[LT] Išradime aprašoma naujas 3-(4-propilheptil)-morfolin-etanolio (delmopinolo) gavimo būdas, panaudojant tarpinius produktus, kurių formulės:@@@@@@@@kuriose R-2-propilpentilas, kuriame gali būti viena, dvi arba trys vidinės nesočios jungtys, arba 2-pakeistas-2-propilpentilas, kuriame gali būti viena arba dvi vidinės nesočios jungtys ir kuriame pakaitas 2 padėtyje yra atskylanti grupė.
[EN]
[0001] Šis išradimas apima naują delmopinolo (rec INN) sintezės būdą bei naujus tarpinius junginius, naudojamus šioje sintezėje.
[0002]
[0003] Delmopinolas yra junginys, kuris parodė daug žadančius rezultatus, kaip dėmių inhibitorius. Todėl jį galima panaudoti kaip komponentą burnos skalavimui, arba dantų pastose. Delmopinolas yra morfolino darinys, aprašytas JAV patente Nr. 4636382. Šiame patente taip pat aprašyti ir kai kurie pramoniniai metodai, kuriuos galima panaudoti tokio tipo morfolino junginių gamybai. Iki šiol dideli kiekiai delmopinolo su priimtinomis išeigomis buvo gaminami pagal procesą, susidedanti, iš 16 stadijų. Savaime aišku, kad tokiam pramoniniam procesui reikia daug laiko ir pastangų. Todėl pribrendo būtinybė sukurti toki, pramonini, būdą, kuriam reikėtų mažiau laiko ir pastangų, ir kad juo būtų galima gauti didelius junginio kiekius su priimtinomis išeigomis.
[0004] Šiame išradime ir yra tokios problemos sprendimas.
[0005] Pagal ši, išradimą, tarpiniai izoksazolidinai (IV) ir izoksazolinai (V), taip pat ir delmopinolas, 3-(4-propilheptil)-4-morfolin-etanolis, gaunami procese, kuris susideda iš šių stadijų: a) 4-propilheptilo mono- ir polinesočiųjų I ir II, turinčių galinę etileno arba acetileno jungti
[0006]
[0007] 4-propilheptilo mono- ir polinesotieji junginiai gaunami pagal 1-5 pavyzdžiuose aprašytas metodikas.
[0008] Atskylanti grupė a stadijoje gali būti bet kuri iš įprastų atskylančių grupių, ir paprastai pasirenkama kuri nors iš šių: hidroksilo, alkoksilo, acetoksilo arba tetrahidropiralinoksilo.
[0009] Morfolino nitronas III, naudojamas b stadijoje, gali būti gautas, oksidinant N-hidroksimorfoliną, pvz., geltonuoju gyvsidabrio oksidu, paladžiu arba kitais oksidatoriais, arba iš tos pačios pradinės medžiagos fotocheminio arba elektrocheminio oksidinimo būdu. Jis taip pat gali būti gautas ir iš morfolino, oksidinant ji, 2-(fenilsulfonil) -3-feniloksiaziridinu, arba katali-tinio oksidinimo būdu, naudojant vandenilio peroksidą ir katalizatorių, pvz., seleno dioksidą arba natrio volframatą.
[0010] Morfolino nitronas yra nepakankamai stabilus, todėl jis neišskiriamas, o naudojamas tiesiai reakcijai su nesočiais junginiais I ir II. IV-anti ir IV-sin (racematas) junginiai gaunami pagal 6-12 pavyzdžiuose duotą aprašymą su patenkinamomis išeigomis, o nesureagavę pradiniai junginiai gali būti lengvai išskirti ir vėl paleisti i reakciją. Susidarę junginiai yra diastereomerai, kurių santykis yra 90-98% IV-anti ir 2-10% IV-sin. Aduktų stereochemij a nustatyta pagal analogiją (žr. pvz. C. Hootele et al., Bull.Soc.Chim.Belg., 1987, 96, 57 ir šiame darbe duotas nuorodas) . Junginio IV stereochemij a, taip pat ir nesotumo laipsnis nėra sintezę lemiantys faktoriai. Perėję per kitas stadijas, visi IV junginiai duoda vieną ir tą pati, galutini, produktą.
[0011] C stadiją galima realizuoti, veikiant IV ir V junginius geriausia rūgštimi, pvz., para-toluolsulforūgštimi, tirpikliu naudojant žemesni, alkoholi,, pvz., (geriausia) izopropanoli,, redukcinėse sąlygose.
[0012] Redukcijai naudojamas vandenilis (geriausia 3-7 atmosferų slėgis) ir katalizatorius, geriausia Pd-C.
[0013] D stadija realizuojama, veikiant c stadijos reakcijos mišini, chlorinančiu agentu; geriausia virinti su tionilo chloridu.
[0014] E stadijoje junginiai, gauti d stadijoje, dechlorinami hidrinant; katalizatoriumi geriausia naudoti Renėj aus nikeli,.
[0015] F stadijoje IVa junginys alkilinamas, veikiant geriausia chloretanoliu ir kalio jodidu, ir kartas nuo karto pridedant kalio hidroksido; susidaro norimas 3-(4-propilheptil)-4-morfolin-etanolis.
[0016] Kaip nurodyta paraiškoje, svarbiausias šio išradimo aspektas yra tarpinių produktų IV ir V gavimas, kadangi jie yra svarbiausi tarpiniai produktai delmopinolo gavimui.
[0017] Toliau išradimas iliustruojamas pavyzdžiais, kur 1-5 pavyzdžiuose aprašoma galutinių alkenų/alkinų gavimas. 6-12 pavyzdžiuose aprašoma izoksazolidinų (IV) ir izoksazolinų (V) gavimas, o 13-15 pavyzdžiuose duotas galutinio produkto - delmopinolo - gavimas.
[0018] 100 g 4-propilheptilbromido ištirpinama 400 ml benzolo ir laipsniškai pridedama 90 g tret-BuOK, ištirpinto 300 ml dimetilsulfoksido. Temperatūra palaikoma žemesnė už 50°C. Mišinys maišomas 2 vai., po to pridedama 600 ml vandens. Organinis sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas petrolio eteriu (vir. temp. 40-60°C) . Organinės fazės supilamos kartu ir plaunamos vandeniu ir druskos tirpalu. Džiovinama Na2S04, nugarinamas tirpiklis ir distiliuojamas.
[0019] Išeiga 23,2 g (vir. temp. 56-59°C/75 torai). 1H-BMR (CDC13) : 5, 1,09 (6H, CH3), 1,2 (9H, CH2CH) , 2,0 (2H, CH2C=C), 4,8-5,1 (2H, CH2=C) , 5,5-6,0 (1H, CH=C) .
[0020] 4- propil- l, 3- heptadieno ( Ib) ir cis/ trans- 4- propil- l, 4-heptadieno ( Ic) gavimas
[0021] Į 80 g PBr3 tirpalą 250 ml sauso dietilo eterio lėtai lašinamas 4-hidroksi-4-propil-l-heptenas -30 - -20°C temperatūroje. Po to 2 valandas temperatūra palaikoma - 25 - —10°C intervale ir 15 valandų -5°C temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas ant ledo (500 g) ir pridedama dietilo eterio (500 ml). Eterinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas NaHC03 tirpalu (2x250 ml) , džiovinamas MgS04 ir nugarinamas. Liekana (60,0 g) pridedama i, 1, 8-diaza-biciklo/5, 4 , 0/undek-7-eno (94 g)
[0022] tirpalą benzene (250 ml) ir šildoma su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas. Atšaldoma, pridedama 1000 ml dietilo eterio ir eterinis sluoksnis plaunamas 5M HC1 (2x300 ml) ir vandeniu (3x250 ml) . Džiovinama MgS04 ir tirpiklis nugarinamas. Liekana (38,2 g) distiliuojama ir gaunama 30,6 g frakcijos, verdančios 48-56°C/8 torai. Dujinės chromatografijos metodu nustatyta, kad šioje frakcijoje yra 47% cis/trans- 4-propil-l,4-heptadieno (neišskirta) ir 46% 4-propil-l,3-heptadieno, 1, 4- ir 1,3-izomerai atskirti preparatyvine dujų-skysčio chromatografija (Perkin Elmer F 21), naudojant 12 m x 8 mm kolonėlę su 20% karbovaksu 20M, 180°C ir esant azoto slėgiui 1,9 atm.
[0023] lb: 5, 0,9 (6H, CH3) , 1,3-1,5 (4H, CH2OC=C) ,
[0024] 1,9-2,2 (4H, CH2C=C)
[0025] 4,9-5,1 (2H, CH2=C), 5,8-5,9 (1H, C=CHO-C) , 6.5-6,7 (1H, C=CCH=C)
[0026] Ic: 8, 0,8-0,9 (6H, CH3) , 1,3-1,5 (2H, CH2CC=C)
[0027] 1,9-2,1 (4H, CH2C=C), 2,6-2,8 (2H, C=CCH2C=C), 4,9-5,1 (2H, CH2=C), 5,1-5,3 (1H, CH=C), 5.6-5,9 (1H, CH=C) .
[0028] 113 g 4-heptanolio tirpalas 1000 ml sauso dietilo eterio lėtai sulašinamas i alilmagnio bromido tirpalą, pagamintą iš 38,5 g Mg ir 178 g alilbromido 500-se ml sauso dietilo eterio. Po to, mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 10 valandų. Reakcijos mišinys išpilamas i, 150 g ledo, 450 ml 20% NH4C1 ir 350 ml 5 M HCl mišind,. Eterio sluoksnis atskiriamas, o vandeninis
[0029] sluoksnis ekstrahuojamas dietilo eteriu (3 x 300 ml) . Organinės fazės supilamos kartu, plaunamos Na2C03 tirpalu ir vandeniu, džiovinama Na2S04 ir nugarinamas eteris. Liekana perdistiliuojama. Išeiga: 142 g (vir.temp. 38-40°C/0,l toro).
[0030] 1H-BMR (CDC13) : 6, 0,9 (6H, CH3) , 1,3-1,6 (9H, CH2OH) ,
[0031] 2,1-2,3 (CH2C=C), 5,0-5,2 (CH2=C) , 5,6-6,1 (CH=C) .
[0032] Į 52 g 2-propilpentanolio ir 86 g para-toluolsulforūgšties mišini, 175 ml chloroformo 0-3°C temperatūroje ir azoto atmosferoje pridedama 48 g piridino. Mišinys laikomas 30 min. 0°C temperatūroje, o po to 19 valandų - kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas ir pridedama 3 M HC1 (300 ml) . Organinis sluoksnis atskiriamas ir plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu. Džiovinama Na2S04, nugarinama ir gaunama 110 g 2-propilpentiltozilato.
[0033] :H-BMR (CDCl^) : 6, 0,8 (6H, CH3) , 1,1-1,8 (9H, CH2, CH) ,
[0034] 2,4 (3H, ArCH3), 3,9 (2H, 0CH2) ,
[0035] 7,2-7,9 (4H, ArH).
[0036] 18,4 g ličio acetilenido kompleksas su etilendiaminu įdedamas i, kolbą, užpildytą argonu. Po to pripilama dimetilsulfoksido (100 ml) ir mišinys atšaldomas iki 15°C. Lėtai pridedama 50 g 2-propilpentil-para-toluol-sulfonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1
[0037] vai., po to, atsargiai ir energingai maišant, pripilama 50 ml vandens (temperatūra laikoma žemesnė už 35°C) . Mišinys išpilamas į 600 ml vandens ir ekstrahuojamas heksanu (3x100 ml) . Kartu supilti heksano ekstraktai plaunami druskos tirpalu ir džiovinami Na2S04. Heksanas nugarinamas, o liekana distiliuojama vakuume. Išeiga: 13,1 g (vir.temp. 75-80°C/85 torai).
[0038] 1H-BMR (CDC13) : 6, 0,9 (6H, CH3) , 1,3 (9H, CH2, CH) , 1,9
[0039] Izoksazolidinų ( IV) ir izoksazolino ( V) gavimo bendra metodika ( A metodas)
[0040] Į alkenų/alkinų su galinėmis nesočiomis grupėmis (10 g), morfolino (19 g) ir Na2W04, H20 (2,7 g) mišinį metanolyje (50 g) pridedama 35% H202 (43 g) tokiu greičiu, kad virimo temperatūra būtų 50-60°C. Į mišinį, virintą 18 valandų 50-60°C temperatūroje, pridedama etanolio (100 ml) . Didžioji metanolio/etanolio dalis nugarinama vakuume, pridedama vandens (300 ml) ir mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu (4x50 ml) . Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu. Džiovinama Naj,S04, nugarinama ir gaunama izoksazolidinai (IV)/izoksazolinas (V). (Galima naudoti ir kitas tirpiklių kombinacijas, pvz., CHC13, toluenas ir CH3CCI3) .
[0041] 70 g 35% U202 pridedama i, 31 g morfolino, 120 ml metanolio, 125 ml etanolio, 19 g 4-hidroksi-4-propil-l-hepteno ir 4,8 g Na2WO/,. 2 H^O mišinį tokiu greičiu, kad būtų palaikoma virimo temperatūra 50-60°C. Dar
[0042] pridedama 200 ml etanolio ir mišinys laikomas 18 valandų 50- 60°C temperatūroje. Didžioji metanolio/ etanolio dalis nugarinama gerame vakuume, po to pridedama 600 ml vandens, ir mišinys ekstrahuojamas eteriu ( 4x200 ml). Eterinis sluoksnis plaunamas 5 M HC1 ( 4x100 ml) ir gaunama 13, 5 g pradinės medžiagos. Rūgšties sluoksnis pašarminamas ir ekstrahuojamas eteriu. Džiovinama Na2S04 ir nugarinamas eteris. Gaunama 5, 9 g IVd ( 90% anti - 10% sin).
[0043] Į šaldomą 330 g morfolino ir 52 g Na2W04.2 H20 mišinį 400 ml vandens lėtai pridedama 735 g 30% H202. Reakcijos mišinio temperatūra palaikoma žemiau 20°C. Po to į 100 g 4-hidroksi-4-propil-l-hepteno tirpalą 900 ml metanolio, virinamą su grįžtamu šaldytuvu, pridedama pusė gauto nitrono mišinio. Virinama dar 2,5 vai., į ši, verdanti, mišinį pridedama kita pusė nitrono mišinio ir dar virinama 2,5 vai. su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldomas ir ekstrahuojamas tolunene (750 ml). Tolueno sluoksnis ekstrahuojamas 5 M HC1 (650 ml). Iš organinės fazės išskirta 57 g pradinės medžiagos - 4-hidroksi-4-propil-l-hepteno. Vandeninė fazė pašarminama 5 M NaOH iki pH 8,8 ir ekstrahuojama toluene (500 ml) . Džiovinama Na2S04, nugarinamas tirpiklis ir gaunama 37 g IVd (sin-anti stereomerų mišinys).
[0044] 9-12 pavyzdžiai panaudoti 6 pavyzdyje aprašytų procesų patvirtinimui. Jie pateikti 1 lentelėje.
[0045] 12 pavyzdyje Va produktas nebuvo išskirtas. Jo išeiga nustatyta 1H-BMR (CDC13) metodu: 8, 0,9 (6H, CH3) , 1,3 (9H, CH2CH), 4,5 (1H, CH=C). Šis produktas buvo panaudotas kaip tarpinis produktas tolimesniam darbe; kokių nors pašalinių produktų susidarymo nebuvo pastebėta.
[0046] Mišinys iš 10 g izoksazolidino IVd, 27 g para-toluolsulforūgšties ir 1,5 g 10% Pd-C 100-te ml izopropanolio buvo purtomas Paro stiklinėje 70-80°C temperatūroje 15 valandų, esant 3-7 atmosferų vandenilio slėgiui. Po to, reakcijos mišinys atšaldomas, filtruojamas ir gerame vakuume nugarinamas izopropanolis. Pridedama perteklius 5 M NaOH ir mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, gauta 8,8 g junginių VIa, VIb ir VIc mišinio (R=2-propilpentilas) .
[0047] Hidroksialkilmorfolinų VIb ir VIc ( R=2- propilpentilas) chlorinimas ir gautų junginių dechloriniinas 15 ml tionilo chlorido pridedama i, 5 g junginių VIa, VIb ir VIc (R=2-propilpentilas) mišinio, ištirpinto 7 ml chloroformo. Mišinys maišomas 3 vai. 20°C temperatūroje ir šildomas 1 vai. su grįžtamu šaldytuvu. Nugarinus tirpiklį, pridedama 5 M NaOH (25 ml) ir mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu (3x15 ml) . Eteriniai ekstraktai supilami kartu ir plaunami vandeniu ir druskos tirpalu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, gauta 4,8 g chlorintų analogų ir VIa.
[0048] Šis mišinys, pridėjus 5 g Renėjaus nikelio katalizatoriaus, 5 g trietilamino ir 250 ml dioksano, hidrinamas 24 vai. 100°C temperatūroje, esant 120 atmosferų vandenilio slėgiui. Reakcijos mišinys filtruojamas per ceolitą ir nugarinamas. Pridedama 30 ml 5 M NaOH, ir mišinys ekstrahuojamas dietilo
[0049] eteriu (3x15 ml) . Išdžiovinus ir nugarinus tirpikli,, išskirta 4,3 g gryno 3-(4-propilheptil)morfolino.
[0050] 2,5 g 3-(4-propilheptil)morfolino, 3,5 g chloretanolio, 1,1 g kalio jodido ir 7 ml etanolio mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu 5 valandas. Po to pridedama 0,3 g KOH tirpalas 1,5 ml etanolio ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas ir vėl pridedama 0,2 g KOH tirpalas 1,0 ml etanolio. Pavirinus dar 7 valandas su grįžtamu šaldytuvu, pridedama trečioji porcija - 0,1 g KOH tirpalas 0,5 ml etanolio. Pavirinus dar 2 valandas, tirpiklis nugarinamas ir pridedama 10 ml vandens. Mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu (3x10 ml), organinės fazės supilamos kartu ir plaunamos vandeniu ir druskos tirpalu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, išskirta 2,5 g 3-(4-propilheptil)-4-morfolin-etanolio.
1. 3-( 4- propilheptil)- morfolin- etanolio ( delmopinolo) gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad atlieka šias reakcijas:a) 4- propilheptilo mono- ir poli- nesočiųjų junginių, kurių formulės I arba II:
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad atskylančias grupes pasirenka iš hidroksilo, alkoksilo, acetoksilo arba tetrahidropiraniloksilo grupių.
3. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nesotus junginys turi I formulę, kurioje R yra 2-propilpentilas, 2-propil-l-pentenilas, 2-propil-2-pentenilas arba 2-hidroksi-2-propilpentilas.
4. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nesotus junginys turi formulę II, kurioje R yra 2-propilenpentilas.
5. Tarpiniai junginiai, kurių formulės:
6. Tarpiniai junginiai pagal 5 punktą, besiskiriantys tuo, kad atskylančią grupę pasirenka iš hidroksilo, alkoksilo, acetoksilo arba tetrahidropiraniloksilo grupių.
7. Tarpiniai junginiai pagal 5 punktą, kurių formulė yra IV, besiskiriantys tuo, kad R yra 2-propilpentilas, 2-propil-l-pentenilas, 2-propil-2-pentenilas arba 2-hidroksi-2-propilpentilas.
8. Tarpiniai junginiai pagal 5 punktą, kurių formulė yra V, besiskiriantys tuo, kad R yra 2-propilpentilas.