano, gaunama 11, 35 g ( 37, 84%) produkto, kurio lyd. temp. : 70- 74°C.

[0256] 1H- BMR ( 60 MHz, THF- de) 5 m. d. : 6, 63 ( s, 1H, 5- H).

[0257] Toliau eliuuojant 4:1 heksano ir etilacetato mišiniu, gaunamas labiau poliarinis 2, 6- dichlor — 4 — (" 1, 1 — dimetiletilamino)- pirimidinas; perkristalinus ji iš etilacetato, gaunama 13, 31 g ( 44, 35%) produkto, kurio lyd. temp. : 192- 195°C.

[0258] 32 pavyzdys

[0259] m

[0260] 4, 6- dichlor- 2-( 1, 1- dimetiletilamino) pirimidino reakcija su pirolidinu. atliekama pagal 28 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas produktas, kurio išeiga yra 93%, lyd. temp. : 153- 157°C.

[0261] 2-( 1, 1- dimetiletilamino)- 4-( 1- piperazinil)- 6-pirolidlnpirimidino gavimas

[0262] 4-chlor-2-(1,1-dimetiletilamino)-6-pirolidinpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 17 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 78,1%, lyd. temp.: 162-165°C.

[0263] 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2-( 1, 1— dimetiletilamino)- 6- pirolidin- 4- pirimidinil/ piperazino gavimas

[0264] (3a,, 16a)-eburnamenin-14-karbonilchlorido reakcija su '2-(1,1-dimetiletilamino)-4-(1-piperazinil)-6-pirolidinpi-rimidinu atliekama pagal 20 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 94,7%, lyd. temp.: 225-228^cC.

[0265] 4, 6- dichlor- 2-( 2, 2- dimetilpropilamino) pirimidino ir 2, 6

[0266] 25 g (136,3 mmol) 2,4, 6-trichlorpirimidino, 10-15°C temperatūrų intervale šaldant ir maišant, sulašinama

[0267] ml tetrahidrofurano mišini,. Po to, reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje dar 30 minučių ir, nugarinamas. Liekana plakama su 300 ml chloroformo ir 50 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus po 100 ml

[0268] vandens, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografijojama per silikagelio kolonėlę. Naudojant 19:1 heksano ir etilacetato mišini,, gaunamas 4,6-dichlor-2-(2,2-dimetilpropilamino)pirimidinas; perkristalinus ji, iš eterio ir heksano mišinio, gaunama 13,60 g (42,6%) produkte, kurio lyd. temp.: 63-66°C.

[0269] ^XH-BMR (60 MKz, CDC1₃)8 m. d.: 6,60 (s, 1H, 5-H) .

[0270] Toliau, eliuuojant 6:1 heksano ir etilacetato mišiniu, gaunamas" labiau poliarinis 2,6-dichlor-4-(2,2-dimetilpropilamino)pirimidinas; perkristalinus ji, iš eterio ir heksano mišinio, gaunama 14,24 g (44,6%) produkto,-! kurio lyd. temp.:77-79°C.

[0271] 36 pavyzdys

[0272] 4- chlor- 2-( 2, 2- dimetilpropi lamino)- 6- pirolidinpirimidino gavimas

[0273] 4, 6-dichlor-2-(2,2-dimetilpropilamino)pirimidino reakcija su pirolidinu atliekama pagal 28 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas produktas, kurio iš.eiga yra 96,7%, lyd. temp.: 147-150°C.

[0274] 37 pavyzdys

[0275] 2-( 2, 2- dimetilpropilamino)- 4-( 1- piperazinil)- 6-pirolidinpirimidino gavimas

[0276] 2-(2,2-dimetilpropilamino)-4-chlor-6-pirolidinpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 17 pavyzdyje

[0277] aprašytą metodiką. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 76%, lyd. temp. : 118- 120°C.

[0278] i

[0279] 38 pavyzdys 1 - . ( 3a , 16a ) - eburna ' menin - 14 .- karbonil /- 4 -/ 2 - ( 2 , 2 - dimetil - propilamino )- 6 - pirolidin - 4 - pirimidinil / piperazino gavimas( 3a, 16a)- eburnamėnin- 14- karbonilchlorido hidrochlorido reakcija su 2-( 2, 2- dimetilpropilamino)- 4-( piperazinil)-6- pirolidinpirimidinu atliekama pagal 20 pavyadyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga yra 81, 0%, lyd. temp. : 266- 272°C. 39 pavyzdys 1 -/( 3a , 16a )- eburnamenin - 14 - karbonil /- 4 -/ 2 -( 4 - morfonil )-4 - eti lamino - 6 - pirimidinil / piperazino gavimas 2-( 4- morfolinil)- 4- etilamino- 6-( l- piperazinil) pirimidino ( žinomo iš GB patento Nr. 1 345 640 aprašymo) reakcija su ( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonilchlorido hidrochloridu, atlikta pagal 20 pavyzdyje aprašytą metodiką, duoda norimą produktą. 40 pavyzdys - 1 -/( 3a , 16a )- eburnamenin - 14 - karbonil /- 4 / 2 - amino - 4 - dimetiletilamino )- 6 - pirimidifit l / piperazino gavimas

[0280] 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/ piperazino reakcija su 2- amino- 4- chlor- 6-( 1, 1- dimetiletilamino) pirimidinu ( žinomu iš Vokietijos patento Nr. 2 006 145 aprašymo),

[0281] atlikta pagal 15 pavyzdyje aprašytą metodiką, duoda norimą jungini. 41 pavyzdys 2 - ciklop & ntilamino - 4 , 6 - dichlorpirimidino ir 4 - ciklopen - tilamino - 2 , 6 - dichlorpirimidino gavimas

[0282] 2, 4, 6- trichlorpirimidino reakcijoje su ciklopentil-aminu, atliktoje pagal 35 pavyzdyje aprašytą metodiką, gaunami— abu junginiai. Mažiau poliarinio 2- ciklo-peritilamino- 4, 6- dichlorpirimidino išeiga yra 35, 2%, lyd. temp. :48- 52°C.

[0283] 1H- BMR ( 60 MHz, CDC13) 5 m. d. : 6, 52 ( s, 1H, 5- H).

[0284] Alyvos pavidalu labiau poliarinio 4- ciklopentilamino-2f6- dichlorpirimidino išeiga yra 57, 2%.

[0285] i JH- BMR ( 60 MHz, CDC13) 6 m. d. : 6, 30 ( s, 1H, 5- H). 42 pavyzdys 2 - ciklopentilatnino - 4 - chlor - 6 - pirolidinpirimidinc gavimas

[0286] 2- ciklopentilamino- 4, 6- dichlorpirimidino reakcija su pirolidinu, atlikta, pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką, duoda alyvos pavidalo norimą produktą, kurio išeiga yra 72, 4%.

[0287] s

[0288] 43 pavyzdys 1 -/( 3a , 16a )- eburnamenin - 14 - karbonil /- 4 -( 2 - ciklopen - tilamino - 6 - pirolidin - 4 - piriinidinil ) piperazino gavimas Šis junginys gaunamas, reaguojant 1-/( 3a, 16a)-eburnamenin- 14- karbonil/ piperazinui su 2- cik. lopen-tilamino- 4- chlor- 6- pirolidinpirimidinu pagal 15 pavyzdyje aprašytą metodiką. 44 pavyzdys 4 , 6 - dichlor - 2 - ( 2 , 2 , 6 ,* 6 - tetrametil - l - piperidinil ) piri - midino gavimasMišinys, kuriame yra 25 g ( 136, 3 mmol) 2, 4, 6-trichlorpirimidino ir ' 46, 3 ml ( 272, 6 mmol) 2, 2, 4, 4-tetrametilpiperidino, virinamas su grįžtamu šaldytuvu 50 valandų, atšaldomas ir suspenduojamas 250 ml heksano. Netirpi dalis nufiltruojama, filtratas nugarinamas ir liekana plakama su 300 ml chloroformo ir 50 ml 10% natrio Šarmo tirpalo mišiniu. Organinis - sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus po 100 ml • vandens, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekėrria gryninama, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę.Eliuentu naudojant heksaną, gaunamas norimas junginys,

[0289] kuri perkristalinus, gaunama 8, 04 g ( 20, 47%) produkto;

[0290] 45 pavyzdys 4 - chlor - 2 -( 2j2 , 6 , 6 - tetrametil - l - piperidinil )- 6 - piro - lidinpirimidino gavimas

[0291] 4, 6- dichlor- 2-( 2, 2, 6, 6- tetran tll- l- piperidinil) pirimidino reakcija su pirolidinu, atlikta pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką, duoda norimą produktą", kurio išeiga yra 75, 08%, lyd. temp. : 130- 135°C.

[0292] 46 pavyzdys

[0293] 1-/ ( 3a, 16a) - eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2- ( 2, 2 , 6, 6-tetrametil- I- piperidinil) - 6- pirolidin- 4- pirimidir. il/ piperazino gavimas

[0294] Šis junginys yra gaunamas, reaguojant 1-/(3a,16a)-eburnamenin-14-karbonil/piperazinui su 4-chlor-2-(2r 2r 6, 6-tetrametil-l-piperidinil) -6-pirolidinpirimidi-nu, pagal panašią metodiką, aprašytą 15 pavyzdyje.

[0295] 1-/ <3g, 16 l - eburnamenin- 14- karbonil/-( heksahidro- lH-1, 4- diazepino) gavimas

[0296] Ši₃ j-unginys gaunamas, reaguojant (3a, 16a)-eburnamenin-14-Jcarbonilchlorido hidrochloridui su homopiperazinu pagal panašią metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje.

[0297] 48 pavyzdys

[0298] 1-/( 3gr16a)- eburnamenin- 14- karboniI/- 4-/ 2, 6- bis( pirolidin)- 4- pirimidinil/-( heksahldro- lH- 1, 4- diazepinc) gavimas

[0299] Šis junginys yra gaunamas, reaguojant l-/(3a,16a)-eburnamenin-14-karbonį1/-heksahidro-1H-l,4-diazepinui) su 4-chlor-2,6-bis(pirolidin)pirimidinu pagal panašią metodiką, aprašytą 15 pavyzdyje.

[0300] 49 pavyzdys

[0301] 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- iImetil/- 4-/ 2f 6-bis( pirolidin)- 4- pirimidinil/ piperazino gavimas

[0302] Į 1, 3 g- ( 34 mmol) ličio aliuminio hidrido, ištirpinto 65 ml tetrahidiofurano, argono atmosferoje maišant, per 10 minučių sulašinamas tirpalas, kuriame yra 1, 95 g ( 3, 2 nupol) 1-( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2, 6-bis( pirolidin)- 4- pirimidinil/ piperazino 65- se ml tetrahidrofurano, ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas. Atšaldžius mišinį, redukuojančio reagento perteklius suskaldomas, pridedant į mišinį iš eilės 1, 3 ml vandens, 1, 3 ml 15% natrio šarmo, tirpalo ir po to 5, 2 ml vandens» Nuosėdos nufiltruojamos, ir plaunamos tetrahidrofuranu. Filtratas ir tetrahidrb-furanas, panaudotas nuosėdų plovimui, supilami kartu ir nugarinamas. Liekana gryninama, chromatografuojama per silikagelio kolonėlę. Eliuentu naudojant 9:1 cikloheksano ir dietilamino mišinį, gaunamas putų pavidalo norimas produktas, kurio išeiga yra 1, 00 g, f a] 220=- 33° ( kaip trihidrobromidas, c=l, H20) . 50 pavyzdys 1 -/( 3a , 16a )- eburnamenin - 14 - ilmetil /- 4 -/ 2 , 6 - bis ( pirolidin ) - 4 - pirimidinil / piperazino trihidrobromido gavimas

[0303] 1, 00 g ( 1, 69 mmol) 1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- ilmetil/-- 4-/ 2, 6- bis( pirolidin)- 4- pirimidinil/ piperazino suspenduojama 10 ml izopropanolio ir i, šią suspensiją pridedama 2, 02 ml ( 5, 06 mmol) 2, 5 M vandenilio bromido tirpalo izopropanolyje. Kristalinės nuosėdos nufiltruojamos, džiovinamos ir gaunama 0, 65 g ( 46%) norimos druskos.

[0304] .c 0, 05 svorio% natrio pirosulfito ištirpinama injekcijoms skirtame, neturinčiame deguonies vandenyje ir° šiame

[0305] tirpale ištirpinama veiklioji medžiaga. Tuo pačiu metu 0,1 svorio% kalio sorbato ištirpinama tokiame pačiame vandenyje ir jame ištirpinamas toks natrio chlorido kiekis, kad būtų gaunamas izotoninis tirpalas. Abu tirpalai sumaišomi, pridedamas reikiamas injekcijoms skirto, neturinčio deguonies vandens kiekis ir, kad būtų pašalintos bakterijos ir pašalinės medžiagos, tirpalas filtruojamas per membranini, filtrą, kurio porų dydis yra 0, 2 _ftm. Ampulės užpildomos filtratu azoto atmosferoje.

[0306] Tinkamiausia 1 ml tūrio injekcijoms skirta kompozicija yra:

Apibrėžtis

1. Eburnamenino dariniai, kurių formyilė

2. Junginiai, pasirinkti iš grupės, į kurią j, eina:1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karfoonil/- 4-/ 2, 4-bis( pirolidin)- 6- pirimidinil/ piperazinas,1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- I4- k. arbonil/- 4-/ 2, 6-bis( pirolidin)- 4- pirimidinil/ piperazinas,1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 4, 6-bis( pirolidin- 2- pirimidinil/ piperazinas,1-/( 16a)- eburnamenin~ 14- karbonil/- 4-/ 2, 6 - bis( pirolidin)- 4- pirimidinil/ piperazinas,1-( 3a)- eburnamenin- 14- karbonii/- 4-/ 2, 6-bis( pirolidin)- 4- pirimidinil/ piperazinas,1 - 1 ( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2, 4- bis( 1-adamantilamino)- 6- pirimidinil/ piperazinas,1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2-( l- adamantilamino)- 6- pirolidin)- 4- pirimidinil/ piperazinas,1-/( 3a, 16a)- eburnameninn- 14- karbonil/- 4-/ 2-( 1, 1-dimetiletilamino) - 6- pirolidin- 4- piriniidinil/ piperazinas,1- f ( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2-( 2, 2-... dimetilpropilamino) - 6- pirolidin) - 4- pirimidinil/ piperazinas,1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2-( 4-morfolinil)- 4- etilamino- 6- pirimidinil/ piperazinas, 1-/( 3a,] 6a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2- amino~ 4-( 1, 1- dimetiletilamino) - 6- pirimidinil/ piperazmas,1-*/ ( 3a, 16a) - eburnamenin- 14- karbonil/- <- ( 2- cikj. o-penti1amino- 6- pirolidin- 4- pirimidinil) piperazinas,1-/( 3a, 16a)- eurnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2-( 2, 2, £ , 6-tetrametil- l- piperidinil)- 6- pirolidin- 4- pirimidinil/ piperazinas,1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- karbonil/- 4-/ 2, 6- bis( pirolidin) - 4- piriir. idinil/- ( heksahidro- lll- l, 4-diazepinas),1-/( 3a, 16a)- eburnamenin- 14- ka- bonil/- 4-/ 2, 6-bis( pirolidin)- 4- pirimidinil/ piperazinaso taip pat ir šių junginių adityvinės druskos.

3. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad i, ją, kaip veiklioji medžiaga, i, eina terapiškai efektyvus kiekis eburnamenino darinio, kurio formulė ( I), kurioje R¹, R², R^J, R¹⁵, X, Y, f, n, W ir vingiuota linija turi 1 punkte aprašytas reikšmes, arba šio darinio farmaciškai tinkama druska arba solvatas.

4. Naujų eburnamenino darinių, kurių formulė

5. Būdas pagal 4 punkto a) dali,, besiskiriantis tuo, kad 1- eburnameninkarbonilchloridą, kurio formulė ( IV), kurioje vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, arba jo hidrochloridą veikia dideliu pertekliumi piperazino darinio, kurio formulė ( X) , kurioje n turi aukščiau aprašytą reikšmę, - 70°C -- 20°C temperatūrų intervale.

6. Būdas, pagal 4 punkto a) dali, arba 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad 1-( eburnameninkarbonil) piperaziną, kurio formulė ( IV), kurioje n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, veikia 2, 4, 6- trichlorpirimidinu eterio tipo tirpiklyje- 20°C - + 50°C temperatūrų intervale.

7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad l- eburnameninkarbonil- 4-( 4, 6- dichlorpirimidin-2- il) piperaziną, Kurio formulė ( III a), arba atitinkamai l- eburnameninkarbonil- 4-( 2, 4- dichlorpirimidin- 6-il) piperaziną, kurio formulė ( III b), kur n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, veikia aminais, kurių formulė HNR¹R^?, kurioje R¹ ir R² turi aukščiau aprašytas reikšmes, 0°C - 150°C temperatūrų intervale.

8. Būdas pagal bet kurią iš 4 punkto da), db) o ir dc) dalių, besiskiriantis tuo, kad eburnameninkarbonilchlondo, kurio formulė (V), kurioje vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, arba jo hidrochlorido reakciją su 4-(amino-chlor-pirimidinil)piperazino dariniais, kurių formulės (VIII a), (VIII bb) arba (VIII ba), kuriose R¹, R² ir n turi aukščiau aprašytas reikšmes, vykdo -50°C ir kambario temperatūrų intervale.

9. Būdas pagal 4 punkto e) dali, besiskiriantis tuo, kad eburnameninkarbonilchlorido, kurio• formulė^(V) , kurioje vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, arba jo. hidrochlorido reakciją su 4-(diaminopirimidinil)piperazinu, kurio formulė (IX) kurioje ' R², R³, R⁴, X, Y, Z ir n turi aukščiau aprašytas reikšmes, vykdo -50°C ir kambario temperatūrų intervale.

10. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad eburnamenino darini,, kurio formulė (I), turinti, okso-grupę, pažymėtą W, kurioje R 1, R 2 , R 3 , R 4, X, Y, Z, n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, redukuoja panaudojant ličio aliuminio hidridą eterio tipo tirpiklyje.

11. Būdas pagal 6 arba 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad eterio tipo tirpikliu vartoja tetrahidrofuraną.

12. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad reakciją vykdo 0 C temperatūroje.

13. Būdas pagal bet kuri, iš 4-12 punktų, besiskiriantis tuo, kad eburnamenino darinių, \ kurių formulė (I), kurioje R¹, R², R³, R⁴, X, Y, Z, n ir vingiuota linija turi aukščiau aprašytas reikšmes, gautų laisvų bazių pavidalu, veikia organinėmis arba neorganinėmis rūgštimis C^-alkanolyje, geriausia etanolyje, ir, jeigu reikia, susidariusią adityvinę druską nusodina eterio tipo tirpikliu, geriausia dietilo eteriu.

14. Eburnamenino darinio bendros formulės (I), kurioje

12 3 4R , R , R , R , X, Y, Z, n ir vingiuota linija turi 1 punkte aprašytas reikšmes arba jo farmaciškai tinkamos druskos, vieno, arba įeinančio i, farmacinę kompoziciją terapiškai efektyvaus kiekio panaudojimas lipidų peroksidinimo inhibavimui žinduolių, įskaitant žmogų, organizme.

Brėžiniai