[LT] Šis išradimas priskiriamas naujiems, terapiškai aktyviems 21-aminosteroidams, kurių formulė@@@@@@@@@turintiems pregnano skeletą, kurioje@du iš X Y ir Z yra azoto atomai, o trečias yra metino grupė;@R1 ir R2 yra, nepriklausomai vienas nuo kito, priminė aminogrupė, kaip pakaitalą turinti šakotos grandinės C4-8-alkilo, -alkenilo arba -alkinilo grupes, arba C4-10-cikloalkilo grupę, į kurią įeina 1-3 žiedai, kuriuose gali būti C1-3-alkilo grupė(s); arba@R1 ir R2 kartu sudaro spiro-heterociklinę antrinę aminogrupę, turinčią daugiausia 10 anglies atomų ir kurioje gali būti mažiausiai vienas deguonies atomas, kaip papildomas heteroatomas; arba@vienas iš R1 ir R2 yra nepakeista heterociklinė antrinė aminogrupė, turinti nuo 4 iki 7 anglies atomų, o kitas yra aukščiau minėta pirminė aminogrupė, aukščiau minėta spiroheterociklinė antrinė aminogrupė, arba heterociklinė antrinė aminogrupė, turinti 4-7 C-atomus, su C1-4-alkilo(ų) pakaitais; ir n yra 1 arba 2,@ir jų adityvinėms druskoms, bei farmacinei kompozicijai, į kurią įeina šie junginiai.@Be to, išradimas priskiariamas ir aukščiau minėtų junginių gavimo būdui.@Junginiai, kurių formulė (I), pasižymi antioksidantiniu, ypač lipidų peroksidinimą inhibuojančiu efektu, ir todėl jie gali būti naudingi, gydant patologines lipidų peroksidinimo pasekmes, atsiradusias žinduolių, tame tarpe ir žmogaus, organizmuose.
[EN]
[0001] Šis išradimas priskiriamas naujiems terapiškai aktyviems 21-aminosteroidams, kurių formulė,
[0002]
[0003] du iš X, Y ir Z yra azoto atomai, o trečiasis yra
[0004] metino grupė;
[0005] R1 ir R2 yra, nepriklausomai vienas nuo kito, pirminė
[0006] amino grupė, kaip pakaitą, turinti šakotos grandinės C4.e-alkilo, -aikenilo arba -alkinilo grupes, arba C4_10-cikloalkilo grupę, i, kurią įeina į-3 žiedai, kuriuose gali būti C^-alkilo grupę(s);
[0007] R1 ir R2 . kartu sudaro spiro-heterociklinę antrint,
[0008] aminogrupę, turinčią daugiausia 10 anglies atomų ir kurioje gali būti mažiausiai vienas deguonies atomas, kaip papildomas heteroatomas; arba
[0009] vienas iš R1 ir R2 yra nepakeista heterociklinė a.itrinė
[0010] aminogrupė, turinti nuo 4 iki 7 anglies atomų, o kitas - yra aukščiau minėta pirminė aminogrupė, aukščiau minėta spiroheterociklinė antrinė aminogrupė, arba heterociklinė antrinė aminogrupė, turinti 4-7 C-atomus, su C^-alkilo (ų) pakaitais;
[0011] ir
[0012] o taip pat ir jų adityvinėmis druskoms, gaunamoms prijungiant rūgštis, bei farmacinėms kompozicijoms, j, kurias £eina šie junginiai.
[0013] Be to, išradimas priskiriamas ir aukščiau minėtų junginių gavimo būduį.
[0014] r-
[0015] Pagal ši, išradimą, junginiai, kurių formulė (I), yra nauji ir pasižymi svarbiu biologiniu aktyvumu, ypatingai antioksidantiniu (inhibuoja lipidų peroksidinimą) efektu, tiriant juos in vitro. Kai kurie šių junginių atstovai turi dideli efektyvumą in vivo, naudojant cerebrini traumos modeli,.
[0016] Išradimas taip pat priskiriamas ir gydymo metodui, i kuri, ieina junginio, kurio formulė (I), arba jo
[0017] farmaciškai tinkamos druskos terapiškai efektyvaus
[0018] i kiekio įvedimas i organizmą lipidų peroksidinimo inhibavimui.
[0019] Čia, toliau ir išra'dimo apibrėžtyje terminas "pirminės aminogrupės" rfeiškia, kad jose vienas pakaitas yra vandenilis, o kitas pakaitas yra šakotos grandinės C4_8-alkilo, -alkenilo arba -alkinilo grupės, arba C4_10-cikloalkilo grupė, susidedanti iš 1-3 žiedų ir galinti turėti Cį.j-alkilo grupę (es), Šakotos grandinės C4_8-alkilo, .-alkenilo ir -alkinilo grupės gali būti įvairios izo-, antrinės arba tretinės butilo/ butenilc, pentilo, pentenilo, pentinilo, heksilo, heksenilo, heksinilo, heptilo, heptenilo, heptinilo, oktilo, oktenilo ir oktinilo grupės. Tinkamiausi jų atstovai yra 1,1-dimetiletilo, 2,2-dimetilpropilo ir 4,4-dimetil-l-penten-5-ilo grupės.
[0020] C^g-cikloalkilo grupė, susidedanti iš 1-3 žiedų, ir galinti turėti C^-alkilo grupę (es), gali būti,'pvz., ' ciklobutilo, cikiopentilc, cikloheksi-lo, cikloheptilo arba adamantilo grupė. Šiose grupėse' gali nebūti pakaitų, arba pakaitais gali būti viena arba daugiau metilo, etilo arba propilo grupių.
[0021] R1 ir R2 sudarančios spiro-heterociklinės antrinės aminogrupės, turinčios daugiausia 10 -anglies atomų, kuriose gali -būti -mažiausia vienas papildomas deguonies heteroatomas, pavyzdžiui, gali būti 4,4-etilendioksi-l-piperidinilo grupė, tačiau šis atvejis neapriboja ir kitokių galimybių.
[0022] "Nepakeista heterociklinė antrinė aminogrupė", turinti nuo 4 iki 7 anglies atomų" - vienas iš R1 arba R2 - gali būti, geriausia, pirolidino, piperidino arba azepino grupės. Šiuo atveju kitas* iš R1 ir R2 yra arba aukščiau minėta pirminė amino grupė, arba aukščiau nusakyta antrinė heterociklinė grupė, turinti spiro-struktūrą, arba auk'ščiau nusakyta heterociklinė antrinė amino-grupė, turinti 4-7 anglies ' atomus ir Cj.4-alkilo grupę (es) . Šios C^-alkilo grupės gali būti vienodos arba« skirtingos, pvz., metilo, etilo, n- arba izo-propilo, arba n-, izo-, antrinė arba tret. -butilo grupės. Tinkamiausias tokios pakeistos heterociklinės aminogrupės atstovas yra, pvz., 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinilo grupė.
[0023] Yra žinoma daugybė patologinių procesų, kuriems esant susikaupia nepaprastai reaktingi laisvieji radikalai. Šie laisvieji radikalai oksidina nesočiąsias riebalines rūgštis (lipidų peroksidinimas), kurios yra svarbios ląstelių membranų komponentės. Tai yra mažai specifinis, ląsteles ardantis procesas, kuris pakeičia arba sunaikina biomolekules. Šiame procese gali būti pažeidžiamos įvairių lygių ląstelių, organų ir viso organizmo funkcijos.
[0024] Antioksidantai dėka savo lipidų peroksidinimą inhibuojančio efekto užtikrina apsaugą nuo laisvųjų radikalų sukeltų pažeidimų.
[0025] Neabejotinai galima teigti, kad veikliosios medžiagos, priklausančios šiai - struktūrinei ir farmakologinei grupei, įeinančios i, kompozicijas, įjungiamos į neuronų arba paraminio nervinio audinio ląsteles ir yra atsvara patomechanizmui, susijusiam su lipidų peroksidinimu, kuris yra reaktingų laisvųjų radikalų išdava. Manoma, kad tokių radikalų susidarymas vaidina lemiamą vaidmenį patologiniuose procesuose, sukeltuose sužeidimų, kuriuos lydi ląstelių žuvimas. Kadangi minėtų mechanizmų vaidmuo yra labai paplitęs ir galima laikyti, kad šis. mechanizmas yra bendras beveik visose molekulinės patologijos ir patobiologijos srityse, aišku, kad bet kokie galintys ' turėti terapinę vįertę • lipidų peroksidinimą inhibuojantys junginiai turės ryši, su labai plačiu ir i, vairiu sindromų, patologijų ir ligų grupių spektru.
[0026] Taigi lipidų peroksidinimą inhibuojantys junginiai gali turėti terapinę vertę ne tik aštrių sužeidimų- atveju ( tokių kaip smegenų sutrenkimas, smegenų sumušimas, smegenų suminkštėjimas, smegenų suspaudimas) arba aštrių smegenų cirkuliacijos šokų atveju { arterinės arba veninės trombozės, smegenų kraujagyslių užsikim-šimas, smegenų povoratinklinis kraujavimas), bet taip pat ir. esant daugeliui kitų patologinių pakitimų arba sąlygų, veikiančių centrinę nervų, sistemą arba * kitas organų sistemas. Į potencialių indikacijų sritį gali įeiti tokios neuropsichinės patologijos, kaip Alchaimerio liga arba Alchaimerio- tipo silpnaprotystė, alkoholinė silpnaprotystė ir centrinės nervų sistemos sutrikimai, lydintys alkoholizmą, taip vadinami " neigiami" šizofrenijos simptomai, amiotropinė lateralinė sklerozė, išsėtinė sklerozė, klasturinis sutrikimai, lydintys alkoholizmą, taip vadinami " neigiami" šizofrenijos simptomai, amiotropine lateralinė sklerozė, išsėtinė sklerozė, klasterinis galvos skausmas, o taip pat ir komplikacijos, lydinčios navikinius smegenų pakitimus.
[0027] Lipidų peroksidinimą inhibuo jan' čių junginių panaudojimo indikacijos ne centrinės nervų sistemos • kilmės patologiniuose procesuose gali būti, pvz., įvairaus sunkumo radiacijos sukelti pakenkimai, septinis arba endotoksinis šokas, nukraujavimo šokas, opinis stresas, atsirandantis dėl sunkių sužalojimų, nudegimo šokas, būsena po kardio- pulmanologinės reanimacijos, reperfu-zija po organų transplantacijos, retrolentinė fibropla-zija, susijusi su nesubrendusių naujagimių deguonies terapija, apsauga nuo adriamicino kardiotoksiškumo, apsauga nuo reperfuzinių sužeidimų, atsirandančių kaip sunkių miokardo infarktu komplikacijos ( pvz. po trombolitinio gydymo), kai- kurios alerginės reakcijos, vabzdžių įkandimai,- odos uždegiminiai procesai ( pvz. psoriaze, egzema), nefrotinis sindromas ( imunologinės kilmės), reumatinis artritas, sisteminė raudonoji vilkligė, endogeninis akies obuolio kraujagyslinio dangalo uždegimas, bronchinė astma, emfizema ir kraujagyslių aterosklerozė.
[0028] Lipidų peroksidinimą inhibuojančių junginių svarbą įrodo didelis skaičius naujausių literatūros šaltinių
[0029] ( tiek fJaraiškų patentams, tiek ir mokslinių publikacijų).
[0030] ■ Publikuotoje paraiškoje PCT patentui Nr. W0 87/ 01706 yra aprašyta daugelio aminosteroidų, kuriuose " aminogrupė" prijungta prie C- 17 šoninės- grandinės galinio anglies atomo, sintezė. Šiuose steroiduose yra dviguba jungtis( ys) steroido skeleto žiedo A 4- je padėtyje arba 1, 4- padėtyse, 3- je padėtyje yra okso-
[0031] arba hidroksilo grupė, 6-je padėtyje yra a- ' arba /S-alkilo grupė arba halogenas ir ypač a-hidroksilo grupė 11-je padėtyje, o taip pat ir- a - arba /3-metilo grupė 16-je padėtyje ir dviguba jungtis 9(ll)-je padėtyje. Steroidinio skeleto žiedas gali būti sotus arba aromatinis. Taip pat yra aprašyti kai kurie 21-aminosteroidai, kuriuose dviguba jungtis yra 17(20)-je padėtyje. Šioje publikacijoje aprašytuose junginiuose dipakeistas pirimidino^, triazino arba piridino žiedas daugeliu atvejų yra prijungtas per piperazinilo grupę prie 21jrpcidėties. Tarp paskelbtų junginių 16a-metil-21-{ 4-/2, 4-bis(pirolidin)-6-pirimidinil/-l-piperazinil}
[0032] pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-diono metansulfonatas (priimtas pavadinimas: tirilazad-mezilatas) dabar yra antroje klinikinių tyrimų stadijoje. . Taip pat lipidų perojcsidinimą inhibuojančio steroido sintezė yra aprašyta publikuotoje PCT paraiškoje Nr. W0 87/07895. Joje aptariama "aminoesterių" ir "kortikoi-dinių aminoesterių", labiausiai " 17-aminoesterių", "11,17-bis (amino)esterių" ir "3-aminoesterių" , turinčių androstano struktūrą, sintezė. Pagal šią publikaciją, šie junginiai gali būti naudingi, kaip lipidų peroksidinimo, atsiradusio dėl stuburo, galvos ir kitų sužeidimų, inhibitoriai. Amino-pakaitų 'struktūra yra panaši, kaip ir aukščiau minėtoje publikacijoje.
[0033] Naujų " amino-9,10-sekosteroidų" gavimas yra aprašytas publikuotoje paraiškoje PCT patentui Nr. WO 88/07527. Amino-pakaitas yra prijungtas prie sekosteroido C-17 šoninės grandinės galinio anglies atomo. Amino-pakaitai yra panašūs i, aukščiau minėtoje publikaci joje 4 aprašytus pakaitus. ,
[0034] Lipidų peroksidinimą inhibuojančių junginių sintezė taip pat yra aprašyta publikuotose paraiškose Europos patentams Nr. 0 389 368, 0 389 369 ir 0 389 370. Kortikoidinio tipo "21-aminosteroidų" gavimas yra aprašytas publikuotoje paraiškoje Europos patentui Nr. 0 389 368. Pavyzdžiui, 4-/2,5-bis (dietilamino).-6-piridinil/-piperazinilo grupė gali būti prijungta prie C-21 anglies atomo. Sterano skeleto žiedas A turi vieną arba dvi dvigubas jungtis, o pakaitai, charakteringi kortikoidams, gali būti 6, 9, 11-, 16 ir'17-je padėtyse. 9(11)-padėtyje taip pat gali būti dviguba jungtis.
[0035] 3-0kso-l9-nor-steroidų "aminodarinių" sintezė yra aprašyta publikuotoje paraiškoje Europos patentui Nr.-O 389 370. Specifiniais junginiais, duotais pavyzdžiuose, yra: 17/?-hidroksi-l(4-dimetilaminofenil)-17c -{ 3-/4-12, 6-bis(pirolidino)-4-pirimidinil/-l-piperazinil/-l-propinil} estra-4, 9-dien-3-onas, 17/3-hidroksi-l 1/3- (4-dimetilaminofenil)-17a-{ 3-/4-/5,6-bis(dietilamino)-2-piridil/-l-piperazinil/-l-propinil} estra-4,9-dien-3-onas, 17/3-hidroksi-l 1/3-(4-dimetilaminofenil)-17a-{ 3-/4-/2, 6-bis(dietilamino)-2-piridil/-l-piperazinil/-l-propinil} -estra-4, 9-dien-3-onas, 17/3-hidroksi-l 1/3- (4-dimetilaminofenil) -17a-{ 3-/4-/2, 6-bis (1-pirolidinil) -4-pirimidinil/l-piperazinil/-l-propinil} estra-4,9-dien-3-onas ir 17/?-hidroksi-ll/3- (4-dimetilaminofenil)-17a-{ 3-/4-/2,6-bis(pirolidino)-4-pirimidinil/-l-piperazinil/- 1-propinil} estra-4,9-dien-3-onas.
[0036] Amino-steroido, turinčio androstano skeletą, darinių, taip pat pasižyminčių lipidų peroksidinimą inhibuojan-čiu efektu, sintezė yra aprašyta publikuotoje paraiškoje Europos patentui Nr. 0 389 369; šie junginiai taip pat turi lipidų peroksidinimą inhibuojant i, efektą. Tokių junginių pavyzdžiai yra, pvz., 11/3, 17/3-dihidroksi-17«-{ 3/4-/2, 6-bis (pirolidino)-4-pirimidinil/-l-piperazinil/-l-propinil} -androsta-4, 6-dien-3-onas, 11/?, 17/?-dihidroksi-6-metil-17a-{ 3-/4-/2,6-bis(pirolidino)-4-pirimidinil/-l-piperazinil-l-pr^pi-nil} androsta-1, 4, 6-trien-3-onas, 11/3, l7/3-dihidroksi-6-metil-17a-{ 3-/4-/5,6-bis(dimetiiamino)-2-piridil/-l-piperazinil/-l-propini1} androsta-1,4,6-trien-3-onas ir 11/3, 17/J-dihidroksi-6-metil-17a-{ -3-/4-/3, 6-bis (dietil-amino)-4-piridil/-l-piperazinil/-l-propinil} androsta-1,, 4, 6-trien-3-onas . •
[0037] Publikuotoje paraiškoje Europos patentui Nr. 0 156 643 aprašoma sintezė daugiausia vandenyje tirpių kortikos-teroidų darinių, kurie' daugiausia charakterizuojami tuo, kad jų hidroksilo grupė arba esterio darinys, esantys _l-l-padėtyje, turi a-k-;nf igūraci ją arba 9(11)-padėtyje yra dviguba jungtis. Manoma, kad efekty-viausias lipidų peroksidinimą inhibuojantis agentas tarp aprašytų junginių yra 17a-hidroksi-lla-(2,2-dimetilpropilkarboniloksi)pregna-l,4-dien-3,20-dion-21-ilo natrio sukcinatas.
[0038] Publikuotoje paraiškoje PCT patentui Nr. W0 91/11453 aprašomi bis ("amino")pirimidinil-piperazinilo dariniai, turintys deguonies grupę 5-je padėtyje, kur steroido molekulėje 3,4-dihidro-6-hidroksi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2H-"l-benzopiran-2-ilmetilo grupė arba jos darinys gali būti prijungtas prie azoto, esančio 1-je piperazino liekanos padėtyje. Šioje paraiškoje aprašomi taip pat ir 5-hidroksipirimidino dariniai, turintys alkilo pakaitus.
[0039] Logiška, kad lipidų peroksidinimą inhibuojančių junginių sintezė buvo išplėsta, tiriant amįno-darinius, turinčius nesteroidini, skeletą. Pvz., publikuotoje paraiškoje PCT patentui Nr. W0 88/08424 aprašoma naujų aromatinių ir alifatinių biciklinių amino, cįkloamino, chinonamino, aminoeterio ir biciklinio aminoeterio darinių gavimas, kurie gali būti naudingi, pvz., gydant galvos ir stuburo smegenų sužeidimus. Iš aprašytų junginių detaliai ištirtas 2-{ /4—2,6-bis(1-piroli-dinil) -4-pirirr1idinil/-l-piperazinil/metil} -3, 4-dinidro-2, 5, 1, 8-tetrametil-2H-l-benzopiran-6-olio dihidrechlo-• ,
[0040] Šio išradimo tikslas yra gauti junginius, kurie turėtų didesni, biologini, efektyvumą ir/arba mažesni, toksiškumą, lyginant su šioje srityje žinomais junginiais. Būtent dėl tokių • junginių savybių jie galėtų gėriai! tikt'i "terapijai, palyginus su dabar šioje srityje taikomomis veikliosiomis medžiagomi?
[0041] Netikėtai rasta, kad nauji 21-aminosteroidai, kurių formulė (I), turintys pregnano skeletą, pasižymi puikiu minėtiems tikslams tinkamu lipidų peroks '.dinimą inhibuojančiu poveikiu.
[0042] Naujieji 21-aminosteroidai, kurių formulė (I), turintys pregnano skeletą yra gaunami
[0043] acilinant 21-hidroksi-16a-metilpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dioną atitinkamai 4-brombenzolsulfonilo chloridu arba 4-nitrobenzolsulfonilo chloridu, o po to
[0044] veikiant gautus 21-pakeistus pregnano darinius, kurių formulė
[0045]
[0046] kurioje X, Y, Z, R1, R2 ir n yra tokie, kaip nurodyta aukščiau,
[0047] ir, jeigu reikia, gautus pregnano darinius, kurių formulė ( I), kur X, Y, Z,. R1, R2 ir n yra tokie, kaip nurodyta aukščiau, paveičiant i, laisvą bazę ir/ arba, jeigu reikia, paverčiant gautą laisvą bazę i, adityvines druskas, veikiant ją tinkama rūgštimi.
[0048] t
[0049] 21-( 4- brombenzolsulfoni1)- 16a- metilpregna- l, 4, 9( 11)— trien- 3, 20- diona' s ir 16a- metil- 21-( 4- nitrobenzolsulfo-nil)- pregna- 1, 4, 9( 11)- trien- 3, 20- dionas, ' kurių formulė
[0050] ( II), naudojami kaip pradinės medžiagos, taip pat yra nauji junginiai, kuriuos galima gauti p;gal žemiau aprašytą metodiką.
[0051] 21- hidroksi- l6a- metilpregna- l, 4, 9( 11)- trien- 3, 20- dionas
[0052] ištirpinamas tetrahidrofurane ir i, gautą tirpalą pridedama trietiamino bei 4- nitrobenzolsulfonilo chlorido perteklius apie 0°C temperatūroje. Po to laikoma kambario temperatūroje apie 2- 4 valandas. Kai reakcija pasibaigia ( reakciją galima kontroliuoti plonasluoksnės chromatografijos ( TLC) metodu), tirpalas
[0053] mažais kiekiais pilamas i, vandeni,. Sustambėjus nuosėdoms, . mišinys fil'truojamas, nuosėdos plaunamos vandeniu, kol vanduo pasidaro neutralus, džiovinamos ir perkri-stalinamos.
[0054] Gautų 21-pakeistų pregnano darinių, kurių formulė (II), reakcija su piperazinil-bis(alkilamino)pdrimidino dariniais, kurių -formulė (III), geriausiai atliekama taip: 21-(4-brombenzolsulfoniloksi)-16a-metil-pregna-l,4, 9 (11)-trien-3,20-aionas arba *6a-metil-21-(4-nitroben-zolsuifoniloksi)-pregna-1,4,9(ll)-trien-3, 20-dionas ištirpinami poliariniame tirpiklyje, geriausia acetone arba acetonitrile, ir i gautą tirpalą pridedama piperazinil-bis(alkilamino)pirimidino darinys, kurio formulė (III), ir kalio karbonatas. Reakcijos mišinys intensyviai maišomas apie 50-70cC temperatūroje, kol i,vyksta reakcija. Tada tirpiklis nudistiliuo_ amas, o liekana purtoma su halogeninto angliavandenilio, geriausiai chloroformo, ir vandens, mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas kelis kartus vandeniu ir džiovinamas. Nugarinus organini, tirpikli, iš išdžiovinto tirpalo, liekana valoma, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę ir, jei reikią, perkristalinama.
[0055] Piperazinil-bis(alkilamino)pirimidino dariniai, kurių formulė (III), gaunami taip: 2,4,6-trichlorpirimidinas veikiamas pirminiu arba antriniu aminu, turinčiu R'1 arba R2 grupes, eterio tipo tirpiklyje, pvz. tetrahidrofurane, temperatūrų intervale nuo apytikriai -20°C iki apytikriai 40°C; reakcija trunka nuo maždaug 30 min. iki kelių dienų, priklausomai nuo amino reaktingumo. Steriškai nepalankaus 2,2,6,6-tetrametilpiperidino (kuris gali būti naudojamas ir kaip .tirpiklis) atveju, kad reakcija pilnai ivyktų, reiki-- reakcijos mišini, virinti apie 50 valandų. Pasibaigus reakcijai, tirpiklis nudistiliuojamas, liekana tirpinama halogenintame angliavandenilyje, geriausia chloroforme, plaunama vandeniniu natrio šarmo tirpalu ir vandeniu. Atskirtas organinis sluoksnis džiovinamas, tirpiklis išgarinamas ir reakcijoje susidarę 4,6-dichlor-2-alkilaminopirimidino ir 2.6-dichlor-4-ąlkilaminopirimidino dariniai atskiriami, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę. Atskirti izomerai valomi perkristalinant. Taip gauti monoalkilamino-dichlorpi.rimidino izomerai vėl veikiami tuo pačiu arba kitokiu aminu, kaip ir pirmojoje stadijoje. Šios r.&akcijos parametrus pirmiausia apsprendžia reaguojančio amino reaktingumas. Pavyzdžiui, reaguojant monoalkilamino-dichlor-pirimidino dariniams su pirolidinu, reakcija pilnai įvyksta kambario temperatūroje, o kad pilnai įvyktų reakcija su tret.-butilaminu, reikia šildyti apie 130°C temperatūroje maždaug 15 valandų. Neopentilamino reakcija su monoalkilamino-dichlor-pirimidinais gali būti atlikta švelnesnėse reakcijos sąlygose: ji pilnai įvyksta, virinant izopropanolyje apie 20 valandų. Maciau reaktmgas 5-amino-4,4-dimetil-1-pentanas reaguoja su pirimidino dariniais tik aukštesnėse temperatūrose. 1-amino-adamantano, turinčio didelius sterinius apribojimus, reakciją 'galima įvykdyti, virinant n-butanolyje apie 75 valandas.
[0056] Bis(alkilamino)-chlorpirimidino dariniai, susidarę anrojoje reakcijoje, gali buti išskirti tai^ pat, kaip ir aprašyti monoalkilamino-dichlorpirimidino dariniai.
[0057] Piperazinilpirimidino dariniai, kurių formulė (III), gali būti gauti, reaguojant bis(alkilamino)-chlorpirimidino dariniams su piperazinu pagal tokią metodiką. Bis(alkilamino)-chlorpirimidino. dariniai ištirpinami tretiniame amine, geriausia N-etilmorfoline, ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje, esant piperazino pertekliui, apie 25 valandas, Kai reakcija įvyksta, tirpiklis N-etilmorfolinas ir didžioji dalis piperazino pertekliaus nudistiliuojama, prie liekanos pridedama vandens, kuris taip pat nudistiliuojamas. Distiliuojama atmosferos slėgyje tol, kol temperatūra pakyla iki 100°C. Liekana tirpinama chloroforme, tirpalas plaunamas iš pradžių vandeniniu natrio, šarmo tirpalu, o po to vandeniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, nugalinamas • chloroformas, liek'ana chromatografuojama per' silikagelio kolonėlę, po to perkristalinama.
[0058] Pregnano darinių, kurių formulė (I), farmakologiniai tyrimai, pagal ši, išradimą, buvo atlikti su neąneste-zuotomis pelėmis, panaudojant žinomą eksperimentini, cefalinės traunos modeli, (J. Neurosurg., 62, 882
[0059] (1980)), kuri, mes modifikavome. Šiuose eksperimentuose ištirta junginių intraveninių (i.v.) dozių cerebro-apsauginiai efektai.
[0060] Tam tikro svorio metaliniam kirvukui buvo leidžiama kristi ant eksperimentinių gyvuliukų kaukolės pavir-šiaus tam tikros vietos iš nustatyto aukščio, veikiant svorio jėgai. Praėjus 5 minutėms po tokio uždaro cefalinio sužeidimo, buvo suleista tam tikra testuojamos medžiagos dozė' i, gyvuliukų uodegos kraujagyslę, ir įvertinamos gyvuliukų neurologinės sąlygos 60 minučių laikotarpyje po cefalinės traumos. Šis įvertinimas buvo atliekamas, panaudojant paprastą paspaudimo testą, nustatant abiejų priekinių ir užpakalinių galūnių motorinių funkcijų nepaliestumą arba paliestumą. Be to, buvo registruojamas įvairiose bandymų grupėse atvejų, laikomų "švelniais" arba "sunkiais", pagal nustatytą .kriterijų, dažnumas ir gyvuliukų, kenčiančių nuo paraparezės-paraplegijos santykis. Galiausiai atsirandančių nervu, sistemos nepakankamumo simptomų išsivystymas buvo įvertintas kiekybiškai, lyginant gydytų veikliuoju priedu gyvul'iukų neurologines charakteristikas su kontrolinių gyvuliukų, kuriems. duvo duotas tik- tirpiklis, neurologinėmis charakteristikomis.
[0061] Gydant tinkamiausia doze 0,1 mg/kg, 21—{ 4-/2,4 — bis (adamantilamino) -6-pir.imidinil/-l-piperazinil} -16a-inetilpregna-1,4,9(ll)-trien-3, 20-diono metansulfonatu, kurio formulė (I), skaičius atvejų, vadinamų "švelniais" (pagal. cepąlinės traumos indukuotus neurologinius simptomus), padidėjo 33%, ir panašiai, paraparezės-paraplegijos atvejų dažnumas sumažėjo 33%. Žinomas tirilazed-mezilatas (žr. publikuoto PCT patento Nr. WO 87/01706 aprašymą), cheminis pavadinimas - 16a-metil-21-{ 4-/2,4-bis (pirolidino)-6-pirimidinil/-l-piperazinil} pregna-1,4,9(11)trien-3, 20-diono metansulfonatas - buvo panaudotas kaip kontrolė. Naudojant tirilazed-mezilatą, kurio efektyviausia dozė yra 0,3 mg/kg, gyvuliukų skaičius, kuriems buvo stebimas "švelnus" simptomų nepakankamumas, padidėjo tik 23%, ir tik 20% sumažėjo parapleginių gyvuliukų dažnumas.
[0062] Iš šių eksperimentinių rezultatų" seka, kad junginiai, aprašyti mūsų išradime, didina lipidų peroksidinimą inhibuojanti, efektą, ir jie viršija žinomų junginių efektą.
[0063] Naujieji 21-aminosteroidų dariniai, kurių formulė (I), turintys pregnano skeletą, yra naudojami vieni arba jų druskos, geriausiai įeinantys i, įprastas terapines kompozicijas. Šios kompozicijos gali būti kietos, skystos arba pusiau skystos. Šioms kompozicijoms paruošti naudojami įprasti užpildai, stabilizatoriai, pH reguliuojantys priedai, osmoso slėgi, veikiantys priedai, susmulkintojai, aromatizuojančios medžiagos,
[0064] N
[0065] padedantys suformuoti vaistinę formą arba vaistui suteikiantys formą priedai ir pagalbinės medžiagos.
[0066] Kietos farmacinės kompozicijos gali būti, pvz.,
[0067] tabletės, dražė, ^ vairios Kapsulės arba ampulės su milteliais, panaudojamos injekcijų paruošimui. Skystos kompozicijos yra injekcijų arba infuzijos kompozici jo- s, skysčiai, i, pakuoti skysčiai ir lašai. Pusiau skystos kompozicijos yra tepalai, balzamai, kremai, suplakami mišiniai ir supozitorijai.
[0068] Kad būtų pasiekiamas reikiamas . efektas, pacientui paskiriama farmacinė kompozicija, turinti tam tikrą veikliosios medžiagos dozę. Ši dozė priklauso nuo ligonio stovio, patologines būsenos, kurią reikia paveikti, sunkumo, paciento, svorio, paciento jautrumo veikliąjai medžiagai, gydymo būdo ir paros dozes dažnumo. Naudojamos veikliosiom medžiagos dozes gali nesunkiai nustatyti patyręs gydytojas, stebėdamas pacientą.
[0069] Vaistų naudojimo - supaprastinimui yra patogu, kad farmacinėje kompozicijoje būtų toks veikliosios medžiagos kiekis, kuris tiktų kaip vienkartinė dozė, arba kelios dozės, kaip pusė, trečdalis arba ketvirtadalis šios kompozicijos. Tokius dozavimo vienetus turi, pvz., tabletės, kurios gali turėti griovelius, palengvinančius jas padalinti per pusę arba i keturias dalis, kad būtų gaunamas tikslus priimamos veikliosios medžiagos kiekis.
[0070] Tabletės gali būti padengiamos rūgštyse netirpiu sluoksniu, kad veiklioji medžiaga išsiskirtų, išėjusi iš skrandžio. Tokios tabletės yra padengtos specialiu enteriniu apvalkalu. Panašu, efektą galima pasiekti ir inkapsuliuojant veikliąją medžiagą.
[0071] •»
[0072] Farmacinė kompozicija, turinti šiame išradime siūlomą veikliąją medžiagą, paprastai turi nuo 1 iki 100 mg veikliosios medžiagos viename dozavimo vienete. Aišku, kad kai kuriose kompozicijose aukščiau minėtas viršutinę ir apatinę ribas galima išplėsti.
[0073] Šis išradimas priskiriamas ir lipidų peroksidinimo, atsirandančio organizme, inhibavimo metodui. Šis metodas apima terapiškai efektyvaus veikliosios medžiagos, kurios formulė (I), arba jos farmaciškai tinkamos adityvinės druskos kiekio paskyrimą pacientui.
[0074] ■ •
[0075] Išradimas detaliai iliustruojamas toliau duodamais pavyzdžiais, kurie neriboja jo apimties.
[0076] 1 pavyzdys
[0077] 21- ( 4- brombenzolsulfoniloksi) - 16o;- metilpregna- l, 4, 9( 11)-trien- 3, 20- diono gavimas
[0078] 10,0 g (29,4 moli) 21-hidroksi-16a-metilpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-diono ištirpinama 100 > ml tetrahidrofurano, pridedama 7,14 ml (51,4 mmol) trietilamino ir į šį tirpalą 0°C temperatūroje pridedama 13,1 g ,(5.1,4 mmol) 4-brombenzolsulfonilo chlorido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 valandas, po to, maišant sulašinama 450 ml vandens. Nuosėdos nufiltruojamos, džiovinamos ir perkristalinamos iš eterio. Gaunama 11,0 g (67,07%) produkto. Lyd. temp. 124-129°C.
[0079] iH-BMR (300 MHz,. CDCl3)5 m.d. : 0,65 (s, 3H, 18-CH3), 0,93 .(d, 1H, 16a-CH3), 1,40 (s, . 3H, 19-CH3), 4,54 ir 4,66 (d, d, 2H, 21-CH2), 5,5 (m, 1H, 11-H), 6,07 (t, 1H, 4-H), 6,29 (dd, 1H, 2-H), 7,16 (d, 1H, 1-H), '7,72 (d, 2H, fenileno C3-H, C5-H), 7,83 (d, 2H, fenil.eno C2-H, C6.-H) . •
[0080] 2 pavyzdys
[0081] 16a- metil- 21-( 4- nitorbenzolsulfoniloksi)- pregna-1, 4, 9( 11)- t' rien- 3, 20- diono gavimas
[0082] 10,0 g (29,4 mmol) 21-hidroksi-16a-metilpregria-1, 4, 9 (11)-trien-3, 20-ciiono išiJ.rpinama 100 ml tetrahidrofurano, pridedama 7,14 ml (51,4 mmol) trietilamino ir i, š" tirpa'lą 0°C temperatūroje pridedama 11,4 g (51,4 mmol) 4-nitrobenzolsulfonilo chlorido. Po to, reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas. Nuosėdos nufiltruojamos, džiovinamos ir perkristalinamos iš eterio. Gaunama 13,'5 g (87,66%)produkto. Lyd. temp. 151-160°C.
[0083] t
[0084] XH-BMR (300 MHz, CDC13)5 m.d. : 0,67 (s, 3H, l^CH,) , 0,94 (d, 1H, 16a-CH3), 1,40 (s, 3H, 19-CH3), 4,~68 ir 4,81 (d, d, 2H, 21-CH2) , 5,51 (m, 1H, 11-H), 6,07 (t, 1H, 4-H), 6,29 (dd, 1H, 2-H) , 7,17 (d, 1H, 1-H) , 8,17 (d, 2H, fenileno C2-H, C6-H), 8,42 (d, 2H, fenileno C3-H, C5-H).
[0085] 3 pavyzdys
[0086] 4, 6- dichlor- 2-( 1, 1- diraetiletilamino) pirimidino ir 2, 6-dichlor- 4-( 1, 1- dimetiletilamino) pirimidino gavimai
[0087] Į tirpalą, turinti, 31,52 ml (300 mmol; 1-amino-l, 1-dimetiletano 200-se ml tetrahidrofurano sulašinama 25 g (136,3 mmol) 2,4,6-trichlorpirimidino 10-15°C tempera-tūroje, šaldant ir maišant. Reakcijos mišinys maišomas dar 5 valandas kambario temperatūroje ir po tc nugarinamas.. Liekana purtoma su mišiniu iš 500 ml chloroformo ir 50 ml 10% -natrio šarmo tirpalo. Organini.? sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus vandeniu (po 150 ml), džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana supilama i, silikagelio kolonėlę ir eliuuojama įvairiais heksano ir etilacetato mišiniais. Naudojant 9:1 mišini,, kaip eliuentą, gaunantas 4,6-
[0088] dichlor-2-(1,1-dimetiletilamiro)pirimidinas, kuris perkristalinamas iš heksano. Išeiga 11,35 g (37,84%); lyd. temp. 70-74°C.
[0089] Toliau eliuuojant 4:1 heksano ir etilacetato mišiniu, gaunamas labiau poliarinis 2,6-dichlor-4-(1,1-dlmetiletilamino)-pirimidinas. Perkristalinus iš etilacetato, gaunama 13,31 g (44,35%) minėto produkto. Lyd. temp'. 192-1953C.
[0090] 4 pavyzdys
[0091] • 2, 6- bis( 1, 1- dimetiletilamino)- 4- chlorpirimidino gavimas
[0092] 5, 0 g 4,6-dichlor-2-(1,1-dimetilamino)pirimidino tirpalas 25 ml l-amino 1,1-dimetilamino šildomas uždarame vamzdyje 130°C temperatūroje 15 valandų. Po to reakcijos mišinys nugarinamas, o liekana purtoma su mišiniu iš 80 ml chloroformo ir 15 ml.10% natrio šarmo tirpalo. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus vandeniu (po 20 ml), džiovinimas ir nugarinamas. Liekana perkristalinama iš heks\ano. Gaunama 5,45 g (93,4%) produkto. Lyd. temp. 128-130°C.
[0093] 5 pavyzdys
[0094] 2, 4- bis ( 1, 1- dimetiletilamino) - 6- ( 1- piperazir. il) pirimidino gavimas
[0095] Mišinys, kuriame yra 10,0 g (38,9 mmol) 4-chlor-2,6-bis-( 1, 1- dimetiletilamino) pirimidino, 13, 42 g ( 155, 8 mmol) piperazino ir 150 ml N-etilmorfolino, virinamas su grįžtamu š.aldytuvu azoto atmosferoje 25 valandas. Po to nudistiliuojarr.as tirpiklis ir piperazinas atmosferos slėgyje. Prie liekanos pridedama vandens -ir distiliuojama tol, kol garų temperatūra pasiekia 100°C. Atšaldoma ir liekana ttoma su 200 ml chloroformo ir 30 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu. O.rganinis sluoksnis ats'kiriamas, plaunamas 4 kartus vandeniu (po 50 ml), džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana valoma, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant chloroformo ir metanolio mišicį
[0096] (9:1). Išskirtas produktas perkristalinamas iš heksano. Išeiga 7,65 g (64%). Lyd. temp. 142-145°C.
[0097] 6 pavyzdys
[0098] 21-( 4-/ 2, 4- bis( 1, 1- dimetiletilamino)- 6- pirimi dinil/ l-piperazinil) - 16a- metilpregna- l, 4, 9( 11)- trien- 3, 20- diono gavimas • •
[0099] Į tirpalą, turinti 2,00 g (3,805 mmol) 21 — (4 — nitrobenzolsulfoniloksi)16a-metilpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-diono 100 ml acetono, pridedama 1,40 g (4,57 mmol) 2,4-bis(1,1-dimetiletilamino)-6-(1-piperazinil) pirimidino ir 0,63 g kalio karbonato ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 8,5 valandos. Nugari-nama ir liekana purtoma su 40 ml chloroformo ir 10 ml vandens mišiniu. Chloroformo sluoksnis džiovinamas ir nugarinama?. Liekana gryninama, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant chloroformo/ metanolio (98:2) mišinį. Perkristalinus gaunama 1,53 g (64%) produkto. Lyd. temp. 145-155°C.
[0100] 1H-BMR (250 MHz, CDC13)5 m.d.: 0,68 (s, 3H, i8-CH,), 0,96 (d, 1H, 16a-CH3), 1,39 (s, 18H, 2xNHC (CH3) 3) , 1,40
[0101] ( s, 3H, 19- CH3), 3, 13 ir 3, 23 ( d, d, 2K, 21- CH2), 4, 99 ( 3, 1H, pirimidino C5- H) , 5, 51 ( m, 1H, 11- H), 6, 07 ( m, IH, 4- H), 6, 28 <dd, 1H, 2- H), 7, 16 ( d, 1H, 1- H). 7 pavyzdys 4 - chlor - 2 -( 1 , 1 - dimetiletilamino )- 6 - pirolidinpirimidino gavimas
[0102] Į 40 ml rolidino žemesnėje, negu 10°C temperatūroje, maišant_ j. r šaldant, mažomis porcijomis sudedama 10 g 4, 6- dichlor- 2-( 1, 1- dimetiletilamino) pirimidino, reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje dar 1 valandą ir nugarinamas. Liekana purtoma su 150 ml chloroformo ir 30 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu, organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus vandeniu ( po 50 ml), džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Perkristalinus iš etilo acetato, gaunama 10, 76 g ( 33%) produkto. Lyd. temp. 153- 157°C.
[0103] 2 -( 1 , 1 - dimetiletilamino )- 4 -( 1 - piperazinil )— 6 - pirolidinpirimidino gavimas
[0104] 4- chlor- 2- ( 1, 1- dimetiletilainino) - 6- pirolidinpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga 78, 1%, lyd. temp. 162- 165°C.
[0105] 9 pavyzdys
[0106] 21-{ 4-/ 2- ( 1, 1- dimetiletilamino) - 6^- pirolidino- 4-pirimi' dinil/- i- piperazinil} - 16a- metilpregna- l, 4, 9( 11)-• trien- 3, 20- diono gavimas
[0107] 16a-metil-21- (4-nitrobenzolsulfoniloksi) -pregna-1,4,9 (11)-trien-3,^O1diono reakcija su 2-(1,1-dimetiletilamino)-4-(1-piperazinil)-6-pirolidinpirimi-. dinu atliekama pagal 6 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas norimas junginys, kurio išeiga 74,7%. Lyd. temp. 145-170°C.
[0108] r
[0109] 1H-BMR (250 MHz, CDC13)6 -m.d.: 0,68 (s, 3H, 18-CH3) , 0,96 (d, 3H, I6a-CH3), 1,39 (s, 3H, 19-CH3) , 1,42 (s, 9H, NC(CH3)3), 3,13 ir 3,23 (d, d, 2H, 21-CH2), 4,86 (s, 1H, pirimidino C5-H), 5,51* (m, 1H, 11-H), 6,07 (pl, 1H, 4-H), 6,28 (dd, 1H, 2-H), 7,16 (d, 1H, 1-H).
[0110] 2-( 1- adamantilamino)- 4, 6- dichlorpirimidino ir 4- ( 1 - adamantilamino)- 2, 6- dichlorpirimidino gavimas
[0111] Į 70,3 g (465,6 mmol) 1-aminoadamantano tirpalą 650 ml tetrahidrofurano pridedama 40,6 g (225,6 mmol) 2,4,6-trichlorpirimidino ir reakcijos mišinys maišomas 24 valandas. Po to, kristalinis 1-aminoadamantano hidrochloridas nufiltruojamas, filtratas nugarinamas ir liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę. Eliuuojant heksano ir acetono (9:1) mišiniu, gaunamas 2-(1-adamantilamino)-4,6-dichlorpirimidinas, kuris perkristalinamas iš heksano. Išeiga 28,74 .g (42,5%). Lyd. temp. 151-155°C.
[0112] Toliau eliuuojant heksano ir acetono (24:1) mišiniu, gaunamas labiau poliarinis 4-(1-adamantilamino)-2, 6-dichlorpirimidinas, kuris perkristalinamas iš heksano. Išeiga 35,56 g (53,8%), lyd. temp. 193-196°C.
[0113] 11 pavyzdys
[0114] 2, 4- bis( 1- adamantilamino)- 6- chlorpirimidino gavimas
[0115] 200 mi n-butanolio ištirpinama 26,0 g (87,25 mmol) 4,6-dichlor-2-(l-adatnantilamino)pirimidino ir 39,5 g (261,6 irmol) 1-aminoadamantano, reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas ir nugarinamas. Liekana suspenduojama 400 ml eterio ir nufiltruojama. • Išdžiovinta nufiltruota liekana valoma, chromatoĮjra-fuojant per silikagelio kolonėlę. Eliuentu naudojamas chloroformas. Perkristalinus iš eterio, gaunamas produktas, kurio išeiga 23,94 g ,(66,44%); lyd. temp. 232-236°C.
[0116] 12 pavyzdys
[0117] 2, 4- bis( 1- adamantilamino)- 6-( 1- piperazinil) pirimidino gavimas
[0118] 2, 4-bi-s- (1-adamantilamino) -6-chlorpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 83,36%, lyd. temp. 168-175°C.
[0119] 13 pavyzdys
[0120] 21—{ 4-/ 2, 4- bis( 1- adamantilamino)- 6- pirimidinil/ l-piperdzinil} - 16a- metilpregna- l , 4, 9 ( 11) — trien- 3, 20- diofio
[0121] Į 2,00 g (3,57 mmol) 21-(4-brombenzolsu2foniloksi)-16a-metilpregna-1", 4, 9 (11)-trien-3, 20-diono tirpalą 100 ml acetonitrilo pridedama 0,56 g kalio karbonato ir 1,88 .g (4,07 mmol) 2,4-bis(1-adamantilamino)-6-(1-piperazinil) pirimidino ir reakcijos mišinys maišomas 6 >°c temperatūroje 5 valandas. Nugarinus tirpikli,, liekana purtoma su 40 ml chloroformo ir 10 ml vandens mišiniu. Chloroformo sluoksnis atskiriamas, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana valoma, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant chloroformo/metanolio (98:2) mišinį. Perkristaiinus iš eterio, gaunamas produktas, kurio išeiga yra 2,48 g (88,5%). Lyd. temp. <210-220°C.
[0122] JH-BMR (250 MHz, CDC13)5 m.d-. : 0,68 ' (s, 3H, 18-CH3), 0,96' (d, 1H, 16a-CH3), 1,40 (s, 3H, 19-CH3), 3,13 ir 3,23 (d, d, 2H, 21-CHZ), 4,98 (s, 1H, pirimidino C5-H), • 5,51 (m, 1H, 11-H), 6,07 (m, 1H, 4-H), 6,28 (dd, 1H, 2-H), 7,-16 (d, 1H, 1-H) .
[0123] 14 pavyzdys
[0124] 2-( 1- adamantilamino)- 4- chlor- 6- pirolidinpirimidino gavimas
[0125] 2-r (1-adamantilamino) 4, 6-dichlorpirimidino reakcija su pirolidinu atliekama pagal 7 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 86%, lyd. temp. 17 8-189°C.
[0126] 15 pavyzdys
[0127] 2- ( 1- adamantilami. no) - 4- ( 1- piperazinil) - 6- pirolidinpirimidino gavimas
[0128] 2~ (1-adamant i lamino) -4-,chlor-6-pirolidinpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga 69,7%, lyd. temp. 16Q-į64°C.
[0129] ?H-BMR i&O MHz, CDC13)8 m.d._: 4,87 (s, 1H, 5-H) . "
[0130] 16 pavyzdys
[0131] 21-{ 4-/ 2- ( 1- adamantilainino) - 6- pirolidino- 4- pirimi dinil/ l- piperazinil) - 16a- metilpregna- l, 4, 9( 11)- trien-• 3, 20- diono gavimas
[0132] 21-(4-brombenzolsulfoniloKsi)-16a-metilpregna-l,4,9 (11)-trien-3,20-di.o^o reakcija su 2-(1-adamantilamino)-4-(1-piperazinil)-6-pirolidinpirimidinu atliekama pagal 6 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 79,94%, lyd. temp. 155-1720C.
[0133] 1H-BMR (60 MHz, CDC13)8 m.'d. : 0,69' (s, 3H/' 18-CH3), 0,94 (d, 3H, 16a-CH3), 1,41 (s, 3H, 19-CH3), 4,89 (s, 1H, pirimidino C5-H), 5,51 (m, 1H, 1.1-H), 6,08 (pl, 1H, 4-H), 6,28 (dd, 1H, 2-H), 7,21 (d, 1H, 1-H) .
[0134] 17 pavyzdys
[0135] 4, 6- dichlor- 2-( 2, 2- dimetiletilamino) pirimidino ir 2, 6-dichlor- 4-( 2, 2- dimetiletilamino) pirimidino gavima^
[0136] Į 23,84 g (273,5 mmol) l-amino-2,2-dimetilpropano tirpalą 200 ml tetrahidrofurano 10-15°C temperatūroje, šaldant ir maišant, pridedama 25 g (136,3 mmol) 2,.4,6-
[0137] trichlorpirimidino ir . reakcijos mišiny? maišomac 30 minučių kambario temperatūroje.. Nugarinus tirpikli,, liekana purtoma su 300 ml chloroformo ir. 50 ml ' 10% natrio šarmo . tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus vandeniu ( po 100 ml), džiovinamas ir nugarinamas. Liekaa na chromatografuojama per silikagelio kolonėlę, " eliuentais naudojant heksano/ etilo acetato mišinius. Eliuuojant 9:1 mišiniu, gaunamas 4, 6- dichlor- 2-( 2, 2- dimetilpropilamino) piri-midinas, kuri, perkristalinus iš eterio- ir heksano mišinio, gaunama 13, 60 g ( 42, 6%) produkto. Lyd. temp.
[0138] 63- 66°C.
[0139] Toliau eliuuojant su 6:1 mišiniu, gaunamas labiau poliarinis 2, 6- dichlor- 4-'( 2, 2- dimetilpropilamino) piii-midinas. Perkristalinus iš eterio ir heksano mišinio, gaunama 14, 24 g ( 44,* 6%) produkto. Lyd. temp. 77- 79°C.
[0140] • • 18 pavyzdys 4 - chlor - 2 , 6 - bis ( 2 , 2 - dimetilpropilamino ) pirimidino gavimas '
[0141] Į 5, 0 g 4, 6- dichlor- 2-( 2, 2- dimetilpropxlano) pirimidino tirpalą 25 ml izopropanolio pridedama 5 ml l- amino- 2, 2-dimetilpropano ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 valandų. Išgarinus tirpikli,, liekana purtoma su 80 ml chloroformo ir 15 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu, plaunamas • 4 kartus vandeniu ( po 20 ml), džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Perkristalinus iš heksano, gaunamas produktas, kurio išeiga 2, S94 g ( 49, 4%). Lyd. temp. 95-98°C.
[0142] 19 pavyzdys
[0143] 2, 4- bis ( 2 , 2- dimetilpropilamino)- 6-( l- piperazinil) piri-giidino gavimas ..
[0144] 4-chlor-2, 6-b.is (2, 2"dimetilpropilami_no) pirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 51,1%, lyd. temp. 138-140°C.
[0145] 20 pavyzdys
[0146] 21- ( 4-/ 2, 4- bis ( 2, 2- dimetilpropilatnino) - 6- pirimidinill/- l- piperazinil} - 16a- metilpregna- l, 4f 9( 11)- trien- 3, 20-diono gavimas
[0147] 16a-metil-21- (4-nitrobenzolsulfoni^loksi) -pregna-1, 4, 9 (11)-tT\en-3,20-diono reakcija su 2,4-bis(1,1-dimetilpropilamino) -6-(1-piperazin.il)pirimidino -atliekama pagal 6 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 68,95%. Lyd. temp. 140-150°C.
[0148] 1H-BMR (60 MHz, CDC13)5 m.d.: 0,68 (s, 3H, 18-CH3), 1,40 (s, 3H, 19-CH3) , 4,96 (s, 1H, pirimidino C5-H), 5,51 (m, 1H, 11-H), 6,10 (pl, 1H, 4-H) , .6,28 (dd, 1H, 2-H) , 7,20 (d, 1H, 1-H).
[0149] 21 pavyzdys
[0150] 4- chlor- 2-( 2, 2- dimetilpropilamino)- 6- pirolidinpirimidino gavimas
[0151] 4, 6-dichlor-2- (2, 2-dimetilpropilamino) pir-imidino reakcija su pirolidinu atliekama pagal 7 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 96,7%; Lyd. temp. 147-150°C.
[0152] 22 pavyzdys
[0153] 2-( 2, 2- dimetilpropilamino)- 4-( l- piperazinil)- 6-pirolidinpirimidino gavimas
[0154] (2, 2-dimetilpropilamino)-4-chlor-6-pirolidinpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal . 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 76%. Lyd. temp. 118-120°C.
[0155] t
[0156] 23 pavyzdys
[0157] 21—{ 4-/ 2-( 2, 2- dimetilpropilamino)- 6- pirimidini - 4-pirimidinil/- Į- piperazinil} - 16g- metilpregna- l, 4, 9( 11)-trien- 3, 20- diono gavimas
[0158] 16a-metil-21-(4-brombenzolsulfoniloksi)-pregna-1,4,9 (11)-trien-3,20-diono reakcija su 2-(2,2-dimetil-propil'amino) -4- (l-piperazinil) -6-pirolidinpirimidinu yra atliekama pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 74,1%. Lyd. temp. 130°C. •
[0159] iH-BMR (60 MHz, CDCl3)5 m.d. 0,68 (s, 3H, 18-CH3) , 0,93 (s, 9H, -C(CH3)3), 0,96 (s, 3H, 16a-CH3),' 1,39 (s, 3H, 19-CH3), 4,85 (s., 1H, pirimidino C5-H), 5,51 (m, 1H, 11-H), 6,06 (pl, 1H, 4-H), 6,26 (dd, 1H, 2-H), 7,17 (d, 1H, 1—H) .
[0160] 24 pavyzdys
[0161] 4, 6- dich1 or- 2-/ ( 4, 4- dimetil- l- penten- 5- il) amino/ pirirr. ; - dino ir 2, 6- dichlor- 4-/( 4, 4- domėtil- l- penten- 5- il) amino/ pirimidino gavimas
[0162] Į 6,23 g (55 mmol) 5-amino-4,4-dimetil-l-pentęno tirpalą 50 ml tetrahidrofurano kambario temperatūroje pridedama .4,59 g (25 įjunol) 2,4,6-trichlorpirimidino ir toje ' pačioje .temperatūroje mišinys maišomas dar 4 valandas.^ Išgarinus tirpikli, liekana purtoma su 60 ml chloroformo ir 5 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus vandeniu (po 10 ml), džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant heksano ir etilo acetato mišinius. Eliuuojant 19:1 mišiniu gaunama alyvos pavidalo 4,6-dichlor-2-/(4,4-dimetil-l-penten-5-il)ami-no/pirimidinas, kurio išeiga yra 2,62 g (40,3%).
[0163] <
[0164] EJ.iuuojant su 9:1 heksano/etilo acetato mišiniu, gaunamas alyvos p*avidalo labiau poliarinis 2,6-dichlor-4-/(4,4-dimetil-l-penten-5-il)amino/pirimidinas, kurio išeiga yra 2,99 g (45,9%)
[0165] 25 pavyzdys
[0166] 4- chlor- 2, 6- bis/( 4, 4- dimetil- l- penten- 5- il) amipo/ pirimidino gavimas
[0167] 2,5 g (9,61 mmol) 4,6-dichlor-2-/(4,4-dimetil-l-penten-5-il)amino/pirimidino ištirpinama 25 ml n-butanolio ir i ši, tirpalą pridedama 2,29 g (10,2 mmol) 5-amino-4,4-
[0168] dimetil- l- penteno. Reakcijos mišinys vi r . nu grįžtamu šaldytuvu 10 valan' dų, o po to nugarinamas. Liekana purtoma su 50 ml chloroformo ir 5 ml 10% natrio šarmo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, • plaunamas 4 kartus vandeniu ( po 10 ml), džiovinamas ir nugarinamas. Liekana gryninama, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuentu " naudojant heksžno/ etilo acetato ( 19:1) mišinį. Gaunamas alyvos pavidalo produktas, kurio išeiga yra 2, 25 g ( 69, 5%).iH- BMR ( 60 MHz, CDCl3) 8m. d. : 5, 70 ( s, 1H, 5- H). 26 pavyzdys 2 , 4 - bis / ( 4 , 4 - dimetii - l - penten - 5 - il ) amino / 6 -( 1 - piperazi - nil ) pirimidino gavimas
[0169] 4- chlor- 2, 6- bis/( 4, 4- dimetil- l- penten- 5- il) amino/ pirimidino reakcija su piperazinu ' atliekama pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 73, 2%. Lyd. temp. 72- 84°C.
[0170] 27 pavyzdys 21 -{ 4 -/ 2 , 4 - bis ( 4 , 4 - dimetil - l - penten - 5 - il ) amino /- 6 - piri - midinil /- l - piperazinil } - 16a - metilpregna - 1 , 4 , 9 ( 11 ) t rien - 3 , 20 - diono gavimas 16a- metil- 2. 1- ( 4- brombenzolsulfoniloksi) pregna- l, 4, 9( 11) - trien- 3, 20- diono reakcija su- 2,. 4- bis/( 4, 4- dimetil- l-penten- 5- il) amino/- 6-( l- piperazinil) pirimidinu atliekama pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 46%. Lyd. temp. 98- 100°C. :H- BMR ( 300 MHz, CDC13) 5 m. d. : 0, 69 ( s, • 3H, 18- CH3) , 0, 96 ( d, 1H, 16a- CH3), 1, 40 ( s, 3H, 19- CH3), 3, 12 ir 3, 21 ( d, d, 2H, 21- CH2), 4, 92 ( s, 1H, pirimidino C5- H), 5, 51 ( m, 1H, 11- H), 6, 07 ( m, 1H, 4- H) , 6, 28 ( dd, IR, 2-H), 7, 17 ( d, 1H, 1- H). 2 ^ pavyzdys 2 -( 4 , 4 - etilendioksi - l - piperidinil )- 4 , 6 - dichlorpirimi - dino ir 4 -( 4 ,. 4 - etilendroksi - l - piperidinil )- 2 , 6 - dichlor - pirimidino gavimas
[0171] Į 25 g ( 136, 3 mmol) 2, 4, 6- trichlorpirimidino tirpalą 200 ml tetrahidrofurano 0°C temperatūroje lašinama 43, 32 g ( 286 mmol) 1, 4- dioksa- 8- aza spiro/ 4, 5/ dekano ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 valandą. Išgarinus tirpiklį, liekana purtoma su 300 ml chloroformo ir 100 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus vandeniu ( po 100 ml) ir nugarinamas tirpiklis- Liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant chloroformą. Iš pradžių išsiplauna mažiau poliarinis ^ 2-( 4i, 4- etilendioksi^ l- piperidinil)- 4, 6-dichlorpirimidinas, kurį perkristalinus iš etilo acetato gaunama 13, 98 g ( 35, 36%) produkto. Lyd. temp. 104- 105°C.
[0172] 1H- BMR ( 60 MHz, CDCl3) 6m. d. : 6, 50 ( s, 1H, 5- H) .
[0173] Toliau eliuuojant, gaunamas poliarinis 4-( 4, 4-etilendioksi- l- piperidinil) - 2, 6- dichlorpirim' idinas, kuris perkristalinamas iš etilo acetato. Išeiga 20, 98 g ( 53, 04%). Lyd temp. 133- 136°C.
[0174] 2 9 pavyzdys
[0175] 2, 6- bis( 4, 4- etilendioksi- l- piperidinil)- 4- chlorpiriml- • din?) gavimas
[0176] 2,0 g (6,89 mmol) 2-(4,4-etilendioksi-l-piperidinil)-4,6-dichlorpirimidino ištirpinama 40 ml n-butanolio, pridedama 2,6 ml (17,23 mmol) 1,4-dioksa-8-aza spiro/4,5/dekano ir reakcijos mišinys virinamas šu grįžtamu šaldytuvu 4 valandas. Nugarinus tirpikli,, liekana purtoma su 50 ml chloroformo ir 5 ml 10% natrio .šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus vandeniu' (po 10 ml), džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Perkristalinus iš heksano, gaunamas produktas, kurio išeiga yra 2,51 g (91,8%). Lyd. temp. 130-1310C.
[0177] 30 pavyzdys
[0178] 2, 4- bis( 4, 4- etilendioksi- l- piperidinil)- 6-( 1-pi pera-zinil) pirimidino gavimas
[0179] 2,6-bis(4,4-etilendioksi-l-piperidinil)-4-chlorpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 55,6%, lyd. temp. 130-140°C.
[0180] 31 pavyzdys 21 —{ 4-/ 2, 4- bis( 4, 4- etilendioksi- l- piperidinil)- 6- pirimidinil/^ l- piperazinil) - 16a- metilpregna- l, 4, 9( 11)-trien- 3, 20- diono gavimas
[0181] 16a- metil- 21-( 4- nitrobenzolsulfoniloksi) pre' gna-1, 4, 9 ( 11)- trien- 3, 20- diono reakcija su 2, 4- bis( 4, 4-etilendioksi- l- piperidinil)- 6- ( 1- piperazinil) pirimi' dinu atliekama pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 77, 5%, lyd. temp. 156-174°C.
[0182] ^ H- BMR ( 60 MHz, CDC13) 5 m. d..* 0, 67 ( s, 3H, 18- CH3), 0, 94 ( s, 3H, 16a- CH3), l,_ 38„( s, 3H, 19- CH3), 3, 99 ( s, 8H, 2 x etilendioksi), - 5, 12 ( s, 1H, pirimidino C5- H), 5, 5 ( m, 1H, 11-- H*, 6, 06 ( pl, 1H, 4- H), 6, 25 ( dd, 1H, 2- H) , 7, 15 ( d, 1H, 1- H).
[0183] . 32 pavyzdys
[0184] 4 , 6 - dichlor - 2 -( 2 , 2 , 6 , 6 - tetrametil - l - piperidinil )
[0185] Mišinys, kuriame yra 25 g ( 136, 3 mmol) 2, 4* 6-trichlorpirimidino ir 46, 3 ml ( 272, 6 mmol) 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidino, virinamas su grįžtamu šaldytuvu 50 valandų, atšaldomas ir suspenduojamas 4 250 ml heksano. Netirpi dalis nufiltruojama, filtratas ( motininis skystis) nugarinamas, o liekana purtoma su 300 ml chloroformo ir 50 ml 10%' natrio" šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus vandeniu ( po 100 ml), džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana chromatografuoojama per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant heksaną. Perkristalinus iš heksano, gaunamas produktas, kurio išeiga yra 8, 04 g ( 20, 47%). Lyd. temp. 89- 90°C.
[0186] iH- BMR ( 60 MHz, CDC13) 8 m. d. : 6, 53 ( s, 1H, 5- H).
[0187] 4- chlor- 2- ( 2, 2, 6, 6- tetręnnetil- i- piperidinil) - 6-pirolidinpirimidino gavimas
[0188] 4, 6-dichlor-2-(2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinil)piri-'midino reakcija su pirolidinu atliekama pagal 7 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 75,08%. Lyd. temp. 130-135°C.
[0189] 34 pavyzdys
[0190] 2-( 2, 2, 6, 6- tetrametil- l- piperidinil)- 4-( l- piperaainil)-6-( l- pirolidinil) pirimidino gavimas
[0191] 4-chlor-2-(2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinil)-6-(1-pirolidinil)pirimidino rea"kcija su piperazinu atliekama pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio i'šeiga yra 80,2%. Lyd. temp. 13.4-137°C.
[0192] 35 pavyzdys
[0193] 16ą- metil- 21-{ 4-/ 2- ( 2, 2, 6, 6- tetrametil- l- piperidinil)-6- pirolidin- 4- pirimidinil/- l- piperazinil} - pregna-1, 4, 9( 11)- trien- 3, 20- diono gavimas
[0194] 16a-metil-21-(4-brombenzolsulfoniloksi)pregna-l,4,9 (11)-trien-3,20-diono reakcija su 2-(2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinil) -4-(piperazinil)-6-pirolidinpiri-midinu atliekama pagal 13 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 64;1%. Lyd. temp. 171-181°C.
[0195] ^-BMR (60 MHz, CDCl3)5m.d.: 0,67 (s, 3H, 18-CH3), 0,94 (s, 3H, 16a-CH3) , 1,40- (s, 3H, 19-CH3), 1,48 (s, 12H, 4
[0196] x tetrametilpiperidinilo-CH3) , 5,01 (s, 1H, pirimidino C5-H), 5,51 (m, IK, 11-ri), 6,09 (pl, 1H, 4-H) , 6,27 (dd, 1H, 2-H), 7,20 (d, 1H, 1-H) .
[0197] 3 5 pavyzdys
[0198] 6- chlor- 2-( 1, 1- dimetiletilamino)- 4-( 2, 2- dimetilpropii-amino) pirimidino gavimas
[0199] 5,0 g 4,6-dichlor-2-(1,1-dimetiletilamino)pirimidino ištirpinama 25 ml izopropanolio, pridedama 5' ml 1-amino-2,2-dimetilpropano ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 valandų. Po to reakcijos mišinys nugarinamas, o liekana purtoma su 80 ml chloroformo ir 15 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus . vandeniu (po 20 ml), džiovinamas ir išgarinamas tirpiklis. Perkristalinus iš heksano, gaunamas produktas, kurio išeiga yra 4,49 g (73%). Lyd. t'emp. 109,5-lll°C.
[0200] ^-BMR (60 MHz, CDCl3)5m.d.: 5,71 (s, 1H, 5-H) .
[0201] 37 .pavyzdys
[0202] 2-( 1, l- dimetiletilamino)- 4-( 2, 2- dimetilpropilamino)- 6-( 1- piperazinil) pirimidino gavimas
[0203] 6-chlor-2-(1,1-dimetiletilamino)-4-(2,2-dimetilpropilamino) pirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kuAo išeiga yra 86,0%. Lyd. temp. 120-124°C.<
[0204] 38 pavyzdys
[0205] 16g- metil- 21-( 4-/ 2 - ( 1, 1- gimėt ileti lamino)- 4- ( 2, 2-dimet^ ilpropi lamino) - 6- pirimidinil/- l- piperazini i) - pregna- 1, 4, 9 ( 11)- trien- 3, 20- diono gavimas
[0206] 16a-metil-21- (4-nitrobenzolsulfoniloksi)pregna^ 1,4,9 (11)-triėn-3;20-diono reakcija su 2 — (1,1 — dimetiletilamino)-4-(2,2-dimetilpropilamino)— 6— £ i — piperazinil)pirimidinu atliekama pagal 6 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 85,7%. Lyd. temp. 155-160°C.
[0207] LH-BMR (60 MHz, CDCl3)Sm.d.: 0,68 (s, 3H, 18-CH3), 0,96 ir 0,98 (s, s, 12H, 16a-CH3 ir C(CH3)3), 1,39 (s, 9H, N(CH3)3), 1,40 (s, 3H, 19-CH3), 4,97 (s, 1H, pirimidino C5-H), 5,52 (m, 1H, 11-H), 6,10 (pl, 1H, 4-H), 6 28 (dd, 1H, 2-H), 7,20 (d, 1H, 1-H).
[0208] 39 pavyzdys
[0209] 21-{- 4-/ 2, 4- bis ( 1- adamant i lamino) - 6- pirimi din i 1 Vpipera-zinil]- 16a- metilpregna- l, 4, 9( ll)- trien- 3, 20- diono metansulfonato gavimas
[0210] 1,1 g (1,4 mmol) 21-{ 4-/2,4-bis(1-adamantilamino)-5-pirimidinil/-l-piperazinil} -16a-metilpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-diono suspenduojama 35 ml bevandenio etanolio ir maišant pridedama 135 ml (1,4 mmol) metansulforūgšties. Kai nuosėdos ištirpsta, tirpalas filtruojamas ir sausai išgarinamas. Putų pavidalo liekana suspenduojama eteryje, .nufiltruojama ir gaunama 1,18 g (95,5%) produkto.
[0211] 2, 4- bis( 1- adamantilamino)- 6- chlorpirimidino ir ' 4, 6-bis ( 1- adamantilami. no) - 2- chlorpirimidino gavimas
[0212] 2<5, 0 g (87,25 mmol) 4-(1-adamantilamino) - 2, 6-dichlorpirimidino ir 39,5 g (261,6 mmol) 1-aminoadamantano ištirpinama 200 ml n-butanolio, reakcijos . mišinys virinamas 75 valandas, po to nugarinamas. Liekana suspenduojama 400 ml eterio ir nufiltru&jama. Nufiltruota medžiaga išdžiovinama ir chromatografuojama per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant chloroformą. Gauta medžiaga yra skyrelio pavadinime minėtų izomerų mišinys. Izomerai atskiriami perleidžiant per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant heksano ir etilo acetato mišini, (49:1). 2,4-, bis(1-adamantilamino)-6-chlorpirimidinas perkristalinamas iš heksano. Jo išeiga yra 21,67 g (60,14%) Jo lydymosi temperatūra ii XH-BMR spektras yra tokie patys, kaip ir 11 pavyzdyje aprašyto produkto.
[0213] Toliau eliuuojant aukščiau minėtų tirpiklių .mišiniu 6:1, gaunamas labiau poliarinis 4-6-bis(1-adamantilamino) -2-chlorpirimidinas, kuri, perkristalinus iš heksano gaunama 1,88 g (5,22%) -produkto. Lyd. temp. 260- 266°C.
[0214] 41 payyzdys
[0215] 4, 6- bis( 1- adamantilamino)- 2 -( 1- piperazinil) pirimidino gavimas
[0216] 4,6-bis(1-adamantilamino)-2-chlorpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 4 pavyzdyje aprašytą
[0217] metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 94.4%. Lyd. temp. 210-220rC.
[0218] 42 pavyzdys
[0219] 21—{ 4-/ 4, 6- bis( 1- adamantilamino)- 2- pirimidinil/- l-piperazinil} - 16g- metilpregna- l, 4, 9( 11)- trien- 3, 20- diorio gavimas
[0220] 21-(4-brombenzolsulfoniloksi)-16a-metilpregna-l,4,9 (11)-trien-3,20-diono reakcija su 4,6-bis(1-adamantilamino)-2-(1-piperazinil)pirimidinu atliekama pagal 6 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 52,9%. Lyd. temp. 190-200°C.
[0221] V
[0222] iH-BMR (300 MHz, CDC13)5 m.d. : 0,68 (s,- 3H, 18-CH3) , 0,96 (d, 3H, 16a-CH-r), 1,40 (s, 3H,'l9-CH3), 1,67, 2,02 ir 2,09 (pl, pl, pl, 30H, adamantilo-CH ir -CH2) , 3,07 ir 3,19 (d, d, 1H, 1H, 21-CH2J, 4,23 (lpl, 2H, 2 x.NH), 4,96 (s, 1H, pirimidino C5-H), 5,51 (m, 1H, 11-H), 6,07 (m, 1H, 4-H), 6,29 (dd, 1H, 2-H), 7,17 (d, 1H, 1-H).
[0223] 43 pavyzdys
[0224] 2- ( ciklopentilamino) - 4, 6- dichlorpirimidino ir 4-( ciklopentilamino)- 2, 6- dichlorpirimidino gavimas
[0225] 2,4,6-trichlorpirimidino reakcija su ciklopentilaminu atliekama pagal 3 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gauto mažiau poliarinio 2-(ciklopentilamino)-4,6-dichlor-pirimidino išeiga yra 35,2%, lyd. temp. 48-52°C.
[0226] Alyvos pavidalo labiau poliarinio (-( ciklopentilamino)-2, 6- dichlorpirimidino išeiga yra 57, 2%.
[0227] 44 pavyzdys
[0228] 5, 0 g 2-( ciklopentilamino)- 4, 6- dichlorpirimidino ištir-pinama _ 25 ml izopropanolio, pridedama 7, 5 ml ciklopentilamino ir reakcijos mišinys virinamas 6 valandas. Reakcijos mišinys nugarinamas, o liekana purtoma su 80 ml chloroformo ir 15 ml 10% natrio šarmo tirpalo mišiniu. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas 4 kartus vandeniu ( po 20 ml), džiovinamai ir nugarinamas tirpiklis. Perkristalinus iš heksano, gauto produkto išeiga yra 5, 24 g.( 86, 7%). Lyd. tcmp. 94- 98°C.
[0229] 45 pavyzdys 2 , 4 - bis ( ciklopentilamino )- 6 -( 1 - piperazinil ) pir Liūdino gavimas 2,' 4- bis( ciklopentilamino)- 6- chlorpirimidino reakcija su piperazinu atliekama pagal 4 pavyzdyje aprašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 81, 9%. Lyd. temp. 142- 148°C.^ H- BMR ( 60 MHz, CDCl3) 5m. d. : 4, 94 ( s, 1H, 5- H). 21—{ 4-/ 2, 4- bis( ciklopentilamino)- 6- pirimidinil/- l-piperazinil } - 16g - metilpregna ^ l , 4 , 9 ( 11 )- trien - 3 , 20 - diono gavimas . 21- ( 4- brombenzolsulfonrloksi) - 16a- metilpregna- l, 4, 9( 11)- trien- 3, 20- diono reakcija su 2, 4- bis( ciklo- pentil-amino)- 6-( 1- piperazinil) pirimidinu atliekama - pagal 6 pavyzdyje aptašytą metodiką. Gaunamas produktas, kurio išeiga yra 73, 1%, lyd. temp. 180- 185cC.
[0230] '" H- BMR ( 300 MHz, CDC13) 8 m. d. : 0, 69 ( s, 3H, 18- CH;) , 0, 96 ( d, 3H, 16a- CH3), 1, 40 ( s, 3H, 19- CH3), 3, 12 ir 3, 21 ( d, d, 1H, 21- CH2), 3, 88 ir 4, 19 ( m, m, 1H, 2 x N-CH<), 4> 58 ir 4, 62 ( 1 pl, 1 pl, 1H, 1H, 2 x NH) ,. 4, 93 ( s, 1H, pirimidino C5- H), 5, 51 ( m, 1H, 11- H), 6, 07 ( m, 1H, 4- H), 6, 28 ( dd, 1H, 2- H), 7, 16 ( d, 1H, 1- H).
[0231] V
[0232] 0, 0? svorio % natrio pirosulfito ištirpinama injekcijoms vanenyje, iš kurio pašalintas deguonis, ir šiame tirpale tirpinama veiklioji medžiaga. Tuo pačiu metu injekcijoms skirtame vandenyje, iš kurio pašalintas deguonis, ištirpinama 0, 1 svorio % kalio sorbato ir izotoniniam tirpalui gauti reikiamas natrio chlorido kiekis. Abu tirpalai sumaišomi, injekcijoms skirtu vandeniu, iš kurio pašalintas deguonis, praskiedžiama iki norimo tūrio, ir bakterijų ir pašalinių medžiagų pašalinimui, filtruojama per membranini, filtrą, kurio vidutinis porų dydis yra 0, 2
[0233] | im. Tirpalas filtruojamas ir ampulės užpildomos azoto atmosferoje.
[0234] Tinkamiausia injekcijoms skirta kompozicija 1 ml tūryje yra, pvz., tokia:
1. Nauji 21-aminosteroidai, kurių formulė
2. Junginys, pasirinktas iš grupės, i kurią i,eina:21—{ 4-/2,4-bis (1,1-dimetiletilamino)-6-pirimidinil/-l-piperazinil} -16a -metilpregna-1, 4, 9 (11) trien-3, 20-dionas,r
21—{ 4-/2,4-bis (1,1-dimetiletilamino)-6-pirimidinil/-l-piperazinil} -16a -metilpregna-1, 4, 9 (11) trien-3, 20-dionas,r21 —{ 4-/2-bis'(l,-1-dimetiletilamino) -6-pirolidin-4-pirimidiivil/-l-piperazinil} -16a -metilpregna-1, 4,9(11)-trien-3,20-dionas,
21 —{ 4-/2,4-bis(1-adamantilamino)-6-piridinil/-l-piperazinil} -16a -metilpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionas,. 21-{ 4-/2-(1-adamantilamino)-6-pir'olidin-4-pirimidinil/- 1-piperazinil} -16a -metilpregna-1,4,9(11)trien-3,20-dionas,
. 21-{ 4-/2-(1-adamantilamino)-6-pir'olidin-4-pirimidinil/- 1-piperazinil} -16a -metilpregna-1,4,9(11)trien-3,20-dionas,21 —{ 4-/2-bis (2, 2-diraetilpropilamino) -6-pirimidinil/-l-piperazinil} -16a -metilpregna-1,4,9(11)-trien-3, 20-dionas,
21-{ 4-/2-(2,2-dimetilpropilamino)-6-pirilidin-4-pirimidinil/-l-piperazinil) -16a -metilpre'gna-1, 4,9(11)-trien-3., 20-dionas,
21-{ 4-/2,4-bis/(4,4-dimetil-l-penten-5-il)amino/-6-pirimidinil/-l-piperazinil}-16a -metilpregna-1,4,9 (11)-trien-3,20-dionas,
21-( 4-/2, 4-bis (4, 4-etilendioksi-l-piperidinil).-6-pirimidinil/-l-piperazinil} -16a -metilpregna-1, 4*9(11) - trien-3,20-dionas,16a -metil-21-{ 4-/2-(2,2,6,6-tetrametil-l-piperdinil)-6-pirolidin-4-pirimidi nil/- l- piperazinii} - pregna- 1, 4, 9 ( 11) - trien- 3, 20- dior. as, 16a- metil- 21-{ 4-/ 2- ( 1, 1- dimetiletilamino) - 4- ( 2, 2- dimetilpropilamino) - 6- pirimidinil/- 1- piperazinil} pregna-1, 4, 9( 11)- trien- 3, 20- dionas,21-{ 4-/ 4, 6- bis( 1- adamantilamino)- 2- pirimidinil/- l-piperazinil} - 16a - metilpregna- 1,' 4, 9( 11)- trien- 3, 20- dionas,21—{ 4-/ 2, 4- bis( ciklopentilamino)- 6- pirimidinil- l-piperazinil} - 16a - metilpregna- 1, 4, 9.( 11)- trien- 3, 20- dionas, o taip pat ir šių junginių adityvinės druskos.3. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad kaip veiklioji medžiaga i, ją ieina 21-aminosteroido, turinčio pregnano skeletą, kurio formulė ( I), kurioje X, Y, Z, R1, R2 ir n turi 1 punkce aprašytas reikšmes, arba jo farmaciškai tinkamos druskos, terapiškai ' efektyvus kiekis.4. Naujų 21- aminosteroidų, kurių formulė
7. 21-Aminostaroido darinio, turinčio pregnano skeletą, kurio formulė (7), kurioje X, Y, Z, R1, R2 ir n turi 4 punKte aprašytas reikšmes, arba jo farmaciškai tinkamos adityvinės druskos, vienų arba įeinančių i, farmacinę kompoziciją, panaudojimas lipidų peroksidinimui inhibuoti.